KR102432692B1 - 각막 두께 조절제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규의 각막 두께 조절제를 제공한다. 본 발명은 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유해서 이루어지는 각막 두께 조절제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 각막 두께 조절제에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 유효성분으로 함유해서 이루어지는 각막 두께 조절제에 관한 것이다.
각막은 강막과 함께 안구벽을 구성하는 중요한 조직인 동시에, 투명 조직으로서 외계의 상을 안내(眼內)로 받아들이는 입구이기도 한다. 각막은 다른 생체조직과는 달리 무혈관으로 투명하며, 양면이 매끈매끈한 구면으로 되어 있다. 각막의 외측 표면은 누액층으로 덮이어 있고, 내측은 안방수로 채워진 전방에 접하고 있다.
각막의 두께는 중앙부에서 약 500㎛이고, 외측으로부터 각막 상피, 보우만막(Bowman membrane), 실질, 데스메막(Descemet membrane), 및 내피의 5층으로 되어 있다. 각막 상피층은 각막 전체의 두께 약 10%이고, 각막 상피세포로 형성되어 있다. 각막 상피에 손상이 발생했을 경우에는, 주변의 표피세포가 이동하고, 증식해서 손상 부분을 수복한다. 각막 실질은 각막 전체의 두께 약 90%를 차지하고 있다. 각막 실질의 주성분은 콜라겐이지만, 그 외에 뮤코폴리새커라이드를 포함하고 있다. 이 뮤코폴리새커라이드는 흡수성으로 항상 수분을 흡수해서 부풀어 지려고(팽윤) 하고 있다. 그러나 각막 내피의 펌프 기능 및 배리어 기능에 의해 각막 실질의 함수율은 항상 일정하게 유지되고 있다.
각막 내피는 각막 내피세포로 이루어져 있고, 인간의 각막 내피세포는 세포분열하지 않으므로, 한번 탈락하면 재생되지 않는다. 인간의 각막 내피세포가 손상을 받아 탈락해서 결손되면, 증식에 의해 수복하는 것은 불가능하고, 주위의 내피세포가 이동하고, 신전해서 새로운 세포접착을 형성해서 결손부를 보충하게 된다. 이 때문에, 인간의 각막 내피세포의 접착성은 손상부위의 수복을 위한 중요한 기능이 된다. 또, 손상이 아주 심하면, 한정이 있는 세포 수로의 수복이 불가능하게 되고, 각막 내피에 결손부위가 발생하게 된다. 각막 내피에 결손 부위가 발생하면, 불가역성의 위중 상태가 되는 기능 부전이 된다. 구체적으로는 각막 내피세포의 밀도가 약 500개/㎟ 이하가 되면, 각막 내피의 결손 부위를 수복할 수 없게 되고, 각막에 부종이 발생해서(수포성 각막증), 불가역성의 혼탁이 된다. 또, 정상의 각막 내피세포의 밀도는 약 2500∼3000개/㎟로 여겨지고 있다.
각막 내피세포는 물을 흡수해서 팽윤하려고 하는 각막 실질로부터 물을 전방으로 배출하는 펌프 기능, 및 전방으로부터 각막 실질로의 물의 이동을 제어하는 배리어 기능을 가지고 있다. 각막 내피세포의 이것들의 기능이 저하되면, 각막 실질이 과잉의 수분을 포함하게 되고, 각막의 두께가 증대될 뿐만 아니라, 부종이 발생해서(수포성 각막증), 불가역성의 혼탁이 되고, 시력이 극도로 저하되게 된다. 각막의 팽윤은 각막의 두께를 증가시키고, 부종의 발생을 야기시키게 되기 때문에, 각막을 비박화해서 각막의 팽윤을 방지할 필요가 있다.
각막 내피의 기능 부전은 각막의 기능 부전 전체의 약 60%를 차지하고 있다고 여겨지고 있다. 물리적인 장애나 진행성의 각막 내피 디스트로피(대표적으로는, Fuchs 각막 내피 변성증(Fuchs corneal dystrophy)) 등에 의해, 각막 내피에 결손이 발생하면, 불가역적인 각막 부종이 발생한 수포성 각막증(bullous keratopathy)이 된다. 시력저하가 현저한 경우에는 각막이식이 필요하게 된다.
