ES2860767T3 - Mirabegrón para el tratamiento de enfermedades retinianas - Google Patents
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Abstract
Anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de una enfermedad retiniana en un sujeto, en donde dicha anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético es mirabegrón, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y en donde dicha enfermedad retiniana es una enfermedad que afecta a la mácula.
Description
DESCRIPCIÓN
Mirabegrón para el tratamiento de enfermedades retinianas
Campo de la invención
La presente solicitud se refiere al tratamiento de enfermedades retinianas, como la degeneración macular relacionada con la edad. La presente solicitud se refiere en particular al uso de mirabegrón o de uno de sus análogos, sales o solvatos para el tratamiento de una enfermedad retiniana, en particular para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad.
Estado de la técnica
La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una causa principal de ceguera (en el sentido legal) en los países desarrollados y el trastorno ocular más común en los ancianos. La AMD se caracteriza por la degeneración del neuroepitelio en el área macular del ojo. Se pueden distinguir dos formas principales de AMD en estadio avanzado: AMD neovascular y AMD atrófica.
La AMD neovascular, denominada húmeda o exudativa, da como resultado una proliferación de nuevos vasos anormales debajo de la retina. Este fenómeno se denomina “neovascularización coroidea” o “NVC”. Estos nuevos vasos frágiles permiten que el suero se difunda, responsable de levantar la retina, y/o la sangre, dando lugar a la aparición de hemorragias retinianas. La AMD neovascular es la principal causa de ceguera en las personas mayores en los países industrializados. Se han desarrollado varios tratamientos para mejorar la situación clínica de los pacientes, en particular mediante terapias dirigidas al VEGFA, un potente estimulador de la angiogénesis y la permeabilidad vascular.
La AMD atrófica, también conocida con el nombre de atrofia geográfica o AMD seca, corresponde a la desaparición progresiva de las células del epitelio pigmentario retiniano (EPR), luego a la de los fotorreceptores localizados en la mácula. Este proceso genera agujeros cada vez más grandes en la mácula, visibles mediante una simple observación de la retina (fondo de ojo).
La incidencia de AMD neovascular y AMD atrófica es comparable, pero la expansión de las lesiones atróficas y las alteraciones visuales asociadas son generalmente más lentas en el caso de la AMD atrófica. Por lo general, el paciente tarda entre cinco y diez años en perder su visión central. Actualmente, no existe una terapia aprobada para prevenir o tratar la AMD atrófica, principalmente debido a la ausencia de identificación de las moléculas diana. Algunos estudios han demostrado que el consumo de vitaminas E y C, betacarotenoides y zinc puede retrasar el desarrollo de AMD atrófica. Sin embargo, la progresión de la enfermedad no se detiene.
Los estudios han demostrado que la acumulación de lipofuscina, un pigmento celular compuesto de restos de moléculas, en las células del e Pr es un marcador asociado con la forma atrófica de la AMD (Nandakumar et al, Seminars in ophthalmology. 2012, 27(5-6):197-201; Schmitz-Valckenberg et al., Survey of ophthalmology. 2009,54(1): 96-117). Un defecto en la digestión de los segmentos externos de los fotorreceptores por el EPR está en el origen de esta acumulación y probablemente esté relacionado con una disminución en la actividad de las enzimas lisosomales (Mahon et al, Curr Eye Res. 2004, 28: 277-284). De hecho, la actividad de las enzimas lisosomales es máxima en un intervalo de pH muy ácido. Un aumento en el pH lisosomal de las células del EPR reduce así este proceso digestivo, que es esencial para el correcto funcionamiento de la retina.
La solicitud de patente internacional WO 2008/042399 describe un método para tratar AMD restaurando un pH lisosomal ácido. Esta solicitud de patente también describe que la estimulación de receptores de adenosina o betaadrenérgicos podría disminuir el pH lisosomal.
Sin embargo, el solicitante ha demostrado que ciertas moléculas conocidas por activar los receptores betaadrenérgicos, aunque disminuyen el pH lisosomal de las células del EPR, no inducen la digestión de los segmentos externos de los fotorreceptores (véanse los Ejemplos) y, por lo tanto, no permiten el tratamiento de la AMD.
Además, todavía no se ha validado clínicamente ninguna molécula en la actualidad.
Por tanto, todavía existe la necesidad de identificar las moléculas que aseguren una actividad lisosomal óptima para permitir la degradación de los segmentos externos de los fotorreceptores en las células del EPR, permitiendo así prevenir y/o tratar la AMD.
El solicitante ha demostrado sorprendentemente que ciertos agonistas de los receptores adrenérgicos, como el mirabegrón, reducen significativamente la acumulación de lipofuscina en las células del EPR.
Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de mirabegrón, o una sal o solvato del mismo para el tratamiento de una enfermedad retiniana, como la degeneración macular relacionada con la edad.
Sumario
La presente invención se refiere a una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de una enfermedad retiniana que afecta a la mácula en un sujeto.
En una realización, dicha anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético es mirabegrón, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización particular, dicha enfermedad retiniana es la degeneración macular relacionada con la edad, preferiblemente la degeneración macular relacionada con la edad de tipo atrófico.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso como se describió con anterioridad y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere, además, a un medicamento que comprende una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso como se describió con anterioridad.
