KR20080027827A - 녹내장을 예방 또는 치료하는 약제 - Google Patents

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Abstract

안압 하강 작용이 강력하고 또한 그 지속 시간이 연장된, 녹내장 예방 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제를 제공한다. Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약을 조합하여 이루어지는 녹내장 예방 또는 치료제.

Description

녹내장을 예방 또는 치료하는 약제{AGENT FOR PREVENTION OR TREATMENT OF GLAUCOMA}
본 발명은 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
녹내장이란, 여러 가지의 병인에 의해 안압이 상승하고, 시신경이 장해를 받아 위축되고, 시야 이상을 초래하여, 시력이 저하되어 가는 병이다. 한 번 위축을 일으킨 시신경은 회복되지 않기 때문에, 녹내장을 방치하면 실명에 이르고, 치료에 성공해도 현상 유지에 머물러, 회복은 바랄 수 없는 난치성의 질환이다. 또, 시야 이상을 수반하지는 않지만, 장기적으로 녹내장으로 발전할 가능성이 높은 고안압증도, 동일한 위험성을 내포하고 있다.
녹내장은 선천 녹내장, 속발 녹내장, 원발 녹내장의 3 타입으로 나눌 수 있다. 선천 녹내장은 선천적으로 우각에 발육 부전이 있어, 방수의 배출이 방해되기 때문에 발생하는 녹내장이다. 속발 녹내장은 염증이나 부상 등 분명한 원인에 의해 발생하는 녹내장으로, 포도막염이나 눈의 부상 등 눈에 원인이 있는 것 이외에, 당뇨병에 의한 출혈, 기타의 병의 치료에서 사용되는 스테로이드 호르몬의 장기 사용 등에 의해서도 발병한다. 원발 녹내장은 원인이 확실치 않은 것의 총칭으로, 중노년의 사람에게 많이 나타나며, 녹내장 중에서도 가장 많은 타입이 다. 원발 녹내장과 속발 녹내장은, 방수의 흐름의 막힌 형태에 의해, 더욱 개방 우각 녹내장과 폐색 우각 녹내장의 2 타입으로 나눌 수 있다. 또, 안압의 상승을 수반하지 않는, 정상 안압 녹내장이 발병되는 환자도 다수 존재하지만, 결국 녹내장 치료의 제일 목표는, 안압을 하강시키는 것이다.
녹내장의 치료 방법은, 약물로 안압이 제어되지 않았을 때나 폐색 우각 녹내장 환자가 급성 녹내장 발작을 일으켰을 경우에는, 레이저 치료법 (레이저 선유 주대 형성술) 이나 수술 요법 (선유 주대 절제술과 선유 주대 절개술) 등을 실시하지만, 약물 요법이 제일의 선택으로서 이용된다.
녹내장의 약물 요법에는, 교감 신경 자극약 (에피네프린 등의 비선택성 자극약, 아프라클로니딘 등의 α2 자극약), 교감 신경 차단약 (티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라지롤, 베타키솔, 레보브노롤, 메티프라놀롤 (Metipranolol) 등의 β 차단약, 염산 부나조신 등의 α1 차단약), 부교감 신경 작동약 (피로카르핀 등), 탄산 탈수 효소 저해약 (아세타졸아미드 등), 프로스타글란딘류 (이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트 등) 등이 사용되고 있다.
이들 중, 탄산 탈수 효소 저해약은, 내복 혹은 점안에 의해 모양체 (毛樣體) 에 있어서의 방수 생성을 억제함으로써, 안압을 하강시키는 것이 알려져 있다 (비특허 문헌 1).
한편, 새로운 작용 기전에 기초하는 녹내장 치료약의 후보로서, Rho키나아제 저해제가 알려져 있다 (특허 문헌 1 ∼ 2). Rho키나아제 저해제는, 선유 주대 유출 경로에서의 방수 유출을 촉진시킴으로써 안압을 하강시키고 (비특허 문헌 2), 게다가 그 작용은 선유 주대 세포에 있어서의 세포 골격의 변화에 의한 것이 시사되어 있다 (비특허 문헌 2, 비특허 문헌 3).
