CN104780917B - 基于巴氯芬和阿坎酸的黄斑变性病症的疗法 - Google Patents
基于巴氯芬和阿坎酸的黄斑变性病症的疗法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于治疗黄斑变性病症的组合和方法。更具体地说，本发明涉及基于巴氯芬和阿坎酸组合的新的年龄相关性黄斑变性的组合疗法。
Description
发明领域
本发明涉及用于治疗黄斑变性病症的组合和方法。更具体地说，本发明涉及基于巴氯芬和阿坎酸组合的新的AMD的联合疗法。
发明背景
年龄相关性黄斑变性(AMD)是全球影响老龄人口的失明的一个主要原因。已估计到2020年将有8,000万人受AMD影响。66-74岁年龄患者的发病率为10%，在75-85岁年龄的患者中，发病率增加至30%。AMD是一种退行性疾病，其特征为位于视网膜中心附近的黄斑的进行性损伤。黄斑是在光感受器中最集中的区域并因此涉及到中心视力和视敏度。存在多个与AMD有关的风险因素，老龄是主要的因素。其它因素包括眼部因素(较深的虹膜色素沉着、先前的白内障手术、远视屈光)或全身因素(吸烟、肥胖、饮食、种族、视网膜应激(暴露于日光)和心血管疾病)。几个基因位点已与AMD相关，包括补体系统的成分如CFH、ARMS2/HTRA1位点、C2、CFB、C3和CF1。HDL胆固醇途径的基因(LIPC、CETP和可能的ABCA1和LDL)、LDL途径(可能的APOE)、细胞外基质(COL10A1、COL8A1、TIMP3)、神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)和血管生成途径(VEGFA)也与AMD相关[1,2]。
AMD的病因学和发病机理仍不清楚，即使许多生物学过程涉及到AMD发病机理，例如在具有脂褐素积累、脉络膜缺血、氧化损害和炎症的视网膜色素上皮(RPE；恰在滋养视网膜细胞的视网膜外面的色素细胞层)中鉴别的衰老。最近注意也集中于血管上皮生长因子(VEGF)，因为它用作治疗靶标。AMD的最初临床和病理表现为布鲁赫膜(Bruch’s membrane)(脉络膜的最内层，参与将营养素供应给视网膜的血管层)中正常结构的增厚和丧失，在RPE中的脂褐素积聚和大的玻璃疣的数量增加。玻璃疣为积聚在布鲁赫膜内和RPE下面的细胞外沉积物。它们由以下构成：细胞残余物和源自变性RPE细胞的碎片，和蛋白质如糖蛋白、脂质、载脂蛋白(apoliproprotein) B和E、X因子、淀粉样蛋白P成分、淀粉样蛋白β、免疫球蛋白和炎症-相关蛋白质(包括补体系统的蛋白质如C5和C5b-9终端配合物)，以及补体调节因子(玻连蛋白和簇集蛋白)。它们在AMD的发病机理中的准确作用仍不清楚；但它们被公认为AMD标志已有很长的时间[1]。
在黄斑中的许多软玻璃疣(大的和难以区分的)的存在表现为早期AMD，伴有RPE色素沉着损伤。早期AMD与发展为晚期AMD的重要风险相关，其中发生视觉损伤。晚期AMD以两种不同的形式出现，湿性(1/3的患者)和干性形式(2/3的患者)。在湿性或新生血管性AMD形式中，视力丧失是在脉络膜毛细血管层中异常血管生长(脉络膜新血管形成)的后果。该过程最终导致出血、蛋白渗漏，和自黄斑下面的这些血管的瘢痕化，如果不经治疗，最终引起对光感受器的不可逆损害，视力快速丧失。干性形式，或地图性萎缩(geographic atrophy)的特征为表现为椭圆形区域的色素减退的RPE的细胞丧失。该过程导致光感受器变性，因为RPE细胞参与其维持。视网膜变薄，导致视力的进行性损伤[1]。
直至最近，激光治疗(光凝固法)是唯一批准的湿性AMD的治疗。这种技术旨在消除新的脉络膜血管，伴随对周围视网膜组织的损伤极小。长期严重的视力丧失被有效地减少，但没有视力的增加，以及高的复发率(50%)和41%的发展即刻中度视力丧失的风险。恰在激光治疗前，使用光敏化剂例如静脉内递送的维替泊芬(优先积累在新生血管膜中)会出现改进[3]。尽管有令人鼓舞的结果，但这些治疗选项却极少采用，因为它们只针对晚期疾病，并不对其进展起作用。
现在抗-VEGF药物是脉络膜新血管形成发病的护理标准。除了通常用作备选的不按药品标签(off-label)治疗的贝伐单抗外，实际上还有几种针对该适应症销售的VEGF抑制剂：培加他尼(pegaptanib)、雷珠单抗(ranibizumab)、阿柏西普(aflibercept)。采用这些治疗伴随显著的视觉稳定和改进。然而存在两个主要问题：需要严格的每月给药，增加了并发症如眼内炎的风险和VEGF抑制剂在眼部注射后可有效进入全身循环的长期安全性问题，特别是贝伐单抗和雷珠单抗，导致较高风险的血管事件。为减少注射的频率，许多努力都集中在改善抗-VEGF治疗方案。作为例子，已经提出抗-VEGF疗法与光动力疗法和糖皮质激素一起的组合，但最近的结果报告仅有微不足道的改进[4,5]。
目前还没有终止或甚至减慢干性AMD的进展的治疗。许多策略正在临床试验中进行测试。它们旨在针对视网膜毒素或补体或营养因子补充或氧化应激或炎症。
存在明显未满足的涉及AMD治疗的医学需求，因为尚未有可采用的完全满意的治疗。
发明简述
本发明的一个目的是提供对黄斑变性病症的治疗。更准确地说，本发明涉及基于使用巴氯芬和阿坎酸治疗黄斑变性病症的组合物和方法。
如在本申请中所示的，本发明的方法和组合物使得眼球的生理学疾病有意想不到的和显著的改善，这些疾病涉及几种黄斑变性病症的病因学。特别是，本发明人已经发现基于巴氯芬和阿坎酸的组合物有效针对视网膜的血管生成损伤和针对视网膜变性。
此外巴氯芬和阿坎酸有效地降低在AMD中观察到的氧化应激并改善线粒体功能障碍和视网膜应激。
因此，本发明的一个目的涉及包含巴氯芬和阿坎酸的组合物，其用于治疗、预防、抑制或终止黄斑变性病症的进展，并且更特别是干性或湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、斯塔加特病(Stargardt disease)、早期或成人发病性卵黄样黄斑营养不良(early or adultonset vitelliform macular dystrophies)或糖尿病性视网膜病的进展。