En una realización, dicha composición farmacéutica o dicho medicamento según la invención están destinados a ser administrados al sujeto que lo necesita por vía oral o tópica.
La presente invención también se refiere a un kit, que comprende un compuesto, una composición farmacéutica o un medicamento como se describió con anterioridad.
En una realización, dicho kit se caracteriza porque comprende además un aparato para administrar dicho compuesto, dicha composición farmacéutica o dicho fármaco a un sujeto que lo necesite, y opcionalmente las instrucciones para administrar dicho compuesto, composición farmacéutica o fármaco a dicho sujeto.
Además, la presente invención se refiere a mirabegrón para su uso en el tratamiento de AMD.
Definiciones
En la presente invención, los términos a continuación se definen como sigue:
- Una “sal farmacéuticamente aceptable” del compuesto de la invención incluye sales de adición a un ácido o a una base de dicho compuesto. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos de sales de adición a un ácido incluyen, pero no se limitan a acetato, trifluoroacetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, tetrafluoroborato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Las sales de adición a una base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos de sales de adición a una base incluyen, pero no se limitan a sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)morfolina y zinc. Preferiblemente, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, bisulfato/sulfato, nitrato, citrato y acetato.
- El término “solvato” se usa en la presente invención para describir un compuesto de la invención que comprende cantidades estequiométricas o subestequiométricas de una o más de una molécula de disolvente farmacéuticamente aceptable tal como etanol.
- El término “sujeto” se refiere a un mamífero, preferiblemente a un ser humano. En una realización, el sujeto puede ser un “paciente”, es decir, un animal de sangre caliente, preferiblemente un ser humano, que espera recibir o que recibe atención médica, que se ha sometido a un procedimiento médico o al que se le sigue por el desarrollo de una enfermedad retiniana. En una realización, el sujeto es un adulto, por ejemplo, un sujeto mayor de 18 años. En otra realización, el sujeto es un niño, por ejemplo, un sujeto menor de 18 años. En una realización, el sujeto es un hombre. En otra realización, el sujeto es una mujer.
- Los términos “tratamiento” o “tratar” se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas, cuyo objeto es prevenir o ralentizar la progresión de una enfermedad retiniana. Las personas que necesitan tratamiento incluyen aquellas que ya tienen una enfermedad retiniana, aquellas predispuestas a la enfermedad retiniana y aquellas en las que se debe prevenir la enfermedad retiniana. Un sujeto es tratado con éxito por enfermedad retiniana si, después de recibir una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, el paciente muestra una reducción observable o medible, o ausencia, de al menos uno de los puntos siguientes: reducción del número de células patógenas, reducción del porcentaje de células patógenas en relación con el total de células y/o uno o más de los síntomas asociados con la enfermedad retiniana, mejora de la agudeza visual o mejora
de la calidad de vida. Los parámetros de evaluación anteriores se miden fácilmente mediante procedimientos de rutina familiares para un médico.
- El término “vehículo” se refiere a una sustancia que lleva el producto de interés en una composición, en particular puede ser una sustancia que permite disolverlo. El vehículo puede ser, por ejemplo, agua.
- Un “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un vehículo que no produce una reacción adversa, alérgica o indeseable cuando se administra a un sujeto. Esto incluye todos los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos, agentes de absorción retardada y otras sustancias similares. Para la administración a un ser humano, las preparaciones deben cumplir los criterios de esterilidad, pirogenicidad y estándares generales de seguridad y pureza requeridos por las autoridades reguladoras como la FDA o la EMA.
- Una “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de agente terapéutico necesaria y suficiente, sin causar efectos negativos o indeseables significativos, para (1) retrasar o impedir la aparición de la enfermedad retiniana; (2) disminuir o detener la progresión, empeoramiento o deterioro de uno o más de los síntomas de la enfermedad retiniana; (3) aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad retiniana; (4) reducir la gravedad o incidencia de la enfermedad retiniana y/o (5) curar la enfermedad retiniana. Puede administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz antes del inicio de la enfermedad retiniana, para una acción preventiva o profiláctica. Alternativa o adicionalmente, la cantidad terapéuticamente eficaz se puede administrar después del inicio de la enfermedad retiniana, para una acción terapéutica.
- “Aproximadamente”, colocado delante de un número, significa más o menos el 10% del valor nominal de este número.
Descripción detallada
La presente solicitud se refiere al uso de un compuesto para el tratamiento de una enfermedad retiniana en un sujeto que lo necesite, siendo dicho compuesto un agonista de receptores adrenérgicos.
Preferiblemente, en una realización, el compuesto de la invención es un agonista de receptores adrenérgicos beta 1, 2 o 3, preferiblemente beta 3.
En una realización, el compuesto de la invención es una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o un análogo, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
En el presente texto, la anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético también se denomina mirabegrón.
Por tanto, el compuesto de la invención es el mirabegrón.
