PT1905452E

PT1905452E - Agente para a prevenção ou tratamento do glaucoma

Info

Publication number: PT1905452E
Application number: PT67809616T
Authority: PT
Inventors: Ken Mizuno; Jiro Matsumoto
Original assignee: Kowa Co
Priority date: 2005-07-12
Filing date: 2006-07-11
Publication date: 2013-07-16
Also published as: EP1905452A4; WO2007007737A1; JP4972552B2; CN101198355A; US8193193B2; KR20080027827A; KR101333990B1; DK1905452T3; US20090118299A1; CN101198355B; EP1905452A1; EP1905452B1; HRP20130876T1; ES2416334T3; PL1905452T3; JPWO2007007737A1

Description

ΕΡ 1 905 452/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Agente para a prevenção ou tratamento do glaucoma"

Campo técnico A presente invenção refere-se a um agente profilático ou medicamento para o glaucoma ou hipertensão ocular.

Antecedentes 0 glaucoma é uma doença caracterizada pela elevação da pressão intraocular (PIO), que é causada por várias patogéneses e conduz a lesões e atrofia do nervo ótico e, subsequentemente, a um campo visual anormal e à redução gradual da acuidade visual. Uma vez que o nervo ótico não recupera após a atrofia, o glaucoma é uma doença refratária em que não só a visão é perdida se o glaucoma não for tratado, mas também a condição pode permanecer mesmo após um tratamento com sucesso, sem esperança de recuperação. Além disso, a hipertensão ocular, que pode levar ao desenvolvimento de glaucoma ao longo de um período prolongado sem a presença de defeitos do campo visual, tem também um risco semelhante.

Classifica-se o glaucoma em três tipos: glaucoma congénito (do desenvolvimento), glaucoma secundário e glaucoma primário. Os pacientes com glaucoma congénito (do desenvolvimento) nascem com uma deficiência de crescimento do ângulo iridocorneal e a obstrução da drenagem do humor aquoso causa este tipo de glaucoma. 0 glaucoma secundário surge como resultado de inflamação ou lesão e pode ser causado por uveite ou trauma ocular, hemorragia devida a diabetes, uso prolongado de hormonas esteroides para o tratamento de outras doenças, e causas afins. 0 glaucoma primário é um nome genérico dado ao tipo de glaucomas de causas obscuras, que é o mais comum dos glaucomas e tem uma incidência elevada entre as pessoas de meia-idade e os idosos. O glaucoma primário e o glaucoma secundário são subdivididos em dois tipos, glaucoma de ângulo aberto e glaucoma de ângulo estreito, dependendo do bloqueio da drenagem do humor aquoso. Enquanto muitos pacientes desenvolvem glaucoma de pressão normal sem elevação 2 ΕΡ 1 905 452/ΡΤ da PIO, ο objetivo principal do tratamento do glaucoma é diminuir a pressão intraocular. 0 tratamento do glaucoma pode ser levado a cabo por tratamento a laser (trabeculoplastia a laser), terapia cirúrgica (trabeculectomia ou trabeculotomia), ou semelhante, quando não é possível controlar a PIO por meio de um fármaco ou quando um paciente com glaucoma de ângulo estreito tem um ataque agudo de glaucoma. No entanto, a terapia medicamentosa é utilizada como terapia de primeira linha.

Os fármacos utilizados no tratamento medicamentoso do glaucoma incluem estimulantes do nervo simpático (estimulantes não seletivos como a epinefrina, e estimulantes a2 como a apraclonidina), bloqueadores do nervo simpático (bloqueadores β como timolol, carteolol, befunolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, e bloqueadores al como cloridrato de bunazosina), agonistas do nervo parassimpático (pilocarpina, etc.), inibidores da anidrase carbónica (acetazolamida, etc.), prostaglandinas (isopropilunoprostona, latanoprost, travoprost, bimatoprost, etc.), e assim por diante.