本发明的一个目的涉及巴氯芬与阿坎酸组合用于治疗、预防、抑制或终止黄斑变性病症的进展，并且更特别是干性或湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、斯塔加特病、早期或成人发病性卵黄样黄斑营养不良或糖尿病性视网膜病的进展。
本发明的另一个目的是包含巴氯芬和阿坎酸的组合物在诊断为具有玻璃疣或视网膜色素变化或经历视网膜变性或异常眼血管生成的受试者中预防发展为黄斑变性的用途。
本发明也涉及包含如上定义的巴氯芬和阿坎酸的组合的任何药物组合物本身。
本发明的组合物通常还包含一种或数种药学上可接受的赋形剂或载体。此外，用于本发明的化合物可呈现为盐、水合物、酯、醚、酸、酰胺、外消旋体，或异构体的形式。它们也可呈现为缓释制剂的形式。也可使用所述化合物的前药或衍生物。在优选的实施方案中，使用阿坎酸钙。
如将在本申请中公开的，本发明组合物中的化合物可以一起、分开或序贯地配制或给予。所述组合也可一起、分开或序贯地配制或给予。
本发明的另一个目的涉及在有需要的受试者中治疗、预防、抑制或终止黄斑变性病症的进展的方法，该方法包括给予受试者有效量的巴氯芬和阿坎酸。
本发明的另一个目的涉及巴氯芬和阿坎酸在制备用于治疗、预防、抑制或终止黄斑变性病症的进展的药物中的用途。
本发明可用于任何哺乳动物，优选人类。
附图简述
图1：巴氯芬和阿坎酸组合疗法针对6OHDA诱导的氧化应激的效果。巴氯芬和阿坎酸疗法有效保护神经元细胞。所述保护作用的增加与混合物的浓度相关。观察到显著的保护作用，其中用剂量1 (分别为16 nM和64 pM)使TH神经元存活率增加34%，用剂量2 (80 nM和144 pM)增加46 %和用剂量3 (400 nM和1600 pM)增加51% (***p<0.0001；* p<0.001：显著不同于6OHDA中毒的(intoxicated)细胞(ANOVA + Dunnett检验))。
图2：巴氯芬和阿坎酸组合疗法针对Aβ1-42诱导的氧化应激的效果。巴氯芬和阿坎酸疗法有效地保护神经元细胞免受氧化应激，如通过在处理的细胞(灰色条，-61%)中的甲硫氨酸亚砜水平，当与未-处理的中毒细胞(黑色条)比较时，所观察到显著减少所示的。(***p<0.0001显著地不同于Aβ1-42中毒细胞(ANOVA + Dunnett事后检验))
图3：巴氯芬和阿坎酸组合疗法针对Aβ1-42诱导的线粒体功能障碍的效果。巴氯芬和阿坎酸疗法有效地保护神经元细胞免受线粒体损伤，如通过在处理的细胞(灰色条, -31%)中的细胞色素C胞质水平，当与未-处理的中毒细胞(黑色条)比较时，所观察到显著减少所示的。(***p<0.0001显著地不同于Aβ1-42中毒细胞(ANOVA + Dunnett事后检验))
发明详述
本发明提供用于治疗黄斑变性病症的新的方法和组合物。本发明公开了新的药物组合物，其允许所述疾病的有效矫正并可用于任何哺乳动物受试者。
本发明适合于其中视网膜色素上皮和最终视网膜神经元细胞受损的黄斑变性病症。这样的病症的具体实例包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、遗传性黄斑变性，或糖尿病性视网膜病。
年龄相关性黄斑变性(AMD)指干性或湿性AMD，其中主要的风险因素是老化。
遗传性黄斑变性指具有早期发病如斯塔加特病或早期和成人发病卵黄样黄斑营养不良的黄斑变性综合征。
本发明特别适合于治疗AMD。
如本文所用的，“治疗”包括治疗、预防、防止、延缓或减轻以上疾病或病症引起的症状或这些疾病或病症的病因。术语治疗特别包括疾病进展和相关症状的控制。术语治疗特别包括在治疗的受试者中针对血管生成损伤的防护作用，或减轻或延缓所述损伤和/或抑制视网膜变性和RPE萎缩，或减轻或延缓所述变性和萎缩。术语治疗也包括终止或延缓疾病从早期向晚期形式(即湿性或干性)的AMD的进展。
在本发明的上下文中，特定的药物或化合物的名称意欲不仅包括具体命名的分子，而且也包括任何其任何化学纯度的药学上可接受的盐、水合物、衍生物、异构体、外消旋体、缀合物、前药或衍生物。
术语“组合”或“组合治疗/疗法”指明其中共同-给予受试者至少巴氯芬和阿坎酸以引起生物学作用的治疗。在依据本发明的组合疗法中，至少两种药物可一起或分开，同时或序贯给予。此外，至少巴氯芬和阿坎酸可通过不同的途径和方案给予。因此，虽然它们可一起配制，但组合的药物也可分开配制。
如本文所用的术语"前药"指本发明化合物的任何功能衍生物(或前体)，其当给予生物系统时，由于例如，自发性化学反应、酶催化的化学反应，和/或代谢化学反应，生成所述化合物。前药通常是无活性的或比生成的药物活性低并可用于例如改善药物的物理化学特性，使药物靶向特定的组织，改善药物的药代动力学和药效学特性和/或减少不需要的副作用。前药典型地具有结构X-药物，其中X是惰性载体部分，而药物是活性化合物，其中前药比药物活性低且药物在体内自载体释放。
适合前药设计的某些常用官能团包括，但不限于，羧基、羟基、胺、磷酸酯/膦酸酯和羰基。通常经由这些基团的修饰产生的前药包括，但不限于，酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和磷酸酯。用于选择合适的前药的具体技术指南是一般的常识[6-10]。此外，前药的制备可通过本领域技术人员已知的常规方法进行。可用来合成其它前药的方法描述于关于该主题的大量综述中[7,11-17]。例如，普阿氯芬(Arbaclofen Placarbil)是巴氯芬的众所周知的前药[18,19]，其列入ChemID plus Advance数据库中(网址: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/)。