El solicitante ha demostrado en particular que el mirabegrón reduce el pH lisosomal a baja concentración (1 pM, véanse los Ejemplos y la Figura 1). Además, el solicitante ha demostrado que mirabegrón restaura significativamente la actividad de la catepsina D, una enzima proteolítica lisosomal que requiere un pH ácido para su actividad (véanse los Ejemplos y la Figura 2). Estos resultados se confirmaron en un modelo celular de acumulación de lipofuscina. De hecho, el solicitante ha demostrado que el mirabegrón reduce la acumulación de lipofuscina a partir de 2 semanas de tratamiento (véanse los Ejemplos y la Figura 3). Por lo tanto, el solicitante ha demostrado el potencial terapéutico de esta molécula para el tratamiento de la AMD.
Por lo tanto, la solicitud se refiere al mirabegrón o un análogo, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de una enfermedad retiniana.
El mirabegrón tiene la siguiente fórmula general:
El mirabegrón también se conoce con el nombre de Betmiga™, Betanis™ o Myrabetriq™
Los ejemplos de análogos de mirabegrón incluyen, pero no se limitan a los compuestos descritos en la patente US 6.346.532.
Por lo tanto, un análogo de mirabegrón tiene la siguiente fórmula general (I):
en la que:
- el anillo B representa un grupo heteroarilo que puede estar sustituido y que puede estar fusionado con un anillo benceno;
- X representa un enlace, un alquileno inferior o un alquenileno inferior que puede estar sustituido con un grupo hidroxi o un grupo alquilo inferior, un carbonilo o un grupo representado por - NH - (cuando X es un grupo alquileno inferior que puede estar sustituido por un grupo alquilo inferior, los átomos de hidrógeno unidos al carbono que constituye el anillo B pueden formar un grupo alquileno inferior con un grupo alquilo inferior, formando así un anillo);
- A representa alquileno inferior o un grupo representado por -alquileno inferior-O-;
- R1a y R2a pueden ser iguales o diferentes, representando cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
- R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y
- Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por = CH-.
En el presente texto, el término “ inferior” significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario.
Los ejemplos de “grupo alquilo inferior” incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo lineal o ramificado, butilo lineal o ramificado, pentilo lineal o ramificado y hexilo lineal o ramificado, preferiblemente el grupo alquilo inferior es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y particularmente metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Un ejemplo no limitante de “grupo alquileno inferior” es un grupo divalente obtenido por sustracción de un número arbitrario de átomos de hidrógeno del “grupo alquilo inferior” definido con anterioridad, preferiblemente un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y particularmente metileno, etileno, propileno y butileno.
Los ejemplos de “grupo alquenileno inferior” incluyen, pero no se limitan a grupos vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno.
En el presente texto, el “grupo heteroarilo que puede fusionarse con un anillo benceno” en el “grupo heteroarilo que puede estar sustituido o que puede estar fusionado con un anillo benceno” significa un grupo cíclico en el que el anillo benceno está fusionado con un grupo heteroarilo como se describe a continuación o un grupo heteroarilo no fusionado. Ejemplos de “grupo cíclico en el que el anillo benceno está fusionado con un grupo heteroarilo” incluyen, pero no se limitan a quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinolidinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo, benzofuranilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolidilo, benzotiazolilo, oxazolopiridilo, isotiazolopiridilo y benzotiazolilo; y anillos suplementados con oxígeno como oxobenzofuraílo.
Los ejemplos de “grupo heteroarilo no fusionado” incluyen, pero no se limitan a grupos heteroarilo monocíclicos tales como furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo; y grupos heteroarilo bicíclicos tales como naftilidinilo y piridopirimidinilo.
El sustituyente en el “grupo heteroarilo capaz de ser sustituido y capaz de ser fusionado con un anillo benceno” puede ser cualquier grupo normalmente sustituido en ese grupo cíclico. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a átomo de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, un grupo hidroxi, sulfanilo, haloalquilo inferior, alquil inferior-O-, alquil inferior-S-, alquil inferior-O-CO-, carboxi, sulfonilo, sulfinilo, alquil inferior-SO-, alquil inferior-SO2-, alquil inferior-CO-, alquil inferior-CO-O-, carbamoílo, alquil inferior-NH-CO-, di-alquil inferior-N-CO-, nitro, ciano, amino, guanidino, alquil inferior-CO-NH-, alquil inferior-SO2-NH-, alquil inferior-NH-, di-alquil inferior-N-, O-alquilen inferior-O-y otros grupos similares.
Estos sustituyentes también pueden estar sustituidos con un sustituyente tal como un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, sulfanilo, haloalquilo inferior, alquil inferior-O-, alquil inferior-S-, alquil inferior . O-CO-, carboxi, sulfonilo, sulfinilo, alquil inferior-SO-, alquil inferior-SO2-, alquil inferior-CO-, alquil inferior-CO-O-, carbamoílo, alquil inferior-NH-CO-, di-alquil inferior-N-CO-, nitro, ciano, amino, guanidino, alquil inferior-CO-NH-, alquil inferior-SO2-NH, alquil inferior-NH-, di-alquil inferior-N- y otros grupos similares. Estos sustituyentes tales como grupo arilo, grupo heteroarilo o similares también pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno, etc.