인간의 각막 내피세포는 생체 내에서는 세포분열하지 않지만, 인 비트로(In vitro)에서의 배양이 검토되어 오고 있다(비특허문헌 1 및 2 참조). 인 비트로(In vitro)에서 배양해서 증식시킨 인간의 각막 내피세포를 각막에 이식해서 치료하는 것이 가능하게 되기 때문이다.
이러한 점에서, 각막 내피세포의 접착성을 촉진시키고, 또, 각막 내피의 손상 부위를 수복하기 위해서나, 각막 내피의 기능 유지나 회복을 위한 약제뿐만 아니라, 인간의 각막 내피세포를 배양 증식시키기 위한 배양액이나, 이식까지의 각막 내피세포나 각막 내피 조직을 보존하기 위한 보존액, 게다가 각막 두께를 조절하는 약제 등의 개발이 소망되고 있다.
Rho 키나아제(Rho-associated, coiled-coil containing protein kinase: ROCK)는 분자량 약 160kDa의 세린트레오닌 인산화 효소이고, 그 유전자는 선충이나 초파리 등의 하등동물로부터 인간 등까지 널리 보존되어 있다. Rho 키나아제는 평활근 세포의 수축뿐만 아니라, 세포의 형태제어나, 유주나, 유전자 발현의 제어 등의 생리기능에 관여하고 있으며, Rho 키나아제 저해제는 순환기 질환 등의 치료약으로서 개발이 진행되고 있다.
또, 최근에는 녹내장의 치료 등의 안질환을 위한 국소 투여약으로서도 개발되고 있다. 또한, 각막 내피세포의 배양에 대해서도, Rho 키나아제 저해제의 1종인 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜 아미노카르보닐)사이클로헥산(이하, 'Y-27632'라고 언급한다.)의 존재 하에서 토끼의 각막 내피세포를 배양할 수 있는 일이 보고되고(비특허문헌 3 및 4 참조), 원숭이의 각막 내피세포도 동일하게 배양할 수 있음이 보고되고 있다(특허문헌 1 참조). 특허문헌 1에서는 1-(5-이소퀴놀린설포닐)-1,4-호모피페라진(이하, '파수딜'이라고 한다)에서도 토끼의 각막 내피세포의 접착성을 촉진하는 것이 보고되고 있다. 그리고 토끼의 각막 내피 손상에 대한 Y-27632에 의한 처치(비특허문헌 5 참조)나, 인간의 Fuchs 각막 내피 변성증에 있어서의 Y-27632에 의한 치료(비특허문헌 6 참조)가 보고되고 있다. 또, 토끼의 각막 내피 손상에 대한 (R)-(+)-N-(1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드(이하, 'Y-39983' 이라고 한다)에 의한 처치(특허문헌 2 및 비특허문헌 7 참조)도 보고되고 있다. 비특허문헌 7에 의하면, Y-39983과 Y-27632의 Rho 키나아제에 대한 50% 저지 농도(IC50)는 각각 0.0036㎛과 0.11㎛로 약 30배의 차이가 있고, 이 차이가 각막 내피세포에 대한 활성의 차이가 되었던 것은 아닌가로 여겨지고 있다.
이들 문헌에서 사용되고 있는 Y-27632과 Y-39983은 모두 N-피리딜아미드계의 화합물이지만, 파수딜은 1-설폰-1,4-호모피페라진계의 화합물이다.
한편, 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진(이하, '화합물 A'라고 하는 경우가 있다)은 파수딜과 마찬가지로 1-설폰-1,4-호모피페라진계의 화합물이고, 파수딜에 비해서 선택성이 있고, Rho 키나아제 저해활성도 파수딜보다도 강한 것이 기재되고, 천식의 예방ㆍ치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 3의 화합물 6 참조). 특허문헌 3에는 화합물 A와 파수딜의 Rho 키나아제에 대한 50% 저지 농도(IC50)는 각각 0.2㎛과 1.5㎛로 여겨지고 있다. 상기의 비특허문헌 7의 기재와 비하면, 화합물 A의 Rho 키나아제에 대한 50% 저지 농도(IC50)는 파수딜보다는 강하지만, Y-27632보다는 약하거나 동일 정도인 것으로 생각된다.