Entre estes, os inibidores da anidrase carbónica reduzem a PIO quando são utilizados internamente ou por instilação, uma vez que inibem a produção do humor aquoso no corpo ciliar (Documento de não patente 1).

Verificou-se que os inibidores da Rho-quinase são potenciais medicamentos para o glaucoma através de um mecanismo de ação novo (Documentos de patente 1 e 2) . Os inibidores da Rho-quinase reduzem a PIO promovendo a drenagem do humor aquoso pela via de saída trabecular (Documento de não patente 2), sendo sugerido que essa ação pode ser atribuída a alterações no citoesqueleto das células da rede trabecular (Documentos de não patente 2 e 3).

No tratamento do glaucoma e da hipertensão ocular, a fim de melhorar a ação hipotensora ocular, são utilizados, em combinação, fármacos com uma ação hipotensora ocular. Por exemplo, foi descrita uma combinação de prostaglandina e de um bloqueador do nervo simpático (Documento de patente 3), ou 3 ΕΡ 1 905 452/ΡΤ outra combinação de certos fármacos com uma ação hipotensora ocular (Documento de Patente 4), e semelhantes. Além disso, foi também revelada a combinação de um inibidor da Rho-quinase com um bloqueador β (Documento de patente 5) e de um medicamento para o glaucoma compreendido por um inibidor da Rho-quinase em associação com uma prostaglandina (Documento de patente 6).

Contudo, os conhecidos medicamentos e terapias atrás referidos para o glaucoma e para a hipertensão ocular estão longe de ser satisfatórios, tendo em conta a potência do efeito hipotensor ocular e a duração da ação. Em particular, é mais difícil reduzir uma PIO normal em pacientes com glaucoma de pressão normal do que reduzir uma PIO elevada. Os fármacos existentes atrás referidos e as suas combinações têm limitações no tratamento do glaucoma de pressão normal e por isso há necessidade de melhorar a ação hipotensora ocular na prática clinica.

Neste contexto, não há qualquer relato sobre o tratamento do glaucoma utilizando um inibidor da Rho-quinase em combinação com um inibidor da anidrase carbónica, nem existe nenhuma descrição sobre o efeito combinado de uma tal associação.

[Documento de patente 1] WO00/09162 [Documento de patente 2] JP-A-11-349482 [Documento de patente 3] Patente Japonesa n.° 2726672 [Documento de patente 4] WO02/38158 [Documento de patente 5] JP-A-2004-182723 [Documento de patente 6] JP-A-2004-107335 [Documento de nao patente 1] Journal of the Eye, 15 (4), 481-485 (1998) [Documento de não patente 2] IOVS, 42 (1), 137-144 (2001) 4 ΕΡ 1 905 452/ΡΤ [Documento de não patente 3] IOVS, 42 (5), 1029-1037 (2001)

Divulgação da Invenção

Um objeto da presente invenção consiste em proporcionar um agente profilático ou um medicamento para o glaucoma ou hipertensão ocular com um efeito hipotensor ocular potente e uma ação de duração prolongada.

Os inventores da presente invenção realizaram várias investigações para atingir o referido objetivo. Como resultado, verificou-se que é alcançado um efeito hipotensor ocular potente mediante a administração de um inibidor da Rho-quinase em combinação com um inibidor da anidrase carbónica e que a sua duração de ação é prolongada.

Especificamente, a presente invenção diz respeito ao seguinte: 1) Um agente profilático ou medicamento para o glaucoma, compreendido por um inibidor da Rho-quinase em combinação com um inibidor da anidrase carbónica. 2) Um agente profilático ou medicamento para a hipertensão ocular, compreendido por um inibidor da Rho-quinase em combinação com um inibidor da anidrase carbónica. 3) O uso de um inibidor da Rho-quinase em combinação com um inibidor da anidrase carbónica, a fim de produzir um agente profilático ou um medicamento para o glaucoma. 4) O uso de um inibidor da Rho-quinase em combinação com um inibidor da anidrase carbónica, a fim de produzir um agente profilático ou um medicamento para a hipertensão ocular. 5) Um método para a prevenção ou tratamento do glaucoma, em que o método compreende a administração de um inibidor da Rho-quinase em combinação com um inibidor da anidrase carbónica. 5 ΕΡ 1 905 452/ΡΤ 6) Um método para a prevenção ou tratamento da hipertensão ocular, em que o método compreende a administração de um inibidor da Rho-quinase em combinação com um inibidor da anidrase carbónica.

