JP7429500B2 - 角膜上皮障害治療剤 - Google Patents
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(1)リパスジル若しくはその塩又はリパスジル若しくはその塩の溶媒和物を含有する角膜上皮障害の予防及び/又は治療剤。
(2)角膜上皮障害が、点状表層角膜症、角膜上皮欠損又は糸状角膜炎である(1)に記載の角膜上皮障害の予防及び/又は治療剤。
(3)リパスジル若しくはその塩又はリパスジル若しくはその塩の溶媒和物が、リパスジル一塩酸塩二水和物である(1)又は(2)に記載の角膜上皮障害の予防及び/又は治療剤。
(4)点眼剤である、(1)から(3)のいずれか1に記載の角膜上皮障害の予防及び/又は治療剤。
(6)角膜上皮障害が、点状表層角膜症、角膜上皮欠損又は糸状角膜炎である(5)に記載の方法。
(7)リパスジル若しくはその塩又はリパスジル若しくはその塩の溶媒和物が、リパスジル一塩酸塩二水和物である(5)又は(6)に記載の方法。
(8)医薬組成物が点眼剤である、(5)~(7)のいずれか1に記載の方法。
(9)対象が角膜上皮障害を有するヒト患者である、(5)~(8)のいずれか1に記載の方法。
(10)対象が緑内障に罹患したヒト患者である、(5)~(9)のいずれか1に記載の方法。
(11)投与が点眼によって行われる、(5)~(10)のいずれか1に記載の方法。
(13)角膜上皮障害が、点状表層角膜症、角膜上皮欠損又は糸状角膜炎である(12)に記載の医薬組成物。
(14)リパスジル若しくはその塩又はリパスジル若しくはその塩の溶媒和物が、リパスジル一塩酸塩二水和物である(12)又は(13)に記載の医薬組成物。
(15)点眼剤である、(12)~(14)のいずれか1に記載の医薬組成物。
(16)リパスジル若しくはその塩又はリパスジル若しくはその塩の溶媒和物を含有する医薬組成物がグラナテック(登録商標)点眼液0.4%である(15)に記載の医薬組成物。
(17)予防及び/又は治療が医薬組成物の点眼によって行われる(12)~(16)のいずれか1に記載の医薬組成物。
(18)角膜上皮障害が、外傷、手術、コンタクトレンズ装用、及び薬剤の点眼からなる群から選択される外的要因に起因するものである(12)~(17)のいずれか1に記載の医薬組成物。
(19)外的要因が薬剤の点眼である(18)に記載の医薬組成物。
(20)角膜上皮障害が緑内障に合併したものである(12)~(19)のいずれか1に記載の医薬組成物。
(21)予防及び/又は治療がPG関連薬及び/又はβ遮断薬の投与と組み合わせて行われる、(20)に記載の医薬組成物。
(22)組み合わせ投与がPG関連薬及び/又はβ遮断薬の投与と同時に行われる(21)に記載の医薬組成物。
(23)組み合わせ投与がPG関連薬及び/又はβ遮断薬の投与と異時に行われる(21)に記載の医薬組成物。
(25)角膜上皮障害が点状表層角膜症、角膜上皮欠損又は糸状角膜炎である(24)に記載の使用。
(26)リパスジル若しくはその塩又はリパスジル若しくはその塩の溶媒和物が、リパスジル一塩酸塩二水和物である(24)又は(25)に記載の使用。
(27)医薬組成物が点眼剤である、(24)~(26)のいずれか1に記載の使用。
本発明の点眼薬は、本発明の有効成分であるリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び点眼薬に許容される担体を含有するものであり、市販品である「グラナテック点眼液0.4%」をそのまま用いることもできる。
点眼剤として使用する場合には、有効成分を約0.0001~5w/v%、好ましくは約0.01~4w/v%の濃度で使用することができる。投与期間は、症状に応じて任意に設定すれば良く、長期間の継続的な投与とすることも可能である。
野生型マウス(C57/BL6マウス;日本SLC社より購入;8週齢、n=24)を屠殺後、眼球を摘出した。摘出眼球をDME/F12(1:1)培地(gibco社;無血清)において、リパスジル(10μM用時調製/興和株式会社提供)及び/又はプロスタグランジン(travoprost、0.0004mg/ml、SIGMA社)添加、又は非添加の条件で24時間培養した。
培養後、組織を固定し、パラフィン包埋切片を作成し、免疫組織化学染色を行った。細胞間接着分子であるE-カドヘリン(E-cadrerin)及びZO-1、並びに、角膜上皮細胞の増殖に関与する上皮成長因子受容体(EGFR)、シグナル伝達に関与するP-FAK、及びP-ERKのそれぞれについて免疫組織化学によるタンパク質の発現解析を行い、細胞動態(増殖、接着、シグナル)に対するリパスジルの影響を検討した。FAK及びERKは、それぞれタンパク質のリン酸化を通じて細胞接着及び細胞増殖に関連するシグナルをそれぞれ下流に伝達することが知られている。免疫組織化学染色において、抗EGFR抗体(abcam社)、抗E-cadherin抗体(Santa Cruz Biotechnology社)、抗ZO-1抗体(Santa Cruz Biotechnology社)、抗リン酸化FAK(P-FAK)抗体(abcam社)、及び抗リン酸化ERK(P-ERK)抗体(Thermo社)を使用した。EGFR、E-cadherin、ZO-1、P-FAK及びP-ERKの発現部位や発現量は、それぞれ、使用した二次抗体のラベルであるFITCに由来する緑色のシグナルとして観察され、図1中に示されている。また、ex vivoでの角膜組織を観察する目的でDAPIによる染色も行い、上皮組織における細胞核の位置が青紫色のシグナルとして観察され、図1中に併せて示されている。
