KR20230007245A - 이미다졸 유도체를 포함하는 안질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이미다졸 유도체를 포함하는 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 안질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 이미다졸 유도체를 포함하는 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 안질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
안구는 여러 가지 복잡한 조직으로 구성되어 있으며 조직간에 약물 전달을 방해하는 다양한 요인으로 인해 유효성분을 점안하는 것만으로 안구 조직 내로 약리활성 성분을 전달하는 것에는 한계가 있다. 이러한 이유로 각결막 관련 질환 치료제 이외의 안질환에는 점안으로 시판되는 제품은 매우 한정적이며 특히 당뇨병성 안질환 치료를 위해 사용 중인 항체 의약품들의 경우 안구 내부로 주사하는 방법(intravitreal injection)이 주로 사용되고 있으나, 1회 투여량에 제한이 있고 반복된 주사로 인하여 환자들의 순응도가 낮으며 출혈, 고통, 감염, 망막 박리 등의 위험성이 매우 크다. 이러한 이유로 안질환의 경우, 환자들의 순응도가 현저히 낮고 치료 비용에 대한 부담도 매우 크다.
특히, 당뇨병성 망막병증은 당뇨병이 잘 조절되어 혈당이 정상범위에서 유지된다 하더라도 당뇨병이 발병한지 10-15년이 되면 흔히 나타나며, 당뇨병 환자에게서 실명을 일으키는 가장 큰 원인 질환으로, 세계 3대 실명 위험 질환으로도 꼽히고 있다.
이러한 당뇨병성 안질환의 경우 실명 위험이 매우 높으며, 높은 빈도의 치료제 투여가 요구되나, 안구에 투여되는 치료제의 특성상 환자의 거부감이 있는 바, 환자의 복약 편의성까지 고려된 치료제가 지속적으로 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 안질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 측면은 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서, '이미다졸 유도체'는 (2R,3S)-2-(3-(4,5-다이클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올이다.
상기 이미다졸 유도체는 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
본 발명에서, '안질환'은 눈 또는 눈의 일부분 또는 한 영역에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이며, 눈은 안구 및 안구를 구성하는 조직과 체액, 눈주위 근육(사근 및 직근), 및 안구 내의 또는 안구에 인접한 시신경 부분을 포함한다.
구체적으로, 본 발명에서 '안질환'은 '당뇨병성 안질환'일 수 있다.
본 발명에서, '당뇨병성 안질환'은 당뇨병으로 인한 모든 형태의 안질환을 의미하며, 대체로 눈 뒤쪽에 위치한 망막에 영양을 공급하는 혈관이 약해져, 노폐물이 축적되거나 또는 출혈이 발생된다. 구체적으로 상기 당뇨병성 안질환은 당뇨병성 망막병증, 황반부종, 백내장, 녹내장 및 마비사시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 당뇨병 환자에서 발생되는 안질환 또는 당뇨병에 기인한 합병증 중 하나로 발생된 안질환이면 모두 포함될 수 있다.
당뇨병은 미세혈관에 병변을 일으키는 대사성 질환으로서, 당뇨병으로 인해 고혈당 상태가 지속되면 눈 속 망막의 모세혈관이 파괴돼 새로운 혈관이 만들어지게 되는데, 이렇게 생겨난 혈관은 출혈이 쉽기 때문에 망막이 분리되게 된다. 이로 인해 눈으로 가야 하는 영양 공급이 원활하지 못해 결국 시신경이 기능이 떨어지는 질환이 당뇨병성 망막병증이며, 상기 당뇨병성 망막병증은 비증식성 망막병증과 증식성 망막병증을 모두 포함한다.
상기 '황반부종'은 망막 중심부에 있는 황반에 부종이 생기는 질환이다. 당뇨병으로 황반 내 혈관이 막히면 신생혈관이 생기는데, 이 약한 혈관으로 물이나 피가 누출되면서 고여 황반부종이 발생된다.
