WO2016047721A1 - 医薬製剤 - Google Patents

医薬製剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2016047721A1
WO2016047721A1 PCT/JP2015/077015 JP2015077015W WO2016047721A1 WO 2016047721 A1 WO2016047721 A1 WO 2016047721A1 JP 2015077015 W JP2015077015 W JP 2015077015W WO 2016047721 A1 WO2016047721 A1 WO 2016047721A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
package
aqueous composition
container
light
general formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/077015
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
洋士 小田
祐喜 鈴木
Original Assignee
興和株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55581240&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2016047721(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to MX2017003945A priority Critical patent/MX2017003945A/es
Priority to EP15844737.5A priority patent/EP3199161B1/en
Priority to SG11201702298VA priority patent/SG11201702298VA/en
Priority to ES15844737T priority patent/ES2901997T3/es
Priority to KR1020177007055A priority patent/KR101846804B1/ko
Application filed by 興和株式会社 filed Critical 興和株式会社
Priority to PL15844737T priority patent/PL3199161T3/pl
Priority to CA2962628A priority patent/CA2962628C/en
Priority to BR112017006149A priority patent/BR112017006149A2/pt
Priority to CN201580051710.XA priority patent/CN106794186B/zh
Priority to DK15844737.5T priority patent/DK3199161T3/da
Priority to US15/514,155 priority patent/US20170304199A1/en
Priority to JP2016550378A priority patent/JP6244038B2/ja
Publication of WO2016047721A1 publication Critical patent/WO2016047721A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/1468—Containers characterised by specific material properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
    • B65D81/30—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants by excluding light or other outside radiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
    • C08K3/18—Oxygen-containing compounds, e.g. metal carbonyls
    • C08K3/20—Oxides; Hydroxides
    • C08K3/22—Oxides; Hydroxides of metals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/16—Nitrogen-containing compounds
    • C08K5/34—Heterocyclic compounds having nitrogen in the ring
    • C08K5/3467—Heterocyclic compounds having nitrogen in the ring having more than two nitrogen atoms in the ring
    • C08K5/3472—Five-membered rings
    • C08K5/3475—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
    • C08K3/18—Oxygen-containing compounds, e.g. metal carbonyls
    • C08K3/20—Oxides; Hydroxides
    • C08K3/22—Oxides; Hydroxides of metals
    • C08K2003/2237—Oxides; Hydroxides of metals of titanium
    • C08K2003/2241—Titanium dioxide