De acordo com a presente invenção, proporciona-se um agente profilático ou um medicamento para o glaucoma ou hipertensão ocular com um efeito hipotensor ocular potente e uma ação de duração prolongada.

Breve Descrição dos Desenhos 0 gráfico da Fig. 1 mostra as alterações na pressão intraocular ao longo do tempo para cada grupo de tratamento. A PIO é apresentada como a variação em relação à PIO inicial (média ± erro padrão). Indicadores: o, grupo da brinzolamida; □, grupo da (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-1,4-homopiperazina; Δ, grupo da brinzolamida mais (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-l,4-homopiperazina. 0 gráfico da Fig. 2 mostra as alterações na pressão intraocular ao longo do tempo para cada grupo de tratamento. A PIO é apresentada como a variação em relação à PIO inicial (média ± erro padrão). Indicadores: o, grupo da brinzolamida; Δ, grupo da hexa-hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1, 4-diazepina; □, grupo da brinzolamida mais hexa-hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1,4-diazepina .

Melhor Modo de Realização da Invenção

Na presente invenção, "inibidor da Rho-quinase" refere-se a uma substância que inibe a Rho-quinase, uma enzima de fosforilação "Rho" conhecida como uma das proteínas de baixo peso molecular com ligação ao GTP. Entre os exemplos destes inibidores da Rho-quinase constam os derivados de isoquinolina descritos em JP-A-11-349482 (Documento de patente 2 atrás referido), os compostos descritos em WO05/37198, WO05/37197, WO05/35501, WO05/35506, W005/35503, WO05/34866, WO04/84813, JP-A-2004-250410, WO04/39796, WO04/22541, WO03/59913, WO03/62227, W001/68607, e WOOl/56988, (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-l,4- 6 ΕΡ 1 905 452/ΡΤ homopiperazina (W099/20620), hexa-hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1,4-diazepina (Biochem. Biophys. Res. Coinmun. 262 (1), 211-215 (1999)), Y-39983 (BIO Clinica, 17 [13], 1191-1194 [2002]; The 4th Int. Symp. Ocular Pharmacol. Pharm. [February 28, 2002, Seville] 2002: 2; Annu. Meet. Assoe. Res. Vision Ophthalmol. [May 1, 2005, Fort Lauderdale] 2005: Abst. 3787/B145), e assim por diante.

Entre estes, a (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-l,4-homopiperazina ou seus sais, a hexa-hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1, 4-diazepina ou seus sais, e Y-39983 são mais preferidos, sendo os sais da (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-1,4-homopiperazina especialmente preferidos. A (S)-(-)-l-(4-fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-1, 4-homopiperazina é um composto que, para além de ação inibidora da Rho-quinase, possui também ação antagonista relativamente à substância P e ao leucotrieno D4, e pode ser produzida por métodos conhecidos tais como, por exemplo, o método descrito em W099/20620. A hexa-hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1,4-diazepina pode ser produzida por métodos conhecidos como, por exemplo, o método descrito em JP-A-61-227581, e, além disso, pode ser adquirida e utilizada como medicamento (Eril®S Injection [Designação Comum: cloridrato de fasudil hidratado], Asahi Kasei Pharma).

