KR101846804B1

KR101846804B1 - 리파수딜 함유 수성 조성물을 위한 의약 제제

Info

Publication number: KR101846804B1
Application number: KR1020177007055A
Authority: KR
Inventors: 히로시 오다; 유우키 스즈키
Original assignee: 코와 가부시키가이샤
Priority date: 2014-09-25
Filing date: 2015-09-25
Publication date: 2018-04-06
Also published as: JP6244038B2; DK3199161T3; CA2962628C; HUE057834T2; EP3199161B1; TWI671071B; JP2023052792A; EP3199161A4; CA2962628A1; TW201613603A; JPWO2016047721A1; ES2901997T3; MY178371A; CN106794186A; SG11201702298VA; BR112017006149A2; EP3199161A1; JP2020002151A; JP2021176842A; US20170304199A1

Abstract

할로겐화이소퀴놀린 유도체의, 수성 조성물 중에서의 광에 대한 안정성을 개선하는 기술을 제공하는 것.
다음의 일반식 (1)

[식 중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물이, 파장 300 ∼ 335 ㎚ 의 광선을 차단하는 포장체에 수용되어 이루어지는, 의약 제제.

Description

리파수딜 함유 수성 조성물을 위한 의약 제제{PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR AN AQUEOUS COMPOSITION COMPRISING RIPASUDIL}

본 발명은 의약 제제 등에 관한 것이다.

이하의 구조식：

[화학식 1]

로 나타내는 리파수딜 (화학명：4-플루오로-5-[[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐]이소퀴놀린) 이나, 이하의 구조식：

[화학식 2]

로 나타내는 4-브로모-5-[[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐]이소퀴놀린 등의 할로겐화이소퀴놀린 유도체는, Rho 키나아제 저해 작용 등의 약리 작용 (예를 들어, 특허문헌 1, 2) 을 갖고, 안질환의 예방이나 치료에 유용한 것이 알려져 있다. 구체적으로는 예를 들어, 고안압증이나 녹내장 등의 예방 또는 치료 (예를 들어, 특허문헌 3), 혹은 가령 황반 변성 등의 안저 질환의 예방 또는 치료 (예를 들어, 특허문헌 4) 에 유용한 것이 보고되어 있다.

그 때문에, 이들 할로겐화이소퀴놀린 유도체를, 예를 들어 안과용제 등으로서 안정적으로 제제화하는 기술을 확립하는 것은 매우 유용하다.

일본 특허공보 제4212149호 국제 공개 제2006/115244호 팸플릿 국제 공개 제2006/068208호 팸플릿 일본 특허공보 제5557408호

본 발명자들은, 할로겐화이소퀴놀린 유도체인 리파수딜을 안과용제 등으로서 제제화함에 있어서, 먼저 리파수딜의 광 안정성을 평가하였다. 그러한 바, 리파수딜 그 자체는 광에 대하여 매우 안정적인 것이 밝혀졌다. 유기 화합물의 광 안정성은 그 구조에 의존하며, 상태 (고체, 액체 등) 에는 의존하지 않는 것으로 생각된다. 안과용제 등은, 통상적으로 물을 함유하는 조성물 (수성 조성물) 이지만, 리파수딜은, 수성 조성물에 배합해도 광 안정성에 문제는 발생하지 않는 것으로 예상되었다.

그러나, 본 발명자들이 더욱 검토한 결과, 매우 뜻밖에도, 리파수딜 자체는 광에 대하여 안정적임에도 불구하고, 이것을 수성 조성물 중에 배합시킴으로써 광에 대하여 불안정화되고, 폭광 (曝光) 에 의해 서서히 분해물이 증가하는 것이 밝혀졌다.

그래서, 본 발명은, 리파수딜 등의 할로겐화이소퀴놀린 유도체의, 수성 조성물 중에서의 광에 대한 안정성을 개선하는 기술을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 더욱 예의 검토한 결과, 리파수딜의 수성 조성물 중에서의 광 분해가 300 ㎚ 부근 파장의 광선 조사에서 기인하고 있고, 수성 조성물을 당해 파장의 광선을 차단하는 포장체에 수용함으로써, 광 안정성이 개선된 의약 제제로 할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 이하의 ＜1＞ ∼ ＜4＞ 를 제공하는 것이다.

＜1＞ 다음의 일반식 (1)

[화학식 3]

[식 중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]

로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물이, 파장 300 ∼ 335 ㎚ 의 광선을 차단하는 포장체에 수용되어 이루어지는, 의약 제제.

＜2＞ 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물을, 파장 300 ∼ 335 ㎚ 의 광선을 차단하는 포장체에 수용하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 수성 조성물 중에서의 광 안정성을 향상시키는 방법.

＜3＞ 파장 300 ∼ 335 ㎚ 의 광선을 차단하는 포장체에 수용되는 것을 특징으로 하는, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물.

＜4＞ 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물을, 파장 300 ∼ 335 ㎚ 의 광선을 차단하는 포장체에 수용하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 보존 방법.

본 발명에 의하면, 리파수딜 등의 할로겐화이소퀴놀린 유도체의, 수성 조성물 중에서의 광에 대한 안정성을 개선할 수 있다.

본 명세서는 이들에 조금도 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 이하의 양태의 발명을 개시한다.

[1] 다음의 일반식 (1)

[화학식 4]

[식 중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]

[2] 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 리파수딜인, [1] 기재의 의약 제제.

[3] 상기 포장체가, 파장 300 ∼ 370 ㎚ 의 광선을 차단하는 것인, [1] 또는 [2] 기재의 의약 제제.

[4] 상기 포장체가, 파장 300 ∼ 395 ㎚ 의 광선을 차단하는 것인, [1] 또는 [2] 기재의 의약 제제.

[5] 상기 포장체가, 파장 270 ∼ 335 ㎚ 의 광선을 차단하는 것인, [1] 또는 [2] 기재의 의약 제제.

[6] 상기 포장체가, 파장 270 ∼ 370 ㎚ 의 광선을 차단하는 것인, [1] 또는 [2] 기재의 의약 제제.

[7] 상기 포장체가, 파장 270 ∼ 395 ㎚ 의 광선을 차단하는 것인, [1] 또는 [2] 기재의 의약 제제.

[8] 상기 포장체의 내부가 시인 가능한, [1] ∼ [7] 중 어느 하나 기재의 의약 제제.

[9] 1 차 포장체가,

자외선의 투과를 방해하는 물질 (적합하게는, 자외선 산란제 및 자외선 흡수제에서 선택되는 1 종 이상；보다 적합하게는, 산화아연, 산화티탄 및 벤조트리아졸계 자외선 흡수제에서 선택되는 1 종 이상) 을 함유하는 용기 (적합하게는, 플라스틱제；보다 적합하게는, 폴리올레핀계 수지제 또는 폴리에스테르계 수지제 용기 (적합하게는, 점안제용 용기)) 인 포장체 (적합하게는, 내부가 시인 가능한 포장체)；또는,

자외선의 투과를 방해하는 물질 (적합하게는, 자외선 산란제 및 자외선 흡수제에서 선택되는 1 종 이상；보다 적합하게는, 산화아연, 산화티탄 및 벤조트리아졸계 자외선 흡수제에서 선택되는 1 종 이상) 을 함유하는 부재 (적합하게는, 열 수축 필름 (쉬링크 필름)) 을 구비한 용기 (적합하게는 플라스틱제；보다 적합하게는, 폴리올레핀계 수지제 또는 폴리에스테르계 수지제 용기 (적합하게는, 점안제용 용기)) 인 포장체 (적합하게는, 내부가 시인 가능한 포장체)；

인, [1] ∼ [8] 중 어느 하나 기재의 의약 제제.

[10] 2 차 포장체로서,

자외선의 투과를 방해하는 물질 (적합하게는, 자외선 산란제 및 자외선 흡수제에서 선택되는 1 종 이상；보다 적합하게는, 산화아연, 산화티탄 및 벤조트리아졸계 자외선 흡수제에서 선택되는 1 종 이상) 을 함유하는 봉지 (적합하게는, 플라스틱제；보다 적합하게는, 폴리올레핀계 수지제 또는 폴리에스테르계 수지제 봉지 (적합하게는, 점안제 투약 봉지)) 인 포장체 (적합하게는, 내부가 시인 가능한 포장체)；및

종이제 박스

에서 선택되는 1 종 이상을 구비하는, [1] ∼ [9] 중 어느 하나 기재의 의약 제제.

[11] 1 차 포장체가, 폴리올레핀계 수지제 용기인, [1] ∼ [10] 중 어느 하나 기재의 의약 제제.

[12] 1 차 포장체가, 폴리에스테르계 수지제 용기인, [1] ∼ [10] 중 어느 하나 기재의 의약 제제.

[13] 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물을, 파장 300 ∼ 335 ㎚ 의 광선을 차단하는 포장체에 수용하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 수성 조성물 중에서의 광 안정성을 향상시키는 방법.

[14] 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 리파수딜인, [13] 기재의 방법.

[15] 상기 포장체가, 파장 300 ∼ 370 ㎚ 의 광선을 차단하는 것인, [13] 또는 [14] 기재의 방법.

[16] 상기 포장체가, 파장 300 ∼ 395 ㎚ 의 광선을 차단하는 것인, [13] 또는 [14] 기재의 방법.

[17] 상기 포장체가, 파장 270 ∼ 335 ㎚ 의 광선을 차단하는 것인, [13] 또는 [14] 기재의 방법.

