WO2023195543A1 - 眼科用水性組成物及び防腐効力を付与する方法 - Google Patents

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WO2023195543A1
WO2023195543A1 PCT/JP2023/014576 JP2023014576W WO2023195543A1 WO 2023195543 A1 WO2023195543 A1 WO 2023195543A1 JP 2023014576 W JP2023014576 W JP 2023014576W WO 2023195543 A1 WO2023195543 A1 WO 2023195543A1
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aqueous composition
pka
composition according
ophthalmic aqueous
preservative
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Application number
PCT/JP2023/014576
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English (en)
French (fr)
Inventor
真季 西尾
慎治郎 ▲高▼田
美紀 石野
千景 伊田
和彰 中川
一真 長谷川
Original Assignee
東亜薬品株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic aqueous composition and a method for imparting preservative efficacy.
  • Ripasudil (4-fluoro-5- ⁇ [(2S)-2-methyl-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl ⁇ isoquinoline) is used as a therapeutic drug for glaucoma.
  • Patent Document 1 discloses an aqueous composition containing ripasudil and benzalkonium chloride.
  • Patent Document 2 discloses an aqueous composition containing ripasudil and trometamol.
  • Ophthalmic aqueous compositions such as eye drops are generally required to have sufficient preservative performance.
  • benzalkonium chloride which is often used as a preservative, is used as a preservative.
  • a preservative such as benzalkonium chloride is used.
  • Granatec (registered trademark) ophthalmic solution 0.4% which is currently on the market in Japan, is an ophthalmic solution containing ripasudil hydrochloride hydrate as an active ingredient, and benzalkonium chloride is used for the purpose of imparting an antiseptic effect.
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • the aqueous compositions and Granatec (registered trademark) ophthalmic solution 0.4% described in Patent Documents 1 and 2 are given antiseptic properties by using preservatives, but some agents such as benzalkonium chloride Preservatives used in eye drops increase the likelihood of causing corneal epithelial damage.
  • an object of the present invention is to provide an ophthalmic aqueous composition containing ripasudil, a salt thereof, or a solvate thereof and having an excellent preservative effect even without the addition of a preservative.
  • the ophthalmic aqueous composition according to one embodiment of the present invention is an ophthalmic aqueous composition containing ripasudil, a salt thereof, or a solvate thereof, and contains a preservative by having a specific component composition. It has a preservative effect without being harmful.
  • the present invention relates to the following.
  • Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof, and a buffer (provided that (a) one that has three or more pKas and has a pKa greater than 7 and a pKa less than 7, and (b) a pKa (excluding those having three or more of the following, all of which have a pKa of less than 7), and containing no preservative.
  • Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof and a buffer (provided that (a) one that has three or more pKas and has a pKa greater than 7 and a pKa less than 7, and (b) a pKa (excluding those having three or more of the following, all of which have a pKa of less than 7), and containing no preservative.
  • the buffer contains one or more selected from (i) and (ii).
  • [4] Contains one or more selected from the group consisting of edetate, edetate, anhydride of edetate or edetate, and hydrate of edetate or edetate, [1] to [ 3].
  • [5] The composition according to any one of [1] to [4], which has a pH of 5 or more and 9 or less.
  • [6] The composition according to any one of [1] to [5], which has an osmotic pressure ratio of 0.5 or more and 2 or less.
  • [7] The composition according to any one of [1] to [6], which is housed in a polyolefin resin container.
  • [8] The composition according to any one of [1] to [7], which is housed in a multi-dose container.
  • composition according to any one of [1] to [8], which complies with the preservative efficacy test prescribed in the Japanese Pharmacopoeia (18th revision).
  • the method wherein the ophthalmic aqueous composition does not contain a preservative.
  • an ophthalmic aqueous composition that contains ripasudil, a salt thereof, or a solvate thereof and has an excellent preservative effect even without containing a preservative.
  • the ophthalmological aqueous composition according to one embodiment of the present invention contains ripasudil, a salt thereof, or a solvate thereof, and does not contain a preservative.
  • the inventors of the present invention have discovered that by making the ophthalmic aqueous composition have a specific composition, the ophthalmic aqueous composition exhibits a preservative effect even if it does not contain a preservative.
  • the term "preservative effect, antiseptic performance, etc.” refers to bactericidal or bacteriostatic action against bacteria, fungi, and the like.
  • the ophthalmological aqueous composition refers to an aqueous composition that is intended to be administered locally to the eyes of a subject, for example, by eye drops, local eye injection, or the like.
  • the aqueous composition refers to a composition containing at least water, and its properties are not particularly limited.
  • Aqueous compositions may be, for example, water-based aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • the aqueous ophthalmic composition is an aqueous eye drop.
  • the content of water contained in the aqueous composition is not particularly limited, but is preferably 5 w/v% or more, more preferably 20 w/v% or more, even more preferably 50 w/v% or more, and even more preferably 90 w/v% or more.
  • 90 to 99.8 w/v% is particularly preferable.
  • ripasudil salt contained in the ophthalmic aqueous composition is not particularly limited, and may be, for example, ripasudil hydrochloride.
  • ripasudil or a salt thereof, or a solvate thereof includes solvates such as hydrates and alcoholates of ripasudil or a salt thereof.
  • the concentration of ripasudil contained in the ophthalmic aqueous composition is not particularly limited, but may be, for example, 0.05 w/v% or more, 0.1 w/v% or more, or 0.4 w/v% or more.
  • the upper limit is, for example, 5.0 w/v%.
  • the concentration may be 1.0 w/v% or less, particularly preferably 0.1 to 0.5 w/v%, and the lower limit thereof is 0.1 w/v%, 0.2 w/v%. Even more preferably, it is /v%, 0.3w/v%, 0.36w/v%, 0.4w/v% or 0.5w/v%.
  • the concentration of ripasudil, its salt, or their solvate is expressed as the concentration as ripasudil.
  • the ophthalmic aqueous composition does not contain a preservative.
  • the ophthalmic aqueous compositions do not contain cationic surfactant-based preservatives, such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, or benzododecinium bromide.
  • the ophthalmic aqueous composition may also contain an alcoholic preservative having a hydroxyl group, such as chlorobutanol or a paraoxybenzoic acid ester (for example, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, or propyl paraoxybenzoate). Contains no. Additionally, the ophthalmic aqueous composition does not contain chlorine-based preservatives such as chlorites (eg, sodium chlorite). Additionally, the ophthalmic aqueous composition does not contain cationic polymer-based preservatives such as polydronium.
  • an alcoholic preservative having a hydroxyl group such as chlorobutanol or a paraoxybenzoic acid ester (for example, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, or propyl paraoxybenzoate). Contains no. Additionally, the ophthalmic aqueous composition does not contain
  • the ophthalmic aqueous composition also does not contain sorbic acid or sorbate salts such as sodium sorbate or potassium sorbate.
  • sorbic acid or sorbate salts such as sodium sorbate or potassium sorbate.
  • not containing a preservative means not containing an amount of preservative that exerts a preservative effect, or not containing a preservative at all.
