EA045318B1 - Соединения для лечения глазных болезней, связанных с избыточной васкуляризацией - Google Patents
Соединения для лечения глазных болезней, связанных с избыточной васкуляризацией Download PDFInfo
- Publication number
- EA045318B1 EA045318B1 EA202291962 EA045318B1 EA 045318 B1 EA045318 B1 EA 045318B1 EA 202291962 EA202291962 EA 202291962 EA 045318 B1 EA045318 B1 EA 045318B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- eye
- neovascularization
- group
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 105
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 title claims description 67
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 126
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 100
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 100
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 97
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 68
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 67
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 229960004577 laquinimod Drugs 0.000 claims description 48
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 29
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 claims description 27
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims description 22
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 claims description 18
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 16
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 15
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 14
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 14
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 13
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 13
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 claims description 12
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 12
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 12
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 claims description 12
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 12
- 206010065630 Iris neovascularisation Diseases 0.000 claims description 9
- 241001111421 Pannus Species 0.000 claims description 9
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 claims description 6
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 49
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 38
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 37
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 37
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 30
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 30
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 26
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 22
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 description 22
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 20
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 16
- SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N sulforaphane Chemical compound CS(=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 12
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 11
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 11
- OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl hypofluorite Chemical compound COCCOF OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229940051306 eylea Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 8
- SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 4-Methylsulfinylbutyl isothiocyanate Natural products C[S@](=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 7
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 7
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 7
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 7
- 229950000025 brolucizumab Drugs 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 7
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 7
- 229960005559 sulforaphane Drugs 0.000 description 7
- 235000015487 sulforaphane Nutrition 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700036276 KH902 fusion Proteins 0.000 description 6
- 108010043116 abicipar pegol Proteins 0.000 description 6
- 229950008281 abicipar pegol Drugs 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229950005748 conbercept Drugs 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 229940116862 faricimab Drugs 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 5
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001642 activated microglia Anatomy 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical class O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 4
- RLFLZDDXOCHBJB-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RLFLZDDXOCHBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 229960002143 fluorescein Drugs 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 3
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- BZKCTVZVKAXVFH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical class O=C1N(C)C2=CC=CC(Cl)=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BZKCTVZVKAXVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 2
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 2
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKVYDSGPWOEIGM-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(O)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YKVYDSGPWOEIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000009075 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101000796022 Homo sapiens Thioredoxin-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ACBLGRAOCIXXAL-UHFFFAOYSA-N Quinoline-3-carboxamides Chemical class C12=CC(C=3C=CN=CC=3)=CC=C2C(=O)C(C(=O)N)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 ACBLGRAOCIXXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000014139 Retinal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031344 Thioredoxin-interacting protein Human genes 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 1
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004456 color vision Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000006204 deethylation Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013179 statistical model Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N tasquinimod Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001899 tasquinimod Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям для лечения болезни или нарушения, связанного с избыточной васкуляризацией глаза, такого как, например, неоваскуляризация роговицы, неоваскуляризация радужной оболочки, неоваскуляризация ресничного тела, паннус роговицы, неоваскуляризация сосудистой оболочки глаза, неоваскуляризация сетчатки, влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и ишемическая ретинопатия.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Лахинимод и тасхинимод.
Лахинимод и тасхинимод, хинолин-3-карбоксамиды второго поколения, разработаны, как пероральные иммуномодуляторы, предназначенные для лечения рецидивирующего рассеянного склероза (MS) и не подвергавшегося химиотерапии метастатического рака предстательной железы (mCRPC) соответственно.
Эффективность и безопасность лахинимода оценивали в фазах 1-3 клинических исследований и он обладает клиническим профилем безопасности, надежно установленным на основании более 14000 пациенто-лет введения суточных доз величиной до 0,6 мг пациентам с рецидивами MS. Данные программы клинического исследования MS показали согласованное клиническое уменьшение годовой частоты рецидивов, которая является широко использующейся конечной точкой для рецидивов MS. Лечение лахинимодом также приводило к некоторым указаниям на прогрессирование потери трудоспособности.
Эффективность и безопасность тасхинимода оценивали в фазе 2 и 3 глобальных рандомизированных исследовании при контроле посредством плацебо. Прогрессирование болезни (первичная конечная точка) значительно задерживалось при лечении тасхинимодом в фазе 2 и 3 исследовании.
Глазные нарушения.
У многих глазных болезней и нарушений отсутствуют ранние симптомы. Они могут быть безболезненными и пациент может не замечать изменений своего зрения, пока болезнь не станет довольно запущенной. Поэтому важным является предупреждение, лечение и/или задержка прогрессирования таких болезней или нарушений.
Возрастная дегенерация желтого пятна (AMD) является изнуряющей болезнью, поражающей индивидуумов в возрасте более 60 лет. Она является главной причиной необратимой тяжелой потери зрения в развивающихся странах. Болезнь приводит к повреждению острого и центрального зрения. Центральное зрение необходимо для четкого видения объектов и для выполнения общих повседневных задач, таких как чтение и вождение. AMD влияет на пятно, центральную часть сетчатки, которая позволяет глазу видеть мелкие детали. Существуют две формы AMD влажная и сухая.
Сухая AMD наблюдается, когда пятно утончается со временем, как часть процесса старения, постепенно затуманивая центральное зрение. Сухая форма является более частой и составляет 70-90% случаев AMD и прогрессирует медленнее, чем влажная форма. Со временем с ослаблением функций пятна центральное зрение в пораженном глазе постепенно теряется. Сухая AMD обычно поражает оба глаза. Одним из наиболее частых ранних признаков сухой AMD являются друзы.
Экссудативная (влажная), или неоваскулярная форма AMD - влажная AMD -приводит к потере зрения вследствие аномального роста кровеносных сосудов (хориоидальная неоваскуляризация) в хориокапиллярисе через оболочку Бруха, что в конечном счете приводит к просачиванию крови и белка ниже пятна. Кровотечение, просачивание и рубцевание этих кровеносных сосудов при отсутствии лечения может привести к отслоению пигментного эпителия сетчатки и необратимому повреждению фоторецепторов и быстрой потере зрения.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Как отмечено выше, настоятельно необходимо лечение глазной болезни или глазного нарушения, связанного с избыточной васкуляризацией, такого как влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна. Такое лечение может предупреждать или уменьшать повреждение тканей глаза, таких как пятно, что существенно улучшит прогноз для субъектов, страдающих от таких глазных болезней или глазных нарушений.
Настоящее раскрытие относится к композиции, содержащей соединение формулы (I) для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения, связанного с избыточной васкуляризацией глаза. Авторы настоящего раскрытия неожиданно установили, что лечение индуцированной васкуляризации тканей глаза приводило к уменьшенной васкуляризации роговицы или сосудистой оболочки. Точнее, авторы настоящего раскрытия неожиданно установили, что композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, подавляют неоваскуляризацию сосудистой оболочки глаза в модели на крысах индуцированной лазером неоваскуляризации сосудистой оболочки глаза. Авторы настоящего раскрытия также обнаружили неожиданный эффект при лечении стимулированной фактором роста неоваскуляризации в модели на мышах, когда композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, были способны уменьшать площадь васкуляризации. Эти данные позволили завершить разработку нового пути проведения лечения болезней и нарушений, связанных с избыточной васкуляризацией глаза, что может привести к лучшему прогнозу для пациентов, страдающих от болезней, таких
- 1 045318 как неоваскуляризация роговицы, неоваскуляризация радужной оболочки, неоваскуляризация ресничного тела, паннус роговицы, неоваскуляризация сосудистой оболочки глаза, неоваскуляризация сетчатки, влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и ишемическая ретинопатия.
Таким образом, настоящее раскрытие относится к композиции, содержащей соединение любой из формул (I) - (IX), для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
Одним объектом настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение формулы (IX)
где
R1 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R2 выбран из группы, состоящей из следующих: водород и С1-С4-алкил, такой как метил, этил или винил,
R3 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, метоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, фтор и хлор, при условии, что
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор, только если R3 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор,
R5 представляет собой водород или гидроксигруппу и
R6 представляет собой метил или водород, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
Одним объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая соединение формулы (I)
где
R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой этил и R3 представляет собой водород,
R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой метил и R3 представляет собой трифторметил,
R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой водород и R3 представляет собой водород, или
R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой водород и R3 представляет собой трифторметил;
или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
Одним особым объектом настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение формулы (II), формулы (III), формулы (IV), или формулы (V)
- 2 045318
или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
- 3 045318
Особым объектом настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих: лахинимод, 5-хлор-^этил-4-гидрокси^-(4-гидроксифенил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид, 5-хлор-4-гидрокси-1 - метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З -карбоксамид, 5-хлор-М-этил-4-гидрокси-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамид, 5-хлор-М-этил-4,8-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид, 5-хлор-М-этил-4,7-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид, 5-хлор-М-этил-4,6-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид, 5-хлор-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-М-фенил-М-винил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид, 5-хлор-М-этил-4-гидрокси-М-(4-гидроксифенил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид, ]Ч-этил-4-гидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З -карбоксамид, 5'-хлор-1-этил-1'-метил-2'Н-спиро[инд олин-3,3'-хинолин]-2,2',4'(1'Н)-трион, тасхинимод, 4-гидрокси-5-метокси-М-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-3карбоксамид,
4,5 -дигидрокси-N, 1 -диметил-2-okco-N-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-Зкарбоксамид,
4,6-дигидрокси-5-метокси-М,1 -диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-З -карбоксамид,
4,7-дигидрокси-5-метокси-М,1 -диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигид рохинолин-3 -карбоксамид и
4,8-дигидрокси-5-метокси-К,1-диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-3 -карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
Одним объектом настоящего раскрытия является способ лечения глазной болезни или глазного нарушения, где указанный способ предусматривает введение композиции, содержащей соединение формулы (IX)
R6
где
R1 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R2 выбран из группы, состоящей из следующих: водород и С1-С4-алкил, такой как метил, этил или винил,
R3 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, метоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
- 4 045318
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, фтор и хлор, при условии, что
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор, только если R3 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор,
R5 представляет собой водород или гидроксигруппу и
R6 представляет собой метил или водород, или его фармацевтически приемлемую соль.