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical preparations and the like.
  • Ripasudil (chemical name: 4-fluoro-5-[[(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl] isoquinoline) and the following structural formula:
  • Halogenated isoquinoline derivatives such as 4-bromo-5-[[(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl] isoquinoline represented by the formula:
  • it has patent documents 1 and 2) and is known to be useful for prevention and treatment of eye diseases.
  • it is useful for prevention or treatment of ocular hypertension, glaucoma, etc. (for example, Patent Document 3), or prevention or treatment of fundus diseases such as age-related macular degeneration (for example, Patent Document 4). It has been reported.
  • the present inventors first evaluated the photostability of ripaspil when formulating ripaspil, which is a halogenated isoquinoline derivative, as an ophthalmic preparation or the like.
  • Ripasudil itself is extremely stable against light. It is considered that the light stability of an organic compound depends on its structure and does not depend on the state (solid, liquid, etc.).
  • Ophthalmic preparations and the like are usually water-containing compositions (aqueous compositions). However, it was expected that Ripasudil would not cause a problem in light stability even when blended with an aqueous composition.
  • an object of this invention is to provide the technique which improves the stability with respect to the light in the aqueous composition of halogenated isoquinoline derivatives, such as a ripaspil.
  • the inventors of the present invention have made further studies in order to solve the above problems.
  • the photodecomposition of Ripasudil in the aqueous composition is caused by irradiation with light having a wavelength near 300 nm. It has been found that a pharmaceutical preparation with improved light stability can be obtained by containing it in a package that blocks light, and the present invention has been completed.
  • a pharmaceutical preparation comprising an aqueous composition containing a compound represented by the formula: or a salt thereof, or a solvate thereof, contained in a package that blocks light having a wavelength of 300 to 335 nm.
  • ⁇ 2> including a step of containing an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof in a package that blocks light having a wavelength of 300 to 335 nm.
  • the stability of a halogenated isoquinoline derivative such as ripaspil to light in an aqueous composition can be improved.
  • a pharmaceutical preparation comprising an aqueous composition containing a compound represented by the formula: or a salt thereof, or a solvate thereof, contained in a package that blocks light having a wavelength of 300 to 335 nm.
  • the primary package is Substances that block the transmission of ultraviolet rays (preferably one or more selected from ultraviolet scattering agents and ultraviolet absorbers; more preferably, one or more selected from zinc oxide, titanium oxide and benzotriazole-based ultraviolet absorbers)
  • a package (preferably the interior is visually recognized) which is a container (preferably made of plastic; more preferably, a container made of polyolefin resin or polyester resin (preferably a container for eye drops)) Possible packaging); or Substances that block the transmission of ultraviolet rays (preferably one or more selected from ultraviolet scattering agents and ultraviolet absorbers; more preferably, one or more selected from zinc oxide, titanium oxide and benzotriazole-based ultraviolet absorbers)
  • Container preferably made of plastic; more preferably made of polyolefin-based resin or polyester-based resin
  • a packaging body (preferably a packaging body whose inside is visible); The pharmaceutical preparation according to any one of [1] to [8].
  • a package preferably, an inner bag made of plastic; more preferably, a polyolefin resin or a polyester resin, preferably a bag (preferably an eye drop medication bag)
  • [13] including a step of containing an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof in a package that blocks light having a wavelength of 300 to 335 nm.
  • [14] The method according to [13], wherein the compound represented by the general formula (1) is ripaspil.
  • the package blocks light rays having a wavelength of 300 to 370 nm.
  • [16] The method according to [13] or [14], wherein the package blocks light rays having a wavelength of 300 to 395 nm.
  • the primary package is Substances that block the transmission of ultraviolet rays (preferably one or more selected from ultraviolet scattering agents and ultraviolet absorbers; more preferably, one or more selected from zinc oxide, titanium oxide and benzotriazole-based ultraviolet absorbers)
  • a package (preferably the interior is visually recognized) which is a container (preferably made of plastic; more preferably, a container made of polyolefin resin or polyester resin (preferably a container for eye drops)) Possible packaging); or Substances that block the transmission of ultraviolet rays (preferably one or more selected from ultraviolet scattering agents and ultraviolet absorbers; more preferably, one or more selected from zinc oxide, titanium oxide and benzotriazole-based ultraviolet absorbers)
  • Container preferably made of plastic; more preferably made of polyolefin-based resin or polyester-based resin
  • a packaging body (preferably a packaging body whose inside is visible); The method according to any one of [13] to [20], wherein [
  • the aqueous composition further comprises an ⁇ 1 receptor blocker, an ⁇ 2 receptor agonist, a ⁇ blocker, a carbonic anhydrase inhibitor, a prostaglandin F2 ⁇ derivative, a sympathomimetic agent, a parasympathomimetic agent, and a calcium antagonist.
  • the aqueous composition further comprises an ⁇ 1 receptor blocker, an ⁇ 2 receptor agonist, a ⁇ blocker, a carbonic anhydrase inhibitor, a prostaglandin F2 ⁇ derivative, a sympathomimetic agent, a parasympathomimetic agent, and a calcium antagonist.
  • aqueous composition further contains one or more selected from the group consisting of latanoprost, nipradilol, dorzolamide, brinzolamide, timolol and salts thereof.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a bromine atom, particularly preferably a fluorine atom.
  • the carbon atom constituting the homopiperazine ring substituted with a methyl group is an asymmetric carbon. Therefore, although stereoisomerism occurs, the compound represented by the general formula (1) includes any stereoisomer, and may be a single stereoisomer or a mixture of various stereoisomers in any ratio. .
  • the compound whose absolute configuration is S configuration is preferable.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof may be a solvate such as a hydrate or an alcohol solvate, and is preferably a hydrate.
  • Ripasudil chemical name: 4-fluoro-5-[[(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl] isoquinoline) or a salt thereof or a solvate thereof; 4-bromo-5-[[(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl] isoquinoline or a salt thereof or a solvate thereof; Etc.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof include Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof, 4-bromo-5-[[(2S) -2-methyl- 1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl] isoquinoline or a salt thereof or a solvate thereof is preferable, ripaspil or a salt thereof or a solvate thereof is more preferable, and ripaspil or a hydrochloride thereof or a hydrate thereof. Is more preferred and has the following structural formula:
  • Ripasudil hydrochloride hydrate represented by the formula (Ripazil monohydrochloride dihydrate) is particularly preferred.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is known and can be produced by a known method.
  • Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof can be produced by a method described in International Publication No. 1999/020620 Pamphlet, International Publication No. 2006/057397 Pamphlet or the like.
  • 4-bromo-5-[[(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl] isoquinoline or a salt thereof or a solvate thereof is disclosed in International Publication No. 2006/115244 pamphlet. It can be produced by the method described.
  • the content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof in the aqueous composition is not particularly limited, and is appropriately determined according to the disease applied, the sex, age, symptoms, etc. of the patient.
  • 0.01 to 10 w / v in terms of the free form of the compound represented by the general formula (1) with respect to the total volume of the aqueous composition % More preferably 0.02 to 8 w / v%, and particularly preferably 0.04 to 6 w / v%.
  • ripaspil as the compound represented by the general formula (1)
  • ripaspil or a salt thereof or a solvate thereof is used with respect to the total volume of the aqueous composition. It is preferably contained in a free form in an amount of 0.05 to 5 w / v%, more preferably 0.1 to 3 w / v%, and particularly preferably 0.1 to 2 w / v%.
  • the “aqueous composition” means a composition containing at least water, and its properties include liquid (solution or suspension) and semi-solid (ointment).
  • water in a composition purified water, water for injection, sterilized purified water, etc. can be used, for example.
  • the content of water contained in the aqueous composition is not particularly limited, but is preferably 5% by mass or more, more preferably 20% by mass or more, further preferably 50% by mass or more, still more preferably 90% by mass or more, and more preferably 90 to 99.8% by mass is particularly preferred.
  • the aqueous composition can be made into various dosage forms according to known methods described in, for example, the 16th revised Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Preparations.
  • the dosage form is not particularly limited as long as it can be accommodated in a package to be described later.
  • injection, inhalation solution, eye drops, eye ointment, ear drops, nasal solution, enema, external use Liquids, sprays, ointments, gels, oral liquids, syrups and the like can be mentioned.
  • an ophthalmic agent specifically an eye drop and an eye ointment are preferable, and an eye drop is particularly preferable. .
  • the aqueous composition may contain additives used in pharmaceuticals, quasi drugs, etc., depending on the dosage form.
  • additives include, for example, inorganic salts, isotonic agents, chelating agents, stabilizers, pH adjusters, preservatives, antioxidants, thickeners, surfactants, solubilizers, suspensions.
  • examples include turbidizers, cooling agents, dispersants, preservatives, oily bases, emulsion bases, water-soluble bases, and the like.
  • additives include ascorbic acid, potassium aspartate, sodium bisulfite, alginic acid, sodium benzoate, benzyl benzoate, epsilon-aminocaproic acid, fennel oil, ethanol, and ethylene / vinyl acetate copolymer.
  • additives include potassium chloride, calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, glycerin, acetic acid, potassium acetate, sodium acetate hydrate, tartaric acid, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate.
  • the aqueous composition may further contain other medicinal ingredients depending on the disease to be applied.
  • medicinal ingredients include ⁇ 1 receptor blockers including bunazosin such as bunazosin hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof; brimonidine or a salt thereof such as brimonidine tartrate or an solvate thereof; ⁇ 2 receptor agonist containing clonidine or a salt thereof or a solvate thereof; carteolol or a salt thereof such as carteolol hydrochloride or a solvate thereof, nipradilol or a salt thereof or a solvate thereof, timolol maleic acid Timolol such as a salt or a salt thereof or a solvate thereof, betaxolol or a salt thereof such as betaxolol hydrochloride or a solvate thereof, levobunolol or a salt thereof such as levobanolol hydrochloride or a salt thereof, levobun
  • the pH of the aqueous composition is not particularly limited, but is preferably 4 to 9, more preferably 4.5 to 8, and particularly preferably 5 to 7. Further, the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is not particularly limited, but is preferably 0.6 to 3, particularly preferably 0.6 to 2.
  • the “packaging body” means a packaging body that directly or indirectly contains the aqueous composition.
  • a container directly containing the aqueous composition for example, an eye drop container directly filled with the aqueous composition
  • a package that indirectly contains the aqueous composition that is, a package that further contains the primary package: for example, an eye drop medication bag (a bag that contains an eye drop container)).
  • secondary package the packaging body only needs to be able to block light in the wavelength range to be described later in the storage state normally assumed for the pharmaceutical preparation, and it does not matter whether or not it has hermeticity.
  • the package is a concept including any of “sealed container”, “airtight container”, and “sealed container” defined in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • At least one of the primary package and the secondary package may block light in the wavelength range described below.
  • at least the primary package has a wavelength range described later. It is preferable to block the light beam.
  • the form of the package is not particularly limited as long as it can contain the aqueous composition, and is appropriately selected according to the dosage form, the use of the pharmaceutical preparation, the primary package or the secondary package, etc. You only have to set it.
  • Specific examples of such a package include, for example, an injection container, an inhaler container, a spray container, a bottle container, a tube container, an eye drop container, an nasal drop as a primary package.
  • Examples include a container for ear drops, a container for ear drops, and a bag container.
  • examples of the secondary package include a packaging bag (for example, an eye drop medication bag), a box (for example, a paper box), a bottle (for example, a glass bottle), a can (for example, an aluminum can), and the like.
  • the packaging body is an embodiment having both the primary packaging body and the secondary packaging body
  • the primary packaging body is an eye drop from the viewpoint of advantageously utilizing the pharmacological action of the compound represented by the general formula (1).
  • the secondary package is preferably an eye drop packaging bag.
  • the material (material) of the package is not particularly limited, and may be appropriately selected according to the form of the package. Specific examples include glass, plastic, cellulose, pulp, rubber, metal and the like.
  • the material of the primary package directly containing the aqueous composition is preferably made of plastic or the like from the viewpoints of processability, squeeze property, durability, and the like.
  • the material of the secondary package is preferably made of plastic, cellulose, pulp, paper, etc. from the viewpoint of processability and the like.
  • the resin in the case of a plastic package is preferably a thermoplastic resin regardless of whether it is a synthetic resin or a natural resin.
  • a polyolefin resin a polyester resin, a polyphenylene ether resin , Polycarbonate resins, polysulfone resins, polyamide resins, polyvinyl chloride resins, styrene resins, etc., and it is preferable to use one or two or more of these in combination. Alloy).
  • the primary packaging material is preferably a polyolefin resin.
  • the material of the primary package is a polyolefin resin. In this case, ⁇ YI was relatively suppressed, and it was found that the storage stability was excellent.
  • at least a portion of the primary package that contacts the aqueous composition only needs to be made of a polyolefin-based resin, and another material is laminated on the outside or the like.
  • the “primary package is made of polyolefin resin”.
  • made of polyolefin resin means that at least a part of the material contains a polyolefin resin, for example, two or more resins of a polyolefin resin and another resin. (Polyolefin alloy) is also included in the “made of polyolefin resin”.
  • the polyolefin-based resin is not particularly limited, and may be a polymer (homopolymer) of a single type of monomer or a copolymer (copolymer) of a plurality of types of monomers.
  • the polymerization mode is not particularly limited, and may be random polymerization or block polymerization.
  • the stereoregularity (tacticity) is not particularly limited.
  • Specific examples of such polyolefin resins include polyethylene (more specifically, for example, low density polyethylene (including linear low density polyethylene), high density polyethylene, medium density polyethylene, etc.), polypropylene, and cyclic polyolefin.
  • Poly (4-methylpentene), polytetrafluoroethylene, ethylene / propylene copolymer, ethylene / ⁇ -olefin copolymer, ethylene / acrylic acid copolymer, ethylene / methacrylic acid copolymer, ethylene / vinyl acetate Copolymers, ethylene / ethyl acrylate copolymers and the like can be mentioned, and one or more of these can be used in combination.
  • polyolefin-based resin polyethylene and polypropylene are preferable, and polypropylene is particularly preferable from the viewpoint of keeping the ⁇ YI value low.
  • a polyester-type resin as a material of a primary package.
  • Test Examples 9 and 10 below when the aqueous composition contained in the primary package is stored at a low temperature, crystals can precipitate, but the primary package is made of a polyester resin. Thus, it was found that such crystal precipitation is relatively difficult to occur and the storage stability is excellent.
  • at least the portion of the primary package that contacts the aqueous composition only needs to be made of a polyester-based resin, and another material is laminated on the outside or the like.
  • the “primary package is made of polyester resin”.
  • polyester resin means that at least a part of the material contains a polyester resin, for example, two or more resins of a polyester resin and another resin.
  • the mixture (polymer alloy) is also included in “made of polyester resin”.
  • the dicarboxylic acid and diol constituting the polyester resin are not particularly limited.
  • the dicarboxylic acid include phthalic acid, terephthalic acid, and 2,6-naphthalenedicarboxylic acid.
  • the diol include ethylene glycol and 1,3. -Propanediol, 1,4-butanediol, 1,4-cyclohexanedimethanol, bisphenol and the like. Further, it may be a polymer of a single type of polyester unit or a polymer of a plurality of types of polyester units. In the case of a polymer of a plurality of types of polyester units, the polymerization mode is not particularly limited, and may be random polymerization or block polymerization.
  • stereoregularity is not particularly limited.
  • polyester resins include polyalkylene terephthalate (eg, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, etc.), polyalkylene naphthalate (eg, polyethylene naphthalate, polybutylene naphthalate, etc.), polycyclohexane, and the like.