  • the ophthalmic aqueous composition according to one embodiment of the present invention contains a buffer.
  • Buffers include (a) those that have three or more pKas, and have pKas greater than 7 and pKas that are less than 7, and (b) those that have three or more pKas, all of which are less than 7. , may be excluded.
  • pKa acid dissociation constant
  • pKa is an index representing the ease with which protons are dissociated in an acid, and its value is unique to a compound. In this specification, pKa can be a value at any temperature, for example, a value at 20 to 25°C.
  • Methods for measuring pKa may be methods known to those skilled in the art, such as neutralization titration, spectrophotometry, capillary electrophoresis, and the like.
  • buffers having three or more pKas, and having pKas greater than 7 and pKas less than 7 include phosphoric acid (pKa1: 2.16, pKa2: 7.13, pKa3: 12.32 (pKa at 25°C)), glutamic acid (pKa1: 2.10, pKa2: 4.07, pKa3: 9.47 (pKa at 25°C)).
  • buffers having one or two pKas examples include buffers having one or two pKas, and buffers having three or more pKas, all of which are greater than 7.
  • Buffers having one or two pKas include, for example, acetic acid (pKa: 4.756 (pKa at 25°C)), ⁇ -aminocaproic acid (pKa1: 4.43, pKa2: 10.75 (at 25°C)).
  • pKa) carbonic acid
  • carbonic acid pKa1: 6.46, pKa2: 10.36 (pKa at 25°C)
  • buffers having three or more pKas, all of which are greater than 7, include boric acid (pKa1: 9.14, pKa2: 12.74, pKa3: 13.80 (pKa at 20°C)), etc. can be mentioned.
  • the ophthalmic aqueous composition according to one embodiment of the present invention may contain boric acid or a borate salt such as borax, a hydrate of boric acid or a borate salt, a hydrate of boric acid or a borate salt, etc. It contains one or more selected from the group consisting of anhydride, ⁇ -aminocaproic acid or its salt, acetic acid or its salt, acetic acid or acetate hydrate, and acetic acid or acetate anhydride.
  • boric acid or a borate salt such as borax, a hydrate of boric acid or a borate salt, a hydrate of boric acid or a borate salt, etc. It contains one or more selected from the group consisting of anhydride, ⁇ -aminocaproic acid or its salt, acetic acid or its salt, acetic acid or acetate hydrate, and acetic acid or acetate anhydride.
  • a salt, hydrate, or anhydride e.g., borate, boric acid hydrate, boric anhydride, etc.
  • concentration is expressed as the concentration of the corresponding parent compound (e.g., boric acid). shall be taken as a thing.
  • the composition contains ethylenediaminetetraacetic acid (edetate) or a salt thereof, a hydrate of edetate or an edetate salt, an anhydride of edetate or an edetate salt, D-sorbitol or a salt thereof. It's okay.
  • edetate ethylenediaminetetraacetic acid
  • hydrate of edetate or an edetate salt an anhydride of edetate or an edetate salt
  • D-sorbitol or a salt thereof ethylenediaminetetraacetic acid
  • the antiseptic properties of the ophthalmic aqueous composition can be improved.
  • these components may have a function as a stabilizer in addition to the function of maintaining antiseptic performance.
  • the concentration of boric acid in the entire composition is 0.001 w/v% or more, 0.005 w/v% or more, 0.01 w/v% or more, 0.05 w/v% or more, 0. .1w/v% or more, 0.2w/v% or more, 0.3w/v% or more, 0.4w/v% or more, 0.41w/v% or more, 0.5w/v% or more, 0.6w /v% or more, 0.7w/v% or more, 0.8w/v% or more, 0.9w/v% or more, 1w/v% or more, 1.1w/v% or more, 1.2w/v% or more , 1.27 w/v% or more, or 1.3 w/v% or more.
  • the concentration of boric acid relative to the total composition can be 10 w/v % or less, 5 w/v % or less, or 3 w/v % or less.
  • concentration of boric acid relative to the total composition can be 10 w/v % or less, 5 w/v % or less, or 3 w/v % or less.
  • the ratio of the boric acid content to the ripasudil content in the composition may be, for example, from 0.1 to 20, preferably from 1 to 15, more preferably from 1.025 to 5.
  • the ratio of the boric acid content to the ripasudil content in the ophthalmic aqueous composition is within such a range, the preservative properties of the ophthalmic aqueous composition can be effectively improved.
  • the concentration of ⁇ -aminocaproic acid in the entire composition is 0.001w/v% or more, 0.005w/v% or more, 0.01w/v% or more, 0.05w/v % or more, 0.1 w/v% or more, 0.2 w/v% or more, 0.3 w/v% or more, 0.4 w/v% or more, or 0.5 w/v% or more.
  • the concentration of ⁇ -aminocaproic acid in the entire composition can be 10 w/v % or less, 5 w/v % or less, or 3 w/v % or less.
  • the ratio of the content of ⁇ -aminocaproic acid to the content of ripasudil in the composition may be, for example, 0.1 to 10, preferably 1 to 7.5, and more preferably It is 1.25 to 5.
  • the preservative properties of the aqueous ophthalmic composition can be effectively improved.
  • the ophthalmic aqueous composition according to one embodiment of the present invention further contains edetic acid
  • the concentration of edetic acid in the entire composition is, for example, 0.001 w/v% or more, 0.005 w/v% or more, 0.01 w/v% or more and 0.05 w/v% or more, or It may be 0.1 w/v% or more.
  • the concentration of edetic acid in the total composition can be 10 w/v % or less, 5 w/v % or less, or 3 w/v % or less.
  • the ratio of the edetate content to the ripasudil content in the composition may be, for example, from 0.01 to 1, preferably from 0.1 to 0.75, more preferably from 0.1 to 0.75. It is 0.5.
  • the solvent contained in the ophthalmological aqueous composition is not particularly limited, but it contains at least water.
  • the water contained in the ophthalmic composition is not particularly limited, but preferably purified water, sterile purified water, water for injection, etc.
  • the ophthalmological aqueous composition may contain other additives.
  • other additives include stabilizers, tonicity agents, pH adjusters, thickeners, surfactants, and the like.
  • the ophthalmic aqueous composition may contain active ingredients other than ripasudil or its salt.
  • stabilizers examples include ascorbic acid, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, povidone, sulfite, monoethanolamine, cyclodextrin, dextran, and taurine. These stabilizers may be used alone or in combination of two or more.
  • tonicity agents examples include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, glucose, sorbitol, mannitol, trehalose, maltose, sucrose, and butylene glycol. These tonicity agents may be used alone or in combination of two or more. Preferred examples of tonicity agents include glycerin, propylene glycol, and sodium chloride.
  • pH adjusters examples include hydrochloric acid, citric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. These pH adjusters may be used alone or in combination of two or more.
  • thickening agents examples include carboxyvinyl polymers, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, etc.
  • thickening agents include water-soluble polymers. These thickening agents may be used alone or in combination of two or more.
  • surfactants include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene glycol monostearate, polysorbate, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid ester, and tyloxapol. These surfactants may be used alone or in combination of two or more.