화합물 A를 사용한 안질환에 대해서는 화합물 A와 탄산 탈수소효소 저해제를 조합시키는 것에 의해 녹내장의 예방·치료에 유용한 것(특허문헌 4 참조)이나, 화합물 A가 안저질환의 예방·치료에 유용한 것(특허문헌 5 참조)이 보고되고 있지만, 화합물 A에 의한 각막 두께에 대한 작용은 보고되지 않고 있다.
고이즈미 노리코, 의학의 발자취, 2012년, 제241권 10호, 제765∼770쪽
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본 발명은 각막 두께의 유지나 회복을 위한 각막 두께 조절제, 및 이것을 사용한 각막 두께의 유지나 회복을 위한 수단, 예를 들면 각막 비박화의 수단을 제공한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하도록 예의 연구를 거듭한 결과, 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진(이하, '화합물 A'라고 표기하는 경우가 있다.) 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물이 각막의 두께를 얇게 유지할 수 있고, 각막 조직에 대해서 더욱 안전하고, 유효성이 우수한 약제가 되는 것을 찾아냈다. 또, 점안 투여하는 것도 가능해서, 환자의 부담이 적은 제제화도 가능하다는 것을 찾아냈다.
즉, 본 발명은 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유해서 이루어지는 각막 두께 조절제에 관한 것이다.
또, 본 발명은 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유해서 이루어지는 각막 비박화제에 관한 것이다.
또, 본 발명은 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유해서 이루어지는 각막 부종의 예방제에 관한 것이다.
본 발명을 더 상세하게 설명하면, 아래와 같다.
(1) 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유해서 이루어지는 각막 두께 조절제.
(2) 상기 (1)에서, 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진이 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진(이하, '화합물 B'라고 표기하는 경우가 있다.)인 각막 두께 조절제.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에서, 각막 두께 조절제가 각막 비박화제인 각막 두께 조절제.
(4) 상기 (1) 또는 (2)에서, 각막 두께 조절제가 각막 부종의 예방 및/또는 치료제인 각막 두께 조절제.
(5) 상기 (1) 또는 (2)에서, 각막 두께 조절제가 각막 내피 장애의 예방 및/또는 치료제인 각막 두께 조절제.
(6) 상기 (5)에서, 각막 내피 장애가 수포성 각막증 또는 각막 내피염 등의 각막 내피 질환인, 상기(5)에 기재된 각막 두께 조절제.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에서, 각막 두께 조절제가 액제인 각막 두께 조절제.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에서, 각막 두께 조절제가 점안제인 각막 두께 조절제.
(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에서, 각막이 영장류의 각막인 각막 두께 조절제.
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에서, 각막이 인간의 각막인 각막 두께 조절제.
(11) 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 공정을 함유해서 이루어지는, 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 각막 두께 조절제의 제제를 제조하는 방법.
본 발명은 각막 두께 변조를 초래하고 있는 각막장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 각막 두께 조절제를 제공하는 것이다. 본 발명의 각막 두께 조절제는 수포성 각막증, 각막 내피염 등의 각막 내피 질환이나, 각막이식 등에 의한 각막 내피 이상 등의 각종 각막 내피 장애를 예방 및/또는 치료할 수 있다. 그리고 본 발명의 각막 두께 조절제는 유효성분이 저농도에서도 유효하고, 각막의 두께를 얇게 유지할 수 있어 부작용이 적은 안전하고 유효성이 높은 의약 조성물로서 사용할 수 있다.
또, 본 발명의 각막 두께 조절제는 환자의 부담이 적은 점안제로서 제공할 수 있다.
도 1은 인간에 화합물 B를 점안 투여했을 때의 각막 두께 변화를 상자그림으로 나타낸 도면이다.