상기 '녹내장'은 안구의 내부가 유지하고 있는 일정한 압력(안압)이 높아지는 등 여러 가지 위험요인으로 인해 시신경에 이상이 생기고, 방치하면 시야가 점점 좁아지면서 실명에 이르는 질환이다. 녹내장은 당뇨병 환자에서 정상인보다 3배정도 많이 발생하는 것으로 알려져 있으며 녹내장발생의 가장 주요한 요소인 안압이 21 mmHg이상으로 증가한 경우도 당뇨병 환자에서 정상인보다 2배 높은 것으로 보고된 바 있다.
상기 '백내장'은 정체가 혼탁해져서 투명성을 잃는 병으로, 당뇨병이 있는 경우 정상에 비해 백내장에 걸릴 확률이 5배 정도 높아서, 전체 환자 중 약 13%에서 백내장의 소견을 보인다. 백내장 발병 연령도 당뇨병 환자에서 비교적 일찍 나타나는 것으로 알려져 있다.
상기 '마비사시'는 뇌로부터 안구를 움직이는 근육으로 전기 신호를 전달하는 과정에 문제가 생겨서 발생하는 사시를 말한다. 마비사시 환자의 36~42%는 당뇨병 환자이고, 당뇨병 환자는 그렇지 않은 사람에 비해 마비사시의 빈도가 6배 높다. 당뇨병 환자의 경우 고혈당으로 인해 여러 가지 비정상적인 대사 과정이 항진되게 되고 이 과정에서 활성산소, 최종당화산물 등 해로운 물질이 축적되어 신경 및 혈관 손상을 일으킨다. 이러한 혈관손상으로 인해 안구를 움직이는 근육을 지배하는 신경에 혈액공급이 저하되어 영양 공급이 원활하지 못하게 되고 저산소상태에 빠져 신경손상이 가속화되어 당뇨로 인한 마비사시가 발생될 수 있다.
상기와 같이 당뇨병성 망막병증, 황반부종, 백내장, 녹내장 및 마비사시는 당뇨병에 의해 유발될 수 있는 안질환으로서 본 발명의 조성물을 통해 치료 및/또는 개선 효과를 나타낼 수 있다.
또한 구체적으로, 상기 조성물은 비경구 투여될 수 있으며, 구체적으로는 안구에 투여되는 것일 수 있다. 더욱 구체적으로, 점안 투여용으로서 점안제 형태인 것일 수 있다.
안구는 조직간에 약물 전달을 방해하는 다양한 요인으로 인해 유효성분을 점안하는 것만으로는 안구 조직 내로 약리활성 성분을 전달하는 것에 한계가 있다. 특히, 당뇨병성 망막병증, 황반변성 등 후안부 안질환은 안구 내 주사 투여방법이 유일한 약물 치료방법으로 사용되고 있으나, 주사 치료에 대한 환자의 순응도가 매우 낮아 치료시작 이후 주기적인 안구 내 주사가 이루어 지지 못하여 결국 점진적으로 실명에 이르게 되는 경우가 많은 것으로 알려져 있다.
본 발명 일 실시예에서는 이미다졸 유도체를 포함하는 조성물을 점안제로서 점안하였으며, 안질환에 대해 우수한 치료효과를 나타내는 것을 확인하였다. 특히, 종래의 안질환 치료제가 초자체내에 주사를 통해 투여되는 것과 달리 점안제로서 안구에 간편하게 투여된 것으로서 복약 편의성이 크게 증대된 효과가 있으면서도 점안 투여 초기부터 신속한 개선 효과가 나타나고 유지되는 것을 확인하였는 바(도 3), 본 발명의 조성물은 안질환 치료에 효과적으로 적용될 수 있다.
