JP6908616B2 - 網膜疾患の治療のためのミラベグロン - Google Patents
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Description
本発明では、以下の用語は以下のように定義される。
環Bは、任意に置換されたか任意にベンゼン環に縮合されたヘテロアリール基を表し、
Xは、結合、ヒドロキシ基もしくは低級アルキル基で任意に置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレン、カルボニルまたは−NH−によって表される基を表し(ここで、Xは低級アルキル基で任意に置換された低級アルキレン基であり、環Bを形成する炭素と結合する水素原子が低級アルキル基と共に低級アルキレン基を形成し、それにより環を形成していてもよい)、
Aは、低級アルキレンまたは−低級アルキレン−O−によって表される基を表し、
R1aおよびR1bは同一であっても異なっていてもよく、それぞれが水素原子または低級アルキル基を表し、
R2は、水素原子またはハロゲン原子を表し、かつ
Zは、窒素原子または=CH−によって表される基を表す)
を有する。
環Bは、ヘテロアリール基を表し、
Xは、結合または低級アルキレン基を表し、
Rは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキレン基、窒素含有基、低級アルキルアリール基またはハロゲン−低級アルキルアリール基またはそれらの塩を表す)
を有する。
材料および方法
初代ブタRPE培養物
ブタの眼が冷たい培地に入れられて地元の屠殺場からInstitut de la Visionに届けられた。この眼を切開して前眼部、硝子体および神経網膜を除去する。次いで、眼球をPBSで2回洗浄し、トリプシン(PBS中に0.25%)で満たし、37℃で1時間15分インキュベートする。次いで、繰り返しのピペット操作によりRPE細胞を回収し、遠心分離してトリプシンを除去し、20%ウシ胎児血清を添加したDMEM培地(DMEM20%FCS)に再懸濁させた。次いで、各眼の細胞を直径6cmのペトリ皿に播種し、5%CO2を含む雰囲気中37℃で培養し、この培地を生体外で24時間および4日後に交換する。1週間後にこれらの細胞はコンフルエントに達し、次いで継代し得る。
1週間の培養後、これらの細胞をトリプシンで処理し、DMEM2%FCS中に1.5×105細胞/cm2の細胞密度で黒色の背景を有する96ウェルプレートに移す。24時間後、これらの細胞をβ−アドレナリン作動薬(1pMのミラベグロン、アミベグロン、クレンブテロールまたはイソプロテレノールあるいは20nMのCL−316,243)で処置し、5分後にタモキシフェン(15μM)で処置し、さらに20分後にpHLを測定する。この測定は、329および384nmで励起を示し、かつ色素濃度とは無関係に酸性の細胞小器官におけるpH変化を測定するのに適した色指示薬(Lysosensor Yellow/BlueDND−160)を用いて行う。pHLを測定するために、これらの細胞を色素と共に37℃で5分間インキュベートし、色素から放出された蛍光をプレートリーダーで測定する。次いで、329/384nmで励起された光の比をKCl緩衝液中であって10μMのモネンシンおよび20μMのナイジェリシンの2種類のイオノフォアの存在下で行われる較正シリーズ(calibration series)(pH4〜pH6)を用いてpHに変換する。
1週間の培養後、これらの細胞をトリプシンで処理し、DMEM2%FCS中に1.5×105細胞/cm2の細胞密度で直径3.5cmのペトリ皿の中に移す。24時間後、これらの細胞をカテプシンDの活性を示すように20nMのコンカナマイシンで処置すると共にβ−アドレナリン作動薬でも処置する。24時間の処置後、これらの細胞をPBSで洗浄し、次いで氷上の抽出緩衝液の中に移す。細胞抽出物を2000rpmおよび4℃で10分間遠心分離し、細胞質部分に相当する上澄みを酵素活性の測定まで−80℃で凍結させる。カテプシンDの活性は本発明者らが自身の実験スケジュールに適応させたAnson法(J Gen Physiol.1938,22(1):79−89)を用いて測定する。簡単に言うと、細胞質抽出物をヘモグロビン溶液(pH2.8の400mMのクエン酸緩衝液中に2.5%)中37℃で10分間インキュベートする。5%トリクロロ酢酸を添加してこの反応を停止し、この混合物を遠心分離する。ヘモグロビンの分解生成物を含有する上澄みの光学濃度を280nmで測定する。対照の吸光度を差し引いてこの吸光度を補正し、酵素反応の停止後にヘモグロビンを添加すること以外は上記の通り調製する。次いで、1単位のカテプシンDを、本明細書の上に記載されている実験条件を用いた60分間のインキュベーションで1〜280nmの吸光度の変化を誘発するのに必要な酵素の量として定める。これらの結果を正規化するために、この細胞溶解物のタンパク質濃度をブラッドフォード法に従って測定する。