  • Homopolyesters such as alkylene terephthalate (for example, poly (1,4-cyclohexylenedimethylene terephthalate)), polyarylate (for example, resin composed of bisphenol and phthalic acid), and the main component of these homopolyester units And a copolymer of the above-mentioned homopolyester. These may be used alone or in combination of two or more.
  • polyethylene terephthalate is preferable from the viewpoint of suppressing crystal precipitation.
  • the wavelength range of light blocked by the package is sufficient in the range of 300 to 335 nm considering the normal storage environment of the pharmaceutical preparation, but from the viewpoint of further improving the stability to light, 300 to 370 nm is preferable. 300 to 395 nm is more preferable. Further, considering use under storage conditions where there is a high risk of exposure to a wavelength of less than 300 nm, 270 to 335 nm is preferable, 270 to 370 nm is more preferable, and 270 to 395 nm is particularly preferable.
  • blocking light in the wavelength range means that the average value of the transmittance of light in the wavelength range is 40% or less. Therefore, for example, “a package that blocks light having a wavelength of 300 to 335 nm” means a package having an average value of light transmittance of a wavelength of 300 to 335 nm of 40% or less.
  • the average value of the transmittance of light in the wavelength range of the package is preferably 30% or less, more preferably 25% or less, from the viewpoint of further improving the stability to light. % Or less, more preferably 15% or less, even more preferably 10% or less, and particularly preferably 5% or less.
  • the average value of the light transmittance in a specific wavelength range is measured by measuring the light transmittance of the package in the air every 0.5 nm within the range using a spectrophotometer. Then, it can be measured by calculating the average value.
  • a spectrophotometer is U-3900 (Hitachi High-Technologies Corporation).
  • the specific means for blocking the light beam in the wavelength range is not particularly limited, for example, a method using a substance that blocks the light beam in the wavelength range, and more specifically, for example, A method of containing a substance that blocks light in the wavelength range in the package (for example, a method of adding a substance that blocks light in the wavelength range to glass or resin, and molding this into a container shape); A method of providing a member (for example, a film or the like) containing a substance that blocks light in the wavelength range on the surface of the package (at least one of the inside and outside of the package) (for example, a resin having the wavelength range) Add a substance that blocks the light of the film to make a heat-shrinkable film and wrap this around the outer surface of the container etc.); A method of coating a surface of the package (at least one of the inside and outside of the package) with a substance that blocks light in the wavelength range; A method of using a substance that blocks light in the above wavelength range as a main material of the package (for example,
  • the substance that blocks light in the wavelength range is not particularly limited, but is preferably a substance that blocks the transmission of ultraviolet rays, such as an ultraviolet absorber and an ultraviolet scattering agent, from the viewpoint that the inside of the package can be made visible.
  • examples of the ultraviolet light scattering agent include titanium oxide; zinc oxide and the like.
  • ultraviolet absorbers examples include 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -p-cresol (for example, Tinuvin P: BASF), 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4,6 -Bis (1-methyl-1-phenylethyl) phenol (eg Tinuvin 234: BASF), 2- (3,5-di-t-butyl-2-hydroxyphenyl) benzotriazole (eg Tinuvin320: BASF) ), 2- [5-chloro (2H) -benzotriazol-2-yl] -4-methyl-6- (tert-butyl) phenol (for example, Tinuvin 326: BASF), 2- (3,5-di -T-butyl-2-hydroxyphenyl) -5-chlorobenzotriazole (eg, Tinuvin327: BASF), 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4,6-di-tert Pentylphenol (for example, Tinu
  • the substance that blocks light in the wavelength range is preferably titanium oxide; a benzotriazole ultraviolet absorber.
  • the blending ratio varies depending on the type of the substance, the packaging, the material of the separate member, etc.
  • 0.001 to 50% by mass preferably 0.002 to 25% by mass, particularly preferably about 0.01 to 10% by mass.
  • the “package that blocks light” includes a case where only a part of the package blocks light.
  • the inside of the package is preferably visible (observable) with the naked eye. If the inside is visible, there will be merits such that it is possible to inspect the presence or absence of foreign matter in the manufacturing process of the pharmaceutical preparation, and the user of the pharmaceutical preparation can check the remaining amount of the content (aqueous composition). .
  • “internally visible” means a state in which the inside can be visually recognized from at least a part of the outer surface of the package (for example, the side of the eye drop container that is generally columnar can be seen through a shrink film or the like). Even if it disappears, if the bottom is visible, it can be said that “the inside is visible”). Note that the visibility may be as long as the package has a certain level of transparency. Specifically, for example, the average value of the light transmittance in the visible light region (450 to 750 nm) is about 30% or more ( More preferably, it should be about 40% or more; particularly preferably, about 50% or more), but is not limited thereto.
  • a material in which the primary package obstructs transmission of ultraviolet rays (more preferably, one or more selected from ultraviolet scattering agents and ultraviolet absorbers; particularly preferably zinc oxide, titanium oxide and benzotriazole-based ultraviolet absorbers).
  • a package (more preferably, a container made of a polyolefin resin or a polyester resin (preferably a container for eye drops)) kneaded with one or more selected from Preferably, a package whose inside is visible) 2)
  • the primary package is a substance that blocks the transmission of ultraviolet rays (more preferably, one or more selected from ultraviolet scattering agents and ultraviolet absorbers; particularly preferably zinc oxide, titanium oxide, and benzotriazole-based ultraviolet absorbers).
  • a container (preferably made of plastic; more preferably made of a polyolefin resin or polyester) in which a member (preferably a heat-shrinkable film (shrink film)) kneaded on one side is kneaded.
  • a package (more preferably, a package in which the inside can be visually recognized), which is a container (preferably a container for eye drops)) made of a resin based resin; 3)
  • the secondary package is a substance that prevents the transmission of ultraviolet rays (preferably one or more selected from ultraviolet scatterers and ultraviolet absorbers; more preferably zinc oxide, titanium oxide, and benzotriazole-based ultraviolet absorbers).
  • a bag (preferably made of plastic; more preferably, a bag made of polyolefin resin or polyester resin (preferably an eye drop medication bag)).
  • a package (preferably, a package whose inside is visible); 4)
  • a package in which the secondary package is a paper box that accommodates a container (preferably an eye drop container).
  • the means for containing the aqueous composition in the package is not particularly limited, and it may be filled by a conventional method according to the form of the package.
  • the applicable disease of the pharmaceutical preparation is not particularly limited, and may be appropriately selected according to the pharmacological action and the like of the compound represented by the general formula (1). Specifically, for example, it can be used as a prophylactic or therapeutic agent for ocular hypertension and glaucoma based on the Rho kinase inhibitory action and intraocular pressure-reducing action of the compound represented by the general formula (1).
  • glaucoma more specifically, for example, primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, aqueous humor production hyperglaucoma, acute closed-angle glaucoma, chronic closed-angle glaucoma, plateau iris syndrome, mixed glaucoma Steroid glaucoma, capsular glaucoma, pigment glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma and the like.
  • fundus diseases (lesions that mainly appear in the retina and / or choroid.
  • Ripasudil monohydrochloride dihydrate can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2006/057397.
  • the measurement of ripaspil and its related substances using HPLC was carried out by using an ODS column as a column, 0.01 mol / L phosphate buffer and acetonitrile as a mobile phase, and ultraviolet absorption photometry as a detector. A total (wavelength: 280 nm) was used.
  • Test Example 2 Evaluation of the photostability of Ripasudil in an aqueous composition As in Test Example 1, the stability to light when Ripasudil was blended in an aqueous composition was determined whether or not a decomposition product was generated by exposure. It was evaluated by checking.
  • Ripasudil monohydrochloride dihydrate 0.4 g as a free form of Ripasudil
  • anhydrous sodium dihydrogen phosphate 2.136 g of glycerin
  • benzalkonium chloride An aqueous composition containing an appropriate amount of sodium hydroxide (pH 6.0) and sterilized purified water (residue) was prepared and placed in a transparent polypropylene container.
  • Test Example 3 Confirmation of wavelength of light that causes decomposition of ripaspil in an aqueous composition 1
  • the wavelength of the light beam causing the photodecomposition of Ripasudil in the aqueous composition confirmed in Test Example 2 is irradiated with a light beam having a wavelength in a specific range, and the presence or absence of a decomposition product due to exposure is confirmed.
  • a spectral irradiation device (spectral unit: HSU-100S, light source: MAX-302FBD, all Asahi Spectroscopy Co., Ltd.) equipped with an optical filter, approximately 270-335 nm, 320-395 nm, 370-435 nm, 430 Light having a wavelength in the range of ⁇ 470 nm, 470 to 530 nm, 525 to 575 nm, 570 to 630 nm, 625 to 675 nm, or 660 to 740 nm was irradiated at 25 ° C. In addition, the irradiation energy was set to about 15 W ⁇ h / m 2 for light of any wavelength.
  • Test Example 4 Confirmation of wavelength of light that causes decomposition of ripaspil in an aqueous composition, part 2 The test was carried out in the same manner as in Test Example 3 except that the aqueous composition was changed to the following two types and the wavelength of the irradiated light was changed to 270 to 335 nm, 320 to 395 nm, or 370 to 435 nm.
  • ⁇ Aqueous composition B Per 100 mL, 0.0612 g of Ripasudil monohydrochloride dihydrate (0.05 g as a free form of Ripasudil), 0.98 g of potassium chloride, 0.002 g of benzalkonium chloride, appropriate amount of sodium hydroxide (pH 6.7) And an aqueous composition containing sterilized purified water (residue) was prepared as aqueous composition B. The results are shown in Table 4.
  • Ripasudil monohydrochloride dihydrate 0.4 g as a free form of Ripasudil
  • anhydrous sodium dihydrogen phosphate 2.136 g of glycerin
  • benzalkonium chloride An aqueous composition containing an appropriate amount of sodium hydroxide (pH 6.0) and sterilized purified water (residue) was prepared, and this was placed in a polypropylene eye drop container containing the following ultraviolet absorber.
  • a stability tester (LT-120A: Nagano Science Co., Ltd.), a D65 fluorescent lamp was used as a light source, and light of 4000 lux was irradiated under the condition of 25 ° C. so that the integrated irradiation amount became 1.2 million lux ⁇ hr. .
  • ⁇ Plastic container with UV absorber> A polypropylene eye drop container containing a benzotriazole UV absorber was used.
  • the average value of the light transmittance of the container is 7.2% on average at 300 to 335 nm (note that the average is 6.7% at 300 to 370 nm; the average is 11.7% at 270 to 335 nm; the average is 9.8 at 270 to 370 nm. %; Average of 10.2% at 300 to 395 nm; average of 11.8% at 270 to 395 nm).
  • the container was almost transparent in appearance, and the contents were visible (for example, the light transmittance in the visible light region (450 to 750 nm) exceeded 65% at all wavelengths, and the average was 76. 2%).
  • the light transmittance was measured by using a spectrophotometer (U-3900: Hitachi High-Technologies), cutting the container into a plate-shaped piece, and then setting it on the optical path so that light was incident substantially vertically. Measurements were taken every 0.5 nm. The average value of the light transmittance was calculated as the average value of the light transmittance every 0.5 nm within a predetermined wavelength range.
  • the average value of the light transmittance at 300 to 335 nm of the aqueous composition containing ripaspil was 7.2% (note that the average was 6.7% at 300 to 370 nm; the average was 11 at 270 to 335 nm. 7%; average 9.8% at 270 to 370 nm; average 10.2% at 300 to 395 nm; average 11.8% at 270 to 395 nm). It became clear that stability was improved.
  • Test Example 6 Confirmation of Stabilization of Ripasudil in Aqueous Composition Contained in Container (Primary Package) with Shrink Film Blended with Ultraviolet Light Scattering Agent Similar to Test Example 5, an aqueous composition containing ripaspil Attempts were made to stabilize by containing them in a container containing an ultraviolet scattering agent. That is, instead of a container containing an ultraviolet absorber, a container having a shrink film containing the following ultraviolet scattering agent is used, and a white fluorescent lamp (in a hospital dispensing room or the like) is used instead of a D65 fluorescent lamp as a light source. The test was carried out in the same manner as in Test Example 5 except that was used. The results are shown in Table 6.
  • ⁇ Container with shrink film containing UV scattering agent> A white shrink film (heat-shrinkable film) (Iwata Label Co., Ltd.) kneaded with 40 to 45% by mass of titanium oxide as an ultraviolet scattering agent, and an ordinary polypropylene eye drop containing no ultraviolet absorber or ultraviolet scattering agent What was wound around the side of the container according to the conventional method was used.
  • the average value of the light transmittance of the shrink film containing titanium oxide is an average of 0.3% at 300 to 335 nm (an average of 0.4% at 300 to 370 nm; an average of 0.1% at 270 to 335 nm; 270 to The average was 0.3% at 370 nm; the average was 0.4% at 300 to 395 nm; the average was 0.3% at 270 to 395 nm).
  • the shrink film Since the shrink film is not transparent, the contents cannot be seen from the side of the container as it is (for example, the light transmittance in the visible light region (450 to 750 nm) was 1.1% on average) Therefore, a slit having a width of about 5 mm was provided in the lower half of the side surface of the container so that the amount of contents could be visually recognized (in this portion, the light beam could not be blocked). Moreover, since the shrink film was not wound around the container bottom face, it was in the state which can visually recognize the contents from the bottom face. The light transmittance was measured every 0.5 nm using a spectrophotometer (U-3900: Hitachi High-Technologies). The average value of the light transmittance was calculated as the average value of the light transmittance every 0.5 nm within a predetermined wavelength range.
  • the average value of the light transmittance at 300 to 335 nm of the aqueous composition containing ripaspil is 0.3% (note that the average is 0.4% at 300 to 370 nm; the average is 0 at 270 to 335 nm). 1%; average 0.3% at 270 to 370 nm; average 0.4% at 300 to 395 nm; average 0.3% at 270 to 395 nm). It became clear that stability was improved.
  • the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) represented by Ripasudil or a salt thereof, or a solvate thereof blocks light having a wavelength of 300 to 335 nm. It was confirmed that the photostability of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous composition was improved by being contained in the package.
  • the average value of the light transmittance of the eye drop medication bag is as follows: average 0.4% at 300-335 nm; average 1.4% at 300-370 nm; average 0.2% at 270-335 nm; 270-370 nm The average was 0.9%; the average was 3.6% at 300 to 395 nm; and the average was 2.7% at 270 to 395 nm. Further, the container was white translucent in appearance, and the contents were visible (for example, the light transmittance in the visible light region (450 to 750 nm) exceeded 45% at all wavelengths, The average was 70.6%.)
  • ⁇ YI As shown in Table 8, when the aqueous composition containing Ripasudil is contained in a polyolefin resin container such as polyethylene (PE) or polypropylene (PP), ⁇ YI even when stored at a high temperature for a long period of time. While the value was kept low, when it was accommodated in a polyvinyl chloride (PVC) container, the value of ⁇ YI was high.
  • PE polyethylene
  • PP polypropylene
  • Production Examples 28 to 54 In Production Examples 1 to 27, the pharmaceutical preparations of Production Examples 28 to 54 can be produced using the same containers as used in Test Example 5 except that the material of the container is made of polyethylene instead of polypropylene.
  • Production Examples 55 to 81 In Production Examples 1 to 27, instead of the polypropylene eye drop container containing a benzotriazole-based UV absorber as a container, the polypropylene eye drop wound around the side with the titanium oxide-containing shrink film used in Test Example 6 Using the container (primary package), the pharmaceutical preparations of Production Examples 55 to 81 can be produced.
  • Production Examples 82 to 108 In Production Examples 1 to 27, instead of a polypropylene eye drop container containing a benzotriazole UV absorber as a container, a polyethylene eye drop container (that does not block light in the wavelength range of 300 to 335 nm) is used. Furthermore, the pharmaceutical preparations of Production Examples 82 to 108 can be produced by placing them in a transparent eye drop medication bag made of polyethylene (produced by Nippon Shokubai Co., Ltd.) (secondary package) containing the above-mentioned ultraviolet absorber. .
  • Production Examples 109 to 135 In Production Examples 1 to 27, instead of polypropylene eye drop containers kneaded with benzotriazole-based UV absorbers as containers, polyethylene terephthalate eye drop containers (those that do not block light in the wavelength range of 300 to 335 nm) Can be further placed in a paper box (secondary package) to produce the pharmaceutical preparations of Production Examples 109 to 135.
  • a pharmaceutical preparation excellent in stability can be provided and can be suitably used in the pharmaceutical industry and the like.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Packages (AREA)

