CN115010790B - 纳米小肽fg及其在制备治疗及预防眼底血管疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，具体涉及纳米小肽FG及其在制备治疗及预防眼底血管疾病药物中的应用。本发明提供了一种人工合成的纳米小肽，其分子式为：X‑FFVLK‑KNKAAKG，所述的X为C12、C14、C16、C18。本发明提供的纳米小肽可以特异性选择受体包裹sSema4D蛋白，有效降低sSema4D的水平，使其不能与任何受体结合，改变了抗体类药物抑制靶点单一的缺点，结构简单，可以与抗体类药物混合使用，不会造成相互之间的免疫反应，达到降低多个促血管新生分子的作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及纳米小肽FG及其在制备治疗及预防眼底血管疾病药物中的应用。
背景技术
糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最常见也是最严重的并发症，DR主要病理变化为视网膜血管过度新生和渗漏，核心机制为局部低氧诱导促血管新生因子“过度”释放，使玻璃体液内促血管新生因子大量蓄积，诱导“过量”新生血管，然而这些新生血管壁并不完整，渗漏增加，导致黄斑水肿、视网膜脱落，而失明。针对以上机制目前DR的治疗主要为三类治疗：①激光光凝治疗②玻璃体切割术③抗血管新生药物玻璃体注射，其中，激光光凝治疗为“弃车保帅”的治疗方法，牺牲周边视野保留中央视野，逐渐被抗血管新生药物玻璃体注射替代，由于VEGF-A在血管新生及渗漏中起重要作用，anti-VEGF的玻璃体内注射已被广泛用于糖尿病黄斑水肿和增殖性糖尿病视网膜病变的临床治疗，尽管anti-VEGF治疗为临床患者提供了很多收益，但是围绕anti-VEGF的治疗存在以下瓶颈问题：
1、anti-VEGF治疗有效率低：接受anti-VEGF治疗的患者仅30％有效，这些患者对anti-VEGF治疗反应性差，尽管频繁的进行单独anti-VEGF注射，仍会存在持续性黄斑水肿；
2、潜在的伤害性大：①反复注射给药并发的感染、白内障形成、玻璃体出血，可能会加重病情，更快的导致视网膜脱离和失明；②VEGF对神经元具有保护作用，将VEGF水平降的过低产生的神经毒性，可导致视网膜萎缩，从而加重视力丢失；
3、注射技术要求高：anti-VEGF治疗需要玻璃体注射，是有创的治疗方式，部分患者需要在镜下操作，基层医院难以开展和普及，然而DR患者众多，导致很多患者不能接受有效治疗；
4、抗体类药物价格昂贵：对anti-VEGF治疗有效黄斑水肿患者，有效只是暂时的，需要每月注射一次甚至更频繁的注射以控制水肿，长达数年的治疗，普通家庭难以承受，为家庭和社会带来沉重的及经济负担。
5、anti-VEGF对应的抑制靶点是单一的：VEGF家族包含VEGF121、165、181等与同时在不同的细胞存在不同的抗体，有多个结合靶点，而anti-VEGF在制备时选择的是相对最有效的结合位点，而忽略了其它结合位点，导致在部分患者中VEGF可以通过其它结合位点发挥有效的作用，这可能是anti-VEGF有效性仅为30％的原因之一，这不仅是anti-VEGF药物的局限性，也是抗体类药物共同的缺陷。
6、sSema4D促血管新生、渗漏发挥了至关重要的作用：申请人对114例糖尿病视网膜病(DR)眼房水标本进行蛋白芯片分析，筛选出275种蛋白，发现140KD Sema4D片段特异性高表达，并且房水中sSema4D水平越高anti-VEGF治疗的有效性越差，同时发现：①在Sema4D敲除小鼠视网膜新生血管模型(OIR模型)中病理性血管新生明显减少，链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型(STZ模型)中血管渗漏显著减低。②单次注射anti-Sema4D和anti-VEGF协同治疗效果显著优于较单一anti-VEGF治疗。③多次注射anti-Sema4D在减轻渗漏中优于anti-VEGF治疗。以上结果验证了anti-Sema4D相对于anti-VEGF治疗的优势。即降低sSema4D水平是抑制眼底血管新生及渗漏的有效治疗靶点，然而目前临床的困境是：若使用多个受体拮抗剂可能会激发相互的免疫机制，而导致效果不佳或者副作用增加。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种人工合成的纳米小肽，其分子式为：X-FFVLK-KNKAAKG，所述的X为C12、C14、C16、C18。
