TWI671071B - 醫藥製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明在於提供：改善鹵化異喹啉衍生物在水性組成物中對光之安定性的技術。
本發明的醫藥製劑，係將含有下述一般式(1)：
[式中、X係表示鹵原子。]
所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於可阻斷波長300~335nm光線的包裝體中。

Description

醫藥製劑
本發明係關於醫藥製劑等。
已知以下結構式：
所示利巴舒滴(Ripasudil)(化學名：4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基]異喹啉)、或以下結構式：[化2]
所示4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基]異喹啉等鹵化異喹啉衍生物，係具有Rho激酶抑制作用等藥理作用(例如專利文獻1、2)，能有效使用於眼病變的預防或治療。具體而言，有報告指出能有效使用於例如高眼壓症或青光眼等的預防或治療(例如專利文獻3)、或老年性黃斑部病變等眼底病變的預防或治療(例如專利文獻4)。
所以，確立將該等鹵化異喹啉衍生物安定地製劑化為例如眼科用劑等之技術，便屬極有用。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第4212149號公報
[專利文獻2]國際公開第2006/115244號說明書
[專利文獻3]國際公開第2006/068208號說明書
[專利文獻4]日本專利第5557408號公報
本發明者等將屬於鹵化異喹啉衍生物的利巴舒滴製劑化為眼科用劑等之時，首先評價利巴舒滴的光安定性。結果得知利巴舒滴本身對光屬極安定。認為有機化合物的光安定性係依存於其結構，而非依存於狀態(固態、液態等)。眼科用劑等通常係含有水的組成物(水性組成物)，但預測利巴舒滴係即便調配於水性組成物中，光安定性仍不會發生問題。
然而，本發明者等經更進一步深入鑽研，結果極意外得知儘管利巴舒滴自體對光呈安定，因將其調配於水性組成物中而對光呈不安定化，且因曝光而導致分解物逐漸增加。
緣是，本發明目的在於提供：改善利巴舒滴等鹵化異喹啉衍生物在水性組成物中對光之安定性的技術。
本發明者等為解決上述問題經深入鑽研，結果發現利巴舒滴在水性組成物中的光分解係因300nm附近的波長光線照射造成，藉由將水性組成物收容於阻斷該波長光線的包裝體中，便可形成光安定性獲改善的醫藥製劑，遂完成本發明。
即，本發明係提供以下<1>~<4>。
<1>一種醫藥製劑，係將含有下述一般式(1)：[化3]
[式中、X係表示鹵原子。]
所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於可阻斷波長300~335nm光線的包裝體中。
<2>一種方法，係提升上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物，在水性組成物中之光安定性的方法，包括有：將含有上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於可阻斷波長300~335nm光線的包裝體中之步驟。
<3>一種水性組成物，係含有上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物，其特徵在於：收容於可阻斷波長300~335nm光線的包裝體中。
<4>一種保存方法，係上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之保存方法，包括有：將含有上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於會阻斷波長300~335nm光線的包裝體中之步驟。
根據本發明，可改善利巴舒滴等鹵化異喹啉衍生物，在水性組成物中對光的安定性。
本說明書並不因該等而受任何限定，揭示例如以下態樣之發明。
[1]一種醫藥製劑，係將下述一般式(1)：
[式中，X係表示鹵原子。]
所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於可阻斷波長300~335nm光線的包裝體中。
[2]如[1]記載的醫藥製劑，其中，上述一般式(1)所示化合物係利巴舒滴。
[3]如[1]或[2]記載的醫藥製劑，其中，上述包裝體係可阻斷波長300~370nm的光線。
[4]如[1]或[2]記載的醫藥製劑，其中，上述包裝體係可阻斷波長300~395nm的光線。
[5]如[1]或[2]記載的醫藥製劑，其中，上述包裝體係可阻斷波長270~335的光線。
[6]如[1]或[2]記載的醫藥製劑，其中，上述包裝體係可阻斷波長270~370的光線。
[7]如[1]或[2]記載的醫藥製劑，其中，上述包裝體係可阻斷波長270~395的光線。
[8]如[1]~[7]中任一項記載的醫藥製劑，其中，上述包裝體的內部係可檢視。
[9]如[1]~[8]中任一項記載的醫藥製劑，其中，一次包裝體係：含有妨礙紫外線穿透之物質(較佳係從紫外線散射劑及紫外線吸收劑之中選擇1種以上；更佳係從氧化鋅、氧化鈦及苯并三唑系紫外線吸收劑之中選擇1種以上)的容器(較佳係塑膠製；更佳係聚烯烴系樹脂製或聚酯系樹脂製容器(較佳係點眼劑用容器))的包裝體(較佳係可檢視內部的包裝體)；或具備含有妨礙紫外線穿透之物質(較佳係從紫外線散射劑及紫外線吸收劑之中選擇1種以上；更佳係從氧化鋅、氧化鈦及苯并三唑系紫外線吸收劑之中選擇1種以上)構件(較佳係熱收縮膜(shrink film))的容器(較佳係塑膠製；更佳係聚烯烴系樹脂製或聚酯系樹脂製容器(較佳係點眼劑用容器))的包裝體(較佳係可檢視內部的包裝體)。
[10]如[1]~[9]中任一項記載的醫藥製劑，其中，二次包裝體係具備有從下述中選擇1種以上：含有妨礙紫外線穿透之物質(較佳係從紫外線散射劑及紫外線吸收劑之中選擇1種以上；更佳係從氧化鋅、氧化鈦及苯并三唑系紫外線吸收劑之中選擇1種以上)的袋(較佳係塑膠製；更佳係聚烯烴系樹脂製或聚酯系樹脂製袋(較佳係點眼劑投藥袋))的包裝體(較佳係可檢視內部的包裝體)；及 紙製箱。
[11]如[1]~[10]中任一項記載的醫藥製劑，其中，一次包裝體係聚烯烴系樹脂製容器。
[12]如[1]~[10]中任一項記載的醫藥製劑，其中，一次包裝體係聚酯系樹脂製容器。
[13]一種方法，係提升上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物，在水性組成物中之光安定性的方法，包括有：將含有上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於可阻斷波長300~335nm光線的包裝體中之步驟。
[14]如[13]記載的方法，其中，上述一般式(1)所示化合物係利巴舒滴。
[15]如[13]或[14]記載的方法，其中，上述包裝體係可阻斷波長300~370nm的光線。
[16]如[13]或[14]記載的方法，其中，上述包裝體係可阻斷波長300~395nm的光線。
[17]如[13]或[14]記載的方法，其中，上述包裝體係可阻斷波長270~335nm的光線。
[18]如[13]或[14]記載的方法，其中，上述包裝體係可阻斷波長270~370nm的光線。
[19]如[13]或[14]記載的方法，其中，上述包裝體係可阻斷波長270~395nm的光線。
