JP7436067B2 - ナノ低分子ペプチドfg及びその眼底血管疾患の治療用薬物又は予防用薬物の調製への使用 - Google Patents
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Description
ナノ低分子ペプチドFHとFGの分子構造は以下のとおりであり、直接商業的に合成可能である。
ナノ顆粒FH、FGの特徴づけ及び細胞毒性:
まず、濃度が20μMのFGとFHナノ顆粒溶液を調製し、調製方法では、FG(又はFH)を0.01mmol計り、1mLのDMSO溶液に溶解し、その後、5倍希釈し、濃度を2mMにし、母液Aとする。母液Aを10μL取って1mLの水に迅速に添加し、ボルテックス振盪を30秒行い、ナノ顆粒溶液を得る。次に、試料を調製する。FG(又はFH)溶液10ulを取り出して銅メッシュに滴下し、5分間経過後、濾紙で余計な溶液を吸い取る。10μLの酢酸ウラニル染色剤を滴下し、5分間経過後、濾紙で余計な染色剤を吸い取る。10マイクロリットルの脱イオン水で1回洗浄する。試料を一晩真空乾燥する。最後に、HT-7700透過型電子顕微鏡(日本東京日立会社)上に置いて、透過型電子顕微鏡によって観察を行う。縮尺は200nmである。
室温で、光路長1mmのCD分光計(JASCO-1500、日本東京)を使用してFH、FGナノ粒子(20μM)を収集するCDスペクトルである。解像度1.0nm、走査速度300nm/分で、190と300nmの間に測定を行う。毎回の測定に、3つのスペクトルを収集して平均値を取る。
25℃でzeta sizer(Nano ZZ90、イギリスマルバーン)を用いてFH、FGナノ粒子の粒径とζ電位を測定する。
ナノ低分子ペプチドFH、FGは、sSema4Dのレベルを持続的に低減することができ、持続時間の面で抗体薬物よりも明らかに優れる。
1)ナノ低分子ペプチドFH、FGは、純粋な培地システムにおいてsSema4Dのレベルを持続的に低減することができ、持続時間の面で抗体薬物よりも明らかに優れる。
それぞれナノ低分子ペプチドFH、FG、DMSO、Sema4D中和抗体(BMA-12)を培地(培地におけるsSema4Dが1600ng/mLである)に添加し、FH、FGの最終濃度を20μMにし、Sema4D中和抗体(BMA-12)(BMA-12、即ち、anti-Sema4D)の最終濃度を2μg/μLにし、等体積DMSOを添加して対照とし、それぞれ培養プレートを37℃で12、24、36、48時間静置させ、培地を収集し、ELISA試薬キット(上海遠慕科技有限公司)で上澄みにおけるSema4Dタンパク質の発現量を検出する。
6ウェル細胞培養プレートに内皮細胞を均一に接種し、37℃ 5%CO2インキュベータで24時間培養し、それぞれナノ低分子ペプチドFH、FG、DMSO、Sema4D中和抗体(BMA-12)を培地(培地におけるsSema4Dが1600ng/mLである)に添加し、FHの最終濃度を20μMにし、Sema4D中和抗体(BMA-12)の最終濃度を2μg/μLにし、等体積DMSOを添加して対照とし、それぞれ培養プレートをインキュベータで12、24、36、48時間培養し、細胞培地を収集して遠心分離し、上澄みを取り、ELISA試薬キット(上海遠慕科技有限公司)で上澄みにおけるsSema4Dタンパク質の発現量を検出する。
共焦点でナノ低分子ペプチドFH、FGがOIRモデルの眼底血管新生を顕著に阻害できることを検出する。
試験群(OIR):3-4ヶ月齢のC57BL/6メスマウスが出産した後、生後7日目のベイビーマウスと共に75%酸素含有の酸素室に入れ、生後12日目に、ベイビーマウスとメスマウスを取り出したすぐに、ベイビーマウスを麻酔し、その後、硝子体に2nmolFH、2nmolFG、1μgSema4D中和抗体(BMA-12)(BMA-12、即ち、anti-Sema4D)を注射し、等体積のDMSOを対照とし、継続的に正常の空気中で5日飼育し、生後17日目のベイビーマウスを麻酔し、生理食塩水を心臓に灌注した後、眼球を分離して固定し、Isolectin B4で染色して4℃で一晩放置し、スプレッドで撮影する。
エバンスブルー漏出試験でナノ低分子ペプチドFH、FGがOIRモデルの眼底血管外漏出を顕著に阻害できることを検出する。
試験群(OIR):3-4ヶ月齢のC57BL/6メスマウスが出産した後、生後7日目のベイビーマウスと共に75%酸素含有の酸素室に入れ、生後12日目に、ベイビーマウスとメスマウスを取り出したすぐに、ベイビーマウスを麻酔し、その後、硝子体に2nmolFH、FG、1μg Sema4D中和抗体(BMA-12)を注射し、等体積のDMSOを対照とし、継続的に正常空気中で5日飼育し、生後17日目のベイビーマウスを麻酔し、生理食塩水を心臓に灌注した後、眼球を分離して固定し、Isolectin B4で染色して4℃で一晩放置し、スプレッドで撮影する。