Одним объектом настоящего раскрытия является примненение соединения формулы (IX)
где
R1 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R2 выбран из группы, состоящей из следующих: водород и С1-С4-алкил, такой как метил, этил или винил,
R3 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, метоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, фтор и хлор, при условии, что
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор, только если R3 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор,
R5 представляет собой водород или гидроксигруппу и
R6 представляет собой метил или водород, или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
Описание фигур
Фиг. 1. Фотография глаза мыши с четко видимой васкуляризацией. Наложенный рисунок показывает, как измерить среднюю длину сосуда (VL) от лимбальных сосудов по направлению к пеллете и сплошной круговой зоне (на часах = СН).
Фиг. 2. Подавление васкуляризации роговицы, индуцированной посредством VEGF. Laquin. = лахинимод. Авастин 5 мг/кг приводит к подавлению на 100% (эталон). Доза 0,5 мг/кг лахинимода bid. не приводит к подавлению. Доза 2,5 мг/кг лахинимода bid. приводит к подавлению на 46%. Доза 0,5 мг/кг лахинимода qid. приводит к подавлению на 8%. Доза 2,5 мг/кг лахинимода qid. приводит к подавлению на 50%.
Фиг. 3. Подавление васкуляризации роговицы, индуцированной посредством bFGF. Laquin. = лахинимод. Сутент 40 мг/кг приводит к подавлению на 80%. Доза 0,5 мг/кг лахинимода big. приводит к подавлению на 11%. Доза 2,5 мг/кг лахинимод bid. приводит к подавлению на 35%. Доза 0,5 мг/кг лахинимода qid. приводит к подавлению на 37%. Доза 2,5 мг/кг лахинимода qid. приводит к подавлению на 56%.
Фиг. 4. Нормированная величина эффекта для средней длины сосуда. Данные нормировали так, что значение для группы, получавшей разбавитель, соответствует средней величине эффекта, равной 0%, для группы, получавшей сульфорафан (положительный контроль), средней величине эффекта, равной 100%. Данные для Eylea свидетельствуют в пользу увеличения величины эффекта (величина эффекта 18%). Для группы, получавшей исследуемое соединение ABR215174 (величина эффекта 88,2%) величина эффекта значительно больше, чем для группы, получавшей разбавитель. Данные для исследуемого соединения ABR215062 свидетельствуют в пользу увеличения величины эффекта (величина эффекта 53%).
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Определения
Термин С1-С4-алкил означает фрагмент, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода и ряд атомов водорода, или состоящий из них. Примерами С1-С4-алкильных групп являются метил, этил, винил, изопропил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил или втор-бутил.
Лахинимод или ABR-215062 означает химическое соединение формулы (II)
Тасхинимод означает химическое соединение формулы (III)
- 5 045318
ABR-215174 означает фениламид карбоновой кислоты, т. е. соединение формулы (IV)
CF3 формула (III).
5-хлор-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-
формула (IV).
ABR-215691 означает 4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-N-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-3-карбоксамид, т. е. соединение формулы (V)
CF3 формула (V).
Васкуляризация и неоваскуляризация означает процесс, с помощью которого образуются новые кровеносные сосуды. Васкуляризация и неоваскуляризация в настоящем изобретении используются взаимозаменяемым образом.
При использовании в настоящем изобретении васкуляризация глаза является синонимом неоваскуляризации глаза.
Избыточная васкуляризация означает явление, при котором васкуляризация протекает в степени, которая вредна для нормального функционирования пораженной ткани. Такая избыточная васкуляризация происходит во время или вследствие глазных болезней или глазных нарушений, таких как неоваскуляризация роговицы, неоваскуляризация радужной оболочки, неоваскуляризация ресничного тела, паннус роговицы, неоваскуляризация сосудистой оболочки глаза, пролиферативная диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия, ишемическая ретинопатия, неоваскуляризация сетчатки и влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна.
В контексте настоящего раскрытия термины глазная болезнь или глазное нарушение, связанное с избыточной васкуляризацией глаза и глазная болезнь или глазное нарушение, связанное с васкуляризацией глаза означают любую глазную болезнь или глазное нарушение, которое специалисты в данной области техники считают вызванным и/или обусловленным васкуляризацией одной или большего количества тканей глаза, например, при котором указанная васкуляризация вредна для нормального функционирования пораженной ткани. Такие болезни или нарушения могут привести к потере зрения.
Лечение обычно означает устранение, предупреждение, ограничение и замедление, остановку или обращение прогрессирования или тяжести глазной болезни или глазного нарушения.
Применительно к васкуляризации термин степень означает тяжесть васкуляризации. Такую степень васкуляризации можно определить с помощью разных измеримых параметров, таких как площадь васкуляризации, количество сосудов на васкуляризованном участке, длина сосудов на васкуляризованном участке или толщина сосудов на васкуляризованном участке.
Разбавитель лахинимода означает разбавитель, использованный для лахинимод. Разбавитель не содержит лахинимод.
VEGF означает сосудистый эндотелиальный фактор роста. У млекопитающих семейство VEGF включает пять элементов, а именно, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и плацентарный фактор роста (PGF). VEGF стимулирует клеточные ответы путем связывания с рецептором VEGF (VEGFR).
bFGF означает основной фактор роста фибробластов. Соединения и композиции для применения
Одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение формулы (I)
где
- 6 045318
R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой этил и R3 представляет собой водород,
R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой метил и R3 представляет собой трифторметил,
R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой водород и R3 представляет собой водород, или
R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой водород и R3 представляет собой трифторметил;
или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
Другим вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение формулы (I), где R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой этил и R3 представляет собой водород, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения. Обычным названием соединения, где R1 представляет собой Cl, R2 представляет собой этил и R3 представляет собой Н, является лахинимод.
Еще одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение формулы (I), где R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой метил и R3 представляет собой трифторметил, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения. Обычным названием соединения, где R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой метил и R3 представляет собой трифторметил, является тасхинимод.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения глазной болезни или глазного нарушения, указанный способ предусматривает введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I)
R1 ОН
R3 формула (I), где
R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой этил и R3 представляет собой водород,
R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой метил и R3 представляет собой трифторметил,
R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой водород и R3 представляет собой водород, или
R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой водород и R3 представляет собой трифторметил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к применению соединения фор мулы (I)
R1 ОН
R3 формула (I), где
R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой этил и R3 представляет собой водород,
R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой метил и R3 представляет собой трифторметил,
R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой водород и R3 представляет собой водород, или
R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой водород и R3 представляет собой трифторметил;
или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
В настоящем изобретении также раскрыты метаболиты лахинимода и тасхинимода. Лахинимод и тасхинимод подвергаются метаболизму после введения субъекту. Некоторые метаболиты, такие как раскрытые в настоящем изобретении, обладают терапевтической активностью. Одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая лахинимод, тасхинимод или его активный метаболит, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения. В одном варианте осуществления настоящего раскрытия лахинимод или его активный метаболит вводят нуждающемуся в
- 7 045318 этом субъекту. В другом варианте осуществления тасхинимод или его активный метаболит вводят нуждающемуся в этом субъекту.
Метаболиты лахинимода включают образованные гидроксилированием хинолина по разным положениям, деметилированием хинолина, деэтилированием анилина и гидроксилированием анилина в параположении. Конкретные примеры метаболитов лахинимода включают
5-хлор-Х-этил-4-гидрокси-Х-(4-гидроксифенил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-4-гидрокси-1 - метил-2-оксо-Х-фенил-1,2-дигидрохинолин-З -карбоксамид,
5-хлор-Х-этил-4-гидрокси-2-оксо-Х-фенил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид,
5-хлор-Х-этил-4,8-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-Х-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-Х-этил-4,7-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-Х-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-Х-этил-4,6-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-Х-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-Х-фенил-Х-винил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид, 5-хлор-Х-этил-4-гидрокси-Х-(4-гидроксифенил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
Х-этил-4-гидрокси-1 -метил-2-оксо-Х-фенил-1,2-дигидрохинолин-З -карбоксамид и
5'-хлор-1-этил-Г-метил-2'Н-спиро[индолин-3,3'-хинолин]-2,2',4'(ГН)-трион.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего раскрытия является лахинимод, метаболит 5-хлор-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-N-фенил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид (фениламид 5-хлор4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, ABR-215174).