Abstract

　ハロゲン化イソキノリン誘導体の、水性組成物中での光に対する安定性を改善する技術を提供すること。次の一般式（１）［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］ で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、波長３００～３３５ｎｍの光線を遮断する包装体に収容されてなる、医薬製剤。

Description

医薬製剤
　本発明は、医薬製剤等に関する。
　以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表されるリパスジル（化学名：４－フルオロ－５－[［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル]イソキノリン）や、以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表される４－ブロモ－５－[［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル]イソキノリンなどのハロゲン化イソキノリン誘導体は、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用等の薬理作用（例えば、特許文献１、２）を有し、眼疾患の予防や治療に有用であることが知られている。具体的には例えば、高眼圧症や緑内障等の予防又は治療（例えば、特許文献３）、あるいは加齢黄斑変性等の眼底疾患の予防又は治療（例えば、特許文献４）に有用であることが報告されている。
　そのため、これらのハロゲン化イソキノリン誘導体を、例えば眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立することは、極めて有用である。
特許第４２１２１４９号公報 国際公開第２００６／１１５２４４号パンフレット 国際公開第２００６／０６８２０８号パンフレット 特許第５５５７４０８号公報
　本発明者らは、ハロゲン化イソキノリン誘導体であるリパスジルを眼科用剤等として製剤化するに当たり、まずはリパスジルの光安定性を評価した。しかるところ、リパスジルそのものは光に対して極めて安定であることが明らかとなった。有機化合物の光安定性はその構造に依存し、状態（固体、液体等）には依存しないと考えられる。眼科用剤等は、通常、水を含有する組成物（水性組成物）であるが、リパスジルは、水性組成物に配合しても光安定性に問題は生じないものと予想された。
　しかしながら、本発明者らが更に検討したところ、極めて意外なことに、リパスジル自体は光に対して安定であるにも拘わらず、これを水性組成物中に配合せしめることによって光に対して不安定化し、曝光によって徐々に分解物が増加することが明らかとなった。
　そこで、本発明は、リパスジル等のハロゲン化イソキノリン誘導体の、水性組成物中での光に対する安定性を改善する技術を提供することを目的とする。
　本発明者らは、前記課題を解決するため更に鋭意検討したところ、リパスジルの水性組成物中での光分解が３００ｎｍ付近の波長の光線の照射に起因しており、水性組成物を当該波長の光線を遮断する包装体に収容することで、光安定性の改善された医薬製剤とすることができることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の＜１＞～＜４＞を提供するものである。
　＜１＞　次の一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、波長３００～３３５ｎｍの光線を遮断する包装体に収容されてなる、医薬製剤。
　＜２＞　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長３００～３３５ｎｍの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の水性組成物中での光安定性を向上させる方法。
　＜３＞　波長３００～３３５ｎｍの光線を遮断する包装体に収容されることを特徴とする、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物。
　＜４＞　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長３００～３３５ｎｍの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の保存方法。
　本発明によれば、リパスジル等のハロゲン化イソキノリン誘導体の、水性組成物中での光に対する安定性を改善することができる。
　本明細書は、これらに何ら限定されるものではないが、例えば以下の態様の発明を開示する。
［１］次の一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、波長３００～３３５ｎｍの光線を遮断する包装体に収容されてなる、医薬製剤。
［２］前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、［１］記載の医薬製剤。
［３］前記包装体が、波長３００～３７０ｎｍの光線を遮断するものである、［１］又は［２］記載の医薬製剤。
［４］前記包装体が、波長３００～３９５ｎｍの光線を遮断するものである、［１］又は［２］記載の医薬製剤。
［５］前記包装体が、波長２７０～３３５ｎｍの光線を遮断するものである、［１］又は［２］記載の医薬製剤。
［６］前記包装体が、波長２７０～３７０ｎｍの光線を遮断するものである、［１］又は［２］記載の医薬製剤。
［７］前記包装体が、波長２７０～３９５ｎｍの光線を遮断するものである、［１］又は［２］記載の医薬製剤。
［８］前記包装体の内部が視認可能である、［１］～［７］のいずれか記載の医薬製剤。
［９］一次包装体が、
　紫外線の透過を妨げる物質（好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；より好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を含有する容器（好適には、プラスチック製；より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の容器（好適には、点眼剤用容器））である包装体（好適には、内部が視認可能な包装体）；又は、
　紫外線の透過を妨げる物質（好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；より好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を含有する部材（好適には、熱収縮フィルム（シュリンクフィルム））を備えた容器（好適にはプラスチック製；より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の、容器（好適には、点眼剤用容器））である包装体（好適には、内部が視認可能な包装体）；
である、［１］～［８］のいずれか記載の医薬製剤。
［１０］二次包装体として、
　紫外線の透過を妨げる物質（好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；より好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を含有する袋（好適には、プラスチック製；より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の、袋（好適には、点眼剤投薬袋））である包装体（好適には、内部が視認可能な包装体）；及び
　紙製の箱
から選ばれる１種以上を備える、［１］～［９］のいずれか記載の医薬製剤。
［１１］一次包装体が、ポリオレフィン系樹脂製容器である、［１］～［１０］のいずれか記載の医薬製剤。
［１２］一次包装体が、ポリエステル系樹脂製容器である、［１］～［１０］のいずれか記載の医薬製剤。
［１３］前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長３００～３３５ｎｍの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の水性組成物中での光安定性を向上させる方法。
［１４］前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、［１３］記載の方法。
［１５］前記包装体が、波長３００～３７０ｎｍの光線を遮断するものである、［１３］又は［１４］記載の方法。
［１６］前記包装体が、波長３００～３９５ｎｍの光線を遮断するものである、［１３］又は［１４］記載の方法。
［１７］前記包装体が、波長２７０～３３５ｎｍの光線を遮断するものである、［１３］又は［１４］記載の方法。
［１８］前記包装体が、波長２７０～３７０ｎｍの光線を遮断するものである、［１３］又は［１４］記載の方法。
［１９］前記包装体が、波長２７０～３９５ｎｍの光線を遮断するものである、［１３］又は［１４］記載の方法。
［２０］前記包装体の内部が視認可能である、［１３］～［１９］のいずれか記載の方法。
［２１］一次包装体が、
　紫外線の透過を妨げる物質（好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；より好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を含有する容器（好適には、プラスチック製；より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の容器（好適には、点眼剤用容器））である包装体（好適には、内部が視認可能な包装体）；又は、
　紫外線の透過を妨げる物質（好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；より好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を含有する部材（好適には、熱収縮フィルム（シュリンクフィルム））を備えた容器（好適にはプラスチック製；より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の、容器（好適には、点眼剤用容器））である包装体（好適には、内部が視認可能な包装体）；
である、［１３］～［２０］のいずれか記載の方法。
［２２］二次包装体として、
　紫外線の透過を妨げる物質（好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；より好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を含有する袋（好適には、プラスチック製；より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の、袋（好適には、点眼剤投薬袋））である包装体（好適には、内部が視認可能な包装体）；及び
　紙製の箱
から選ばれる１種以上を備える、［１３］～［２１］のいずれか記載の方法。
［２３］一次包装体が、ポリオレフィン系樹脂製容器である、［１３］～［２２］のいずれか記載の方法。
［２４］一次包装体が、ポリエステル系樹脂製容器である、［１３］～［２２］のいずれか記載の方法。
［２５］前記水性組成物が、さらにα１受容体遮断薬、α２受容体作動薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジンＦ２α誘導体、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、カルシウム拮抗剤及びコリンエステラーゼ阻害剤よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１］～［１２］のいずれか記載の医薬製剤。
［２６］前記水性組成物が、さらにラタノプロスト、ニプラジロール、ドルゾラミド、ブリンゾラミド及びチモロール並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１］～［１２］のいずれか記載の医薬製剤。
［２７］前記水性組成物が、さらにα１受容体遮断薬、α２受容体作動薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジンＦ２α誘導体、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、カルシウム拮抗剤及びコリンエステラーゼ阻害剤よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１３］～［２４］のいずれか記載の方法。
［２８］前記水性組成物が、さらにラタノプロスト、ニプラジロール、ドルゾラミド、ブリンゾラミド及びチモロール並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１３］～［２４］のいずれか記載の方法。
　前記一般式（１）において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。前記一般式（１）において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。
　また、前記一般式（１）において、メチル基の置換したホモピペラジン環を構成する炭素原子は不斉炭素である。そのため、立体異性が生じるが、一般式（１）で表される化合物にはいずれの立体異性体も包含され、単一の立体異性体でもよく、各種立体異性体の任意の割合の混合物でもよい。前記一般式（１）で表される化合物としては、絶対配置がＳ配置である化合物が好ましい。
　前記一般式（１）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されず、具体的には例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファ―スルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、塩酸塩が好ましい。
　さらに、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、水和物やアルコール和物等の溶媒和物であってもよく、水和物であるのが好ましい。
　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、具体的には例えば、
リパスジル（化学名：４－フルオロ－５－[［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル]イソキノリン）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
４－ブロモ－５－[［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル]イソキノリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
等が挙げられる。
　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、４－ブロモ－５－[［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル]イソキノリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がより好ましく、リパスジル若しくはその塩酸塩又はそれらの水和物がさらに好ましく、以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表されるリパスジル塩酸塩水和物（リパスジル１塩酸塩２水和物）が特に好ましい。
　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、公知の方法により製造できる。具体的には例えば、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、国際公開第１９９９／０２０６２０号パンフレット、国際公開第２００６／０５７３９７号パンフレット記載の方法等により製造することが出来る。また、４－ブロモ－５－[［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル]イソキノリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、国際公開第２００６／１１５２４４号パンフレット記載の方法等により製造することが出来る。
　水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、適用疾患や患者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよいが、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、一般式（１）で表される化合物のフリー体に換算して０．０１～１０ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０２～８ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０４～６ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。中でも、一般式（１）で表される化合物としてリパスジルを用いる場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、フリー体に換算して０．０５～５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．１～２ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　本明細書において「水性組成物」とは、少なくとも水を含有する組成物を意味し、その性状としては、液状（溶液又は懸濁液）、半固形状（軟膏）が挙げられる。なお、組成物中の水としては例えば、精製水、注射用水、滅菌精製水等を用いることができる。
　水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、５質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、５０質量％以上がさらに好ましく、９０質量％以上がさらにより好ましく、９０～９９．８質量％が特に好ましい。
　水性組成物は、例えば、第十六改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法に従って、種々の剤形とすることができる。剤形としては、後述する包装体に収容可能なものである限り特に限定されないが、例えば、注射剤、吸入液剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻液剤、注腸剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、ゲル剤、経口液剤、シロップ剤等が挙げられる。剤形としては、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、眼疾患用剤、具体的には点眼剤、眼軟膏剤が好ましく、点眼剤が特に好ましい。
　水性組成物は、上記した以外に、剤形に応じて、医薬品や医薬部外品等で利用される添加物を含んでいても良い。このような添加物としては、例えば、無機塩類、等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、清涼化剤、分散剤、保存剤、油性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤等が挙げられる。
　こうした添加物としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アルギン酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、イプシロン－アミノカプロン酸、ウイキョウ油、エタノール、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、カルボキシビニルポリマー、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、キシリトール、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、グリセリン、グルコン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロルヘキシジングルコン酸塩液、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、ゲラニオール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物、酸化チタン、ジェランガム、ジブチルヒドロキシトルエン、臭化カリウム、臭化べンゾドデシニウム、酒石酸、水酸化ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル４５、精製ラノリン、Ｄ－ソルビトール、ソルビトール液、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、タウリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、チオ硫酸ナトリウム水和物、チメロサール、チロキサポール、デヒドロ酢酸ナトリウム、トロメタモール、濃グリセリン、濃縮混合トコフェロール、白色ワセリン、ハッカ水、ハッカ油、濃ベンザルコニウム塩化物液５０、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、ヒアルロン酸ナトリウム、人血清アルブミン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、氷酢酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、フェニルエチルアルコール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ベルガモット油、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム塩化物液、ベンジルアルコール、ベンゼトニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物液、ホウ砂、ホウ酸、ポビドン、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングルコール（７０）、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ｄ－ボルネオール、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、Ｄ－マンニトール、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メタンスルホン酸、メチルセルロース、ｌ-メントール、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ユーカリ油、ヨウ化カリウム、硫酸、硫酸オキシキノリン、流動パラフィン、リュウノウ、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リンゴ酸、ワセリン等が例示される。
　添加物としては、例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、グリセリン、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物、酒石酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、濃グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ホウ砂、ホウ酸、ポビドン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メチルセルロース、モノエタノールアミン、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、ヒアルロン酸ナトリウム、ブドウ糖、ｌ-メントール等が好ましい。