[20]如[13]~[19]中任一項記載的方法，其中，上述包裝體的內部係可檢視。
[21]如[13]~[20]中任一項記載的方法，其中，一次包裝體係：含有妨礙紫外線穿透之物質(較佳係從紫外線散射劑及紫外線吸收劑之中選擇1種以上；更佳係從氧化鋅、氧化鈦及苯并三唑系紫外線吸收劑之中選擇1種以上)的容器(較佳係塑膠製；更佳係聚烯烴系樹脂製或聚酯系樹脂製容器(較佳係點眼劑用容器))的包裝體(較佳係可檢視內部的包裝體)；或具備含有妨礙紫外線穿透之物質(較佳係從紫外線散射劑及紫外線吸收劑之中選擇1種以上；更佳係從氧化鋅、氧化鈦及苯并三唑系紫外線吸收劑之中選擇1種以上)構件(較佳係熱收縮膜(shrink film))的容器(較佳係塑膠製；更佳係聚烯烴系樹脂製或聚酯系樹脂製容器(較佳係點眼劑用容器))的包裝體(較佳係可檢視內部的包裝體)。
[22]如[13]~[21]中任一項記載的方法，其中，二次包裝體係具備有從下述中選擇1種以上：含有妨礙紫外線穿透之物質(較佳係從紫外線散射劑及紫外線吸收劑之中選擇1種以上；更佳係從氧化鋅、氧化鈦及苯并三唑系紫外線吸收劑之中選擇1種以上)的袋(較佳係塑膠製；更佳係聚烯烴系樹脂製或聚酯系樹脂製袋(較佳係點眼劑投藥袋))的包裝體(較佳係可檢視內部的包裝體)；及紙製箱。
[23]如[13]~[22]中任一項記載的方法，其中，一次包裝體係聚烯烴系樹脂製容器。
[24]如[13]~[22]中任一項記載的方法，其中，一次包裝體係聚酯系樹脂製容器。
[25]如[1]~[12]中任一項記載的醫藥製劑，其中，上述水性組成物係更進一步含有從α 1受體阻斷藥、α 2受體作用藥、β阻斷藥、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素F2 α衍生物、交感神經作用藥、副交感神經作用藥、鈣拮抗劑及膽脂酶抑制劑所構成群組中選擇1種以上。
[26]如[1]~[12]中任一項記載的醫藥製劑，其中，上述水性組成物係更進一步含有從拉坦前列腺素(Latanoprost)、尼普洛爾(Nipradilol)、多佐胺(Dorzolamide)、帕瑞唑胺(Brinzolamide)及噻嗎洛爾(Timolol)、以及該等的鹽所構成群組中選擇1種以上。
[27]如[13]~[24]中任一項記載的方法，其中，上述水性組成物係更進一步含有從α 1受體阻斷藥、α 2受體作用藥、β阻斷藥、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素F2 α衍生物、交感神經作用藥、副交感神經作用藥、鈣拮抗劑及膽脂酶抑制劑所構成群組中選擇1種以上。
[28]如[13]~[24]中任一項記載的方法，其中，上述水性組成物係更進一步含有從拉坦前列腺素、尼普洛爾、多佐胺、帕瑞唑胺及噻嗎洛爾、以及該等的鹽所構成群組中選擇1種以上。
上述一般式(1)中，鹵原子係可列舉：氟原子、氯原子、溴原子等。上述一般式(1)中，鹵原子較佳係氟原子、溴原子，更佳係氟原子。
再者，上述一般式(1)中，構成經取代甲基的高哌環之碳原子係非對稱碳。所以，會生成立體異構，但一般式(1)所示化合物亦涵蓋任何立體異構物，可為單一的立體異構物，亦可為各種立體異構 物的任意比例混合物。上述一般式(1)所示化合物較佳係絕對組態為S組態的化合物。
上述一般式(1)所示化合物的鹽，只要為藥學上容許的鹽，則並無特別的限定，具體而言，可列舉例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽；醋酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽等，較佳係鹽酸鹽。
再者，上述一般式(1)所示化合物或其鹽，亦可為水合物或醇合物等溶劑合物，較佳係水合物。
上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物，具體而言，可列舉例如：利巴舒滴(化學名：4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基]異喹啉)或其鹽或該等的溶劑合物；4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基]異喹啉或其鹽或該等的溶劑合物等。
上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物，較佳係利巴舒滴或其鹽或該等的溶劑合物、4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基]異喹啉或其鹽或該等的溶劑合物，更佳係利巴舒滴或其鹽或該等的溶劑合物，特佳係利巴舒滴或其鹽酸鹽或該等 的水合物，最佳係以下結構式：
所示利巴舒滴鹽酸鹽水合物(利巴舒滴一鹽酸鹽二水合物)。
上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物係屬於公知，可利用公知方法製造。具體而言，例如利巴舒滴或其鹽或該等的溶劑合物可利用國際公開第1999/020620號說明書、國際公開第2006/057397號說明書記載的方法等進行製造。又，4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基]異喹啉或其鹽或該等的溶劑合物可利用國際公開第2006/115244號說明書記載的方法等進行製造。
水性組成物中的上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之含有量並無特別的限定，只要配合適用疾病或患者的性別、年齡、症狀等進行適當檢討決定便可，從獲得優異藥理作用的觀點，相對於水性組成物總容量，依一般式(1)所示化合物的自由體換算，較佳係含有0.01~10w/v%、更佳係含有0.02~8w/v%、特佳係含有0.04~6w/v%。尤其是當一般式(1)所示化合物係使用利巴舒滴 的情況，從獲得優異藥理作用的觀點，相對於水性組成物總容量，利巴舒滴或其鹽或該等的溶劑合物依自由體換算，較佳係含有0.05~5w/v%、更佳係含有0.1~3w/v%、特佳係含有0.1~2w/v%。
本說明書中，所謂「水性組成物」係指至少含有水的組成物，其性狀係可列舉液狀(溶液或懸浮液)、半固態狀(軟膏)。另外，組成物中的水係可使用例如：淨化水、注射用水、無菌淨化水(sterile purified water)等。
水性組成物中所含水的含有量並無特別的限定，較佳係5質量%以上、更佳係20質量%以上、進而更佳係50質量%以上、特佳係90質量%以上、最佳係90~99.8質量%。
水性組成物係例如可依照第十六修訂日本藥典 製劑總則等所記載的公知方法，製成各種劑形。劑形係在能收容於後述包裝體之前提下，並無特別的限定，可列舉例如：注射劑、吸入液劑、點眼劑、眼軟膏劑、點耳劑、點鼻液劑、灌腸劑、外用液劑、噴霧劑、軟膏劑、凝膠劑、口服液劑、糖漿劑等。從有利於利用具有一般式(1)所示化合物的藥理作用之觀點，劑形較佳係眼病變用劑，具體而言，較佳係點眼劑、眼軟膏劑，更佳係點眼劑。
水性組成物除上述之外，配合劑形，亦可含有醫藥品或醫藥部外品等所利用的添加物。此種添加物係可列舉例如：無機鹽類、等張劑、螯合劑、安定化劑、pH調節劑、防腐劑、抗氧化劑、黏稠劑、界面活性劑、可溶化劑、懸浮劑、清涼劑、分散劑、保存劑、 油性基劑、乳劑性基劑、水溶性基劑等。