本发明的另一个目的在于提供了一种人工合成的纳米小肽在制备治疗及预防眼底血管疾病药物中的应用。
为了达到上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种人工合成的纳米小肽，其分子式为：X-FFVLK-KQKRPRH，所述的X为C12、C14、C16、C18；当X为C16时的结构式为：
FG：C16-FFVLK-KNKAAKG
上述人工合成的纳米小肽在制备治疗及预防眼底血管疾病药物中的应用，所述的眼底血管疾病包括但不限于：由于眼底血管新生导致的疾病、由于眼底病理性血管渗漏导致的疾病、由于周细胞迁移导致的疾病、由于内皮细胞迁移或渗漏导致的疾病。
以上所述的应用中，所述的药物的剂型为药学上可接受的所有剂型，包括但不限于片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂，粉剂或滴剂等。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明提供的纳米小肽可以从过滴眼液形式给药：是一种无创、安全、有效同时易于操作的方式，突破了目前临床药物必须有创反复玻璃体注射的技术瓶颈。
2.本发明提供的纳米小肽所用材料及溶剂均为通过FDA批准可用于人体的材料。
3.本发明提供的纳米小肽可以特异性选择受体包裹sSema4D蛋白，有效降低sSema4D的水平，使其不能与任何受体结合，改变了抗体类药物抑制靶点单一的缺点。
4.该纳米小肽分子(FG)为非蛋白类制品，结构简单，可以与抗体类药物混合使用，不会造成相互之间的免疫反应，达到降低多个促学血新生分子的作用。
5.该纳米小肽分子(FG)是目前临床应用的抗体类药物质量的百分之一，在质量上具也有显著的优越性。1分子量小，可以滴眼，肽本身不同，
6.该纳米小肽分子(FG)的作用时间显著优于抗体药物，降低患者用药次数，突破临床治疗瓶颈。
7.该纳米小肽分子(FG)易于制备，制备费用低，可以大大降低治疗费用。并明确相关机制。
附图说明
图1为纳米小肽FH和FG的分子结构示意图。
图2为纳米小肽FH和FG的部分理化性质；
FH、FG纳米颗粒的CD光谱和动态光散射(DLS)光谱，中间的图为动态光散射(DLS)光谱，左侧为FH的CD光谱图，右侧为FG的CD光谱图。
图3为纳米小肽FH、FG可持续降低sSema4D水平，在持续时间上明显优于抗体药物的示意图；
其中，A：纳米小肽FH、FG在单纯培养基体系中可持续降低sSema4D水平，在持续时间上明显优于抗体药物；
B：纳米小肽FH、FG加入内皮细胞中可持续降低sSema4D水平，在持续时间上明显优于抗体药物。
图4为纳米小肽FH、FG可显著抑制OIR模型眼底血管新生示意图；
其中，A显示：免疫荧光染色结果显示纳米小肽FH、FG可显著抑制眼底病理性血管新生；
B为：免疫荧光染色结果显示纳米小肽FH、FG可显著抑制眼底病理性血管新生统计图
图5为纳米小肽FH、FG可显著抑制STZ模型眼底血管渗漏示意图；
其中，A显示：伊文氏蓝渗漏实验结果显示纳米小肽FH、FG可显著抑制眼底病理性血管渗漏；
B为：伊文氏蓝渗漏实验结果显示纳米小肽FH、FG可显著抑制眼底病理性血管渗漏统计图。
图6为纳米小肽FH、FG显著抑制内皮细胞迁移、渗漏示意图；
其中，A-B：transwell实验与划痕实验证实纳米小肽FH、FG可阻断sSema4D促内皮细胞迁移作用；E：TEER和荧光素渗漏实验证实纳米小肽FH、FG可阻断sSema4D促内皮细胞渗漏作用。
图7为纳米小肽FH显著抑制周细胞迁移示意图；
其中，A显示transwell实验证实纳米小肽FH、FG可阻断sSema4D促周细胞迁移作用；
B显示transwell实验证实纳米小肽FH、FG可阻断sSema4D促周细胞迁移统计图。