게다가, 녹내장이나 고안압증에서는, 안압 하강 작용을 증강시키는 목적으로, 안압 하강 작용을 갖는 약제를 조합하여 사용하는 것도 실시되고 있다. 예를 들어, 프로스타글란딘류와 교감 신경 차단약의 조합의 투여 (특허 문헌 3) 나, 안압 하강 작용을 갖는 약제를 몇 가지 조합하여 눈에 투여하는 것에 의한 녹내장의 치료 방법 (특허 문헌 4) 등이 보고되어 있다. 또한 Rho키나아제 저해제와 β 차단약의 조합 (특허 문헌 5) 이나, Rho키나아제 저해제와 프로스타글란딘류의 조합 (특허 문헌 6) 에 의한 녹내장 치료제의 보고도 있다.
그러나, 상기에서 알려져 있는 녹내장이나 고안압증의 치료제나 치료 방법은, 안압 하강 효과의 작용 강도나 지속 시간의 면에 있어서 아직 만족할 수 있는 것이라고는 말하기 어렵다. 특히 정상 안압 녹내장의 경우, 정상 안압을 하강시키는 것은, 상승한 안압을 하강시키는 것보다 곤란하고, 상기의 기존약이나 그들의 조합에서는 정상 안압 녹내장의 치료에는 한계가 있어, 의료 현장에서는 한층 안압 하강 작용의 증강이 요구되고 있다.
이러한 상황 중, Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약의 조합에 의한 녹내장 치료에 관한 보고는 없고, 그 조합에 의한 병용 효과의 기재도 없었다.
특허 문헌 1 : 국제공개공보 WO00/09162호 팜플렛
특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 평11-349482호
특허 문헌 3 : 특허 제 2726672호
특허 문헌 4 : 국제공개공보 WO02/38158호 팜플렛
특허 문헌 5 : 일본 공개특허공보 2004-182723호
특허 문헌 6 : 일본 공개특허공보 2004-107335호
비특허 문헌 1 : 새로운 안과, 15 (4), 481-485 (1998)
비특허 문헌 2 : IOVS, 42 (1), 137-144 (2001)
비특허 문헌 3 : IOVS, 42 (5), 1029-1037 (2001)
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은, 안압 하강 작용이 강력하고 또한 그 지속 시간이 연장된, 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약을 조합하여 투여함으로써, 강력한 안압 하강 작용이 발휘되고, 또한 그 지속 시간이 연장되는 것을 찾아냈다.
즉, 본 발명은 이하의 발명에 관련되는 것이다.
1) Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약을 조합하여 이루어지는 녹내장 예방 또는 치료제.
2) Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약을 조합하여 이루어지는 고안압증 예방 또는 치료제.
3) 녹내장 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약 조합의 사용.
4) 고안압증 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약 조합의 사용.
5) Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약을 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장 예방 또는 치료 방법.
6) Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약을 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 고안압증 예방 또는 치료 방법.
발명의 효과
본 발명에 의하면, 안압 하강 작용이 강력하고, 또한 그 지속 시간이 연장된 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다.
[도 1] 각 투여군의 안압 경시 변화를 나타내는 그래프이다. 안압은 초기 안압에서의 변화치 (평균치 ± 표준 오차) 로 나타낸다. ○ : 브린졸라미드 단독 투여군, □ : (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 단독 투여군, △ : 브린졸라미드와 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진의 병용 투여군
[도 2] 각 투여군의 안압 경시 변화를 나타내는 그래프이다. 안압은 초 기 안압에서의 변화치 (평균치 ± 표준 오차) 로 나타낸다. ○ : 브린졸라미드 단독 투여군, □ : 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 단독 투여군, △ : 브린졸라미드와 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀의 병용 투여군
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 있어서, Rho키나아제 저해제란, 저분자량 GTP 결합 단백질의 하나로서 알려진 「Rho」의 인산화 효소인 Rho키나아제를 저해시키는 물질을 의미한다.