Além disso, o Y-39983 reduz a PIO em coelhos com pressão intraocular normal 1 hora depois da instilação, apresenta o máximo efeito hipotensor ocular 2 a 4 horas após a instilação, e exibe uma potente ação dependente da concentração, com uma redução máxima da PIO de 15 mmHg a uma concentração de 0,1% (BIO Clinica, 17 [13], 1191-1194 [2002]; The 4th Int. Symp. Ocular Pharmacol. Pharm. [February 28 2002, Seville] 2002: 2; Annu. Meet. Assoe. Res. Vision Ophthalmol. [May 1, 2005, Fort Lauderdale] 2005: Abst. 3787/B145).

Entre os exemplos de sais de (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-l,4-homopiperazina e de hexa- 7 ΕΡ 1 905 452/ΡΤ hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1,4-diazepina constam sais farmaceuticamente aceitáveis de ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fluoridrico, e ácido bromidrico, e de ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido naftalenossulfónico e ácido canforsulfónico, sendo os cloridratos especialmente preferidos. A (S)-(-)-1-(4-fluro-5-isoquinolinassulfonil)-2-meti1-1,4-homopiperazina e a hexa-hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1,4-diazepina ou os seus sais podem existir não só como formas não solvatadas, mas também como hidratos ou solvatos, e o presente invento inclui todas as formas cristalinas destes compostos e hidratos ou solvatos.

Na presente invenção, "inibidor da anidrase carbónica" refere-se a um agente que inibe a anidrase carbónica, a qual catalisa as reações reversíveis de hidratação do CO2 e desidratação do ácido carbónico (CO2+ H20 <-> H2CO3) . A anidrase carbónica compreende várias isoenzimas, tais como os tipos I e II, e inibidores seletivos da anidrase carbónica do tipo II são preferidos para o inibidor da anidrase carbónica utilizado na presente invenção.

Entre os exemplos destes inibidores da anidrase carbónica constam a brinzolamida, o cloridrato de dorzolamida, a acetazolamida, a metazolamida, e assim por diante. Entre estes, a brinzolamida é a preferida. É sabido que estes inibidores da anidrase carbónica reduzem a PIO através da inibição seletiva da anidrase carbónica do tipo II com a maior atividade no corpo ciliar (Prog. Retin. Eye Res. 2000 Jan, 19 (1): 87-112), suprimindo deste modo a secreção de humor aquoso (Am. J. Ophthalmol. 1998 Sep; 126(3): 400-408), e podem ser produzidos por métodos conhecidos como, por exemplo, os métodos descritos em W091/15486, nas Patentes EUA n.°s 4 797 413 e 2 554 816, e assim por diante. Além disso, uma solução para o glaucoma e para a hipertensão ocular, tal como "AZOPT® Ophthalmic 8 ΕΡ 1 905 452/ΡΤ

Suspension 1%" (Alcon Japan Ltd.), "Trusopt® Ophthalmic Solution 1%" (Banyu Pharmaceut ical Co., Ltd.)/· ou parecido podem ser utilizadas como preparações oftálmicas.

Quando um inibidor da Rho-quinase e um inibidor da anidrase carbónica são usados em combinação, é alcançado um efeito hipotensor ocular potente e prolongado mesmo a partir de uma PIO normal, como se mostra nos exemplos descritos mais adiante. Portanto, um medicamento que contenha estes compostos é útil como agente profilático ou medicamento para o glaucoma ou para a hipertensão ocular. Aqui, como exemplos de glaucomas podem referir-se o glaucoma primário de ângulo aberto, o glaucoma de pressão normal, o glaucoma associado a hipersecreção excessiva, a hipertensão ocular, o glaucoma agudo de ângulo estreito, o glaucoma crónico de ângulo estreito, a síndrome da íris plateau, o mecanismo combinado de glaucoma, o glaucoma associado a esteroides, o glaucoma associado à síndrome de pseudoexfoliação, o glaucoma pigmentar, o glaucoma associado a amiloide, o glaucoma neovascular, o glaucoma maligno, e assim por diante. Para além disso, a hipertensão ocular é também designada de "tensão arterial elevada do olho" e refere-se a um sintoma com uma PIO anormalmente elevada, mesmo na ausência de qualquer lesão evidente do nervo ótico. Muitas condições de PIO elevada, tais como elevada pressão intraocular pós-operatória, estão abrangidas pelo âmbito da presente invenção. 0 agente profilático ou medicamento da presente invenção para o glaucoma ou hipertensão ocular, constituído por um inibidor da Rho-quinase em combinação com um inibidor de anidrase carbónica, pode ser preparado numa forma de administração composta por quantidades eficazes dos respetivos medicamentos numa proporção de mistura adequada, como um fármaco ou kit de combinação utilizado para administrar preparações simultânea ou intervaladamente, cada preparação compreendendo uma quantidade eficaz do fármaco.