El “grupo alquenilo inferior” es un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los
ejemplos incluyen, pero no se limitan a vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
El “grupo alquinilo inferior” es un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
La expresión “átomo de halógeno” significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. La expresión “grupo haloalquilo inferior” significa un grupo en el que un átomo(átomos) de hidrógeno del grupo alquilo descrito con anterioridad, elegido(s) arbitrariamente, está(n) sustituido(s) por un átomo/átomos de halógeno.
El caso en el que X es un enlace significa que el átomo de carbono del grupo -CO- está directamente enlazado al anillo B.
El compuesto según la solicitud, preferiblemente mirabegrón o un análogo, comprende al menos un átomo de carbono asimétrico. Por lo tanto, existen isómeros ópticos tales como compuestos de configuración (R) o (S), racematos, diastereómeros, etc. La presente invención incluye todos los isómeros, cada uno de los isómeros aislados y sus mezclas. La presente invención también incluye hidratos, solvatos (tales como solvatos de etanol) y sustancias polimórficas del compuesto de la invención, mirabegrón o uno de sus análogos.
En una realización, el análogo de mirabegrón tiene la siguiente fórmula general (Ia):
en la que:
- el anillo B representa un grupo heteroarilo;
- X representa un enlace o un grupo alquileno inferior;
- R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquileno inferior, un grupo nitrógeno, un grupo arilo alquilo inferior o un grupo arilo haloalquilo inferior; o una sal del mismo.
En una realización, el análogo de mirabegrón se selecciona del grupo que comprende (R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-piridincarboxianilida, (R)-2-[1-(4-clorobencil)-1H-imidazol-2-il)- 4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-acetanilida, (R)-2-[1-(3,4-diclorobencil)-1H-tetrazol-5-il]-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida, (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida, (R)-2-(2-bencil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)-amino]etil]acetanilida, (R)-2-(2-aminopiridin-6-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida, (R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-(2-piridil)acetanilida, (R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)-amino]etil)-2-(2-pirazinil)acetaniíida, y (R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil)-2-(2-pirimidinil)-acetanilida, o una de sus sales.
En una realización, la anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o un análogo farmacéuticamente aceptable, una sal o solvato del mismo no está en forma pesada o deuterada. En una realización particular, el mirabegrón no está deuterado.
En una realización, el mirabegrón está en forma cristalina. En una realización particular, el mirabegrón está en forma cristalina de forma alfa. En otra realización particular, el mirabegrón está en forma cristalina de forma beta. Las formas cristalinas alfa y beta de mirabegrón tienen una base libre y poseen características fisicoquímicas específicas. Las formas cristalinas alfa y beta del mirabegrón se describen en la patente US 7.342.117.
En el presente texto, la expresión “enfermedad retiniana” abarca los diversos trastornos que pueden afectar la retina, que es la capa de células nerviosas que recubre la parte posterior del ojo.
Los ejemplos de trastornos que afectan a la retina incluyen, pero no se limitan a degeneración macular relacionada con la edad (AMD), enfermedad de Stargardt, retinopatía diabética y retinitis pigmentaria.
Según la invención, la enfermedad retiniana es una enfermedad que afecta a la mácula, es decir, al área central de la retina. Los ejemplos de enfermedades que afectan la mácula incluyen, pero no se limitan a la degeneración macular relacionada con la edad y la enfermedad de Stargardt.
Según una realización, la enfermedad retiniana de la invención es la degeneración macular relacionada con la edad o la enfermedad de Stargardt.
En una realización, la enfermedad retiniana de la invención es la degeneración macular relacionada con la edad.
En una realización, la degeneración macular relacionada con la edad de acuerdo con la invención se encuentra en una etapa temprana, también denominada maculopatía relacionada con la edad. La degeneración macular relacionada con la edad en una etapa temprana se caracteriza por la acumulación en y alrededor de la mácula de productos de desecho de la función de los fotorreceptores (llamados “drusas”), asociados con manchas pigmentadas (alteraciones en el epitelio pigmentario).
En otra realización, la degeneración macular relacionada con la edad de acuerdo con la invención se encuentra en un estadio tardío. Los estadios tardíos se caracterizan por complicaciones unilaterales o bilaterales. Luego se distinguen dos formas, exudativa o atrófica.
En una realización, la degeneración macular relacionada con la edad es de tipo atrófico, también denominada AMD seca.
En otra realización, la enfermedad retiniana de la invención es la enfermedad de Stargardt. La enfermedad de Stargardt es una distrofia macular hereditaria, que generalmente se manifiesta en niños entre las edades de 7 y 12 años.
En una realización, el sujeto tiene una enfermedad retiniana, preferiblemente AMD o enfermedad de Stargardt. En una realización, el sujeto tiene AMD en estadio temprano. En otra realización, el sujeto tiene AMD en estadio tardío.
En otra realización, el sujeto es susceptible a una enfermedad retiniana, preferiblemente AMD. En una realización, el sujeto es un sujeto con riesgo de aparición de una enfermedad retiniana según la invención. Los ejemplos de riesgos incluyen, pero no se limitan a herencia (existencia presente o pasada de otros casos de enfermedad retiniana, preferiblemente AMD, en la familia del sujeto), tabaquismo, edad, exposición al sol, una dieta desequilibrada (por ejemplo, baja ingesta de vegetales verdes y ácidos grasos omega-3), una concentración elevada de colesterol en sangre, presión arterial elevada y factores similares.
