WO2011013794A1 - 点眼用水性組成物 - Google Patents

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WO2011013794A1
WO2011013794A1 PCT/JP2010/062891 JP2010062891W WO2011013794A1 WO 2011013794 A1 WO2011013794 A1 WO 2011013794A1 JP 2010062891 W JP2010062891 W JP 2010062891W WO 2011013794 A1 WO2011013794 A1 WO 2011013794A1
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WO
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pharmaceutically acceptable
aqueous
blocker
boric acid
composition
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PCT/JP2010/062891
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清吾 中谷
祐賀子 大山
秀一 鈴木
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わかもと製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous ophthalmic composition containing a ⁇ -blocker or an ⁇ -blocker and boric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and containing no preservative.
  • the present invention also provides an aqueous composition comprising a step of including in the aqueous composition at least one selected from the group consisting of ⁇ -blockers and ⁇ -blockers and boric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a method for imparting preservation effect.
  • benzethonium chloride benzalkonium chloride
  • parabens chlorobutanol
  • sorbic acid sorbic acid
  • salts thereof benzethonium chloride, parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and salts thereof.
  • benzalkonium chloride is particularly preferred because of its solubility and antibacterial action.
  • these preservatives are concerned about adverse effects on human tissues such as cornea. Therefore, it is preferred to reduce the amount of preservative added as much as possible or not.
  • a disposable container As an ophthalmic solution that does not contain any preservative, there is a method in which a disposable container is used as a container filled with an ophthalmic solution.
  • a unit dose container in which a monodose container is connected is commercially available.
  • the unit dose container is used by separating the container for each administration, opening it, and disposing it after opening. Therefore, it is possible to fill a chemical solution without adding a preservative, and even if microorganisms invade the container or chemical solution after instillation and contaminate it, the contaminated chemical solution or container will not be used again, so there is a need to worry about contamination. There is no safety.
  • unit dose containers cannot guarantee sterility after opening, they must be filled into single dose unit disposable containers. Therefore, there is a problem that it is expensive and requires a large storage space.
  • ketotifen or a salt thereof widely used as an antiallergic agent has an antiseptic action, and is at least one selected from the group consisting of glycerin, sorbic acid, sorbic acid salt, terpenoid, boric acid and boric acid salt It is also known that a more excellent antiseptic action is exhibited by combining these components (Patent Document 2).
  • boric acid ions and phosphate ions can coexist in an aqueous chemical solution and can be adjusted to pH 6.5 to 8.0 to suppress the growth of Pseudomonas aeruginosa (Patent Document 3).
  • An ophthalmic agent capable of reducing cytotoxicity and improving storage efficacy by containing nipradilol in combination with boric acid or borate buffer and taurine has been disclosed (Patent Document 4).
  • phosphoric acid or boric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a frequently used method.
  • Boric acid is not only used as a buffer, but also has a weak bactericidal action, and is particularly effective for filamentous fungi. It is also suitable for disinfecting skin and mucous membranes. However, hypersensitivity symptoms such as blepharitis may appear as a side effect. For washing and disinfecting the conjunctival sac, 2% or less is used for eye washing or instillation (Non-Patent Document 1).
  • ophthalmic solutions containing ⁇ -blockers or ⁇ -blockers are excellent in reducing intraocular pressure, they are widely used all over the world as a therapeutic agent for glaucoma and ocular hypertension.
  • ⁇ -blocker timolol maleate and prostaglandin derivative latanoprost Zaracam®, Pfizer Inc.
  • timolol maleate and carbonic acid dehydrogenation A combination drug of Dorzolamide hydrochloride (Cosopt (registered trademark), Merk) & Co. Inc.), which is an enzyme inhibitor, has been released in Japan.
  • the present inventors have earnestly studied eye drops as a therapeutic agent for glaucoma having a preservative effect even in a composition containing no preservative.
  • a composition containing no preservative by combining at least one selected from the group consisting of ⁇ -blockers and ⁇ -blockers widely used as a glaucoma therapeutic agent with boric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, unexpectedly superior
  • the present invention was completed by discovering that the above-mentioned problems can be solved by exhibiting the preservation effect. That is, the present invention contains an aqueous ophthalmic composition containing at least one selected from the group consisting of ⁇ -blockers and ⁇ -blockers, boric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and no preservative. I will provide a.
  • the present invention also provides an aqueous ophthalmic composition containing a ⁇ -blocker, boric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and no preservative.
  • the present invention also provides an aqueous composition comprising a step of including in the aqueous composition at least one selected from the group consisting of ⁇ -blockers and ⁇ -blockers and boric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a method of obtaining storage efficacy by including a beta blocker and boric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an aqueous composition.
  • the composition of the present invention has a preservative effect even if it does not contain a preservative. Therefore, it can be accommodated in a general-purpose ophthalmic container that does not have a structural device that enables aseptic discharge of the content liquid.
  • the composition of the present invention has high safety and high quality even when used for a long period of time, and has the effect of hardly affecting the eye tissue damage and the effect of being hardly contaminated by microorganisms during use. Therefore, the chemical solution can be used up even after opening. Therefore, it is not necessary to dispose of each administration like a disposable container, and it is economical because a large storage place is not required.
  • the present invention includes a sufficient preservation effect against Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa, which do not exhibit a preservation effect due to boric acid or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Examples of the alpha blocker used in the present invention include bunazosin or a pharmaceutically acceptable salt.
  • Examples of ⁇ -blockers include prazosin, timolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobnolol, metipranolol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt include maleate and hydrochloride.
  • the concentration of the ⁇ -blocker used is not particularly limited as long as the storage efficacy is obtained, but is usually 0.005 to 10 w / v%, preferably 0.01 to 10 w / v%, more preferably 0.01 to 5 w / v%, still more preferably 0.05 to 5 w / v%, particularly preferably 0.1 to 3 w / v%.
  • the concentration of ⁇ -blocker used is not particularly limited as long as the storage efficacy is obtained, but is usually 0.005 to 10 w / v%, preferably 0.01 to 0.6 w / v%, more preferably 0.025 to 0.3 w / v%. .
  • the concentration of boric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention is not particularly limited as long as the storage efficacy is obtained, but is usually 0.001 to 10 w / v%, preferably 0.01 to 5 w / v%. More preferably, it is 0.01 to 3 w / v%, and still more preferably 0.01 to 2.0 w / v%.
  • pharmaceutically acceptable salts of boric acid include sodium salts, potassium salts, ammonium salts, and borax.
  • Prostones such as isopropyl unoprostone; Prostamide derivatives such as bimatoprost; Prostaglandin derivatives such as latanoprost, travoprost, and tafluprost; Carbonic anhydrase inhibitors such as dorzolamide hydrochloride and brinzolamide; Examples include selective adrenergic drugs; ⁇ 2-receptor selective adrenergic drugs such as brimonidine and apraclonidine hydrochloride; and parasympathomimetic drugs such as pilocarpine hydrochloride and distigmine bromide.
  • the amount of these further blended drugs is not particularly limited as long as the effect is obtained, but is usually 0.001 to 10 w / v%.
  • the pH of the composition of the present invention is preferably 4.5 to 9.0, more preferably 5.0 to 8.6, and further preferably 5.5 to 8.0.
  • various pH adjusters that are usually added to an aqueous ophthalmic composition are used.
  • the acids include ascorbic acid, hydrochloric acid, glucuronic acid, acetic acid, lactic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, citric acid, and tartaric acid.
  • the base include potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, trometamol, meglumine and the like.
  • Examples of other pH adjusters include amino acids such as glycine, histidine, and epsilon aminocaproic acid.
  • isotonic agents such as sugar alcohols such as mannitol, sorbitol, and xylitol, propylene glycol, glycerin, sodium chloride, potassium chloride, sodium citrate, and the like.
  • solubilizer include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • methyl cellulose for example, Metrose (registered trademark), variety: SM, viscosity grade (mPa ⁇ s): 4,15,25,100,400,1500,4000 (2% aqueous solution viscosity at 20 ° C.)