　水性組成物は、さらに、上記した以外に、適用疾患等に応じて、他の薬効成分を含んでいても良い。このような薬効成分としては、例えば、ブナゾシン塩酸塩などのブナゾシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα１受容体遮断薬；ブリモニジン酒石酸塩などのブリモニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アプラクロニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα２受容体作動薬；カルテオロール塩酸塩などのカルテオロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ニプラジロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、チモロールマレイン酸塩などのチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベタキソロール塩酸塩などのベタキソロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、レボブノロール塩酸塩などのレボブノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベフノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メチプラノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むβ遮断薬；ドルゾラミド塩酸塩などのドルゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ブリンゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アセタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ジクロルフェナミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む炭酸脱水酵素阻害剤；イソプロピルウノプロストン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、タフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、トラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、クロプロステノール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フルプロステノール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むプロスタグランジンＦ２α誘導体；ジピべフリン塩酸塩などのジピべフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エピネフリン、エピネフリンホウ酸塩、エピネフリン塩酸塩などのエピネフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む交感神経作動薬；ジスチグミン臭化物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩などのピロカルピン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、カルバコール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む副交感神経作動薬；ロメリジン塩酸塩などのロメリジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むカルシウム拮抗薬；デメカリウム若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エコチオフェート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フィゾスチグミン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むコリンエステラーゼ阻害剤などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を配合できる。
　他の薬効成分としては、ラタノプロスト、ニプラジロール、ドルゾラミド、ブリンゾラミド及びチモロール並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上が好ましい。
　水性組成物のｐＨは特に限定されないが、４～９が好ましく、４．５～８がより好ましく、５～７が特に好ましい。また、生理食塩水に対する浸透圧比は特に限定されないが、０．６～３が好ましく、０．６～２が特に好ましい。
　本明細書において「包装体」とは、前記水性組成物を直接的又は間接的に収容する包装体を意味する。なお、包装体のうち、前記水性組成物を直接収容する容器（例えば、水性組成物を直接充填する点眼剤用容器等）を特に「一次包装体」と称する。また、包装体のうち、水性組成物を間接的に収容する包装体（すなわち、前記一次包装体を更に収容する包装体：例えば、点眼剤投薬袋（点眼剤容器を収容する袋）等）を特に「二次包装体」と称する。包装体は、医薬製剤について通常想定される保存状態において、後述する波長範囲の光線を遮断できればよく、その密閉性の有無は問わない。
　なお、包装体は、第十六改正日本薬局方　通則に定義される「密閉容器」、「気密容器」、「密封容器」のいずれをも包含する概念である。
　医薬製剤が二次包装体を備える態様である場合、一次包装体と二次包装体の少なくともいずれか一方で、後述する波長範囲の光線を遮断すればよい。流通時や保管時のみならず、使用時においても一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の分解を抑制する観点から、少なくとも一次包装体が、後述する波長範囲の光線を遮断するのが好ましい。
　当該包装体の形態は、前記水性組成物を収容可能であることを限度として特に限定されず、剤形、医薬製剤の用途、一次包装体又は二次包装体の別等に応じて適宜選択、設定すればよい。このような包装体の形態としては、具体的には例えば、一次包装体として注射剤用容器、吸入剤用容器、スプレー剤用容器、ボトル状容器、チューブ状容器、点眼剤用容器、点鼻剤用容器、点耳剤用容器、バッグ容器等が挙げられる。また、二次包装体として包装袋（例えば、点眼剤投薬袋等）、箱（例えば、紙箱等）、瓶（例えば、ガラス瓶等）、缶（例えば、アルミ缶等）等が挙げられる。
　包装体として、一次包装体と二次包装体の両者を備える態様である場合は、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、一次包装体が点眼剤用容器であり、二次包装体が点眼剤包装袋である態様が好ましい。
　包装体の材質（材料）は特に限定されず、包装体の形態に応じて適宜選択すればよい。具体的には例えば、ガラス、プラスチック、セルロース、パルプ、ゴム、金属等が挙げられる。
　水性組成物を直接収容する一次包装体の材質としては、加工性、スクイズ性や耐久性等の観点から、プラスチック製等であるのが好ましい。
　二次包装体の材質としては、加工性等の観点から、プラスチック製、セルロース製、パルプ製、紙製等であるのが好ましい。
　プラスチック製の包装体である場合の樹脂としては、合成樹脂、天然樹脂の別を問わず熱可塑性樹脂であるのが好ましく、具体的には例えば、ポリオレフィン系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、ポリ塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を組合わせて用いるのが好ましく、さらにこれらの混合体（ポリマーアロイ）であってもよい。
　一つの態様として、一次包装体の材質としては、ポリオレフィン系樹脂であるのが好ましい。後記試験例７、８に具体的に開示されるとおり、一次包装体に収容した水性組成物を高温で長期間保存した場合、変色が生じ得るところ、一次包装体の材質をポリオレフィン系樹脂とした場合、相対的にΔＹＩが低く抑えられ、保存安定性に優れることが判明した。
　なお、斯かる態様においては、少なくとも一次包装体のうち水性組成物と接する部分がポリオレフィン系樹脂で構成されていればよく、さらにその外側等に別の材質が積層等されている場合であっても、「一次包装体が、ポリオレフィン系樹脂製」である場合に該当する。また、本明細書において「ポリオレフィン系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリオレフィン系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリオレフィン系樹脂と他の樹脂との２種以上の樹脂の混合体（ポリマーアロイ）も「ポリオレフィン系樹脂製」に含まれる。
　ここで、ポリオレフィン系樹脂は特に限定されず、単一種のモノマーの重合体（ホモポリマー）であっても、複数種のモノマーの共重合体（コポリマー）であってもよい。また、コポリマーである場合においては、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でもよい。さらに、その立体規則性（タクティシティー）は特に限定されない。
　このようなポリオレフィン系樹脂としては、具体的には例えば、ポリエチレン（より詳細には例えば低密度ポリエチレン（直鎖状低密度ポリエチレンを含む）、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレンなど）、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリ（４－メチルペンテン）、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・プロピレン共重合体、エチレン・α－オレフィン共重合体、エチレン・アクリル酸共重合体、エチレン・メタクリル酸共重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・アクリル酸エチル共重合体等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組合わせて使用できる。ポリオレフィン系樹脂としては、ΔＹＩ値を低く抑える観点から、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましく、ポリプロピレンが特に好ましい。
　また、別の態様として、一次包装体の材質としては、ポリエステル系樹脂であるのが好ましい。後記試験例９、１０に具体的に開示されるとおり、一次包装体に収容した水性組成物を低温で保存した場合、結晶が析出し得るところ、一次包装体の材質をポリエステル系樹脂とした場合、斯かる結晶析出が相対的に生じ難く、保存安定性に優れることが判明した。
　なお、斯かる態様においては、少なくとも一次包装体のうち水性組成物と接する部分がポリエステル系樹脂で構成されていればよく、さらにその外側等に別の材質が積層等されている場合であっても、「一次包装体が、ポリエステル系樹脂製」である場合に該当する。また、本明細書において「ポリエステル系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリエステル系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリエステル系樹脂と他の樹脂との２種以上の樹脂の混合体（ポリマーアロイ）も「ポリエステル系樹脂製」に含まれる。
　ここで、ポリエステル系樹脂を構成するジカルボン酸、ジオールは特に限定されず、ジカルボン酸としては例えばフタル酸、テレフタル酸、２，６－ナフタレンジカルボン酸などが、ジオールとしては例えばエチレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，４－ブタンジオール、１，４－シクロヘキサンジメタノール、ビスフェノールなどが挙げられる。また、単一種のポリエステル単位の重合体であっても、複数種のポリエステル単位の重合体であってもよい。また、複数種のポリエステル単位の重合体の場合には、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でもよい。さらに、その立体規則性（タクティシティー）は特に限定されない。
　このようなポリエステル系樹脂としては、具体的には例えば、ポリアルキレンテレフタレート（例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等）、ポリアルキレンナフタレート（例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート等）、ポリシクロアルキレンテレフタレート（例えば、ポリ（１，４－シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート）等）、ポリアリレート（例えば、ビスフェノールとフタル酸で構成された樹脂等）等のホモポリエステルや、これらのホモポリエステル単位を主成分として含むコポリエステル、さらには前記ホモポリエステルの共重合体などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を組合わせて使用できる。ポリエステル系樹脂としては、結晶の析出を抑制する観点から、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。
　包装体により遮断する光線の波長範囲は、医薬製剤の通常の保存環境を考慮すれば３００～３３５ｎｍの範囲で十分であるが、光に対する安定性をより向上させる観点から、３００～３７０ｎｍが好ましく、３００～３９５ｎｍがより好ましい。また、特に３００ｎｍ未満の波長に曝される危険性が高い保存条件下での利用を考慮すれば、２７０～３３５ｎｍが好ましく、２７０～３７０ｎｍがより好ましく、２７０～３９５ｎｍが特に好ましい。
　本明細書において、前記波長範囲の「光線を遮断する」とは、当該波長範囲の光線の透過率の平均値が４０％以下であることを意味する。従って、例えば「波長３００～３３５ｎｍの光線を遮断する包装体」とは、波長３００～３３５ｎｍの光透過率の平均値が４０％以下である包装体を意味する。
　なお、包装体の、前記波長範囲の光線の透過率の平均値は、光に対する安定性をより向上させる観点から、３０％以下であるのが好ましく、２５％以下であるのがより好ましく、２０％以下であるのがさらに好ましく、１５％以下であるのがさらにより好ましく、１０％以下であるのがさらにより好ましく、５％以下であるのが特に好ましい。
　なお、本明細書において、特定の波長範囲の光透過率の平均値の測定は、分光光度計を用いて当該範囲内において０．５ｎｍ毎に、空気中での包装体の光透過率を測定した後、その平均値を算出することにより測定することができる。分光光度計としては例えば、Ｕ－３９００（日立ハイテクノロジーズ（株））が挙げられる。
　前記波長範囲の光線を遮断する具体的な手段としては特に限定されないが、例えば、前記波長範囲の光線を遮断する物質を利用する方法が挙げられ、より詳細には、例えば、
　包装体中に、前記波長範囲の光線を遮断する物質を含有せしめる方法（例えば、ガラスや樹脂に前記波長範囲の光線を遮断する物質を添加し、これを容器形状に成形する方法等）；
　包装体の表面（包装体の内側、外側のうち少なくとも一方の面）に前記波長範囲の光線を遮断する物質を含有する部材（例えば、フィルム等）を備えさせる方法（例えば、樹脂に前記波長範囲の光線を遮断する物質を添加して熱収縮フィルムとし、これを容器外側面に巻き付ける方法等）；
　包装体の表面（包装体の内側、外側のうち少なくとも一方の面）に前記波長範囲の光線を遮断する物質を塗布する方法；
　前記波長範囲の光線を遮断する物質を包装体の主な材料とする方法（例えば、容器を主に金属、厚紙で構成する方法等）
等が挙げられる。
　前記波長範囲の光線を遮断する物質としては特に限定されないが、包装体の内部を視認可能にし得る点から、紫外線吸収剤や紫外線散乱剤などの紫外線の透過を妨げる物質が好ましい。具体的には例えば、紫外線散乱剤としては、酸化チタン；酸化亜鉛等が挙げられる。また、紫外線吸収剤としては、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－ｐ－クレゾール（例えば、Tinuvin P：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４，６－ビス（１－メチル－１－フェニルエチル）フェノール（例えば、Tinuvin 234：ＢＡＳＦ社）、２－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール（例えば、Tinuvin320：ＢＡＳＦ社）、２－［５－クロロ（２Ｈ）－ベンゾトリアゾール－２－イル］－４－メチル－６－（tert－ブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 326：ＢＡＳＦ社）、２－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシフェニル）－５－クロロベンゾトリアゾール（例えば、Tinuvin327：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４，６－ジ－tert－ペンチルフェノール（例えば、Tinuvin PA328：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 329：ＢＡＳＦ社）、２，２'－メチルレンビス［６－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 360：ＢＡＳＦ社）、メチル３－（３－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－５－tert－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネートとポリエチレングリコール３００の反応生成物（例えば、Tinuvin 213：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－６－ドデシル－４－メチルフェノール（例えば、Tinuvin 571：ＢＡＳＦ社）、２－（２'－ヒドロキシ－３'，５'－ジ－ｔ－アミルフェニル）ベンゾトリアゾール、２－［２'－ヒドロキシ－３'－（３''，４''，５''，６''－テトラヒドロフタルイミドメチル）－５'－メチルフェニル］ベンゾトリアゾール、２，２'－メチレンビス［４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－６－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）フェノール］等のベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤；２，２－ビス｛［２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリロイルオキシ］メチル｝プロパン－１，３－ジイル＝ビス（２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリレート）（例えば、Uvinul 3030 FF：ＢＡＳＦ社）、２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリル酸エチル（例えば、Uvinul 3035：ＢＡＳＦ社）、２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリル酸２－エチルへキシル（例えば、Uvinul 3039：ＢＡＳＦ社）等のシアノアクリレート系紫外線吸収剤；２－（４，６－ジフェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－５－［（ヘキシル）オキシ］－フェノール（例えば、Tinuvin 1577 ED：ＢＡＳＦ社）等のトリアジン系紫外線吸収剤；オクタベンゾン（例えば、Chimassorb 81：ＢＡＳＦ社）、２，２'－ジヒドロキシ－４，４'－ジメトキシベンゾフェノン（例えば、Uvinul 3049：ＢＡＳＦ社）、２，２'－４，４'－テトラヒドロベンゾフェノン（例えば、Uvinul 3050：ＢＡＳＦ社）、オキシベンゾン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２－エチルヘキシル、４－［Ｎ，Ｎ－ジ（２－ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸エチル等の安息香酸エステル系紫外線吸収剤；サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；グアイアズレン；ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシル；２，４，６－トリス［４－（２－エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５－トリアジン；パラヒドロキシアニソール；４－tert－ブチル－４'－メトキシジベンゾイルメタン；フェニルベンズイミダゾールスルホン酸；２－（４－ジエチルアミノ－２－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸ヘキシルなどが挙げられる。前記波長範囲の光線を遮断する物質としては例えば、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせて前記波長範囲の光線を遮断し得るように設定すればよい。前記波長範囲の光線を遮断する物質としては、酸化チタン；ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤が好ましい。
　前記波長範囲の光線を遮断する物質を包装体の材料や部材に含有せしめる場合、その配合割合は、当該物質の種類や、包装体、別部材の材質等によって異なるが、例えば、包装体の材料や別部材中に、０．００１～５０質量％、好ましくは０．００２～２５質量％、特に好ましくは０．０１～１０質量％程度とすればよい。
　なお、本明細書において「光線を遮断する包装体」には、当該包装体の一部分のみが光線を遮断する場合も含まれる。このような包装体としては、その内表面を基準として、内表面の総面積に対し１０％以上の部分が光線を遮断する部分であるのが好ましく、３０％以上の部分が光線を遮断する部分であるのがより好ましく、５０％以上の部分が光線を遮断する部分であるのがさらに好ましく、７０％以上の部分が光線を遮断する部分であるのが特に好ましい。
　包装体は、その内部が肉眼等で視認可能（観察可能）であるのが好ましい。内部が視認可能であれば、医薬製剤の製造工程において異物混入の有無等の検査が可能となる、医薬製剤の使用者が内容物（水性組成物）の残量を確認できる等のメリットが生ずる。
　本明細書において「内部が視認可能」とは、少なくとも包装体外表面の一部分から内部が視認可能な状態を言う（例えば、通常、略円柱状である点眼剤用容器の側面がシュリンクフィルム等により見通せなくなっていても、底面が視認可能であれば「内部が視認可能」と言える。）。
　なお、視認可能性は、包装体が一定以上の透明性を有しておればよく、具体的には例えば、可視光領域（４５０～７５０ｎｍ）の光透過率の平均値が３０％程度以上（より好適には、４０％程度以上；特に好適には、５０％程度以上）確保されていればよいが、これに限定されるものではない。
　包装体の具体的態様として、例えば以下の態様が好ましい。
１）一次包装体が、紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ容器（プラスチック製、より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の、容器（好適には、点眼剤用容器））である包装体（より好適には、内部が視認可能な包装体）；
２）一次包装体が、紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ部材（好適には、熱収縮フィルム（シュリンクフィルム））を側面に巻き付けた容器（好適には、プラスチック製；より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の、容器（好適には、点眼剤用容器））である包装体（より好適には、内部が視認可能な包装体）；
３）二次包装体が、紫外線の透過を妨げる物質（好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；より好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ袋（好適には、プラスチック製；より好適には、ポリオレフィン系樹脂製又はポリエステル系樹脂製の、袋（好適には、点眼剤投薬袋））である包装体（好適には、内部が視認可能な包装体）；