术语化合物的“衍生物”包括功能上和/或结构上与所述化合物相关的任何分子，例如所述化合物的酸、酰胺、酯、醚、乙酰基化变体、羟基化变体，或烷基化(C1-C6)变体。术语衍生物也包括已失去一个或多个如上所列的取代基的结构上相关化合物。例如，高牛磺酸(Homotaurine)是阿坎酸的脱乙酰基化衍生物。化合物的优选衍生物是与所述化合物具有相当程度的相似性的分子，如通过已知方法所确定的。类似的化合物以及它们与母体分子的相似性指数可在大量的数据库如PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/)或DrugBank (http://www.drugbank.ca/)中找到。在更优选的实施方案中，衍生物与母体药物的谷本相似性指数(Tanimoto similarity index)应大于0.4，优选大于0.5，更优选大于0.6，甚至更优选大于0.7。谷本相似性指数广泛地用来测量两个分子之间的结构相似度。谷本相似性指数可通过在线(http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/)可利用的软件如Small Molecule Subgraph Detector(小分子子图检测器)计算[20,21]。优选的衍生物应该是在结构和功能二者上与母体化合物相关的，即它们也应该保留母体药物的至少部分活性，更优选它们应具有针对视网膜的血管生成损伤的防护活性或应抑制视网膜变性。
术语衍生物也包括药物的代谢物，例如这样的分子：其在所述药物给予生物体后，通常通过专门的酶系统的(生物化学)修饰或加工而产生，且显示或保留药物的生物活性。代谢物已被公开为负责母体药物的大部分的治疗作用。在特定的实施方案中，本文所用的“代谢物”意指一种修饰或加工的药物，其保留母体药物的至少部分活性，优选其具有针对视网膜的血管生成损伤的防护活性或其抑制视网膜变性。
术语"盐"指本发明化合物的药学上可接受的和相对无毒性的、无机或有机酸加成盐。药用盐形成在于配对酸性，碱性或两性离子型药物分子与抗衡离子以产生药物的盐形式。广泛种类的化学物质可用于中和反应。因此，本发明的药学上可接受的盐包括通过使作为碱起作用的主要化合物与无机或有机酸反应以形成盐而获得的那些，例如，乙酸、硝酸、酒石酸、氢氯酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸，琥珀酸或柠檬酸的盐。本发明的药学上可接受的盐也包括其中主要化合物用作酸并与适宜的碱反应以形成，例如，钠、钾、钙、镁、铵，或胆碱盐的那些。虽然给定的活性成分的大多数盐是生物等效的，但一些可尤其具有增加的溶解度或生物利用度特性。现在盐选择在药物开发的过程中是常用的标准操作，如通过H. Stahl和C.G Wermuth在其手册中教导的[22]。
在优选的实施方案中，指定一种化合物意欲指定化合物本身，及其任何药学上可接受的盐、水合物、异构体、外消旋体、酯或醚。
在更优选的实施方案中，指定一种化合物意欲指定如特别指定的化合物本身，及其任何药学上可接受的盐。
在特定的实施方案中，使用所述化合物的缓释制剂。
如上讨论的，本发明涉及用于治疗黄斑变性病症如湿性或干性AMD、斯塔加特病或早期和成人发病卵黄样黄斑营养不良或糖尿病性视网膜病的新方法。如本申请中所公开的，本发明的方法和组合物对导致黄斑变性的生物过程发挥强的、意想不到的效果。此外，虽然巴氯芬和阿坎酸单独用于治疗AMD、斯塔加特病、早期或成人发病性卵黄样黄斑营养不良和糖尿病性视网膜病是有效的，但本发明更特别地公开包含巴氯芬与阿坎酸组合的组合物，其提供对黄斑病症的体内显著效果。
确实，本发明在实验部分显示，包含巴氯芬和阿坎酸的组合疗法可显著改善罹患黄斑变性病症的患者的病情。特别是，如在实验部分显示的，巴氯芬和阿坎酸组合对在诱导的脉络膜血管生成中所观察到的渗漏和对诱导的视网膜变性具有强的、意想不到的效果。更一般地，本发明的组合也发现在减少氧化应激和线粒体功能障碍中有效，氧化应激和线粒体功能障碍是RPE和视网膜变性的标志，因而是AMD发病机理的要素。
因此，本发明提供黄斑变性病症的基于巴氯芬和阿坎酸的新疗法。更特别地，本发明提出AMD (湿性或干性)，和斯塔加特病、早期和成人发病卵黄样黄斑营养不良或糖尿病性视网膜病的基于巴氯芬和阿坎酸组合的新疗法。
在这点上，本发明因此涉及一种用于治疗湿性或干性AMD的包含巴氯芬和阿坎酸的组合物。
本发明的另一个目的涉及用于治疗湿性或干性AMD的巴氯芬与阿坎酸的组合。
在进一步的实施方案中，本发明涉及一种包含巴氯芬和阿坎酸的组合物，其用于治疗其它的黄斑变性病症如斯塔加特病或早期和成人发病卵黄样黄斑营养不良或糖尿病性视网膜病。
在另一个实施方案中，本发明涉及巴氯芬和阿坎酸在制备用于治疗湿性或干性AMD、斯塔加特病或早期和成人发病卵黄样黄斑营养不良或糖尿病性视网膜病的药物中的用途。
对巴氯芬和阿坎酸的示例性CAS编号提供于以下表1中。表1也以非限定的方式列举用于本发明组合物的这些化合物的普通盐、外消旋体、前药、代谢物或衍生物。
巴氯芬前药的具体实例在Hanafi et al., 2011中给出[23]，Hanafi et al.已表明巴氯芬酯和氨基甲酸酯对于CNS靶向具有特别的重要性，从而在谈及视网膜细胞靶向时可被认为是重要的。因此这样的前药特别适合于本发明的组合物。如前文提及的普阿氯芬也是熟知的前药并可因此用来在本发明的组合物中替代巴氯芬。巴氯芬的其它前药可参见以下专利申请：WO2010102071、US2009197958、WO2009096985、WO2009061934、WO2008086492、US2009216037、WO2005066122、US2011021571、WO2003077902、WO2010120370。
有用的阿坎酸前药如阿坎酸的泛解酸酯新戊基磺酰酯、新戊基磺酰酯前药或掩蔽羧酸酯新戊基磺酰酯前药特别地列于WO2009033069、WO2009033061、WO2009033054WO2009052191、WO2009033079、US 2009/0099253、US 2009/0069419、US 2009/0082464、US2009/0082440，和US 2009/0076147。
在特定的实施方案中，本发明涉及巴氯芬和阿坎酸组合在有需要的受试者中治疗、预防、抑制或终止干性或湿性AMD的进展的用途。
本发明的另一个目的是在黄斑中已检测到玻璃疣或视网膜色素变化的受试者中使用这种组合以预防、减慢或终止黄斑变性病症的发展。确实，软玻璃疣在黄斑的存在或RPE色素破坏不仅为早期AMD的特征，而且也为糖尿病性视网膜病(其中观察到导致视网膜的血管生成破坏的RPE的血管生成破坏)的特征。
本发明的另一个目的涉及所述组合在有需要的受试者中治疗、预防、抑制或终止糖尿病性视网膜病进展的用途。