  • SM viscosity grade
  • Piperomellose hydroxyethyl cellulose
  • polyvinyl pyrrolidone polyvinyl alcohol
  • sodium polyacrylate polyethylene glycol, sodium hyaluronate and other thickeners
  • ethylenediaminetetraacetic acid and their pharmaceutically acceptable salts tocopherol and its derivatives
  • sulfurous acid Stabilizers such as sodium
  • the osmotic pressure ratio of the composition of the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention can be obtained, but is usually 0.5 to 2.0, preferably 0.7 to 1.6, more preferably 0.8 to 1.4.
  • the preservative that is not blended in the composition of the present invention refers to one that is generally added to eye drops in order to prevent contamination due to contamination with microorganisms during use.
  • Preservatives include reverse soaps such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride and chlorhexidine gluconate, parabens such as methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate and butyl parahydroxybenzoate, chlorobutanol, phenylethyl alcohol And alcohols such as benzyl alcohol and organic acids such as sodium dehydroacetate, sorbic acid and potassium sorbate.
  • the fact that these preservatives are not added at all means that no preservative is contained.
  • At least one selected from the group consisting of ⁇ -blockers and ⁇ -blockers, boric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and various additives as necessary are added to sterilized purified water and stirred well. After confirming that all components are dissolved, adjust the pH and make up with sterile purified water. This aqueous solution is sterilized by filtration through a membrane filter and then filled into a plastic eye drop bottle.
  • an eye drop bottle containing the composition of the present invention includes a general-purpose eye drop container, particularly a general-purpose multi-dose eye drop container.
  • the composition of the present invention includes an eye drop container with a filter (None-preservative Multi-dose Container: NP container) that can maintain the sterility of the content liquid by attaching a hydrophilic filter and a hydrophobic filter, and JP2008 It can also be housed in a sterile eye drop container that guarantees the sterility of the content liquid by a special structure such as disclosed in JP-A No. 1207204 and WO 2005/023665.
  • the method of the present invention does not require the addition of a preservative because the preservative efficacy is imparted by including a ⁇ -blocker or an ⁇ -blocker and boric acid in the aqueous composition.
  • a preservative because the preservative efficacy is imparted by including a ⁇ -blocker or an ⁇ -blocker and boric acid in the aqueous composition.
  • an ophthalmic composition exhibits preservation efficacy even when a prostaglandin or a carbonic anhydrase inhibitor, which is a glaucoma therapeutic agent, is added in addition to an ⁇ , ⁇ blocker.
  • the method of the present invention does not cause storage stability problems such as changes in formulation due to preservatives, precipitation of foreign matter, and content reduction when considering the formulation of a compounding agent or when examining additives. Therefore, according to the present invention, not only the influence on the human body is small, but also a composition excellent in storage stability can be provided.
  • a comparative ophthalmic aqueous composition was prepared in the same manner as the above-described aqueous ophthalmic compositions of Examples described above, except that boric acid was not used.
  • boric acid base A predetermined amount of boric acid was added to 70 mL of sterilized purified water and dissolved. A predetermined amount of NaCl was added and dissolved so that the osmotic pressure ratio of the preparation finally prepared was 0.95 to 1.04. Further, 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.9 when using a ⁇ -blocker comparative preparation, and to pH 6.0 when using a bunazosin hydrochloride comparative preparation. Sterile purified water was added thereto to make 100 mL, and the mixture was filtered with a membrane filter. 5 mL of this was filled into a plastic eye drop bottle to prepare a comparative aqueous eye drop composition.
  • the preservative efficacy of the aqueous ophthalmic composition containing each of the five types of drugs prepared above was evaluated based on the preservative efficacy test described in the reference information of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia Manual.
  • Compositions in the prepared eye drop bottles (Example 1 and Comparative Examples 1 to 3) 5 indicator strains, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida so that the number of viable bacteria is 10 5 to 10 6 per mL albicans, Aspergillus niger was inoculated and mixed.
  • the eye drop bottle was stored at 20 to 25 ° C.
  • the criteria for determining bacteria or fungi were as follows. For bacteria such as Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, and Staphylococcus aureus, the cases were 0.1% or less of the number of inoculated bacteria after 14 days, and 28 days later, the level was equal to or less than the level after 14 days.
  • Candida albicans and Aspergillus niger, which are fungi were the same level or less than the number of inoculated bacteria after 14 days, and even after 28 days, the cases were the same level or less than the number of inoculated bacteria.
  • Tables 1 to 5 show the results of ⁇ or ⁇ blocker concentration, boric acid concentration and storage efficacy test of each composition.
  • the test bacteria Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa were abbreviated as E. coli and P. aeruginosa, respectively.
  • composition containing the ⁇ -blocker and boric acid of the present invention the following was shown.
  • a composition containing 0.25 w / v% ⁇ -blocker and 0.4 w / v% boric acid showed preservation efficacy for both Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli.
  • a composition containing only 1.0 w / v% ⁇ -blocker or 1.5 w / v% boric acid showed no preservative effect on either Pseudomonas aeruginosa or Escherichia coli. It became clear that the combination of a ⁇ -blocker and boric acid showed an unexpectedly excellent preservation effect.
  • a composition containing 0.14 w / v% bunazosin hydrochloride and 0.4 w / v% boric acid showed preservation efficacy for both Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli, but 0.3 w / v% bunazosin hydrochloride alone was added.
  • the composition containing 1.5 w / v% boric acid alone did not exhibit the preservative effect. It was revealed that the combination of an alpha blocker and boric acid showed unexpected and excellent storage efficacy.
  • Example 1 Timolol maleate, boric acid, disodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, and NaCl were each added to 70 mL of sterilized purified water and dissolved. 1N sodium hydroxide or 1N hydrochloric acid was added thereto to adjust to pH 7.4. Further, sterilized purified water was added thereto to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. 5 mL of this was filled into a plastic eye drop bottle to prepare an aqueous eye drop composition (Example 1) of the present invention. The osmotic pressure ratio was 1.0.
  • Disodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, and NaCl were respectively added to 70 mL of sterilized purified water and dissolved. 1N sodium hydroxide or 1N hydrochloric acid was added thereto to adjust to pH 7.4. Further, sterilized purified water was added thereto to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. 5 mL of this was filled into a plastic eye drop bottle to prepare an aqueous eye drop composition for comparison (Comparative Example 3). The osmotic pressure ratio was 1.0.
  • Test Example 2 The preservative efficacy of the aqueous ophthalmic compositions of Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 was the same as that of Test Example 1 based on the preservative efficacy test described in the reference information of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia. evaluated. Table 6 shows the formulation of each composition and the results of the storage efficacy test.
  • the ophthalmic composition of the present invention comprising timolol maleate and boric acid is suitable for preservative efficacy tests but contains either timolol maleate or boric acid or no comparative ophthalmic composition.
  • the product did not meet the storage efficacy test. From these results, it was shown that an aqueous ophthalmic composition containing a ⁇ -blocker and boric acid has a preservative effect even without a preservative.
  • Test Example 3 The preservative efficacy of the ophthalmic aqueous compositions of Examples 2 to 4 was evaluated in the same manner as in Test Example 1 in accordance with the preservative efficacy test described in the reference information of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia. Table 7 shows the formulation of each composition and the results of the storage efficacy test. Any of the aqueous ophthalmic compositions of the present invention comprising carteolol hydrochloride and boric acid met the storage efficacy test.
  • Example 5A A predetermined amount of each of nipradilol and boric acid was added to 70 mL of sterilized purified water, and 1N hydrochloric acid was further added until nipradilol was dissolved. A predetermined amount of borax was added and dissolved therein. Then, 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 7.0. The osmotic pressure ratio was 1.0. Further, sterilized purified water was added thereto to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. 5 mL of this was filled into a plastic eye drop bottle to prepare an aqueous eye drop composition (Example 5A) of the present invention.
  • Example 5B Timolol maleate, dorzolamide hydrochloride, and boric acid were each added to a predetermined amount of 70 mL of sterilized purified water and dissolved. Here, 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 5.9. Further, sterilized purified water was added thereto to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. The osmotic pressure ratio was 1.0. 5 mL of this was filled into a plastic eye drop bottle to prepare an aqueous eye drop composition of the present invention (Example 5B).