본 발명에서, '예방'은 본 발명의 조성물이 안질환의 발생을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, '치료'는 본 발명의 조성물이 안질환의 증상이 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 적용될 수 있으며, '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 성별, 연령, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 안질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 '개체'는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 증상이 호전될 수 있는 안질환을 가진 동물 또는 인간을 포함한다. '안질환'은 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 치료용 조성물을 개체에게 투여함으로써, 안질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명의 '투여'는 어떠한 적절한 방법으로 인간 또는 동물에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명에 따른 치료용 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 치료용 조성물은 유효성분이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 안질환에 대해 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다. 특히, 점안제로서 안구에 간편하게 점안되어 복약 편의성이 크게 증대되면서도 투여 초기부터 신속한 개선 효과가 나타나는 바, 안질환의 예방 또는 치료, 개선 용도로 널리 활용될 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 실험예 1에 따른 본 발명의 조성물 투여후 21일 째의 형광 강도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실험예 1에 따른 본 발명의 조성물 투여 후 21일 째의 안저 촬영 사진을 나타낸 것이다.
도 3은 실험예 2에 따른 본 발명의 조성물 투여 후 7 일 및 14일 째의 형광 강도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실험예 1에 따른 본 발명의 조성물 투여 후 21일 째의 안저 촬영 사진을 나타낸 것이다.
도 3은 실험예 2에 따른 본 발명의 조성물 투여 후 7 일 및 14일 째의 형광 강도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 이미다졸 유도체를 포함하는 점안제형 제조
투명한 유리바이알에 주성분을 제외한 부형제 및 주사용수로 차례로 칭량하여 투입하였다. 이후 약 60 내지 80℃로 가온 및 교반하여 투명한 용액으로 만들고, 주성분 해당량을 칭량하여 유리바이알에 서서히 투입하여 완전히 녹였다. PVDF(Polyvinylidene fluoride) 재질의 0.2μm 필터를 통해 제균여과하여 무균화시키고 적절한 무균용기에 충전하였다.
주성분으로는 이미다졸 유도체 중 하나인 (2R,3S)-2-(3-(4,5-다이클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올((2R,3S)-2-(3-(4,5-dichloro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)piperidin-3-ol)을 이용하였으며, 이의 각 농도별 조성은 하기 정리된 바와 같다.
실시예 1. 4% 이미다졸 유도체 함유 점안제
실시예 2. 5% 이미다졸 유도체 함유 점안제
비교예 1. 라니비주맙(Ranibizumab)
양성 대조군으로서 루센티스(LUCENTIS®)를 구입하여 투여하였다.
실험예 1. 실시예 1 점안제의 당뇨병성 망막병증에 대한 약리효과 확인
1-1. 당뇨병성 망막병증 동물모델 제작
Brown Norway rat, BN/SsN Slc를 구입하여 사용하였다. 수컷 랫(rat)을 온도 23±3 ℃, 상대습도 55±15 %, 환기횟수 10∼20 회/hr, 조명시간 12 시간 및 조도 150∼300 Lux로 설정하여 사육하였으며, 사육기간 중 동물실의 온/습도, 환기횟수 및 조도 등의 환경조건은 정기적으로 측정하였다. 순화, 투여 및 관찰 기간 동안 설치류용 폴리카보네이트 사육상자(W170 x L235 x H125 mm)에서 3 마리/사육상자로 사육하였으며, 사육상자, 깔개 및 물병은 주 1회 이상 교환하였다.
순화기간 중 건강한 것으로 판정된 랫에 스트렙토조토신(Streptozotocin, STZ)을 투여하고, 투여 7일 째에 혈당을 측정하여 측정값이 300 mg/dL 이상인 동물만 선택하여 순위화한 혈당에 따라 각 군의 평균 혈당이 최대한 균일하게 분포되도록 무작위법으로 분배하였다. 스트렙토조토신은 유발 당일에 60 mg/kg의 용량으로 단회 미정맥 투여하였다.
1-2. 시험군의 구성 및 투여량 설정
시험군의 구성 및 투여량 설정은 하기 표 1에 나타난 바와 같다. G1은 당뇨병성 망막병증을 유발하지 않은 정상 대조군이며, G2는 당뇨병성 망막병증이 유도된 대조군으로서 비히클(vehicle)을 투여한 군이며, G3는 양성 대조물질인 비교예 1(LUCENTIS®투여군, G4는 실시예 1 투여군이다. 비히클은 실시예 1에서 유효성분인 이미다졸 유도체를 제외한 나머지 성분의 용액이다.