４）二次包装体が、容器（好適には、点眼剤用容器）を収容する紙製の箱である包装体。
　包装体への水性組成物の収容手段は特に限定されず、包装体の形態等に従って常法により充填等すればよい。
　医薬製剤の適用疾患は特に限定されず、前記一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用等に応じて適宜選択すればよい。
　具体的には例えば、一般式（１）で表される化合物の有するＲｈｏキナーゼ阻害作用や眼圧低下作用に基づき、高眼圧症や緑内障の予防又は治療剤として利用できる。ここで、緑内障としては、より詳細には例えば、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障などが挙げられる。
　また、日本国特許第５５５７４０８号公報に開示されるように、眼底疾患（主として網膜及び／又は脈絡膜に発現する病変。具体的には例えば、高血圧と動脈硬化による眼底変化、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症（central retinal vein occlusion）や網膜静脈分枝閉塞症（branch retinal vein occlusion）等の網膜静脈閉塞症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病黄斑症、イールズ病（Eales disease）、コーツ病（Coats disease）等の網膜血管先天異常、ヒッペル病（von Hippel disease）、脈なし病（pulseless disease）、黄斑疾患（中心性網脈絡膜症（central serous chorioretinopathy）、嚢胞様黄斑浮腫（cystoid macular edema）、加齢黄斑変性（age-related macular degeneration）、黄斑円孔（macular hole）、近視性黄斑萎縮（myopic macular degeneration）、網膜硝子体界面黄斑変性症、薬物毒性黄斑変性症、遺伝性黄斑変性等）、（裂孔原性、牽引性、滲出性等の）網膜剥離、網膜色素変性症、未熟児網膜症等が挙げられる。）の予防又は治療剤、より好適には糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫又は加齢黄斑変性の予防又は治療剤として利用できる。
　次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
　なお、以下の試験例において、リパスジル１塩酸塩２水和物は、例えば国際公開第２００６／０５７３９７号パンフレット記載の方法により製造することが出来る。
　また、以下の試験例において、ＨＰＬＣを用いたリパスジル及びその類縁物質の測定は、カラムとしてＯＤＳカラムを、移動相として０．０１モル／Ｌ　リン酸緩衝液とアセトニトリルを、検出器として紫外吸光光度計（波長：２８０ｎｍ）をそれぞれ用いて行った。
［試験例１］リパスジルの光安定性の評価
　リパスジルの光に対する安定性を、曝光による分解物の生成の有無を確認することにより評価した。
　すなわち、粉末状のリパスジル１塩酸塩２水和物をガラスシャーレに３ｍｍ以下の厚さになるように広げた後、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ：ナガノサイエンス（株））を用いて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、２５℃の条件下、４０００ｌｕｘの光を、積算照射量が４０万、８０万又は１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように照射した。
　リパスジルの光分解物の生成の有無を確認するため、曝光前後のサンプルにつきリパスジルの類縁物質の増加の有無を評価した。類縁物質は、ＨＰＬＣを用いて、リパスジルのピーク面積に対する、類縁物質のピーク面積の比率（％）として評価した。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表１記載の結果の通り、積算照射量の増加にも拘わらず、リパスジルの類縁物質の量は実質的に増加せず、光分解物の生成は認められなかった。
　以上の試験結果から、リパスジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、光に対して極めて安定であることが明らかとなった。
［試験例２］水性組成物中でのリパスジルの光安定性の評価
　リパスジルを水性組成物中に配合した場合の光に対する安定性を、試験例１と同様、曝光による分解物の生成の有無を確認することにより評価した。
　すなわち、１００ｍＬ当たり、リパスジル１塩酸塩２水和物　０．４８９６ｇ（リパスジルのフリー体として０．４ｇ）、無水リン酸二水素ナトリウム　０．４ｇ、グリセリン　２．１３６ｇ、ベンザルコニウム塩化物　０．００２ｇ、水酸化ナトリウム　適量（ｐＨ　６．０）及び滅菌精製水（残余）を含有する水性組成物を調製し、これをポリプロピレン製の透明の容器に収容した。その後、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ：ナガノサイエンス（株））を用いて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、２５℃の条件下、４０００ｌｕｘの光を、積算照射量が３０万、６０万又は１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように照射した。
　リパスジルの光分解物の生成の有無を確認するため、リパスジルの類縁物質の増加の有無を評価した。類縁物質は、ＨＰＬＣを用いて、リパスジル及びその類縁物質に由来する総ピーク面積に対する面積百分率（％）として評価した。
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　表２記載の結果の通り、積算照射量の増加に比例して類縁物質量が増加し、曝光による分解物が生成することが明らかとなった。なお、光源としたＤ６５蛍光ランプは３００ｎｍ以上の波長の光線を照射するものである。
　有機化合物の光分解反応は化合物中の特定の結合の強度に依存し、ひいては化合物の構造に依存する。そのため、光に対する安定性（光分解のされ易さ）は、通常は有機化合物の状態（固体、液体等）によらず同様の傾向を示すはずである。しかしながら、試験例１及び２の結果から、意外なことにリパスジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、そのもの自体は光に対して安定であるが、水性組成物中に配合することによってはじめて光に対して不安定化する性質を有することが明らかとなった。
［試験例３］水性組成物中でのリパスジルの分解の原因となる光線の波長の確認　その１
　試験例２で確認された水性組成物中でのリパスジルの光分解につきその原因となる光線の波長を、特定の範囲の波長を有する光線を照射し、曝光による分解物の生成の有無を確認することにより確認した。
　すなわち、１００ｍＬ当たり、リパスジル１塩酸塩２水和物　０．０６１２ｇ（リパスジルのフリー体として０．０５ｇ）、ホウ酸　１．１９ｇ、塩化カリウム　０．４２ｇ、ベンザルコニウム塩化物　０．００２ｇ、水酸化ナトリウム　適量（ｐＨ　６．７）及び滅菌精製水（残余）を含有する水性組成物を調製し、これをポリプロピレン製の透明の容器に収容した。その後、光学フィルターを備えた分光照射装置（分光ユニット：ＨＳＵ－１００Ｓ、光源：ＭＡＸ－３０２ＦＢＤ、いずれも朝日分光(株)）を用いて、概ね２７０～３３５ｎｍ、３２０～３９５ｎｍ、３７０～４３５ｎｍ、４３０～４７０ｎｍ、４７０～５３０ｎｍ、５２５～５７５ｎｍ、５７０～６３０ｎｍ、６２５～６７５ｎｍ又は６６０～７４０ｎｍの範囲の波長を有する光線を、２５℃の条件下で照射した。なお、いずれの波長の光線も、照射エネルギーを約１５Ｗ・ｈ／ｍ2とした。
　リパスジルの光分解物の生成の有無を確認するため、試験例１と同様の方法によりリパスジルの類縁物質の増加の有無を評価した。
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表３記載の結果の通り、３７０ｎｍ以上の波長の光線の照射では類縁物質の増加は認められず、それより短波長側、特に２７０～３３５ｎｍの光線の照射で類縁物質の顕著な増加が認められた。
　なお、医薬品の保存安定性を確認する試験の一つに光安定性試験があるが、当該試験のガイドラインでは光源としてＤ６５光源を用いることが定められている。Ｄ６５光源は、ＩＳＯ１０９７７（１９９３）に規定されている屋外の昼光の標準として国際的に認められたものであり、３００～８３０ｎｍの波長域の分光分布の値で規定されている。これらのことから、医薬品について通常想定される保存条件下においては、３００ｎｍ以上の波長の光を考慮すれば十分であると考えられる。
　以上の点から、リパスジルに代表される、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物の光安定性を確保するうえでは、特に３００～３３５ｎｍの波長の光線を遮断することが重要であると結論付けられた。
［試験例４］水性組成物中でのリパスジルの分解の原因となる光線の波長の確認　その２
　水性組成物を以下の２種のものに変更し、照射した光線の波長を２７０～３３５ｎｍ、３２０～３９５ｎｍ又は３７０～４３５ｎｍとしたほかは試験例３と同様の方法により試験を実施した。
＜水性組成物Ａ＞
　１００ｍＬ当たり、リパスジル１塩酸塩２水和物　０．０６１２ｇ（リパスジルのフリー体として０．０５ｇ）、無水リン酸二水素ナトリウム　０．４ｇ、塩化カリウム　０．７８ｇ、ベンザルコニウム塩化物　０．００２ｇ、水酸化ナトリウム　適量（ｐＨ　６．７）及び滅菌精製水（残余）を含有する水性組成物を調製し、水性組成物Ａとした。
＜水性組成物Ｂ＞
　１００ｍＬ当たり、リパスジル１塩酸塩２水和物　０．０６１２ｇ（リパスジルのフリー体として０．０５ｇ）、塩化カリウム　０．９８ｇ、ベンザルコニウム塩化物　０．００２ｇ、水酸化ナトリウム　適量（ｐＨ　６．７）及び滅菌精製水（残余）を含有する水性組成物を調製し、水性組成物Ｂとした。
　結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　表４記載の結果の通り、水性組成物の組成の相違に拘わらず、３７０ｎｍ以上の波長の光線の照射では類縁物質の増加は認められず、それより短波長側、特に２７０～３３５ｎｍの光線の照射で類縁物質の顕著な増加が認められた。
　以上の試験例３及び４の試験結果から、リパスジルに代表される、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物の光安定性を確保するうえでは、その組成に拘わらず、特に３００～３３５ｎｍの波長の光線を遮断することが重要であると結論付けられた。
［試験例５］紫外線吸収剤を配合したプラスチック製容器（一次包装体）に収容した水性組成物中のリパスジルの安定化の確認
　試験例３及び４で得られた結果を基に、リパスジルを含有する水性組成物を、紫外線吸収剤を配合した容器に収容することにより安定化することを試みた。
　すなわち、１００ｍＬ当たり、リパスジル１塩酸塩２水和物　０．４８９６ｇ（リパスジルのフリー体として０．４ｇ）、無水リン酸二水素ナトリウム　０．４ｇ、グリセリン　２．１３６ｇ、ベンザルコニウム塩化物　０．００２ｇ、水酸化ナトリウム　適量（ｐＨ　６．０）及び滅菌精製水（残余）を含有する水性組成物を調製し、これを下記の紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製の点眼剤用容器に収容し、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ：ナガノサイエンス社）を用いて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、２５℃の条件下、４０００ｌｕｘの光を、積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように照射した。
　曝光前後のサンプルにつきリパスジルの類縁物質を試験例１と同様の方法により評価した。
　結果を表５に示す。
＜紫外線吸収剤を配合したプラスチック製容器＞
　ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いた。容器の光透過率の平均値は、３００～３３５ｎｍで平均７．２％（なお、３００～３７０ｎｍで平均６．７％；２７０～３３５ｎｍで平均１１．７％；２７０～３７０ｎｍで平均９．８％；３００～３９５ｎｍで平均１０．２％；２７０～３９５ｎｍで平均１１．８％）であった。
　当該容器は外見上ほぼ透明であり、内容物を視認できる状態であった（例えば、可視光領域（４５０～７５０ｎｍ）での光透過率は全ての波長において６５％を超えており、平均７６．２％であった。）。
　なお、光透過率は、分光光度計（Ｕ－３９００：日立ハイテクノロジーズ）を用い、容器を切断して板状片とした後、光が略垂直に入射するよう光路上にセットしたうえで、０．５ｎｍ毎に測定した。光透過率の平均値は、所定の波長範囲内の０．５ｎｍ毎の光透過率の平均値として算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　表５記載の結果より、リパスジルを含有する水性組成物を３００～３３５ｎｍでの光透過率の平均値が７．２％（なお、３００～３７０ｎｍで平均６．７％；２７０～３３５ｎｍで平均１１．７％；２７０～３７０ｎｍで平均９．８％；３００～３９５ｎｍで平均１０．２％；２７０～３９５ｎｍで平均１１．８％）の容器に収容することにより、水性組成物中のリパスジルの光安定性が改善することが明らかとなった。
［試験例６］紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えた容器（一次包装体）に収容した水性組成物中のリパスジルの安定化の確認
　試験例５と同様、リパスジルを含有する水性組成物を、紫外線散乱剤を配合した容器に収容することにより安定化することを試みた。
　すなわち、紫外線吸収剤を配合した容器の代わりに下記の紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えた容器を使用し、また、光源としてＤ６５蛍光ランプの代わりに白色蛍光灯（病院の調剤室等で利用されている。）を用いたほかは、試験例５と同様の方法により、試験を実施した。
　結果を表６に示す。
＜紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えた容器＞
　紫外線散乱剤として酸化チタン４０～４５質量％を練り込んだ白色のシュリンクフィルム（熱収縮フィルム）（(株)岩田レーベル）を、紫外線吸収剤や紫外線散乱剤等を含有しない通常のポリプロピレン製点眼剤用容器の側面に、常法に従って巻きつけたものを用いた。酸化チタンを含有するシュリンクフィルムの光透過率の平均値は、３００～３３５ｎｍで平均０．３％（なお、３００～３７０ｎｍで平均０．４％；２７０～３３５ｎｍで平均０．１％；２７０～３７０ｎｍで平均０．３％；３００～３９５ｎｍで平均０．４％；２７０～３９５ｎｍで平均０．３％）であった。
　当該シュリンクフィルムは透明では無いため、そのままでは容器側面からは内容物を視認できる状態でなかった（例えば、可視光領域（４５０～７５０ｎｍ）での光透過率は、平均１．１％であった。）ため、容器側面の下半分に、幅５ｍｍ程のスリットを設け、内容物量を視認できるようにした（この部分では光線を遮断できない状態であった。）。また、容器底面にはシュリンクフィルムが巻きつけられていないため、底面からは内容物を視認できる状態にあった。
　なお、光透過率は、分光光度計（Ｕ－３９００：日立ハイテクノロジーズ）を用い、０．５ｎｍ毎に測定した。光透過率の平均値は、所定の波長範囲内の０．５ｎｍ毎の光透過率の平均値として算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　表６記載の結果より、リパスジルを含有する水性組成物を３００～３３５ｎｍでの光透過率の平均値が０．３％（なお、３００～３７０ｎｍで平均０．４％；２７０～３３５ｎｍで平均０．１％；２７０～３７０ｎｍで平均０．３％；３００～３９５ｎｍで平均０．４％；２７０～３９５ｎｍで平均０．３％）の容器に収容することにより、水性組成物中のリパスジルの光安定性が改善することが明らかとなった。
　試験例５、６の結果から、リパスジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長３００～３３５ｎｍの光線を遮断する包装体に収容することにより、水性組成物中の一般式（１）で表される化合物の光安定性が改善することが確認された。
　なお、試験例５、６で使用した容器の代わりに、二次包装体として、紫外線吸収剤を配合したポリエチレン製の透明の点眼剤投薬袋（(株)生産日本社）を用いても同様の結果を得ることができる。
　なお、当該点眼剤投薬袋の光透過率の平均値は、３００～３３５ｎｍで平均０．４％；３００～３７０ｎｍで平均１．４％；２７０～３３５ｎｍで平均０．２％；２７０～３７０ｎｍで平均０．９％；３００～３９５ｎｍで平均３．６％；２７０～３９５ｎｍで平均２．７％であった。
　また、当該容器は外見上白色半透明であり、内容物を視認できる状態であった（例えば、可視光領域（４５０～７５０ｎｍ）での光透過率は全ての波長において４５％を超えており、平均７０．６％であった。）。
［試験例７］保存試験　その１
　表７に示す処方の水性組成物を常法により調製した後、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、又はポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製の容器に入れて医薬製剤を製した。
　得られた各医薬製剤を、６０℃で３ヶ月間保存し、保存前後での色差（ΔＹＩ）を色差計（分光測色計ＣＭ－７００ｄ：コニカミノルタセンシング（株））を用いて測定し、ΔＹＩの値が５以上のものを×、５未満のものを○と評価した。
　結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　表８記載の結果の通り、リパスジルを含有する水性組成物をポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製等のポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合、高温で長期間保存した場合においてもΔＹＩの値は低く抑えられていたのに対し、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製の容器に収容した場合、ΔＹＩの値は高くなった。
［試験例８］保存試験　その２
　表９に示す処方の水性組成物を常法により調製した後、ポリエチレン（ＰＥ）製又はポリプロピレン（ＰＰ）製の容器に入れて医薬製剤を製した。
　得られた各医薬製剤を、６０℃で３ヶ月間保存し、保存前後での色差（ΔＹＩ）を色差計（分光測色計ＣＭ－７００ｄ：コニカミノルタセンシング（株））を用いて測定し、ΔＹＩの値が５以上のものを×、５未満のものを○と評価した。
　結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　表１０記載の結果の通り、水性組成物の処方を変更した場合であっても、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製等のポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合、高温で長期間保存した場合においてもΔＹＩの値は低く抑えられていた。
　以上の試験例７、８の結果から、リパスジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合、ΔＹＩが低く抑えられ、保存安定性に優れることが明らかとなった。
［試験例９］保存試験　その３
　表１１に示す処方の水性組成物を常法により調製した後、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製、又はポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製の容器に入れて医薬製剤を製した。
　得られた各医薬製剤を、０℃で２日間保存した後、結晶析出の有無を目視により評価した。なお、結晶析出が認められない場合を○、結晶析出が認められた場合を×とした。
　結果を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　表１２記載の結果の通り、リパスジルを含有する水性組成物をポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製等のポリエステル系樹脂製容器に収容した場合、低温で保存した場合においても結晶析出が認められなかったのに対し、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製の容器に収容した場合、結晶析出が認められた。
［試験例１０］保存試験　その４
　表１３に示す水性組成物を常法により調製した後、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製の容器に入れて医薬製剤を製した。
　得られた医薬製剤を、０℃で２１日間保存した後、結晶析出の有無を目視により評価した。なお、結晶析出が認められない場合を○、結晶析出が認められた場合を×とした。
　結果を表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　表１４記載の結果の通り、水性組成物の処方を変更した場合であっても、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製等のポリエステル系樹脂製容器に収容した場合、低温で保存した場合においても結晶析出が認められなかった。
　以上の試験例９、１０の結果から、リパスジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物をポリエステル系樹脂製容器に収容した場合、低温で保存した場合でも相対的に結晶が析出し難く、保存安定性に優れることが明らかとなった。
［製造例１～２７］
　表１５～表１７に記載の成分及び分量（水性組成物１００ｍＬ当たりの量（ｇ））を含有する水性組成物を常法により調製し、これを試験例５で用いたベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製点眼剤用容器（一次包装体）に収容して、製造例１～２７の医薬製剤を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
［製造例２８～５４］
　製造例１～２７において、容器の材質をポリプロピレン製の代わりにポリエチレン製としたほかは試験例５で使用したのと同様の容器を用いて、製造例２８～５４の医薬製剤を製造できる。
［製造例５５～８１］
　製造例１～２７において、容器としてベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製点眼剤用容器の代わりに、試験例６で用いた酸化チタン含有シュリンクフィルムを側面に巻き付けたポリプロピレン製点眼剤用容器（一次包装体）を用いて、製造例５５～８１の医薬製剤を製造できる。
［製造例８２～１０８］
　製造例１～２７において、容器としてベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製点眼剤用容器の代わりに、ポリエチレン製点眼剤用容器（波長３００～３３５ｎｍの範囲の光線を遮断しないもの）を用い、さらに、前記した紫外線吸収剤を配合したポリエチレン製の透明の点眼剤投薬袋（(株)生産日本社）（二次包装体）に入れて、製造例８２～１０８の医薬製剤を製造できる。
［製造例１０９～１３５］
　製造例１～２７において、容器としてベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製点眼剤用容器の代わりに、ポリエチレンテレフタレート製点眼剤用容器（波長３００～３３５ｎｍの範囲の光線を遮断しないもの）を用い、さらに、紙製の箱（二次包装体）に入れて、製造例１０９～１３５の医薬製剤を製造できる。
［製造例１３６～２７０］
　製造例１～１３５において、リパスジル１塩酸塩２水和物の代わりに同量の４－ブロモ－５－[［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル]イソキノリンを用いたものを、製造例１３６～２７０の医薬製剤として、常法により製造できる。
　本発明によれば、安定性に優れた医薬製剤を提供でき、医薬品産業等において好適に利用できる。