[18] 상기 포장체가, 파장 270 ∼ 370 ㎚ 의 광선을 차단하는 것인, [13] 또는 [14] 기재의 방법.

[19] 상기 포장체가, 파장 270 ∼ 395 ㎚ 의 광선을 차단하는 것인, [13] 또는 [14] 기재의 방법.

[20] 상기 포장체의 내부가 시인 가능한, [13] ∼ [19] 중 어느 하나 기재의 방법.

[21] 1 차 포장체가,

자외선의 투과를 방해하는 물질 (적합하게는, 자외선 산란제 및 자외선 흡수제에서 선택되는 1 종 이상；보다 적합하게는, 산화아연, 산화티탄 및 벤조트리아졸계 자외선 흡수제에서 선택되는 1 종 이상) 을 함유하는 부재 (적합하게는, 열 수축 필름 (쉬링크 필름)) 를 구비한 용기 (적합하게는 플라스틱제；보다 적합하게는, 폴리올레핀계 수지제 또는 폴리에스테르계 수지제 용기 (적합하게는, 점안제용 용기)) 인 포장체 (적합하게는, 내부가 시인 가능한 포장체)；

인, [13] ∼ [20] 중 어느 하나 기재의 방법.

[22] 2 차 포장체로서,

종이제 박스

에서 선택되는 1 종 이상을 구비하는, [13] ∼ [21] 중 어느 하나 기재의 방법.

[23] 1 차 포장체가, 폴리올레핀계 수지제 용기인, [13] ∼ [22] 중 어느 하나 기재의 방법.

[24] 1 차 포장체가, 폴리에스테르계 수지제 용기인, [13] ∼ [22] 중 어느 하나 기재의 방법.

[25] 상기 수성 조성물이, 추가로 α1 수용체 차단약, α2 수용체 작동약, β 차단약, 탄산 탈수소 효소 저해제, 프로스타글란딘 F2α 유도체, 교감 신경 작동약, 부교감 신경 작동약, 칼슘 길항제 및 콜린에스테라아제 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는, [1] ∼ [12] 중 어느 하나 기재의 의약 제제.

[26] 상기 수성 조성물이, 추가로 라타노프로스트, 니프라딜롤, 도르졸라미드, 브린졸라미드 및 티몰롤 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는, [1] ∼ [12] 중 어느 하나 기재의 의약 제제.

[27] 상기 수성 조성물이, 추가로 α1 수용체 차단약, α2 수용체 작동약, β 차단약, 탄산 탈수소 효소 저해제, 프로스타글란딘 F2α 유도체, 교감 신경 작동약, 부교감 신경 작동약, 칼슘 길항제 및 콜린에스테라아제 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는, [13] ∼ [24] 중 어느 하나 기재의 방법.

[28] 상기 수성 조성물이, 추가로 라타노프로스트, 니프라딜롤, 도르졸라미드, 브린졸라미드 및 티몰롤 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는, [13] ∼ [24] 중 어느 하나 기재의 방법.

상기 일반식 (1) 에 있어서, 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등을 들 수 있다. 상기 일반식 (1) 에 있어서, 할로겐 원자로는, 불소 원자, 브롬 원자가 바람직하고, 불소 원자가 특히 바람직하다.

또, 상기 일반식 (1) 에 있어서, 메틸기의 치환된 호모 피페라진 고리를 구성하는 탄소 원자는 부제 탄소이다. 그 때문에, 입체 이성이 발생하지만, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물에는 어느 입체 이성체도 포함되며, 단일의 입체 이성체여도 되고, 각종 입체 이성체의 임의 비율의 혼합물이어도 된다. 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물로는, 절대 배치가 S 배치인 화합물이 바람직하다.

상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 염으로는, 약학상 허용되는 염이면 특별히 한정되지 않고, 구체적으로는 예를 들어, 염산염, 황산염, 질산염, 불화수소산염, 브롬화수소산염 등의 무기산 염；아세트산염, 타르타르산염, 락트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 캠퍼술폰산염 등의 유기산 염 등을 들 수 있으며, 염산염이 바람직하다.

또한, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 수화물이나 알코올화물 등의 용매화물이어도 되고, 수화물인 것이 바람직하다.

상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물로는, 구체적으로는 예를 들어,

리파수딜 (화학명：4-플루오로-5-[[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐]이소퀴놀린) 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물;

4-브로모-5-[[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐]이소퀴놀린 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물；

등을 들 수 있다.

상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물로는, 리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 4-브로모-5-[[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐]이소퀴놀린 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물이 바람직하고, 리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물이 보다 바람직하고, 리파수딜 혹은 그 염산염 또는 그들의 수화물이 더욱 바람직하고, 이하의 구조식：

[화학식 5]

으로 나타내는 리파수딜 염산염 수화물 (리파수딜 일염산염 2수화물) 이 특히 바람직하다.

상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물은 공지이며, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로는 예를 들어, 리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물은, 국제 공개 제1999/020620호 팸플릿, 국제 공개 제2006/057397호 팸플릿 기재의 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 또, 4-브로모-5-[[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐]이소퀴놀린 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물은, 국제 공개 제2006/115244호 팸플릿 기재의 방법 등에 의해 제조할 수 있다.

수성 조성물 중의 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 함유량은 특별히 한정되지 않고, 적용 질환이나 환자의 성별, 연령, 증상 등에 따라 적절히 검토하여 결정하면 되는데, 우수한 약리 작용을 얻는 관점에서, 수성 조성물 전체 용량에 대하여, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 프리체로 환산하여 0.01 ∼ 10 w/v％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.02 ∼ 8 w/v％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.04 ∼ 6 w/v％ 함유하는 것이 특히 바람직하다. 그 중에서도, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물로서 리파수딜을 사용하는 경우에 있어서는, 우수한 약리 작용을 얻는 관점에서, 수성 조성물 전체 용량에 대하여, 리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을, 프리체로 환산하여 0.05 ∼ 5 w/v％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 3 w/v％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 2 w/v％ 함유하는 것이 특히 바람직하다.

본 명세서에 있어서 「수성 조성물」 이란, 적어도 물을 함유하는 조성물을 의미하며, 그 성상으로는, 액상 (용액 또는 현탁액), 반고형상 (연고) 을 들 수 있다. 또한, 조성물 중의 물로는 예를 들어, 정제수, 주사용수, 멸균 정제수 등을 사용할 수 있다.

수성 조성물에 포함되는 물의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 5 질량％ 이상이 바람직하고, 20 질량％ 이상이 보다 바람직하고, 50 질량％ 이상이 더욱 바람직하고, 90 질량％ 이상이 보다 더 바람직하고, 90 ∼ 99.8 질량％ 가 특히 바람직하다.

수성 조성물은, 예를 들어, 제 16 개정 일본 약국방 제제 총칙 등에 기재된 공지된 방법에 따라, 여러 가지 제형으로 할 수 있다. 제형으로는, 후술하는 포장체에 수용 가능한 것인 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 주사제, 흡입액제, 점안제, 안연고제, 점이제, 점비액제, 주장제 (注腸劑), 외용액제, 스프레이제, 연고제, 겔제, 경구액제, 시럽제 등을 들 수 있다. 제형으로는, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 갖는 약리 작용을 유리하게 이용하는 관점에서, 안질환용제, 구체적으로는 점안제, 안연고제가 바람직하고, 점안제가 특히 바람직하다.

수성 조성물은, 상기한 것 이외에, 제형에 따라, 의약품이나 의약부외품 등에서 이용되는 첨가물을 포함하고 있어도 된다. 이와 같은 첨가물로는, 예를 들어, 무기 염류, 등장화제, 킬레이트제, 안정화제, pH 조절제, 방부제, 항산화제, 점조화제, 계면 활성제, 가용화제, 현탁화제, 청량화제, 분산제, 보존제, 유성 기제, 유제성 기제, 수용성 기제 등을 들 수 있다.

이러한 첨가물로는, 구체적으로는 예를 들어, 아스코르브산, 아스파르트산칼륨, 아황산수소나트륨, 알긴산, 벤조산나트륨, 벤조산벤질, 엡실론-아미노카프로산, 회향유, 에탄올, 에틸렌·아세트산비닐 공중합체, 에데트산나트륨, 에데트산사나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 수화물, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염산, 염산알킬디아미노에틸글리신액, 카르복시비닐 폴리머, 건조 아황산나트륨, 건조 탄산나트륨, d-캠퍼, dl-캠퍼, 자일리톨, 시트르산 수화물, 시트르산나트륨 수화물, 글리세린, 글루콘산, L-글루타민산, L-글루타민산나트륨, 크레아티닌, 클로르헥시딘글루콘산염액, 클로로부탄올, 결정 인산이수소나트륨, 게라니올, 콘드로이틴 황산나트륨, 아세트산, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 수화물, 산화티탄, 젤란검, 디부틸하이드록시톨루엔, 브롬화칼륨, 브롬화벤조도데시늄, 타르타르산, 수산화나트륨, 스테아르산폴리옥실 45, 정제 라놀린, D-소르비톨, 소르비톨액, 소르브산, 소르브산칼륨, 타우린, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 수화물, 티오황산나트륨 수화물, 티메로살, 틸록사폴, 디하이드로아세트산나트륨, 트로메타몰, 농(濃)글리세린, 농축 혼합 토코페롤, 백색 바셀린, 박하수, 박하유, 농벤잘코늄 염화물액 50, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산부틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산메틸, 히알루론산나트륨, 인혈청 알부민, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로메로스, 빙초산, 피로아황산나트륨, 페닐에틸알코올, 포도당, 프로필렌글리콜, 베르가모트유, 벤잘코늄 염화물, 벤잘코늄 염화물액, 벤질알코올, 벤제토늄 염화물, 벤제토늄 염화물액, 붕사, 붕산, 포비돈, 폴리옥시에틸렌 (200) 폴리옥시프로필렌글루콜 (70), 폴리스티렌술폰산나트륨, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리비닐알코올 (부분 비누화물), d-보르네올, 매크로골 4000, 매크로골 6000, D-만니톨, 무수 시트르산, 무수 인산일수소나트륨, 무수 인산이수소나트륨, 메탄술폰산, 메틸셀룰로오스, l-멘톨, 모노에탄올아민, 모노스테아르산알루미늄, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 유칼리유, 요오드화칼륨, 황산, 황산옥시퀴놀린, 유동 파라핀, 용뇌, 인산, 인산수소나트륨 수화물, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소나트륨 1수화물, 말산, 바셀린 등이 예시된다.