  • Examples 6 and 7 Sterilized and purified by heating to 85 ° C in a specified amount of methylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Metroles (registered trademark), variety: SM, viscosity grade (mPa ⁇ s): 4, hereinafter referred to as SM-4)
  • methylcellulose Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Metroles (registered trademark), variety: SM, viscosity grade (mPa ⁇ s): 4, hereinafter referred to as SM-4)
  • methylcellulose was dispersed in sterile purified water. After confirming uniform dispersion, the mixture was ice-cooled with stirring. After confirming that the whole was clear, it was left to return to room temperature.
  • a predetermined amount of timolol maleate, dorzolamide hydrochloride (Example 7), boric acid, sodium citrate, mannitol (hereinafter referred to as mannitol) and polyvinylpyrrolidone (hereinafter referred to as PVP K25) were added. Stir until dissolved. Further, a predetermined amount of hydroxyethyl cellulose (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., hereinafter abbreviated as HEC) was added and stirred until dissolved. After confirming the dissolution of all components, 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.9. Furthermore, sterilized purified water was added to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. This was filled into 5 mL plastic eye drop bottles to prepare the aqueous eye drop compositions (Examples 6 and 7) of the present invention.
  • HEC hydroxyethyl cellulose
  • Example 8 70 mL of sterilized purified water heated to 85 ° C. was added to a predetermined amount of SM-4 and stirred to disperse SM-4 in the sterilized purified water. After confirming uniform dispersion, the mixture was ice-cooled with stirring. After confirming that the whole was clear, it was left to return to room temperature. A predetermined amount of timolol maleate, dorzolamide hydrochloride, boric acid, sodium citrate and Macrogol 4000 were added thereto and stirred until dissolved. After confirming the dissolution of all components, 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.9. Furthermore, sterilized purified water was added to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. 5 mL of this was filled into a plastic eye drop bottle to prepare the aqueous eye drop composition of the present invention (Example 8).
  • Test Example 4 The preservative efficacy of the aqueous ophthalmic compositions of Examples 5A, 5B and 6-8 conforms to the preservative efficacy test described in the reference information of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia, and is the same as in Test Example 1. evaluated. Table 8 shows the formulation of each composition and the results of the storage efficacy test. All of the eye drops of the present invention met the preservation efficacy test.
  • Example 9 to 11 A predetermined amount of latanoprost, travoprost or bimaprost and 0.5 g of polysorbate 80 were added to 70 mL of sterile purified water and dissolved. Then 0.68 g timolol maleate and 1.6 g boric acid were added and dissolved. 1N sodium hydroxide was added thereto to adjust to a predetermined pH. Furthermore, sterilized purified water was added to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. The osmotic pressure ratio was 1.0. Each 5 mL of this solution was filled into a plastic eye drop bottle to prepare an aqueous eye drop composition (Examples 9 to 11) of the present invention.
  • Example 12 0.5 g of polysorbate 80 and 0.12 g of isopropyl unoprostone were added to 70 mL of sterilized purified water, dissolved while warming to 50 ° C., and allowed to cool to room temperature after dissolution. Then 0.68 g timolol maleate and 1.6 g boric acid were added and dissolved. Here, 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.0. Furthermore, sterilized purified water was added to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. The osmotic pressure ratio was 1.0. 5 mL of this was filled into a plastic eye drop bottle to prepare the aqueous eye drop composition of the present invention (Example 12).
  • Test Example 5 The preservative efficacy of the ophthalmic aqueous compositions of Examples 9 to 12 was evaluated in the same manner as Test Example 1 in accordance with the preservative efficacy test described in the reference information of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia. Table 9 shows the formulation of each composition and the results of the storage efficacy test. All of the eye drops of the present invention met the preservation efficacy test.
  • sofZia TM is an ionic buffer system that contains boric acid, sorbitol and zinc chloride and does not contain common preservatives such as benzalkonium chloride, and has been evaluated for preservation efficacy against the following five strains.
  • sofZia TM is an ionic buffer system that contains boric acid, sorbitol and zinc chloride and does not contain common preservatives such as benzalkonium chloride, and has been evaluated for preservation efficacy against the following five strains.
  • S. epidermidis Staphylococcus epidermidis JCM2414 (hereinafter S. epidermidis) Haemophilus influenziae ATCC49766 (hereinafter H. influenziae) Ralstonia pickettii JCM5969 (hereinafter R. pickettii) Streptococcus pneumoniae ATCC6303 (hereinafter S. pneumoniae) Fusarium solani JCM11488 (hereinafter F. solani)
  • S. epidermidis, H. influenzae, S. pneumoniae, and Fusarium solani are well-known as causative bacteria for ophthalmic infections.
  • epidermidis is mainly present in the nasal cavity and epidermis and is a causative bacterium of chronic lacrimal cystitis.
  • H. influenzae is a causative agent of acute lacrimal inflammation in infants.
  • S. pneumoniae causes bacterial orbital cellulitis in adults and children 3 years and older.
  • F. solani is a causative bacterium of corneal mycosis.
  • Ralstonia pickettii can pass through a 0.2 ⁇ m filter and has been reported as a causative agent for nosocomial infections.
  • S. epidermidis S. epidermidis
  • H. influenziae R. pickettii and S. pneumoniae
  • F. Solani is a fungus.
  • S. epidermidis and S. pnuemoniae were inoculated into 5 mL of GAM liquid medium and cultured at 35 ° C. for 18 hours.
  • H. influenziae was inoculated into 5 mL of Mueler Hinton broth supplemented with 5% FILDES EXTRACT and cultured at 35 ° C. for 18 hours.
  • R. pickettii was inoculated into 5 mL of Mueller Hinton broth and cultured at 30 ° C. for 18 hours.
  • the cells were collected by centrifugation. The cells were suspended in 5 mL of sterilized physiological saline and centrifuged again to collect the cells. The cells were suspended in 10 mL of sterilized physiological saline to obtain a test bacterial solution.
  • F. solani is inoculated into Sabouraud's glucose agar medium, cultured at 25 ° C for 5 days, collected spores in 5 mL of sterile physiological saline supplemented with 0.05% Tween 80, prepared a spore suspension, did.
  • Table 10 shows the components of the examples used in the test.
  • the compositions of Examples 13-16 were prepared in the same manner as Example 6.
  • Comparative Example 4 used rismon (registered trademark) TG eye drop 0.25% (Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. product), and Comparative Example 5 used nipradilol ophthalmic solution 0.25% "Wakamoto” (Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. product).
  • Comparative Example 4 in addition to 0.25% of timolol maleic acid, methylcellulose, macrogol 4000, sodium citrate hydrate, pH regulator, and benzalkonium chloride as a preservative are contained in the chemical solution.
  • Comparative Example 5 contains nipradilol 0.25%, boric acid, borax, sodium edetate hydrate, dilute hydrochloric acid. Examples 13-16 and Comparative Example 4 were sealed in a 5 mL polypropylene eye drop container, and Comparative Example 5 was sealed in a 5 mL polypropylene eye drop container (NP container) which is a sterile container having a filter.
  • NP container polypropylene eye drop container
  • test bacterial solution was added to 5 mL of the chemical solutions of Comparative Examples 4 and 5 and Examples 13-16 so that the number of bacteria was about 10 5 to 10 6 CFU / mL. In all cases, the eye drops were stored at 25 ° C. in the dark. Viable counts were measured 0, 14 and 28 days after the start of the test. The viable cell count was based on the Kanten plate pour method in the viable cell count test. For the test solution, 0.05 mL was added to 4.95 mL of sterilized physiological saline (100-fold dilution) repeatedly, and the test solution was inoculated on an agar medium for viable cell count measurement. The agar medium for viable cell count is S.
  • epidermidis for staphylococcal agar H. influenziae for Mueler Hinton broth agar with 5% FILDES EXTRACT, R. pickettii for Mueler Hinton broth agar, F. solani for Sabouraud glucose agar was used.
  • the culture temperature was S. epidermidis and H. influenziae for 24 hours at 35 ° C, R. pickettii for 24 hours at 30 ° C, and F. solani for 3 days at 25 ° C. The number of bacteria was calculated.
  • Example 13-16 was suitable for all bacteria. Comparative Example 4 and Comparative Example 5 were also suitable for all bacteria.