En una realización, el sujeto aún no ha sido tratado con otro tratamiento para la enfermedad retiniana según la invención. En otra realización, el sujeto ya ha sido tratado con otro tratamiento para la enfermedad retiniana según la invención. En una realización, el sujeto es un ser humano mayor de 45 años. En otra realización, el sujeto es un ser humano menor de 18 años.
La presente invención también se refiere a una composición que comprende un compuesto según la invención.
En una realización, la composición de la invención comprende una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente el mirabegrón.
En una realización, la composición de la invención se usa para el tratamiento de la enfermedad retiniana que afecta a la mácula, preferiblemente la degeneración macular relacionada con la edad.
La presente invención se refiere, además, a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición farmacéutica de la invención comprende una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición farmacéutica de la invención se usa para el tratamiento de la enfermedad retiniana que afecta a la mácula, preferiblemente la degeneración macular relacionada con la edad.
La presente invención también se refiere a un medicamento que comprende un compuesto de la invención.
En una realización, el medicamento de la invención comprende una anilida de ácido (R)- 2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón, una composición o una composición farmacéutica de la presente invención.
En una realización, el medicamento de la invención se usa para el tratamiento de la enfermedad retiniana que afecta a la mácula, preferiblemente la degeneración macular relacionada con la edad.
Preferiblemente, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, preferiblemente una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón.
En una realización, la anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma de la presente invención, preferiblemente mirabegrón, se usa en combinación con al menos otro agente terapéuti
preferiblemente la degeneración macular relacionada con la edad.
Ejemplos de otros agentes terapéuticos para tratar la degeneración macular relacionada con la edad incluyen, pero no se limitan a agentes antivasoproliferativos como ranibizumab (lucentis) o bevacizumab (avastina), agentes antiangiogénicos como trampa VEGF (regenerón), bevasiranib o inhibidores de tirosinas quinasas.
En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 1 a 10.000 mg/mL de la composición, composición farmacéutica o medicamento de la invención, de preferencia, de aproximadamente 5 a aproximadamente 5.000 mg/mL, de preferencia, de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg/mL, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg/mL de la composición, composición farmacéutica o medicamento de la invención.
En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 1 a 10.000 mg/g de la composición, composición farmacéutica o medicamento de la invención, de preferencia, de aproximadamente 5 a aproximadamente 5.000 mg/g, de preferencia, de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg/g, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg/g de la composición, composición farmacéutica o medicamento de la invención.
Se entiende que el uso diario total de la anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o el análogo o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón, de la composición, de la composición farmacéutica o del medicamento de la invención será ajustado por el médico tratante dentro del alcance de su punto de vista médico. La dosis terapéuticamente eficaz específica para cada paciente dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y su gravedad; la actividad del compuesto utilizado; la composición específica utilizada; la edad, el peso, el estado de salud general, el sexo y el régimen alimenticio del paciente, la duración y el modo de administración; la duración del tratamiento; los medicamentos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto utilizado, y otros factores similares conocidos en el campo médico. Por ejemplo, es común en esta técnica comenzar con dosis de compuestos más bajas que las dosis recomendadas para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto. Sin embargo, la dosis diaria de los compuestos puede variar en un amplio intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10.000 mg por adulto por día, de preferencia, de aproximadamente 5 a aproximadamente 5000, de preferencia, de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg, más preferiblemente, de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg por adulto por día. Preferiblemente, la composición comprende 1, 10, 20, 50, 100, 250, 500, 1000 y 2000 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis para administrar al paciente por tratar. Un medicamento contiene típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10.000 mg del ingrediente activo, preferiblemente de 5 a 5.000, preferiblemente de 10 a 2000 mg de ingrediente activo. Normalmente se proporciona una cantidad eficaz del fármaco a una dosis que varía de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, de preferencia, de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de preferencia, de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de preferencia, de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de preferencia, de aproximadamente 0,1 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día.
En una realización, la dosis diaria del compuesto de la invención, preferiblemente mirabegrón, de la composición, de la composición farmacéutica o del medicamento de la presente invención se ajusta de acuerdo con los potenciales trastornos renales y/o hepáticos del sujeto.
En una realización, la dosis diaria total de la anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o el análogo o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de preferencia, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg, de preferencia, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg.
En una realización particular, la dosis diaria total inicial de la anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o el análogo o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón, es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de preferencia, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, de preferencia, es de aproximadamente 25 mg. En otra realización particular, la dosis de mantenimiento diaria total de la anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o el análogo o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón, es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg, de preferencia, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg, de preferencia de aproximadamente 50 mg.
En una realización particular, la anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o el análogo o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón, la composición, composición farmacéutica o medicamento de la invención se administra en una dosis de aproximadamente 25 mg. En otra realización particular, la anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o el análogo o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón, la composición, composición farmacéutica o medicamento de la invención se administra en una dosis de aproximadamente 50 mg.