此種添加物具體而言，可例示例如：抗壞血酸、天冬胺酸鉀、亞硫酸氫鈉、海藻酸、苯甲酸鈉、苯甲酸苄酯、ε-胺基己酸、小茴香油、乙醇、乙烯‧醋酸乙烯酯共聚合體、伸乙二胺四乙酸鈉、伸乙二胺四乙酸四鈉、氯化鉀、氯化鈣水合物、氯化鈉、氯化鎂、鹽酸、鹽酸烷基二胺乙基甘胺酸溶液(alkyldiaminoethylglycine hydrochloride solution)、羧乙烯聚合物、乾燥亞硫酸鈉、乾燥碳酸鈉、d-樟腦、d1-樟腦、木糖醇、檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物、甘油、葡糖酸、L-麩胺酸、L-麩胺酸鈉、肌酸內醯胺、葡萄糖酸洛赫西定液(chlorhexidine gluconate)、氯丁醇、結晶磷酸二氫鈉、香葉草醇、軟骨素硫酸鈉、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉水合物、氧化鈦、結冷膠、二丁基羥甲苯、溴化鉀、溴化苄烷銨(benzododecinium bromide)、酒石酸、氫氧化鈉、聚氧乙烯硬脂酸酯45、精製羊毛脂、D-山梨糖醇、山梨糖醇液、山梨酸、山梨酸鉀、牛磺酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉水合物、硫代硫酸鈉水合物、硫柳汞(thimerosal)、四丁酚醛(tyloxapol)、脫氫醋酸鈉、氨丁三醇(trometamol)、濃甘油、濃縮混合生育酚、白色凡士林、薄荷水、薄荷油、濃氯化苄二甲烴銨液50、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丁酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸甲酯、玻尿酸鈉、人血清白蛋白、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、冰醋酸、焦亞硫酸鈉、苯基乙醇、葡萄糖、丙二醇、佛手柑油(bergamot oil)、氯化苄二甲烴銨、氯化苄二甲烴銨液、苄醇、氯化本索寧(benzethonium chloride)、氯化本索寧液、硼砂、硼酸、聚維酮(povidone)、聚氧乙烯(200)聚氧丙烯二醇(70)、 聚苯乙烯磺酸鈉、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化篦麻油60、聚乙烯醇(部分皂化物)、d-冰片、聚乙烯二醇4000、聚乙烯二醇6000、D-甘露糖醇、檸檬酸酐、磷酸酐一氫鈉、磷酸酐二氫鈉、甲磺酸、甲基纖維素、1-薄荷醇、單乙醇胺、單硬脂酸鋁、單硬脂酸聚乙二醇酯、尤加利油、碘化鉀、硫酸、硫酸氧喹啉(oxyquinolinesulfate)、流動石蠟、龍腦(borneol)、磷酸、磷酸氫鈉水合物、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物、蘋果酸、凡士林等。
添加物較佳係例如：氯化鉀、氯化鈣水合物、氯化鈉、氯化鎂、甘油、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉水合物、酒石酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉水合物、濃甘油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硼砂、硼酸、聚維酮、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化篦麻油、單硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚乙烯二醇4000、聚乙烯二醇6000、檸檬酸酐、磷酸酐一氫鈉、磷酸酐二氫鈉、甲基纖維素、單乙醇胺、磷酸、磷酸氫鈉水合物、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物、玻尿酸鈉、葡萄糖、1-薄荷醇等。
水性組成物除上述之外，配合適用疾病等，亦可更進一步含有其他的藥效成分。此種藥效成分係可列舉例如：鹽酸丁基唑辛(bunazosin hydrochloride)等含有丁基唑辛(bunazosin)或其鹽或該等的溶劑合物之α 1受體阻斷藥；含有酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)等溴莫尼定或其鹽或該等的溶劑合物、阿可樂定(apraclonidine)或其鹽或該等的溶劑合物的α 2受體作用藥；含有鹽 酸卡特洛(carteolol hydrochloride)等卡特洛(carteolol)或其鹽或該等的溶劑合物、尼普地洛(nipradilol)或其鹽或該等的溶劑合物、噻嗎洛爾順丁烯二酸鹽等噻嗎洛爾(Timolol)或其鹽或該等的溶劑合物、鹽酸貝特舒洛(betaxolol hydrochloride)等貝特舒洛(betaxolol hydrochloride)或其鹽或該等的溶劑合物、鹽酸萘丁諾(levobunolol hydrochloride)等萘丁諾或其鹽或該等的溶劑合物、苯呋洛爾(befunolol)或其鹽或該等的溶劑合物、美替洛爾(metipranolol)或其鹽或該等的溶劑合物之β阻斷藥；含有鹽酸多佐胺(Dorzolamide Hydrochloride)等多佐胺(Dorzolamide)或其鹽或該等的溶劑合物、帕瑞唑胺(Brinzolamide)或其鹽或該等的溶劑合物、乙醯偶氮胺或其鹽或該等的溶劑合物、二氯苯磺胺(dichlorphenamide)或其鹽或該等的溶劑合物、甲醋唑胺(methazolamide)或其鹽或該等的溶劑合物之碳酸酐酶抑制劑；含有烏諾前列酮異丙酯(isopropyl unoprostone)或其鹽或該等的溶劑合物、他氟前列腺素(tafluprost)或其鹽或該等的溶劑合物、曲伏前列腺素(travoprost)或其鹽或該等的溶劑合物、比馬前列腺素(bimatoprost)或其鹽或該等的溶劑合物、拉坦前列腺素或其鹽或該等的溶劑合物、氯前列烯醇(cloprostenol)或其鹽或該等的溶劑合物、氟前列醇(fluprostenol)或其鹽或該等的溶劑合物之前列腺素F2 α衍生物；含有鹽酸地匹福林(dipivefrine hydrochloride)等地匹福林(dipivefrine)或其鹽或該等的溶劑合物、腎上腺素、腎上腺素硼酸鹽、鹽酸腎上腺素(epinephrine hydrochloride)等腎上腺素或其鹽或該等的溶劑合物之交感神經作用藥；含有溴地斯的明(distigmine bromide)或其鹽或該等的溶劑合物、毛果芸香、鹽酸毛果芸香(pilocarpine hydrochloride)、毛果芸香硝酸鹽等毛果芸香或其 鹽或該等的溶劑合物、碳醯膽(carbachol)或其鹽或該等的溶劑合物之副交感神經作用藥；含有鹽酸洛美利嗪(lomerizine hydrochloride)等洛美利嗪(lomerizine)或其鹽或該等的溶劑合物之鈣拮抗藥；含有地美卡林(demecarium)或其鹽或該等的溶劑合物、膽硫磷酯(echothiophate)或其鹽或該等的溶劑合物、毒扁豆(physostigmine)或其鹽或該等的溶劑合物之膽脂酶抑制劑等，可調配該等中之1種或2種以上。
其他的藥效成分較佳係從拉坦前列腺素、尼普地洛、多佐胺、帕瑞唑胺及噻嗎洛爾、以及該等的鹽所構成群組中選擇1種以上。