  • Examples 13-16 which are the compositions of the present invention, do not contain a preservative such as benzalkonium chloride and are filled in a normal eye drop container.
  • the composition of the present invention exhibits a preservative effect equivalent to that of a commercially available product, and is not only a general test bacterium defined in the preservative effect test, but also a causative bacterium that is prominent as an ophthalmic infection, It was clarified that it exhibits a sufficient preservation effect against the microorganisms.
  • Candida parapsilosis (hereinafter C. parasilosis)
  • Candida guilliermondii (C. gulliermondii) Kocuria kristinae (K. kristinae)
  • Citrobacter freundi (C. freundi) Brevibacterium sp.
  • Stenotrophomonas maltophilia (hereinafter S. maltophilia) Alcaligenes xylosoxidans (hereinafter A. xylosoxidans)
  • Staphylococcus warneri (hereinafter S. warneri)
  • Staphylococcus aureus (hereinafter S. aureus)
  • Staphylococcus capitis (hereinafter S. capitis)
  • Bacillus sp. Propionibacterium acnes (hereinafter referred to as P. acnes)
  • the genus Candida is a resident bacteria of the human oral cavity, intestinal tract, and skin.
  • C. parapsilosis although not as isolated as Candida albicans, is one of the causes of candidiasis.
  • C. gulliermondii has been reported to be isolated from a patient with aplastic anemia, but is rare as a pathogen.
  • K. kristinae is present in the human scalp and is known as a resident bacteria involved in water regulation and pH balance of the scalp.
  • C. freundii is widely distributed in the gut and nature of humans and animals and causes opportunistic infections. Causes urinary tract infection, respiratory infection, surgical site infection, bloodstream infection. Brevibacterium sp.
  • S. maltophilia is a multidrug-resistant bacterium that exists in soil and sewage, and is a pneumoniae that has been confirmed to be transmitted from a respirator.
  • A. xylosoxidans is a gram-negative, non-fermenting, motile fungus that is widely distributed in the environment and is isolated from the water environment of infected patients.
  • S. warneri is not frequently used as a causative fungus, but is known to cause serious infections such as infective endocarditis, osteomyelitis, cerebrospinal fluid shunt infection, and posttraumatic meningitis .
  • S. maltophilia is a multidrug-resistant bacterium that exists in soil and sewage, and is a pneumoniae that has been confirmed to be transmitted from a respirator.
  • A. xylosoxidans is a gram-negative, non-fermenting, motile fungus that is widely distributed in the environment and is isolated from the water environment of infected patients.
  • aureus is a causative bacterium of keratoconjunctivitis, acute lacrimal inflammation, orbital cellulitis, and has been reported as MRSA causing refractory conjunctivitis.
  • S. capitis is a resident bacterium of the scalp as Staphylococcus epidermidis. There are also reports as causative bacteria for pneumonia and urinary tract infections.
  • Bacillus sp. Is an alkaliphilic bacterium.
  • Propionibacterium acnes is frequently detected as a causative bacterium of anaerobic endophthalmitis due to trauma.
  • test bacterial solution was inoculated in each 5 mL solution of the present invention so that the number of bacteria was about 10 5 to 10 6 CFU / mL. Samples were stored at 25 ° C. protected from light. Viable counts were measured after 0, 14 and 28 days. The viable cell count was based on the Kanten plate pour method in the viable cell count test.
  • 0.05 mL was added to 4.95 mL of sterilized physiological saline repeatedly (100-fold dilution), and the test bacterial solution was inoculated on an agar medium for viable cell count measurement.
  • the agar medium for viable cell count is 9 bacterium strains excluding P. acnes or 2 fungi of C.
  • P acnes was cultured for 24 hours at 35 ° C. using GAM agar. P. acnes was anaerobically cultured at 35 ° C. for 48 hours. Thereafter, the number of colonies detected in all cases was counted, and the number of viable bacteria was calculated.
  • composition of the present invention passed all bacteria. It is clear that the composition of the present invention exhibits storage efficacy not only for the test bacteria in the storage efficacy test described in the reference information of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia Description but also for multiple clinical isolates. It became. This indicates that when the composition of the present invention is widely used as a pharmaceutical, even if there is contamination or microbial contamination that is a concern based on actual use, it retains sufficient storage efficacy. .
  • a ⁇ -blocker or a composition of an ⁇ -blocker and boric acid to which a preservative such as benzalkonium chloride is not added is used as a general-purpose eye drop container (with a structure that enables the contents liquid to be discharged aseptically. It was possible to maintain the preservation efficacy in a wide range of microorganisms.
  • an aqueous ophthalmic composition that hardly affects tissue damage and is hardly contaminated by microorganisms during use.
  • an aqueous ophthalmic composition that is safe and maintains quality can be provided.