As preparações atrás referidas podem ser preparações parentéricas ou orais e podem ser preparadas na forma de, por exemplo, preparações oftalmológicas, injeções, comprimidos, cápsulas, pó, grânulos, soluções e parecido. Estas 9 ΕΡ 1 905 452/ΡΤ preparações podem ser produzidas por técnicas conhecidas, adicionando adequadamente transportadores conhecidos. Como preparação oftalmológica, é preferencialmente utilizada, entre outras, a instilação, e uma preparação oftálmica deste tipo pode consistir em gotas oftálmicas aquosas, gotas oftálmicas não aquosas, suspensão de gotas oftálmicas, emulsão de gotas oftálmicas, pomada oftálmica, e parecido. A preparação pode ser levada a cabo por métodos conhecidos pelos peritos na especialidade, tal como uma composição adequada para uma forma farmacêutica, adicionando transportadores farmacologicamente aceitáveis, tais como, por exemplo, agentes de tonicidade, agentes quelantes, estabilizantes, modificadores de pH, conservantes, antioxidantes, agentes solubilizantes e agentes espessantes, se necessário.

Como exemplos de agentes de tonicidade podem referir-se sacarideos, tais como glicose, trealose, lactose, frutose, manitol, xilitol e sorbitol, álcoois poli-hidricos, tais como glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol, sais inorgânicos, tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio e cloreto de cálcio, e assim por diante, e a quantidade adicionada é de preferência de 0 a 5% em peso com base na quantidade total da composição.

Entre os exemplos de agentes quelantes constam os edetatos, tais como edetato dissódico, edetato dissódico de cálcio, edetato trissódico, edetato tetrassódico e edetato de cálcio, tetra-acetato de etilenodiamina, ácido nitriloacético ou seus sais, hexametafosfato de sódio, ácido cítrico, e assim por diante, e a quantidade de mistura é de preferência de 0 a 0,2% em peso com base na quantidade total da composição.

Como exemplos de estabilizadores podem referir-se hidrogenossulfito de sódio e assim por diante, e a quantidade de mistura é de preferência de 0 a 1% em peso com base na quantidade total da composição.

Exemplos de modificadores de pH incluem ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido carbónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, hidróxidos de metais 10 ΕΡ 1 905 452/ΡΤ alcalinos, tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio ou carbonato de hidrogénio, acetatos de metais alcalinos, como acetato de sódio, citratos de metais alcalinos, como citrato de sódio, bases, como trometamol, e assim por diante, e a quantidade de mistura é de preferência de 0 a 20% em peso, com base na quantidade total da composição.

Entre os exemplos de conservantes constam ácido sórbico, sorbato de potássio, ésteres de para-hidroxibenzoato como para-hidroxibenzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de etilo, hidroxibenzoato de propilo e para-hidroxibenzoato de butilo, gluconato de clorexidina, sais de amónio quaternário, tais como cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio e cloreto de cetilpiridínio, alquilpoliaminoetilglicina, clorobutanol, Polyquad, poli-hexametileno biguanida, clorexidina, e assim por diante, e a quantidade de mistura é de preferência de 0 a 0,2% em peso, com base na quantidade total da composição.