초자체내 투여의 경우, 동물이 마취된 상태에서 10 μL의 비교예 1을 해당 동물의 우측 안구에 31 gauge 주사바늘이 장착된 주사기를 이용하여 초자체내 투여하였으며, 투여일에 단회 투여하였다.점안 투여의 경우, 동물을 보정한 뒤, 피펫을 이용하여 각 시험물질 10 μL를 해당동물의 우측 안구 각막 중앙에 투여하였다. 각 투여개시일(Day 0)부터 투여개시 후 20일 째까지 1회/일로 점안 투여하였다.
1-3. 안저 촬영 및 형광 강도 분석
각 군의 시험물질 투여개시 후 21 일째에 랫의 우측 안구에 산동제(미드리아실 1 % 점안액)를 점안한 후, 마취를 실시하였다. 2 % 플루오레신나트륨염(fluorescein sodium salt) 용액을 미정맥을 통해 주입한 뒤, 안저카메라(TRC-50IX, TOPCON, Japan)를 이용하여 2 분 이내에 촬영하였다. 망막 확인 및 약효는 망막 형광 안저 사진을 이용하여 평가하였다. 이미지 분석은 Image J software(NIH, Bethesda, MD)를 이용하여 망막 혈관 주변부의 형광 강도(fluorescein intensity in non-vascular regions of retina)를 측정하였으며, 정상대조군(G1)의 평균값을 기준(100 %)으로 각 개체별 측정값의 상대수준(%)을 분석하여 군간 비교하였다.
그 결과, 표 2, 도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 각 시험물질 투여 개시 후 21 일째에 모든 당뇨유발군(G2 내지 G4)의 형광 강도 수준은 정상대조군(G1)에 비하여 유의하게 높았다(p<0.001 또는 p<0.05). 실시예 1 투여군(G4)의 형광 강도 수준은 유발대조군(G2) 대비 통계적으로 유의하게 낮았으며(p<0.05), 이는 양성대조군(G3)와 유사한 수준을 나타내었다.
상기 결과로부터 본 발명의 실시예 1을 투여한 경우, 유발대조군보다 망막 혈관 투과도 증가가 현저히 감소하여, 본 발명의 이미다졸 유도체가 당뇨병성 안질환에 대한 효과가 있음을 확인하였다.특히, 양성대조군인 비교예 1의 항-VEGF 항체는 초자체내 직접 주사되는 것과 달리, 실시예 1은 점안제로서 안구에 간편하게 투여되어 치료효과가 양성대조군 수준으로 유지됨을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 이미다졸 유도체는 점안제로서 간편하게 투여되어 복약 편의성이 크게 개선된 안질환 치료제로 사용될 수 있다.
실험예 2. 실시예 2 점안제의 당뇨병성 망막병증에 대한 약리효과 확인
2-1. 시험군의 구성 및 투여량 설정
실험예 1과 동일한 당뇨병성 동물모델을 준비하였다. 시험군의 구성 및 투여량 설정은 하기 표 3에 나타난 바와 같다. G5 및 G6는 당뇨병성 망막병증을 유발하지 않은 정상 대조군이며, G7 및 G8은 당뇨병성 망막병증이 유도된 대조군으로서 비히클(vehicle)을 투여한 군, G9 및 G10은 양성 대조물질인 비교예 1(LUCENTIS®투여군, G11 및 G12는 실시예 2 투여군이다. 비히클은 상기 실험예 1의 용액과 동일하다.
초자체내 투여의 경우, 동물이 마취된 상태에서 10 μL의 비교예 1을 해당 동물의 우측 안구에 31 gauge 주사바늘이 장착된 주사기를 이용하여 초자체내 투여하였으며, 투여일에 단회 투여하였다.점안 투여의 경우, 동물을 보정한 뒤, 피펫을 이용하여 각 시험물질 10 μL를 해당동물의 우측 안구 각막 중앙에 투여하였다. 각 투여개시일(Day 0)부터 투여개시 후 20일 째까지 1회/일로 점안 투여하였다.