이하에 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서의 화합물 A는 1개의 부제(비대칭) 탄소원자를 가지고 있으며, (R)체와 (S)체가 존재하고 있다. 본 발명에 있어서는 (R)체 혹은 (S)체, 또는 이것들의 혼합물 중 어느 하나를 사용할 수 있다. 의약의 유효성분으로서는 (R)체 또는 (S)체의 고순도의 광학 활성체가 바람직하다. (R)체와 (S)체 중에서는 활성의 관점에서 (S)체가 바람직하다. 본 명세서에 있어서는 (S)체를 단순하게 화합물 B로 표기한다.
본 발명의 유효성분인 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진은 뇌혈관 치료제나 천식 치료제, 서브스탠스 P 길항작용, 류코트리엔 D4 길항작용 및 Rho 키나아제 저해작용을 가지는 화합물로서 공지(특허문헌 3 참조)이고, 공지의 방법, 예를 들면, 국제특허공개 제99/20620호 팸플릿에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 A의 염으로서는 예를 들면 염산, 황산, 질산, 불화 수소산, 브롬화 수소산 등의 무기산 염, 또는 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 캄포르설폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있고, 특히 염산염이 바람직하다.
화합물 A 또는 그 염은 미용매화형뿐만 아니라 수화물 또는 용매화물로서도 존재할 수 있다. 수화물이 바람직하지만, 본 발명에 있어서는 모든 결정형 및 수화 혹은 용매화물을 포함하는 것이다.
본 발명에 있어서, 「각막 두께 조절제」란 각막의 두께를 조정해서 정상적인 각막의 기능을 유지시키는 것이다. 각막의 두께는 주로 각막 내피의 기능에 의존하고 있고, 본 발명의 「각막 두께 조절제」는 각막 내피 기능의 항진 또는 저하 등의 각막 내피에 기능장애가 발생하고 있을 경우에, 당해 기능을 조절하고, 보다 정상적인 상태로 하는 것에 의해, 각막의 두께를 조정할 수 있다고 생각된다. 즉, 각막 내피는 펌프 기능이나 배리어 기능 등의 시력 유지를 위한 중요한 기능을 가지고 있으며, 이들 기능이 항진되었을 경우에는 이것을 억제하고, 또 이들 기능이 저하되고 있을 경우에는 이것을 촉진시키는 것에 의해, 각막 두께를 보다 정상적으로 하는 것으로 생각된다.
본 발명의 「각막 두께 조절제」를 투여하는 것에 의해, 각막 내피의 기능을 조정하고, 각막의 두께를 얇게 할(비박화)수 있으므로, 본 발명의 「각막 두께 조절제」는 각막 비박화제, 각막 부종의 예방ㆍ치료제, 및/또는 각막 내피 장애의 예방ㆍ치료제로서도 사용할 수 있다.
본 발명의 「각막 두께 조절제」는 당해 분야에서 범용되고 있는 통상의 제제화 기술에 의해, 눈에 대한 국소 투여에 적합한 제형으로 제제화된다. 제형으로서는 예를 들면, 전방 내 주사액, 안 관류액, 또는 점안액 등의 액제가 바람직하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 제제로서는 전방 내 주사액이나 안 관류액은 치료효과의 점에서 바람직한 제형이기는 하지만 환자의 부담도 크고, 투여가 용이하다는 점에서 점안제를 들 수 있다.
본 발명의 점안약은 본 발명의 유효성분인 화합물 A, 바람직하게는 화합물 B 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 및 점안약에 허용되는 담체를 함유하는 것이다.
점안제를 조제하는 경우, 예를 들면, 소망하는 상기 성분을 멸균 정제수, 생리식염수 등의 수성용제, 또는 면실유, 대두유, 참기름, 낙화생유 등의 식물유 등의 비수성 용제에 용해 또는 현탁시키고, 소정의 삼투압으로 조정하고, 여과 멸균 등의 멸균처리를 가하는 것에 의해 실시할 수 있다. 또, 안 연고제를 조제하는 경우에는 상기 각종의 성분 이외에, 연고 기제를 포함할 수 있다. 상기 연고 기제로서는 특별하게 한정되지 않지만, 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌 등의 유성 기제; 유상(oil phase)과 수상을 계면활성제 등에 의해 유화시킨 유제성 기제; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 등으로 이루어지는 수용성 기제 등이 바람직하게 들 수 있다.
