CN106794186A - 医药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明在于提供一种改善卤化异喹啉衍生物在水性组成物中对光的稳定性的技术。本发明的医药制剂，将含有下述通式(1)：

Description

医药制剂

技术领域

本发明涉及医药制剂等。

背景技术

已知以下结构式：

所示ripasudil(化学名：4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉)、或以下结构式：

所示4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉等卤化异喹啉衍生物，具有Rho激酶抑制作用等药理作用(例如专利文献1、2)，能有效使用于眼病变的预防或治疗。具体而言，有报告指出能有效使用于例如高眼压症或青光眼等的预防或治疗(例如专利文献3)、或老年性黄斑部病变等眼底病变的预防或治疗(例如专利文献4)。

所以，确立将这些卤化异喹啉衍生物稳定地制剂化为例如眼科用剂等的技术，是极有用的。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：

专利文献1：日本专利第4212149号公报

专利文献2：国际公开第2006/115244号说明书

专利文献3：国际公开第2006/068208号说明书

专利文献4：日本专利第5557408号公报

发明内容

发明所要解决的课题

本发明者等将属于卤化异喹啉衍生物的ripasudil制剂化为眼科用剂等时，首先评价ripasudil的光稳定性。结果得知ripasudil本身对光是极为稳定的。认为有机化合物的光稳定性依存于其结构，而非依存于状态(固态、液态等)。眼科用剂等通常为含有水的组合物(水性组合物)，但预测ripasudil即便调配于水性组合物中，其光稳定性仍不会发生问题。

然而，本发明者等经更进一步深入钻研，结果极意外得知尽管ripasudil自身对光呈稳定，因将其调配于水性组合物中而对光呈不稳定化，且因曝光而导致分解物逐渐增加。

在此，本发明目的在于提供一种改善ripasudil等卤化异喹啉衍生物在水性组合物中对光的稳定性的技术。

用于解决课题的方法

本发明者等为解决上述问题经深入钻研，结果发现ripasudil在水性组合物中的光分解是因300nm附近的波长光线照射造成的，因此将水性组合物收容于阻断该波长光线的包装体中，即可形成光稳定性获改善的医药制剂，遂完成本发明。

即，本发明提供以下＜1＞～＜4＞。

＜1＞一种医药制剂，其特征在于：

将含有下述通式(1)：

[式中、X表示卤原子。]

所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的水性组合物收容于阻断波长300～335nm的光线的包装体中。

＜2＞一种提升上述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物，在水性组合物中的光稳定性的方法，其特征在于，包括：有：

将含有上述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的水性组合物收容于阻断波长300～335nm的光线的包装体中的工序。

＜3＞一种水性组合物，其特征在于：

含有上述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物，其特征在于：

收容于阻断波长300～335nm的光线的包装体中。

＜4＞一种上述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的保存方法，其特征在于，包括：有：

将含有上述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的水性组合物收容于阻断波长300～335nm的光线的包装体中的工序。

发明效果

根据本发明，可改善ripasudil等卤化异喹啉衍生物，在水性组合物中对光的稳定性。

具体实施方式

本说明书公开例如以下方式的发明，但本发明并不因这些而受任何限定。

[1]一种医药制剂，其特征在于：

将下述通式(1)：

[式中，X表示卤原子。]

所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的水性组合物收容于阻断波长300～335nm的光线的包装体中。

[2]如[1]记载的医药制剂，其特征在于：

上述通式(1)所示的化合物为ripasudil。

[3]如[1]或[2]记载的医药制剂，其特征在于：

上述包装体为阻断波长300～370nm的光线。

[4]如[1]或[2]记载的医药制剂，其特征在于：

上述包装体为阻断波长300～395nm的光线。

[5]如[1]或[2]记载的医药制剂，其特征在于：

上述包装体为阻断波长270～335的光线。

[6]如[1]或[2]记载的医药制剂，其特征在于：

上述包装体为阻断波长270～370的光线。

[7]如[1]或[2]记载的医药制剂，其特征在于：

上述包装体为阻断波长270～395的光线。

[8]如[1]～[7]中任一项记载的医药制剂，其特征在于：

上述包装体的内部是可检视的。

[9]如[1]～[8]中任一项记载的医药制剂，其特征在于：

一次包装体为：

含有妨碍紫外线穿透的物质(较优选为选自紫外线散射剂及紫外线吸收剂的中的1种以上；更优选为选自氧化锌、氧化钛及苯并三唑系紫外线吸收剂的中的1种以上)的容器(较优选为塑料制；更优选为聚烯烃系树脂制或聚酯系树脂制容器(较优选为滴眼剂用容器))的包装体(较优选是可检视的内部的包装体)；或具备

含有妨碍紫外线穿透的物质(较优选为选自紫外线散射剂及紫外线吸收剂的中的1种以上；更优选为选自氧化锌、氧化钛及苯并三唑系紫外线吸收剂的中的1种以上)构件(较优选为热收缩膜(shrink film))的容器(较优选为塑料制；更优选为聚烯烃系树脂制或聚酯系树脂制容器(较优选为滴眼剂用容器))的包装体(较优选是可检视的内部的包装体)。

[10]如[1]～[9]中任一项记载的医药制剂，其中，二次包装体为具备有选自：

含有妨碍紫外线穿透的物质(较优选为选自紫外线散射剂及紫外线吸收剂的中的1种以上；更优选为选自氧化锌、氧化钛及苯并三唑系紫外线吸收剂的中的1种以上)的袋(较优选为塑料制；更优选为聚烯烃系树脂制或聚酯系树脂制袋(较优选为滴眼剂投药袋))的包装体(较优选是可检视的内部的包装体)；及

纸制的箱，

中的1种以上。

[11]如[1]～[10]中任一项记载的医药制剂，其中，一次包装体为聚烯烃系树脂制容器。

[12]如[1]～[10]中任一项记载的医药制剂，其中，一次包装体为聚酯系树脂制容器。

[13]一种提升上述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物，在水性组合物中的光稳定性的方法，包括有：

将含有上述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的水性组合物收容于阻断波长300～335nm的光线的包装体中的工序。

[14]如[13]记载的方法，其特征在于：

上述通式(1)所示的化合物为ripasudil。

[15]如[13]或[14]记载的方法，其特征在于：

上述包装体为阻断波长300～370nm的光线。

[16]如[13]或[14]记载的方法，其特征在于：

上述包装体为阻断波长300～395nm的光线。

[17]如[13]或[14]记载的方法，其特征在于：

上述包装体为阻断波长270～335nm的光线。

[18]如[13]或[14]记载的方法，其特征在于：

上述包装体为阻断波长270～370nm的光线。

[19]如[13]或[14]记载的方法，其特征在于：

上述包装体为阻断波长270～395nm的光线。

[20]如[13]～[19]中任一项记载的方法，其特征在于：

上述包装体的内部是可检视的。

[21]如[13]～[20]中任一项记载的方法，其特征在于：

一次包装体为：

含有妨碍紫外线穿透的物质(较优选为选自紫外线散射剂及紫外线吸收剂的中的1种以上；更优选为选自氧化锌、氧化钛及苯并三唑系紫外线吸收剂的中的1种以上)的容器(较优选为塑料制；更优选为聚烯烃系树脂制或聚酯系树脂制容器(较优选为滴眼剂用容器))的包装体(较优选是可检视的内部的包装体)；或具备