如在实施例中所公开的，本发明的组合物疗法在保护细胞免受相互关联的氧化应激和线粒体损伤(其在AMD的病因学中是特别重要的)中发挥有益的作用。此外，使用至少巴氯芬和阿坎酸的组合物疗法对涉及湿性或干性AMD发病的生物过程具有强的、意想不到的效果；它们有效降低视网膜变性和脉络膜血管生成损害。因此，这些组合代表新的用于在人受试者中治疗黄斑变性病症，如干性或湿性AMD的方法。
在本发明的组合疗法中，化合物或药物可一起或分开配制，并一起、分开或序贯给予。
本发明的另一目的在于如上定义的组合物在制备用于治疗、预防黄斑变性病症，抑制或终止其进展的药物中的用途，所述黄斑变性病症例如干性或湿性AMD、斯塔加特病或早期和成人发病卵黄样黄斑营养不良或糖尿病性视网膜病。
本发明还提供用于治疗、预防黄斑变性病症，抑制或终止其进展的方法，所述黄斑变性病症例如干性或湿性AMD、斯塔加特病或早期和成人发病卵黄样黄斑营养不良或糖尿病性视网膜病，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的如上公开的组合物。
本发明的另一目的是治疗、预防黄斑变性病症，抑制或终止其进展的方法，所述黄斑变性病症例如干性或湿性AMD、斯塔加特病或早期和成人发病卵黄样黄斑营养不良或糖尿病性视网膜病，所述方法包括同时、分开或序贯给予有需要的受试者有效量的如上公开的组合物。
在优选的实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗、预防黄斑变性病症，抑制或终止其进展的方法，所述黄斑变性病症例如干性或湿性AMD、斯塔加特病或早期和成人发病卵黄样黄斑营养不良或糖尿病性视网膜病，所述方法包括同时、分开或序贯给予受试者有效量的巴氯芬和阿坎酸。
本发明的组合物通常包含一种或数种药学上可接受的载体或赋形剂。此外，为用于本发明，药物或化合物通常与药学上可接受的赋形剂或载体混合。
在这一点上，本发明的另一目的是制备药物组合物的方法，该方法包括将以上化合物在适宜的赋形剂或载体中混合。
在特定的实施方案中，该方法包括将巴氯芬和阿坎酸在适宜的赋形剂或载体中混合。
依据本发明的如上指明的优选实施方案，原样使用所述化合物或以其药学上可接受的盐、前药、衍生物，或缓释制剂的形式使用。
巴氯芬和阿坎酸组合可单独使用或者还可与另外的化合物联合使用。
例如，尽管在体外和体内均有效，但取决于受试者或具体病况，本发明的组合疗法可进一步用于与另外的有益于受试者的被治疗黄斑变性病况的药物或治疗联合或结合或组合。
用于与依据本发明的药物或药物组合联合的其它疗法可包括一种或多种改善干性或湿性AMD的症状的药物。因此，可与本发明的组合一起使用的示例性疗法是培加他尼、雷珠单抗、阿柏西普，或贝伐单抗。可考虑的其它另外疗法为例如使用抗-氧化剂和/或锌摄取的营养补充。
在特定的实施方案中，依据本发明的药物或组合物可进一步用于计划将经历或已经历玻璃疣的激光治疗或使用任选的维替泊芬或其它抗-血管生成药物的光动力疗法的患者。
依据本发明的疗法可在家中、医生的办公室、诊所、医院的门诊部，或医院中提供，使得医生可密切观察疗法的效果并进行任何需要的调整。
疗法的持续时间取决于待治疗疾病的阶段、患者的年龄和状况，和患者对治疗的反应如何。可独立控制组合中各成分的给药剂量、频率和方式。例如，一种药物可口服给予，而第二种药物可经眼或眼内给予。组合疗法可间歇性(on-and-off cycles)(包括休止期)给予，以使患者身体有机会从任何还无法预料的副作用恢复过来。药物也可一起配制，以便一次给药递送所有药物。
组合中的每种药物的给予可通过任何合适的方式进行，所述方式导致与其它成分组合时能够改善患者的病情或有效地治疗疾病或病症的药物浓度。
虽然有可能作为纯化学品给予药物或药物组合，但更优选将其呈现为药物组合物，在这种情况下亦称为药物制剂。可能的组合物包括适合口服，局部(眼部滴入)，或胃肠外(眼内注射)给予的那些。
更通常地，这些药物制剂以"患者包(patient pack)"开处方给患者，所述患者包含有在不同治疗期间使用的、在单一包装，通常为泡罩包装中的一定数目的剂量单位或用于给予计量单位剂量的其它装置。患者包具有相对于传统处方的优势，其中药师将原料药供应划分成患者的药物供应，其中患者总是可获得包含在患者包中的包装插页(packageinsert)，而插页通常在传统处方中是缺失的。已证明包括包装插页可改善患者对医师指示的依从性。因此，本发明还包括与适合于所述制剂的包装材料组合的、如本文前述的药物制剂。在所述患者包中，用于组合治疗的制剂的预期用途可通过说明书、设备，供应物(provisions)、适应性变化(adaptation)和/或其它有助于使用最适合于治疗的制剂的装置来推断。这样的措施使得患者包特别适宜和适合用于采用本发明组合的治疗。
所述药物可以任何适宜量包含在任何合适的载体物质中。药物可以组合物总重量的至多99%重量的量存在。组合物可以适合于口服、胃肠外(如眼内)，或眼部给药途径的剂型提供。因此，组合物可以例如混悬剂、乳剂、溶液剂、凝胶剂(包括水凝胶)、霜剂、大剂量药液(drench)、渗透递送装置、注射剂，植入剂、喷雾剂，或气溶胶的形式呈现。
药物组合物可依据常规制药实践(参见，例如，Remington: The Science andPractice of Pharmacy (第20版), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams &Wilkins, 2000和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick和J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York)配制。
可配制依据本发明的药物组合物以在给药时基本即刻释放活性药物或在给药后的任何预定的时间或时间段释放活性药物。
控释制剂包括(i) 在延长的时间段内在体内产生基本恒定的药物浓度的制剂；(ii) 在延长的时间段内在体内，在预定的滞后时间后，产生基本恒定的药物浓度的制剂；(iii) 通过在体内维持相对恒定的、有效的药物水平，伴随最小化的活性药物物质的血浆水平波动相关的不希望的副作用，在预定时间段内维持药物作用的制剂；(iv) 通过例如将控释组合物经空间布局在患病组织或器官邻近或在患病组织或器官中而使药物作用局部化的制剂；和(v) 通过使用载体或化学衍生物以将药物递送至特定的靶细胞类型，使药物作用靶向的制剂。