이러한 Rho키나아제 저해제로서는, 일본 공개특허공보 평11-349482호 (상기 특허 문헌 2) 기재된 이소퀴놀린 유도체를 비롯하여, 국제공개공보 제05/37198호 팜플렛, 국제공개공보 제05/37197호 팜플렛, 국제공개공보 제05/35501호 팜플렛, 국제공개공보 제05/35506호 팜플렛, 국제공개공보 제05/35503호 팜플렛, 국제공개공보 제05/34866호 팜플렛, 국제공개공보 제04/84813호 팜플렛, 일본 공개특허공보 2004-250410, 국제공개공보 제04/39796호 팜플렛, 국제공개공보 제04/22541호 팜플렛, 국제공개공보 제03/59913호 팜플렛, 국제공개공보 제03/62227호 팜플렛, 국제공개공보 제01/68607호 팜플렛, 국제공개공보 제01/56988호 팜플렛 기재된 화합물이나, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 (국제공개공보 제99/20620호 팜플렛) 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 (Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999262 : 1 (211-215)), Y-39983 (BIO Clinica (2002), 17 (13), 1191-1194 ; 4th Int Symp Ocular Pharmacol Pharm (Feb 28 2002, Seville) 2002 : 2. ; Annu Meet Assoc Res Vision Ophthalmol (May 1 2005, Fort Lauderdale) 2005 : Abst 3787/B145.) 등을 들 수 있다.
이 중, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염, 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 또는 그 염, 및 Y-39983 이 바람직하고, 특히 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진의 염이 바람직하다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진은, Rho키나아제 저해 작용 이외에 서브스탠스 P 길항 작용 및 로이코토리엔 D4 길항 작용을 갖는 화합물이며, 공지된 방법, 예를 들어, 국제공개공보 제99/20620호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀은, 공지된 방법, 예를 들어, 일본 공개특허공보 소61-227581호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또, 의약품 (에릴R 주S (일반명 : 염산 파수딜 수화물), 아사히 화성 파마) 으로서 입수하여 사용할 수도 있다.
또, Y-39983 은, 정상 안압 토끼에 있어서 점안 투여 1 시간 후부터 안압을 하강시켜, 점안 2 ∼ 4 시간 후에 최대의 안압 하강 작용을 나타내고, 그 작용은 농도 의존적이고, 0.1％ 농도에 있어서 최대 안압 하강치가 15㎜Hg 로 강력한 작용을 나타내는 화합물로서 알려져 있는 (BIO Clinica (2002), 17 (13), 1191-1194 ; 4th Int Symp Ocular Pharmacol Pharm (Feb 28 2002, Seville) 2002 : 2. ; Annu Meet Assoc Res Vision Ophthalmol (May 1 2005, Fort Lauderdale) 2005 : Abst 3787/B145.).
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 및 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀의 염으로서는, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 불화 수소산, 브롬화 수소산 등의 무기산의 염, 또는 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸말산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 캄파술폰산 등의 유기산의 염 등의 제약상 허용되는 염을 들 수 있고, 특히 염산염이 바람직하다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 및 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 또는 그들의 염은, 미용매화 형뿐만 아니라 수화물 또는 용매화물으로서도 존재할 수 있고, 본 발명에 있어서는, 모든 결정형 및 수화 혹은 용매화물을 함유한다.
본 발명에 있어서, 탄산 탈수 효소 저해약이란, CO2 의 가수 반응 및 탄산의 탈수의 가역적 반응 (CO2 ＋ H2O ⇔ H2CO3) 을 촉매하는 탄산 탈수 효소를 저해시키는 약제를 의미한다. 탄산 탈수 효소는, I 형 및 Ⅱ 형 등의 복수의 아이소자임이 알려져 있지만, 본 발명에 사용하는 탄산 탈수 효소 저해약은, Ⅱ 형의 탄산 탈수 효소를 선택적으로 저해시키는 것이 바람직하다.
이러한 탄산 탈수 효소 저해약으로서는, 브린졸라미드, 염산 도루졸라미드, 아세타졸라미드, 메타졸라미드 등을 들 수 있고, 이 중 브린졸라미드가 바람직하다.
이들의 탄산 탈수 효소 저해제는, 모양체에 있어서 가장 활성이 높은 Ⅱ 형 탄산 탈수 효소를 선택적으로 저해함으로써 (Prog Retin Eye Res. 2000 Jan ; 19 (1) : 87-112.), 방수의 분비를 억제하여, 그 결과 안압을 하강시키는 것이 알려져 있고 (Am J Ophthalmol. 1998 Sep ; 126 (3) : 400-8.), 공지된 방법, 예를 들어 국제공개공보 WO91/15486호 팜플렛, 미국 특허 제4797413호 명세서, 미국 특허 제2554816호 명세서 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또, 점안용 제제로서는, 녹내장·고안압증 치료제인 「에이조프트R 1％ 점안액」 (닛폰 알콤) 이나 「토르소프트R 1％ 점안액」 (반유 제약) 등을 사용할 수 있다.
Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약을 조합하여 사용했을 경우, 후기 실시예에 나타내는 바와 같이, 정상 안압에서도 강력하고 또한 지속 시간이 연장된 안압 하강 작용이 관찰된다. 따라서, 이들을 함유하는 의약은, 녹내장이나 고안압증의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 여기서, 녹내장으로서는, 예를 들어 원발성 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 생성 과다 녹내장, 고안압증, 급성 폐색 우각 녹내장, 만성 폐색 우각 녹내장, 고원 홍채 증후군 (plateau iris syndrome), 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 색소 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장 등을 들 수 있다. 또, 고안압증이란, 안성 고혈압증이라고도 불리며, 시신경에 명확한 병변 (病變) 이 관찰되지 않음에도 불구하고 비정상적으로 높은 안압을 나타내는 증상을 말하고, 수술 후의 고안압 발현 등, 많은 고안압 상태가 포함된다.
본 발명의 Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약을 조합하여 이루어지는 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제는, 배합제로서 각각의 유효량을 적당한 배합비에 있어서 하나의 제형으로 제제화한 것이어도 되고, 또 각각의 유효량을 함유하는 약제를 단독으로 제제화한 것을 동시에 또는 간격을 두고 따로따로 사용할 수 있도록 한 키트이어도 된다.
상기 제제는, 비경구 투여 제제, 경구 투여 제제 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 안과용 제제, 주사제, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제 등의 형태로 할 수 있다. 이들은 공지된 제제 담체를 적절하게 배합하고, 공지의 기술을 이용하여 조제할 수 있다. 그 중에서도, 안과용 제제, 특히 점안제로서 사용하는 것이 바람직하고, 이러한 점안제는, 수성 점안제, 비수성 점안제, 현탁성 점안제, 유탁성 점안제, 안연고 등 중 어느 것이어도 된다. 당해 제제는, 투여 형태에 적절한 조성물로서, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 등장화제, 킬레이트제, 안정화제, pH조절제, 방부제, 항산화제, 용해 보조제, 점조화제 등을 배합하고, 당업자에게 공지된 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
등장화제로서는, 글루코오스, 트레할로스, 락토오스, 프룩토오스, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 등의 당류, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올류, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘 등의 무기염류 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0 ∼ 5 중량％ 가 바람직하다.
킬레이트제로서는, 에데트산 2나트륨, 에데트산 칼슘 2나트륨, 에데트산 3나트륨, 에데트산 4나트륨, 에데트산 칼슘 등의 에데트산염류, 에틸렌디아민 4아세트 산염, 니트릴로 3아세트산 또는 그 염, 헥사메타인산 소다, 시트르산 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0 ∼ 0.2 중량％ 가 바람직하다.
안정화제로서는, 아황산 수소 나트륨 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0 ∼ 1 중량％ 가 바람직하다.
pH조절제로서는, 염산, 탄산, 아세트산, 시트르산, 인산, 붕산 등의 산을 들 수 있고, 또한 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산 나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산 수소염, 아세트산 나트륨 등의 알칼리 금속 아세트산염, 시트르산 나트륨 등의 알칼리 금속 시트르산염, 트로메타몰 등의 염기 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0 ∼ 20 중량％ 가 바람직하다.
방부제로서는, 소르브산, 소르브산 칼륨, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸, 파라옥시벤조산 프로필, 파라옥시벤조산 부틸 등의 파라옥시벤조산 에스테르, 글루콘산 크롤헥시딘, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 염화 세틸피리듐 등의 제 4 급 암모늄염, 알킬폴리아미노에틸글리신, 클로로부탄올, 폴리쿼드, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 크롤헥시딘 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0 ∼ 0.2 중량％ 가 바람직하다.
항산화제로서는, 아황산 수소 나트륨, 건조 아황산 나트륨, 피로 아황산 나트륨, 농축 혼합 토코페롤 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0 ∼ 0.4 중량％ 가 바람직하다.