图8为纳米小肽FH通过滴眼液形式可进入玻璃体液并降低sSema4D水平；
其中，A显示小动物活体成像证实纳米小肽FH、FG通过滴眼液形式进入小鼠玻璃体液中
B显示Elisa发现，FH、FG滴眼液可降低玻璃体液sSema4D水平。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。本发明所述技术方案，如未特别说明为本领域的常规方案。所述试剂或材料，如未特别说明，均来源于商业渠道。本发明的sSema4D蛋白为Sema4D的酶切后的游离Sema4D蛋白，即为sSema4D蛋白，购自R&D Systems公司。本发明实施例中的FH序列中的C16还可被替换为C18或C14或C12，本发明是以C16对其效果进行说明，鉴于篇幅问题，替换成上述其余长度的碳链依然能获得本发明的技术效果；
本发明实施例中的FG序列中的C16还可被替换为C18或C14或C12，本发明是以C16进行说明，鉴于篇幅问题，替换成上述其余长度的碳链依然能获得本发明的技术效果。
实施例1：
纳米小肽FH和FG的分子结构如下，可直接商业合成：
FH：C16-FFVLK-KQKRPRH
FG：C16-FFVLK-KNKAAKG
实施例2：
纳米颗粒FH、FG的表征及细胞毒性：
首先，制备浓度为20μM的FG和FH纳米颗粒溶液，制备方法为：称量FG(或FH)0.01mmol，溶解在1mLDMSO溶液中，随后稀释5倍，浓度为2mM，即母液A。取母液A10μL快速加入1mL水中，涡旋震荡30秒，得到纳米颗粒溶液。其次，制样品。取出FG(或FH)10ul溶液滴在铜网上5分钟，用滤纸吸取多余溶液。滴加10μL醋酸双氧铀染色剂5分钟，用滤纸吸取多余染色剂。用10微升去离子水洗涤1次。样品真空烘干一夜。最后，在HT-7700透射电子显微镜(日本东京日立公司)上进行透射电子显微镜观察。比例尺，200nm。
FH、FG纳米颗粒的CD光谱：
在室温下，使用光路路径长度为1mm的CD光谱仪(JASCO-1500，日本东京)收集FH、FG纳米粒子(20μM)的CD光谱。测量在190和300nm之间进行，分辨率为1.0nm，扫描速度为300nm/min。对于每次测量，收集三个光谱并取平均值。
结果如图2所示，CD光谱测量显示FH、FG纳米粒子(20μM,H2O含0.5％二甲基亚砜)未有sSema4D蛋白诱导前，200nm处信号为负值，表明是无规则卷曲结构；加入sSema4D蛋白诱导之后，200nm处信号为正值并伴随220nm处负值信号，表明转变为β片层折叠结构。
FH、FG纳米粒子的动态光散射(DLS)光谱
在25℃下用zeta sizer(Nano ZZ90，英国马尔文)测量了FH、FG纳米粒子的粒径和ζ电位。
结果如图2所示，FH、FG纳米粒子的粒子直径分别为54.43±2.8nm，57.67±2.6nmFH、FG纳米粒子的电荷分别为+40.4mV，+44.8mV。
利用CCK8法检测发现，12、14、36h时20μM纳米小肽FH、FG未对内皮细胞(小鼠脑微血管原代内皮细胞)造成毒性影响。
实施例3：
纳米小肽FH、FG可持续降低sSema4D水平，在持续时间上明显优于抗体药物
1)纳米小肽FH、FG在单纯培养基体系中可持续降低sSema4D水平，在持续时间上明显优于抗体药物
分别将纳米小肽FH、FG、DMSO、Sema4D中和抗体(BMA-12)加入培养基(培养基中sSema4D为1600ng/mL)中，使FH、FG终浓度为20μM，Sema4D中和抗体(BMA-12)(BMA-12，即anti-Sema4D)终浓度为2μg/μL，加入等体积DMSO作为对照，分别将培养板在37℃中静置12、24、36、48h，收集培养基，ELISA试剂盒(上海远慕科技有限公司)检测上清中Sema4D蛋白的表达量。
结果如图3中A所示，结果显示24h时FH、FG、Sema4D中和抗体(BMA-12)均能降低sSema4D浓度，36h时FH、FG仍然可以降低sSema4D浓度，而anti-Sema4D未能降低sSema4D浓度，而在相同作用时间内，FH的作用强度要优于FG。
2)纳米小肽FH、FG加入内皮细胞(小鼠脑微血管原代内皮细胞)中可持续降低sSema4D水平，在持续时间上明显优于抗体药物