첨가물로는, 예를 들어, 염화칼륨, 염화칼슘 수화물, 염화나트륨, 염화마그네슘, 글리세린, 아세트산, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 수화물, 타르타르산, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 수화물, 농글리세린, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 붕사, 붕산, 포비돈, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올 (부분 비누화물), 매크로골 4000, 매크로골 6000, 무수 시트르산, 무수 인산일수소나트륨, 무수 인산이수소나트륨, 메틸셀룰로오스, 모노에탄올아민, 인산, 인산수소나트륨 수화물, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소나트륨 1수화물, 히알루론산나트륨, 포도당, l-멘톨 등이 바람직하다.

수성 조성물은, 또한, 상기한 것 이외에, 적용 질환 등에 따라, 다른 약효 성분을 포함하고 있어도 된다. 이와 같은 약효 성분으로는, 예를 들어, 부나조신염산염 등의 부나조신 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 α1 수용체 차단약；브리모니딘 타르타르산염 등의 브리모니딘 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 아프라클로니딘 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 α2 수용체 작동약；카르테오롤 염산염 등의 카르테오롤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 니프라딜롤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 티몰롤말레산염 등의 티몰롤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 베탁솔롤 염산염 등의 베탁솔롤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 레보부놀롤 염산염 등의 레보부놀롤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 베푸놀롤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 메티프라놀롤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 β 차단약；도르졸라미드 염산염 등의 도르졸라미드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 브린졸라미드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 아세타졸라미드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 디클로르페나미드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 메타졸라미드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 탄산 탈수소 효소 저해제；이소프로필우노프로스톤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 타플루프로스트 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 트라보프로스트 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 비마토프로스트 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 라타노프로스트 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 클로프로스테놀 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 플루프로스테놀 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 프로스타글란딘 F2α 유도체；디피베프린 염산염 등의 디피베프린 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 에피네프린, 에피네프린 붕산염, 에피네프린 염산염 등의 에피네프린 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 교감 신경 작동약；디스티그민 브롬화물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 필로카르핀, 필로카르핀 염산염, 필로카르핀 질산염 등의 필로카르핀 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 카르바콜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 부교감 신경 작동약；로메리진 염산염 등의 로메리진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 칼슘 길항약；디메카륨 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 에코티오페이트 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 피조스티그민 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 콜린에스테라아제 저해제 등을 들 수 있고, 이들의 1 종 또는 2 종 이상을 배합할 수 있다.

다른 약효 성분으로는, 라타노프로스트, 니프라딜롤, 도르졸라미드, 브린졸라미드 및 티몰롤 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상이 바람직하다.

수성 조성물의 pH 는 특별히 한정되지 않지만, 4 ∼ 9 가 바람직하고, 4.5 ∼ 8 이 보다 바람직하고, 5 ∼ 7 이 특히 바람직하다. 또, 생리 식염수에 대한 삼투압비는 특별히 한정되지 않지만, 0.6 ∼ 3 이 바람직하고, 0.6 ∼ 2 가 특히 바람직하다.

본 명세서에 있어서 「포장체」 란, 상기 수성 조성물을 직접적 또는 간접적으로 수용하는 포장체를 의미한다. 또한, 포장체 중, 상기 수성 조성물을 직접 수용하는 용기 (예를 들어, 수성 조성물을 직접 충전하는 점안제용 용기 등) 를 특히 「1 차 포장체」 라고 칭한다. 또, 포장체 중, 수성 조성물을 간접적으로 수용하는 포장체 (즉, 상기 1 차 포장체를 추가로 수용하는 포장체：예를 들어, 점안제 투약 봉지 (점안제 용기를 수용하는 봉지) 등) 를 특히 「2 차 포장체」 라고 칭한다. 포장체는, 의약 제제에 대해 통상적으로 상정되는 보존 상태에 있어서, 후술하는 파장 범위의 광선을 차단할 수 있으면 되고, 그 밀폐성의 유무는 불문한다.

또한, 포장체는, 제 16 개정 일본 약국방 통칙에 정의되는 「밀폐 용기」, 「기밀 용기」, 「밀봉 용기」 중 어느 것도 포함하는 개념이다.

의약 제제가 2 차 포장체를 구비하는 양태인 경우, 1 차 포장체와 2 차 포장체 중 적어도 어느 일방으로, 후술하는 파장 범위의 광선을 차단하면 된다. 유통시나 보관시 뿐만 아니라, 사용시에 있어서도 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 분해를 억제하는 관점에서, 적어도 1 차 포장체가 후술하는 파장 범위의 광선을 차단하는 것이 바람직하다.

당해 포장체의 형태는, 상기 수성 조성물을 수용 가능한 것을 한도로 하여 특별히 한정되지 않고, 제형, 의약 제제의 용도, 1 차 포장체 또는 2 차 포장체의 구별 등에 따라 적절히 선택, 설정하면 된다. 이와 같은 포장체의 형태로는, 구체적으로는 예를 들어, 1 차 포장체로서 주사제용 용기, 흡입제용 용기, 스프레이제용 용기, 보틀상 용기, 튜브상 용기, 점안제용 용기, 점비제용 용기, 점이제용 용기, 백 용기 등을 들 수 있다. 또, 2 차 포장체로서 포장 봉지 (예를 들어, 점안제 투약 봉지 등), 박스 (예를 들어, 종이 박스 등), 병 (예를 들어, 유리 병 등), 캔 (예를 들어, 알루미늄캔 등) 등을 들 수 있다.

포장체로서, 1 차 포장체와 2 차 포장체의 양자를 구비하는 양태인 경우에는, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 갖는 약리 작용을 유리하게 이용하는 관점에서, 1 차 포장체가 점안제용 용기이고, 2 차 포장체가 점안제 포장 봉지인 양태가 바람직하다.

포장체의 재질 (재료) 은 특별히 한정되지 않고, 포장체의 형태에 따라 적절히 선택하면 된다. 구체적으로는 예를 들어, 유리, 플라스틱, 셀룰로오스, 펄프, 고무, 금속 등을 들 수 있다.

수성 조성물을 직접 수용하는 1 차 포장체의 재질로는, 가공성, 스퀴즈성이나 내구성 등의 관점에서, 플라스틱제 등인 것이 바람직하다.

2 차 포장체의 재질로는, 가공성 등의 관점에서, 플라스틱제, 셀룰로오스제, 펄프제, 종이제 등인 것이 바람직하다.

플라스틱제 포장체인 경우의 수지로는, 합성 수지, 천연 수지의 구별을 불문하고 열가소성 수지인 것이 바람직하고, 구체적으로는 예를 들어, 폴리올레핀계 수지, 폴리에스테르계 수지, 폴리페닐렌에테르계 수지, 폴리카보네이트계 수지, 폴리술폰계 수지, 폴리아미드계 수지, 폴리염화비닐 수지, 스티렌계 수지 등을 들 수 있으며, 이들의 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용하는 것이 바람직하고, 또한 이들의 혼합체 (폴리머 알로이) 여도 된다.

하나의 양태로서, 1 차 포장체의 재질로는, 폴리올레핀계 수지인 것이 바람직하다. 후기 시험예 7, 8 에 구체적으로 개시되는 바와 같이, 1 차 포장체에 수용한 수성 조성물을 고온에서 장기간 보존한 경우, 변색이 발생할 수 있는 바, 1 차 포장체의 재질을 폴리올레핀계 수지로 한 경우, 상대적으로 ΔYI 가 낮게 억제되고, 보존 안정성이 우수한 것이 판명되었다.

또한, 이러한 양태에 있어서는, 적어도 1 차 포장체 중 수성 조성물과 접하는 부분이 폴리올레핀계 수지로 구성되어 있으면 되고, 또한 그 외측 등에 다른 재질이 적층 등 되어 있는 경우라도, 「1 차 포장체가 폴리올레핀계 수지제」 인 경우에 해당한다. 또, 본 명세서에 있어서 「폴리올레핀계 수지제」 란, 그 재질의 적어도 일부에 폴리올레핀계 수지를 포함하고 있는 것을 의미하며, 예를 들어, 폴리올레핀계 수지와 다른 수지의 2 종 이상의 수지의 혼합체 (폴리머 알로이) 도 「폴리올레핀계 수지제」 에 포함된다.