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Abstract

　本発明の点眼用水性組成物は、チモロールやカルテオロールなどに代表されるβ遮断薬又はブナゾシン等のα遮断薬とホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩を含有し、保存剤を含有しない。　本発明の組成物は、従来の点眼剤に配合されていた保存剤を添加する必要がないため、長期間使用しても眼組織への影響が少ないことが期待される。また、使用時の微生物による点眼剤の汚染がないため、開封後も薬液を使い切ることが可能である。そのため、使い捨て容器のように投与毎に処分する必要がなく、大きな保管場所も必要ないため経済的である。

Description

点眼用水性組成物
　本発明はβ遮断薬又はα遮断薬と、ホウ酸またはその薬学的に許容される塩とを含有し、保存剤を含まない点眼用水性組成物に関するものである。本発明はまた、β遮断薬及びα遮断薬からなる群から選ばれる少なくとも１種類と、ホウ酸又はその薬学的に許容される塩とを水性組成物に含ませる工程を含む、水性組成物に保存効力を付与する方法に関する。
　点眼剤では、使用時における微生物などの混入によるコンタミネーションを防止するため、十分な保存効力を有することが要求される。保存効力の有無の確認は、通例、日本薬局方の参考情報に記載されている保存効力試験に基づいて実施される。
　点眼剤が十分な保存効力を得るためには、保存剤として、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、パラベン類、クロロブタノール、ソルビン酸およびその塩などを薬液に添加することが必須とされている。保存剤の中でも、溶解性や抗菌作用の強さから塩化ベンザルコニウムが特に好んで用いられている。しかし、これらの保存剤は角膜など、人体組織への悪影響が懸念されている。よって、保存剤の添加量を可能な限り低減させる、または添加しないことが好まれる。
　保存剤を全く含まない点眼剤として、点眼液を充填する容器に使い捨て容器を用いる方法がある。使い捨て容器はモノドーズ容器を連結させたユニットドーズ容器が市販されている。ユニットドーズ容器は、投与ごとに容器を切り離し、開封して使用し、開封後には処分する。よって、保存剤を添加しない薬液を充填でき、点眼後に容器や薬液へ微生物が侵入して汚染しても、汚染された薬液や容器を再び使用することはないので、コンタミネーションを懸念する必要が無く、安全性が高い。しかし、ユニットドーズ容器は、開封後の無菌性を保証できないため、一回投与量単位の使い捨て容器に充填しなければならない。よって、高価であり、広い保管場所を要するなどの問題がある。
　抗アレルギーもしくは抗炎症用粘膜外用剤として、薬剤以外にトロメタモール及びテルペノイド類を配合する点眼用組成物において、防腐効力が高まることはすでに知られている(特許文献１)。また、抗アレルギー薬として広く普及しているケトチフェン又はその塩に防腐作用があり、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、テルペノイド、ホウ酸及びホウ酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を組み合わせることによって、一層優れた防腐作用が発揮されることも知られている(特許文献２)。
　水性薬液において、ホウ酸イオン及びリン酸イオン を共存させ、かつ、ｐＨ６．５～８．０に調節して、緑膿菌の増殖を抑制可能であることが開示されている(特許文献３)。
　ニプラジロールに、ホウ酸またはホウ酸緩衝液とタウリンを組合せて含有させることにより、細胞毒性を低減させ、保存効力を向上させることが可能な眼科用剤が開示されている(特許文献４)。
　水性薬液の緩衝剤として、リン酸やホウ酸または薬学的に許容されるその塩を含むことは頻繁に利用されている方法である。
　ホウ酸は緩衝剤に使用されるばかりだけでなく、もともと弱い殺菌作用があり、特に糸状菌に有効である。また、皮膚・粘膜の消毒に適している。しかし、副作用として眼瞼炎などの過敏症状が現れることがある。結膜嚢の洗浄・消毒のために２％以下で洗眼または点眼に用いるものである(非特許文献１)。
　β遮断薬もしくはα遮断薬を含む点眼剤は眼圧降下作用に優れているため、緑内障及び高眼圧症の治療薬として世界中で広く使用されている。最近ではより眼圧を下げるために、β遮断薬であるチモロールマレイン酸塩とプロスタグランジン誘導体であるラタノプロストの配合剤(ザラカム(登録商標)、 Pfizer Inc.）やチモロールマレイン酸塩と炭酸脱水素酵素阻害剤であるドルゾラミド塩酸塩の配合剤(コソプト(登録商標)、Merk & Co. Inc.)などが日本で発売されている。
　現在製品となっているほとんどの緑内障治療薬は保存剤を含んでいる。緑内障を治療するためには、眼圧を常にコントロールしなければならず、長期間の投与が必要である。
　現在ほとんどの緑内障治療薬の製品は保存剤を含んでおり、また長期間の点眼が必要である。そのため、角膜など、人体組織への悪影響を招く保存剤を含まず、かつ、複数回使用しても微生物による汚染がない点眼剤は非常に有用であるといえる。
特開２００３－２５２８００号公報 特開２００５－１６２６４８号公報 特開２００７－１９１４１４号公報 特開２００８－２６６１６８号公報
第十五改正日本薬局方解説書、医薬品各条、化学医薬品、2006年、東京廣川書店発行
　本発明の解決しようとする課題は、保存剤を添加しなくても、保存効力を持つ点眼用水性組成物を提供することにある。
　本発明はまた、水性組成物に保存効力付与する方法を提供することを課題とする。
　本発明者らは、保存剤を含まない組成物であっても、保存効力を有する緑内障症治療薬としての点眼剤について鋭意研究を行った。その結果、緑内障治療薬として広く使用されているβ遮断薬及びα遮断薬からなる群から選ばれる少なくとも１種とホウ酸又はその薬学的に許容される塩とを組み合わせることにより、予期せぬ優れた保存効力を示し、上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、β遮断薬及びα遮断薬からなる群から選ばれる少なくとも１種類と、ホウ酸又はその薬学的に許容される塩とを含有し、保存剤を含まない点眼用水性組成物を提供する。
　本発明はまた、β遮断薬、ホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩を含有し、保存剤を含まない点眼用水性組成物を提供する。
　本発明はまた、β遮断薬及びα遮断薬からなる群から選ばれる少なくとも１種類と、ホウ酸又はその薬学的に許容される塩とを水性組成物に含ませる工程を含む、水性組成物に保存効力を付与する方法を提供する。
　本発明はまた、β遮断薬と、ホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩を水性組成物に含ませることによって保存効力を得る方法を提供する。
　本発明の組成物は、保存剤を含まなくても、保存効力を有する。従って、内容液を無菌的に吐出可能とするような構造上の工夫を施していない汎用の点眼容器に収容することができる。本発明の組成物は、長期間使用しても、安全性が高く、高品質が保たれ、眼組織障害への影響がほとんどない効果及び使用時の微生物による汚染がほとんどない効果を有する。従って、開封後も薬液を使い切ることが可能である。そのため、使い捨て容器のように投与毎に処分する必要がなく、大きな保管場所も必要ないため経済的である。本発明は、ホウ酸又はその薬理学的に許容される塩によって保存効力を示しにくい大腸菌や緑膿菌に対しても、十分な保存効力を示すことが挙げられる。
　本発明に用いられるα遮断薬として、ブナゾシンもしくは薬学的に許容される塩が挙げられる。β遮断薬としては、プラゾシン、チモロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールもしくはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、マレイン酸塩、塩酸塩などが例示できる。
　β遮断薬の使用濃度は、保存効力が得られれば特に制限はないが、通常0.005～10w/v%、好ましくは0.01～10w/v%、より好ましくは0.01～5w/v%、更に好ましくは0.05～5w/v%であり、特に好ましくは0.1～3w/v%である。
　α遮断薬の使用濃度は、保存効力が得られれば特に制限はないが、通常0.005～10w/v %、好ましくは0.01～0.6w/v%、より好ましくは0.025～0.3w/v%である。
　本発明に用いられるホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩の使用濃度は、保存効力が得られれば特に制限はないが、通常0.001～10w/v%、好ましくは0.01～5w/v%であり、より好ましくは0.01～3w/v%、更に好ましくは0.01～2.0w/v%である。ホウ酸の薬学的に許容される塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、ホウ砂などが例示できる。
　本発明の組成物に、さらに配合される薬剤としては次のようなものがあげられる。イソプロピルウノプロストンなどのプロストン；ビマトプロストなどのプロスタマイド誘導体；ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロストなどのプロスタグランジン誘導体；ドルゾラミド塩酸塩、ブリンゾラミドなどの炭酸脱水素酵素阻害薬；ジピベフリン塩酸塩、エピネフリンなどの非選択性アドレナリン作動薬；ブリモニジン、アプラクロニジン塩酸塩などのα2受容体選択性アドレナリン作動薬；ピロカルピン塩酸塩、ジスチグミン臭化物などの副交感神経刺激薬が例示できる。これらのさらに配合される薬剤の使用量は、その効果が得られれば特に制限はないが、通常0.001～10w/v%である。
　本発明の組成物のpHは好ましくは4.5～9.0であり、より好ましくは5.0～8.6であり、さらに好ましくは5.5～8.0である。本発明の組成物のpHを調整するために、点眼用水性組成物に通常添加される種々のpH調整剤が使用される。酸類としては、例えば、アスコルビン酸、塩酸、グルクロン酸、酢酸、乳酸、リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。塩基類としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、メグルミンなどが挙げられる。その他のpH調整剤としては、グリシン、ヒスチジン、イプシロンアミノカプロン酸などのアミノ酸類なども挙げることができる。
　本発明の組成物を調製するにあたって、薬学的に許容し得る等張化剤、可溶化剤、安定化剤などを必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で本発明の組成物に添加することができる。等張化剤としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類、プロピレングリコール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。可溶化剤としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。また、その他の添加剤としては、メチルセルース(例えば、メトローズ(登録商標)、品種：SM、粘度グレード(mPa・s)：4,15,25,100,400,1500,4000(20℃における2%水溶液粘度))、ピプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウ厶、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等の増粘剤、エチレンジアミン四酢酸及びそれらの薬学的に許容される塩、トコフェロール及びその誘導体、亜硫酸ナトリウムなどの安定化剤が挙げられる。