在6孔细胞培养板中均匀种入内皮细胞，在37℃5％CO2培养箱中培养24h，分别将纳米小肽FH、FG、DMSO、Sema4D中和抗体(BMA-12)加入培养基(培养基中sSema4D为1600ng/mL)中，使FH终浓度为20μM，Sema4D中和抗体(BMA-12)终浓度为2μg/μL，加入等体积DMSO作为对照，分别将培养板在培养箱中培养12、24、36、48h，收集细胞培养基并离心，取上清，ELISA试剂盒(上海远慕科技有限公司)检测上清中sSema4D蛋白的表达量。
结果如图3中B所示，结果显示24h时FH、Sema4D中和抗体(BMA-12)均能降低sSema4D浓度，36h时FH仍然可以降低sSema4D浓度，而Sema4D中和抗体(BMA-12)未能降低sSema4D浓度,而在相同作用时间内，FH的作用强度要优于FG。
实施例4：
共聚焦检测纳米小肽FH、FG可显著抑制OIR模型眼底血管新生
实验组(OIR)：3-4月的C57BL/6母鼠产子后，与出生第7天的幼鼠一起放至75％氧气的氧舱中，至出生第12天后将幼鼠与母鼠取出，随即幼鼠麻醉后玻璃体中注射2nmolFH，2nmol FG、1μgSema4D中和抗体(BMA-12)(BMA-12，即anti-Sema4D)，等体积的DMSO作为对照，继续正常空气中喂养5天；幼鼠在出生第17天时麻醉，生理盐水心脏灌注后，分离眼球并固定，进行Isolectin B4染色4℃过夜，铺片拍照。
对照组(Normal)：为出生后的幼鼠，常氧条件下生长，在出生第17天麻醉老鼠，生理盐水心脏灌注后取眼球，剥离出视网膜，4％多聚甲醛固定，进行Isolectin B4染色4℃过夜，铺片拍照。
结果如图4中A所示，采用激光共聚焦检测视网膜血管新生，采用ImageJ统计视网膜新生血管簇面积占整个视网膜面积的比例，即为新生血管的比例，结果显示FH、FG减轻异常血管占视网膜总面积的百分比，说明FH、FG治疗可抑制OIR模型小鼠眼底血管新生，其治疗效果与Sema4D中和抗体(BMA-12)相当，从图4中B可以看到，FH的治疗效果最佳。
实施例5：
伊文氏蓝渗漏实验检测纳米小肽FH、FG可显著抑制OIR模型眼底血管渗漏
实验组(OIR)：3-4月的C57BL/6母鼠产子后，与出生第7天的幼鼠一起放至75％氧气的氧舱中，至出生第12天后将幼鼠与母鼠取出，随即幼鼠麻醉后玻璃体中注射2nmol FH、FG，1μg Sema4D中和抗体(BMA-12)，等体积的DMSO作为对照，继续正常空气中喂养5天；幼鼠在出生第17天时麻醉，生理盐水心脏灌注后，分离眼球并固定，进行Isolectin B4染色4℃过夜，铺片拍照。对照组(Normal)：为出生后的幼鼠，常氧条件下生长，在出生第17天麻醉老鼠，生理盐水心脏灌注后取眼球，剥离出视网膜，4％多聚甲醛固定，3‰曲拉通破膜，15％驴血清封闭后，进行Isolectin B4染色4℃过夜，将染色后的视网膜剪成四页花瓣状，平整铺在载玻片上，用荧光显微镜拍照。
结果如图5所示，结果显示FH、FG减轻异常血管占视网膜总面积的百分比，说明FH、FG治疗可抑制OIR模型小鼠眼底血管渗漏，其治疗效果与anti-Sema4D相当。
实施例6：
纳米小肽FH显著抑制内皮细胞迁移、渗漏
1)纳米小肽FH显著抑制内皮细胞迁移(transwell实验)
小鼠脑微血管原代内皮细胞用0.5％ECM饥饿4-6h，在24孔的transwell小室(8μm)上层种入小鼠脑微血管内皮细胞，下室加入含有FH(20μM)、FG(20μM)、Sema4D中和抗体(BMA-12)(2μg/μL)的1％ECM培养基(培养基中sSema4D为1600ng/mL)，加入等体积DMSO作为对照，于37℃5％CO2培养箱中孵育24h，24h后将小室底面的细胞用4％多聚甲醛固定，结晶紫染色后于显微镜下计数穿至小室底面的内皮细胞。
结果如图6中A和B所示：24h时，FH、FG可以明显抑制sSema4D诱导的内皮细胞迁移，FH、FG抑制内皮细胞迁移的效果优于Sema4D中和抗体(BMA-12)。
2)纳米小肽FH、FG显著抑制内皮细胞渗漏(TEER实验)