Exemplos de antioxidantes incluem hidrogenossulfito de sódio, sulfito de sódio seco, pirossulfito de sódio, tocoferol misto concentrado, e assim por diante, e a quantidade de mistura é de preferência de 0 a 0,4% em peso, com base na quantidade total da composição.

Como exemplos de agentes solubilizantes podem referir-se o benzoato de sódio, glicerina, D-sorbitol, glicose, propilenoglicol, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, macrogol, D-manitol, e assim por diante, e a quantidade de mistura é de preferência de 0 a 3% em peso, com base na quantidade total da composição.

Os exemplos de agentes espessantes incluem polietilenoglicol, metilcelulose, etilcelulose, carmelose de sódio, goma xantana, sulfato de sódio de condroitina, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, e assim por diante, e a quantidade de mistura é de preferência de 0 a 70% em peso, com base na quantidade total da composição. 11 ΕΡ 1 905 452/ΡΤ

Uma preparação oftálmica pode ser preparada mediante, por exemplo, a dissolução ou suspensão dos ingredientes desejados dos compostos atrás mencionados, num solvente aquoso tal como água esterilizada purificada ou solução salina fisiológica, ou num solvente não aquoso, como óleo vegetal do tipo de óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de sésamo, ou óleo de amendoim, a uma pressão osmótica predeterminada, e submetendo a solução ou suspensão a esterilização, tal como esterilização por filtração. Quando uma pomada é preparada, para além dos vários ingredientes atrás referidos pode adicionar-se uma base de pomada. Esta base de pomada não tem qualquer limitação especial, mas entre os exemplos preferidos constam bases oleosas tais como vaselina, parafina liquida e polietileno, e bases de emulsão obtidas pela emulsificação de uma fase oleosa e de uma fase aquosa com um agente tensioativo ou parecido, bases solúveis em água como hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, polietilenoglicol ou parecido, e assim por diante.

Quando o agente profilático ou medicamento para glaucoma ou hipertensão ocular do presente invento é fornecido na forma de um kit, este pode ser concebido de modo que os fármacos individuais compreendendo o inibidor da Rho-quinase ou o inibidor da anidrase carbónica, preparados como descrito atrás, sejam embalados separadamente e cada preparação farmacêutica seja removida de cada embalagem antes de utilização. Além disso, ambas as preparações farmacêuticas podem ser embaladas numa forma adequada à sua utilização combinada em cada dose. A dose do agente para a prevenção ou tratamento do glaucoma ou hipertensão ocular da presente invenção varia consoante o peso, a idade, o sexo e os sintomas do paciente, a forma farmacêutica, o número de doses, etc., mas a dose diária normal para um adulto de um inibidor da Rho-quinase situa-se na faixa de 0,025 a 2000 pg, preferencialmente de 0,1 a 1000 pg, numa solução oftálmica, ou de 0,1 a 1000 mg numa preparação oral ou injeção. A dose diária normal para um adulto de um inibidor da anidrase carbónica situa-se no intervalo de 10 a 2000 pg, de preferência de 50 a 1000 pg numa solução oftálmica, ou de 1 a 1500 mg numa preparação 12 ΕΡ 1 905 452/ΡΤ oral ou injeção. O número de doses não tem qualquer limitação especial, mas é preferível administrar uma dose diária, ou dividir a dose em várias vezes. Uma a várias qotas de uma solução oftálmica liquida pode ser instilada como uma dose única. Uma preparação oral ou injeção pode ser administrada uma a várias vezes ao dia. Quando as preparações são embaladas na forma de um kit, as preparações individuais podem ser administradas simultaneamente ou com um intervalo de 5 minutos a 24 horas. A presente invenção será explicada mais concretamente com referência aos exemplos sequintes. No entanto, o âmbito do presente invento não está limitado a estes exemplos.