Метаболиты тасхинимод включают образованные деметилированием анилина, деметилированием хинолина по атому N и деметилированием хинолина по атому О. Конкретные примеры метаболитов тасхинимода включают
4-гидрокси-5-метокси-М-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-3карбоксамид,
4,5 -дигидрокси-N, 1 -диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид и
4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-Х-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-3карбоксамид,
4,6-дигидрокси-5-метокси-Х,1-диметил-2-оксо-Х-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-3 -карбоксамид,
4,7-дигидрокси-5-метокси-Х,1-диметил-2-оксо-Х-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-3-карбоксамид и
4,8-дигидрокси-5-метокси-Х,1-диметил-2-оксо-Х-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-3 -карбоксамид.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего раскрытия является метаболит тасхинимода, 4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-N-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего раскрытия соединение выбрано из группы, состоящей из следующих: лахинимод, тасхинимод, фениламид 5-хлор-4-гидрокси-1-метил-2-оксо1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы (IV)) и 4-гидрокси-5-метокси-1-метил2-оксо-N-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид (соединение формулы (V)).
Одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих: лахинимод,
- 8 045318
5-хлор-Н-этил-4-гидрокси-Н-(4-гидроксифенил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-4-гидрокси-1 - метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З -карбоксамид,
5-хлор-М-этил-4-гидрокси-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид,
5-хлор-М-этил-4,8-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-М-этил-4,7-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-Ь1-этил-4,6-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-Ь1-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-М-фенил-М-винил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид, 5-хлор-М-этил-4-гидрокси-М-(4-гидроксифенил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
М-этил-4-гидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З -карбоксамид, 5'-хлор-1-этил-Г-метил-2'Н-спиро[индолин-3,3'-хинолин]-2,2',4'(ГН)-трион, тасхинимод,
4-гидрокси-5-метокси-М-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-3карбоксамид,
4,5 -дигидрокси-N, 1 -диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-3карбоксамид,
4,6-дигидрокси-5-метокси-ЬТ,1-диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-3 -карбоксамид,
4,7-дигидрокси-5-метокси-Ь«Г,1-диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-3 -карбоксамид и
4,8-дигидрокси-5-метокси-Ь«Г,1-диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-3 -карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения, где указанная глазная болезнь или глазное нарушение связано с избыточной васкуляризацией глаза.
- 9 045318
Одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является способ лечения глазной болезни или глазного нарушения, указанный способ предусматривает введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из следующих: лахинимод,
5-хлор-Х-этил-4-гидрокси-Х-(4-гидроксифенил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-4-гидрокси-1 - метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З -карбоксамид,
5-хлор-М-этил-4-гидрокси-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид,
5-хлор-Х-этил-4,8-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-М-этил-4,7-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-М-этил-4,6-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-М-фенил-М-винил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид,
5-хлор-Х-этил-4-гидрокси-Х-(4-гидроксифенил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
Х-этил-4-гидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З -карбоксамид,
5'-хлор-1-этил-Г-метил-2'Н-спиро[индолин-3,3'-хинолин]-2,2',4'(1'Н)-трион, тасхинимод,
4-гидрокси-5-метокси-М-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-3карбоксамид,
4,5 -дигидрокси-N, 1 -диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-3карбоксамид,
4,6-дигидрокси-5-метокси-Т4,1-диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-3 -карбоксамид,
4,7-дигидрокси-5-метокси-№,1-диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-3-карбоксамид и
4,8-дигидрокси-5-метокси-№,1-диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемой соли.
- 10 045318
Одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является применение соединения, выбранного из группы, состоящей из следующих: лахинимод, 5-хлор-^этил-4-гидрокси^-(4-гидроксифенил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид, 5-хлор-4-гидрокси-1 - метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З -карбоксамид, 5-хлор-М-этил-4-гидрокси-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамид, 5-хлор-М-этил-4,8-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид, 5-хлор-М-этил-4,7-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид, 5-хлор-М-этил-4,6-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид, 5-хлор-4-гидрокси-1 - метил-2-оксо-Т4-фенил-Т4-винил-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамид, 5-хлор-М-этил-4-гидрокси-М-(4-гидроксифенил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
М-этил-4-гидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З -карбоксамид, 5'-хлор-1-этил-Г-метил-2'Н-спиро[индолин-3,3'-хинолин]-2,2',4'(1'Н)-трион, тасхинимод,
4-гидрокси-5-метокси-М-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-3карбоксамид,
4,5 -дигидрокси-N, 1 -диметил-2-оксо-Н-(4-(тр ифтор метил )фен ил)-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-Зкарбоксамид,
4,6- дигидрокси-5-метокси-М,1 -диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-З -карбоксамид,
4,7- дигидрокси-5-метокси-Т4,1 -диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2- дигид рохинолин-3 -карбоксамид и
4,8-дигидрокси-5-метокси-М,1 -диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-З -карбоксамид, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
Одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение формулы (VI)
R6
где
R1 представляет собой хлор,
R2 представляет собой этил или водород,
R3 представляет собой водород или гидроксигруппу,
R5 представляет собой водород или гидроксигруппу и
R6 представляет собой метил или водород или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
Одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соеди- 11 045318 нение формулы (VII)
где
R1 представляет собой метоксигруппу или гидроксигруппу,
R2 представляет собой метил или водород,
R3 представляет собой трифторметил,
R5 представляет собой водород или гидроксигруппу и
R6 представляет собой метил или водород или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
Одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение формулы (VIII)
где
R1 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R2 выбран из группы, состоящей из следующих: водород и С1-С4-алкил, такой как метил, этил или винил,
R3 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, метоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу, и
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, фтор и хлор, при условии, что
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор, только если R3 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
Композиция, содержащая соединение формулы (IX)
R6
формула (IX) где
R1 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R2 выбран из группы, состоящей из следующих: водород и С1-С4-алкил, такой как метил, этил или винил,
R3 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, метоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, фтор и хлор, при условии, что
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор, только если R3 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор,
R5 представляет собой водород или гидроксигруппу и
R6 представляет собой метил или водород, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
Одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является способ лечения глазной болезни, указанный способ предусматривает введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (VI), формулы (VII), формулы (VIII), формулы (IX), раскрытого в на- 12 045318 стоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли.
Одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является применение соединения формулы (VI), формулы (VII), формулы (VIII), или формулы (IX), раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
Избыточная васкуляризация тканей глаза
Настоящее раскрытие относится к лечению глазной болезни или глазного нарушения, связанного с избыточной васкуляризацией глаза. Такая васкуляризация может произойти в ответ на воздействие на глаз внешних стимулов, таких как чрезмерный стресс. Васкуляризация также может произойти, как естественный результат старения.
Васкуляризация некоторых тканей глаза может быть вредной для зрения. Глаз состоит из многих разных тканей, таких как роговица, радужная оболочка, ресничное тело, сосудистая оболочка, сетчатка, или пятно. Каждая из этих тканей может подвергаться васкуляризации.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение для лечения субъекта, где субъект страдает от васкуляризации роговицы, радужной оболочки, ресничного тела, сосудистой оболочки, сетчатки, или пятна.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение для лечения субъекта, где субъект страдает от васкуляризация ткани внутри глаза, такой как роговица, радужная оболочка или ресничное тело. Для функционирования зрения важно, чтобы роговица была прозрачной. Поэтому васкуляризация роговицы вредна для зрения субъекта. Таким образом, предпочтительным вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение согласно настоящему раскрытию для лечения неоваскуляризации роговицы.
В одном варианте осуществления настоящего раскрытия глазная болезнь или глазное нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: неоваскуляризация роговицы, неоваскуляризация радужной оболочки, неоваскуляризация ресничного тела, паннус роговицы, неоваскуляризация сосудистой оболочки глаза, неоваскуляризация сетчатки, влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и ишемическая ретинопатия.
В одном варианте осуществления настоящего раскрытия глазная болезнь или глазное нарушение связано с избыточной васкуляризацией глаза. В одном варианте осуществления настоящего раскрытия глазной болезнью или глазным нарушением является неоваскуляризация роговицы, неоваскуляризация радужной оболочки, неоваскуляризация ресничного тела, паннус роговицы, неоваскуляризация сосудистой оболочки глаза, неоваскуляризация сетчатки, влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия или ишемическая ретинопатия, связанная с избыточной васкуляризацией глаза.
Ретинопатия является поражением сетчатки, которое может вызвать ухудшение зрения. Ретинопатия может представлять собой заболевание сосудов сетчатки или поражение сетчатки, вызванное аномальным кровотоком. Таким образом, одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение для лечения субъекта, где субъект страдает от пролиферативной диабетической ретинопатии, ретролентальной фиброплазии или ишемической ретинопатии. Диабет является обычной причиной ретинопатии и диабетическая ретинопатия является одной из основных причин слепоты трудоспособных людей. Таким образом, одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение согласно настоящему раскрытию для лечения субъекта, где субъект страдает от пролиферативной диабетической ретинопатии.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение для лечения субъекта, где субъект страдает от васкуляризация ткани задней части глаза, такой как сосудистая оболочка, сетчатка или пятно. Назначением сетчатки является восприятие света, который фокусируется хрусталиком, превращение света в нервные сигналы и направление этих сигналов в головной мозг для зрительного распознавания. Поэтому любое нарушение сетчатки, такое как васкуляризация, может повлиять на зрение субъекта. Таким образом, предпочтительным вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение согласно настоящему раскрытию для лечения субъекта, страдающего от неоваскуляризация сетчатки.
Пятно является центральным участком сетчатки. Пятно обеспечивает центральное цветное зрение высокого разрешения, которое возможно при хорошем освещении. Повреждение пятна приводит к потере центрального зрения, что может сильно повлиять на способность субъекта читать и распознавать лица. Таким образом, наиболее предпочтительным вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение согласно настоящему раскрытию для лечения субъекта, страдающего от васкуляризация пятна. Васкуляризация пятна также известна, как влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна. Таким образом, наиболее предпочтительным вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение согласно настоящему раскрытию для лечения субъекта, страдающего от влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна. В одном варианте осуществления настоящего раскрытия влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна связана с избыточной васкуляризацией глаза.