2-2. 안저 촬영 및 형광 강도 분석
각 군의 시험물질 투여개시 후 7일 및 14일 째에 랫의 우측 안구에 산동제(미드리아실 1 % 점안액)를 점안한 후, 마취를 실시하였다. 2 % 플루오레신나트륨염 (fluorescein sodium salt) 용액을 미정맥을 통해 주입한 뒤, 안저카메라 (TRC-50IX, TOPCON, Japan)를 이용하여 2 분 이내에 촬영하였다. 망막 확인 및 약효는 망막 형광 안저 사진을 이용하여 평가하였다. 이미지 분석은 ImageJ software (NIH, Bethesda, MD)를 이용하여 망막 혈관 주변부의 형광 강도(fluorescein intensity in non-vascular regions of retina)를 측정하였으며, 각 투여일 별 정상대조군인 G5및 G6각각의 평균값을 기준(100 %)으로 각 개체별 측정값의 상대수준(%)을 분석하여 군간 비교하였다.
그 결과, 표 4 및 도 3에 나타난 바와 같이, 7 일 및 14 일 째의 모든 당뇨유발군인 G7 내지 G12의 형광 강도 수준은 정상대조군인 G5 및 G6에 비하여 높게 나타났다(p<0.001 또는 p<0.05).
시험물질 투여 7 일 째, 실시예 2 투여군인G11의 형광 강도 수준은 비히클을 투여한 G7 대비 현저하게 낮게 나타났으며, 양성 대조군인 비교예 1 투여군인 G9에 비해서도 다소 낮게 나타남을 확인하였다. 이와 같은 결과는 본 발명의 조성물을 점안 투여할 경우, 비교예 1의 초자체 내 주사에 비해 보다 빠른 시간에 유의한 치료 및 개선 효과를 나타냄을 보여주는 것으로서, 보다 빠른 효과를 나타낼 수 있음을 보여주는 것이다.
또한, 시험물질 투여 14 일 째, 실시예 2 투여군인G12의 형광 강도 수준은 비히클을 투여한 G8 대비 현저하게 낮게 나타났다. 이로부터 양성 대조군인 비교예 1 투여군인 G10과 유사한 수준을 나타냄을 확인하여 조기에 나타난 치료 효과가 지속됨을 확인하였다.
즉, 본 발명의 조성물은 당뇨병성 안질환에서 발생되는 망막 혈관 누출을 감소시킴으로써 망막출혈을 개선시킬 수 있다. 특히, 양성대조군인 항-VEGF 항체가 초자체 내 직접 주사되는 것과 달리 점안제로서 간편하게 투여되어 복약 편의성이 크게 개선되면서도 투여 초기부터 신속한 개선 효과가 나타나고 유지되는 바, 당뇨병성 안질환의 예방 또는 치료, 개선 용도로 널리 활용될 수 있다.
2-3. 통계학적 분석
실험 결과에 대하여 정규성을 가정하고, 모수적 일원분산분석(One-way ANOVA)으로 검정하며, ANOVA 결과가 유의할 경우, Dunnett's multiple comparison test를 이용하여 사후검정을 실시하였다.
통계학적 분석은 Prism 7.04(GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA)을 이용하여 실시하였으며, p값이 0.05 미만일 경우, 통계학적으로 유의한 것으로 판정하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (7)
- 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 이미다졸 유도체는 (2R,3S)-2-(3-(4,5-다이클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 이미다졸 유도체는 하기 화학식 1의 구조로 이루어진 것인, 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 제 1항에 있어서,
상기 안질환은 당뇨병성 안질환인, 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 당뇨병성 안질환은 당뇨병성 망막병증, 황반부종, 백내장, 녹내장 및 마비사시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 점안 투여용인 것인, 안질환의 예방 또는 치료용 조성물. - 제1항의 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 안질환의 예방 또는 치료방법.
- 제6항에 있어서, 상기 안질환은 당뇨병성 안질환인 것인, 안질환의 예방 또는 치료방법.
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