含有妨碍紫外线穿透的物质(较优选为选自紫外线散射剂及紫外线吸收剂的中的1种以上；更优选为选自氧化锌、氧化钛及苯并三唑系紫外线吸收剂的中的1种以上)构件(较优选为热收缩膜(shrink film))的容器(较优选为塑料制；更优选为聚烯烃系树脂制或聚酯系树脂制容器(较优选为滴眼剂用容器))的包装体(较优选是可检视的内部的包装体)。

[22]如[13]～[21]中任一项记载的方法，其特征在于：

二次包装体为具备有选自：

含有妨碍紫外线穿透的物质(较优选为选自紫外线散射剂及紫外线吸收剂的中的1种以上；更优选为选自氧化锌、氧化钛及苯并三唑系紫外线吸收剂的中的1种以上)的袋(较优选为塑料制；更优选为聚烯烃系树脂制或聚酯系树脂制袋(较优选为滴眼剂投药袋))的包装体(较优选是可检视的内部的包装体)；及

纸制的箱，

中的1种以上。

[23]如[13]～[22]中任一项记载的方法，其特征在于：

一次包装体为聚烯烃系树脂制容器。

[24]如[13]～[22]中任一项记载的方法，其特征在于：

一次包装体为聚酯系树脂制容器。

[25]如[1]～[12]中任一项记载的医药制剂，其特征在于：

上述水性组合物中更进一步含有选自：α1受体阻断药、α2受体作用药、β阻断药、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素F2α衍生物、交感神经作用药、副交感神经作用药、钙拮抗剂(calcium antagonist)及胆碱酯酶抑制剂所构成群组中的1种以上。

[26]如[1]～[12]中任一项记载的医药制剂，其特征在于：

上述水性组合物中更进一步含有选自：拉坦前列素(Latanoprost)、尼普洛尔(Nipradilol)、多佐胺(Dorzolamide)、布林佐胺(Brinzolamide)及噻吗心安(Timolol)以及这些的盐所构成群组中的1种以上。

[27]如[13]～[24]中任一项记载的方法，其特征在于：

上述水性组合物中更进一步含有选自：α1受体阻断药、α2受体作用药、β阻断药、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素F2α衍生物、交感神经作用药、副交感神经作用药、钙拮抗剂及胆碱酯酶抑制剂所构成群组中的1种以上。

[28]如[13]～[24]中任一项记载的方法，其特征在于：

上述水性组合物中更进一步含有从拉坦前列素、尼普洛尔、多佐胺、布林佐胺及噻吗心安以及这些的盐所构成群组中的1种以上。

上述通式(1)中，卤原子可例如为：氟原子、氯原子、溴原子等。上述通式(1)中，卤原子较优选为氟原子、溴原子，更优选为氟原子。

再者，上述通式(1)中，构成取代有甲基的高哌嗪环的碳原子为非对称碳。所以，会生成立体异构，但通式(1)所示的化合物也包括任何立体异构物，也可为单一的立体异构物，也可为各种立体异构物的任意比例混合物。上述通式(1)所示的化合物较优选为绝对组态为S组态的化合物。

上述通式(1)所示的化合物的盐，在药学上容许的盐的前提下，其余并无特别的限定，具体可例如为：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐；乙酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐等等，更优选为盐酸盐。

再者，上述通式(1)所示的化合物或其盐，也可为水合物、醇合物等溶剂合物，较优选为水合物。

上述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物具体可例如为：

ripasudil(化学名：4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉)或其盐或它们的溶剂合物；

4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉或其盐或它们的溶剂合物等。

上述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物，较优选为ripasudil或其盐或它们的溶剂合物、4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉或其盐或它们的溶剂合物，更优选为ripasudil或其盐或它们的溶剂合物，特优选为ripasudil或其盐酸盐或它们的水合物，最优选为以下结构式：

所示ripasudil盐酸盐水合物(ripasudil一盐酸盐二水合物)。

上述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物属于公知，可利用公知方法制造。具体而言，例如ripasudil或其盐或它们的溶剂合物为可利用国际公开第1999/020620号公报、国际公开第2006/057397号公报所记载方法等进行制造。又，4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉或其盐或它们的溶剂合物为可利用国际公开第2006/115244号公报所记载方法等进行制造。

水性组合物中的上述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的含有量并无特别的限定，只要依照适用疾病、患者的性别、年龄、症状等进行适当探讨决定即可，就从获得优异药理作用的观点，相对于水性组合物总容量，以通式(1)所示的化合物的自由体换算，较优选为含有0.01～10w/v％、更优选为含有0.02～8w/v％、特优选为含有0.04～6w/v％。尤其是当通式(1)所示的化合物为使用ripasudil的情况，就从获得优异药理作用的观点，相对于水性组合物总容量，ripasudil或其盐或它们的溶剂合物以自由体换算，较优选为含有0.05～5w/v％、更优选为含有0.1～3w/v％、特优选为含有0.1～2w/v％。

本说明书中，所谓“水性组合物”指至少含有水的组合物，就性状而言，可例如为液状(溶液或悬浮液)、半固态状(软膏)。另外，组合物中的水可使用例如：净化水、注射用水、无菌净化水(sterile purified water)等。

水性组合物中所含水的含有量并无特别的限定，较优选为5质量％以上、更优选为20质量％以上、进而更优选为50质量％以上、特优选为90质量％以上、最优选为90～99.8质量％。

水性组合物例如可依照第十六版《日本药典》制剂总则等所记载的公知方法，形成各种剂形。剂形只要在能收容于后述包装体的前提下，其余并无特别的限定，可例如为：注射剂、吸入液剂、滴眼剂、眼膏剂、滴耳剂、滴鼻液剂、灌肠剂、外用液剂、喷雾剂、软膏剂、凝胶剂、口服液剂、糖浆剂等。就从有利于利用通式(1)所示的化合物的药理作用观点，剂形较优选为眼用药剂，具体较优选为滴眼剂、眼膏剂，更优选为滴眼剂。

水性组合物除上述之外，依照剂形，也可含有医药品、医药部外品等所利用的添加物。此种添加物可例如为：无机盐类、等渗压剂、螯合剂、稳定化剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、增稠剂、表面活性剂、可溶化剂、悬浮剂、清凉剂、分散剂、保存剂、油性基剂、乳剂性基剂、水溶性基剂等。