- 13 045318
В предпочтительном варианте осуществления настоящего раскрытия термин глазные болезни или глазные нарушения, связанные с избыточной васкуляризацией глаза, не включает увеит или конъюнктивит.
Введение раскрытой композиций вместе с ингибиторами VEGF.
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) стимулирует образование кровеносных сосудов. Ингибиторы VEGF обладают способностью уменьшать васкуляризацию тканей путем связывания VEGF. Альтернативно, ингибиторы VEGF могут влиять на активность VEGF путем связывания с рецептором VEGF.
Композиции согласно настоящему раскрытию можно вводить в комбинации с ингибитором VEGF для лечения глазной болезни или глазного нарушения, такого как связанные с избыточной васкуляризацией глаза. Такое комбинированное лечение может быть более эффективно для лечения глазной болезни или глазного нарушения, чем по отдельности композиции согласно настоящему раскрытию и/или ингибитор VEGF. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего раскрытия глазную болезнь или глазное нарушение лечат путем введения композиции согласно настоящему раскрытию в сочетании с введением ингибитора VEGF.
Ингибиторы VEGF включают антитела, образованные из антител фрагменты, рекомбинантные белки и рекомбинантные белки слияния, такие как афлиберцепт, ранибизумаб, бевацизумаб, бролуцизумаб, абиципар пэгол, конберцепт и фарицимаб. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего раскрытия глазную болезнь или глазное нарушение лечат путем введения композиции согласно настоящему раскрытию в сочетании с введением афлиберцепта, ранибизумаба, бевацизумаба, бролуцизумаба, абиципара пэгола, конберцепта или фарицимаба. В предпочтительном варианте осуществления глазную болезнь или глазное нарушение лечат путем введения композиции согласно настоящему раскрытию в сочетании с введением афлиберцепта, ранибизумаб, бевацизумаба или бролуцизумаба.
Рекомбинантный белок афлиберцепт (Eylea) обладает сродством к VEGF-A, VEGF-В и PGF. Показано, что этот ингибитор VEGF эффективен для лечения влажной AMD. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего раскрытия глазную болезнь или глазное нарушение лечат путем введения композиции согласно настоящему раскрытию в сочетании с введением афлиберцепта.
Фрагмент моноклональных антител ранибизумаб обладает сродством к VEGF-A. Известно, что этот фрагмент антител эффективен для лечения влажной AMD. В одном варианте осуществления настоящего раскрытия глазную болезнь или глазное нарушение лечат путем введения композиции согласно настоящему раскрытию в сочетании с введением ранибизумаба.
Бевацизумаб (авастин) является антителами на основе IgG1, которые связывают VEGF-A. Показано, что бевацизумаб эффективен для лечения влажной AMD. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего раскрытия глазную болезнь или глазное нарушение лечат путем введения композиции согласно настоящему раскрытию в сочетании с введением бевацизумаба.
Бролуцизумаб является фрагментом антител sc, который обладает сродством к VEGF-A. В одном варианте осуществления настоящего раскрытия глазную болезнь или глаз лечат путем введения композиции согласно настоящему раскрытию в сочетании с введением бевацизумаба.
Пептид абиципар пэгол является известным ингибитором VEGF-A. В одном варианте осуществления настоящего раскрытия глазную болезнь или глазное нарушение лечат путем введения композиции согласно настоящему раскрытию в сочетании с введением абиципара пэгола.
Конберцепт является рекомбинантным белком слияния и обладает сродством к VEGF-A. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего раскрытия глазную болезнь или глазное нарушение лечат путем введения композиции согласно настоящему раскрытию в сочетании с введением конберцепта.
Биспецифические моноклональные антитела фарицимаб модулируют активность ангиопоэтина-2 и VEGF-A. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего раскрытия глазную болезнь или глазное нарушение лечат путем введения соединения согласно настоящему раскрытию в комбинации с фарицимабом.
В одном варианте осуществления настоящего раскрытия композиция согласно настоящему раскрытию содержит ингибитор ангиогенеза или ее вводят в комбинации с ним. В предпочтительном варианте осуществления настоящего раскрытия ингибитором ангиогенеза является афлиберцепт.
В одном варианте осуществления настоящего раскрытия композицию, содержащую соединение согласно настоящему раскрытию, можно вводить нуждающемуся в этом субъекту местным, пероральным, в стекловидное тело, подконъюктивальным, ретробульбарным, интракамеральным или системным путем.
Для лечения болезни или нарушения, которое сильно локализовано в одной части организма, такого как глазная болезнь и/или глазное нарушение, может быть полезно вводить лекарственное средство против этой болезни или нарушения путем, который обеспечивает расположение указанного лекарственного средства в основном на участке болезни или нарушения. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего раскрытия композицию, содержащую соединение согласно настоящему раскрытию можно вводить нуждающемуся в этом субъекту местным, в стекловидное тело, подконъюктивальным, ретробульбарным или интракамеральным путем.
В одном варианте осуществления настоящего раскрытия композицию согласно настоящему раскрытию вводят путем, обеспечивающим эффект системного введения композиции. В другом варианте
- 14 045318 осуществления настоящего раскрытия введением композиции согласно настоящему раскрытию является пероральное введение.
Для лечения болезни или нарушения, когда для указанной болезни или нарушения необходимо частое введение доз лекарственного средства субъекту, может быть полезно такое приготовление лекарственного средства, которое позволяет провести самостоятельное введение. Специалист в данной области техники знает, какие типы составов являются подходящими для самостоятельного введения.
При использовании в настоящем изобретении композиции согласно настоящему изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором VEGF. Так, в одном варианте осуществления композиция согласно настоящему раскрытию и ингибитор VEGF содержатся в одном составе и поэтому их вводят одновременно.
Комбинированное лечение, описанное в настоящем изобретении, не ограничивается композициями, содержащими соединение согласно настоящему раскрытию и ингибитор VEGF. Напротив, соединение согласно настоящему изобретению и ингибитор VEGF можно вводить в виде разных составов. На выбор вводимого соединения согласно настоящему раскрытию и ингибитора VEGF в виде отдельных составов может влиять то, что соединение согласно настоящему раскрытию и ингибитор VEGF обладают разными предпочтительными режимами введения. Например, может быть полезно вводить соединение согласно настоящему раскрытию часто, например, ежедневно или раз в неделю, а ингибитор VEGF лучше вводить редко, например, раз в несколько месяцев. На выбор вводимого соединения согласно настоящему раскрытию и ингибитора VEGF в виде отдельных составов может влиять то, что соединение согласно настоящему раскрытию и ингибитор VEGF непригодны для одного и того же типа пути введения. Например, соединение согласно настоящему раскрытию может быть особенно подходящим для одного типа пути введения, такого как местное введение, а ингибитор VEGF может быть подходящим для второго типа пути введения, такого как инъекция в стекловидное тело. Таким образом, в одном варианте осуществления соединение согласно настоящему раскрытию и ингибитор VEGF содержатся в разных составах, где составы вводят с разной частотой. В другом варианте осуществления соединение согласно настоящему раскрытию и ингибитор VEGF содержатся в разных составах, где составы вводят с использованием разных путей введения.
Ингибиторы VEGF обычно вводят путем инъекции в стекловидное тело для лечения глазных болезней или глазных нарушений, таких как связанные с васкуляризацией глаза. Инъекции в стекловидное тело часто выполняют в больнице или в кабинете врача общей практики. Инъекции в стекловидное тело для лечения болезней, связанных с васкуляризацией глаза, обычно проводят раз в несколько месяцев, например один раз в месяц, например один раз в 3 месяца или один раз в 6 месяцев. Инъекции в стекловидное тело проводят при местной анестезии. Побочные эффекты инъекции в стекловидное тело включают повышенное глазное давление, флотирующие клетки, воспаление, кровотечение, поцарапанную роговицу, повреждение сетчатки или окружающих нервов и инфекцию. Кроме того, необходимость посещения врача общей практики или больницы каждые несколько месяцев для проведения инъекции может быть неудобна и субъекты, получающие инъекции в стекловидное тело могут счесть опыт неприятным и затруднительным. Местное лечение соединением согласно настоящему раскрытию до, во время или в период между инъекциями в стекловидное тело ингибиторов VEGF могут увеличить период между необходимыми дополнительными инъекциями VEGF. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего раскрытия местное лечение глазной болезни или глазного нарушения, такого как связанные с избыточной васкуляризацией глаза, композицией, содержащей соединение согласно настоящему раскрытию, приводит к тому, что инъекции в стекловидное тело ингибитора VEGF необходимы реже, чем когда проводятся только инъекции в стекловидное тело ингибитора VEGF. Кроме того, в одном варианте осуществления соединение согласно настоящему раскрытию и ингибитор VEGF содержатся в разных композициях, причем введение композиции, содержащей соединение согласно настоящему раскрытию, обеспечивает лечение глазной болезни или глазного нарушения и уменьшает частоту необходимых инъекций ингибитора VEGF в стекловидное тело.
Лечение
Одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение согласно настоящему раскрытию. Другим вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение согласно настоящему раскрытию и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Существуют разные пути введения лекарственных средств в глаз. Например, лекарственные средства можно вводить в глаз местно. Таким образом, в одном варианте осуществления композицию, содержащую соединение согласно настоящему раскрытию, вводят в глаз местно. Специалист в данной области техники понимает, какие типы путей введения являются подходящими для введения в глаз.