(結果)
解析結果は、図1に図示される。
パネルは上段から順に、上皮成長因子受容体(EGFR)、E-カドヘリン(E-cadherin)、ZO-1、P-FAK、及びP-ERKに関する免疫組織化学染色の結果を示している。また、各段のパネルは、左から順に、無処理(Control)、プロスタグランジン処理(PG)、PG及びリパスジル処理(PG+Ripasudil)、及びリパスジル処理(Ripasudil)における結果を示している。
リパスジル処理において、対照と比してリン酸化FAK及びリン酸化ERKの発現増強が認められたが、EGFR、E-カドヘリン及びZO-1についての発現増強は認められなかった。
この結果、すなわち、FAK及びERKはEGFのシグナル伝達経路の一つであるが、EGFRの発現増強なくリン酸化FAKやリン酸化ERKの発現増強が認められたことから、リパスジル処理によってEGFRを介さないEGFシグナルとのクロストーク作用が生じていると考えられる。
また、プロスタグランジン処理において、EGFRの発現増強、及びE-cadherinの細胞質内への局在変化が認められたが、これらの作用はいずれもリパスジルとプロスタグランジンとの併用処理においては認められなかった。
この結果、すなわち、プロスタグランジンによって誘導されるEGFRの発現に対してリパスジルが抑制作用を有すると考えられる。
以上により、リパスジルは角膜上皮組織における細胞増殖、細胞接着及び細胞増殖や細胞接着に関与するシグナル因子の発現を制御し、角膜上皮における障害の発生抑制及び/又は障害修復に寄与することが明らかになった。また、PGにより生ずるEGFRの発現増強やE-cadherinの細胞質内への局在変化を打ち消す作用をリパスジルが有することから、緑内障治療を目的とするPG等の薬物治療で二次的に生じる角膜上皮障害に対してリパスジルが予防及び/又は治療効果を奏することも明らかとなった。
野生型マウス(C57BL/6Jマウス;日本SLC社より購入;5週齢)に対し、臨床用量のトラボプロスト(0.004%)を1日1回、7日間点眼した後、トレパンにて約2mm2の角膜上皮創を作成した。創作成後フルオレセイン染色撮影を行い、PBS点眼群(Control、n=5)、トラボプロスト(0.004%)点眼群(Travoprost、n=5)、トラボプロスト(0.004%)およびリパスジル(0.4%)併用点眼群(Travoprost+Ripasudil、n=5)およびリパスジル(0.4%)点眼群(Ripasudil、n=6)に群分け、点眼し、創作成時を0時間として、以後6時間毎にフルオレセイン染色撮影並びに各薬剤の点眼投与を行った。画像データよりImage Jにて角膜上皮欠損面積を測定し、統計解析はTukey-Kramer法により行った。
(結果)
解析結果は、図2に図示される。縦軸は角膜上皮創面積(mm2)を示す。
時間経過と共に創は閉塞し、PBS点眼群では創作成後36時間で全例で閉鎖に至った。これに対し、トラボプロスト点眼群では創作成後36時間でも半数以上で閉鎖に至らず、創作成前7日間投与からのトラボプロスト継続暴露による、角膜上皮欠損修復の遷延が示唆された。
これに対し、トラボプロストおよびリパスジル併用点眼群およびリパスジル点眼群では、創作成後12時間より角膜上皮欠損修復の促進傾向が見られ、その効果は24時間後においてPBS点眼群およびトラボプロスト点眼群に対し有意であった。また、創作成36時間後においては、併用点眼群、リパスジル点眼群は全例で閉鎖に至り、角膜上皮欠損修復作用はトラボプロスト点眼群に対し有意であった。
以上により、PG点眼による角膜上皮障害の遷延がリパスジル点眼により回復並びに修復促進されることが明らかとなった。従って、緑内障治療を目的とするPG等の薬物治療で二次的に生じる角膜上皮障害に対してリパスジルが予防及び/又は治療効果を奏することが、in vivoにおいても明らかとなった。
Claims (4)
- リパスジル若しくはその塩又はリパスジル若しくはその塩の溶媒和物を含有する角膜上皮障害の予防及び/又は治療剤であって、
緑内障患者に対してプロスタグランジン関連薬(PG関連薬)及び/又は交感神経β受容体遮断薬(β遮断薬)の投与と組み合わせて投与されるものであり、
前記PG関連薬はラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト又はビマトプロストを有効成分とするものであり、
前記β遮断薬はチモロール、カルテオロール、ベタキソロール若しくはレボブノロール又はそれらの塩を有効成分とするものである、
角膜上皮障害の予防及び/又は治療剤。 - 角膜上皮障害が、点状表層角膜症、角膜上皮欠損又は糸状角膜炎である請求項1に記載の角膜上皮障害の予防及び/又は治療剤。
- リパスジル若しくはその塩又はリパスジル若しくはその塩の溶媒和物が、リパスジル一塩酸塩二水和物である請求項1又は2に記載の角膜上皮障害の予防及び/又は治療剤。
- 点眼剤である、請求項1から3のいずれか1項に記載の角膜上皮障害の予防及び/又は治療剤。
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