水性組成物的pH並無特別的限定，較佳係4~9、更佳係4.5~8、特佳係5~7。又，對生理食鹽水的滲透壓比並無特別的限定，較佳係0.6~3、更佳係0.6~2。
本說明書中，所謂「包裝體」係指直接式或間接式收容上述水性組成物的包裝體。另外，包裝體中，特別將直接收容上述水性組成物的容器(例如直接填充水性組成物的點眼劑用容器等)，稱為「一次包裝體」。又，包裝體中，特別將間接式收容水性組成物的包裝體(即，更進一步收容上述一次包裝體的包裝體：例如點眼劑投藥袋(收容點眼劑容器的袋)等)，稱為「二次包裝體」。包裝體係只要在相關醫藥製劑通常假設的保存狀態下，能阻斷後述波長範圍光線便可，並無論其密閉性之有無。
另外，包裝體係亦涵蓋第十六修訂日本藥典 通則所定義的「密閉容器」、「氣密容器」、「密封容器」等任一者的概念。
當醫藥製劑係具備有二次包裝體的態樣之情況，只要一次包裝體與二次包裝體中之至少任一者可阻斷後述波長範圍的光線便可。從不僅流通時或保管時，連使用時亦能抑制一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物發生分解之觀點，較佳係至少一次包裝體可阻斷後述波長範圍的光線。
該包裝體的形態係在能收容上述水性組成物之限度內，其餘並無特別的限定，只要配合劑形、醫藥製劑用途、一次包裝體或二次包裝體的等級，再行適當選擇、設定便可。此種包裝體的形態，具體而言，例如一次包裝體係可列舉：注射劑用容器、吸入劑用容器、噴霧劑用容器、瓶狀容器、管狀容器、點眼劑用容器、點鼻劑用容器、點耳劑用容器、袋容器等。又，二次包裝體係可列舉：包裝袋(例如點眼劑投藥袋等)、箱(例如紙箱等)、瓶(例如玻璃瓶等)、罐(例如鋁罐等)等。
當包裝體係具備有一次包裝體與二次包裝體二者的態樣之情況，從有利於利用一般式(1)所示化合物具有的藥理作用之觀點，較佳係一次包裝體為點眼劑用容器、且二次包裝體為點眼劑包裝袋的態樣。
包裝體的材質(材料)並無特別的限定，只要配合包裝體的形態再行適當選擇便可。具體而言，可列舉例如：玻璃、塑膠、纖維素、紙漿、橡膠、金屬等。
直接收容水性組成物的一次包裝體之材質，從加工性、可壓擠 性或耐久性等觀點，較佳係塑膠製等。
二次包裝體的材質從加工性等觀點，較佳係塑膠製、纖維素製、紙漿製、紙製等。
塑膠製包裝體時的樹脂係不論合成樹脂、天然樹脂均可，較佳係熱可塑性樹脂，具體而言，可列舉例如：聚烯烴系樹脂、聚酯系樹脂、聚苯醚系樹脂、聚碳酸酯系樹脂、聚碸系樹脂、聚醯胺系樹脂、聚氯乙烯樹脂、苯乙烯系樹脂等，較佳係使用該等中之1種、或組合2種以上使用，又亦可為該等的混合體(聚合物調配物)。
其中一態樣，一次包裝體的材質較佳係聚烯烴系樹脂。如後述試驗例7、8所具體揭示，當一次包裝體中收容的水性組成物長期間保存於高溫下的情況，會發生變色，但得知若一次包裝體的材質係設為聚烯烴系樹脂的情況，便可相對地壓低△YI，使保存安定性優異。
另外，該態樣中，只要至少一次包裝體中會接觸到水性組成物的部分係由聚烯烴系樹脂構成便可，即便更進一步在其外側等處利用積層等設置其他材質的情況，仍相當於「一次包裝體係聚烯烴系樹脂製」的情況。又，本說明書中，所謂「聚烯烴系樹脂製」係指其材質之至少一部分係含聚烯烴系樹脂，例如聚烯烴系樹脂與其他樹脂等2種以上樹脂的混合體(聚合物調配物)，亦涵蓋於「聚烯烴系樹脂製」中。
此處，聚烯烴系樹脂並無特別的限定，可為單一種單體的聚合 體(均聚物)，亦可為複數種單體的共聚合體(共聚物)。又，當共聚物的情況，其聚合樣式並無特別的限定，可為無規聚合、亦可為嵌段聚合。又，其立體規則性(立構規整性)並無特別的限定。
此種聚烯烴系樹脂具體而言，可列舉例如：聚乙烯(更詳言之，例如低密度聚乙烯(包括直鏈狀低密度聚乙烯在內)、高密度聚乙烯、中密度聚乙烯等)、聚丙烯、環狀聚烯烴、聚(4-甲基戊烯)、聚四氟乙烯、乙烯‧丙烯共聚合體、乙烯‧α-烯烴共聚合體、乙烯‧丙烯酸共聚合體、乙烯‧甲基丙烯酸共聚合體、乙烯‧醋酸乙烯酯共聚合體、乙烯‧丙烯酸乙酯共聚合體等，可使用該等中之1種、或組合2種以上使用。聚烯烴系樹脂從壓低△YI值的觀點，較佳係聚乙烯、聚丙烯，更佳係聚丙烯。
再者，另一態樣，一次包裝體的材質較佳係聚酯系樹脂。如後述試驗例9、10具體揭示，當一次包裝體中收容的水性組成物係依低溫保存的情況，會析出結晶，但得知當一次包裝體的材質係設為聚酯系樹脂時，便相對地不易發生該結晶析出，俾使保存安定性優異。
另外，該態樣中，只要至少一次包裝體中會接觸到水性組成物的部分係由聚酯系樹脂構成便可，即便更進一步在其外側等處利用積層等設置其他材質的情況，仍相當於「一次包裝體係聚酯系樹脂製」的情況。又，本說明書中，所謂「聚酯系樹脂製」係指其材質之至少一部分係含聚酯系，例如聚酯系樹脂與其他樹脂等2種以上樹脂的混合體(聚合物調配物)，亦涵蓋於「聚烯烴系樹脂製」中。
此處，構成聚酯系樹脂的二羧酸、二醇並無特別的限定，二羧酸係可列舉例如：苯二甲酸、對苯二甲酸、2,6-萘二羧酸等，二醇係可列舉例如：乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,4-環己烷二甲醇、雙酚等。又，可為單一種聚酯單元的聚合體，亦可為複數種聚酯單元的聚合體。又，複數種聚酯單元的聚合體之情況，其聚合樣式並無特別的限定，可為無規聚合、亦可為嵌段聚合。又，其立體規則性(立構規整性)並無特別的限定。
此種聚酯系樹脂具體而言，可列舉例如：聚對苯二甲酸伸烷基酯(polyalkylene terephthalate)(例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯等)、聚萘二甲酸伸烷基酯(例如聚萘二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸丁二酯等)、聚對苯二甲酸伸環烷基酯(例如聚(1,4-伸環己基二亞甲基對苯二甲酸酯)等)、聚芳酯(例如由雙酚與苯二甲酸構成的樹脂等)等同元聚酯(homopolyester)；或含有以該等同元聚酯單元為主成分的共聚酯、以及上述同元聚酯的共聚合體等，可使用該等中之1種、或組合2種以上使用。聚酯系樹脂從抑制結晶析出的觀點，較佳係聚對苯二甲酸乙二酯。
利用包裝體所阻斷光線的波長範圍，若考慮醫藥製劑的通常保存環境，則300~335nm範圍便足夠，但從更加提升對光的安定性之觀點，較佳係300~370nm、更佳係300~395nm。又，特別係若考慮在暴露於未滿300nm波長的高危險性保存條件下使用，則較佳係270~335nm、更佳係270~370nm、特佳係270~395nm。
本說明書中，所謂上述波長範圍的「阻斷光線」，係指該波長 範圍光線的穿透率平均值係在40%以下。所以，例如「可阻斷波長300~335nm光線的包裝體」，便指波長300~335nm的透光率平均值在40%以下之包裝體。
另外，包裝體的上述波長範圍光線之穿透率平均值，從更加提升對光的安定性之觀點，較佳係30%以下、更佳係25%以下、進而更佳係20%以下、特佳係15%以下、最佳係10%以下、進而最佳係5%以下。
另外，本說明書中，特定波長範圍的透光率平均值之測定，係使用分光光度計，在該範圍內每隔0.5nm測定在空氣中的包裝體之透光率後，再計算出其平均值便可測定。分光光度計係可列舉例如U-3900(日立先端科技(股))。