В одном варианте осуществления настоящего раскрытия композицию, содержащую соединение согласно настоящему раскрытию вводят перорально.
Одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, содержащая соединение формулы (IX)
- 15 045318
где
R1 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R2 выбран из группы, состоящей из следующих: водород и С1-С4-алкил, такой как метил, этил или винил,
R3 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, метоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, фтор и хлор, при условии, что
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор, только если R3 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор,
R5 представляет собой водород или гидроксигруппу и
R6 представляет собой метил или водород, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения, где глазной болезнью или глазным нарушением является влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна.
Одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является способ лечения влажной формы возрастной дегенерации желтого пятна у субъекта, указанный способ предусматривает введение субъекту композиции, содержащей соединение формулы (I)
где
R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой этил и R3 представляет собой водород,
R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой метил и R3 представляет собой триф торметил,
R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой водород и R3 представляет собой водород, или
R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой водород и R3 представляет собой трифторметил.
Другим вариантом осуществления настоящего раскрытия является способ лечения влажной формы возрастной дегенерации желтого пятна у субъекта, указанный способ предусматривает введение указанному субъекту лахинимода. Другим вариантом осуществления настоящего раскрытия является способ лечения влажной формы возрастной дегенерации желтого пятна, указанный способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективное количество тасхинимода. Еще одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является способ лечения влажной формы возрастной дегенерации желтого пятна, указанный способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества ABR-215691. Еще одним вариантом осуществления настоящего раскрытия является способ лечения влажной формы возрастной дегенерации желтого пятна, указанный способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества ABR-215174.
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении можно использовать для приготовления лекарственных средств. Так, в одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I)
где
R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой этил и R3 представляет собой водород,
R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой метил и R3 представляет собой трифторметил,
- 16 045318
R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой водород и R3 представляет собой водород, или
R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой водород и R3 представляет собой трифторметил, используют для приготовления лекарственного средства для лечения влажной формы возрастной дегенерации желтого пятна. В другом варианте осуществления лахинимод используют для приготовления лекарственного средства для лечения влажной формы возрастной дегенерации желтого пятна. В еще одном варианте осуществления тасхинимод используют для приготовления лекарственного средства для лечения влажной формы возрастной дегенерации желтого пятна. В еще одном варианте осуществления ABR215174 используют для приготовления лекарственного средства для лечения влажной формы возрастной дегенерации желтого пятна. В еще одном варианте осуществления ABR-215691 используют для приготовления лекарственного средства для лечения влажной формы возрастной дегенерации желтого пятна.
Параграфы.
1. Композиция, содержащая соединение формулы (IX)
где
R1 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R2 выбран из группы, состоящей из следующих: водород и С1-С4-алкил, такой как метил, этил или винил,
R3 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, метоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, фтор и хлор, при условии, что
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор, только если R3 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор,
R5 представляет собой водород или гидроксигруппу и
R6 представляет собой метил или водород, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
2. Композиция для применения по параграфу 1, где соединением является соединение формулы (VIII)
где
R1 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R2 выбран из группы, состоящей из следующих: водород и С1-С4-алкил, такой как метил, этил или винил,
R3 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, метоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу и
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, фтор и хлор, при условии, что
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор, только если R3 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где соединением является соединение формулы (VII)
- 17 045318
где
R1 представляет собой метоксигруппу или гидроксигруппу,
R2 представляет собой метил или водород,
R3 представляет собой трифторметил,
R5 представляет собой водород или гидроксигруппу и
R6 представляет собой метил или водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где соединением является соединение формулы (VI)
где
R1 представляет собой хлор,
R2 представляет собой этил или водород,
R3 представляет собой водород или гидроксигруппу,
R5 представляет собой водород или гидроксигруппу и
R6 представляет собой метил или водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Композиция, содержащая 5'-хлор-1 -этил-1 -метил-2'Н-спиро[индолин-3,3'-хинолин]-2,2',4'( 1Ή)трион или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
- 18 045318
6. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где соединением является соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих: лахинимод,
5-хлор-Х-этил-4-гидрокси-№-(4-гидроксифенил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-4-гидрокси-1 - метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З -карбоксамид,
5-хлор-М-этил-4-гидрокси-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид,
5-хлор-М-этил-4,8-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-М-этил-4,7-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-М-этил-4,6-дигидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
5-хлор-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-М-фенил-М-винил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид, 5-хлор-М-этил-4-гидрокси-М-(4-гидроксифенил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
М-этил-4-гидрокси-1 -метил-2-оксо-М-фенил-1,2-дигидрохинолин-З -карбоксамид, тасхинимод,
4-гидрокси-5-метокси-М-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-3карбоксамид,
4,5 -дигидрокси-N, 1 -диметил-2-оксо-Х-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-З карбоксамид,
4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидрохинолин-3карбоксамид,
4,6-дигидрокси-5-метокси-Х,1-диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-3 -карбоксамид,
4,7-дигидрокси-5-метокси-М,1-диметил-2-оксо-Х-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-3-карбоксамид и
4,8-дигидрокси-5-метокси-М)1-диметил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)фенил)-1,2дигидрохинолин-3 -карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где соединением является соединение формулы (I)
R1 ОН
R3 формула (I), где
R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой этил или водород и R3 представляет собой водород, или
R1 представляет собой метоксигруппу, R2 представляет собой метил или водород и R3 представляет собой трифторметил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где соединением является лахинимод или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где соединением является тасхинимод или его фармацевтически приемлемая соль.
- 19 045318
10. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где соединением является соединение формулы (IV)
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где соединением является соединение формулы (V)
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где глазная болезнь или глазное нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: неоваскуляризация роговицы, неоваскуляризация радужной оболочки, неоваскуляризация ресничного тела, паннус роговицы, неоваскуляризация сосудистой оболочки глаза, неоваскуляризация сетчатки, влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и ишемическая ретинопатия.
13. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где глазная болезнь или глазное нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: неоваскуляризация роговицы, неоваскуляризация радужной оболочки, неоваскуляризация ресничного тела и паннус роговицы.
14. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где глазной болезнью или глазным нарушением является неоваскуляризация роговицы.
15. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где глазная болезнь или глазное нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: пролиферативная диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и ишемическая ретинопатия.
16. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где глазной болезнью или глазным нарушением является пролиферативная диабетическая ретинопатия.
17. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где глазной болезнью или глазным нарушением является ретролентальная фиброплазия.
18. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где глазной болезнью или глазным нарушением является ишемическая ретинопатия.
19. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где глазная болезнь или глазное нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: неоваскуляризация сосудистой оболочки глаза, неоваскуляризация сетчатки и влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна.
20. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где глазной болезнью или глазным нарушением является неоваскуляризация сосудистой оболочки глаза.
21. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где глазной болезнью или глазным нарушением является неоваскуляризация сетчатки.
Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где глазной болезнью или глазным нарушением является влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна.
22. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где глазной болезнью или глазным нарушением не является увеит или конъюнктивит.
23. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где глазная болезнь или глазное нарушение связано с избыточной васкуляризацией глаза.
24. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где композиция содержит или ее вводят в комбинации с ингибитором ангиогенеза, таким как афлиберцепт.
25. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где композицию вводят в комбинации с одним или большим количеством ингибиторов VEGF.
26. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где композицию вводят в комбинации с одним ингибитором VEGF.
27. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где композиция дополнительно содержит один или большее количество ингибиторов VEGF.
28. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где композиция дополнительно содержит один ингибитор VEGF.
- 20 045318
29. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где ингибитор VEGF выбран из группы, состоящей из следующих: афлиберцепт, ранибизумаб, бевацизумаб, бролуцизумаб, абиципар пэгол, конберцепт и фарицимаб.
30. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где ингибитор VEGF вы- бран из группы, состоящей из следующих: афлиберцепт, ранибизумаб, бевацизумаб и бролуцизумаб.
31. Композиция для является афлиберцепт.
32. Композиция для является ранибизумаб.
33. Композиция для является бевацизумаб.
34. Композиция для является бролуцизумаб.
35. Композиция для является абиципар пэгол.
36. Композиция для является конберцепт.
37. Композиция для применения по любому применения по любому применения по любому применения по любому применения по любому применения по любому применения по любому из предыдущих параграфов, из предыдущих параграфов, из предыдущих параграфов, из предыдущих параграфов, из предыдущих параграфов, из предыдущих параграфов, из предыдущих параграфов, где ингибитором VEGF где ингибитором VEGF где ингибитором VEGF где ингибитором VEGF где ингибитором VEGF где ингибитором VEGF где ингибитором VEGF является фарицимаб.
38. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где композиция содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или ее вводят в комби- нации с ним.
39. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где путем введения является местный, пероральный, в стекловидное тело, подконъюктивальный, ретробульбарный, интракамеральный или системный.
40. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где путем введения является местный.
41. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где путем введения является пероральный.
42. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где путем введения является введение в стекловидное тело.
43. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где путем введения является подконъюктивальный.
44. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где путем введения является ретробульбарный.
45. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где путем введения является интракамеральный.
46. Композиция для применения по любому из предыдущих параграфов, где путем введения является системный.