在以下情况下给予控释制剂形式的药物是特别优选的，其中药物具有(i) 狭窄的治疗指数(即，导致有害副作用或毒性反应的浓度和导致治疗效果的浓度之间的差异小；一般来说，治疗指数(TI)被定义为中值致死剂量(LD50)与中值有效剂量(ED50)的比率)；(ii)胃肠道中的狭窄吸收窗口；或(iii) 极短的生物半衰期，以致在一天中需要频繁给药以维持治疗水平的血浆水平。
可遵循多种策略中的任何一种以获得控制释放，其中所述药物的释放速率大于代谢速率。可通过适当选择各种制剂参数和成分，包括例如各种类型的控释组合物和包衣，获得控制释放。因此，用适宜的赋形剂将药物配制为一旦给予，就以受控方式释放药物的药物组合物(油溶液剂、混悬剂、乳剂、微胶囊、微球、纳米颗粒和脂质体)。
用于口服使用的固体剂型
用于口服使用的制剂包括含有与非毒性药学上可接受的赋形剂混合的本发明组合物的片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、微晶纤维素、淀粉包括马铃薯淀粉、碳酸钙、氯化钠、磷酸钙、硫酸钙，或磷酸钠)；粒化剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物包括微晶纤维素、淀粉包括马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐，或藻酸)；粘合剂(例如，阿拉伯胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，或聚乙二醇)；和润滑剂、助流剂，和抗粘合剂(例如，硬脂酸、二氧化硅，或滑石粉)。其它的药学上可接受的赋形剂可以是着色剂、矫味剂、增塑剂、湿润剂、缓冲剂等。
片剂可以是未包衣的或它们可任选地通过已知的技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供在较长时期的持续作用。可使包衣适于以预定的方式(例如，以获得控释制剂)释放活性药物物质或可使包衣适于直至通过胃之后才释放活性药物物质(肠溶衣)。包衣可以是糖包衣、薄膜包衣(例如，基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)，或肠溶衣(例如，基于甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶，和/或乙基纤维素)。可采用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
固体片剂组合物可包括适合于保护组合物免受不需要的化学变化(例如，释放活性药物物质之前的化学降解)的包衣。以如在Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology中所述的类似方式，将包衣料施用于固体剂型上。
可将药物一起混合在片剂中，或可被隔开。例如，第一种药物被包含在片剂内，而第二种药物在外侧，使得第二种药物的大部分在第一种药物释放之前被释放。
用于口服使用的制剂也可作为咀嚼片，或作为其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，马铃薯淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊，或作为其中活性成分与水或油介质，例如，液体石蜡，或橄榄油混合的软明胶胶囊呈现。粉末剂和颗粒剂可使用以上在片剂和胶囊中提及的成分，以常规方式制备。
口服使用的控释组合物可例如被构建为通过控制活性药物物质的溶解和/或扩散来释放活性药物。
溶解或扩散控制的释放可通过药物片剂、胶囊、小药丸，或颗粒制剂的适当包衣，或通过将药物掺入适当的基质来实现。控释包衣可包括一或多种上述包衣物质和/或，例如，虫胶、蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡，硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯，硬脂酸棕榈酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、醋酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯，乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯，聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3-丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯，和/或聚乙二醇。在控释基质制剂中，基质材料也可包括，例如，水合甲基纤维素、棕榈蜡和硬脂醇、卡波姆934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯，和/或卤代碳氟化合物。
含有要求保护的组合的一种或多种药物的控释组合物也可呈现为漂浮片剂(buoyant tablet)或胶囊的形式(即，在口服给予时，浮在胃内容物上一段时间的片剂或胶囊)。药物的漂浮片剂制剂可通过对药物与赋形剂和20-75% w/w的水胶体，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，或羟丙基甲基纤维素的混合物制粒来制备。然后可将获得的颗粒压制成片剂。在与胃液接触时，片剂形成围绕其表面的基本上不渗透水的凝胶屏障。该凝胶屏障参与维持小于1的密度，从而使得片剂保持漂浮在胃液中。
用于口服给予的液体
适合于通过加入水制备水性混悬剂的粉末剂、可分散粉末剂，或颗粒剂为用于口服给药的常规剂型。作为混悬剂的制剂提供与分散剂或湿润剂、助悬剂，和一或多种防腐剂混合的活性成分。合适的助悬剂为，例如，羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、藻酸钠等。