Claims (20)

  1. 　次の一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、波長３００～３３５ｎｍの光線を遮断する包装体に収容されてなる、医薬製剤。
  2. 　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、請求項１記載の医薬製剤。
  3. 　包装体の内部が視認可能である、請求項１又は２記載の医薬製剤。
  4. 　一次包装体が、紫外線の透過を妨げる物質を含有する容器である、請求項１～３のいずれか１項記載の医薬製剤。
  5. 　一次包装体が、紫外線の透過を妨げる物質を含有する部材を備える容器である、請求項１～４のいずれか１項記載の医薬製剤。
  6. 　一次包装体が、ポリオレフィン系樹脂製容器である、請求項１～５のいずれか１項記載の医薬製剤。
  7. 　一次包装体が、ポリエステル系樹脂製容器である、請求項１～５のいずれか１項記載の医薬製剤。
  8. 　二次包装体として、紫外線の透過を妨げる物質を含有する袋を備える、請求項１～７のいずれか１項記載の医薬製剤。
  9. 　波長３００～３３５ｎｍの光線を遮断する包装体に収容されることを特徴とする、次の一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物。
  10. 　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、請求項９記載の水性組成物。
  11. 　包装体の内部が視認可能である、請求項９又は１０記載の水性組成物。
  12. 　一次包装体が、紫外線の透過を妨げる物質を含有する容器である、請求項９～１１のいずれか１項記載の水性組成物。
  13. 　一次包装体が、紫外線の透過を妨げる物質を含有する部材を備える容器である、請求項９～１２のいずれか１項記載の水性組成物。
  14. 　一次包装体が、ポリオレフィン系樹脂製容器である、請求項９～１３のいずれか１項記載の水性組成物。
  15. 　一次包装体が、ポリエステル系樹脂製容器である、請求項９～１３のいずれか１項記載の水性組成物。
  16. 　二次包装体として、紫外線の透過を妨げる物質を含有する袋を備える、請求項９～１５のいずれか１項記載の水性組成物。
  17. 　次の一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長３００～３３５ｎｍの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の水性組成物中での光安定性を向上させる方法。
  18. 　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、請求項１７記載の方法。
  19. 　次の一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長３００～３３５ｎｍの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の保存方法。
  20. 　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、請求項１９記載の方法。
PCT/JP2015/077015 2014-09-25 2015-09-25 医薬製剤 WO2016047721A1 (ja)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016550378A JP6244038B2 (ja) 2014-09-25 2015-09-25 医薬製剤
CA2962628A CA2962628C (en) 2014-09-25 2015-09-25 Light stable pharmaceutical preparation comprising ripasudil
SG11201702298VA SG11201702298VA (en) 2014-09-25 2015-09-25 Pharmaceutical preparation
ES15844737T ES2901997T3 (es) 2014-09-25 2015-09-25 Preparación farmacéutica
KR1020177007055A KR101846804B1 (ko) 2014-09-25 2015-09-25 리파수딜 함유 수성 조성물을 위한 의약 제제
MX2017003945A MX2017003945A (es) 2014-09-25 2015-09-25 Preparacion farmaceutica.
PL15844737T PL3199161T3 (pl) 2014-09-25 2015-09-25 Preparat farmaceutyczny
EP15844737.5A EP3199161B1 (en) 2014-09-25 2015-09-25 Pharmaceutical preparation
BR112017006149A BR112017006149A2 (pt) 2014-09-25 2015-09-25 preparação farmacêutica
CN201580051710.XA CN106794186B (zh) 2014-09-25 2015-09-25 医药制剂
DK15844737.5T DK3199161T3 (da) 2014-09-25 2015-09-25 Farmaceutisk præparat
US15/514,155 US20170304199A1 (en) 2014-09-25 2015-09-25 Pharmaceutical preparation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014195279 2014-09-25
JP2014-195279 2014-09-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016047721A1 true WO2016047721A1 (ja) 2016-03-31