용해 보조제로서는, 벤조산 나트륨, 글리세린, D-소르비톨, 포도당, 프로필 렌글리콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, D-만니톨 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0 ∼ 3 중량％ 가 바람직하다.
점조화제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르멜로오스나트륨, 잔탄검, 콘드로이틴 황산 나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0 ∼ 70 중량％ 가 바람직하다.
점안제를 조제하는 경우, 예를 들어, 원하는 상기 성분을 멸균 정제수, 생리 식염수 등의 수성 용제, 또는 면실유, 대두유, 참기름, 낙화생유 등의 식물유 등의 비수성 용제에 용해 또는 현탁시켜, 소정의 침투압으로 조정하고, 여과 멸균 등의 멸균 처리를 함으로써 실시할 수 있다. 또한, 안연고제를 조제하는 경우에는, 상기 각종의 성분 이외에, 연고 기제를 함유할 수 있다. 상기 연고 기제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌 등의 유성 기제 ; 유상과 수상을 계면 활성제 등에 의해 유화시킨 유제성 기제 ; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 등으로 이루어지는 수용성 기제 등이 바람직하게 들 수 있다.
본 발명의 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제를 키트로 하는 경우, 이상과 같이 제제화된 Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약을 함유하여 이루어지는 약제를 각각 별개로 패키지하여, 투여시에 각각의 패키지로부터 각각의 의약품 제제를 꺼내 사용하도록 설계할 수 있다. 또, 각각의 의약품 제제를, 1 회마다의 병용 투여에 적절한 형태로 패키지해 둘 수도 있다.
본 발명의 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제의 투여량은, 환자의 체중, 연령, 성별, 증상, 투여 형태 및 투여 횟수 등에 따라 상이하지만, 통상적으로, 성인에 대해서, Rho키나아제 저해제는, 점안제이면, 1 일 0.025 ∼ 2000μg, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000μg, 경구 제제 또는 주사제이면, 1 일 0.1 ∼ 1000㎎, 탄산 탈수 효소 저해약은, 점안제이면, 1 일 10 ∼ 2000μg, 바람직하게는 50 ∼ 1000μg, 경구 제제 또는 주사제이면, 1 일 1 ∼ 1500㎎ 의 범위를 들 수 있다.
투여 횟수는, 특별히 한정되지 않지만, 1 회 또는 수 차례로 나누어 투여하는 것이 바람직하고, 액체 점안제의 경우에는, 1 회에 1 ∼ 수 방울 점안하면 되고, 경구 제제 또는 주사제의 경우에는, 1 일에 1 ∼ 수 차례 투여하면 된다.
키트로 하는 경우에는, 각각 단독의 제제를 동시에 투여해도 되고, 5 분 ∼ 24 시간의 간격을 두고 투여해도 된다.
이하, 본 발명을 더욱 자세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약의 조합에 의한 유용성을 조사하기 위해서, 실험 동물에 양 약물을 단독 또는 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 비교 검토했다.
1. 피험 화합물 용액의 조제
A. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액의 조제
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 1염산염·2수화물을 생리 식염수에 용해시킨 후, 인산 2수소 나트륨, 수산화 나트륨을 첨가하여 용액을 중화시켜 (pH6.0) 으로 하여, 원하는 농도인 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액을 조제했다.
B. 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 용액의 조제
시판되는 「에릴R 주S」 (아사히 화성 파마) 를 그대로 사용했다.
C. 브린졸라미드 용액의 조제
시판되는 「에이조프드R 1％ 점안액」 (닛폰 알콤) 을 그대로 사용했다.
2. 시험 방법
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진과 브린졸라미드를 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토했다. 비교 대조로서 브린졸라미드를 단독 투여 또는 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진을 단독 투여했을 때의 안압 하강 효과에 대해서도 검토했다.
동일하게, 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀과 브린졸라미드를 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토했다. 비교 대조로서 브린졸라미드를 단독 투여 또는 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀을 단독 투여했을 때의 안압 하강 효과에 대해서도 검토했다.