胃肠外组合物
药物组合物可通过用剂型、制剂，或经由合适的递送装置或含有常规的、非毒性药学上可接受的载体和辅助剂的眼内注射经胃肠外给予。这样的组合物的配方和制剂是药物制剂领域技术人员熟知的。
胃肠外使用的组合物可以单位剂型(例如，以单-剂量安瓿)，或以含有几个剂量的小瓶提供，其中可以加入合适的防腐剂(见下文)。组合物可呈溶液、混悬剂、乳剂、输注装置，或用于植入的递送装置的形式或其可作为在使用前用水或其它合适溶媒重构的干燥粉末剂呈现。除了活性药物，组合物还可包含合适的胃肠外可接受的载体和/或赋形剂。活性药物可掺入微球、微囊、纳米颗粒、脂质体等中供控制释放。组合物可包含助悬剂、增溶剂、稳定剂、pH-调节剂和/或分散剂。
依据本发明的药物组合物可呈现为适合于无菌注射的形式。为制备这样一种组合物，使合适的活性药物溶于或悬浮于胃肠外可接受的液体溶媒中。在可接受的溶媒和溶剂中，可采用的有水，通过加入适当量的氢氯酸、氢氧化钠或合适的缓冲剂、1,3-丁二醇、林格溶液，和等渗氯化钠溶液调节至合适pH的水。水性制剂也可含有一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)。在其中药物之一仅为微溶于水或轻微溶于水的情况下，可添加溶出增强剂或增溶剂，或溶剂可包括10-60% w/w的丙二醇等。
控释胃肠外组合物可呈现为水性混悬剂、微球、微囊、磁性微球，油溶液剂、油混悬剂，或乳剂的形式。或者，活性药物可掺入生物相容的载体、脂质体、纳米颗粒、植入物，或输注装置。用于制备微球和/或微囊的材料为，例如，可生物降解的/可生物蚀解的聚合物如polygalactin、聚-(氰基丙烯酸异丁酯)、聚(2-羟基乙基-L-谷氨酰胺(glutamnine))。当配制控释胃肠外制剂时可使用的生物相容性载体为碳水化合物(例如，葡聚糖)、蛋白质(例如，白蛋白)、脂蛋白，或抗体。用于植入物的材料可以是非-可生物降解的(例如，聚二甲基硅氧烷)或可生物降解的(例如，聚(己内酯)、聚(乙醇酸)或聚(原酸酯))。
眼部滴注剂
药物组合物也可通过滴眼剂滴注，以含有常规非毒性药学上可接受的载体和赋形剂的剂型或制剂，包括微球和脂质体，经局部给予。所述制剂包括洗剂、搽剂、凝胶剂、水凝胶、溶液剂、混悬剂、喷雾剂，和其它种类的药物递送系统。药学上可接受的载体或赋形剂可包括乳化剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、湿润剂、渗透促进剂、螯合剂、凝胶-形成剂、眼药基质、芳香剂，和皮肤保护剂。
治疗的剂量和持续时间
应该意识到，组合药物可同时，以相同或不同的药物制剂给予或序贯给予。如果是序贯给予，延迟给予第二种(或另外的)活性成分不应使得丧失活性成分的组合的有效作用的益处。对于依据本说明书的组合的最小需求是，所述组合应意指具有活性成分组合的有效作用益处的联合使用。组合的预期使用可通过设备、供应物、适应性变化和/或其它有助于使用依据本发明的组合的装置来推断。
本发明的组合药物的治疗有效量包括，例如，一旦其出现临床表现即有效减轻AMD症状、终止或延缓疾病的进展，或预防或减少疾病发展为晚期形式的风险的量。
虽然本发明的活性药物可以分开的剂量，例如每日两次或三次给予，但优选组合中每种药物的单一每日剂量，最优选单一药物组合物中所有药物的单一每日剂量。
给药可每日1至数次，持续数天至数年，并可甚至为患者的终生。大多数病例需要长期或至少周期性地重复长期给药。
术语“单位剂型”指适合作为用于人受试者的单位剂量的物理上的离散单位(如胶囊或装载的注射器筒中)，各个单位含有与所需药用载体混合的、经计算产生所需治疗效果的预定量的一种或多种活性物质。
在优选的单位剂量组合物中每种药物的量取决于几个因素，包括给药方法、患者的体重和年龄、疾病的阶段、考虑待治疗人的一般健康状况的潜在副作用的风险。此外，关于具体患者的药物基因组学(基因型对疗法的药物动力学、药效学或功效概况的影响)信息可影响所用的剂量。
除了当响应特别受损的病例，其中可能需要较高的剂量，所述组合中每种药物的优选剂量通常将在不超过通常为长期维持治疗所开处方的剂量范围内或在3期临床研究中被证明为安全的剂量范围内。
本发明的一个显著优点是每种化合物可在组合疗法中以低剂量使用，而组合产生导致对患者的重大临床益处的协同作用。在其中各化合物单独具有低的或没有效果的剂量下，组合疗法确实可以是有效的。因此，本发明的特别优势在于使用每种化合物的次优剂量的能力，即低于通常处方的治疗剂量的剂量，优选1/2的治疗剂量，最优选1/3、1/4、1/5，或甚至更优选1/10的治疗剂量。在特定的实施例中，使用低至如1/20、1/30、1/50、1/100的剂量，或甚至更低的治疗剂量。
在这样的亚-治疗剂量下，所述化合物将不显示副作用，而依据本发明的组合在治疗AMD或斯塔加特病、早期或成人发病性卵黄样黄斑营养不良或糖尿病性视网膜病中是完全有效的。
优选的剂量相当于通常为长期维持治疗开处方的那些剂量的1%至最多50%的量。
最优选的剂量可相当于通常为长期维持治疗开处方的那些剂量的1%至最多10%的量。
依据本发明使用的药物的口服剂量的特定实例在以下提供：
- 1和1000 mg/天的阿坎酸，优选低于500 mg/天，最优选低于100 mg/天，甚至更优选低于10 mg/天，这样的剂量特别适合于口服给予。
- 0.01和150 mg/天的巴氯芬，优选低于100 mg/天，最优选低于75 mg/天，甚至更优选低于50 mg/天，这样的剂量特别适合于口服给予。
当组合物仅包含作为活性成分的巴氯芬和阿坎酸时，这两种化合物可以不同的比例使用，例如，以包含0.05-1000 (W:W)之间，优选0.05-500 (W:W)之间，最优选0.05-100(W:W)之间，最优选0.05-50 (W:W)之间的巴氯芬/阿坎酸重量比使用。
应该理解，实际给予的药物的量将由临床医师根据有关的情况确定，包括待治疗的一种或多种病况，要给予的精确的组合物，个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重性，和选择的给药途径。因此，以上剂量范围意欲提供一般的指导并支持本文的教导，但不打算限制本发明的范围。