  • the pH of the ophthalmological aqueous composition is not particularly limited as long as it can be instilled into the eyes, but from the viewpoint of reducing eye irritation, it may be, for example, 4.5 or higher, or 5 or higher, and 9 or lower, 8 or lower, or 7 or lower. , or 6 or less.
  • the osmotic pressure ratio of the ophthalmic aqueous composition according to one embodiment is not particularly limited, but may be 0.5 or more and 2 or less from the viewpoint of reducing eye irritation.
  • the osmotic pressure ratio is the osmotic pressure ratio to physiological saline.
  • the ophthalmological aqueous composition according to one embodiment is an eye drop, and can be used for eye drops to a patient.
  • the ophthalmological aqueous composition according to one embodiment can be housed in a container.
  • the type of container is not particularly limited, but may be a glass container or a resin container.
  • the material of the resin container may be, for example, polyolefin, polyester, polysulfone, polyamide, or polyvinyl chloride.
  • the ophthalmological aqueous composition is housed in a polyolefin-based resin container from the viewpoint of inhibiting discoloration.
  • a polyolefin-based resin container from the viewpoint of inhibiting discoloration.
  • the polyolefin resin for example, low density polyethylene (including linear low density polyethylene), high density polyethylene, medium density polyethylene, polypropylene, or cyclic polyolefin can be used.
  • the polyolefin resin container may contain a substance that prevents the transmission of ultraviolet rays, such as an ultraviolet absorber and an ultraviolet scattering agent.
  • polyolefin resin container means a container in which at least the portion of the container that comes into contact with the aqueous composition is "made of polyolefin resin.” Therefore, for example, a container in which a polyolefin layer is provided on the inner layer in contact with the aqueous composition and a resin of another material is laminated on the outside also falls under the category of "polyolefin resin container.”
  • the polyolefin resin is not particularly limited, and may be a polymer of a single type of monomer (homopolymer) or a copolymer of multiple types of monomers (copolymer). Further, in the case of a copolymer, its polymerization mode is not particularly limited, and may be random polymerization or block polymerization, and its stereoregularity (tacticity) is not particularly limited.
  • the ophthalmic aqueous composition according to one embodiment is housed in a multi-dose container.
  • a multi-dose container is a container that can hold multiple doses of an ophthalmic aqueous composition and can be used repeatedly.
  • the ophthalmic aqueous composition in this embodiment may be housed in a unit dose type container.
  • a unit dose type container is a container that holds a single dose of an ophthalmic aqueous composition and is used after one eye drop.
  • the ophthalmic aqueous composition may be stored in a container sterilized with a gas such as ethylene oxide gas or hydrogen peroxide.
  • a gas such as ethylene oxide gas or hydrogen peroxide.
  • the type of gas used in the gas sterilization process is not particularly limited, and examples thereof include ethylene oxide gas, hydrogen peroxide gas, and a mixed gas of these with carbon dioxide and the like.
  • the ophthalmic aqueous composition may be housed in a container that has been sterilized with radiation such as gamma ray irradiation or electron beam irradiation.
  • the method for producing the ophthalmic aqueous composition is not particularly limited.
  • An ophthalmological aqueous composition can be produced by dissolving ripasudil or its salt and, if necessary, other ingredients than the active ingredient in purified water.
  • the ophthalmic aqueous composition obtained in this embodiment can be provided to the affected area after passing through a filter.
  • filter refers to a porous membrane that allows the passage of aqueous ophthalmic compositions, but not bacteria and fungi.
  • the pore diameter of the filter is usually 5 ⁇ m or less, preferably 0.1 to 2.5 ⁇ m, more preferably 0.1 to 1 ⁇ m.
  • the ophthalmic aqueous composition may be an ophthalmic aqueous composition that is housed in a container with a filter and is poured out of the container through the filter of the container during use.
  • the ophthalmic aqueous composition may be passed through a filter.
  • the material of the filter is not particularly limited, and examples thereof include polyether sulfone, polyvinylidene fluoride, polycarbonate, polytetrafluoroethylene, cellulose mixed ester, nylon, and polyamide.
  • the ophthalmic aqueous composition has sufficient antiseptic efficacy.
  • the ophthalmic aqueous composition meets the preservative efficacy test specified in the Japanese Pharmacopoeia (18th revision).
  • the preservative efficacy test method is a method for microbiologically evaluating the efficacy of the formulation itself filled in a multi-dose container or the preservative added to the formulation.
  • excellent preservative effect it is not particularly limited, but it can be judged based on compliance with the same preservative efficacy test.
  • the preservative efficacy test method prescribed in the Japanese Pharmacopoeia (18th revision) is exemplified as below, but it does not have to be the same as the method below as long as it complies with the provisions of the Japanese Pharmacopoeia (18th revision). do not have.
  • Five strains of Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans, and Aspergillus brasiliensis are each cultured on agar or in liquid to prepare an inoculum solution.
  • the prepared inoculum solution is aseptically injected into each of the five containers containing the preparation to be tested, and mixed uniformly.
  • the amount of the inoculum solution to be mixed is 0.5 to 1.0% of the preparation, and the number of viable bacteria is usually 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 CFU per 1 mL or 1 g of the preparation. Inoculate and mix the liquid. These containers are stored at 20 to 25°C under light protection, and the number of viable bacteria in the mixed sample is measured on days 0, 7, 14, and 28 after inoculation. The change over time in the number of viable bacteria is expressed as a logarithmic decrease value from the number of inoculated bacteria (CFU/mL or g).
  • the preservative efficacy is determined according to the criteria for category IA prescribed in the preservative efficacy test method of the Japanese Pharmacopoeia (18th revision).
  • a method according to one embodiment of the present invention is a method for imparting preservative efficacy to an ophthalmic aqueous composition containing ripasudil, a salt thereof, or a solvate thereof, without adding a preservative.
  • the ophthalmic aqueous composition imparted with preservative efficacy by this method does not contain a preservative.
  • This method involves adding a buffer to an ophthalmic aqueous composition containing ripasudil, a salt thereof, or a solvate thereof, provided that (a) it has three or more pKas, and has a pKa greater than 7 and a pKa less than 7; (b) having three or more pKas, all of which are less than 7).
  • a buffer to an ophthalmic aqueous composition containing ripasudil, a salt thereof, or a solvate thereof, provided that (a) it has three or more pKas, and has a pKa greater than 7 and a pKa less than 7; (b) having three or more pKas, all of which are less than 7).
  • the method of imparting preservative efficacy of the present invention may further include adding edetic acid to the ophthalmic aqueous composition containing ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof.
  • edetic acid may be added to the ophthalmic aqueous composition containing ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof.
  • a good antiseptic effect can also be obtained in an ophthalmic aqueous composition to which edetic acid is added.
  • Example 1 100 mL of eye drops was prepared by dissolving ripasudil (0.4 g), boric acid (1.27 g), and glycerin (0.65 g) in purified water and adjusting the pH to 6.0 by adding a pH adjuster. was prepared.
  • the pKa for example, pKa at 20° C.
  • boric acid is pKa1: 9.14
  • pKa3 13.80.