Exemplos

Exemplo 1

Para avaliar a utilidade da combinação de um inibidor da Rho-quinase e de um inibidor da anidrase carbónica, os efeitos hipotensores oculares foram comparados mediante a administração destes fármacos, por si só e em combinação, a animais de laboratório. 1. Preparação de soluções de composto de teste A. Preparação de solução de (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-l,4-homopiperazina

Dissolveu-se (S)-(-)-1-(4-fluoro-5- isoquinolinassulfonil)-2-metil-l,4-homopiperazina, dicloridrato di-hidratado, em solução salina fisiológica e a solução foi neutralizada (pH 6,0) pela adição de di-hidrogenofosfato de sódio e hidróxido de sódio a fim de se obter uma solução de (S)-(-)-1-(4-fluoro-5- isoquinolinassulfonil)-2-metil-l,4-homopiperazina solução a uma concentração desejada. B. Preparação de solução de hexa-hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1,4-diazepina A injeção disponível comercialmente "Eril® S Injection" (Asahi Kasei Pharma) foi utilizada como tal. 13 ΕΡ 1 905 452/ΡΤ C. Preparação de solução de brinzolamida A suspensão oftálmica disponível comercialmente "Azopt® Ophthalmic Suspension 1%" (Alcon Japan Ltd.) foi utilizada como tal. 2. Método de teste 0 efeito hipotensivo ocular foi avaliado após a utilização combinada de (S)-(-)-l-(4-fluoro-5- isoquinolinassulfonil)-2-metil-l,4-homopiperazina e de brinzolamida. Como controlo, o efeito hipotensivo ocular foi determinado após a utilização de brinzolamida por si só ou de (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-l,4-homopiperazina por si só. Do mesmo modo, avaliou-se o efeito hipotensor ocular após a utilização da combinação de hexa-hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1,4-diazepina e brinzolamida. Como controlo, o efeito hipotensor ocular foi determinado após a utilização de brinzolamida por si só ou de hexa-hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1,4-diazepina por si só. A. Fármacos e animais utilizados nos testes

Solução de (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-l,4-homopiperazina: solução a 0,5% (volume de instilação: 50 μΐ)

Solução de hexa-hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1,4-diazepina: injeção de cloridrato de fasudil hidratado (solução a 1,5% [nome comercial: Eril®S Injection], volume de instilação: 50 mL)

Solução de brinzolamida: solução oftálmica de brinzolamida ([nome comercial: Azopt® Ophthalmic Suspension 1%], volume de instilação: 50 μΐ)

Os animais de laboratório eram coelhos brancos japoneses (coelhos machos JW, 5 animais por grupo) B. Administração e medição (1) Administração de dois fármacos em combinação 14 ΕΡ 1 905 452/ΡΤ 1) Uma gota de solução oftálmica de cloridrato de oxibuprocaína a 0,4% (nome comercial: Benoxil Ophthalmic Solution 0.4%) foi instilada em ambos os olhos dos animais de laboratório para anestesia local (são apresentados apenas os dados para os olhos instilados). 2) A PIO foi medida imediatamente antes da administração da solução do composto de teste como a PIO inicial. 3) A solução de brinzolamida foi instilada num olho dos animais de laboratório, seguida pela instilação, no mesmo olho, de solução de (S)-(-)-1-(4-fluoro-5- isoquinolinassulfonil)-2-metil-l,4-di-homopiperazina. 4) 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas e 5 horas após a instilação de ambos os fármacos, uma gota de solução oftálmica de cloridrato de oxibuprocaína a 0,4% foi instilada em cada um dos olhos para anestesia local e a PIO foi medida. (2) Administração de um único fármaco isoladamente

Instilou-se solução de (S)-(-)-1-(4-fluoro-5- isoquinolinassulfonil)-2-metil-l,4-homopiperazina por si só ou solução de brinzolamida por si só, e em seguida os testes foram realizados nos mesmos intervalos de medição que no teste em que se utilizou a combinação como atrás descrito. A solução de hexa-hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1,4-diazepina e a solução de brinzolamida foram administradas em combinação ou isoladamente, do mesmo modo que em (1) e (2) atrás referidos. 3. Resultados e discussão