为了说明的目的给出以下实施例，但不是进行限制。
实施例
I. 本发明的组合对氧化应激的作用.
氧化应激已显示为与AMD发病机理密切相关。怀疑这种现象为线粒体功能障碍的病因，而线粒体功能障碍继而生成活性氧物质。RPE细胞和视网膜神经细胞二者特别容易受到氧化损伤[24,25]。在以下所示的实验中，本发明人已经发现包含巴氯芬和阿坎酸的组合物在降低由6-羟基多巴胺(6-OHDA)或淀粉样蛋白β诱导的氧化应激和线粒体功能障碍中是特别有效的，发现这后者(淀粉样蛋白β)为玻璃疣的成分。
a. 巴氯芬和阿坎酸组合在保护神经元细胞免受6OHDA化学诱导的线粒体中毒方面是有效的。
6-OHDA是神经毒性药物，其通过在细胞中生成活性氧物质和诱导线粒体死亡而破坏神经元。由于其与多巴胺的结构类似性，6OHDA被认为经由特定的多巴胺活性转运蛋白，特异性地进入多巴胺能神经元内。尽管如此，以下结果确实显示本发明的组合在保护神经细胞免受氧化应激中是有效的。
中脑多巴胺能神经元的培养
如由Schinelli et al. (1988)所述培养大鼠多巴胺能神经元[26]。通过颈椎脱臼处死15天妊娠期的怀孕雌性大鼠(Wistar大鼠；Janvier)并从子宫中取出胎鼠。取出胚胎中脑并置于含有2%青霉素-链霉素(PS；PanBiotech)和1%牛血清白蛋白(BSA；PanBiotech)的冰冷的Leibovitz培养基(L15；PanBiotech)中。为细胞准备只使用中脑曲的腹侧部，因为这是发育中的大脑富含多巴胺能神经元的区域。于37℃通过胰蛋白酶消化而离解中脑20min (胰蛋白酶EDTA 1X；PanBiotech)。通过加入含有DNA酶I级II (0.1 mg/ml；PanBiotech)和10%胎牛血清(FCS；Invitrogen)的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基(DMEM；PanBiotech)停止反应。然后经由3次通过10 ml移液管而机械解离细胞并于+4℃在L15培养基的BSA层(3.5%)上以180 x g离心10 min。弃去上清液并使细胞沉淀重新悬浮在限定培养基中，所述培养基由补充B27 (2%；Invitrogen)的Neurobasal (Invitrogen)、L-谷氨酰胺(2 mM；PanBiotech)和2% PS溶液和10 ng/ml脑源性神经营养因子(BDNF, PanBiotech)和1ng/ml胶质细胞源性神经营养因子(GDNF, PanBiotech)组成。使用台盼蓝排斥试验，将活细胞在Neubauer细胞计数器中计数。将细胞以40 000细胞/孔的密度接种在96 孔-板(用聚-L-赖氨酸(Greiner)预包被)中并于37℃在潮湿的空气(95%)/CO2 (5%)气氛中培养。每2天用新鲜培养基替换一半培养基。神经元细胞群的5-6%是多巴胺能神经元。
6-OHDA和试验化合物暴露
在培养的第6天，除去培养基并加入新鲜培养基，含或不含以下浓度的6OHDA：20 µM在48小时期间，在对照培养基中稀释。将试验化合物预孵育1h，然后在48小时期间施用6-OHDA。
终点评价：测量TH阳性神经元的总数
用6OHDA中毒(intoxication) 48小时后，于室温下，将细胞用4%多聚甲醛(Sigma)在PBS中的溶液(pH =7.3)固定(Sigma) 20 min。用PBS再洗涤细胞两次，然后透化处理并于室温下用含有0.1%皂角苷(Sigma)和1% FCS的PBS溶液封闭非特异性位点15 min。然后，于室温下用在小鼠(TH, Sigma)中产生的、在含有1% FCS、0.1 %皂角苷的PBS中稀释至1/1000的单克隆抗-酪氨酸羟化酶抗体孵育细胞2 h。于室温下，这些抗体用在含有1% FCS、0.1 %皂角苷的PBS中稀释至1/800的Alexa Fluor 488山羊抗-小鼠IgG (Molecular Probes)显示1 h。
对于每种情况下，每孔使用放大10倍的InCell AnalyzerTM 1000 (GEHealthcare)拍摄2 x 10照片(代表~ 80 %总孔面积)。所有的图像在相同的条件下拍摄。TH阳性神经元数目的分析使用Developer软件(GE Healthcare)进行。
数据以对照情况的百分比表示(无中毒，无6OHDA = 100 %)以表示6OHDA损失。所有的值均表示为3份培养物(n = 6孔/条件/培养物)的均值+/- SEM (均值标准误差)。统计学分析包括ANOVA，接着当允许时使用Statview软件版本5.0，Dunnett’s和PLSD Fisher’s检验。
结果
结果概括于表2中。在TH神经元存活试验中，6-OHDA对多巴胺能神经元的损害48 h后，观察到本发明的化合物和组合的神经保护作用。
ONL视网膜外核层；na : 未获得；-和--组合物的降低效果的强度
在所有实验中6-OHDA (20 µM)与中脑神经元一起孵育48h导致多巴胺能神经元(约-33%的TH神经元)的明显中毒(对照，图1)。
使用BDNF作为阳性对照。1小时的1,85 nM BDNF预处理显著保护多巴胺能神经元免受这种6-OHDA损伤。
如在图1中所示，巴氯芬-阿坎酸以剂量依赖性方式成功地保护多巴胺能神经元免受6-OHDA中毒。
b. 巴氯芬和阿坎酸组合有效地保护神经元细胞免受淀粉样蛋白β 线粒体中毒和随后的氧化应激。
淀粉样蛋白β已知为触发线粒体萎陷(collapse)并且还引起氧化应激的线粒体毒素。有趣的是，淀粉样蛋白β被发现于玻璃疣中，其积聚被认为是早期AMD的征兆。
本发明人已观察到巴氯芬和阿坎酸组合有效防止淀粉样蛋白β诱导的氧化应激和线粒体中毒。的确，当用巴氯芬和阿坎酸组合物处理时，在淀粉样蛋白β的存在下培养的神经细胞内，甲硫氨酸亚砜水平(MetO，一种细胞氧化应激状态的标记物)和细胞色素C (细胞色素C在胞浆内的释放是线粒体损伤的标志物)水平显著地降低。值得注意的是，CytC也被描述为通过uv/vis光谱成像的视网膜细胞变性的潜在标记物[27]，从而强调AMD中氧化和线粒体功能障碍的重要性。
皮层细胞培养物
大鼠皮层神经元如由Singer et al., 1999所述培养[28]。简言之，通过颈椎脱臼处死15天妊娠期的怀孕雌性大鼠(Wistar大鼠)并从子宫中取出胎鼠。取出皮层并置于含有2%青霉素10.000 U/ml和链霉素10mg/ml和1%牛血清白蛋白(BSA)的冰冷的Leibovitz)培养基(L15)中。于37℃通过胰蛋白酶(0.05%)离解皮层20 min。通过加入含有DNase I级II(0.1 mg/ml)和10%胎牛血清(FCS)的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基(DMEM)停止反应。然后经由3次系列通过10 ml移液管而机械解离细胞。然后于10℃将细胞以515 x g离心10 min。弃去上清液并使细胞沉淀重新悬浮在限定培养基中，所述培养基由补充B27 (2%)的Neurobasal、L-谷氨酰胺(2 mM)、2% PS 溶液和10 ng/ml BDNF组成。使用台盼蓝排斥试验，将活细胞在Neubauer细胞计数器中计数。将细胞以30 000个细胞/孔(用于CytC研究)或15000个细胞/孔(用于MetO评价)的密度接种在96 孔-板(各孔用聚-L-赖氨酸(10 µg/mL)预包被)中并于37℃在潮湿的空气(95%)/CO2 (5%)气氛中培养。