　本発明の組成物の浸透圧比は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、通常は0.5～2.0であり、好ましくは0.7～1.6、より好ましくは0.8～1.4である。
　本発明の組成物に配合しない保存剤とは、使用時における微生物などの混入によるコンタミネーションを防止するために、一般的に点眼剤に添加されるものをいう。保存剤としては、塩化ベンザルコニウ厶、塩化ベンゼトニウム及びグルコン酸クロルヘキシジンなどの逆性石鹸類、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル等のパラベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコールなどのアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムなどの有機酸などが例示できる。
　本発明において、これらの保存剤を全く添加しないことを、保存剤を含まないとする。
　以下、本発明の組成物の製法を例示する。
　β遮断薬及びα遮断薬からなる群から選ばれる少なくとも１種と、ホウ酸又はその薬学的に許容される塩と、必要により各種添加剤を滅菌精製水に添加し、良く攪拌する。すべての成分が溶解したのを確認後、pHを調整し、滅菌精製水でメスアップする。この水溶液をメンブレンフィルターによるろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルなどに充填する。
　本発明の組成物は、保存剤を含有しなくても保存効力を有するため、本発明の組成物を収容する点眼ボトルとしては、汎用の点眼容器、特に汎用のマルチドーズ点眼容器があげられる。本発明の組成物は、親水性フィルターと疎水性フィルターを装着することにより内容液の無菌性を保つことのできるフィルター付き点眼容器（None-preservative Multi-dose Container：ＮＰ容器）や、特開２００８－１２０７６４号公報やＷＯ２００５／０２３６６５等に開示されているような特殊な構造により内容液の無菌性を担保する無菌点眼容器に収容することもできる。
　本発明の方法は、水性組成物中にβ遮断薬あるいはα遮断薬とホウ酸を含むことによって、保存効力を付与するため、保存剤を添加する必要が無い。組成物の中でも特に点眼用組成物において、α,β遮断薬のほかに緑内障治療薬であるプロスタグランジンあるいは炭酸脱水酵素阻害剤等を添加しても、保存効力を示す。本発明の方法により、配合剤の処方を検討する場合や、添加剤を検討する場合に、保存剤による配合変化、異物析出、含量低下といった保存安定性上の問題を生じることがない。よって、本発明により、人体への影響が少ないばかりでなく、保存安定性に優れた組成物を提供することもできる。
［試験例1］
<保存効力試験用実施例の調製>
　α遮断薬もしくはβ遮断薬(カルテオロール塩酸塩、ベタキソロール塩酸塩、ニプラジロール、チモロールマレイン酸塩、ブナゾシン塩酸塩)のうち１種類を選択し、所定量を秤量し、さらに所定量のホウ酸と共に滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。溶解しない場合は2Nの塩酸を添加し、溶解した。ここに、最終的に調製された製剤の浸透圧比が0.95～1.04になるように所定量のNaClを添加し溶解した。さらに、1N水酸化ナトリウムを添加し、β遮断薬を含有する水溶液のpHは6.9に、ブナゾシン塩酸塩を含有する水溶液のpHは6.0に調整した。ここに滅菌精製水を添加し、100mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、実施例の点眼用水性組成物を調製した。
<比較例の調製：ホウ酸を添加しない薬液>
　ホウ酸を使用しないこと以外は、上に記載した実施例の点眼用水性組成物を調製したのと同様にして比較例の点眼用水性組成物を調製した。
<比較例の調製：ホウ酸基剤>
　所定量のホウ酸を滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに、最終的に調製された製剤の浸透圧比が0.95～1.04になるように所定量のNaClを添加し溶解した。さらに、1N水酸化ナトリウムを添加し、β遮断薬の比較用製剤とする場合はpH6.9に、ブナゾシン塩酸塩の比較用製剤とする場合はpH6.0に調整した。ここに滅菌精製水を添加し、100mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、比較用の点眼用水性組成物を調製した。
　前述で調製した5種類の薬剤をそれぞれ含む点眼用水性組成物の保存効力は、第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に準拠して評価した。調製した点眼ボトル中の組成物(実施例1及び比較例1～3)1mL当たり105～106個の生菌数になるように指標菌５株、Escherichia coli,　Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus nigerを接種、混合した。次に点眼ボトルを遮光下で20～25℃に保存し、14日後及び28日後に生菌数を測定した。指標菌５株の生菌数において、細菌あるいは真菌の判定基準は次のように従った。細菌であるEscherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureusについては、14日後に接種菌数の0.1%以下であり、かつ28日後に、14日後のレベルと同等もしくはそれ以下の場合を適合とした。真菌であるCandida albicans, Aspergillus nigerについては、14日後に接種菌数と同レベルもしくはそれ以下であり、かつ28日後においても、接種菌数と同レベル若しくはそれ以下の場合を適合とした。細菌及び真菌の両方において適合である場合に、保存効力試験に適合し、保存効力を有すると判断した。
　各組成物のαもしくはβ遮断薬濃度、ホウ酸濃度及び保存効力試験の結果を表1～5に示した。表１～５では、試験菌であるEscherichia coli,　Pseudomonas aeruginosaをそれぞれE.coliあるいはP.aeruginosaと略記した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表１～表５に示されるように、αもしくはβ遮断薬あるいはホウ酸のいずれか一方しか含まない場合は、保存効力を示さなかった。αもしくはβ遮断薬とホウ酸とを配合した場合に保存効力を示した。
　なお、検討した各組成物において、Pseudomonas aeruginosaあるいはEscherichia coliのいずれか一方に保存効力を示した組成物は、Staphylococcus aureus、 Candida albicans及び Aspergillus nigerの３種すべてにも保存効力を示した。
　本発明のβ遮断薬とホウ酸を含む組成物において、次のようなことが示された。
　0.25w/v%のβ遮断薬と0.4w/v%のホウ酸を配合した組成物は、Pseudomonas aeruginosaとEscherichia coliの両方に保存効力を示した。しかし、1.0w/v%のβ遮断薬のみもしくは1.5w/v%のホウ酸のみの組成物では、Pseudomonas aeruginosaとEscherichia coliのいずれにも保存効力を示さなかった。
　β遮断薬とホウ酸を組み合わせることによって、予期せぬ優れた保存効力を示すことが明らかとなった。
　0.14w/v%のブナゾシン塩酸塩と0.4w/v%のホウ酸を配合した組成物はPseudomonas aeruginosaとEscherichia coliの両方に保存効力を示したが、0.3w/v%のブナゾシン塩酸塩単独添加もしくは1.5w/v%のホウ酸単独添加の組成物では保存効力を示さなかった。
α遮断薬とホウ酸を組み合わせることによって、予期せぬ優れた保存効力を示すことが明らかとなった。
［実施例1］
　チモロールマレイン酸塩、ホウ酸、リン酸水素2ナトリウム、リン酸2水素カリウム、NaClをそれぞれ所定量滅菌精製水70 mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムもしくは1N塩酸を添加し、pH7.4に調整した。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、100 mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物（実施例1）を調製した。なお、浸透圧比は1.0であった。
［比較例1及び2］
　チモロールマレイン酸塩もしくはホウ酸、及びリン酸水素2ナトリウム、リン酸2水素カリウム、NaClをそれぞれ所定量滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムもしくは1N塩酸を添加し、pH7.4に調整した。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、100 mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、比較例の点眼用水性組成物（比較例1及び2）を調製した。なお、浸透圧比は1.0であった。
［比較例3］
　リン酸水素2ナトリウム、リン酸2水素カリウム、NaClをそれぞれ所定量滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムもしくは1N塩酸を添加し、pH7.4に調整した。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、100 mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、比較例の点眼用水性組成物（比較例3）を調製した。なお、浸透圧比は1.0であった。
［試験例2］
　実施例1および比較例1～3の点眼用水性組成物の保存効力は、第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に準拠して試験例１と同様に評価した。各組成物の処方と保存効力試験の結果を表６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　チモロールマレイン酸塩とホウ酸を含む本発明の点眼用組成物は保存効力試験に適合したが、チモロールマレイン酸塩もしくはホウ酸のいずれか一方を含む、あるいは両方とも含まない比較例の点眼用組成物は保存効力試験に適合しなかった。この結果より、β遮断薬とホウ酸を配合した点眼用水性組成物は、保存剤を含まなくても保存効力があることが示された。
［実施例2～4］
　カルテオロール塩酸塩、ホウ酸をそれぞれ所定量滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、所定のpHに調整した。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、100mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物（実施例2～4）を調製した。なお、浸透圧比は1.0であった。
［試験例3］
　実施例2～4の点眼用水性組成物の保存効力は、第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に準拠して、試験例1と同様に評価した。各組成物の処方と保存効力試験の結果を表７に示した。カルテオロール塩酸塩とホウ酸を含む本発明の点眼用水性組成物はいずれも保存効力試験に適合した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
［実施例5A］