阻斷上述波長範圍光線的具體手段並無特別的限定，可列舉例如：利用可阻斷上述波長範圍光線之物質的方法，更詳言之，可列舉例如：使包裝體中含有可阻斷上述波長範圍光線之物質的方法(例如在玻璃或樹脂中，添加可阻斷上述波長範圍光線的物質，再將其成形為容器形狀的方法等)；在包裝體的表面(包裝體的內側、外側中之至少一面)上，設置含有可阻斷上述波長範圍光線之物質的構件(例如薄膜等)之方法(例如在樹脂中添加會阻斷上述波長範圍光線的物質並形成熱收縮膜，再將其捲繞於容器外側面的方法等)；在包裝體的表面(包裝體的內側、外側中之至少一面)上，塗佈可阻斷上述波長範圍光線之物質的方法； 將可阻斷上述波長範圍光線的物質設為包裝體主要材料的方法(例如容器主要係由金屬、厚紙構成的方法等)。
可阻斷上述波長範圍光線的物質並無特別的限定，從能檢視包裝體內部的觀點，較佳係妨礙紫外線吸收劑、紫外線散射劑等紫外線穿透的物質。具體而言，例如紫外線散射劑係可列舉：氧化鈦、氧化鋅等。又，紫外線吸收劑係可列舉：2-(2H-苯并三唑-2-基)-對甲酚(例如Tinuvin P：BASF公司)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4,6-雙(1-甲基-1-苯乙基)酚(例如Tinuvin 234：BASF公司)、2-(3,5-二第三丁基-2-羥苯基)苯并三唑(例如Tinuvin 320：BASF公司)、2-[5-氯(2H)-苯并三唑-2-基]-4-甲基-6-(第三丁基)酚(例如Tinuvin 326：BASF公司)、2-(3,5-二第三丁基-2-羥苯基)-5-氯苯并三唑(例如Tinuvin 327：BASF公司)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4,6-二第三戊基酚(例如Tinuvin PA328：BASF公司)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)酚(例如Tinuvin 329：BASF公司)、2,2'-亞甲基雙[6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)酚(例如Tinuvin 360：BASF公司)、3-(3-(2H-苯并三唑-2-基)-5-第三丁基-4-羥苯基)丙酸甲酯與聚乙二醇300的反應生成物(例如Tinuvin 213：BASF公司)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-6-十二烷基-4-甲基酚(例如Tinuvin 571：BASF公司)、2-(2'-羥-3',5'-二第三戊基苯基)苯并三唑、2-[2'-羥-3'-(3",4",5",6"-四氫酞醯亞胺甲基)-5'-甲基苯基]苯并三唑、2,2'-亞甲基雙[4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-6-(2H-苯并三唑-2-基)酚]等苯并三唑系紫外線吸收劑；2,2-雙{[2-氰基-3,3-二苯基丙烯醯氧基]甲基}丙烷-1,3-二基=雙(2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸酯)(例如Uvinul 3030 FF：BASF公司)、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸乙酯(例如Uvinul 3035：BASF公司)、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酯(例如Uvinul 3039：BASF公司)等氰基丙烯酸酯系紫外線吸收劑；2-(4,6-二苯基-1,3,5-三-2-基)-5-[(己基)氧]-酚(例如Tinuvin 1577 ED：BASF公司)等三系紫外線吸收劑；八苯酮(例如Chimassorb 81：BASF公司)、2,2'-二羥-4,4'-二甲氧基二苯基酮(例如Uvinul 3049：BASF公司)、2,2'-4,4'-四氫二苯基酮(例如、Uvinul 3050：BASF公司)、羥苯甲酮、羥甲氧基二苯基酮磺酸、羥甲氧基二苯基酮磺酸鈉、二羥二甲氧基二苯基酮、二羥二甲氧基二苯基酮二磺酸鈉、二羥二苯基酮、四羥二苯基酮等二苯基酮系紫外線吸收劑；二異丙基肉桂酸甲酯、辛諾賽(cinoxate，甲氧桂乙酯)、二對甲氧基肉桂酸單-2-乙基己酸甘油酯、對甲氧基肉桂酸異丙酯‧肉桂酸二異丙酯混合物、對甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯、肉桂酸苄酯等肉桂酸系紫外線吸收劑；對胺基苯甲酸、對胺基苯甲酸乙酯、對胺基苯甲酸甘油酯、對二甲胺基苯甲酸戊酯、對二甲胺基苯甲酸-2-乙基己酯、4-[N,N-二(2-羥丙基)胺基]苯甲酸乙酯等苯甲酸酯系紫外線吸收劑；水楊酸乙二醇酯、水楊酸辛酯、水楊酸二丙二醇酯、水楊酸苯酯、水楊酸高 酯、水楊酸甲酯等水楊酸系紫外線吸收劑；愈瘡薁(guaiazulene)；二甲氧基苯亞甲基二氧基咪唑啶丙酸-2-乙基己酯；2,4,6-參[4-(2-乙基己氧羰基)苯胺基]1,3,5-三；對羥茴香醚；4-第三丁基-4'-甲氧基二苯甲醯基甲烷；苯基苯并咪唑磺酸；2-(4-二乙胺基-2-羥苯甲醯基)-苯甲酸己酯等。可阻斷上述波長範圍光線的物質係只要例如該等中之1種或適當組合2種以上，設定為可阻斷上述波長範圍光線的狀態便可。可阻斷上述波長範圍光線的物質，較佳係氧化鈦、苯并三 唑系紫外線吸收劑。
當使可阻斷上述波長範圍光線的物質含於包裝體的材料或構件中之情況，雖其調配比例係依照該物質的種類、或包裝體、其他構件的材質等而有所差異，但例如在包裝體的材料或其他構件中只要設為0.001~50質量%，較佳係0.002~25質量%、更佳係0.01~10質量%左右便可。
另外，本說明書中，「可阻斷光線的包裝體」亦涵蓋僅該包裝體之一部分可阻斷光線的情況。此種包裝體係以其內表面為基準，相對於內表面總面積，較佳係達10%以上的部分屬於可阻斷光線的部分、更佳係達30%以上的部分屬於可阻斷光線的部分、特佳係達50%以上的部分屬於可阻斷光線的部分、最佳係達70%以上的部分屬於會阻斷光線的部分。
包裝體最好係其內部利用肉眼等便可檢視(可觀察)。若內部能檢視，則在醫藥製劑的製造步驟中，便具有能檢查有無異物混入等、以及醫藥製劑的使用者能確認內容物(水性組成物)殘量等優點。
本說明書中，所謂「內部能檢視」係指從至少包裝體外表面的一部分能檢視內部的狀態(例如即便通常略圓柱狀之點眼劑用容器的側面因熱收縮膜等而無法透視，只要底面能檢視，便可謂「內部能檢視」。)。
另外，可檢視性係只要包裝體具有一定以上的透明性便可，具體而言，只要確保例如可見光區域(450~750nm)的透光率平均值達 30%左右以上(更佳係達40%左右以上、特佳係達50%左右以上)便可，惟並不侷限於此。
包裝體的具體態樣較佳係例如以下態樣：1)一次包裝體係經捏和入會妨礙紫外線穿透之物質(更佳係從紫外線散射劑及紫外線吸收劑之中選擇1種以上，特佳係從氧化鋅、氧化鈦及苯并三唑系紫外線吸收劑之中選擇1種以上)的容器(塑膠製，更佳係聚烯烴系樹脂製或聚酯系樹脂製容器(較佳係點眼劑用容器))的包裝體(更佳係可檢視內部的包裝體)；2)一次包裝體係將經捏和入會妨礙紫外線穿透之物質(更佳係從紫外線散射劑及紫外線吸收劑之中選擇1種以上，特佳係從氧化鋅、氧化鈦及苯并三唑系紫外線吸收劑之中選擇1種以上)的構件(較佳係熱收縮膜(shrink film))，捲繞於側面的容器(較佳係塑膠製，更佳係聚烯烴系樹脂製或聚酯系樹脂製容器(較佳係點眼劑用容器))的包裝體(更佳係可檢視內部的包裝體)；3)二次包裝體係經捏和入會妨礙紫外線穿透之物質(較佳係從紫外線散射劑及紫外線吸收劑之中選擇1種以上，更佳係從氧化鋅、氧化鈦及苯并三唑系紫外線吸收劑之中選擇1種以上)的袋(較佳係塑膠製，更佳係聚烯烴系樹脂製或聚酯系樹脂製的袋(較佳係點眼劑投藥袋))包裝體(較佳係可檢視內部的包裝體)；4)二次包裝體係收容容器(較佳係點眼劑用容器)之紙製箱的包裝體。