培养11天后，在4小时期间，用1.25 µM人淀粉样蛋白-β1-42肽毒化皮层神经元。
人淀粉样蛋白-β1-42中毒
人Aβ1-42在限定培养基中以40µM (母液)重构并于37℃在暗处缓慢振摇3天。在相同的条件下准备对照培养基。
3天后，在4小时期间，将1.25 µM的这种淀粉样蛋白肽与在对照培养基中稀释的皮层神经元一起孵育。
将50 ng/mL BDNF用作阳性对照。使BDNF溶于培养基并预孵育1 h，然后施用淀粉样蛋白β1-42。将试验混合物(巴氯芬80nM和阿坎酸0.32 nM)预孵育1 h，然后施用淀粉样蛋白β1-42。
氧化应激的测量：MetO测定法
中毒4小时后，用乙醇(95%)和乙酸(5%)的冷溶液固定细胞5 min。然后对细胞进行透化处理并于室温下用含有0.1%皂角苷(Sigma)和1%胎牛血清(FCS)的磷酸盐缓冲盐水(PBS ；PanBiotech)溶液封闭非特异性位点15 min。然后，将细胞与单克隆抗体抗微管-相关-蛋白2 (MAP-2；Sigma)一起孵育。这种抗体特异性地染色胞体和神经元突起。使用多克隆MetO第一抗体(Euromedex)进行共同染色(co-staining)。
这些抗体用Alexa Fluor 488山羊抗-小鼠IgG (Molecular probe)和用AlexaFluor 568山羊抗兔IgG (Molecular probe)显示。神经元的核将用荧光标记物(Hoechstsolution, SIGMA)标记。
氧化应激和线粒体完整性的测定：胞浆细胞色素C (CytoC)测定法
该测定法基本如上进行，除了使用多克隆CytoC第一抗体(Abcam)检测胞浆细胞色素C。
统计学分析
数据以对照情况的百分比表示(无中毒，无淀粉样蛋白= 100 %)以表示淀粉样蛋白损伤。所有的值均表示为3份培养物(n = 6孔/条件)的均值+/- SEM (均值标准误差)。使用ANOVA进行分析，接着当允许时，使用Dunnett’s和PLSD Fisher’s检验(Statview软件版本5.0)进行分析。
结果
结果概括于表2中。本发明的组合物有效保护神经细胞免受氧化应激和线粒体功能障碍(其为AMD发病机理的成分)。
当用巴氯芬和阿坎酸组合(图2)预处理时，在Aβ1-42中毒神经元细胞中注意到细胞甲硫氨酸亚砜残余物的显著减少(-61 %)。这一点在与未-处理的中毒细胞比较时，由处理的中毒细胞的胞浆中细胞色素C释放的减少所证实，而这种减少是线粒体损伤抑制的标志(图3)。因此，巴氯芬和阿坎酸组合物有效地保护神经元细胞免受在AMD中观察到的氧化应激和线粒体功能障碍。
II. 脉络膜新生血管损伤的体内抑制
脉络膜新血管生成(CNV)是湿性AMD患者的严重中心视力丧失的主要病因。本发明的组合对湿性AMD的效果在脉络膜血管生成的小鼠模型中评价。
在这个模型中，在0天通过氩激光处理大鼠眼睛引起脉络膜灼伤(每眼6次灼伤)。
参考化合物，和本发明的化合物和组合在损伤的前一天或在损伤的当天(D0)经口服给予。
在处理的第14和21天，用荧光素血管造影测量各损伤处的渗漏的定量：麻醉的动物接受荧光素钠的皮下注射。用视网膜血管造影拍摄图像，各损伤处的荧光素染色强度使用渗漏评分分级(0 = 无渗漏至3 =强渗漏) (24)。
在第23天，处死动物并收集视网膜。各个新血管损伤的体积使用FITC标记的Isolectine B4 (用ZIS apotome显微镜检测)测量。
巴氯芬和阿坎酸组合在降低新血管损伤渗漏并如表2所述限制其程度方面是有效的。
III. 体内改善视网膜功能和针对视网膜变性对视网膜组织的保护作用
已显示蓝光引起光化学反应，该反应在RPE、视杆和视锥中产生游离基。认为这样的游离基的产生最终导致堵塞黄斑的维持系统并产生干性黄斑变性(25)。
在蓝光诱导的视网膜变性的大鼠模型中测试本发明的化合物和组合。它们防护视网膜变性的功效通过视网膜电图描记术评价，视网膜电图描记术测量视网膜内不同类型的细胞在响应刺激时贡献的电位。
简言之，在D0，使暗适应的Sprague Dawley大鼠在6小时期间暴露于强烈的蓝色荧光。
用巴氯芬和阿坎酸组合给予动物，从损伤前2天或1天或至少在D0经口给药。通过比较诱导前、和在诱导的D7天和D14天测量的ERG的a-波幅，评价视网膜变性。
在第14天处死大鼠并收集眼睛；通过组织学测量视网膜外核层(ONL)的厚度完成电生理研究，所述厚度也是视网膜完整性的标志。
结果概括于2中。在用巴氯芬和阿坎酸组合治疗的动物中，在蓝光暴露(D7-D14)后测量的ERG的a-波幅与未-处理的动物比较有显著增加。电生理学功能的这种改善与以下观察结果相关：即在治疗的动物中，ONL比未-处理的动物总体更厚。这些结果表明本发明的组合有效保护眼睛免于视网膜变性。
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Claims (11)
1.至少(i)巴氯芬或其盐或缓释制剂和(ii)阿坎酸或其盐或缓释制剂在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防黄斑变性病症，或用于抑制或终止所述病症的进展的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中黄斑变性病症选自干性或湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、斯塔加特病、早期或成人发病性卵黄样黄斑营养不良和糖尿病性视网膜病。
3.权利要求1或2的用途，其中受试者已被诊断为具有玻璃疣或视网膜色素变化。
4.权利要求1或2的用途，其用于在有需要的患者中预防早期的AMD发展为湿性或干性形式的AMD。
5.权利要求1或2的用途，其用于防护视网膜的血管生成损伤或用于抑制视网膜变性，其中受试者经历视网膜变性或异常眼血管生成。
6.权利要求1或2的用途，其还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
7.权利要求1或2的用途，其中将所述化合物重复给予受试者。
8.权利要求1或2的用途，其中使用阿坎酸的钙盐。
9.权利要求1的用途，其中所述化合物被一起或分开配制，用以同时、分开或序贯给予。
10.权利要求1的用途，其中所述化合物口服给予。
11.用于权利要求10的用途，其中巴氯芬的口服剂量包含0.01~150 mg/天，并且阿坎酸的口服剂量包含1~1000 mg/天。
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