여기서, 폴리올레핀계 수지는 특별히 한정되지 않고, 단일 종 모노머의 중합체 (호모폴리머) 여도 되고, 복수 종 모노머의 공중합체 (코폴리머) 여도 된다. 또, 코폴리머인 경우에 있어서는, 그 중합 양식은 특별히 한정되지 않고, 랜덤 중합이어도 되고 블록 중합이어도 된다. 또한, 그 입체 규칙성 (택티시티) 은 특별히 한정되지 않는다.

이와 같은 폴리올레핀계 수지로는, 구체적으로는 예를 들어, 폴리에틸렌 (보다 상세하게는 예를 들어, 저밀도 폴리에틸렌 (직사슬형 저밀도 폴리에틸렌을 포함한다), 고밀도 폴리에틸렌, 중밀도 폴리에틸렌 등), 폴리프로필렌, 고리형 폴리올레핀, 폴리(4-메틸펜텐), 폴리테트라플루오로에틸렌, 에틸렌·프로필렌 공중합체, 에틸렌·α-올레핀 공중합체, 에틸렌·아크릴산 공중합체, 에틸렌·메타크릴산 공중합체, 에틸렌·아세트산비닐 공중합체, 에틸렌·아크릴산에틸 공중합체 등을 들 수 있으며, 이들의 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 폴리올레핀계 수지로는, ΔYI 값을 낮게 억제하는 관점에서, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌이 바람직하고, 폴리프로필렌이 특히 바람직하다.

또, 다른 양태로서, 1 차 포장체의 재질로는, 폴리에스테르계 수지인 것이 바람직하다. 후기 시험예 9, 10 에 구체적으로 개시되는 바와 같이, 1 차 포장체에 수용한 수성 조성물을 저온에서 보존한 경우, 결정이 석출될 수 있는 바, 1 차 포장체의 재질을 폴리에스테르계 수지로 한 경우, 이러한 결정 석출이 상대적으로 발생하기 어렵고, 보존 안정성이 우수한 것이 판명되었다.

또한, 이러한 양태에 있어서는, 적어도 1 차 포장체 중 수성 조성물과 접하는 부분이 폴리에스테르계 수지로 구성되어 있으면 되고, 또한 그 외측 등에 다른 재질이 적층 등 되어 있는 경우라도, 「1 차 포장체가 폴리에스테르계 수지제」 인 경우에 해당한다. 또, 본 명세서에 있어서 「폴리에스테르계 수지제」 란, 그 재질의 적어도 일부에 폴리에스테르계 수지를 포함하고 있는 것을 의미하며, 예를 들어, 폴리에스테르계 수지와 다른 수지의 2 종 이상의 수지의 혼합체 (폴리머 알로이) 도 「폴리에스테르계 수지제」 에 포함된다.

여기서, 폴리에스테르계 수지를 구성하는 디카르복실산, 디올은 특별히 한정되지 않고, 디카르복실산으로는 예를 들어 프탈산, 테레프탈산, 2,6-나프탈렌디카르복실산 등을, 디올로는 예를 들어 에틸렌글리콜, 1,3-프로판디올, 1,4-부탄디올, 1,4-시클로헥산디메탄올, 비스페놀 등을 들 수 있다. 또, 단일 종의 폴리에스테르 단위의 중합체여도 되고, 복수 종의 폴리에스테르 단위의 중합체여도 된다. 또, 복수 종의 폴리에스테르 단위의 중합체인 경우에는, 그 중합 양식은 특별히 한정되지 않고, 랜덤 중합이어도 되고 블록 중합이어도 된다. 또한, 그 입체 규칙성 (택티시티) 은 특별히 한정되지 않는다.

이와 같은 폴리에스테르계 수지로는, 구체적으로는 예를 들어, 폴리알킬렌테레프탈레이트 (예를 들어, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트 등), 폴리알킬렌나프탈레이트 (예를 들어, 폴리에틸렌나프탈레이트, 폴리부틸렌나프탈레이트 등), 폴리시클로알킬렌테레프탈레이트 (예를 들어, 폴리(1,4-시클로헥실렌디메틸렌테레프탈레이트) 등), 폴리아릴레이트 (예를 들어, 비스페놀과 프탈산으로 구성된 수지 등) 등의 호모폴리에스테르나, 이들 호모폴리에스테르 단위를 주성분으로서 포함하는 코폴리에스테르, 나아가서는 상기 호모폴리에스테르의 공중합체 등을 들 수 있으며, 이들의 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 폴리에스테르계 수지로는, 결정의 석출을 억제하는 관점에서, 폴리에틸렌테레프탈레이트가 바람직하다.

포장체에 의해 차단하는 광선의 파장 범위는, 의약 제제의 통상적인 보존 환경을 고려하면 300 ∼ 335 ㎚ 의 범위로 충분하지만, 광에 대한 안정성을 보다 향상시키는 관점에서, 300 ∼ 370 ㎚ 가 바람직하고, 300 ∼ 395 ㎚ 가 보다 바람직하다. 또, 특히 300 ㎚ 미만의 파장에 노출되는 위험성이 높은 보존 조건 하에서의 이용을 고려하면, 270 ∼ 335 ㎚ 가 바람직하고, 270 ∼ 370 ㎚ 가 보다 바람직하고, 270 ∼ 395 ㎚ 가 특히 바람직하다.

본 명세서에 있어서, 상기 파장 범위의 「광선을 차단한다」 는 것은, 당해 파장 범위의 광선 투과율의 평균값이 40 ％ 이하인 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어 「파장 300 ∼ 335 ㎚ 의 광선을 차단하는 포장체」 란, 파장 300 ∼ 335 ㎚ 의 광 투과율의 평균값이 40 ％ 이하인 포장체를 의미한다.

또한, 포장체의, 상기 파장 범위의 광선의 투과율의 평균값은, 광에 대한 안정성을 보다 향상시키는 관점에서, 30 ％ 이하인 것이 바람직하고, 25 ％ 이하인 것이 보다 바람직하고, 20 ％ 이하인 것이 더욱 바람직하고, 15 ％ 이하인 것이 보다 더 바람직하고, 10 ％ 이하인 것이 보다 더 바람직하고, 5 ％ 이하인 것이 특히 바람직하다.

또한, 본 명세서에 있어서, 특정한 파장 범위의 광 투과율의 평균값의 측정은, 분광 광도계를 사용하여 당해 범위 내에 있어서 0.5 ㎚ 마다, 공기 중에서의 포장체의 광 투과율을 측정한 후, 그 평균값을 산출함으로써 측정할 수 있다. 분광 광도계로는 예를 들어, U-3900 (히타치 하이테크놀로지즈 (주)) 을 들 수 있다.

상기 파장 범위의 광선을 차단하는 구체적인 수단으로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 상기 파장 범위의 광선을 차단하는 물질을 이용하는 방법을 들 수 있으며, 보다 상세하게는, 예를 들어,

포장체 중에, 상기 파장 범위의 광선을 차단하는 물질을 함유시키는 방법 (예를 들어, 유리나 수지에 상기 파장 범위의 광선을 차단하는 물질을 첨가하고, 이것을 용기 형상으로 성형하는 방법 등)；

포장체의 표면 (포장체의 내측, 외측 중 적어도 일방의 면) 에 상기 파장 범위의 광선을 차단하는 물질을 함유하는 부재 (예를 들어, 필름 등) 를 구비시키는 방법 (예를 들어, 수지에 상기 파장 범위의 광선을 차단하는 물질을 첨가하여 열 수축 필름으로 하고, 이것을 용기 외측면에 휘감는 방법 등)；

포장체의 표면 (포장체의 내측, 외측 중 적어도 일방의 면) 에 상기 파장 범위의 광선을 차단하는 물질을 도포하는 방법；

상기 파장 범위의 광선을 차단하는 물질을 포장체의 주된 재료로 하는 방법 (예를 들어, 용기를 주로 금속, 판지로 구성하는 방법 등)

등을 들 수 있다.