47. Способ лечения влажной форы возрастной дегенерации желтого пятна, указанный способ предусматривает введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (IX)
где
R1 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R2 выбран из группы, состоящей из следующих: водород и С1-С4-алкил, такой как метил, этил или винил,
R3 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, метоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, фтор и хлор, при условии, что
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор, только если R3 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор,
R5 представляет собой водород или гидроксигруппу и
R6 представляет собой метил или водород,
- 21 045318 или его фармацевтически приемлемой соли.
48. Применение соединения формулы (IX)
R6
где
R1 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R2 выбран из группы, состоящей из следующих: водород и С1-С4-алкил, такой как метил, этил или винил,
R3 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, гидроксигруппу, метил, метоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил и трифторметоксигруппу,
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: водород, фтор и хлор, при условии, что
R4 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор, только если R3 выбран из группы, состоящей из следующих: фтор и хлор,
R5 представляет собой водород или гидроксигруппу и
R6 представляет собой метил или водород, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения глазной болезни или глазного нарушения.
Пример 1. Подавление неоваскуляризации сосудистой оболочки глаза в модели на крысах индуцированной лазером неоваскуляризации сосудистой оболочки глаза.
Схема исследования.
Сорок восемь (48) пигментированных крыс Brown Norway разделяли на шесть (6) групп по восемь (8) животных. Хориоидальную неоваскуляризацию индуцировали с помощью работающего при 532 нм фотокоагулятора на аргоновом лазере (шесть (6) пятен размером 75 мкм при 150 мВт длительностью 0,1 с) в правых глазах в день 0. Исследуемое средство вводили три раза в сутки закапыванием или два раза в сутки путем перорального введения от дня 0 (D0) сразу после индуцирования ChNV до дня 21 (последний день исследования). Контрольное средство (разбавитель) закапывали три раза в сутки и эталонное средство (дексаметазон в оливковом масле) вводили путем ежедневного перорального введения от дня 0 сразу после индуцирования неоваскуляризации до дня 21. Новообразованные сосуды на дне исследовали в правых глазах в дни 14 и 21 с помощью Heidelberg's Retinal Angiograph (HRA). Размер поражения определяли по плоско закрепленным препаратам сосудистой оболочки, меченым с помощью Isolectin-B4, в конце периода in vivo.
Индуцирование неоваскуляризации.
В день 0 животных анестезировали путем внутримышечной инъекции смеси ксилазина (5 мг/ кг) и кетамина (25 мг/ кг). Зрачки правых глаз расширяли закапыванием одной капли 0,5% тропикамида. Затем делали шесть (6) ожогов сосудистой оболочки (диаметр пятна 75 мкм) помощью щелевой лампы с контактной линзой вокруг диска зрительного нерва между ветвями основного сосуда с помощью фотокоагулятора на аргоновом лазере (532 нм; 150 мВт; длительность 0,1 с). Образование пузырька во время воздействия лазера подтверждало разрыв оболочки Бруха.
Путь и методика введения.
Исследуемые, контрольные или эталонные средства вводили местно закапыванием (по 10 мкл каждого) или пероральным путем (1 мл/кг) от дня 0 (сразу после индуцирования) до дня 21 (конец исследования). Исследуемые и контрольные средства вводили три раза в сутки (в случае закапывания) и два раза в сутки (в случае перорального введения). Эталонное средство вводили один раз в сутки пероральным путем.
Массы тела.
Массы тела животных регистрировали перед началом исследования и затем один раз в неделю.
Флуоресцентная ангиография.
Флуоресцентную ангиографию проводили в дни 14 и 21 с использованием HRA (Heidelberg's Retinal Angiograph). После анестезии (такой же смесью, которую использовали для индуцирования ChNV) и расширения зрачков путем подкожной инъекции вводили 250 мкл/100 г (массы тела) 10% раствора натриевой соли флуоресцеина с помощью 26-G инсулинового шприца и фотографии флуоресцеина регистрировали через 10 мин после инъекции красителя.
Исследование с помощью флуоресцентной ангиографии.
Просачивание флуоресцеина на ангиограммах определяли два исследователя слепым образом и оценивали следующим образом:
Показатель 0, без просачивания;
- 22 045318
Показатель 1, слабое окрашивание;
Показатель 2, умеренное окрашивание;
Показатель 3, сильное окрашивание.
Если два показателя для конкретного поражения не совпадали, для анализа использовали наибольший показатель.
Обработка данных.
Статистический анализ с использованием критерия Манна-Уитни U или соответствующей статистической модели проводили для показателей поражений, визуализированных посредством HRA для каждого животного, и для показателей для плоско закрепленных препаратов.
Поведение животных и смертность.
Общее поведение и внешний вид всех животных изучали и указывали в необработанных данных. Особый признак не обнаруживали и общее поведение и внешний вид животных были нормальными. Все животные были живы до запланированной эвтаназии.
Масса тела животного.
Массы тела животных регистрировали до индуцирования и лечения (исходное состояние) и затем один раз в неделю. Массы тела животных в исходном состоянии находились в нормальном диапазоне: 166-202 г (минимальная - максимальная, n=48). В день 21 не обнаружено значимого различия между исследуемыми и контрольными средствами. У животных, которых лечили эталонным средством (дексаметазон) во время исследования обнаруживалась составляющая 21% потеря массы тела. Эта потеря является ожидаемым побочным эффектом перорально вводимого кортикостероида.
Исследования ангиографии.
Оценка результатов флуоресцентной ангиографии (FA) основана на интенсивности флуоресценции каждого поражения. Для каждой группы лечения результаты представлены в виде среднего показателя для группы в данный момент времени. В таблице 1 приведены данные FA, зарегистрированные в течение 10 мин в дни 14 и 21 (n=8 животных в группе, правые глаза). Статистический анализ проводили для медианы отдельных показателей интенсивности с использованием критерия Крускала-Уоллиса с последующим критерием множественного сравнения Манна-Уитни U, который использовали для сопоставления каждой исследуемой, контрольной или эталонной группы.
Таблица 1
Исследование FA для группы лечения
| Лечение | Путь введения | Режим введения | Момент времени | Средний показатель просачивания флуоресцеина | |
| Среднее значение (n=nb исследованных пятен/48) | Уменьшение в % по сравнению с соответствующим разбавителем | ||||
| Лахинимод | Закапывания | 5% Зх/сутки | День 14 | 0,7 (п = 38) | 0% |
| День 21 | 0,4 (п = 45) | 63% | |||
| 1% Зх/сутки | День 14 | 1,1 (п = 36) | <0% | ||
| День 21 | 1,2 (п = 46) | <0% | |||
| 0,2% Зх/сутки | День 14 | 0,7 (п = 35) | 0% | ||
| День 21 | 0,9 (п = 42) | 18% | |||
| Per os | 1 мг/кг 2х/сутки | День 14 | 0,8 (п = 42) | <0% | |
| День 21 | 0,9 (п = 38) | 18% | |||
| Разбавитель лахинимода | Закапывания | Зх/сутки | День 14 | 0,7 (п = 35) | - |
| День 21 | 1,1 (п = 38) | - | |||
| Дексаметазон | Перорально | 0,5 мг/кг | День 14 | 0,7 (п = 48) | 71% |
| 1 х/сутки | День 21 | 0,8 (п = 48) | 73% |
Заключение.
В день 14 и день 21, 63% и 66% исследованных пятен характеризовались просачиванием у полу- 23 045318 чавших разбавитель и средство животных соответственно, что указывает на образование и устойчивость
ChNV. Однако ежедневное местное введение лахинимода эффективно уменьшает просачивание из сосудов и это показывает, что лахинимод эффективно противодействует проявлению ChNV.
Пример 2. Подавление индуцированной посредством VEGF и bFGF неоваскуляризация.
Методика определения площади неоваскуляризации.
Площадь неоваскуляризации можно определить по формуле:
где длину сосуда (VL) и сплошную круговую зону (на часах =СН) определяют, как показано на фиг. 1.
Лечение лахинимодом индуцированной посредством VEGF васкуляризация роговицы.
Пеллеты гидрона для индуцирования васкуляризации получали из стимулятора (VEGF) и связующего агента (сукральфат).
самок мышей CR C57BL/6 в возрасте от 6 до 8 недель готовили для операции путем анестезирования с помощью 90 мг/кг пентобарбитала, ip (внутрибрюшинно). Васкуляризацию роговицы индуцировали путем помещения пеллеты в роговичный карман, вырезанный в глазе. Тщательно следили за признаками раздражения глаза или инфекции.
Дозы лахинимода в DI (деионизированой) воде, разбавителе (DDW = дважды дистиллированная вода) и авастина (положительный контроль) вводили непосредственно в глаз, содержащий пеллету. Васкуляризацию определяли в день 8. Режим лечения приведен в табл. 2. Результаты приведены в табл. 3 и на фиг. 2.