此种添加物具体可例如为：抗坏血酸、天冬胺酸钾、亚硫酸氢钠、海藻酸、苯甲酸钠、苯甲酸苄酯、ε-胺基己酸、小茴香油、乙醇、乙烯·乙酸乙烯酯共聚合体、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸四钠、氯化钾、氯化钙水合物、氯化钠、氯化镁、盐酸、盐酸烷基二胺乙基甘胺酸溶液(alkyldiaminoethylglycine hydrochloride solution)、羧乙烯聚合物、干燥亚硫酸钠、干燥碳酸钠、d-樟脑、d1-樟脑、木糖醇、柠檬酸水合物、柠檬酸钠水合物、甘油、葡糖酸、L-麸胺酸、L-麸胺酸钠、肌酸內酰胺、葡萄糖酸氯己定液(chlorhexidine gluconate)、氯丁醇、结晶磷酸二氢钠、牻牛兒醇、软骨胶硫酸钠、乙酸、乙酸钾、乙酸钠水合物、氧化钛、吉兰糖胶、二丁基羟甲苯、溴化钾、十二烷基二甲基苄基溴化铵(benzododeciniumbromide)、酒石酸、氢氧化钠、聚氧乙烯硬脂酸酯45、精制羊毛脂、D-山梨糖醇、山梨糖醇液、山梨酸、山梨酸钾、牛磺酸、碳酸氢钠、碳酸钠水合物、硫代硫酸钠水合物、硫柳汞(thimerosal)、四丁酚醛(tyloxapol)、脱氢乙酸钠、氨丁三醇(trometamol)、浓甘油、浓缩混合生育酚、白色凡士林、薄荷水、薄荷油、浓苯基二烷基氯化铵液50、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸甲酯、玻尿酸钠、人血清白蛋白、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、冰乙酸、焦亚硫酸钠、苯基乙醇、葡萄糖、丙二醇、佛手柑油(bergamot oil)、苯基二烷基氯化铵、苯基二烷基氯化铵液、苄醇、氯化苯乙铵(benzethonium chloride)、氯化苯乙铵液、硼砂、硼酸、聚维酮(povidone)、聚氧乙烯(200)聚氧丙烯二醇(70)、聚苯乙烯磺酸钠、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙烯醇(部分皂化物)、d-冰片、聚乙烯二醇4000、聚乙烯二醇6000、D-甘露糖醇、柠檬酸酐、磷酸酐一氢钠、磷酸酐二氢钠、甲基磺酸、甲基纤维素、1-薄荷醇、单乙醇胺、单硬脂酸铝、单硬脂酸聚乙二醇酯、尤加利油、碘化钾、硫酸、硫酸羟喹啉(oxyquinoline sulfate)、流动石蜡、冰片(borneol)、磷酸、磷酸氢钠水合物、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、苹果酸、凡士林等。

添加物较优选为例如：氯化钾、氯化钙水合物、氯化钠、氯化镁、甘油、乙酸、乙酸钾、乙酸钠水合物、酒石酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠水合物、浓甘油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硼砂、硼酸、聚维酮、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化篦麻油、单硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚乙烯二醇4000、聚乙烯二醇6000、柠檬酸酐、磷酸酐一氢钠、磷酸酐二氢钠、甲基纤维素、单乙醇胺、磷酸、磷酸氢钠水合物、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、玻尿酸钠、葡萄糖、1-薄荷醇等。

水性组合物中除上述之外，依照适用疾病等，也可更进一步含有其他的药效成分。此种药效成分可例如为：盐酸布那唑嗪(bunazosin hydrochloride)等含有布那唑嗪(bunazosin)或其盐或它们的溶剂合物的α1受体阻断药；含有诸如：酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)等溴莫尼定或其盐或它们的溶剂合物、阿可乐定(apraclonidine)或其盐或它们的溶剂合物的α2受体作用药；含有诸如：盐酸卡替洛尔(carteolol hydrochloride)等卡替洛尔(carteolol)或其盐或它们的溶剂合物、尼普洛尔或其盐或它们的溶剂合物、噻吗心安顺丁烯二酸盐等噻吗心安(Timolol)或其盐或它们的溶剂合物、盐酸倍他洛尔(betaxolol hydrochloride)等倍他洛尔(betaxololhydrochloride)或其盐或它们的溶剂合物、盐酸左布诺洛尔(levobunololhydrochloride)等左布诺洛尔或其盐或它们的溶剂合物、苯呋洛尔(befunolol)或其盐或它们的溶剂合物、美替洛尔(metipranolol)或其盐或它们的溶剂合物的β阻断药；含有诸如：盐酸多佐胺(Dorzolamide Hydrochloride)等多佐胺(Dorzolamide)或其盐或它们的溶剂合物、布林佐胺(Brinzolamide)或其盐或它们的溶剂合物、乙酰胺基硫唑嘧锭或其盐或它们的溶剂合物、二氯苯磺胺(dichlorphenamide)或其盐或它们的溶剂合物、甲醋唑胺(methazolamide)或其盐或它们的溶剂合物的碳酸酐酶抑制剂；含有诸如：乌诺前列酮异丙酯(isopropyl unoprostone)或其盐或它们的溶剂合物、他氟前列腺素(tafluprost)或其盐或它们的溶剂合物、曲伏前列腺素(travoprost)或其盐或它们的溶剂合物、比马前列腺素(bimatoprost)或其盐或它们的溶剂合物、拉坦前列素或其盐或它们的溶剂合物、氯前列烯醇(cloprostenol)或其盐或它们的溶剂合物、氟前列醇(fluprostenol)或其盐或它们的溶剂合物的前列腺素F2α衍生物；含有诸如：盐酸地匹福林(dipivefrine hydrochloride)等地匹福林(dipivefrine)或其盐或它们的溶剂合物、肾上腺素、肾上腺素硼酸盐、盐酸肾上腺素(epinephrine hydrochloride)等肾上腺素或其盐或它们的溶剂合物的交感神经作用药；含有诸如：溴地斯的明(distigmine bromide)或其盐或它们的溶剂合物、毛果芸香碱、盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)、毛果芸香碱硝酸盐等毛果芸香碱或其盐或它们的溶剂合物、碳酰胆碱(carbachol)或其盐或它们的溶剂合物的副交感神经作用药；含有盐酸洛美利嗪(lomerizine hydrochloride)等洛美利嗪(lomerizine)或其盐或它们的溶剂合物的钙拮抗药；含有诸如：地美卡林(demecarium)或其盐或它们的溶剂合物、二乙氧膦酰硫胆硷(echothiophate)或其盐或它们的溶剂合物、毒扁豆碱(physostigmine)或其盐或它们的溶剂合物的胆碱酯酶抑制剂等等，可掺合这些中的1种或2种以上。

其他的药效成分较优选为从拉坦前列素、尼普洛尔、多佐胺、布林佐胺及噻吗心安以及它们的盐所构成群组中选择1种以上。

水性组合物的pH并无特别的限定，较优选为4～9、更优选为4.5～8、特优选为5～7。又，对生理食盐水的渗透压比并无特别的限定，较优选为0.6～3、更优选为0.6～2。