En una realización, el medicamento de la invención contiene aproximadamente 25 mg del compuesto, composición o composición farmacéutica de la invención. En otra realización, el medicamento de la invención contiene
aproximadamente 50 mg del compuesto, composición o composición farmacéutica de la invención.
En una realización, el compuesto de la invención, preferiblemente una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o el análogo o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la presente invención, solo o en combinación con otro agente terapéutico, se puede administrar en forma de dosis unitaria, en mezcla con portadores farmacéuticos convencionales, para animales y seres humanos. Las formas de administración unitaria adecuadas comprenden formas de dosificación orales tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y suspensiones o soluciones orales, formas de administración sublinguales o bucales, aerosoles, implantes, formas de administración subcutáneas, transdérmicas, tópicas, intraperitoneales, intravenosas, intratecales, intraoculares e intranasales y formas de administración rectales.
En una realización, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la presente invención comprende un vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables para una formulación adecuada para administración oral.
Ejemplos de formas adecuadas para la administración oral incluyen, pero no se limitan a comprimidos (incluidos los comprimidos de liberación prolongada), cápsulas duras, polvos, gránulos, píldoras (incluidas las píldoras recubiertas de azúcar), cápsulas (incluidas las cápsulas de gelatina blanda), suspensiones orales, soluciones orales y otras formas similares.
En una realización, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la presente invención comprende un vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables para una formulación adecuada para administración tópica. En una realización particular, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la presente invención comprende un vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables para una formulación adecuada para administración tópica en el ojo.
Los ejemplos de formas adecuadas para la administración tópica incluyen, pero no se limitan a composiciones en forma líquida, pastosa o sólida y, más particularmente, en forma de soluciones acuosas, colirios, gotas, dispersiones, aerosoles o microcápsulas, micro- o nanopartículas o parches poliméricos o gelificados que permiten una liberación controlada.
En una realización, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la presente invención comprende un vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables para una formulación que puede inyectarse. En una realización particular, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la presente invención está en una forma adecuada para inyección intraocular, preferiblemente para inyección intravítrea.
Los ejemplos de formas adecuadas para la administración por inyección incluyen, pero no se limitan a soluciones acuosas estériles, dispersiones, emulsiones, suspensiones, formas sólidas adecuadas para la preparación de soluciones o suspensiones mediante la adición de un líquido antes de su uso como, por ejemplo, polvos.
En una realización, el compuesto de la invención, preferiblemente una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o el análogo o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la presente invención, se administra al sujeto al menos una vez al día. Por ejemplo, el compuesto, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la invención se puede administrar una vez al día, dos o tres veces al día. Preferiblemente, el compuesto, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la invención se administra una vez al día.
En otra realización, el compuesto de la invención, preferiblemente una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o el análogo o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la presente invención, se administra al sujeto al menos una vez a la semana. Por ejemplo, el compuesto, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la invención se puede administrar una vez a la semana, dos veces, tres veces, cuatro veces o hasta siete veces a la semana.
En otra realización, el compuesto de la invención, preferiblemente una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o el análogo o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la presente invención, se administra al sujeto al menos como máximo una vez al mes. Por ejemplo, el compuesto, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la invención se puede administrar una vez al mes, una vez cada dos meses, una vez por trimestre, dos veces por año o una vez por año.
La presente solicitud también se refiere a un método para tratar enfermedades retinianas, preferiblemente degeneración macular relacionada con la edad, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se describió con anterioridad, preferiblemente una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o un análogo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón.
En una realización, la composición, composición farmacéutica o medicamento de la invención se administra al sujeto.
La presente solicitud también se refiere a un método para disminuir el pH lisosomal en células del epitelio pigmentario de la retina que comprende la administración de una composición que comprende un compuesto de la invención como se describió con anterioridad, preferiblemente una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o un análogo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón.
La presente solicitud se refiere, además, a un método para aumentar la digestión de los segmentos externos de los fotorreceptores del epitelio pigmentario de la retina que comprende la administración de una composición que comprende un compuesto de la invención como se describió con anterioridad, preferiblemente una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o un análogo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón.
La presente solicitud también se refiere a un método para disminuir la acumulación de lipofuscina en las células del epitelio pigmentario de la retina que comprende la administración de una composición que comprende un compuesto de la invención como se describió con anterioridad, preferiblemente una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o un análogo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente mirabegrón.
La presente invención también se refiere a un kit que comprende una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o un análogo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, una composición, una composición farmacéutica o un medicamento como se describió con anterioridad.
Según una realización, el kit también incluye un aparato para administrar el compuesto, la composición, la composición farmacéutica o el fármaco a un sujeto.
Según una realización, el kit comprende además instrucciones para administrar el compuesto, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento a dicho sujeto.
En una realización, el kit comprende un agente terapéutico adicional. Según una realización, el agente terapéutico adicional es otro agente para el tratamiento de la enfermedad retiniana según la invención.
En una realización, el agente terapéutico adicional tiene una forma adecuada para la misma vía de administración que el compuesto, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la invención. En otra realización, el agente terapéutico adicional tiene una forma adecuada para una vía de administración diferente a la del compuesto, la composición, la composición farmacéutica o el medicamento de la invención.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un histograma que muestra el efecto de los agonistas de los receptores adrenérgicos de isoproterenol, mirabegrón, amibegrón y CL-316.243 sobre el pH lisosomal de las células tratadas con tamoxifeno. Los resultados se compararon estadísticamente mediante la prueba de Anova y Dunnett. **** p < 0,0001, ** p < 0,01.