Таблица 2
Режимы лечения для индуцирования васкуляризации роговицы посредством VEGF и с последующим введением лахинимода
| Группа | η | Режим лечения 1 | Режим лечения 2 | ||||||
| Средство | нг/животное | Путь | Схема | Средство | мкг/животное | Путь | Схема | ||
| 1 | 8 | VEGF | 129 | ср | qdxl | - | - | - | - |
| 2 | 4 | VEGF | 129 | Ср | qdxl | avas. | 5* | ip | qdx7 |
| 3 | 4 | VEGF | 129 | ср | qdxl | veh. | - | местный | qdx7 первый день |
| 2 дозы | |||||||||
| 4 | 8 | VEGF | 129 | ср | qdxl | laqui. | 10 | местный | bidx7 первый день 1 доза |
| 5 | 8 | VEGF | 129 | ср | qdxl | laqui. | 50 | местный | bidx7 первый день 1 доза |
| 6 | 8 | VEGF | 129 | ср | qdxl | laqui. | 10 | местный | qidx7 первый день 2 дозы |
| 7 | 8 | VEGF | 129 | ср | qdxl | laqui. | 50 | местный | qidx7 первый день 2 дозы |
*мг/кг ср=в роговичный карман bid=два раза в сутки qd=ежедневно qid=четыре раза в сутки laqui.=лахинимод veh.=разбавитель αvas.=авастин
- 24 045318
Таблица 3
Результаты лечения васкуляризации роговицы, индуцированной посредством VEGF
| Группа | η | Пеллета средства | Площадь vasc. | Площадь в процентах от площади положительного контроля |
| 1 | 8 | VEGF | 1,47 ±0,09 | - |
| 2 | 4 | VEGF | 0,00 ± 0,00 | 0% |
| 3 | 4 | VEGF | 1,63 ±0,13 | 111% |
| 4 | 8 | VEGF | 1,49 ±0,13 | 101% |
| 5 | 7 | VEGF | 0,79 ± 0,06 | 54% |
| 6 | 8 | VEGF | 1,35 ±0,09 | 92% |
| 7 | 8 | VEGF | 0,74 ±0,11 | 50% |
vasc.=васкуляризация
Лечение васкуляризации, индуцированной посредством VEGF, характеризуется зависимым от дозы эффектом после введения лахинимода: низкая доза (0,5 мг/кг, bid, группа 4) не приводит к какому-либо подавлению. Увеличение частоты введения приводит лишь к небольшому подавлению (0,5 мг/кг, qid, группа 6, подавление на 8%). Увеличение дозы приводит к значительному подавлению васкуляризации, при небольшой (2,5 мг/кг, bid, группа 5, подавление на 46%) и большой (2,5 мг/кг, qid, группа 7, подавление на 50%) дозах в сутки.
Лечение лахинимодом индуцированной посредством bFGF васкуляризация роговицы.
Пеллеты гидрона для индуцирования васкуляризации получали из стимулятора (bFGF) и связующего агента (сукральфат).
самок мышей CR C57BL/6 в возрасте от 6 до 8 недель готовили для операции путем анестезирования с помощью 90 мг/кг пентобарбитала, ip. Васкуляризацию роговицы индуцировали путем помещения пеллеты в роговичный карман, вырезанный в глазе. Тщательно следили за признаками раздражения глаза или инфекции.
Дозы лахинимода в DI (деионизированой) воде, разбавителе (DDW = дважды дистиллированная вода) и авастина (положительный контроль) вводили непосредственно в глаз, содержащий пеллету. Васкуляризацию определяли в день 6. Режим лечения приведен в табл. 4. Результаты приведены в табл. 5 и на фиг. 3.
Таблица 4
Режимы лечения для индуцирования васкуляризации роговицы посредством bFGF и с последующим введением лахинимода
| Группа | η | Режим лечения 1 | Режим лечения 2 | ||||||
| Средство | нг/животное | Путь | Схема | Средство | мкг/животное | Путь | Схема | ||
| 1 | 8 | bFGF | 200 | СР | qdxl | - | - | - | - |
| 2 | 6 | bFGF | 200 | СР | qdxl | сутент | 5* | po | qdx5 |
| 3 | 4 | bFGF | 200 | СР | qdxl | veh. | - | местный | qdx5 первый день 2 дозы |
| 4 | 6 | bFGF | 200 | СР | qdxl | laqui. | 10 | местный | bidx5 первый день 1 доза |
| 5 | 6 | bFGF | 200 | ср | qdxl | laqui. | 50 | местный | bidx5 первый день 1 доза |
| 6 | 6 | bFGF | 200 | СР | qdxl | laqui. | 10 | местный | qidx5 первый день 2 дозы |
| 7 | 6 | bFGF | 200 | Ср | qdxl | laqui. | 50 | местный | qidx5 первый день 2 дозы |
*мг/кг laqui.=лахинимод veh.=разбавитель
- 25 045318
Таблица 5
Результаты лечения васкуляризация роговицы, индуцированной посредством bFGF
| Группа | η | Пеллета средства | Площадь vase. | Площадь в процентах от площади положительного контроля |
| 1 | 8 | bFGF | 3,54 ±0,10 | - |
| 2 | 6 | bFGF | 0,72 ± 0,08 | 20% |
| 3 | 4 | bFGF | 3,54 ±0,15 | 100% |
| 4 | 6 | bFGF | 3,16 ±0,06 | 89% |
| 5 | 6 | bFGF | 2,30 ± 0,23 | 65% |
| 6 | 6 | bFGF | 2,25 ±0,16 | 63% |
| 7 | 6 | bFGF | 1,56 ±0,15 | 44% |
vasc.=васкуляризация
Заключение.
Лечение васкуляризации, индуцированной посредством bFGF, характеризуется зависимым от дозы эффектом после введения лахинимода: низкая доза (0,5 мг/кг, bid, группа 4) приводит к подавлению васкуляризации на 11% васкуляризация, а более высокая доза (2,5 мг/кг, bid, группа 5) приводит к подавлению васкуляризации на 35%. Увеличение частоты введения приводит к дополнительному увеличению подавления, причем многие низкие дозы (0,5 мг/кг, qid, группа 6) приводят к подавлению (37%), сходному с подавлением при немногих высоких дозах (группа 5). Многие ежедневные высокие дозы (2,5 мг/кг, qid, группа 7) приводят к даже большему подавлению (56%) васкуляризации.
Пример 3. Лахинимод и ABR-215174 оказывает влияние на активированное посредством LPS индуцированное микроглией образование трубочек эндотелиальных клеток микрососудов в сетчатке человека.
Методики
В исследование включены следующие экспериментальные группы.
Группа 1: Контроль (разбавитель, 0,1% DMSO).
Группа 2: Сульфорафан (10 мкМ, положительный контроль, антиангиогенные эффекты).
Группа 3: Афлиберцепт (Eylea 40 мкг/мл, положительный контроль, частичные антиангиогенные эффекты).
Группа 4: ABR-215174 (0,1 мкМ).
Группа 5: ABR-215062 (10 мкМ).
Эндотелиальные клетки микрососудов сетчатки человека (HRMECs) приобретали у фирмы Neuromics (Cat# HEC09, Lot# 2872) и выращивали в соответствии с инструкциями изготовителя в средах EndoGrowth (Cat# EKG001, Lot# EKG0011902269) с добавлением эндотелиального фактора роста (Cat# EKG001, Lot# EGK00125) в сосудах Т25 с покрытием из AlphaBiocoat при 37°С 5% СО2.
Первичную микроглию из головного мозга человека приобретали у фирмы Celprogen (Cat# 3708901, Lot# 1614454-01) и выращивали в полных средах для выращивания микроглии с антибиотиками (Cat# M37089-01, Lot# 2010089205-03) с добавлением 10% стандартной фетальной бычьей сыворотки (Neuromics, Lot# 042P20) в покрытых поли-L-лизином (PLL, 50 мг/мл) сосудах Т25 при 37°С 5% CO2.
Микроглию человека высевали на покрытые PLL вставки для клеточных культур (Sarstedt, Cat# 83,3932,040) по 103000 клеток/см2. Микроглию обрабатывали исследуемыми соединениями, афлиберцептом и разбавителем в течение 24 ч до активации липополисахаридом (LPS) с использованием следующих концентраций в полных средах для выращивания микроглии: Разбавитель (0,1% DMSO) Афлиберцепт (Eylea®, 40 г/мл), 0,1% DMSO ABR-215174 (0,1 мкМ), 0,1% DMSO ABR-215062 (10 мкМ), 0,1% DMSO.
Методику совместного выращивания микроглии и HRMECs модифицировали на основании протокола, описанного в публикациях Ding et al. 2018 (Ding X, Gu R, Zhang M, Ren H, Shu Q, Xu G, Wu H. Microglia enhanced the angiogenesis, migration and proliferation of co-cultured RMECs. BMC Ophthalmol. 2018,18(1):249. doi: 10,1186/sl2886-018-0886-z. PMID: 30223824; PMCID: РМС6142340) и Ji Cho et al. 2019 (Ji Cho M, Yoon SJ, Kim W, Park J, Lee J, Park JG, Cho YL, Hun Kim J, Jang H, Park YJ, Lee SH, Min JK. Oxidative stress-mediated TXNIP loss causes RPE dysfunction. Exp Mol Med. 2019 Окт 15;51(10): 1-13. doi: 10,1038/s12276-019-0327-y. PMID: 31615975; PMCID: РМС6802648). Микроглию активировали посредством LPS (100 нг/мл) в полных средах для выращивания микроглии без FBS с одновременной обработкой свежеприготовленными исследуемыми соединениями, Eylea и разбавителем в течение 24 ч. HRMECs инкубировали в основных средах Endo-Growth в течение 24 ч для совместного выращивания.