本说明书中，所谓“包装体”是指直接式或间接式收容上述水性组合物的包装体。另外，包装体中，特别将直接收容上述水性组合物的容器(例如直接填充水性组合物的滴眼剂用容器等)，称为“一次包装体”。又，在包装体中，特别将间接式收容水性组合物的包装体(即，更进一步收容上述一次包装体的包装体：例如滴眼剂投药袋(收容滴眼剂容器的袋)等)，称为“二次包装体”。包装体只要在相关医药制剂通常假设的保存状态下，能阻断后述波长范围光线即可，并无论其密闭性的有无。

另外，包装体也包括第十六版《日本药典》通则所定义的“密闭容器”、“气密容器”、“密封容器”等任一者的概念。

当医药制剂是具备有二次包装体的方式的情况，只要一次包装体与二次包装体中的至少任一者可阻断后述波长范围的光线即可。从不仅流通时或保管时，连使用时也能抑制通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物发生分解的观点，较优选为至少一次包装体可阻断后述波长范围的光线。

该包装体的形态在能收容上述水性组合物的限度内即可，其余并无特别的限定，只要依照剂形、医药制剂用途、一次包装体或二次包装体的等级，再行适当选择、设定即可。此种包装体的形态，具体而言，例如一次包装体可列举：注射剂用容器、吸入剂用容器、喷雾剂用容器、瓶状容器、管状容器、滴眼剂用容器、滴鼻剂用容器、滴耳剂用容器、袋容器等。又，二次包装体可列举：包装袋(例如滴眼剂投药袋等)、箱(例如纸箱等)、瓶(例如玻璃瓶等)、罐(例如铝罐等)等。

当包装体为具备有一次包装体与二次包装体二者的方式的情况，从有利于利用通式(1)所示的化合物具有的药理作用的观点，较优选为一次包装体为滴眼剂用容器、且二次包装体为滴眼剂包装袋的方式。

包装体的材质(材料)并无特别的限定，只要依照包装体的形态再行适当选择即可。具体而言，可列举例如：玻璃、塑料、纤维素、纸浆、橡胶、金属等。

直接收容水性组合物的一次包装体的材质，从加工性、可压挤性或耐久性等观点，较优选为塑料制等。

二次包装体的材质从加工性等观点，较优选为塑料制、纤维素制、纸浆制、纸制等。

塑料制包装体时的树脂不论合成树脂、天然树脂均可，较优选为热可塑性树脂，具体而言，可列举例如：聚烯烃系树脂、聚酯系树脂、聚苯醚系树脂、聚碳酸酯系树脂、聚砜系树脂、聚酰胺系树脂、聚氯乙烯树脂、苯乙烯系树脂等，较优选为使用这些中的1种、或组合2种以上使用，又也可为这些的混合体(聚合物合金)。

其中一方式，一次包装体的材质较优选为聚烯烃系树脂。如后述试验例7、8所具体公开，当一次包装体中收容的水性组合物长期间保存于高温下的情况，会发生变色，但得知若将一次包装体的材质设为聚烯烃系树脂的情况，即可相对地压低ΔYI，使保存稳定性优异。

另外，该方式中，只要至少一次包装体中会接触到水性组合物的部分是由聚烯烃系树脂构成即可，即便更进一步在其外侧等处利用积层等设置其他材质的情况，仍相当于“一次包装体为聚烯烃系树脂制”的情况。又，本说明书中，所谓“聚烯烃系树脂制”是指其材质的至少一部分是含聚烯烃系树脂，例如聚烯烃系树脂与其他树脂等2种以上树脂的混合体(聚合物合金)，也包含于“聚烯烃系树脂制”中。

此处，聚烯烃系树脂并无特别的限定，可为单一种单体的聚合体(均聚物)，也可为多种单体的共聚合体(共聚物)。又，当共聚物的情况，其聚合方式并无特别的限定，可为无规聚合、也可为嵌段聚合。又，其就立构规整度(tacticity)并无特別的限定。

此种聚烯烃系树脂具体可例如为：聚乙烯[更详细地说有例如低密度聚乙烯(包括直链状低密度聚乙烯在內)、高密度聚乙烯、中密度聚乙烯等]、聚丙烯、环状聚烯烃、聚(4-甲基戊烯)、聚四氟乙烯、乙烯·丙烯共聚合体、乙烯·α-烯烃共聚合体、乙烯·丙烯酸共聚合体、乙烯·甲基丙烯酸共聚合体、乙烯·乙酸乙烯酯共聚合体、乙烯·丙烯酸乙酯共聚合体等，可使用該等中的1种、或组合使用2种以上。聚烯烃系树脂从压低ΔYI值的观点出发，较优选聚乙烯、聚丙烯，更优选聚丙烯。

再者，另一方式中，一次包装体的材质较优选为聚酯系树脂。如后述试验例9、10具体公开，当一次包装体中收容的水性组合物在以低温保存的情况，会析出结晶，但得知当一次包装体的材质设为聚酯系树脂时，便相对地不易发生该结晶析出，使保存稳定性优异。

另外，该方式中，只要至少一次包装体中会接触到水性组合物的部分由聚酯系树脂构成即可，即便更进一步在其外侧等处利用积层等设置其他材质的情况，仍相当于“一次包装体为聚酯系树脂制”的情况。又，本说明书中，所谓“聚酯系树脂制”指其材质的至少一部分含有聚酯系树脂，例如聚酯系树脂与其他树脂等2种以上树脂的混合体(聚合物合金)，也包含于“聚烯烃系树脂制”中。

此处，构成聚酯系树脂的二羧酸、二醇并无特别的限定，二羧酸可列举例如：苯二甲酸、对苯二甲酸、2,6-萘二羧酸等，二醇可列举例如：乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,4-环己烷二甲醇、双酚等。又，可为单一种聚酯单元的聚合体，也可为多种聚酯单元的聚合体。又，是多种聚酯单元的聚合体的情况，其聚合方式并无特别的限定，可为无规聚合、也可为嵌段聚合。又，其立构规整度(tacticity)并无特别的限定。

此种聚酯系树脂具体而言，可列举例如：聚对苯二甲酸亚烷基酯(polyalkyleneterephthalate)(例如聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯等)、聚萘二甲酸亚烷基酯(例如聚萘二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸丁二酯等)、聚对苯二甲酸亚环烷基酯(例如聚(1,4-亚环己基二亚甲基对苯二甲酸酯)等)、聚芳酯(例如由双酚与苯二甲酸构成的树脂等)等同元聚酯(homopolyester)；或含有以这些同元聚酯单元为主成分的共聚酯以及上述同元聚酯的共聚合体等，可使用这些中的1种、或组合2种以上使用。聚酯系树脂从抑制结晶析出的观点，较优选为聚对苯二甲酸乙二酯。

利用包装体所阻断光线的波长范围，若考虑医药制剂的通常保存环境，则300～335nm范围便足够，但从更加提升对光的稳定性的观点，较优选为300～370nm、更优选为300～395nm。又，特别是若考虑在暴露于不足300nm波长的高危险性保存条件下使用，则较优选为270～335nm、更优选为270～370nm、特优选为270～395nm。