상기 파장 범위의 광선을 차단하는 물질로는 특별히 한정되지 않지만, 포장체의 내부를 시인 가능하게 할 수 있는 점에서, 자외선 흡수제나 자외선 산란제 등의 자외선의 투과를 방해하는 물질이 바람직하다. 구체적으로는 예를 들어, 자외선 산란제로는, 산화티탄；산화아연 등을 들 수 있다. 또, 자외선 흡수제로는, 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-p-크레졸 (예를 들어, Tinuvin P：BASF 사), 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4,6-비스(1-메틸-1-페닐에틸)페놀 (예를 들어, Tinuvin 234：BASF 사), 2-(3,5-디-t-부틸-2-하이드록시페닐)벤조트리아졸 (예를 들어, Tinuvin 320：BASF 사), 2-[5-클로로(2H)-벤조트리아졸-2-일]-4-메틸-6-(tert-부틸)페놀 (예를 들어, Tinuvin 326：BASF 사), 2-(3,5-디-t-부틸-2-하이드록시페닐)-5-클로로벤조트리아졸 (예를 들어, Tinuvin 327：BASF 사), 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4,6-디-tert-펜틸페놀 (예를 들어, Tinuvin PA328 ：BASF 사), 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 (예를 들어, Tinuvin 329：BASF 사), 2,2'-메틸렌비스[6-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 (예를 들어, Tinuvin 360：BASF 사), 메틸3-(3-(2H-벤조트리아졸-2-일)-5-tert-부틸-4-하이드록시페닐)프로피오네이트와 폴리에틸렌글리콜 300 의 반응 생성물 (예를 들어, Tinuvin 213：BASF 사), 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-6-도데실-4-메틸페놀 (예를 들어, Tinuvin 571：BASF 사), 2-(2'-하이드록시-3',5'-디-t-아밀페닐)벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-3'-(3'',4'',5'',6''-테트라하이드로프탈이미드메틸)-5'-메틸페닐]벤조트리아졸, 2,2'-메틸렌비스[4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-6-(2H-벤조트리아졸-2-일)페놀] 등의 벤조트리아졸계 자외선 흡수제；2,2-비스{[2-시아노-3,3-디페닐아크릴로일옥시]메틸}프로판-1,3-디일=비스(2-시아노-3,3-디페닐아크릴레이트) (예를 들어, Uvinul 3030 FF：BASF 사), 2-시아노-3,3-디페닐아크릴산에틸 (예를 들어, Uvinul 3035：BASF 사), 2-시아노-3,3-디페닐아크릴산2-에틸헥실 (예를 들어, Uvinul 3039：BASF 사) 등의 시아노아크릴레이트계 자외선 흡수제；2-(4,6-디페닐-1,3,5-트리아진-2-일)-5-[(헥실)옥시]-페놀 (예를 들어, Tinuvin 1577 ED：BASF 사) 등의 트리아진계 자외선 흡수제；옥타벤존 (예를 들어, Chimassorb 81：BASF 사), 2,2'-디하이드록시-4,4'-디메톡시벤조페논 (예를 들어, Uvinul 3049：BASF 사), 2,2'-4,4'-테트라하이드로벤조페논 (예를 들어, Uvinul 3050：BASF 사), 옥시벤존, 하이드록시메톡시벤조페논술폰산, 하이드록시메톡시벤조페논술폰산나트륨, 디하이드록시디메톡시벤조페논, 디하이드록시디메톡시벤조페논디술폰산나트륨, 디하이드록시벤조페논, 테트라하이드록시벤조페논 등의 벤조페논계 자외선 흡수제；디이소프로필계피산메틸, 시녹세이트, 디파라메톡시계피산모노-2-에틸헥산산글리세릴, 파라메톡시계피산이소프로필·디이소프로필계피산에스테르 혼합물, 파라메톡시계피산2-에틸헥실, 계피산벤질 등의 계피산계 자외선 흡수제；파라아미노벤조산, 파라아미노벤조산에틸, 파라아미노벤조산글리세릴, 파라디메틸아미노벤조산아밀, 파라디메틸아미노벤조산2-에틸헥실, 4-[N,N-디(2-하이드록시프로필)아미노]벤조산에틸 등의 벤조산에스테르계 자외선 흡수제；살리실산에틸렌글리콜, 살리실산옥틸, 살리실산디프로필렌글리콜, 살리실산페닐, 살리실산호모멘틸, 살리실산메틸 등의 살리실산계 자외선 흡수제；구아이아줄렌；디메톡시벤질리덴디옥소이미다졸리딘프로피온산2-에틸헥실；2,4,6-트리스[4-(2-에틸헥실옥시카르보닐)아닐리노]1,3,5-트리아진；파라하이드록시아니솔；4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄；페닐벤즈이미다졸술폰산；2-(4-디에틸아미노-2-하이드록시벤조일)-벤조산헥실 등을 들 수 있다. 상기 파장 범위의 광선을 차단하는 물질로는 예를 들어, 이들의 1 종 또는 2 종 이상을 적절히 조합하여 상기 파장 범위의 광선을 차단할 수 있도록 설정하면 된다. 상기 파장 범위의 광선을 차단하는 물질로는, 산화티탄；벤조트리아졸계 자외선 흡수제가 바람직하다.

상기 파장 범위의 광선을 차단하는 물질을 포장체의 재료나 부재에 함유시키는 경우, 그 배합 비율은, 당해 물질의 종류나, 포장체, 별도 부재의 재질 등에 따라 상이하지만, 예를 들어, 포장체의 재료나 별도 부재 중에, 0.001 ∼ 50 질량％, 바람직하게는 0.002 ∼ 25 질량％, 특히 바람직하게는 0.01 ∼ 10 질량％ 정도로 하면 된다.

또한, 본 명세서에 있어서 「광선을 차단하는 포장체」 에는, 당해 포장체의 일부분만이 광선을 차단하는 경우도 포함된다. 이와 같은 포장체로는, 그 내표면을 기준으로 하여, 내표면의 총면적에 대하여 10 ％ 이상의 부분이 광선을 차단하는 부분인 것이 바람직하고, 30 ％ 이상의 부분이 광선을 차단하는 부분인 것이 보다 바람직하고, 50 ％ 이상의 부분이 광선을 차단하는 부분인 것이 더욱 바람직하고, 70 ％ 이상의 부분이 광선을 차단하는 부분인 것이 특히 바람직하다.

포장체는, 그 내부가 육안 등으로 시인 가능 (관찰 가능) 한 것이 바람직하다. 내부가 시인 가능하면, 의약 제제의 제조 공정에 있어서 이물질 혼입의 유무 등의 검사가 가능해지고, 의약 제제의 사용자가 내용물 (수성 조성물) 의 잔량을 확인할 수 있는 등의 메리트가 발생한다.

본 명세서에 있어서 「내부가 시인 가능」 이란, 적어도 포장체 외표면의 일부분으로부터 내부가 시인 가능한 상태를 말한다 (예를 들어, 통상적으로, 대략 원기둥 형상인 점안제용 용기의 측면이 쉬링크 필름 등에 의해 간파할 수 없게 되어 있어도, 저면이 시인 가능하면 「내부가 시인 가능」 이라고 말할 수 있다.).

또한, 시인 가능성은, 포장체가 일정 이상의 투명성을 갖고 있으면 되고, 구체적으로는 예를 들어, 가시광 영역 (450 ∼ 750 ㎚) 의 광 투과율의 평균값이 30 ％ 정도 이상 (보다 적합하게는, 40 ％ 정도 이상；특히 적합하게는, 50 ％ 정도 이상) 확보되어 있으면 되지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

포장체의 구체적 양태로서, 예를 들어 이하의 양태가 바람직하다.

1) 1 차 포장체가, 자외선의 투과를 방해하는 물질 (보다 적합하게는, 자외선 산란제 및 자외선 흡수제에서 선택되는 1 종 이상；특히 적합하게는, 산화아연, 산화티탄 및 벤조트리아졸계 자외선 흡수제에서 선택되는 1 종 이상) 을 혼련한 용기 (플라스틱제, 보다 적합하게는, 폴리올레핀계 수지제 또는 폴리에스테르계 수지제 용기 (적합하게는, 점안제용 용기)) 인 포장체 (보다 적합하게는, 내부가 시인 가능한 포장체)；

2) 1 차 포장체가, 자외선의 투과를 방해하는 물질 (보다 적합하게는, 자외선 산란제 및 자외선 흡수제에서 선택되는 1 종 이상；특히 적합하게는, 산화아연, 산화티탄 및 벤조트리아졸계 자외선 흡수제에서 선택되는 1 종 이상) 을 혼련한 부재 (적합하게는, 열 수축 필름 (쉬링크 필름)) 을 측면에 휘감은 용기 (적합하게는, 플라스틱제；보다 적합하게는, 폴리올레핀계 수지제 또는 폴리에스테르계 수지제 용기 (적합하게는, 점안제용 용기)) 인 포장체 (보다 적합하게는, 내부가 시인 가능한 포장체)；

3) 2 차 포장체가, 자외선의 투과를 방해하는 물질 (적합하게는, 자외선 산란제 및 자외선 흡수제에서 선택되는 1 종 이상；보다 적합하게는, 산화아연, 산화티탄 및 벤조트리아졸계 자외선 흡수제에서 선택되는 1 종 이상) 을 혼련한 봉지 (적합하게는, 플라스틱제；보다 적합하게는, 폴리올레핀계 수지제 또는 폴리에스테르계 수지제 봉지 (적합하게는, 점안제 투약 봉지)) 인 포장체 (적합하게는, 내부가 시인 가능한 포장체)；

4) 2 차 포장체가, 용기 (적합하게는, 점안제용 용기) 를 수용하는 종이제 박스인 포장체.

포장체로의 수성 조성물의 수용 수단은 특별히 한정되지 않고, 포장체의 형태 등에 따라 통상적인 방법에 의해 충전 등 하면 된다.

의약 제제의 적용 질환은 특별히 한정되지 않고, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 갖는 약리 작용 등에 따라 적절히 선택하면 된다.

구체적으로는 예를 들어, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 갖는 Rho 키나아제 저해 작용이나 안압 저하 작용에 기초하여, 고안압증이나 녹내장의 예방 또는 치료제로서 이용할 수 있다. 여기서, 녹내장으로는, 보다 상세하게는 예를 들어, 원발성 개방우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 (房水) 산생 과다 녹내장, 급성 폐색우각 녹내장, 만성 폐색우각 녹내장, plateau iris syndrome, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 색소 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장 등을 들 수 있다.