  • the preservative efficacy test was conducted according to the Japanese Pharmacopoeia (18th revision). Specifically, each species of Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans, and Aspergillus brasiliensis was used to confirm whether they met the criteria for category IA.
  • the specific criteria for bacteria are that 7 days after vaccination there is a decrease of 1.0 log or more compared to the number of inoculated bacteria, 14 days after vaccination there is a decrease of 3.0 log or more compared to the number of inoculated bacteria, and 28 days after vaccination The number of inoculated bacteria did not increase after 14 days, and the number of fungi did not increase after 7, 14, and 28 days after inoculation.
  • Example 1 complied with the preservative efficacy test despite not containing a preservative.
  • Comparative example 1 By dissolving ripasudil (0.4 g), anhydrous sodium dihydrogen phosphate (0.4 g), and glycerin (2.316 g) in purified water, and adjusting the pH to 6.0 by adding a pH adjuster, A 100 mL eye drop was prepared (Table 1), and a preservative efficacy test was conducted in the same manner as in Example 1. As a result, it was confirmed that the eye drops of Comparative Example 1 did not meet the preservative efficacy test. This result was similar to the result of Patent Document 1. Note that the pKa (for example, pKa at 25° C.) of phosphoric acid is pKa1: 2.16, pKa2: 7.13, and pKa3: 12.32.
  • pKa for example, pKa at 25° C.
  • Example 2 to 6 Each eye drop of Examples 2 to 6 was prepared to have the composition shown in Table 1 below. Each of the eye drops of Examples 2 to 6 was prepared by the same method as Example 1 except for the composition.
  • Example 7 to 15 Each eye drop of Examples 7 to 15 was prepared to have the composition shown in Table 3 below. Each eye drop of Examples 7 to 15 was prepared by the same method as Example 1 except for the composition.
  • Example 4 it was confirmed that all Examples 7 to 15 met the preservative efficacy test. As shown in Examples 7 and 8, it was confirmed that even when the tonicity agent was propylene glycol and sodium chloride, the preservative efficacy test was met. As shown in Example 9, it was confirmed that the preservative efficacy test was met even when the stabilizer was D-sorbitol. As shown in Example 10, it was confirmed that the preservative efficacy test was met even when the buffer was ⁇ -aminocaproic acid. Furthermore, as shown in Examples 11 to 15, it was confirmed that the preservative efficacy test was met even when the ripasudil concentrations were 0.36% and 0.1%.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 state that ripasudil alone has an antiseptic effect, although it is not sufficient, but by adding boric acid, the concentration of ripasudil, which is said to have an antiseptic effect, can be increased. It was confirmed that even if the amount decreased (Examples 11 to 15), a sufficient preservative effect was achieved.
  • Formulation example 1 Dissolve ripasudil (0.4 g) and boric acid (0.6 g) in purified water, add an appropriate amount of glycerin for isotonicity, and adjust the pH to 6.0 by adding a pH adjuster. Prepare 100 mL of eye drops.
  • Eye drops are prepared in the same manner as in Formulation Example 2, except that 0.05 g, 0.02 g, and 0.01 g of edetic acid were used, respectively.
  • Eye drops are prepared in the same manner as in Formulation Example 1, except that 0.2 g, 0.1 g, 0.05 g, 0.02 g, and 0.01 g of boric acid were used, respectively.
  • Eye drops are prepared in the same manner as in Formulation Example 1, except that 0.2 g, 0.1 g, and 0.05 g of sodium acetate hydrate were used instead of boric acid, respectively.