La Figura 2 es un histograma que muestra el efecto de los agonistas de los receptores adrenérgicos mirabegrón, isoproterenol, amibegrón y CL-316.243 sobre la actividad de la catepsina D de las células tratadas con concamicina.
La Figura 3 es un gráfico que muestra la intensidad de autofluorescencia de la lipofuscina después de dos semanas de tratamiento conjunto de células EPR con segmentos externos oxidados y con los agonistas de los receptores adrenérgicos amibegrón, mirabegrón, CL-316.243 e isoproterenol. Las células tratadas conjuntamente con segmentos externos oxidados y DMSO sirven como control.
Ejemplos
La presente invención se entenderá mejor leyendo los siguientes ejemplos que ilustran la invención sin limitación.
Ejemplo 1
Material y métodos
Cultivo primario de EPR porcino
Los ojos de cerdo se entregan al Institut de la Vision en un ambiente frío desde un matadero local. Los ojos se disecan para eliminar el segmento anterior del ojo, el vítreo y la retina neural. A continuación, los globos oculares se lavan dos veces con PBS, se llenan con tripsina (0,25% en PBS) y se incuban a 37 °C durante 1 hora 15 minutos. A continuación, las células del EPR se recuperan mediante pipeteos repetidos, se centrifugan para eliminar la tripsina y se resuspenden en medio de cultivo DMEM complementado con suero de ternero fetal al 20% (DMEM 20% FCS). Las células de cada ojo se siembran luego en una placa de Petri de 6 cm de diámetro, se cultivan en una atmósfera que contiene 5% de CO2 a 37 °C, y se cambia el medio de cultivo a las 24 horas y 4 días in vitro. Después de una semana,
las células llegan a la confluencia y luego se pueden pasar.
Alcalinización y medición del pH lisosomal (pHl) del EPR
Después de una semana en cultivo, las células se tratan con tripsina y se transfieren a una placa de 96 pocillos con un fondo oscuro a una densidad celular de 1,5 x 105 células/cm2 en DMEM 2% FCS. Después de 24 horas, las células se tratan con un agonista beta-adrenérgico (mirabegrón, amibegrón, clenbuterol o isoproterenol a 1 pM o CL-316.243 a 20 nM), y 5 minutos después con tamoxifeno (15 j M), y se mide el pHl después de otros 20 minutos. Esta medida se realiza mediante un indicador coloreado (Lysosensor Yellow/BlueDND-160) que presenta una excitabilidad a 329 y 384 nm y que permite medir las variaciones de pH en los orgánulos ácidos independientemente de la concentración del colorante. Para realizar la medición de pHl, las células se incuban con el colorante durante 5 minutos a 37 °C, y la fluorescencia emitida por el colorante se mide en un lector de placas. La proporción de luz excitada a 329/384 nm se convierte luego a pH usando un intervalo de calibración (pH 4 a pH 6) preparado en tampón KCl en presencia de 10 j M de monensina y 20 j M de nigericina, dos ionóforos.
Medición de la actividad de la catepsina D
Después de una semana en cultivo, las células se tratan con tripsina y se transfieren a placas de Petri de 3,5 cm de diámetro a una densidad celular de 1,5 x 105 células/cm2 en DMEM 2% FCS. Después de 24 horas, las células se tratan con 20 nM de concamicina para inhibir la actividad de la catepsina D, así como con un agonista betaadrenérgico. Después de 24 horas de tratamiento, las células se lavan con PBS y luego se transfieren a un tampón de extracción en hielo. El extracto celular se centrifuga a 2000 revoluciones/min a 4 °C durante 10 minutos y el sobrenadante correspondiente a la parte citosólica se congela a -80 °C hasta que se mide la actividad enzimática. La actividad de la catepsina D se mide mediante el método de Anson (J Gen Physiol. 1938, 22(1):79-89) que hemos adaptado a nuestro esquema experimental. En resumen, el extracto citosólico se incuba durante 10 minutos a 37 °C en una solución de hemoglobina (2,5% en tampón citrato 400 mM a pH 2,8). La reacción se detiene añadiendo ácido tricloroacético al 5% y la mezcla se centrifuga. La densidad óptica del sobrenadante que contiene los productos de degradación de la hemoglobina se mide a 280 nm. La absorbancia se corrige restando la del control, preparado como antes pero añadiendo después hemoglobina con la reacción enzimática detenida. Una unidad de catepsina D se define entonces como la cantidad de enzima necesaria para inducir un cambio en la absorbancia de 1 a 280 nm durante 60 minutos de incubación usando las condiciones experimentales descritas con anterioridad. La concentración de proteína de los lisados celulares se mide según el método de Bradford para estandarizar los resultados.