本说明书中，所谓上述波长范围的“阻断光线”指该波长范围光线的穿透率平均值在40％以下。所以，例如“阻断波长为300～335nm的光线的包装体”，便指波长300～335nm的透光率平均值在40％以下的包装体。

另外，包装体的上述波长范围光线的穿透率平均值，从更加提升对光的稳定性的观点，较优选为30％以下、更优选为25％以下、进而更优选为20％以下、特优选为15％以下、最优选为10％以下、进而最优选为5％以下。

另外，本说明书中，特定波长范围的透光率平均值的测定，是使用分光光度计，在该范围内每隔0.5nm测定在空气中的包装体的透光率后，再计算出其平均值即可测定。分光光度计可列举例如U-3900(日立先端科技(股)制)。

阻断上述波长范围光线的具体手段并无特别的限定，可列举例如：利用可阻断上述波长范围光线的物质的方法，更具体地说，可列举例如：

使包装体中含有可阻断上述波长范围光线的物质的方法(例如在玻璃或树脂中，添加可阻断上述波长范围光线的物质，再将其成形为容器形状的方法等)；

在包装体的表面(包装体的内侧、外侧中的至少一面)上，设置含有可阻断上述波长范围光线的物质的构件(例如薄膜等)的方法(例如在树脂中添加能够阻断上述波长范围光线的物质并形成热收缩膜，再将其卷绕于容器外侧面的方法等)；

在包装体的表面(包装体的内侧、外侧中的至少一面)上，涂布可阻断上述波长范围光线的物质的方法；

将可阻断上述波长范围光线的物质设为包装体主要材料的方法(例如容器主要由金属、厚纸构成的方法等)。

可阻断上述波长范围光线的物质并无特别的限定，从能检视包装体内部的观点，较优选为妨碍紫外线吸收剂、紫外线散射剂等紫外线穿透的物质。具体而言，例如紫外线散射剂可列举：氧化钛、氧化锌等。又，紫外线吸收剂可列举：2-(2H-苯并三唑-2-基)-对甲酚(例如TINUVIN P：BASF公司)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4,6-双(1-甲基-1-苯基乙基)酚(例如TINUVIN 234：BASF公司)、2-(3,5-二叔丁基-2-羟苯基)苯并三唑(例如TINUVIN 320：BASF公司)、2-[5-氯(2H)-苯并三唑-2-基]-4-甲基-6-(叔丁基)酚(例如TINUVIN 326：BASF公司)、2-(3,5-二叔丁基-2-羟苯基)-5-氯苯并三唑(例如TINUVIN 327：BASF公司)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4,6-二叔戊基酚(例如TINUVIN PA328：BASF公司)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)酚(例如TINUVIN 329：BASF公司)、2,2'-亚甲基双[6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)酚(例如TINUVIN 360：BASF公司)、3-(3-(2H-苯并三唑-2-基)-5-叔丁基-4-羟苯基)丙酸甲酯与聚乙二醇300的反应生成物(例如TINUVIN213：BASF公司)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-6-十二烷基-4-甲基酚(例如TINUVIN571：BASF公司)、2-(2'-羟基-3',5'-二叔戊基苯基)苯并三唑、2-[2'-羟基-3'-(3",4",5",6"-四氢酞酰亚胺甲基)-5'-甲基苯基]苯并三唑、2,2'-亚甲基双[4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-6-(2H-苯并三唑-2-基)酚]等苯并三唑系紫外线吸收剂；2,2-双{[2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰氧基]甲基}丙烷-1,3-二基＝双(2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸酯)(例如UVINUL3030FF：BASF公司)、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸乙酯(例如UVINUL 3035：BASF公司)、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酯(例如UVINUL 3039：BASF公司)等氰基丙烯酸酯系紫外线吸收剂；2-(4,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2-基)-5-[(己基)氧]-酚(例如TINUVIN 1577ED：BASF公司)等三嗪系紫外线吸收剂；辛苯酮(例如CHIMASSORB 81：BASF公司)、2,2'-二羟基-4,4'-二甲氧基二苯基酮(例如UVINUL 3049：BASF公司)、2,2'-4,4'-四氢二苯基酮(例如UVINUL 3050：BASF公司)、羟苯甲酮、羟甲氧基二苯基酮磺酸、羟甲氧基二苯基酮磺酸钠、二羟二甲氧基二苯基酮、二羟二甲氧基二苯基酮二磺酸钠、二羟二苯基酮、四羟二苯基酮等二苯基酮系紫外线吸收剂；二异丙基肉桂酸甲酯、西诺沙酯(cinoxate，甲氧桂乙酯)、二对甲氧基肉桂酸单-2-乙基己酸甘油酯、对甲氧基肉桂酸异丙酯·肉桂酸二异丙酯混合物、对甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯、肉桂酸苄酯等肉桂酸系紫外线吸收剂；对胺基苯甲酸、对胺基苯甲酸乙酯、对胺基苯甲酸甘油酯、对二甲胺基苯甲酸戊酯、对二甲胺基苯甲酸-2-乙基己酯、4-[N,N-二(2-羟丙基)胺基]苯甲酸乙酯等苯甲酸酯系紫外线吸收剂；水杨酸乙二醇酯、水杨酸辛酯、水杨酸二丙二醇酯、水杨酸苯酯、水杨酸高酯、水杨酸甲酯等水杨酸系紫外线吸收剂；愈创蓝(guaiazulene)；二甲氧基苯亚甲基二氧基咪唑啶丙酸-2-乙基己酯；2,4,6-三[4-(2-乙基己氧羰基)苯胺基]1,3,5-三嗪；对羟茴香醚；4-叔丁基-4'-甲氧基二苯甲酰基甲烷；苯基苯并咪唑磺酸；2-(4-二乙胺基-2-羟苯甲酰基)-苯甲酸己酯等。可阻断上述波长范围光线的物质只要是例如这些中的1种或适当组合2种以上，设定为可阻断上述波长范围光线的状态即可。可阻断上述波长范围光线的物质，较优选为氧化钛、苯并三唑系紫外线吸收剂。

当使可阻断上述波长范围光线的物质含于包装体的材料或构件中的情况，虽其调配比例依照该物质的种类、或包装体、其他构件的材质等而有所差异，但例如在包装体的材料或其他构件中只要设为0.001～50质量％，较优选为0.002～25质量％、更优选为0.01～10质量％左右即可。

另外，本说明书中，“可阻断光线的包装体”也包括仅该包装体的一部分可阻断光线的情况。此种包装体是以其内表面为基准，相对于内表面总面积，较优选为达10％以上的部分属于阻断光线的部分、更优选为达30％以上的部分属于阻断光线的部分、特优选为达50％以上的部分属于阻断光线的部分、最优选为达70％以上的部分属于能够阻断光线的部分。

包装体优选能够利用肉眼等检视(可观察)其内部。若内部能检视，则在医药制剂的制造工序中，便具有能检查有无异物混入等以及医药制剂的使用者能确认内容物(水性组合物)余量等优点。