  • Eye drops are prepared in the same manner as in Formulation Example 1, except that 0.8 g, 0.2 g, 0.1 g, 0.08 g, and 0.05 g of ripasudil were used, respectively.
  • eye drops having antiseptic properties can be obtained.

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Abstract

本発明は、リパスジルを含有する、防腐効果に優れた眼科用水性組成物を提供することを課題とする。本発明によれば、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、緩衝剤（ただし、（ａ）ｐＫａを３つ以上有し、かつ７より大きいｐＫａ及び７より小さいｐＫａを有するものと、（ｂ）ｐＫａを３つ以上有し、そのｐＫａがすべて７より小さいものと、を除く。）と、を含有し、防腐剤を含有しない、眼科用水性組成物が提供される。

Description

眼科用水性組成物及び防腐効力を付与する方法
　本発明は、眼科用水性組成物及び防腐効力を付与する方法に関する。
　リパスジル（４－フルオロ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン）は、緑内障治療薬として用いられている。例えば、特許文献１には、リパスジル及びベンザルコニウム塩化物を含有する水性組成物が開示されている。特許文献２には、リパスジル及びトロメタモールを含有する水性組成物が開示されている。
国際公開第２０１６／０４７７１９号 特開２０１６－１３５７５９
グラナテック（登録商標）点眼液0.4％医薬品インタビューフォーム
　点眼剤等の眼科用水性組成物には一般に十分な防腐性能を有することが必要とされる。例えば、特許文献１では防腐剤としてよく使われているベンザルコニウム塩化物が防腐剤として用いられている。また、特許文献２のリパスジル及びトロメタモールを含有する水性組成物においても、ベンザルコニウム塩化物のような防腐剤が用いられている。
　現在、日本で上市されているグラナテック（登録商標）点眼液0.4％は、リパスジル塩酸塩水和物を有効成分とする点眼液であり、防腐効果を付与する目的で、ベンザルコニウム塩化物が用いられている（非特許文献１）。
　このように、特許文献１及び２に記載の水性組成物やグラナテック（登録商標）点眼液0.4％では、防腐剤を用いることで防腐性能を付与させているが、ベンザルコニウム塩化物のような点眼剤に使用される防腐剤は角膜上皮障害を引き起こす可能性が増大させる。
　そこで、本発明は、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、防腐剤を配合しなくても防腐効果に優れた眼科用水性組成物を提供することを目的とする。
　本発明の一実施形態に係る眼科用水性組成物は、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する眼科用水性組成物であって、特定の成分組成とすることにより、防腐剤を含有せずに防腐効果を有する。
　すなわち、本発明は以下に関する。
［１］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、緩衝剤（ただし、（ａ）ｐＫａを３つ以上有し、かつ７より大きいｐＫａ及び７より小さいｐＫａを有するものと、（ｂ）ｐＫａを３つ以上有し、そのｐＫａがすべて７より小さいものと、を除く。）と、を含有し、防腐剤を含有しない、眼科用水性組成物。
［２］緩衝剤が、（ｉ）及び（ｉｉ）から選択される１以上を含む、［１］に記載の組成物。
（ｉ）ホウ酸、ホウ酸塩、ホウ酸又はホウ酸塩の水和物、及び、ホウ酸又はホウ酸塩の無水物からなる群から選択される１以上
（ｉｉ）ε－アミノカプロン酸及びε－アミノカプロン酸塩から選択される１以上
［３］防腐剤が、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、臭化ベンゾドデシニウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン又はその塩、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル、亜塩素酸塩、塩化ポリドロニウム、及び、ソルビン酸又はその塩からなる群から選択される１以上である、［１］又は［２］に記載の組成物。
［４］エデト酸、エデト酸塩、エデト酸又はエデト酸塩の無水物、及び、エデト酸又はエデト酸塩の水和物からなる群から選択される１以上を含有する、［１］から［３］のいずれか１項に記載の組成物。
［５］ｐＨが５以上９以下である、［１］から［４］のいずれか１項に記載の組成物。
［６］浸透圧比が０．５以上２以下である、［１］から［５］のいずれか１項に記載の組成物。
［７］ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されている、［１］から［６］のいずれか１項に記載の組成物。
［８］マルチドーズ型容器に収容されている、［１］から［７］のいずれか１項に記載の組成物。
［９］日本薬局方（第１８改正）に規定する保存効力試験に適合する、［１］から［８］のいずれか１項に記載の組成物。
［１０］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する眼科用水性組成物に防腐効力を付与する方法であって、緩衝剤（ただし、（ａ）ｐＫａを３つ以上有し、かつ７より大きいｐＫａ及び７より小さいｐＫａを有するものと、（ｂ）ｐＫａを３つ以上有し、そのｐＫａがすべて７より小さいものと、を除く）を前記眼科用水性組成物に添加することを含み、
　前記眼科用水性組成物は防腐剤を含有しない、方法。
　本発明によれば、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、防腐剤を含有しなくても優れた防腐効果を有する眼科用水性組成物を提供することができる。
　以下、実施形態を詳しく説明する。なお、以下の実施形態は特許請求の範囲に係る発明を限定するものではなく、また実施形態で説明されている特徴の組み合わせの全てが発明に必須のものとは限らない。実施形態で説明されている複数の特徴のうち二つ以上の特徴は任意に組み合わされてもよい。
　本発明の一実施形態に係る眼科用水性組成物は、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、防腐剤を含有しない。本願発明者は、眼科用水性組成物を特定の組成とすることにより、防腐剤を含有しなくても、眼科用水性組成物が防腐効果を示すことを見出した。本明細書において、防腐効果、防腐性能等という場合には、細菌、真菌等に対する殺菌作用ないし静菌作用を意味する。
　本発明において、眼科用水性組成物とは、対象の眼に局所的に投与される目的を有し、例えば、点眼、眼局所注射等により投与される水性組成物をいう。また、水性組成物とは、少なくとも水を含有する組成物をいい、その性状は特に限定されない。水性組成物は、例えば、水を基剤とする、水溶液、水性懸濁液、エマルション等であってよい。本発明の好ましい態様においては、眼科用水性組成物は、水性点眼液である。
　水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、５ｗ／ｖ％以上が好ましく、２０ｗ／ｖ％以上がより好ましく、５０ｗ／ｖ％以上がさらに好ましく、９０ｗ／ｖ％以上が更により好ましく、９０～９９．８ｗ／ｖ％が特に好ましい。
　眼科用水性組成物が含有するリパスジルの塩の種類は特に限定されないが、例えばリパスジル塩酸塩であってもよい。本明細書においてリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、リパスジル又はその塩の水和物やアルコール和物等の溶媒和物も含んでいる。
　眼科用水性組成物が含有するリパスジルの濃度は特に限定されないが、例えば０．０５ｗ／ｖ％以上であってもよく、０．１ｗ／ｖ％以上、又は０．４ｗ／ｖ％以上とすることもでき、その上限は例えば、５．０ｗ／ｖ％である。また、前記濃度は、１．０ｗ／ｖ％以下であってもよく、特に好ましくは、０．１～０．５ｗ／ｖ％であり、その下限は、０．１ｗ／ｖ％、０．２ｗ／ｖ％、０．３ｗ／ｖ％、０．３６ｗ／ｖ％、０．４ｗ／ｖ％又は０．５ｗ／ｖ％であることがさらにより好ましい。本明細書において、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の濃度は、リパスジルとしての濃度で表される。