Preparación de segmentos externos de fotorreceptores (SEP) de cerdo
Las retinas de cerdo se toman en una habitación oscura con luz roja. Los SEP se separan de las retinas en un gradiente de sacarosa como se describe a continuación. Brevemente, las retinas de cerdo se homogeneizan en una solución que contiene sacarosa al 20%, acetato de Tris 20 mM a pH 7,2, MgCh 2 mM, glucosa 10 mM y taurina 5 mM. A continuación, las muestras se depositan en un gradiente continuo de sacarosa (25 al 60%) que contiene 20 mM de acetato de Tris a pH 7,2, glucosa 10 mM y taurina 5 mM, y se centrifugan a 25.000 rpm a 4 °C durante 2 h. Las bandas rosadas obtenidas corresponden a los s Ep y luego se toman y más tarde se congelan a -80 °C hasta su uso.
Para obtener SEP oxidados (SEP-ox), los SEP se exponen a rayos ultravioleta (X = 312 nm) durante 3 h. Luego se lavan en PBS, se centrifugan a 5000 rpm y se resuspenden en DMEM 20% FCS que contiene 2,5% de sacarosa.
Modelo in vitro de acumulación de lipofuscina en EPR
Después de una semana en cultivo, las células se tratan con tripsina y se transfieren a una placa de 96 pocillos con un fondo claro a una densidad celular de 1,5 x 105 células/cm2 en DMEM 2% FCS.
Para inducir una acumulación de material de tipo lipofuscina en las células EPR, estas últimas se tratan 3 veces por semana con 5x106 SEP-ox en DMEM 20% FCS que contiene 2,5% de sacarosa durante dos semanas. Al mismo tiempo, las células pueden o no tratarse con un antagonista beta-adrenérgico. La autofluorescencia inducida por la acumulación de lipofuscina se mide mediante un lector de placas (excitación a 480 nm y emisión comprendida entre 500 y 700 nm correspondiente al espectro de emisión de la lipofuscina).
Resultados
Efecto de los agonistas sobre el pH lisosomal
Las moléculas probadas en los experimentos consisten en tres agonistas específicos del receptor adrenérgico beta-3 (mirabegrón, amibegrón, CL-316.243) y un agonista no específico (isoproterenol).
Estas moléculas se ensayaron en un modelo celular de alcalinización del pH lisosomal del EPR inducida por tratamiento de las células con tamoxifeno 15 j M y provocando un aumento del pH del orden de 1 unidad de pH en 20 minutos.
Todas las moléculas ensayadas permitieron obtener un efecto máximo cercano al 50% sobre la reacidificación del pH a 1 pM a excepción del c L-316.243 eficaz a partir de 20 nM (Figura 1).
Efecto de los agonistas sobre la actividad de la catepsina D
La catepsina D es la enzima proteolítica lisosomal presente predominantemente en el epitelio pigmentario de la retina que participa en la digestión de los segmentos externos de los fotorreceptores. Su actividad depende de la protonación del aminoácido ácido aspártico de su sitio activo y su conformación, los cuales requieren un ambiente ácido. Así, el estudio del efecto de las moléculas ensayadas sobre la actividad de la catepsina D permite determinar el efecto de estas moléculas sobre la actividad de las enzimas lisosomales.
A excepción del amibegrón, el tratamiento de las células del EPR con todas las moléculas ensayadas permite la restauración parcial de la actividad de la catepsina D (Figura 2). En particular, el tratamiento con mirabegrón triplica la actividad de la enzima (0,040 unidades/ml de enzima/min/pg de proteínas) en comparación con el control negativo constituido por el tratamiento con concanamicina (0,013 unidades/ml de enzima/min/pg de proteínas).
Efecto de los agonistas sobre la acumulación de lipofuscina en el EPR
Para comprobar si los diversos agonistas beta-adrenérgicos son capaces de actuar también sobre la acumulación de lipofuscina, los probamos en un modelo celular en el que esta acumulación es inducida por el tratamiento de las células EPR con SE oxidadas por exposición a UV cada dos días. Los agonistas se añadieron a 10 pM al medio de cultivo en el momento de los tratamientos con SE. La acumulación de lipofuscina se midió después de dos semanas de cotratamiento midiendo la autofluorescencia de las células.
Los resultados muestran que en dos semanas solo el mirabegrón es capaz de reducir en casi un 20% la acumulación de lipofuscina por las células de EPR (Figura 3).
Claims (8)
1. Anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de una enfermedad retiniana en un sujeto, en donde dicha anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético es mirabegrón, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y en donde dicha enfermedad retiniana es una enfermedad que afecta a la mácula.
2. Anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad retiniana es la degeneración macular relacionada con la edad, preferiblemente la degeneración macular relacionada con la edad de tipo atrófica.
3. Composición farmacéutica que comprende una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Medicamento que comprende una anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.
5. Composición farmacéutica o medicamento para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, caracterizada porque está destinada a ser administrada al sujeto que lo necesite por vía oral o por vía tópica.
6. Kit que comprende un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 y 5, o un medicamento para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5.
7. Kit para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque comprende además un aparato que sirve para administrar el compuesto, la composición farmacéutica o el medicamento a un sujeto que lo necesite, y opcionalmente las instrucciones para la administración del compuesto, la composición farmacéutica o el medicamento a dicho sujeto.
8. Mirabegrón para su uso en el tratamiento de la AMD.
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