화합물 A, 바람직하게는 화합물 B 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 본 발명의 「각막 두께 조절제」로 사용하는 경우, 그 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상, 투여형태 및 투여 횟수 등에 따라서 다르지만, 통상은 성인에 대해서, 화합물 A, 바람직하게는 화합물 B로서, 1일 0.025∼10000㎍, 바람직하게는 0.025∼2000㎍, 더 바람직하게는 0.1∼2000㎍, 추가로 0.025∼200㎍, 0.025∼100㎍의 범위를 들 수 있다.
점안제로서 사용하는 경우에는, 유효성분을 약 0.0001∼5w/v%, 바람직하게는 약 0.01∼4w/v%의 농도로 사용할 수 있다.
또, 투여 횟수는 특별하게 한정되지 않지만, 1회 또는 수회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하고, 액체점안제의 경우에는 1회에 1∼수 방울 점안할 수 있다.
본 발명의 「각막 두께 조절제」의 투여대상으로서는 포유동물(예를 들면, 인간, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 양, 원숭이 등)을 들 수 있다. 바람직한 포유동물로서는 인간, 원숭이 등의 영장류를 들 수 있다. 특히 바람직하게는 인간을 들 수 있다.
실시예
1
인간에 있어서의 각막의 두께 변화:
안과 질환을 가지는 대상에 있어서의 화합물 B의 장기 투여 시험에 있어서, 각막에 대한 영향을 조사했다(27-34예). 즉, 화합물 B 0.4% 점안액의 1일 2회 투여, 52주 점안그룹에 있어서, 투여 개시 전(0주), 투여 2주 후, 투여 4주 후, 이후는 4주 마다, 각막 두께를 후도계로 측정했다. 측정은 5회 실시하고, 5회의 평균값을 채용했다. 측정일은 9시에 점안하고, 11시에 측정했다. 또, 28주 후, 52주 후, follow-up(최종투여일부터 7-28일 후) 시는 9시(28주 후, 52주 후에 있어서는 점안 전)와 11시의 2회 측정했다.
결과를 도 1에 나타낸다. 도 1의 위쪽은 우안의 결과이고, 도 1 하는 좌안의 결과이다. 종축은 0주부터의 변화값(㎛)이고, 횡축은 투여 주를 나타낸다. 28주, 52주, follow-up(f/u)에서는 9시 측정을 (0)로, 11시 측정을 (2)로 나타냈다. 또, 투여 개시 전(0주)에 있어서의 각막 두께는 우안이 531.6±28.0㎛, 좌안이 530.9± 27.9㎛ (모두 평균값±표준편차)이었다.
본 발명의 화합물 B 투여기간 중은 각막의 두께가 감소한다는 것을 알 수 있다. 투여를 계속해도, 각막의 두께는 거의 일정값으로 유지된다. 또, 28주 후, 및 52주 후에서는 점안 전(0)에서는 각막의 두께가 화합물 B의 투여 개시 전(0주)의 값에 되돌아가는 경향이었지만, 점안 2시간 후(2)에는 각막의 두께는 감소하고 있었다.
Claims (7)
1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유해서 이루어지고, 각막 부종의 예방 및/또는 치료제인 각막 두께 조절제.
제1 항에 있어서, 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진이 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진인 각막 두께 조절제.
제1 항에 있어서, 각막 두께 조절제가 각막 비박화제인 각막 두께 조절제.
제2 항에 있어서, 각막 두께 조절제가 각막 비박화제인 각막 두께 조절제.
제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 각막 두께 조절제가 액제인 각막 두께 조절제.
제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 각막이 영장류의 각막인 각막 두께 조절제.
제5 항에 있어서, 각막이 영장류의 각막인 각막 두께 조절제.
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