　ニプラジロールとホウ酸をそれぞれ所定量滅菌精製水70mLに添加し、さらに1N塩酸をニプラジロールが溶解するまで添加した。ここに所定量のホウ砂を添加し、溶解した。そして1N水酸化ナトリウムを添加し、pH7.0に調整した。浸透圧比は1.0であった。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、100mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物（実施例5A）を調製した。
［実施例5B］
　チモロールマレイン酸塩、ドルゾラミド塩酸塩、ホウ酸をそれぞれ所定量滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH5.9に調整した。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、100 mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。なお、浸透圧比は1.0であった。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物（実施例5B）を調製した。
［実施例6及び7］
　所定量のメチルセルロース（信越化学工業（株）製、メトローズ(登録商標)、品種：SM、粘度グレード(mPa・s)：4、以下、SM-4と表示。）に85℃に加熱した滅菌精製水70 mLを添加し攪拌することでメチルセルロースを滅菌精製水中に分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。ここに所定量のチモロールマレイン酸塩、ドルゾラミド塩酸塩（実施例７）、ホウ酸、クエン酸ナトリウム、マンニトール(以下、マンニットと表示。) 、ポリビニルピロリドン (以下、PVP K25と表示) を添加し、溶解するまで撹拌した。さらに、所定量のヒドロキシエチルセルロース(和光純薬製、以下HECと略す。) を添加し、溶解するまで撹拌した。すべての成分の溶解を確認後、ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.9に調整した。さらに、滅菌精製水を添加し、100mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物（実施例6及び7）を調製した。
［実施例8］
　所定量のSM-4に85℃に加熱した滅菌精製水70mLを添加し攪拌することでSM-4を滅菌精製水中に分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。ここに所定量のチモロールマレイン酸塩、ドルゾラミド塩酸塩、ホウ酸、クエン酸ナトリウム、マクロゴール4000を添加し、溶解するまで撹拌した。すべての成分の溶解を確認後、ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.9に調整した。さらに、滅菌精製水を添加し、100mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物（実施例8）を調製した。
［試験例4］
　実施例5A,5B,6～8の点眼用水性組成物の保存効力は、第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に準拠し、試験例１と同様に評価した。各組成物の処方と保存効力試験の結果を表８に示した。本発明の点眼剤は何れも保存効力試験に適合した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
［実施例9～11］
　ラタノプロスト、トラボプロストあるいはビマプロストをそれぞれ所定量と、0.5gのポリソルベート８０を滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。そして、0.68gのチモロールマレイン酸塩及び1.6gのホウ酸を添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、所定のpHに調整した。さらに、滅菌精製水を添加し、100 mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。なお、浸透圧比は1.0であった。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物（実施例9～11）を調製した。
［実施例12］
　0.5gのポリソルベート80及び0.12gのイソプロピルウノプロストンを滅菌精製水70mLに添加し、50℃に加温しながら溶解し、溶解後室温まで放冷した。そして、0.68gのチモロールマレイン酸塩及び1.6gのホウ酸を添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.0に調整した。さらに、滅菌精製水を添加し、100 mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。なお、浸透圧比は1.0であった。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物（実施例12）を調製した。
［試験例5］
　実施例9～12の点眼用水性組成物の保存効力は、第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に準拠し、試験例１と同様に評価した。各組成物の処方と保存効力試験の結果を表９に示した。本発明の点眼剤は何れも保存効力試験に適合した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
[試験例6]
　sofZiaTM（ALCON)は、ホウ酸、ソルビトール及び塩化亜鉛を含有し、塩化ベンザルコニウムなど一般的な保存剤を含まないイオン性緩衝系であり、下記５菌株に対する保存効力が評価されている。
　本発明の組成物においても、第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に適合するだけでなく、次の菌株に対しても保存効力を示すかどうかを確認した。
<試験菌>
Staphylococcus epidermidis JCM2414 (以下、S. epidermidis)
Haemophilus influenziae ATCC49766 (以下、H. influenziae)
Ralstonia pickettii JCM5969 (以下、R. pickettii)
Streptococcus pneumoniae ATCC6303(以下、S. pneumoniae)
Fusarium solani JCM11488 (以下、F. solani)
　上記のうち、S. epidermidis、H.influenzae、S. pneumoniae、Fusarium solaniは眼科感染症の原因菌として著名である。S. epidermidisは、主として鼻腔や表皮に存在し、慢性涙嚢炎の原因菌である。H.influenzaeは、乳幼児の急性涙嚢炎の原因菌である。S. pneumoniae は、成人及び３歳以上の小児において細菌性眼窩蜂巣炎の原因菌となる。F. solaniは、角膜真菌症の原因菌である。
　Ralstonia pickettiiは、0.2μｍフィルターを通過可能であり、院内感染の原因菌として報告されている。
<試験菌液の調製>
　S. epidermidis, H. influenziae, R. pickettii、S. pneumoniaeの４種は細菌であり、 F. Solaniは真菌である。
　S. epidermidisおよびS. pnuemoniaeは、GAM液体培地5mLに接種し、35℃で18時間培養した。
　H. influenziaeは、5% FILDES EXTRACTを添加したMueler Hinton broth　5 mLに接種し、35℃で18時間培養した。
　R. pickettiiは、Mueler Hinton broth　5 mLに接種し、30℃で18時間培養した。
　前記４菌種を培養終了後、遠心して菌体を集めた。5 mL滅菌生理食塩水にて菌体を懸濁後、再び遠心し菌体を集めた。菌体を10 mLの滅菌生理食塩水に懸濁し、試験菌液とした。
　F. solaniは、サブローブドウ糖寒天培地に接種し、25℃で5日間培養後、0.05 % Tween80を添加した滅菌生理食塩水5 mLで胞子を集め、胞子懸濁液を調製し、試験菌液とした。
<実施例の調製方法>
　試験に使用した実施例の成分を表１０に示す。実施例13-16の組成物は実施例6と同様にして調製した。
　比較例４はリズモン(登録商標)TG点眼薬0.25%(わかもと製薬（株）製品)、比較例５はニプラジロール点眼液0.25%「わかもと」(わかもと製薬（株）製品)を用いた。比較例４は、薬液中に、チモロールマレイン酸0.25％の他、メチルセルロース、マクロゴール4000、クエン酸ナトリウム水和物、pH調節剤、防腐剤として塩化ベンザルコニウムを含む。比較例５は、ニプラジロール0.25%、ホウ酸、ホウ砂、エデト酸ナトリウム水和物、希塩酸を含む。
　実施例13-16及び比較例4は5 mL ポリプロピレン製点眼容器に封入し、比較例5はフィルターを兼ね備えた無菌容器である5 mL ポリプロピレン製点眼容器(NP容器)に封入してあった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
<試験手順>
　比較例4,5及び実施例13-16の薬液5 mL中に、菌数約105から106CFU/mLになるように試験菌液を添加した。いずれも点眼容器を遮光下、25℃で保存した。試験開始から0、14および28日後に生菌数を測定した。生菌数測定は、第十五改正　日本薬局方解説書 一般試験法　微生物限度試験法　生菌数試験におけるカンテン平板混釈法に準拠した。試験液は、0.05 mLを滅菌生理食塩水4.95mLに添加するという操作（100倍希釈）を繰り返し希釈し、生菌数測定用寒天培地に接種した。生菌数測定用寒天培地は、S. epidermidisはブドウ球菌寒天培地、H. influenziaeは、5% FILDES EXTRACT添加したMueler Hinton broth寒天培地、R. pickettiiは、Mueler Hinton broth寒天培地、F. solaniは、サブローブドウ糖寒天培地を用いた。培養温度は、S. epidermidisおよびH. influenziaeは35℃で24時間、R. pickettiiは30℃で24時間、F. solaniは25℃で3日間培養後、検出されたコロニー数をカウントし、生菌数を算出した。
<試験判定>
　試験例1で用いた第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に準拠して評価した。細菌である、S. epidermidis 、H. influenziae、S. pneumoniae、R. pickettiiにおいては、 14および28日後の生菌数について、接種菌数の0.1%以下である場合を適合とした。真菌であるF. solaniは、接種した菌数と同レベルもしくはそれ以下に留まった場合を適合とした。
　実施例13-16は、いずれもすべての菌に対して、適合であった。比較例4及び比較例5も同様に全ての菌に対して適合であった。本発明の組成物である実施例13-16は、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤を含んでおらず、通常の点眼容器に充填したものである。本発明の組成物は、市販製品と同等の保存効力を示し、また、保存効力試験に定められた一般的な試験菌だけでなく、眼科感染症として著名な原因菌や、院内感染の原因菌となる微生物に対しても十分な保存効力を示すことが明らかとなった。
[試験例７]
　次に、臨床分離株である12種類の菌株に対して保存効力試験を行なった。
<試験菌>
Candida parapsilosis (以下、C. parasilosis)
Candida guilliermondii (以下、C. gulliermondii)
Kocuria kristinae (以下、K. kristinae)
Citrobacter freundi （以下、C. freundi）
Brevibacterium sp. 