本说明书中，所谓“内部能检视”指从至少包装体外表面的一部分能检视内部的状态(例如即便通常略圆柱状的滴眼剂用容器的侧面因热收缩膜等而无法透视，只要底面能检视，即可谓“内部能检视”。)。

另外，可检视性只要包装体具有一定以上的透明性即可，具体而言，只要确保例如可见光区域(450～750nm)的透光率平均值达30％左右以上(更优选为达40％左右以上、特优选为达50％左右以上)即可，但并不局限于此。

包装体的具体方式较优选为例如以下方式：

1)一次包装体为捏和有能够妨碍紫外线穿透的物质(更优选为选自紫外线散射剂及紫外线吸收剂的中的1种以上，特优选为选自氧化锌、氧化钛及苯并三唑系紫外线吸收剂的中的1种以上)的容器(塑料制，更优选为聚烯烃系树脂制或聚酯系树脂制容器(较优选为滴眼剂用容器))的包装体(更佳是可检视的内部的包装体)；

2)一次包装体为将捏和入有能够妨碍紫外线穿透的物质(更优选为选自紫外线散射剂及紫外线吸收剂的中的1种以上，特优选为从氧化锌、氧化钛及苯并三唑系紫外线吸收剂的中的1种以上)的构件(较优选为热收缩膜(shrink film))卷绕于侧面的容器(较优选为塑料制，更优选为聚烯烃系树脂制或聚酯系树脂制容器(较优选为滴眼剂用容器))的包装体(更佳是可检视的内部的包装体)；

3)二次包装体为捏和入由能够妨碍紫外线穿透的物质(较优选为选自紫外线散射剂及紫外线吸收剂的中的1种以上，更优选为选自氧化锌、氧化钛及苯并三唑系紫外线吸收剂的中的1种以上)的袋(较优选为塑料制，更优选为聚烯烃系树脂制或聚酯系树脂制的袋(较优选为滴眼剂投药袋))包装体(较优选是可检视的内部的包装体)；

4)二次包装体为收容容器(较优选为滴眼剂用容器)的纸制的箱的包装体。

水性组合物收容于包装体中的收容手段并无特别的限定，只要依照包装体形态等，利用通常方法进行填充等即可。

医药制剂的适用疾病并无特别的限定，依照上述通式(1)所示的化合物具有的药理作用等再行适当选择即可。

具体而言，例如根据通式(1)所示的化合物具有的Rho激酶抑制作用或眼压降低作用，可利用作为高眼压症或青光眼的预防或治疗剂。此处，青光眼更具体地说，可列举例如：原发性开角型青光眼(POAG；open angle primary glaucoma)、正常眼压性青光眼(NTG：Normal Tension Glaucoma)、分泌过多性青光眼(hypersecretion glaucoma)、急性闭角型青光眼(acute angle closure glaucoma)、慢性闭角型青光眼(chronic angle closureglaucoma)、高原型虹膜综合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼(mixedglaucoma)、类固醇性青光眼(steroid glaucoma)、水晶体囊膜性青光眼(capsularglaucoma)、色素性青光眼(pigmentary glaucoma)、淀粉样蛋白青光眼(amyloid,amyloidotic glaucoma)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma；NVG)、恶性青光眼(malignant glaucoma)等。

再者，如日本专利第5557408号公报所揭示，可有效利用作为眼底病变的预防或治疗剂。眼底病变主要为在视网膜及/或脉络膜显现的病变。具体可例如为：因高血压与动脉硬化衍生的眼底变化；视网膜中央动脉阻塞症、视网膜中央静脉阻塞症(central retinalvein occlusion)、视网膜分支静脉阻塞症(branch retinal vein occlusion)等视网膜静脉阻塞症；糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、糖尿病黄斑病变(diabeticmaculopathy)、伊尔斯氏病(Eales disease)、柯氏症(Coats disease，渗出性视网膜病)等先天性视网膜血管异常；冯希伯氏症(von Hippel disease，视网膜血管瘤病)、无脉症(pulseless disease)；黄斑病变[中心性浆液性脉络视网膜病变(central serouschorioretinopathy)、黄斑囊样水肿(cystoid macular edema)、老年性黄斑病变(age-related macular degeneration)、黄斑裂孔(macular hole)、近视性黄斑退化(myopicmacular degeneration)、视网膜玻璃体界面黄斑病变、药物毒性黄斑病变、遗传性黄斑病变(hereditary macular degeneration)等]；裂孔性、牵引性、渗出性等视网膜剥离、视网膜色素变性症(pigmentary degeneration of the retina)、早产儿视网膜病变(ROP：Retinopathy of prematurity)等。更优选为可作为糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿(DME：Diabetic Macular Edema)或老年性黄斑病变的预防或治疗剂利用。

实施例

其次，举出实施例针对本发明进行更进一步说明，但本发明并不受它们的任何限定。

另外，以下试验例中，ripasudil一盐酸盐二水合物为例如利用国际公开第2006/057397号公报所记载方法即可制造。

再者，以下试验例中，使用HPLC的ripasudil及其相关物质的测定，分别为管柱使用ODS管柱、移动相使用0.01摩尔/L的磷酸缓冲液与乙腈、检测器使用紫外吸光亮度计(波长：280nm)实施。

[试验例1]

ripasudil的光稳定性评价

ripasudil对光的稳定性，是利用确认有无生成因曝光造成的分解物进行评价。

即，将粉末状的ripasudil一盐酸盐二水合物在玻璃培養皿中摊展呈3mm以下厚度的状态的后，使用光稳定性试验装置(LT-120A：Nagano Science(股)制)，以D65荧光灯作为光源，在25℃条件下，以累积照射量成为40万、80万或120万lux·hr的方式，照射4000lux的光。

为确认ripasudil有无生成光分解物，针对曝光前后的样品中有无增加ripasudil的相关物质进行评价。相关物质使用HPLC，以相关物质的峰面积相对于ripasudil的峰面积的比例(％)进行评价。

将结果示于表1。

[表1]

如表1所记载的结果，尽管累积照射量增加，但ripasudil的相关物质量实质并无增加，并没有发现光分解物生成。

由以上的试验结果得知，ripasudil所代表的通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物，对光呈极稳定。

[试验例2]

ripasudil在水性组合物中的光稳定性评价

将ripasudil调配于水性组合物中的时，对光的稳定性是与试验例1同样地，利用有无因曝光造成分解物的生成进行评价。

即，制备每100mL中含有ripasudil一盐酸盐二水合物0.4896g(以ripasudil的自由体计为0.4g)、磷酸酐二氢钠0.4g、甘油2.136g、烷基二甲基苄基氯化铵(benzalkoniumchloride)0.002g、氢氧化钠适量(pH6.0)、及无菌净化水(剩余)的水性组合物，将其收容于聚丙烯制的透明容器中。然后，使用光稳定性试验装置(LT-120A：Nagano Science(股)制)，以D65荧光灯作为光源，在25℃条件下，以累积照射量成为30万、60万或120万lux·hr的方式，照射4000lux的光。