対照群(Normal):生まれたベイビーマウスであり、正常酸素の条件下で成長させ、生後17日目のマウスを麻酔し、生理食塩水を心臓に灌注した後、眼球を取り、網膜を剥離し、4%パラホルムアルデヒドで固定し、3‰トリトンで破膜し、15%ロバ血清でブロッキングした後、Isolectin B4で染色して4℃で一晩放置し、染色した網膜を4リーフを有する花弁状にせん断し、スライドガラスに平に広げ、蛍光顕微鏡で撮影する。
ナノ低分子ペプチドFHが内皮細胞遷移、漏出を顕著に阻害する。
1)ナノ低分子ペプチドFHが内皮細胞の遷移(transwell試験)を顕著に阻害する。
マウス脳微小血管初代内皮細胞を0.5%ECMで4-6時間飢餓させ、24ウェルのtranswellセル(8μm)の上層にマウス脳微小血管内皮細胞を接種し、セルにFH(20μM)、FG(20μM)、Sema4D中和抗体(BMA-12)(2μg/μL)を含有する1%ECM培地(培地におけるsSema4Dが1600ng/mLである)を添加し、等体積DMSOを添加して対照とし、37℃ 5%CO2インキュベータで24時間インキュベートし、24時間後、セル底面の細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレットで染色した後、顕微鏡下でセル底面に貫入する内皮細胞をカウントする。
24ウェルのtranswellセル(0.4um)の上層に一層のフィブロネクチンを先にコーティングし、室温で1時間インキュベートし、コーティングした後にマウス脳微小血管内皮細胞を接種し、細胞が満たすように5日培養した後、培地(培地におけるsSema4Dが1600ng/mL)内でそれぞれFH(20μM)、FG(20μM)、Sema4D中和抗体(BMA-12)(2μg/μL)を添加し、等体積DMSOを添加して対照とし、ECMをブランク対照とし、36時間インキュベートした後、細胞膜貫通抵抗測定器を使用してその抵抗値を測定する。
ナノ低分子ペプチドFH、FGが周皮細胞の遷移(transwell試験)を顕著に阻害する。
マウス初代脳微小血管周皮細胞(周皮細胞)を0.5% PMで4-6時間飢餓させ、24ウェルのtranswellセル(8μm)の上層に周皮細胞を接種し、セルにFH(20μM)、FG(20μM)、Sema4D中和抗体(BMA-12)(2μg/μL)を含有する培地(培地におけるsSema4Dが1600ng/mLである)を添加し、等体積DMSOを添加して対照とし、37℃ 5%CO2インキュベータで36時間インキュベートし、36時間後、セル底面の細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレットで染色した後、顕微鏡下でセル底面に貫入する周皮細胞をカウントする。
1)小動物生体イメージングでナノ低分子ペプチドFH、FGが点眼薬、硝子体注射の形態でマウスの硝子体液に入ることが実証される。
10μLのFHとFG点眼薬(濃度が20μM、溶媒が人工涙液)をマウス(8週齢のC57オスマウス)の眼球面に滴下し、1時間おきに1回滴下し、3回目点眼した1時間後に、マウスを麻酔すると共に心灌流を行い、マウスの眼球を取り出し、眼球表面の結合組織を切り出し、且つPBS溶液で眼球を複数回洗浄し、眼球表面のナノ点眼薬を除去する。眼球を小動物イメージング装置(発射波長535nm、励起波長490nm)に置いて画像を撮影する。
本実施例において、8週齢のC57オスマウスを使用し、各群で、5匹のマウス試験結果の平均値であるデータ点を10個取る。
[付記1]
分子式がX-FFVLK-KNKAAKGであり、前記XはC12、C14、C16、C18である、人工合成型のナノ低分子ペプチド。
付記1に記載のナノ低分子ペプチドの眼底血管疾患の治療や予防用薬物の調製への応用。
前記疾患は眼底血管の新生による疾患である、付記2に記載の応用。
前記疾患は眼底病理学的血管外漏出による疾患である、付記2に記載の応用。
前記疾患は周皮細胞の遷移による疾患である、付記2に記載の応用。
前記疾患は内皮細胞の遷移又は漏出による疾患である、付記2に記載の応用。
付記1に記載のナノ低分子ペプチドを薬物活性成分として、薬学的に許容可能な投与形態のいずれかに調製することを特徴とする、付記2に記載の応用。
前記投与形態は錠剤、カプセル、顆粒剤、注射剤、粉剤又は滴剤であることを特徴とする、付記7に記載の応用。
Claims (8)
- 請求項1に記載のナノ低分子ペプチドの眼底血管疾患の治療用薬物又は予防用薬物の調製への使用。
- 前記疾患は眼底血管の新生による疾患である、請求項2に記載の使用。
- 前記疾患は眼底病理学的血管外漏出による疾患である、請求項2に記載の使用。
- 前記疾患は周皮細胞の遷移による疾患である、請求項2に記載の使用。
- 前記疾患は内皮細胞の遷移又は漏出による疾患である、請求項2に記載の使用。
- 請求項1に記載のナノ低分子ペプチドを薬物活性成分として、薬学的に許容可能な投与形態のいずれかに調製することを特徴とする、請求項2に記載の使用。
- 前記投与形態は錠剤、カプセル、顆粒剤、注射剤、粉剤又は滴剤であることを特徴とする、請求項7に記載の使用。
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