　上記のとおり、本発明の一実施形態に係る眼科用水性組成物は防腐剤を含有しない。眼科用水性組成物は、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、又は臭化ベンゾドデシニウムのような、陽イオン界面活性剤系の防腐剤を含有しない。また、眼科用水性組成物は、ポリヘキサニド（ポリヘキサメチレンビグアニド）、クロルヘキシジン又はその塩（例えばクロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸又はクロルヘキシジン酢酸）のような、ビグアナイド骨格（Ｎ－Ｃ（＝Ｎ）－ＮＣ（＝Ｎ）－Ｎ）を有するビグアナイド系の防腐剤を含有しない。また、眼科用水性組成物は、クロロブタノール又はパラオキシ安息香酸エステル（例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル又はパラオキシ安息香酸プロピル）のような、水酸基を有するアルコール系の防腐剤を含有しない。また、眼科用水性組成物は、亜塩素酸塩（例えば亜塩素酸ナトリウム）のような塩素系の防腐剤を含有しない。また、眼科用水性組成物は、ポリドロニウムのような陽イオンポリマー系の防腐剤を含有しない。また、眼科用水性組成物は、ソルビン酸、又はソルビン酸ナトリウム若しくはソルビン酸カリウムのようなソルビン酸塩も含有しない。本明細書において、防腐剤を含有しないとは、防腐作用を発揮する量の防腐剤を含有しない、又は防腐剤を全く含有しないことを意味する。
　本発明の一実施形態に係る眼科用水性組成物は、緩衝剤を含有する。緩衝剤は、（ａ）ｐＫａを３つ以上有し、かつ７より大きいｐＫａ及び７より小さいｐＫａを有するものと、（ｂ）ｐＫａを３つ以上有し、そのｐＫａがすべて７より小さいものと、を除くものとすることができる。ｐＫａ（酸解離定数）は、酸におけるプロトンの解離のしやすさを表す指標であり、その値は化合物に固有のものである。本明細書において、ｐＫａは、任意の温度における値を用いることができ、例えば２０～２５℃における値であってよい。ｐＫａを測定する方法は、当業者に公知の方法であってよく、例えば、中和滴定、吸光光度法、キャピラリー電気泳動等であってよい。
　（ａ）ｐＫａを３つ以上有し、かつ７より大きいｐＫａ及び７より小さいｐＫａを有する緩衝剤の例としては、リン酸（ｐＫａ１：２．１６、ｐＫａ２：７．１３、ｐＫａ３：１２．３２（２５℃におけるｐＫａ））、グルタミン酸（ｐＫａ１：２．１０、ｐＫａ２：４．０７、ｐＫａ３：９．４７（２５℃におけるｐｋａ））等が挙げられる。
　（ｂ）ｐＫａを３つ以上有し、そのｐＫａがすべて７より小さい緩衝剤の例としては、クエン酸（ｐＫａ１：２．９０、ｐＫａ２：４．３４、ｐＫａ３：５．６６（２５℃におけるｐＫａ））等が挙げられる。
　本発明の眼科用水性組成物が含有する緩衝剤としては、ｐＫａを１つ又は２つ有する緩衝剤、及び、ｐＫａを３つ以上有し、そのｐＫａがすべて７より大きい緩衝剤が挙げられる。
　ｐＫａを１つ又は２つ有する緩衝剤としては、例えば、酢酸（ｐＫａ：４．７５６（２５℃におけるｐＫａ））、ε－アミノカプロン酸（ｐＫａ１：４．４３、ｐＫａ２：１０．７５（２５℃におけるｐＫａ））、炭酸（ｐＫａ１：６．４６、ｐＫａ２：１０．３６（２５℃におけるｐＫａ））等が挙げられる。ｐＫａを３つ以上有し、そのｐＫａがすべて７より大きい緩衝剤としては、例えば、ホウ酸（ｐＫａ１：９．１４、ｐＫａ２：１２．７４、ｐＫａ３：１３．８０（２０℃におけるｐＫａ））等が挙げられる。
　防腐剤を含有しない本発明の一実施形態に係る眼科用水性組成物は、ホウ酸若しくはホウ砂のようなホウ酸塩、ホウ酸若しくはホウ酸塩の水和物、ホウ酸若しくはホウ酸塩の無水物、ε－アミノカプロン酸若しくはその塩、酢酸若しくはその塩、酢酸若しくは酢酸塩の水和物、酢酸若しくは酢酸塩の無水物からなる群から選択される１以上を含有する。本明細書において、塩、水和物、無水物（例えばホウ酸塩、ホウ酸水和物、無水ホウ酸等）を用いる場合、その濃度は対応する母体化合物（例えばホウ酸）の濃度で表すものとする。
　好ましくは、前記組成物は、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸）若しくはその塩、エデト酸若しくはエデト酸塩の水和物、エデト酸若しくはエデト酸塩の無水物、Ｄ－ソルビトール若しくはその塩を含有していてもよい。これらを含有する場合、眼科用水性組成物の防腐性を向上させることができる。なお、これらの成分が、防腐性能を保つ機能に加えて安定化剤としての機能を有していてもよい。
　例えば、ホウ酸を用いる場合、組成物全体に対するホウ酸の濃度は０．００１ｗ／ｖ％以上、０．００５ｗ／ｖ％以上、０．０１ｗ／ｖ％以上、０．０５ｗ／ｖ％以上、０．１ｗ／ｖ％以上、０．２ｗ／ｖ％以上、０．３ｗ／ｖ％以上、０．４ｗ／ｖ％以上、０．４１ｗ／ｖ％以上、０．５ｗ／ｖ％以上、０．６ｗ／ｖ％以上、０．７ｗ／ｖ％以上、０．８ｗ／ｖ％以上、０．９ｗ／ｖ％以上、１ｗ／ｖ％以上、１．１ｗ／ｖ％以上、１．２ｗ／ｖ％以上、１．２７ｗ／ｖ％以上、又は１．３ｗ／ｖ％以上でありうる。また、一実施形態において、組成物全体に対するホウ酸の濃度は１０ｗ／ｖ％以下、５ｗ／ｖ％以下、又は３ｗ／ｖ％以下でありうる。このような濃度のホウ酸を含有することにより、眼科用水性組成物の防腐性を効果的に向上させることができる。
　本発明の一実施形態に係る眼科用水性組成物がリパスジル及びホウ酸を含有する場合、組成物中のリパスジルの含有量に対するホウ酸の含有量の比（組成物中のホウ酸の含有量（ｇ）／組成物中のリパスジルの含有量（ｇ））は、例えば、０．１～２０であってよく、好ましくは１～１５であってよく、より好ましくは１．０２５～５である。眼科用水性組成物中のリパスジルの含有量に対するホウ酸の含有量の比が、このような範囲である場合においては、眼科用水性組成物の防腐性を効果的に向上させることができる。
　例えば、ε－アミノカプロン酸を用いる場合、組成物全体に対するε－アミノカプロン酸の濃度は０．００１ｗ／ｖ％以上、０．００５ｗ／ｖ％以上、０．０１ｗ／ｖ％以上、０．０５ｗ／ｖ％以上、０．１ｗ／ｖ％以上、０．２ｗ／ｖ％以上、０．３ｗ／ｖ％以上、０．４ｗ／ｖ％以上、又は０．５ｗ／ｖ％以上でありうる。また、一実施形態において、組成物全体に対するε－アミノカプロン酸の濃度は１０ｗ／ｖ％以下、５ｗ／ｖ％以下、又は３ｗ／ｖ％以下でありうる。このような濃度のε－アミノカプロン酸を含有することにより、眼科用水性組成物の防腐性を効果的に向上させることができる。
　本発明の一実施形態に係る眼科用水性組成物がリパスジル及びε－アミノカプロン酸を含有する場合、組成物中のリパスジルの含有量に対するε－アミノカプロン酸の含有量の比（組成物中のε－アミノカプロン酸の含有量（ｇ）／組成物中のリパスジルの含有量（ｇ））は、例えば、０．１～１０であってよく、好ましくは１～７．５であってよく、より好ましくは１．２５～５である。眼科用水性組成物中のリパスジルの含有量に対するε－アミノカプロン酸の含有量の比が、このような範囲である場合においては、眼科用水性組成物の防腐性を効果的に向上させることができる。
　本発明の一実施形態に係る眼科用水性組成物がエデト酸を更に含有することにより、眼科用水性組成物の防腐性及び安定性を効果的に向上させることができる。
　エデト酸を用いる場合、組成物全体に対するエデト酸の濃度は、例えば、０．００１ｗ／ｖ％以上、０．００５ｗ／ｖ％以上、０．０１ｗ／ｖ％以上０．０５ｗ／ｖ％以上、又は０．１ｗ／ｖ％以上でありうる。また、一実施形態において、組成物全体に対するエデト酸の濃度は１０ｗ／ｖ％以下、５ｗ／ｖ％以下、又は３ｗ／ｖ％以下でありうる。このような濃度でエデト酸を含有することにより、眼科用水性組成物の防腐性及び安定性を効果的に向上させることができる。
　本発明の一実施形態に係る眼科用水性組成物がリパスジル及びエデト酸を含有する場合、組成物中のリパスジルの含有量に対するエデト酸の含有量の比（組成物中のエデト酸の含有量（ｇ）／組成物中のリパスジルの含有量（ｇ））は、例えば、０．０１～１であってよく、好ましくは０．１～０．７５であってよく、より好ましくは０．１～０．５である。
　眼科用水性組成物が含む溶媒は特に限定されないが、少なくとも水を含有する。眼科用組成物中に含まれる水は、特に限定されないが、好ましくは精製水、滅菌精製水、注射用水等である。