A. 시험에 사용한 약제 및 동물
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액 : 0.5％ 용액 (점안량: 50μL)
헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 용액 : 염산 파수딜 수화물 주사액 (1.5％ 용액, 상품명: 에릴R 주S, 점안량 : 50μL)
브린졸라미드 용액 : 브린졸라미드 점안액 (상품명 : 에이조프드R 1％ 점안액, 점안량 : 50μL)
실험 동물 : 일본 백색 토끼 (계통 : JW, 성별 : 웅성, 일군 5 마리)
B. 투여 방법 및 측정 방법
(1) 양 약제의 병용 투여
1) 0.4％ 염산 옥시부프로케인 점안액 (상품명 : 베녹실 0.4％ 액) 을 실험 동물의 양쪽 눈에 한 방울 점안시켜 국소 마취를 했다 (데이터는 점안측만).
2) 피험 화합물 용액 투여 직전에 안압을 측정하여 초기 안압으로 했다.
3) 브린졸라미드 용액을 실험 동물의 한쪽 눈에 점안시키고, 이어서 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액을 동일 눈에 점안시켰다.
4) 양약제 점안의 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간 및 5 시간 후에 0.4％ 염산 옥시브프로케인 점안액을 한 방울씩 양쪽 눈에 점안시켜 국소 마취 후, 안압을 측정했다.
(2) 약제의 단독 투여
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액 또는 브린졸라미드 용액의 단독 점안을 실시하고, 상기 병용 투여 시험과 동일한 측정 시간으로 시험을 했다.
상기 (1), (2) 와 동일한 방법으로, 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 용액과 브린졸라미드 용액의 병용 투여 또는 각각의 단독 투여를 실시했다.
3. 결과 및 고찰
시험의 결과를 도 1, 및 도 2 에 나타낸다. 안압은 초기 안압에서의 변화치 (평균치 ± 표준 오차) 를 나타낸다.
도 1 에서 분명하듯이, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진과 브린졸라미드의 병용 투여군은, 약제 단독 투여군, 즉, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 투여군 또는 브린졸라미드 투여군보다도 우수한 안압 하강 작용을 나타냈다. 또, 단독 투여군에서는 안압 하강 작용의 효과가 소실되는 3 시간 후, 4 시간 후에도 병용군에서는 작용이 지속되고 있는 점에서, 작용의 지속성의 향상을 나타냈다.
도 2 에 있어서도 동일하게, 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀과의 브린졸라미드의 병용 투여군은, 약제 단독 투여군, 즉, 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 투여군 또는 브린졸라미드 투여군보다도 뛰 어난 안압 하강 작용을 나타냈다. 또, 단독 투여군에서는 안압 하강 작용의 효과가 소실되는 4 시간 후, 5 시간 후에도 병용군에서는 작용이 지속되고 있는 점에서, 작용의 지속성의 향상을 나타냈다.
이상으로부터, 브린졸라미드와 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진, 혹은 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀을 조합함으로써, 보다 강한 안압 하강 효과, 그리고 지속 효과의 향상을 얻을 수 있는 것을 알았다.

Claims (14)

  1. Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약을 조합하여 이루어지는 녹내장 예방 또는 치료제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Rho키나아제 저해제가 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물인 녹내장 예방 또는 치료제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    탄산 탈수 효소 저해약이 브린졸라미드(brinzolamide)인 녹내장 예방 또는 치료제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    배합제인 녹내장 예방 또는 치료제.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rho키나아제 저해제를 함유하여 이루어지는 약제와 탄산 탈수 효소 저해약을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 녹내장 예방 또는 치료제.
  6. Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약을 조합하여 이루어지는 고안압증 예방 또는 치료제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    Rho키나아제 저해제가 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물인 고안압증 예방 또는 치료제.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    탄산 탈수 효소 저해약이 브린졸라미드인 고안압증 예방 또는 치료제.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    배합제인 고안압증 예방 또는 치료제.
  10. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rho키나아제 저해제를 함유하여 이루어지는 약제와 탄산 탈수 효소 저해약을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 고안압증 예방 또는 치료제.
  11. 녹내장 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약의 조합의 사용.
  12. 고안압증 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약의 조합의 사용.
  13. Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약을 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장 예방 또는 치료 방법.
  14. Rho키나아제 저해제와 탄산 탈수 효소 저해약을 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 고안압증 예방 또는 치료 방법.
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