为确认ripasudil有无生成光分解物，对有无ripasudil的相关物质的增加进行了评价。相关物质是使用HPLC，以相对于源自ripasudil及其相关物质的总峰面积的面积百分率(％)进行评价。

将结果示于表2。

[表2]

如表2所记载的结果，得知相关物质量是与累积照射量的增加呈比例增加，且生成因曝光造成的分解物。另外，作为光源的D65荧光灯为照射300nm以上波长的光线。

有机化合物的光分解反应依存于化合物中的特定键结强度，甚至依存于化合物的结构。所以，对光的稳定性(被光分解的容易程度)通常应该无关乎有机化合物的状态(固态、液态等)而均会呈同样的倾向。然而，由试验例1及2的结果，意外得知ripasudil所代表的通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物，虽本身对光呈稳定，但由于调配于水性组合物中，便具有对光呈不稳定化的性质。

[试验例3]

在水性组合物中造成ripasudil分解原因的光线波长确认其一

根据试验例2所确认在水性组合物中的ripasudil光分解，针对造成此现象原因的光线波长确认，通过照射具特定范围波长的光线，确认有无因曝光造成分解物生成而进行。

即，制备每100mL中含有ripasudil一盐酸盐二水合物0.0612g(以ripasudil的自由体计为0.05g)、硼酸1.19g、氯化钾0.42g、烷基二甲基苄基氯化铵0.002g、氢氧化钠适量(pH6.7)及无菌净化水(剩余)的水性组合物，将其收容于聚丙烯制的透明容器中。然后，使用具备光学滤光片的分光照射装置(分光单元：HSU-100S、光源：MAX-302FBD、均为朝日分光(股)制)，在25℃条件下照射具有约270～335nm、320～395nm、370～435nm、430～470nm、470～530nm、525～575nm、570～630nm、625～675nm或660～740nm范围波长的光线。另外，任一波长光线均将照射能量设为大约15W·h/m²。

为确认有无ripasudil的光分解物生成，利用与试验例1同样的方法对有无ripasudil的相关物质的增加进行了评价。

结果示于表3。

[表3]

如表3所记载的结果，在达370nm以上波长光线的照射时并没有发现相关物质增加，而相比之下更靠短波长侧，特别是270～335nm的光线照射时则发现相关物质明显增加。

另外，确认医药品保存稳定性的试验之一是光稳定性试验，而在该试验的指南中规定使用D65光源作为光源。D65光源作为ISO10977(1993)所规定的室外日光标准得到国际公认，以300～830nm波长域的分光分布值进行规定。由这些事项可见，相关医药品在通常假设的保存条件下，认为只要考虑300nm以上波长的光便已足够。

从以上事项可以得到以下结论，在确保含有ripasudil所代表的通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的水性组合物的光稳定性时，特别地阻断300～335nm波长光线是重要的。

[试验例4]

在水性组合物中造成ripasudil分解原因的光线波长确认其二

除将水性组合物变更为以下2种，并将所照射光线的波长设定为270～335nm、320～395nm或370～435nm以外，其余均依照与试验例3同样的方法实施试验。

＜水性组成物A＞

制备每100mL中含有ripasudil一盐酸盐二水合物0.0612g(以ripasudil的自由体计为0.05g)、磷酸酐二氢钠0.4g、氯化钾0.78g、烷基二甲基苄基氯化铵0.002g、氢氧化钠适量(pH6.7)及无菌净化水(剩余)的水性组合物，并设为水性组合物A。

＜水性组成物B＞

制备每100mL中含有ripasudil一盐酸盐二水合物0.0612g(以ripasudil的自由体计为0.05g)、氯化钾0.98g、烷基二甲基苄基氯化铵0.002g、氢氧化钠适量(pH6.7)及无菌净化水(剩余)的水性组合物，并设为水性组合物B。

将结果示于表4。

[表4]

如表4所记载的结果，尽管水性组合物的组成不同，但在370nm以上波长的光线照射时并没有发现相关物质增加，而相比之下更靠短波长侧，特别是270～335nm的光线照射时则发现相关物质明显增加。

由以上试验例3及4的试验结果得到以下结论，在确保含有ripasudil所代表的通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的水性组合物的光稳定性时，无论其组成，特别阻断300～335nm波长光线是重要的。

[试验例5]

在配合有紫外线吸收剂的塑料制容器(一次包装体)所收容的水性组合物中的ripasudil的稳定化的确认

根据试验例3及4所获得结果，尝试通过将含有ripasudil的水性组合物收容于配合有紫外线吸收剂的容器中而使稳定化。

即，制备每100mL中含有ripasudil一盐酸盐二水合物0.4896g(以ripasudil的自由体计0.4g)、磷酸酐二氢钠0.4g、甘油2.136g、烷基二甲基苄基氯化铵0.002g、氢氧化钠适量(pH6.0)及无菌净化水(剩余)的水性组成物，将其收容于配合有下述紫外线吸收剂的聚丙烯製滴眼剂用容器中，使用光稳定性试验装置(LT-120A：Nagano Science公司)，以D65荧光灯作为光源，在25℃条件下，以累积照射量成为120万lux·hr的方式照射4000lux的光。

针对曝光前后的样品，利用与试验例1同样的方法评价ripasudil的相关物质。

将结果示于表5。

＜配合有紫外线吸收剂的塑料制容器＞

使用捏和有苯并三唑系紫外线吸收剂的聚丙烯制滴眼剂用容器。容器的透光率平均值在300～335nm下为平均7.2％(另外，在300～370nm下为平均6.7％、在270～335nm下为平均11.7％、在270～370nm下为平均9.8％、在300～395nm下为平均10.2％、在270～395nm下为平均11.8％)。

该容器在外观上几乎呈透明，且呈可检视内容物的状态(例如在可见光区域(450～750nm)下的透光率在所有波长下均超过65％，且平均76.2％。)。

另外，透光率为使用分光光度计(U-3900：日立先端科技)，裁剪容器制成板状片后，以光呈大概垂直入射状态安装于光学路径上，然后每隔0.5nm进行测定。透光率的平均值是以既定波长范围内每隔0.5nm的透光率平均值的形式算出。

[表5]

由表5所记载的结果，得知通过将含有ripasudil的水性组合物收容于300～335nm下的透光率平均值为7.2％(另外，在300～370nm下为平均6.7％、在270～335nm下为平均11.7％、在270～370nm下为平均9.8％、在300～395nm下为平均10.2％、在270～395nm下为平均11.8％)容器中，则在水性组合物中ripasudil的光稳定性得到改善。

[试验例6]

在具备有配合有紫外线散射剂的热收缩膜的容器(一次包装体)所收容的水性组合物中，ripasudil的稳定化确认

与试验例5同样地，尝试通过将含有ripasudil的水性组合物收容于配合有紫外线散射剂的容器中，而使稳定化。

即，除取代配合有紫外线吸收剂的容器，改为使用具备有配合有下述紫外线散射剂的热收缩膜的容器，且将光源取代D65荧光灯改为使用白色荧光灯(使用于医院的调剂室等处)以外，其余均依照与试验例5同样的方法实施试验。