　眼科用水性組成物は、その他の添加剤を含んでいてもよい。その他の添加剤の例としては、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、粘稠化剤、界面活性剤等が挙げられる。また、眼科用水性組成物が、リパスジル又はその塩以外の有効成分を含んでいてもよい。
　安定化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ポビドン、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、シクロデキストリン、デキストラン、及びタウリン等が挙げられる。これらの安定化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　等張化剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グルコース、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース、及びブチレングリコール等が挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。等張化剤の好ましい例としては、グリセリン、プロピレングリコール、及び塩化ナトリウムが挙げられる。
　ｐＨ調節剤の例としては、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。これらのｐＨ調節剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　粘稠化剤の例としては、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の水溶性高分子等が挙げられる。これらの粘稠化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、及びチロキサポールなどが挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　眼科用水性組成物のｐＨは点眼可能であれば特に制限されないが、眼への刺激を低減する観点から、例えば４．５以上又は５以上であってもよく、９以下、８以下、７以下、又は６以下であってもよい。
　一実施形態に係る眼科用水性組成物の浸透圧比は、特に限定されないが、眼への刺激を低減する観点から、０．５以上であってもよく、２以下であってもよい。浸透圧比とは、生理食塩水に対する浸透圧比である。
　一実施形態に係る眼科用水性組成物は、点眼液であり、患者への点眼用に用いることができる。
　一実施形態に係る眼科用水性組成物は、容器に収容することができる。容器の種類は特に限定されないが、ガラス容器又は樹脂製容器であってもよい。樹脂製容器の材質は、例えば、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリスルホン、ポリアミド、又はポリ塩化ビニルでありうる。
　一実施形態において、変色抑制作用の観点から、眼科用水性組成物はポリオレフィン系樹脂製容器に収容される。ポリオレフィン系樹脂としては、例えば、低密度ポリエチレン（直鎖状低密度ポリエチレンを含む）、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、ポリプロピレン、又は環状ポリオレフィンを用いることができる。ポリオレフィン系樹脂製容器は紫外線吸収剤及び紫外線散乱剤等の紫外線の透過を妨げる物質を有していても良い。
　本明細書において「ポリオレフィン系樹脂製容器」とは、容器のうち少なくとも水性組成物と接する部分が「ポリオレフィン系樹脂製」である容器を意味する。したがって、例えば、水性組成物と接する内層にポリオレフィン層を設け、その外側に他の材質の樹脂等を積層等させてなる容器も、「ポリオレフィン系樹脂製容器」に該当する。ポリオレフィン系樹脂は特に限定されず、単一種のモノマーの重合体（ホモポリマー）であっても、複数種のモノマーの共重合体（コポリマー）であってもよい。また、コポリマーである場合においては、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でもよく、さらにその立体規則性（タクティシティー）は特に限定されない。
　一実施形態に係る眼科用水性組成物はマルチドーズ型容器に収容される。マルチドーズ型容器は、複数回分の使用量の眼科用水性組成物を保持し、繰り返し使用可能な容器のことをいう。もっとも、本実施形態における眼科用水性組成物は、ユニットドーズ型容器に収容されていてもよい。ユニットドーズ型容器は、単回分の使用量の眼科用水性組成物を保持し、１回の点眼で使用済みとなる容器のことをいう。
　また、眼科用水性組成物は、エチレンオキサイドガス又は過酸化水素等のガスで滅菌処理された容器に収容されてもよい。ガス滅菌処理で使用されるガスの種類については、特に制限されないが、例えば、エチレンオキサイドガス、過酸化水素ガス、及びこれらと二酸化炭素等との混合ガス等が挙げられる。眼科用水性組成物は、ガンマ線照射又は電子線照射等の放射線で滅菌処理された容器に収容されていてもよい。
　眼科用水性組成物の製造方法は特に限定されない。リパスジル又はその塩と、必要に応じて有効成分以外とを、精製水に溶解することにより、眼科用水性組成物を製造することができる。
　本実施形態で得られた眼科用水性組成物は、フィルターを通過させる工程を経て患部へ提供することができる。ここで「フィルター」とは、眼科用水性組成物を通過させるが、細菌及び真菌を通過させない多孔性膜を指す。フィルターの細孔径は、通常５μｍ以下であり、好ましくは０．１～２．５μｍ、更に好ましくは０．１～１μｍである。本実施形態において、眼科用水性組成物は、フィルター付き容器に収容され、使用時に容器のフィルターを通過させて容器外に注出される眼科用水性組成物であってもよい。また、眼科用水性組成物の製造時のろ過滅菌工程において、眼科用水性組成物にフィルターを通過させてもよい。フィルターの素材は、特に制限されないが、例えば、ポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、セルロース混合エステル、ナイロン、又はポリアミド等が挙げられる。
　一実施形態に係る眼科用水性組成物は、十分な防腐効力を有している。一実施形態において、眼科用水性組成物は日本薬局方（第１８改正）に規定する保存効力試験に適合する。同保存効力試験法は、多回投与容器中に充填された製剤自体又は製剤に添加された防腐剤の効力を微生物学的に評価する方法である。本明細書において、防腐効果に優れる、等という場合、特に限定されないが、同保存効力試験に適合することにより判断することができる。
　日本薬局方（第１８改正）に規定する保存効力試験法は、以下のように例示されるが、日本薬局方（第１８改正）の規定に従う範囲においては、以下の方法と同一である必要はない。
　Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Staphylococcus aureus、Candida albicans及びAspergillus brasiliensisの５種の菌株をそれぞれカンテン培養又は液体培養し、接種菌液を調製する。試験対象の製剤を含む容器５個のそれぞれの中に、調製した接種菌液をそれぞれ単独に無菌的に注入し、均一に混合する。ここで、混合する接種菌液の量は、製剤の０．５～１．０％とし、通常、製剤１ｍＬ又は１ｇ当たり１×１０５～１×１０６ＣＦＵの生菌数になるように菌液を接種、混合する。これらの容器を遮光下で２０～２５℃に保存し、接種後０、７、１４及び２８日目に混合試料中の生菌数を測定する。生菌数の経時的な変化は、接種菌数（ＣＦＵ／ｍＬ又はｇ）からの対数減少値で表す。
　点眼剤においては、日本薬局方（第１８改正）の保存効力試験法に規定されるカテゴリーＩＡの判定基準に従い、保存効力が判定される。同カテゴリーＩＡの判定基準に適合するには、細菌について、接種７日後に、接種菌数に比べて１．０ｌｏｇ以上の減少があり、接種１４日後に、接種菌数に比べて３．０ｌｏｇ以上の減少があり、かつ、接種２８日後には、接種１４日後の菌数から増加しないことが要求され、さらに真菌について、接種７日後、１４日後及び２８日後に、接種菌数から増加していないことが要求される。