Family

ID=55581240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/077015 WO2016047721A1 (ja) 2014-09-25 2015-09-25 医薬製剤

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20170304199A1 (ja)
EP (1) EP3199161B1 (ja)
JP (5) JP6244038B2 (ja)
KR (1) KR101846804B1 (ja)
CN (1) CN106794186B (ja)
BR (1) BR112017006149A2 (ja)
CA (1) CA2962628C (ja)
DK (1) DK3199161T3 (ja)
ES (1) ES2901997T3 (ja)
HU (1) HUE057834T2 (ja)
MX (1) MX2017003945A (ja)
MY (1) MY178371A (ja)
PL (1) PL3199161T3 (ja)
PT (1) PT3199161T (ja)
SG (1) SG11201702298VA (ja)
TW (1) TWI671071B (ja)
WO (1) WO2016047721A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017217477A1 (ja) * 2016-06-15 2017-12-21 興和株式会社 水性組成物
WO2017217478A1 (ja) * 2016-06-15 2017-12-21 興和株式会社 眼科用組成物
CN110337292A (zh) * 2017-02-28 2019-10-15 兴和株式会社 医药品
CN110366416A (zh) * 2017-02-28 2019-10-22 兴和株式会社 医药
CN110381946A (zh) * 2017-02-28 2019-10-25 兴和株式会社 医药制剂
CN110494138A (zh) * 2017-03-27 2019-11-22 兴和株式会社 医药制剂
WO2023195543A1 (ja) * 2022-04-08 2023-10-12 東亜薬品株式会社 眼科用水性組成物及び防腐効力を付与する方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2962624C (en) * 2014-09-25 2022-08-30 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical preparation comprising ripasudil and a polyolefin-based resin
WO2021195256A1 (en) * 2020-03-24 2021-09-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical preparation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0924085A (ja) * 1995-07-11 1997-01-28 Asahi Chem Ind Co Ltd 塩酸ファスジル注射剤
US20080064681A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-13 Hiroyoshi Hidaka Therapeutic agent for treating glaucoma
WO2010010715A1 (ja) * 2008-07-25 2010-01-28 旭化成ファーマ株式会社 スルホンアミド化合物を含有する安定な水溶液組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY139797A (en) * 2004-11-29 2009-10-30 Kowa Co (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1, 4-homopiperazine hydrochloride dihydrate
EP1905452B1 (en) * 2005-07-12 2013-06-19 Kowa Company, Ltd. Agent for prevention or treatment of glaucoma
CN105050600B (zh) * 2013-04-24 2018-09-28 国立大学法人九州大学 眼底疾病治疗剂
EP3199155B1 (en) * 2014-09-24 2021-06-16 Kowa Company, Ltd. Corneal thickness modulating agent
CA2962624C (en) * 2014-09-25 2022-08-30 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical preparation comprising ripasudil and a polyolefin-based resin
MY177032A (en) * 2014-09-25 2020-09-02 Kowa Co Aqueous composition
EP3231429B1 (en) * 2014-12-12 2021-03-17 Kowa Company, Ltd. Aqueous composition comprising brimonidine and ripasudil
KR20160108121A (ko) * 2015-03-06 2016-09-19 코와 가부시키가이샤 수성 조성물
US9844556B2 (en) * 2015-03-25 2017-12-19 Megumi Honjo Preventive/therapeutic method and preventive/therapeutic agent for complications after cataract surgery
JP6928479B2 (ja) * 2017-05-12 2021-09-01 学校法人順天堂 拒絶反応抑制剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0924085A (ja) * 1995-07-11 1997-01-28 Asahi Chem Ind Co Ltd 塩酸ファスジル注射剤
US20080064681A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-13 Hiroyoshi Hidaka Therapeutic agent for treating glaucoma
WO2010010715A1 (ja) * 2008-07-25 2010-01-28 旭化成ファーマ株式会社 スルホンアミド化合物を含有する安定な水溶液組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Ganka New Insight", TENGAN'YAKU -JOSHIKI TO HIJOSHIKI, vol. 2, 10 July 1997 (1997-07-10), pages 15 - 23, XP009501405, ISBN: 4-89553-470-7 *
"Iyakuhin Interview Form Glanatec(R) Tengan'eki", X. KANRITEKI JIKO NI KANSURU KOMOKU, June 2015 (2015-06-01), pages 55, XP009501344 *
ISOBE, TOMOYUKI ET AL.: "Effects of K-115, a Rho-Kinase Inhibitor, on Aqueous Humor Dynamics in Rabbits", CURRENT EYE RESEARCH, vol. 39, no. 8, pages 813 - 822, XP009501175, ISSN: 0271-3683 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017217477A1 (ja) * 2016-06-15 2017-12-21 興和株式会社 水性組成物
WO2017217478A1 (ja) * 2016-06-15 2017-12-21 興和株式会社 眼科用組成物
CN110337292A (zh) * 2017-02-28 2019-10-15 兴和株式会社 医药品
CN110366416A (zh) * 2017-02-28 2019-10-22 兴和株式会社 医药
CN110381946A (zh) * 2017-02-28 2019-10-25 兴和株式会社 医药制剂
EP3590513A4 (en) * 2017-02-28 2020-12-30 Kowa Company, Ltd. DRUG
EP3590514A4 (en) * 2017-02-28 2021-01-06 Kowa Company, Ltd. MEDICAL PREPARATION
CN110494138A (zh) * 2017-03-27 2019-11-22 兴和株式会社 医药制剂
WO2023195543A1 (ja) * 2022-04-08 2023-10-12 東亜薬品株式会社 眼科用水性組成物及び防腐効力を付与する方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP6244038B2 (ja) 2017-12-06
DK3199161T3 (da) 2022-01-03
CA2962628C (en) 2023-01-10
HUE057834T2 (hu) 2022-06-28
EP3199161B1 (en) 2021-12-15
TWI671071B (zh) 2019-09-11
JP2023052792A (ja) 2023-04-12
EP3199161A4 (en) 2018-04-11
CA2962628A1 (en) 2016-03-31
TW201613603A (en) 2016-04-16
JPWO2016047721A1 (ja) 2017-06-22
KR101846804B1 (ko) 2018-04-06
ES2901997T3 (es) 2022-03-24
MY178371A (en) 2020-10-09
CN106794186A (zh) 2017-05-31
SG11201702298VA (en) 2017-04-27
BR112017006149A2 (pt) 2017-12-26
EP3199161A1 (en) 2017-08-02
JP2020002151A (ja) 2020-01-09
JP2021176842A (ja) 2021-11-11
US20170304199A1 (en) 2017-10-26
KR20170058367A (ko) 2017-05-26
JP2018027979A (ja) 2018-02-22
PT3199161T (pt) 2022-02-08
MX2017003945A (es) 2017-06-30
PL3199161T3 (pl) 2022-04-11
CN106794186B (zh) 2020-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6244038B2 (ja) 医薬製剤
JP6236167B2 (ja) 医薬品
JP5951921B1 (ja) 組成物
JP5951922B1 (ja) 水性組成物
WO2018159700A1 (ja) 医薬製剤
JP6767135B2 (ja) 水性組成物
JP2023036770A (ja) 水性組成物
JP2019043959A (ja) 医薬（弐）
JP6704720B2 (ja) 水性な組成物
JP6483632B2 (ja) 新たな水性組成物
JP6704721B2 (ja) 水性の組成物
JP6452367B2 (ja) 医薬
JP2024032690A (ja) 医薬製剤
JP2024032729A (ja) 医薬（伍）

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15844737

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016550378

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015844737

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015844737

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20177007055

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2962628

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15514155

Country of ref document: US

Ref document number: MX/A/2017/003945

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112017006149

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112017006149

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20170324