Stenotrophomonas maltophilia (以下、S.maltophilia)
Alcaligenes xylosoxidans (以下、A. xylosoxidans)
Staphylococcus warneri (以下、S. warneri)
Staphylococcus aureus (以下、S. aureus)
Staphylococcus capitis (以下、S. capitis)
Bacillus sp. 
Propionibacterium acnes（以下、P. acnesとする）
　Candida属はヒトの口腔、腸管、および皮膚の常在菌である。
　C. parapsilosisは、Candida albicansほど頻繁に分離されるものではないが、カンジダ症の原因菌の１つである。
　C. gulliermondiiは、無形成貧血症患者から分離された報告はあるが、病原菌としてはまれである。
　K. kristinaeは人の頭皮に存在し、頭皮の水分調節やpHバランスに関与する常在菌として知られている。
　C. freundiiはヒト、動物の腸内および自然界に広く分布し、日和見感染を起こす。尿路感染、呼吸器感染、手術部位感染、血流感染を起因する。
　Brevibacterium sp.は、主に海水に生息するグラム陽性細菌であり、耐塩性に優れている。
　S.maltophiliaは、土壌及び汚水に存在する多剤耐性菌であり、人工呼吸器から感染することが確認されている肺炎菌である。
　A. xylosoxidansは、グラム陰性、非発酵性、運動性菌で、環境に広く分布し、感染患者の水環境から分離される。
　S. warneri は起炎菌としての頻度は高くないものの，感染性心内膜炎や骨髄炎，脳脊髄液シャント感染，外傷後髄膜炎など重篤な感染症を起こすことが知られている．
　S.aureusは、眼角眼瞼結膜炎、急性涙嚢炎、眼窩蜂巣炎の原因菌であり、また難治性の結膜炎を引き起こすMRSAとしての報告もある。
　S.capitisは、表皮ブドウ球菌として頭皮の常在菌である。また、肺炎や尿路感染症の原因菌としての報告もある。
　Bacillus sp.は、好アルカリ性細菌である。
　Propionibacterium acnesは、外傷による嫌気性菌眼内炎の原因菌として検出頻度が高い。
<試験菌液の調製>
　P. acnesを除く上記細菌である９株(K. kristinae、C. freundi、Brevibacterium sp.、 S.maltophilia、A. xylosoxidans、S. Warneri、S. aureus、S. capitis、Bacillus sp.）及びC. parapsilosis、C. guilliermondiiの真菌２種は、Brain Heart Infusion液体培地5mLに接種し、35℃で24時間培養した。P. acnesは、GAM液体培地5mLに接種し、35℃で24時間培養した。培養終了後、遠心し菌体を集めた。
　5mL滅菌生理食塩水にて菌体を懸濁後、再び遠心し菌体を集めた。菌体を10 mLの滅菌生理食塩水に懸濁し試験菌液とした。
<実施例の調製>
　試験例６に示した実施例13-16の組成物を用いて試験を実施した。
<試験手順>
　それぞれの本発明の組成物5mL液中に試験菌液を菌数約105から106CFU/mLになるように接種した。サンプルは遮光下、25℃で保存した。0、14および28日後に生菌数を測定した。生菌数測定は、第十五改正　日本薬局方解説書 一般試験法　微生物限度試験法　生菌数試験におけるカンテン平板混釈法に準拠した。試験菌液は、0.05mLを滅菌生理食塩水4.95mLに添加するという操作（100倍希釈）を繰り返し希釈し、生菌数測定用寒天培地に接種した。生菌数測定用寒天培地は、P. acnesを除く上記細菌９株あるいはC. parapsilosis、C. guilliermondiiの真菌２種は、5 % 馬脱繊血を添加したトリプチケース・ソイブロス寒天培地、P. acnesは、GAM寒天培地を用いて、35℃で24時間培養した。P. acnesは、35℃で48時間嫌気培養した。
　その後、いずれにおいても検出されたコロニー数をカウントし、生菌数を算出した。
<判定基準>
　試験例1で用いた第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に準拠して評価した。細菌は、14および28日後の生菌数について、接種菌数の0.1%以下の場合を合格とした。真菌は、接種した菌数と同レベルもしくはそれ以下に留まった場合を適合とした。
<試験結果の判定>
　本発明のいずれの組成物もすべての菌に対して合格となった。本発明の組成物は、第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験における試験菌だけでなく、複数の臨床分離株に対しても保存効力を示すことが明らかとなった。
　これは、本発明の組成物が医薬品として普及した場合において、実際の使用に基づき懸念される汚染や微生物の混入があった場合であっても、十分な保存効力を保持していることを示す。
　つまり、本発明において、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤を添加しないβ遮断薬あるいはα遮断薬とホウ酸の組成物を汎用の点眼容器（内容液を無菌的に吐出可能とするような構造上の工夫を施していないもの）に充填した場合に、広範囲の微生物において保存効力を維持することが可能であった。
　α遮断薬及びβ遮断薬からなる群から選ばれる少なくとも１種とホウ酸又はその薬学的に許容される塩とを含有することで、保存剤を添加しなくとも、保存効力を有するため、眼組織障害への影響がほとんどなく、且つ、使用時の微生物による汚染がほとんどない点眼用水性組成物を提供できる。特に緑内障治療薬として長期間使用される場合には、安全で、品質が維持される点眼用水性組成物を提供できる。

Claims (15)

  1. 　β遮断薬及びα遮断薬からなる群から選ばれる少なくとも１種類と、ホウ酸又はその薬学的に許容される塩とを含有し、保存剤を含まない点眼用水性組成物。
  2. 　β遮断薬が、チモロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種類である請求項1記載の点眼用水性組成物。
  3. 　α遮断薬が、ブナゾシン又はその薬学的に許容される塩である請求項1記載の点眼用水性組成物。
  4. 　β遮断薬及びα遮断薬からなる群から選ばれる少なくとも１種類の含有量が、組成物の全量を基準として、0.005～10w/v%である請求項１～３のいずれか１項記載の点眼用水性組成物。
  5. 　ホウ酸又はその薬学的に許容される塩の含有量が、組成物の全量を基準として、0.001～10w/v%である請求項１～４のいずれか１項記載の点眼用水性組成物。
  6. 　更なる薬剤を含有する請求項１～５のいずれか１項記載の点眼用水性組成物。
  7. 　更なる薬剤が、高眼圧症治療薬及び緑内障治療薬からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項６項記載の点眼用水性組成物。
  8. 　更なる薬剤が、プロストン；プロスタマイド誘導体；プロスタグランジン誘導体；炭酸脱水素酵素阻害薬；非選択性アドレナリン作動薬；α2受容体選択性アドレナリン作動薬及び副交感神経刺激薬からなる群から選ばれる請求項６記載の点眼用水性組成物。
  9. 　更なる薬剤が、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ドルゾラミド塩酸塩、ブリンゾラミド、ジピベフリン塩酸塩、エピネフリン、ブリモニジン、アプラクロニジン塩酸塩、ピロカルピン塩酸塩及びジスチグミン臭化物からなる群から選ばれる請求項６記載の点眼用水性組成物。
  10. 　β遮断薬、ホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩を含有し、保存剤を含まない点眼用水性組成物。
  11. 　汎用の点眼容器に収容してなる請求項１～10のいずれか１項記載の点眼用水性組成物。
  12. 　β遮断薬及びα遮断薬からなる群から選ばれる少なくとも１種類と、ホウ酸又はその薬学的に許容される塩とを水性組成物に含ませる工程を含む、水性組成物に保存効力を付与する方法。
  13. 　β遮断薬が、チモロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種類である請求項12記載の方法。
  14. 　α遮断薬が、ブナゾシン又はその薬学的に許容される塩である請求項12記載の方法。
  15. 　β遮断薬と、ホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩を水性組成物に含ませることによって保存効力を得る方法。
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