在24孔的transwell小室(0.4um)上层先包被一层纤黏蛋白，室温孵育1h；包被后种入小鼠脑微血管内皮细胞，培养5天待细胞长满后在培养基(培养基中sSema4D为1600ng/mL)内分别加入FH(20μM)、FG(20μM)、Sema4D中和抗体(BMA-12)(2μg/μL)，加入等体积DMSO作为对照，以ECM为空白对照，孵育36h后利用细胞跨膜电阻测量仪测量其电阻值。
结果如图6中C所示：36h时，FH、FG可以明显抑制sSema4D诱导的内皮细胞渗漏，FH、FG效果与Sema4D中和抗体(BMA-12)相当。
实施例7：
纳米小肽FH、FG显著抑制周细胞迁移(transwell实验)
小鼠原代脑微血管周细胞(周细胞)用0.5％PM饥饿4-6h，在24孔的transwell小室(8μm)上层种入周细胞，下室加入含有FH(20μM)、FG(20μM)、Sema4D中和抗体(BMA-12)(2μg/μL)的培养基(培养基中sSema4D为1600ng/mL)，加入等体积DMSO作为对照，于37℃5％CO2培养箱中孵育36h，36h后将小室底面的细胞用4％多聚甲醛固定，结晶紫染色后于显微镜下计数穿至小室底面的周细胞。
结果如图7所示：36h时，FH、FG可以明显抑制sSema4D诱导的周细胞迁移，FH抑制周细胞迁移的效果优于Sema4D中和抗体(BMA-12)。
实施例8：
1)小动物活体成像证实纳米小肽FH、FG通过滴眼液、玻璃体注射的形式进入小鼠玻璃体液
将10μL的FH与FG滴眼液(浓度为20μM，溶剂为人工泪液)滴于小鼠(8周C57雄性小鼠)眼球表面，间隔1时滴1次，第3次滴眼后1个小时，将小鼠麻醉并行心脏灌流，取出小鼠眼球，修剪眼表结缔组织，并用PBS溶液多次清洗眼球，洗掉眼球表面的纳米滴眼液。将眼球置于小动物成像仪(发射波长535nm,激发波长490nm)中进行图像采集。
小鼠(8周C57雄性小鼠)用4.3％水合氯醛(0.01ml/g)麻醉后，抗生素眼药水(左氧氟沙星滴眼液)、眼表麻药(盐酸奥布卡因滴眼液)术前滴眼；调整小鼠头位，使小鼠眼球保持角膜缘水平位，使用胰岛素注射针在角膜缘后1mm处扎开一小口，而后用hamilton的33G注射器沿小口向玻璃体腔内注入1μl纳米药物FH(20μM)、FG(20μM)或者溶剂，针尖垂直进入，随后倾斜，推针以后留针0.5-1min，迅速出针；术后用抗生素眼药水滴眼3天，预防感染。
结果如图8中A所示。
2)Elisa检测FH、FG滴眼液可降低玻璃体液sSema4D水平
在本实施例中，使用的是8周C57雄性小鼠，每组十个数据点，每个数据点为5只小鼠实验结果的平均值
将20μM的FH与FG滴眼液(溶剂为人工泪液)10μL滴于小鼠眼球表面，早晚各1次，滴眼3天后，将小鼠麻醉并行心脏灌流之后，取出小鼠眼球，并用PBS溶液多次清洗眼球，洗掉眼球表面的纳米滴眼液，将眼球在滤纸上吸干水分，释放并收集玻璃体液。ELISA试剂盒(上海远慕科技有限公司)检测玻璃体液中sSema4D蛋白的表达量。
Control组滴加的相同体积的PBS溶液；vehicle组滴加的相同体积的人工泪液(思然)。
结果如图8中B所示，FH和FG均可通过制备成滴剂，以滴眼的方式可降低璃体液中sSema4D蛋白的表达量。
Claims (6)
1.一种人工合成的纳米小肽，其分子式为：X-FFVLK-KNKAAKG，所述的X为C12、C14、C16、C18。
2.权利要求1所述的纳米小肽在制备治疗及预防眼底病理性血管新生的药物中的应用。
3.权利要求1所述的纳米小肽在制备治疗及预防眼底病理性血管渗漏的药物中的应用。
4.根据权利要求2所述的应用，所述的眼底病理性血管新生由内皮细胞迁移导致的。
5.根据权利要求3所述的应用，所述的眼底病理性血管渗漏由于周细胞迁移导致的。
6.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于：权利要求1所述的纳米小肽作为药物活性成分，制成任何一种药学上可接受的剂型。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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