또, 일본 특허공보 제5557408호에 개시되는 바와 같이, 안저 질환 (주로 망막 및/또는 맥락막에 발현하는 병변. 구체적으로는 예를 들어, 고혈압과 동맥 경화에 의한 안저 변화, 망막 중심 동맥 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증 (central retinal vein occlusion) 이나 망막 정맥 분지 폐색증 (branch retinal vein occlusion) 등의 망막 정맥 폐색증, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 당뇨병 황반증, 일스병 (Eales disease), 코츠병 (Coats disease) 등의 망막 혈관 선천 이상, 힙펠병 (von Hippel disease), 맥없는 병 (pulseless disease), 황반 질환 (중심성 망맥락막증 (central serous chorioretinopathy), 낭포형 황반 부종 (cystoid macular edema), 가령 황반 변성 (age-related macular degeneration), 황반 원공 (macular hole), 근시성 황반 위축 (myopic macular degeneration), 망막 초자체 계면 황반 변성증, 약물 독성 황반 변성증, 유전성 황반 변성 등), (열공원성 (裂孔原性), 견인성, 삼출성 등의) 망막 박리, 망막 색소 변성증, 미숙아 망막증 등을 들 수 있다.) 의 예방 또는 치료제, 보다 적합하게는 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종 또는 가령 황반 변성의 예방 또는 치료제로서 이용할 수 있다.

실시예

다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 설명하는데, 본 발명은 이들에 조금도 한정되는 것은 아니다.

또한, 이하의 시험예에 있어서, 리파수딜 일염산염 2수화물은, 예를 들어 국제 공개 제2006/057397호 팸플릿 기재의 방법에 의해 제조할 수 있다.

또, 이하의 시험예에 있어서, HPLC 를 사용한 리파수딜 및 그 유연 물질의 측정은, 칼럼으로서 ODS 칼럼을, 이동상으로서 0.01 몰/ℓ 인산 완충액과 아세토니트릴을, 검출기로서 자외 흡광 광도계 (파장：280 ㎚) 를 각각 사용하여 실시하였다.

[시험예 1] 리파수딜의 광 안정성의 평가

리파수딜의 광에 대한 안정성을, 폭광에 의한 분해물의 생성 유무를 확인함으로써 평가하였다.

즉, 분말상의 리파수딜 일염산염 2수화물을 유리 샬레에 3 ㎜ 이하의 두께가 되도록 펼친 후, 광 안정성 시험 장치 (LT-120A：나가노 사이언스 (주)) 를 사용하여, D65 형광 램프를 광원으로 하여, 25 ℃ 의 조건 하, 4000 lux 의 광을 적산 조사량이 40 만, 80 만 또는 120 만 lux·hr 이 되도록 조사하였다.

리파수딜의 광 분해물의 생성 유무를 확인하기 위해서, 폭광 전후의 샘플에 대해 리파수딜의 유연 물질의 증가 유무를 평가하였다. 유연 물질은, HPLC 를 사용하여, 리파수딜의 피크 면적에 대한, 유연 물질의 피크 면적의 비율 (％) 로서 평가하였다.

결과를 표 1 에 나타낸다.

표 1 기재의 결과와 같이, 적산 조사량의 증가에도 불구하고, 리파수딜의 유연 물질의 양은 실질적으로 증가하지 않고, 광 분해물의 생성은 확인되지 않았다.

이상의 시험 결과로부터, 리파수딜로 대표되는 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물은, 광에 대하여 매우 안정적인 것이 밝혀졌다.

[시험예 2] 수성 조성물 중에서의 리파수딜의 광 안정성의 평가

리파수딜을 수성 조성물 중에 배합한 경우의 광에 대한 안정성을, 시험예 1 과 마찬가지로, 폭광에 의한 분해물의 생성 유무를 확인함으로써 평가하였다.

즉, 100 ㎖ 당, 리파수딜 일염산염 2수화물 0.4896 g (리파수딜의 프리체로서 0.4 g), 무수 인산이수소나트륨 0.4 g, 글리세린 2.136 g, 벤잘코늄 염화물 0.002 g, 수산화나트륨 적량 (pH 6.0) 및 멸균 정제수 (잔여) 를 함유하는 수성 조성물을 조제하고, 이것을 폴리프로필렌제 투명 용기에 수용하였다. 그 후, 광 안정성 시험 장치 (LT-120A：나가노 사이언스 (주)) 를 사용하여, D65 형광 램프를 광원으로 하여, 25 ℃ 의 조건 하, 4000 lux 의 광을 적산 조사량이 30 만, 60 만 또는 120 만 lux·hr 이 되도록 조사하였다.

리파수딜의 광 분해물의 생성 유무를 확인하기 위해서, 리파수딜의 유연 물질의 증가 유무를 평가하였다. 유연 물질은, HPLC 를 사용하여, 리파수딜 및 그 유연 물질에서 유래하는 총 피크 면적에 대한 면적 백분율 (％) 로서 평가하였다.

결과를 표 2 에 나타낸다.

표 2 기재의 결과와 같이, 적산 조사량의 증가에 비례하여 유연 물질량이 증가하고, 폭광에 의한 분해물이 생성되는 것이 밝혀졌다. 또한, 광원으로 한 D65 형광 램프는 300 ㎚ 이상의 파장의 광선을 조사하는 것이다.

유기 화합물의 광 분해 반응은 화합물 중의 특정한 결합의 강도에 의존하고, 나아가서는 화합물의 구조에 의존한다. 그 때문에, 광에 대한 안정성 (광 분해되기 쉬움) 은, 통상적으로는 유기 화합물의 상태 (고체, 액체 등) 에 의하지 않고 동일한 경향을 나타낼 것이다. 그러나, 시험예 1 및 2 의 결과로부터, 뜻밖에도 리파수딜로 대표되는 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물은, 그 자체는 광에 대하여 안정적이지만, 수성 조성물 중에 배합함으로써 비로소 광에 대하여 불안정화되는 성질을 갖는 것이 밝혀졌다.

[시험예 3] 수성 조성물 중에서의 리파수딜 분해의 원인이 되는 광선의 파장의 확인 그 1

시험예 2 에서 확인된 수성 조성물 중에서의 리파수딜의 광 분해에 대해 그 원인이 되는 광선의 파장을, 특정한 범위의 파장을 갖는 광선을 조사하고, 폭광에 의한 분해물의 생성 유무를 확인함으로써 확인하였다.

즉, 100 ㎖ 당, 리파수딜 일염산염 2수화물 0.0612 g (리파수딜의 프리체로서 0.05 g), 붕산 1.19 g, 염화칼륨 0.42 g, 벤잘코늄 염화물 0.002 g, 수산화나트륨 적량 (pH 6.7) 및 멸균 정제수 (잔여) 를 함유하는 수성 조성물을 조제하고, 이것을 폴리프로필렌제 투명 용기에 수용하였다. 그 후, 광학 필터를 구비한 분광 조사 장치 (분광 유닛：HSU-100S, 광원：MAX-302FBD, 모두 아사히 분광 (주)) 를 사용하여, 대체로 270 ∼ 335 ㎚, 320 ∼ 395 ㎚, 370 ∼ 435 ㎚, 430 ∼ 470 ㎚, 470 ∼ 530 ㎚, 525 ∼ 575 ㎚, 570 ∼ 630 ㎚, 625 ∼ 675 ㎚ 또는 660 ∼ 740 ㎚ 의 범위의 파장을 갖는 광선을 25 ℃ 의 조건 하에서 조사하였다. 또한, 어느 파장의 광선도, 조사 에너지를 약 15 W·h/㎡ 로 하였다.

리파수딜의 광 분해물의 생성 유무를 확인하기 위해서, 시험예 1 과 동일한 방법에 의해 리파수딜의 유연 물질의 증가 유무를 평가하였다.

결과를 표 3 에 나타낸다.

표 3 기재의 결과와 같이, 370 ㎚ 이상 파장의 광선 조사에서는 유연 물질의 증가는 확인되지 않고, 그것보다 단파장측, 특히 270 ∼ 335 ㎚ 의 광선 조사로 유연 물질의 현저한 증가가 확인되었다.

또한, 의약품의 보존 안정성을 확인하는 시험의 하나로 광 안정성 시험이 있지만, 당해 시험의 가이드 라인에서는 광원으로서 D65 광원을 사용하는 것이 정해져 있다. D65 광원은, ISO10977 (1993) 에 규정되어 있는 옥외의 주광 (晝光) 의 표준으로서 국제적으로 인정된 것이며, 300 ∼ 830 ㎚ 파장역의 분광 분포의 값으로 규정되어 있다. 이들로부터, 의약품에 대해 통상적으로 상정되는 보존 조건 하에 있어서는, 300 ㎚ 이상의 파장의 광을 고려하면 충분한 것으로 생각된다.

이상의 점에서, 리파수딜로 대표되는, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물의 광 안정성을 확보함에 있어서는, 특히 300 ∼ 335 ㎚ 의 파장의 광선을 차단하는 것이 중요한 것으로 결론지어졌다.

[시험예 4] 수성 조성물 중에서의 리파수딜 분해의 원인이 되는 광선의 파장의 확인 그 2

수성 조성물을 이하의 2 종의 것으로 변경하고, 조사한 광선의 파장을 270 ∼ 335 ㎚, 320 ∼ 395 ㎚ 또는 370 ∼ 435 ㎚ 로 한 것 외에는 시험예 3 과 동일한 방법에 의해 시험을 실시하였다.

＜수성 조성물 A＞

100 ㎖ 당, 리파수딜 일염산염 2수화물 0.0612 g (리파수딜의 프리체로서 0.05 g), 무수 인산이수소나트륨 0.4 g, 염화칼륨 0.78 g, 벤잘코늄 염화물 0.002 g, 수산화나트륨 적량 (pH 6.7) 및 멸균 정제수 (잔여) 를 함유하는 수성 조성물을 조제하고, 수성 조성물 A 로 하였다.