Os resultados dos testes estão apresentados nas Figs. 1 e 2. A PIO é apresentada como a variação em relação à PIO inicial (média ± erro padrão). Como se pode ver na Fig. 1, no grupo da (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-1,4-homopiperazina mais brinzolamida foi observado um efeito hipotensor ocular superior ao dos grupos de tratamento com um único medicamento, ou seja, ao grupo da (S)—(—)—1—(4— fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-l,4-homopiperazina por si só e ao grupo da brinzolamida por si só. Além disso, o facto de a ação no grupo de tratamento combinado ainda durar 15 ΕΡ 1 905 452/ΡΤ 3 ou 4 horas depois, altura em que o efeito hipotensor ocular desaparecera nos grupos de tratamento de fármacos individuais, mostra melhoria na duração da ação.

De igual modo, na Fig. 2, no grupo da hexa-hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1,4-diazepina mais brinzolamida foi observado um efeito hipotensor ocular superior ao dos grupos de tratamento de fármacos individuais, isto é, ao do grupo da hexa-hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1,4-diazepina por si só e ao do grupo da brinzolamida por si só. Além disso, o facto de a ação no grupo de tratamento combinado ainda durar 4 e também 5 horas depois, altura em que o efeito hipotensor ocular desaparecera nos grupos de tratamento de fármacos individuais, mostra melhoria na duração da ação.

Os resultados anteriores revelaram que pode ser alcançado um efeito hipotensor ocular potente e melhoria na duração da ação prolongada utilizando brinzolamida em combinação com (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-l,4-homopiperazina ou com hexa-hidro-1-(5-isoquinolinassulfonil)-1H-1,4-diazepina.

Lisboa, 2013-07-09

Claims

ΕΡ 1 905 452/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Agente profilático ou medicamento para o glaucoma, que compreende um inibidor da Rho-quinase em combinação com um inibidor da anidrase carbónica.
2. Agente profilático ou medicamento para o glaucoma de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor da Rho-quinase é (S) -(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-1,4-homopiperazina ou um seu sal, ou um seu solvato.
3. Agente profilático ou medicamento para o glaucoma de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o inibidor da anidrase carbónica é brinzolamida.
4. Agente profilático ou medicamento para o glaucoma de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, que consiste numa combinação de fármacos.
5. Agente profilático ou medicamento para o glaucoma de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, que consiste num kit constituído por um fármaco composto por um inibidor da Rho-quinase e um fármaco composto por um inibidor da anidrase carbónica.
6. Agente profilático ou medicamento para a hipertensão ocular, que compreende um inibidor da Rho-quinase em combinação com um inibidor da anidrase carbónica.
7. Agente profilático ou medicamento para a hipertensão ocular de acordo com a reivindicação 6, em que o inibidor da Rho-quinase é (S)-(-)-1-(4-fluoro-5-isoquinolinassulfonil)-2-metil-1,4-homopiperazina ou um seu sal, ou um seu solvato.
8. Agente profilático ou medicamento para a hipertensão ocular de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que o inibidor da anidrase carbónica é brinzolamida.
9. Agente profilático ou medicamento para a hipertensão ocular de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8, que é uma combinação de fármacos. ΕΡ 1 905 452/ΡΤ 2/2
10. Agente profilático ou medicamento para a hipertensão ocular de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8, que consiste num kit constituído por um fármaco composto por um inibidor da Rho-quinase e um fármaco composto por um inibidor da anidrase carbónica.
11. Utilização de um inibidor da Rho-quinase em combinação com um inibidor da anidrase carbónica na produção de um agente profilático ou medicamento para o glaucoma.
12. Utilização de um inibidor da Rho-quinase em combinação com um inibidor da anidrase carbónica na produção de um agente profilático ou medicamento para a hipertensão ocular. Lisboa, 2013-07-09