HRMECs высевали в покрытые Matrigel® 24-луночные планшеты (42000 клеток/см2) и одновременно обрабатывали свежеприготовленными исследуемыми соединениями, афлиберцептом и сульфорафаном в основных средах Endo-Growth:
- 26 045318
Разбавитель (0,1% DMSO)
Сульфорафан (10 М), 0,1% DMSO
Афлиберцепт (Eylea®, 40 мкг/мл), 0,1% DMSO
ABR-215174 (0,1 мкМ), 0,1% DMSO
ABR-215062 (10 мкМ), 0,1% DMSO
Среды во вставках с микроглией, содержащих LPS, заменяли на соответствующие свежеприготовленные исследуемы соединения, афлиберцепт и сульфорафан в основных средах Endo-Growth. Вставки, содержащие активированную микроглию, переносили в 24-луночные планшеты, содержащие HRMECs. Совместные культуры инкубировали при +37°С 5% СО2, окрашивали с помощью calcein-AM (5 мкМ) в течение 30 мин и визуализировали с использованием флуоресцентного микроскопа (Leica Thunder 3D Tissue Imager, Leica Microsystems).
Изображения анализировали с использованием программного обеспечения AngioTool (Zudaire E, Gambardella L, Kurcz C, Vermeren S (2011) A Computational Tool for Quantitative Analysis of Vascular Networks. PLOS ONE 6(11): e27385. https://doi.org/10.137 I/journal, pone.0027385) для ImageJ (NIH общего пользования). Количественно определяли полную площадь трубочки, длину трубочки, плотность, лакунарность и показатель разветвленности (количество соединений и концевых точек).
Изображения анализировали с использованием программного обеспечения AngioTool (NIH, Bethesda, MD; доступно для общего пользования) и определяли следующие характеристики: средняя длина сосуда, полная длина сосудов, площадь сосуда, площадь сосудов в процентах, полное количество соединений, плотность соединений, полное количество концевых точек и средняя лакунарность. Необработанных данные представляли в мм или мкм (и мм2 или мкм2) для длины и площади. Необработанных данные для всех характеристик представляли и анализировали с помощью обычного одностороннего ANOVA с критерием апостериорного множественного сравнения Даннетта.
Величину эффекта рассчитывали путем вычитания из каждого значения среднего значения для группы, получавшей разбавитель, с последующей нормировкой значений на значения для группы, получавшей сульфорафан (положительный контроль), так что среднее значение для группы, получавшей сульфорафан, соответствует максимальной величине эффекта (100%) и для группы, получавшей разбавитель, соответствует отсутствию эффекта (0%). Данные по величине эффекта анализировали с помощью непараметрического критерия Крускала-Уоллиса с критерием апостериорного множественного сравнения Данна.
Результаты и выводы
Разность между величинами нормированного эффекта для средней длины сосуда для групп, получавших сульфорафан и разбавитель, достигала статистической значимости (фиг. 4). Для группы, получавшей исследуемое соединение ABR215174 (величина эффекта 88,2%) величина эффекта для средней длины сосуда была значительно больше, чем для группы, получавшей разбавитель. Величины эффекта для группы, получавшей Eylea (величина эффекта 18%) и получавшей исследуемое соединение ABR215062 (величина эффекта 53%), хотя и не значимые статистически, свидетельствуют в пользу увеличения величины эффекта для средней длины сосуда.
Поскольку сульфорафан является известным и распространенным соединением для использования в качестве положительного контроля для предупреждения ангиогенеза, эти результаты показывают, что исследуемые соединения ABR215174 и ABR215062 также можно использовать для предупреждения ангиогенеза.
Пример 4. Аддитивные эффекты для активированного посредством LPS индуцированного микроглией образования трубочек эндотелиальных клеток микрососудов в сетчатке человека при объединении лахинимода или ABR-215174 с ингибитором ангиогенеза, таким как афлиберцепт, (Eylea®), в сопоставлении с монотерапией.
Микроглия, в особенности активированная микроглия, играет важную роль в ангиогенезе и поддержании гомеостаза функции сосудов в микрососудах сетчатки (Ding et al 2018). Предполагается, что совместное выращивание эндотелиальных клеток микрососудов сетчатки человека (HRMEC's) и микроглии головного мозга человека можно использовать для оценки воздействия соединения согласно настоящему раскрытию, такого как лахинимод, тасхинимод, ABR-215174 или ABR-215691, на неоваскуляризацию. Можно использовать такую методику, как описанная ниже.
Методики
Это исследование можно провести в основном, как описано в примере 3.
Исследование образования трубочки.
Исследование образования трубочки проводили с использованием лунок 24-луночного планшета с покрытием из Matrigel или 96-луночного планшета, как описано в публикации Ding et al. 2018 (Ding et al. BMC Ophthalmology (2018) 18:249): На лунки 96-луночного планшета наносили 50 мкл/лунка Matrigel при 37°С в течение 30 мин. После совместного выращивания с микроглией в течение 24 ч HRMECs высевали на по 1,5х104клеток/лунка в 100 мкл среды. После некоторого периода времени, например, равного 4 ч, наблюдали образование трубочек и их фотографировали с помощью микроскопа (Leica Microsys-
Claims (16)
- tems). Изображения анализировали с использованием плагина Angiotool (Zudaire et al., 2011, PLoS one, 6,11, e27385) для ImageJ (NIH общего пользования). Количественно определяли полную площадь трубочки, длину трубочки, плотность, лакунарность и показатель разветвленности (количество соединений и концевых точек).Результаты и выводыПредполагается, что при объединении соединения согласно настоящему раскрытию, такого как лахинимод, 1 и 10 мкМ или ABR-215174, 0,01 и 0,1 мкМ, с афлиберцептом (30 нМ) наблюдается явный аддитивный эффект по сравнению со случаем использования каждого соединения в качестве монотерапии.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение композиции, содержащей соединение формулы (I)гдеR1 представляет собой хлор, R2 представляет собой этил или водород и R3 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения глазной болезни или глазного нарушения, выбранного из группы, состоящей из следующих: неоваскуляризация роговицы, неоваскуляризация радужной оболочки, неоваскуляризация ресничного тела, паннус роговицы, неоваскуляризация сосудистой оболочки глаза, неоваскуляризация сетчатки, влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и ишемическая ретинопатия.
- 2. Применение по п.1, где соединением является лахинимод или его фармацевтически приемлемая соль.
- 3. Применение по п.1, где соединением является соединение формулы (IV)или его фармацевтически приемлемая соль.
- 4. Применение по любому из предыдущих пунктов, где глазная болезнь или глазное нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: неоваскуляризация роговицы, неоваскуляризация радужной оболочки, неоваскуляризация ресничного тела и паннус роговицы.
- 5. Применение по п.4, где глазной болезнью или глазным нарушением является неоваскуляризация роговицы.
- 6. Применение по любому из пп.1-3, где глазная болезнь или глазное нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: пролиферативная диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и ишемическая ретинопатия.
- 7. Применение по п.6, где глазной болезнью или глазным нарушением является пролиферативная диабетическая ретинопатия.
- 8. Применение по п.6, где глазной болезнью или глазным нарушением является ретролентальная фиброплазия.
- 9. Применение по п.6, где глазной болезнью или глазным нарушением является ишемическая ретинопатия.
- 10. Применение по любому из пп.1-3, где глазная болезнь или глазное нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: неоваскуляризация сосудистой оболочки глаза, неоваскуляризация сетчатки и влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна.
- 11. Применение по п.10, где глазной болезнью или глазным нарушением является неоваскуляризация сосудистой оболочки глаза.
- 12. Применение по п.10, где глазной болезнью или глазным нарушением является неоваскуляризация сетчатки.
- 13. Применение по п.10, где глазной болезнью или глазным нарушением является влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна.
- 14. Применение по любому из предыдущих пунктов, где композиция содержит или ее вводят в комбинации с ингибитором ангиогенеза, таким как афлиберцепт.
- 15. Применение по любому из предыдущих пунктов, где композиция содержит или ее вводят в комбинации с ингибитором VEGF.
- 16. Применение по п.15, где ингибитор VEGF выбран из группы, состоящей из следующих: афли--
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19218062.8 | 2019-12-19 | ||
| EP20156158.6 | 2020-02-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045318B1 true EA045318B1 (ru) | 2023-11-15 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009240470B2 (en) | Inhibition of neovascularization by cerium oxide nanoparticles | |
| AU2018314280B2 (en) | Treatment of ophthalmic conditions such as macular degeneration, glaucoma, and diabetic retinopathy using pharmaceutical agents that eliminate senescent cells | |
| JP2016528202A (ja) | 小児患者の脈絡網膜血管新生障害および透過性障害の治療におけるｖｅｇｆアンタゴニストの使用 | |
| US20230066364A1 (en) | Compounds for Treatment of Eye Diseases Associated With Excessive Vascularisation | |
| KR102307421B1 (ko) | 다중 키나아제 억제제 및 안구 섬유증에의 사용 | |
| Van Bergen et al. | Complementary effects of bevacizumab and MMC in the improvement of surgical outcome after glaucoma filtration surgery | |
| JP2013516472A (ja) | 治療方法 | |
| CN108159051B (zh) | 3-甲基腺嘌呤在制备治疗视网膜下纤维化的药物中的应用 | |
| KR20160004288A (ko) | 약학적 조성물 및 이의 용도 | |
| JP2015500221A (ja) | 眼疾患の治療および予防方法 | |
| EA045318B1 (ru) | Соединения для лечения глазных болезней, связанных с избыточной васкуляризацией | |
| JP7429500B2 (ja) | 角膜上皮障害治療剤 | |
| RU2815482C2 (ru) | Лечение глазных болезней типа дегенерации желтого пятна, глаукомы и диабетической ретинопатии с помощью лекарственных средств, устраняющих стареющие клетки | |
| US20240000891A1 (en) | Growth and differentiation factor 15 for treatment of proliferative vitreoretinopathy therapy | |
| JP6664115B2 (ja) | アフリベルセプトによる網膜保護作用 |