＜수성 조성물 B＞

100 ㎖ 당, 리파수딜 일염산염 2수화물 0.0612 g (리파수딜의 프리체로서 0.05 g), 염화칼륨 0.98 g, 벤잘코늄 염화물 0.002 g, 수산화나트륨 적량 (pH 6.7) 및 멸균 정제수 (잔여) 를 함유하는 수성 조성물을 조제하고, 수성 조성물 B 로 하였다.

결과를 표 4 에 나타낸다.

표 4 기재의 결과와 같이, 수성 조성물의 조성의 상이에 상관없이, 370 ㎚ 이상 파장의 광선 조사에서는 유연 물질의 증가는 확인되지 않고, 그것보다 단파장측, 특히 270 ∼ 335 ㎚ 의 광선 조사로 유연 물질의 현저한 증가가 확인되었다.

이상의 시험예 3 및 4 의 시험 결과로부터, 리파수딜로 대표되는, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물의 광 안정성을 확보함에 있어서는, 그 조성에 상관없이, 특히 300 ∼ 335 ㎚ 파장의 광선을 차단하는 것이 중요한 것으로 결론지어졌다.

[시험예 5] 자외선 흡수제를 배합한 플라스틱제 용기 (1 차 포장체) 에 수용한 수성 조성물 중의 리파수딜의 안정화의 확인

시험예 3 및 4 에서 얻어진 결과를 기초로, 리파수딜을 함유하는 수성 조성물을, 자외선 흡수제를 배합한 용기에 수용함으로써 안정화하는 것을 시도하였다.

즉, 100 ㎖ 당, 리파수딜 일염산염 2수화물 0.4896 g (리파수딜의 프리체로서 0.4 g), 무수 인산이수소나트륨 0.4 g, 글리세린 2.136 g, 벤잘코늄 염화물 0.002 g, 수산화나트륨 적량 (pH 6.0) 및 멸균 정제수 (잔여) 를 함유하는 수성 조성물을 조제하고, 이것을 하기의 자외선 흡수제를 배합한 폴리프로필렌제 점안제용 용기에 수용하고, 광 안정성 시험 장치 (LT-120A：나가노 사이언스사) 를 사용하여, D65 형광 램프를 광원으로 하여, 25 ℃ 의 조건 하, 4000 lux 의 광을 적산 조사량이 120 만 lux·hr 이 되도록 조사하였다.

폭광 전후의 샘플에 대해 리파수딜의 유연 물질을 시험예 1 과 동일한 방법에 의해 평가하였다.

결과를 표 5 에 나타낸다.

＜자외선 흡수제를 배합한 플라스틱제 용기＞

벤조트리아졸계 자외선 흡수제를 혼련한 폴리프로필렌제 점안제용 용기를 사용하였다. 용기의 광 투과율의 평균값은, 300 ∼ 335 ㎚ 에서 평균 7.2 ％ (또한, 300 ∼ 370 ㎚ 에서 평균 6.7 ％；270 ∼ 335 ㎚ 에서 평균 11.7 ％；270 ∼ 370 ㎚ 에서 평균 9.8 ％；300 ∼ 395 ㎚ 에서 평균 10.2 ％；270 ∼ 395 ㎚ 에서 평균 11.8 ％) 였다.

당해 용기는 외관상 거의 투명하고, 내용물을 시인할 수 있는 상태였다 (예를 들어, 가시광 영역 (450 ∼ 750 ㎚) 에서의 광 투과율은 모든 파장에 있어서 65 ％ 를 초과하였고, 평균 76.2 ％ 였다.).

또한, 광 투과율은, 분광 광도계 (U-3900：히타치 하이테크놀로지즈) 를 사용하고, 용기를 절단하여 판상 편 (片) 으로 한 후, 광이 대략 수직으로 입사하도록 광로 상에 세트한 다음에, 0.5 ㎚ 마다 측정하였다. 광 투과율의 평균값은, 소정의 파장 범위 내의 0.5 ㎚ 마다의 광 투과율의 평균값으로서 산출하였다.

표 5 기재의 결과로부터, 리파수딜을 함유하는 수성 조성물을 300 ∼ 335 ㎚ 에서의 광 투과율의 평균값이 7.2 ％ (또한, 300 ∼ 370 ㎚ 에서 평균 6.7 ％；270 ∼ 335 ㎚ 에서 평균 11.7 ％；270 ∼ 370 ㎚ 에서 평균 9.8 ％；300 ∼ 395 ㎚ 에서 평균 10.2 ％；270 ∼ 395 ㎚ 에서 평균 11.8 ％) 의 용기에 수용함으로써, 수성 조성물 중의 리파수딜의 광 안정성이 개선되는 것이 밝혀졌다.

[시험예 6] 자외선 산란제를 배합한 쉬링크 필름을 구비한 용기 (1 차 포장체) 에 수용한 수성 조성물 중의 리파수딜의 안정화의 확인

시험예 5 와 마찬가지로, 리파수딜을 함유하는 수성 조성물을, 자외선 산란제를 배합한 용기에 수용함으로써 안정화하는 것을 시도하였다.

즉, 자외선 흡수제를 배합한 용기 대신에 하기의 자외선 산란제를 배합한 쉬링크 필름을 구비한 용기를 사용하고, 또, 광원으로서 D65 형광 램프 대신에 백색 형광등 (병원의 조제실 등에서 이용되고 있다.) 을 사용한 것 외에는, 시험예 5 와 동일한 방법에 의해 시험을 실시하였다.

결과를 표 6 에 나타낸다.

＜자외선 산란제를 배합한 쉬링크 필름을 구비한 용기＞

자외선 산란제로서 산화티탄 40 ∼ 45 질량％ 를 혼련한 백색 쉬링크 필름 (열 수축 필름) ((주) 이와타 라벨) 을, 자외선 흡수제나 자외선 산란제 등을 함유하지 않는 통상적인 폴리프로필렌제 점안제용 용기의 측면에, 통상적인 방법에 따라 휘감은 것을 사용하였다. 산화티탄을 함유하는 쉬링크 필름의 광 투과율의 평균값은, 300 ∼ 335 ㎚ 에서 평균 0.3 ％ (또한, 300 ∼ 370 ㎚ 에서 평균 0.4 ％；270 ∼ 335 ㎚ 에서 평균 0.1 ％；270 ∼ 370 ㎚ 에서 평균 0.3 ％；300 ∼ 395 ㎚ 에서 평균 0.4 ％；270 ∼ 395 ㎚ 에서 평균 0.3 ％) 였다.

당해 쉬링크 필름은 투명하지 않기 때문에, 그대로는 용기 측면으로부터는 내용물을 시인할 수 있는 상태가 아니었기 때문에 (예를 들어, 가시광 영역 (450 ∼ 750 ㎚) 에서의 광 투과율은, 평균 1.1 ％ 였다.), 용기 측면의 하반부에 폭 5 mm 정도의 슬릿을 형성하고, 내용물량을 시인할 수 있도록 하였다 (이 부분에서는 광선을 차단할 수 없는 상태였다.). 또, 용기 저면에는 쉬링크 필름이 휘감겨 있지 않기 때문에, 저면으로부터는 내용물을 시인할 수 있는 상태에 있었다.

또한, 광 투과율은, 분광 광도계 (U-3900：히타치 하이테크놀로지즈) 를 사용하여, 0.5 ㎚ 마다 측정하였다. 광 투과율의 평균값은, 소정의 파장 범위 내의 0.5 ㎚ 마다의 광 투과율의 평균값으로서 산출하였다.

표 6 기재의 결과로부터, 리파수딜을 함유하는 수성 조성물을 300 ∼ 335 ㎚ 에서의 광 투과율의 평균값이 0.3 ％ (또한, 300 ∼ 370 ㎚ 에서 평균 0.4 ％；270 ∼ 335 ㎚ 에서 평균 0.1 ％；270 ∼ 370 ㎚ 에서 평균 0.3 ％；300 ∼ 395 ㎚ 에서 평균 0.4 ％；270 ∼ 395 ㎚ 에서 평균 0.3 ％) 의 용기에 수용함으로써, 수성 조성물 중의 리파수딜의 광 안정성이 개선되는 것이 밝혀졌다.

시험예 5, 6 의 결과로부터, 리파수딜로 대표되는 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물을, 파장 300 ∼ 335 ㎚ 의 광선을 차단하는 포장체에 수용함으로써, 수성 조성물 중의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 광 안정성이 개선되는 것이 확인되었다.

또한, 시험예 5, 6 에서 사용한 용기 대신에, 2 차 포장체로서, 자외선 흡수제를 배합한 폴리에틸렌제 투명 점안제 투약 봉지 ((주) 세이산 니혼사) 를 사용해도 동일한 결과를 얻을 수 있다.

또한, 당해 점안제 투약 봉지의 광 투과율의 평균값은, 300 ∼ 335 ㎚ 에서 평균 0.4 ％；300 ∼ 370 ㎚ 에서 평균 1.4 ％；270 ∼ 335 ㎚ 에서 평균 0.2 ％；270 ∼ 370 ㎚ 에서 평균 0.9 ％；300 ∼ 395 ㎚ 에서 평균 3.6 ％；270 ∼ 395 ㎚ 에서 평균 2.7 ％ 였다.