暗室の赤色光下でブタ網膜を採取する。本明細書の下に記載されているようにスクロース勾配によりPOSを網膜から分離する。簡単に言うと、ブタ網膜を20%スクロース、20mMのTris−酢酸(pH7.2)、2mMのMgCl2、10mMのグルコースおよび5mMのタウリンを含む溶液中で均質化する。次いで、これらの試料を20mMのTris−酢酸(pH7.2)、10mMのグルコースおよび5mMのタウリンを含む連続スクロース勾配(25〜60%)により沈殿させ、25000rpmおよび4℃で2時間遠心分離する。得られた桃色のバンドはPOSに一致し、次いでこれを採取し、使用まで−80℃で凍結させる。
1週間の培養後、これらの細胞をトリプシンで処理し、DMEM2%FCS中に1.5×105細胞/cm2の細胞密度で明るい背景を有する96ウェルプレートの中に移す。
リソソームpHに対する作動薬の効果
この実験で試験される分子は、3種類の特定のβ−3アドレナリン受容体作動薬(ミラベグロン、アミベグロン、CL−316,243)および非特異的作動薬(イソプロテレノール)からなる。
カテプシンDは、光受容体外節の消化に関与する網膜色素上皮中に主に存在するリソソームタンパク分解酵素である。その活性は、どちらも酸性環境を必要とするその活性部位のアミノ酸アスパラギン酸のプロトン化およびその立体構造によって決まる。従って、カテプシンDの活性に対する試験分子の効果に関する研究により、リソソーム酵素活性に対するこれらの分子の効果を決定することができる。
異なるβ−アドレナリン作動薬がリポフスチン蓄積にも作用することができるか否かを確認するために、本発明者らは、RPE細胞を2日ごとのUV曝露によって酸化されたOSで処置することによってこの蓄積が誘発される細胞モデルでもそれらを試験した。OS処置時にこれらの作動薬を10μMで培地に添加した。これらの細胞の自家蛍光を測定して、リポフスチン蓄積を2週間の併用処置後に測定した。
Claims (12)
- 対象における網膜疾患の治療で使用するための、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドはミラベグロンであり、前記網膜疾患は黄斑を冒す疾患である、医薬組成物。
- 前記網膜疾患は加齢黄斑変性症である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記網膜疾患は萎縮型加齢黄斑変性症である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記網膜疾患はシュタルガルト病である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の薬学的に許容される媒体をさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 対象における網膜疾患の治療で使用するための、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬であって、前記(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドはミラベグロンであり、前記網膜疾患は黄斑を冒す疾患である、薬。
- 前記網膜疾患は加齢黄斑変性症である、請求項6に記載の薬。
- 前記網膜疾患は萎縮型加齢黄斑変性症である、請求項6または7に記載の薬。
- 前記網膜疾患はシュタルガルト病である、請求項6に記載の薬。
- それを必要とする対象に経口または局所投与することを目的としていることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物または薬。
- 請求項1〜5および10のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項6〜10のいずれか1項に記載の薬を含むキット。
- それを必要とする対象に前記医薬組成物または薬を投与するための装置と、任意に前記対象に前記医薬組成物または薬を投与するための説明書とをさらに含むことを特徴とする、請求項11に記載のキット。
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