　本発明の一実施形態に係る方法は、防腐剤を添加することなく、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する眼科用水性組成物に防腐効力を付与する方法である。この方法により防腐効力が付与された眼科用水性組成物は、防腐剤を含有していない。この方法は、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する眼科用水性組成物に、緩衝剤（ただし、（ａ）ｐＫａを３つ以上有し、かつ７より大きいｐＫａ及び７より小さいｐＫａを有するものと、（ｂ）ｐＫａを３つ以上有し、そのｐＫａがすべて７より小さいものと、を除く。）を添加することを含んでいてよい。これにより、眼科用水性組成物に防腐効力を付与することができる。
　本発明の防腐効力を付与する方法は、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する眼科用水性組成物にエデト酸を添加することをさらに含んでいてもよい。エデト酸を添加した眼科用水性組成物においても、良好な防腐効果が得られる。
（実施例１）
　リパスジル（０．４ｇ）、ホウ酸（１．２７ｇ）、及びグリセリン（０．６５ｇ）を精製水に溶解させ、ｐＨ調節剤を加えてｐＨを６．０に調整することにより、１００ｍＬの点眼液を調製した。なお、ホウ酸のｐＫａ（例えば２０℃におけるｐＫａ）は、ｐＫａ１：９．１４、ｐＫａ２：１２．７４、ｐＫａ３：１３．８０である。
　次に、得られた点眼液に対して保存効力試験を行った。保存効力試験は、日本薬局方（第１８改正）に従って行った。具体的には、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Staphylococcus aureus、Candida albicans、及びAspergillus brasiliensisの各菌種を用いて、カテゴリーＩＡの判定基準を充たすかどうかを確認した。具体的な判定基準は、細菌については接種７日後に接種菌数に比べて１．０ｌｏｇ以上の減少があり、接種１４日後に接種菌数に比べて３．０ｌｏｇ以上の減少があり、接種２８日後には１４日後の菌数から増加していないこと、真菌については接種７日後、１４日後及び２８日後に接種菌数が増加していないこと、である。
　その結果、実施例１は、防腐剤を含有していないにもかかわらず、保存効力試験に適合することが確認された。
（比較例１）
　リパスジル（０．４ｇ）、無水リン酸二水素ナトリウム（０．４ｇ）、及びグリセリン（２．３１６ｇ）を精製水に溶解させ、ｐＨ調整剤を加えてｐＨを６．０に調整することにより、１００ｍＬの点眼液を調製し（表１）、実施例１と同様に保存効力試験を行った。その結果、比較例１の点眼液は保存効力試験に適合しないことが確認された。この結果は、特許文献１の結果と同様の結果であった。なお、リン酸のｐＫａ（例えば２５℃におけるｐＫａ）は、ｐＫａ１：２．１６、ｐＫａ２：７．１３、ｐＫａ３：１２．３２である。
（実施例２～６）
　下表１に記載する組成となるように、実施例２～６の各点眼液を調製した。実施例２～６の各点眼液は、組成以外は、実施例１と同じ方法により調製した。
　得られた点眼液に対して保存効力試験を行った結果を下表２に示す。
　表２に示す通り、実施例１～６は全て保存効力試験に適合することが確認された。
（実施例７～１５）
　下表３に記載する組成となるように、実施例７～１５の各点眼液を調製した。実施例７～１５の各点眼液は、組成以外は、実施例１と同じ方法により調製した。
　得られた点眼液に対して保存効力試験を行った結果を下表４に示す。
　表４に示す通り、実施例７～１５は全て保存効力試験に適合することが確認された。実施例７～８に示す通り、等張化剤がプロピレングリコール及び塩化ナトリウムである場合においても保存効力試験に適合することが確認された。実施例９に示す通り、安定化剤がD-ソルビトールである場合においても保存効力試験に適合することが確認された。実施例１０に示す通り、緩衝剤がε－アミノカプロン酸である場合においても保存効力試験に適合することが確認された。また、実施例１１～１５に示す通り、リパスジル濃度が、０．３６％及び０．１％である場合においても保存効力試験に適合することが確認された。特許文献１及び特許文献２には、リパスジル単独でも、十分ではないが防腐効果が確認されるとの記載があるが、ホウ酸を配合することにより、防腐効果があるとされるリパスジルの濃度が減少しても（実施例１１～１５）、十分な保存効力が奏されることが確認された。
（製剤例１）
　リパスジル（０．４ｇ）及びホウ酸（０．６ｇ）を精製水に溶解させ、さらに等張化のために適切な量のグリセリンを添加し、ｐＨ調節剤を加えてｐＨを６．０に調整することにより、１００ｍＬの点眼液を調製する。
（製剤例２）
　製剤例１の組成に更にエデト酸を０．１ｇ用いて製剤例１と同様に点眼液を調製する。
（製剤例３～５）
　それぞれエデト酸を０．０５ｇ、０．０２ｇ、及び０．０１ｇ用いたことを除き、製剤例２と同様に点眼液を調製する
（製剤例６～１０）
それぞれホウ酸を０．２ｇ、０．１ｇ、０．０５ｇ、０．０２ｇ、及び０．０１ｇ用いたことを除き、製剤例１と同様に点眼液を調製する。
（製剤例１１～１３）
　それぞれホウ酸の代わりに酢酸ナトリウム水和物を０．２ｇ、０．１ｇ、及び０．０５ｇ用いたことを除き、製剤例１と同様に点眼液を調製する。
（製剤例１４～１８）
　それぞれリパスジルを０．８ｇ、０．２ｇ、０．１ｇ、０．０８ｇ及び０．０５ｇ用いたことを除き、製剤例１と同様に点眼液を調製する。
　各製剤例によれば、防腐性能を有する点眼剤を得ることができる。
　発明は上記の実施形態に制限されるものではなく、発明の要旨の範囲内で、種々の変形・変更が可能である。

Claims (10)

  1. 　リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、緩衝剤（ただし、（ａ）ｐＫａを３つ以上有し、かつ７より大きいｐＫａ及び７より小さいｐＫａを有するものと、（ｂ）ｐＫａを３つ以上有し、そのｐＫａがすべて７より小さいものと、を除く。）と、を含有し、防腐剤を含有しない、眼科用水性組成物。
  2. 　緩衝剤が、（ｉ）及び（ｉｉ）から選択される１以上を含む、請求項１に記載の組成物。
    （ｉ）ホウ酸、ホウ酸塩、ホウ酸又はホウ酸塩の水和物、及び、ホウ酸又はホウ酸塩の無水物からなる群から選択される１以上
    （ｉｉ）ε－アミノカプロン酸及びε－アミノカプロン酸塩から選択される１以上
  3. 　防腐剤が、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、臭化ベンゾドデシニウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン又はその塩、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル、亜塩素酸塩、塩化ポリドロニウム、及び、ソルビン酸又はその塩からなる群から選択される１以上である、請求項１に記載の組成物。
  4. 　エデト酸、エデト酸塩、エデト酸又はエデト酸塩の無水物、及び、エデト酸又はエデト酸塩の水和物からなる群から選択される１以上を含有する、請求項１に記載の組成物。
  5. 　ｐＨが５以上９以下である、請求項１に記載の組成物。
  6. 　浸透圧比が０．５以上２以下である、請求項１に記載の組成物。
  7. 　ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されている、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 　マルチドーズ型容器に収容されている、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 　日本薬局方（第１８改正）に規定する保存効力試験に適合する、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 　リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する眼科用水性組成物に防腐効力を付与する方法であって、緩衝剤（ただし、（ａ）ｐＫａを３つ以上有し、かつ７より大きいｐＫａ及び７より小さいｐＫａを有するものと、（ｂ）ｐＫａを３つ以上有し、そのｐＫａがすべて７より小さいものと、を除く）を前記眼科用水性組成物に添加することを含み、
    　前記眼科用水性組成物は防腐剤を含有しない、方法。
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