水性組成物收容於包裝體中的收容手段並無特別的限定，只要 依照包裝體形態等，利用常法進行填充等便可。
醫藥製劑的適用疾病並無特別的限定，配合上述一般式(1)所示化合物具有的藥理作用等再行適當選擇便可。
具體而言，例如根據一般式(1)所示化合物具有的Rho激酶抑制作用或眼壓降低作用，可利用作為高眼壓症或青光眼的預防或治療劑。此處，青光眼更詳言之，係可列舉例如：原發性隅角開放型青光眼(POAG；open angle primary glaucoma)、正常眼壓性青光眼(NTG：Normal Tension Glaucoma)、分泌過多性青光眼(hypersecretion glaucoma)、急性隅角閉鎖型青光眼(acute angle closure glaucoma)、慢性隅角閉鎖型青光眼(chronic angle closure glaucoma)、高原型虹膜症候群(plateau iris syndrome)、混合型青光眼(mixed glaucoma)、類固醇性青光眼(steroid glaucoma)、水晶體的囊膜性青光眼(capsular glaucoma)、色素性青光眼(pigmentary glaucoma)、澱粉樣蛋白青光眼(amyloid,amyloidotic glaucoma)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma；NVG)、惡性青光眼(malignant glaucoma)等。
再者，如日本專利第5557408號公報所揭示，可有效利用作為眼底病變(主要係在視網膜及/或脈絡膜顯現的病變。具體而言，可列舉例如：因高血壓與動脈硬化衍生的眼底變化；視網膜中央動脈阻塞症、視網膜中央靜脈阻塞症(central retinal vein occlusion)或視網膜分支靜脈阻塞症(branch retinal vein occlusion)等視網膜靜脈阻塞症；糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑部水腫、糖尿病黃斑部病變 (diabetic maculopathy)、伊爾斯氏病(Eales disease)、柯氏症(Coats disease)等先天性視網膜血管異常；馮希伯氏症(von Hippel disease，視網膜血管瘤病)、無脈症(pulseless disease)；黃斑部病變(中心性漿液性視網膜病變(central serous chorioretinopathy)、黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema)、老年性黃斑部病變(age related macular degeneration)、黃斑部裂孔(macular hole)、近視性黃斑部退化(myopic macular degeneration)、視網膜玻璃體界面黃斑部病變、藥物毒性黃斑部病變、遺傳性黃斑部病變(hereditary macular degeneration)等)；(裂孔性、牽引性、滲出性等)視網膜剝離、視網膜色素變性症(pigmentary degeneration of the retina)、早產兒視網膜病變(ROP：Retinopathy of prematurity)等)的預估或治療劑，更佳係可利用作為糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑部水腫(DME：Diabetic Macular Edema)或老年性黃斑部病變的預防或治療劑。
[實施例]
其次，列舉實施例針對本發明進行更進一步說明，惟本發明並不受該等的任何限定。
另外，以下試驗例中，利巴舒滴一鹽酸鹽二水合物係例如利用國際公開第2006/057397號說明書所記載的方法便可製造。
再者，以下試驗例中，使用HPLC的利巴舒滴及其相關物質的測定，分別係管柱使用ODS管柱、移動相使用0.01莫耳/L的磷酸緩衝液與乙腈、檢測器使用紫外吸光光度計(波長：280nm)實施。
[試驗例1]利巴舒滴的光安定性評價
利巴舒滴對光的安定性，係利用有無因曝光造成分解物生成的確認進行評價。
即，將粉末狀利巴舒滴一鹽酸鹽二水合物在玻璃培養皿中擴展呈3mm以下厚度的狀態之後，使用光安定性試驗裝置(LT-120A：Nagano Science(股))，以D65螢光燈作為光源，在25℃條件下，依積分照射量成為40萬、80萬或120萬lux‧hr的方式，照射4000lux的光。
為確認利巴舒滴有無生成光分解物，便針對曝光前後的樣品評價利巴舒滴的相關物質有無增加。相關物質係使用HPLC，依相關物質的尖峰面積相對於利巴舒滴的尖峰面積之比率(%)進行評價。
將結果示於表1。
如表1所記載之結果，儘管積分照射量增加，但利巴舒滴的相關物質量實質並無增加，並沒有發現光分解物生成。
由以上的試驗結果得知，利巴舒滴所代表的一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物，對光呈極安定。
[試驗例2]利巴舒滴在水性組成物中的光安定性評價
將利巴舒滴調配於水性組成物中之時，對光的安定性係與試驗例 1同樣地利用有無因曝光造成分解物生成進行評價。
即，調製每100mL中含有：利巴舒滴一鹽酸鹽二水合物0.4896g(依利巴舒滴之自由體計0.4g)、磷酸酐二氫鈉0.4g、甘油2.136g、氯化苄二甲烴銨(benzalkonium chloride)0.002g、氫氧化鈉適量(pH6.0)、及無菌淨化水(其餘)的水性組成物，將其收容於聚丙烯製的透明容器中。然後，使用光安定性試驗裝置(LT-120A：Nagano Science(股))，以D65螢光燈作為光源，在25℃條件下，依積分照射量成為30萬、60萬或120萬lux‧hr的方式，照射4000lux的光。
為確認利巴舒滴有無生成光分解物，便評價利巴舒滴的相關物質有無增加。相關物質係使用HPLC，依相對於源自利巴舒滴及其相關物質的總尖峰面積之面積百分率(%)進行評價。
將結果示於表2。
如表2所記載的結果，得知相關物質量係與積分照射量的增加呈比例增加，且生成因曝光造成的分解物。另外，作為光源的D65螢光燈係照射300nm以上波長的光線。
有機化合物的光分解反應係依存於化合物中的特定鍵結強度，甚至依存於化合物的結構。所以，對光的安定性(被光分解的容易度)通常應該係無關於有機化合物的狀態(固態、液態等)而均會呈同樣的 傾向。然而，由試驗例1及2的結果，意外得知利巴舒滴所代表的一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物，雖本身對光呈安定，但藉由調配於水性組成物中，便具有對光呈不安定化的性質。
[試驗例3]在水性組成物中造成利巴舒滴分解原因的光線波長確認其一
根據試驗例2所確認在水性組成物中的利巴舒滴光分解，針對造成此現象原因的光線波長確認，係藉由照射具特定範圍波長的光線，確認有無因曝光造成分解物生成而進行。