또, 당해 용기는 외관상 백색 반투명으로, 내용물을 시인할 수 있는 상태였다 (예를 들어, 가시광 영역 (450 ∼ 750 ㎚) 에서의 광 투과율은 모든 파장에 있어서 45 ％ 를 초과하고, 평균 70.6 ％ 였다.).

[시험예 7] 보존 시험 그 1

표 7 에 나타내는 처방의 수성 조성물을 통상적인 방법에 의해 조제한 후, 폴리에틸렌 (PE) 제, 폴리프로필렌 (PP) 제, 또는 폴리염화비닐 (PVC) 제의 용기에 넣어 의약 제제를 제조하였다.

얻어진 각 의약 제제를 60 ℃ 에서 3 개월간 보존하고, 보존 전후에서의 색차 (ΔYI) 를 색차계 (분광 측색계 CM-700d：코니카 미놀타 센싱 (주)) 를 사용하여 측정하고, ΔYI 의 값이 5 이상인 것을 ×, 5 미만인 것을 ○ 로 평가하였다.

결과를 표 8 에 나타낸다.

표 8 기재의 결과와 같이, 리파수딜을 함유하는 수성 조성물을 폴리에틸렌 (PE) 제, 폴리프로필렌 (PP) 제 등의 폴리올레핀계 수지제 용기에 수용한 경우, 고온에서 장기간 보존한 경우에 있어서도 ΔYI 의 값은 낮게 억제되고 있었던 것에 반해, 폴리염화비닐 (PVC) 제 용기에 수용한 경우, ΔYI 의 값은 높아졌다.

[시험예 8] 보존 시험 그 2

표 9 에 나타내는 처방의 수성 조성물을 통상적인 방법에 의해 조제한 후, 폴리에틸렌 (PE) 제 또는 폴리프로필렌 (PP) 제의 용기에 넣어 의약 제제를 제조하였다.

얻어진 각 의약 제제를, 60 ℃ 에서 3 개월간 보존하고, 보존 전후에서의 색차 (ΔYI) 를 색차계 (분광 측색계 CM-700d：코니카 미놀타 센싱 (주)) 를 사용하여 측정하고, ΔYI 의 값이 5 이상인 것을 ×, 5 미만인 것을 ○ 로 평가하였다.

결과를 표 10 에 나타낸다.

표 10 기재의 결과와 같이, 수성 조성물의 처방을 변경한 경우라도, 폴리에틸렌 (PE) 제, 폴리프로필렌 (PP) 제 등의 폴리올레핀계 수지제 용기에 수용한 경우, 고온에서 장기간 보존한 경우에 있어서도 ΔYI 의 값은 낮게 억제되고 있었다.

이상의 시험예 7, 8 의 결과로부터, 리파수딜로 대표되는 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물을 폴리올레핀계 수지제 용기에 수용한 경우, ΔYI 가 낮게 억제되고, 보존 안정성이 우수한 것이 밝혀졌다.

[시험예 9] 보존 시험 그 3

표 11 에 나타내는 처방의 수성 조성물을 통상적인 방법에 의해 조제한 후, 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 제, 또는 폴리염화비닐 (PVC) 제의 용기에 넣어 의약 제제를 제조하였다.

얻어진 각 의약 제제를, 0 ℃ 에서 2 일간 보존한 후, 결정 석출의 유무를 눈으로 평가하였다. 또한, 결정 석출이 확인되지 않는 경우를 ○, 결정 석출이 확인된을 경우를 × 로 하였다.

결과를 표 12 에 나타낸다.

표 12 기재의 결과와 같이, 리파수딜을 함유하는 수성 조성물을 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 제 등의 폴리에스테르계 수지제 용기에 수용한 경우, 저온에서 보존한 경우에 있어서도 결정 석출이 확인되지 않았던 것에 반해, 폴리염화비닐 (PVC) 제 용기에 수용한 경우, 결정 석출이 확인되었다.

[시험예 10] 보존 시험 그 4

표 13 에 나타내는 수성 조성물을 통상적인 방법에 의해 조제한 후, 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 제 용기에 넣어 의약 제제를 제조하였다.

얻어진 의약 제제를 0 ℃ 에서 21 일간 보존한 후, 결정 석출의 유무를 눈으로 평가하였다. 또한, 결정 석출이 확인되지 않는 경우를 ○, 결정 석출이 확인된 경우를 × 로 하였다.

결과를 표 14 에 나타낸다.

표 14 기재의 결과와 같이, 수성 조성물의 처방을 변경한 경우라도, 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 제 등의 폴리에스테르계 수지제 용기에 수용한 경우, 저온에서 보존한 경우에 있어서도 결정 석출이 확인되지 않았다.

이상의 시험예 9, 10 의 결과로부터, 리파수딜로 대표되는 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물을 폴리에스테르계 수지제 용기에 수용한 경우, 저온에서 보존한 경우에도 상대적으로 결정이 잘 석출되지 않고, 보존 안정성이 우수한 것이 밝혀졌다.

[제조예 1 ∼ 27]

표 15 ∼ 표 17 에 기재된 성분 및 분량 (수성 조성물 100 ㎖ 당 양 (g)) 을 함유하는 수성 조성물을 통상적인 방법에 의해 조제하고, 이것을 시험예 5 에서 사용한 벤조트리아졸계 자외선 흡수제를 혼련한 폴리프로필렌제 점안제용 용기 (1 차 포장체) 에 수용하여, 제조예 1 ∼ 27 의 의약 제제를 제조할 수 있다.

[제조예 28 ∼ 54]

제조예 1 ∼ 27 에 있어서, 용기의 재질을 폴리프로필렌제 대신에 폴리에틸렌제로 한 것 외에는 시험예 5 에서 사용한 것과 동일한 용기를 사용하여, 제조예 28 ∼ 54 의 의약 제제를 제조할 수 있다.

[제조예 55 ∼ 81]

제조예 1 ∼ 27 에 있어서, 용기로서 벤조트리아졸계 자외선 흡수제를 혼련한 폴리프로필렌제 점안제용 용기 대신에, 시험예 6 에서 사용한 산화티탄 함유 쉬링크 필름을 측면에 휘감은 폴리프로필렌제 점안제용 용기 (1 차 포장체) 를 사용하여, 제조예 55 ∼ 81 의 의약 제제를 제조할 수 있다.

[제조예 82 ∼ 108]

제조예 1 ∼ 27 에 있어서, 용기로서 벤조트리아졸계 자외선 흡수제를 혼련한 폴리프로필렌제 점안제용 용기 대신에, 폴리에틸렌제 점안제용 용기 (파장 300 ∼ 335 ㎚ 범위의 광선을 차단하지 않는 것) 를 사용하고, 또한, 상기한 자외선 흡수제를 배합한 폴리에틸렌제 투명 점안제 투약 봉지 ((주) 세이산 니혼사) (2 차 포장체) 에 넣어, 제조예 82 ∼ 108 의 의약 제제를 제조할 수 있다.

[제조예 109 ∼ 135]

제조예 1 ∼ 27 에 있어서, 용기로서 벤조트리아졸계 자외선 흡수제를 혼련한 폴리프로필렌제 점안제용 용기 대신에, 폴리에틸렌테레프탈레이트제 점안제용 용기 (파장 300 ∼ 335 ㎚ 범위의 광선을 차단하지 않는 것) 를 사용하고, 또한, 종이제 박스 (2 차 포장체) 에 넣어, 제조예 109 ∼ 135 의 의약 제제를 제조할 수 있다.

[제조예 136 ∼ 270]

제조예 1 ∼ 135 에 있어서, 리파수딜 일염산염 2수화물 대신에 동량의 4-브로모-5-[[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐]이소퀴놀린을 사용한 것을, 제조예 136 ∼ 270 의 의약 제제로서 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

산업상 이용가능성

본 발명에 의하면, 안정성이 우수한 의약 제제를 제공할 수 있으며, 의약품 산업 등에 있어서 적합하게 이용할 수 있다.

Claims

리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물이, 파장 300 ∼ 335 ㎚ 의 광선을 차단하는 포장체에 수용되어 이루어지는, 의약 제제.
제 1 항에 있어서,
포장체의 내부가 시인 가능한, 의약 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
포장체는 1 차 포장체를 포함하고, 1 차 포장체가 자외선의 투과를 방해하는 물질을 함유하는 용기인, 의약 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
포장체는 1 차 포장체를 포함하고, 1 차 포장체가 자외선의 투과를 방해하는 물질을 함유하는 부재를 구비하는 용기인, 의약 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
포장체는 1 차 포장체를 포함하고, 1 차 포장체가 폴리올레핀계 수지제 용기인, 의약 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
포장체는 1 차 포장체를 포함하고, 1 차 포장체가 폴리에스테르계 수지제 용기인, 의약 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
포장체는 2 차 포장체를 포함하고, 2 차 포장체로서 자외선의 투과를 방해하는 물질을 함유하는 봉지를 구비하는, 의약 제제.
파장 300 ∼ 335 ㎚ 의 광선을 차단하는 포장체에 수용하기 위한, 리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물.
리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물을, 파장 300 ∼ 335 ㎚ 의 광선을 차단하는 포장체에 수용하는 공정을 포함하는, 리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 수성 조성물 중에서의 광 안정성을 향상시키는 방법.
리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물을, 파장 300 ∼ 335 ㎚ 의 광선을 차단하는 포장체에 수용하는 공정을 포함하는, 리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 보존 방법.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제