即，調製每100mL中含有：利巴舒滴一鹽酸鹽二水合物0.0612g(依利巴舒滴之自由體計0.05g)、硼酸1.19g、氯化鉀0.42g、氯化苄二甲烴銨0.002g、氫氧化鈉適量(pH6.7)及無菌淨化水(其餘)的水性組成物，將其收容於聚丙烯製的透明容器中。然後，使用具備光學濾光片的分光照射裝置(分光單元：HSU-100S、光源：MAX-302FBD、均係朝日分光(股))，在25℃條件下照射具有約270~335nm、320~395nm、370~435nm、430~470nm、470~530nm、525~575nm、570~630nm、625~675nm或660~740nm範圍波長的光線。另外，任一波長光線均係將照射能量設為約15W‧h/m2。
為確認有無利巴舒滴之光分解物生成，便利用與試驗例1同樣的方法評價利巴舒滴的相關物質有無增加。
結果示於表3。
[表3]
如表3所記載的結果，在達370nm以上波長光線的照射時並沒有發現相關物質增加，而較此更靠短波長側，特別係270~335nm的光線照射時則發現相關物質明顯增加。
另外，確認醫藥品保存安定性的試驗之一係有光安定性試驗，而在該試驗的指南中決定使用D65光源作為光源。D65光源係國際性公認ISO10977(1993)所規定的室外日光標準，依300~830nm波長域的分光分佈值規定。由該等事項觀之，相關醫藥品在通常假設的保存條件下，認為若考慮300nm以上波長的光便已足夠。
從以上事項得到以下結論，在確保含有利巴舒滴所代表的一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物的光安定性時，特別係阻斷300~335nm波長光線之事係屬重要。
[試驗例4]在水性組成物中造成利巴舒滴分解原因的光線波長確認其二
除將水性組成物變更為以下2種，並將所照射光線的波長設定為270~335nm、320~395nm或370~435nm之外，其餘均依照與試驗例3同樣的方法實施試驗。
<水性組成物A>
調製每100mL中含有：利巴舒滴一鹽酸鹽二水合物0.0612g(依利巴舒滴之自由體計0.05g)、磷酸酐二氫鈉0.4g、氯化鉀0.78g、氯化苄二甲烴銨0.002g、氫氧化鈉適量(pH6.7)及無菌淨化水(其餘) 的水性組成物，並設為水性組成物A。
<水性組成物B>
調製每100mL中含有：利巴舒滴一鹽酸鹽二水合物0.0612g(依利巴舒滴之自由體計0.05g)、氯化鉀0.98g、氯化苄二甲烴銨0.002g、氫氧化鈉適量(pH6.7)及無菌淨化水(其餘)的水性組成物，並設為水性組成物B。
將結果示於表4。
如表4所記載的結果，儘管水性組成物的組成不同，在370nm以上波長的光線照射時並沒有發現相關物質增加，而較此更靠短波長側，特別係270~335nm的光線照射時則發現相關物質明顯增加。
由以上試驗例3及4的試驗結果得到以下結論，在確保含有利巴舒滴所代表的一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物的光安定性時，無關其組成，特別係阻斷300~335nm波長光線之事係屬重要。
[試驗例5]在經調配紫外線吸收劑的塑膠製容器(一次包裝體)所收容的水性組成物中，利巴舒滴的安定化確認
根據試驗例3及4所獲得結果，嘗試藉由將含有利巴舒滴的水性組成物，收容於經調配紫外線吸收劑的容器中而使安定化。
即，調製每100mL中含有：利巴舒滴一鹽酸鹽二水合物0.4896g(依利巴舒滴之自由體計0.4g)、磷酸酐二氫鈉0.4g、甘油2.136g、氯化苄二甲烴銨0.002g、氫氧化鈉適量(pH6.0)及無菌淨化水(其餘)的水性組成物，將其收容於經調配下述紫外線吸收劑的聚丙烯製點眼劑用容器中，使用光安定性試驗裝置(LT-120A：Nagano Science公司)，以D65螢光燈作為光源，在25℃條件下，依積分照射量成為120萬lux‧hr的方式照射4000lux的光。
針對曝光前後的樣品，利用與試驗例1同樣的方法評價利巴舒滴的相關物質。
將結果示於表5。
<經調配紫外線吸收劑的塑膠製容器>
使用經捏和入苯并三唑系紫外線吸收劑的聚丙烯製點眼劑用容器。容器的透光率平均值係在300~335nm下為平均7.2%(另外，在300~370nm下為平均6.7%、在270~335nm下為平均11.7%、在270~370nm下為平均9.8%、在300~395nm下為平均10.2%、在270~395nm下為平均11.8%)。
該容器在外觀上幾乎呈透明，且呈可檢視內容物的狀態(例如可見光區域(450~750nm)下的透光率係在所有波長下均超過65%，且平均76.2%。)。
另外，透光率係使用分光光度計(U-3900：日立先端科技)，裁剪容器製成板狀片後，依光呈略垂直入射狀態安裝於光學路徑上，然後每隔0.5nm進行測定。透光率的平均值係依既定波長範圍內每 隔0.5nm的透光率平均值的形式算出。
由表5所記載的結果，得知藉由將含有利巴舒滴的水性組成物，收容於300~335nm下的透光率平均值為7.2%(另外，在300~370nm下為平均6.7%、在270~335nm下為平均11.7%、在270~370nm下為平均9.8%、在300~395nm下為平均10.2%、在270~395nm下為平均11.8%)容器中，則在水性組成物中利巴舒滴的光安定性便獲改善。
[試驗例6]在具備有經調配紫外線散射劑之熱收縮膜的容器(一次包裝體)所收容的水性組成物中，利巴舒滴之安定化確認
與試驗例5同樣地，嘗試藉由將含有利巴舒滴的水性組成物，收容於經調配紫外線散射劑的容器中，而使安定化。
即，除取代經調配紫外線吸收劑的容器，改為使用具備有經調配下述紫外線散射劑之熱收縮膜的容器，且光源係取代D65螢光燈改為使用白色螢光燈(使用於醫院的調劑室等處)之外，其餘均依照與試驗例5同樣的方法實施試驗。
將結果示於表6。
<具備有經調配紫外線散射劑之熱收縮膜的容器>
使用將經捏和入作為紫外線散射劑之氧化鈦40~45質量%的白色熱收縮膜(shrink film)(岩田Label(股))，依照常法捲繞於未含有紫外線吸收劑或紫外線散射劑等普通聚丙烯製點眼劑用容器的側面者。含有氧化鈦的熱收縮膜之透光率平均值係在300~335nm下為平均0.3%(另外，在300~370nm下為平均0.4%、在270~335nm下為平均0.1%、在270~370nm下為平均0.3%、在300~395nm下為平均0.4%、在270~395nm下為平均0.3%)。
由於該熱收縮膜並非透明，因而在此狀態下呈現從容器側面無法檢視到內容物的狀態(例如可見光區域(450~750nm)的透光率係平均1.1%)，因而在容器側面的下半部分處設置寬度5mm左右的狹縫，俾能檢視內容物量(該部分處呈現無法阻斷光線的狀態)。又，由於容器底面並沒有捲繞熱收縮膜，因而呈現從底面可檢視到內容物的狀態。
另外，透光率係使用分光光度計(U-3900：日立先端科技)，每隔0.5nm進行測定。透光率的平均值依既定波長範圍內每隔0.5nm的透光率平均值的形式算出。
由表6所記載的結果，得知藉由將含有利巴舒滴的水性組成 物，收容於在300~335nm下的透光率平均值為0.3%(另外，在300~370nm下為平均0.4%、在270~335nm下為平均0.1%、在270~370nm下為平均0.3%、在300~395nm下為平均0.4%、在270~395nm下為平均0.3%)的容器中，則在水性組成物中利巴舒滴的光安定性便獲改善。
由試驗例5、6的結果，確認到藉由將含有利巴舒滴所代表的一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於會阻斷波長300~335nm光線的包裝體中，則水性組成物中的一般式(1)所示化合物之光安定性便獲改善。
另外，即便取代試驗例5、6所使用的容器，改為使用二次包裝體之經調配紫外線吸收劑的聚乙烯製透明點眼劑投藥袋(生產日本(股)公司)，仍可獲得同樣的結果。
另外，該點眼劑投藥袋的透光率平均值係在300~335nm下為平均0.4%、在300~370nm下為平均1.4%、在270~335nm下為平均0.2%、在270~370nm下為平均0.9%、在300~395nm下為平均3.6%、在270~395nm下為平均2.7%。
再者，該容器在外觀上呈白色半透明，且呈可檢視內容物的狀態(例如可見光區域(450~750nm)下的透光率係所有波長下均超過45%，且平均70.6%)。
[試驗例7]保存試驗 其一
依照常法調製表7所示處方的水性組成物之後，裝入聚乙烯(PE) 製、聚丙烯(PP)製、或聚氯乙烯(PVC)製容器中，便製得醫藥製劑。
所獲得各醫藥製劑在60℃下保存3個月，使用色差計(分光測色計CM-700d：Konica Minolta Sensing(股))測定保存前後的色差(△YI)，將△YI值達5以上者評為「×」、將未滿5者評為「○」。
將結果示於表8。
如表8所記載的結果，當將含有利巴舒滴的水性組成物收容於聚乙烯(PE)製、聚丙烯(PP)製等聚烯烴系樹脂製容器中的情況，即便在高溫下長期間保存時，仍可壓低△YI值，相對的當收容於聚氯乙烯(PVC)製容器時，△YI值會提升。
[試驗例8]保存試驗 其二
依照常法調製表9所示處方的水性組成物之後，裝入聚乙烯(PE)製、或聚丙烯(PP)製容器中，便製得醫藥製劑。
所獲得各醫藥製劑在60℃下保存3個月，使用色差計(分光測 色計CM-700d：Konica Minolta Sensing(股))測定保存前後的色差(△YI)，將△YI值達5以上者評為「×」、將未滿5者評為「○」。
將結果示於表10。
如表10所記載的結果，即便變更水性組成物處方的情況，當收容於聚乙烯(PE)製、聚丙烯(PP)製等聚烯烴系樹脂製容器時，即便在高溫下長期間保存的情況，仍可壓低△YI值。
由以上試驗例7、8的結果，得知當將含有利巴舒滴所代表的一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於聚烯烴系樹脂製容器的情況，可壓低△YI、且保存安定性優異。
[試驗例9]保存試驗 其三
依照常法調製表11所示處方的水性組成物之後，裝入聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製、或聚氯乙烯(PVC)製容器中，便製得醫藥製劑。
所獲得各醫藥製劑在0℃下保存2天後，利用目視有無結晶析 出而進行評價。另外，將沒有發現結晶析出的情況評為「○」、將發現結晶析出的情況評為「×」。
將結果示於表12。
如表12所記載的結果，當將含有利巴舒滴的水性組成物收容於聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製等聚酯系樹脂製容器的情況，即便在低溫下保存時仍沒有發現結晶析出，相對的當收容於聚氯乙烯(PVC)製容器的情況，則發現結晶析出。
[試驗例10]保存試驗 其四
依照常法調製表13所示水性組成物之後，裝入聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製容器中，便製得醫藥製劑。
所獲得各醫藥製劑在0℃下保存21天後，利用目視有無結晶析出而進行評價。另外，將沒有發現結晶析出的情況評為「○」、將發現結晶析出的情況評為「×」。
將結果示於表14。
如表14所記載的結果，即便變更水性組成物處方的情況，當收容於聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製等聚酯系樹脂製容器中之時，即便在低溫下保存的情況，仍沒有發現結晶析出。
由以上試驗例9、10的結果，得知當將含有利巴舒滴所代表的一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於聚酯系樹脂製容器中的情況，即便在低溫下保存時，仍相對地不易析出結晶、且保存安定性優異。
[製造例1~27]
依照常法調製含有表15~表17所記載成分及分量(水性組成物每100mL的量(g))的水性組成物，再將其收容於試驗例5所使用經調配苯并三唑系紫外線吸收劑的聚丙烯製點眼劑用容器(一次包裝體)中，便可製得製造例1~27的醫藥製劑。
[製造例28~54]
除在製造例1~27中，容器材質係取代聚丙烯製，改為使用聚乙烯製之外，其餘均使用與試驗例5所使用者相同的容器，便可製造製造例28~54的醫藥製劑。
[製造例55~81]
在製造例1~27中，容器係取代經捏和入苯并三唑系紫外線吸收劑的聚丙烯製點眼劑用容器，改為使用試驗例6所使用在側面捲繞有含氧化鈦之熱收縮膜的聚丙烯製點眼劑用容器(一次包裝體)， 便可製造製造例55~81的醫藥製劑。
[製造例82~108]
在製造例1~27中，容器係取代經捏和入苯并三唑系紫外線吸收劑的聚丙烯製點眼劑用容器，改為使用聚乙烯製點眼劑用容器(不會阻斷波長300~335nm範圍光線者)，並裝入經調配上述紫外線吸收劑的聚乙烯製透明點眼劑投藥袋(生產日本(股)公司)(二次包裝體)，便可製造製造例82~108的醫藥製劑。
[製造例109~135]
在製造例1~27中，容器係取代經捏和入苯并三唑系紫外線吸收劑的聚丙烯製點眼劑用容器，改為使用聚對苯二甲酸乙二酯製點眼劑用容器(不會阻斷波長300~335nm範圍光線者，並裝入紙製箱(二次包裝體)中，便可製造製造例109~135的醫藥製劑。
[製造例136~270]
在製造例1~135中，取代利巴舒滴一鹽酸鹽二水合物，改為使用同量的4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基]異喹啉，依照常法便可製造製造例136~270的醫藥製劑。
(產業上之可利用性)
根據本發明，可提供安定性優異的醫藥製劑，且適合利用於醫藥品產業等。

Claims (9)

  1. 一種醫藥製劑，係將含有利巴舒滴(Ripasudil)或其鹽、或者該等的溶劑合物之水性組成物，收容於可阻斷波長300~335nm光線的包裝體中。
  2. 如請求項1之醫藥製劑，其中，包裝體的內部係可檢視。
  3. 如請求項1或2之醫藥製劑，其中，一次包裝體係含有妨礙紫外線穿透之物質的容器。
  4. 如請求項1或2之醫藥製劑，其中，一次包裝體係具備含有妨礙紫外線穿透物質之構件的容器。
  5. 如請求項1或2之醫藥製劑，其中，一次包裝體係聚烯烴系樹脂製容器。
  6. 如請求項1或2之醫藥製劑，其中，一次包裝體係聚酯系樹脂製容器。
  7. 如請求項1或2之醫藥製劑，其中，二次包裝體係具備含有妨礙紫外線穿透之物質的袋。
  8. 一種光安定性提升方法，係提升利巴舒滴或其鹽、或者該等的溶劑合物在水性組成物中之光安定性的方法，包括有：將含有利巴舒滴或其鹽、或者該等的溶劑合物之水性組成物，收容於可阻斷波長300~335nm光線的包裝體中之步驟。
  9. 一種保存方法，係利巴舒滴或其鹽、或者該等的溶劑合物之保存方法，包括有：將含有利巴舒滴或其鹽、或者該等的溶劑合物之水性組成物，收容於可阻斷波長300~335nm光線的包裝體中之步驟。
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