将结果示于表6。

＜具备有配合有紫外线散射剂的热收缩膜的容器＞

使用将捏和有作为紫外线散射剂的氧化钛40～45质量％的白色热收缩膜(shrinkfilm)(岩田Label(股)制)，依照通常方法卷绕于未含有紫外线吸收剂或紫外线散射剂等普通聚丙烯制滴眼剂用容器的侧面者。含有氧化钛的热收缩膜的透光率平均值为在300～335nm下为平均0.3％(另外，在300～370nm下为平均0.4％、在270～335nm下为平均0.1％、在270～370nm下为平均0.3％、在300～395nm下为平均0.4％、在270～395nm下为平均0.3％)。

由于该热收缩膜并非透明，因而在该状态下呈现从容器侧面无法检视到内容物的状态(例如可见光区域(450～750nm)的透光率为平均1.1％)，因而在容器侧面的下半部分处设置宽度5mm左右的狭缝，由此能检视内容物量(该部分处呈现无法阻断光线的状态)。又，由于容器底面并没有卷绕热收缩膜，因而呈现从底面可检视到内容物的状态。

另外，透光率为使用分光光度计(U-3900：日立先端科技)，每隔0.5nm进行测定。透光率的平均值以既定波长范围内每隔0.5nm的透光率平均值的形式算出。

[表6]

由表6所记载的结果，得知通过将含有ripasudil的水性组合物收容于在300～335nm下的透光率平均值为0.3％(另外，在300～370nm下为平均0.4％、在270～335nm下为平均0.1％、在270～370nm下为平均0.3％、在300～395nm下为平均0.4％、在270～395nm下为平均0.3％)的容器中，则在水性组合物中ripasudil的光稳定性得到改善。

由试验例5、6的结果，确认到通过将含有ripasudil所代表的通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的水性组合物收容于阻断波长300～335nm的光线的包装体中，则水性组合物中的通式(1)所示的化合物的光稳定性得到改善。

另外，即便取代试验例5、6所使用的容器，改为使用二次包装体中配合有紫外线吸收剂的聚乙烯制透明滴眼剂投药袋(生产日本(股)公司)，仍可获得同样的结果。

另外，该滴眼剂投药袋的透光率平均值为在300～335nm下为平均0.4％、在300～370nm下为平均1.4％、在270～335nm下为平均0.2％、在270～370nm下为平均0.9％、在300～395nm下为平均3.6％、在270～395nm下为平均2.7％。

再者，该容器在外观上呈白色半透明，且呈可检视内容物的状态(例如可见光区域(450～750nm)下的透光率在所有波长下均超过45％，且平均70.6％)。

[试验例7]

保存试验其一

依照通常方法制备表7所示处方的水性组合物的后，装入聚乙烯(PE)制、聚丙烯(PP)制、或聚氯乙烯(PVC)制容器中，得到医药制剂。

所得到的各医药制剂在60℃下保存3个月，使用色差计(分光测色计CM-700d：Konica Minolta Sensing(股)制)测定保存前后的色差(ΔYI)，将ΔYI值达5以上者评为“×”、将不足5者评为“○”。

将结果示于表8。

[表7]

成分	分量(每100mL)
		ripasudil一盐酸盐二水合物	0.4896g(以自由体计0.4g)
磷酸酐二氢钠	0.8g
		氢氧化钠	适量(pH6.7)
净化水	剩余

[表8]

容器材质	ΔYI	评价
			PE	4.07	○
PP	4.42	○
			PVC	7.45	×

如表8所记载的结果，当将含有ripasudil的水性组合物收容于聚乙烯(PE)制、聚丙烯(PP)制等聚烯烃系树脂制容器中的情况，即便在高温下长期间保存时，仍可压低ΔYI值，相对地在收容于聚氯乙烯(PVC)制容器时，ΔYI值会提升。

[试验例8]

保存试验其二

依照通常方法制备表9所示处方的水性组合物的后，装入聚乙烯(PE)制、或聚丙烯(PP)制容器中，制得医药制剂。

所得到的各医药制剂在60℃下保存3个月，使用色差计(分光测色计CM-700d：Konica Minolta Sensing(股)制)测定保存前后的色差(ΔYI)，将ΔYI值达5以上者评为“×”、将不足5者评为“○”。

将结果示于表10。

[表9]

成分	分量(每100mL)
		ripasudil一盐酸盐二水合物	0.4896g(以自由体计0.4g)
硼酸	1.2g
		氢氧化钠	适量(pH6.7)
净化水	剩余

[表10]

容器材质	ΔYI	评价
			PE	4.15	○
PP	4.64	○

如表10所记载的结果，即便变更水性组合物处方的情况，当收容于聚乙烯(PE)制、聚丙烯(PP)制等聚烯烃系树脂制容器时，即便在高温下长期间保存的情况，仍可压低ΔYI值。

由以上试验例7、8的结果，得知当将含有ripasudil所代表的通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的水性组合物收容于聚烯烃系树脂制容器的情况，可压低ΔYI、且保存稳定性优异。

[试验例9]

保存试验其三

依照通常方法制备表11所示处方的水性组合物的后，装入聚对苯二甲酸乙二酯(PET)制、或聚氯乙烯(PVC)制容器中，制得医药制剂。

将所得到的各医药制剂在0℃下保存2天后，利用目视有无结晶析出而进行评价。另外，将没有发现结晶析出的情况评为“○”、将发现结晶析出的情况评为“×”。

将结果示于表12。

[表11]

成分	分量(每100mL)
		ripasudil一盐酸盐二水合物	0.4896g(以自由体计0.4g)
磷酸酐二氢钠	0.6g
		氢氧化钠	适量(pH6.7)
净化水	剩余

[表12]

容器材质	有无结晶析出
		PET	○
PVC	×

如表12所记载的结果，当将含有ripasudil的水性组合物收容于聚对苯二甲酸乙二酯(PET)制等聚酯系树脂制容器的情况，即便在低温下保存时仍没有发现结晶析出，相对的当收容于聚氯乙烯(PVC)制容器的情况，则发现结晶析出。

[试验例10]

保存试验其四

依照通常方法制备表13所示水性组合物的后，装入聚对苯二甲酸乙二酯(PET)制容器中，制得医药制剂。

将所得到的各医药制剂在0℃下保存21天后，利用目视有无结晶析出而进行评价。另外，将没有发现结晶析出的情况评为“○”、将发现结晶析出的情况评为“×”。

将结果示于表14。

[表13]

成分	分量(每100mL)
		ripasudil一盐酸盐二水合物	0.4896g(以自由体计0.4g)
硼酸	1.2g
		氢氧化钠	适量(pH6.7)
净化水	剩余

[表14]

容器材质	有无结晶析出
		PET	○

如表14所记载的结果，即便变更水性组合物处方的情况，当收容于聚对苯二甲酸乙二酯(PET)制等聚酯系树脂制容器中的时，即便在低温下保存的情况，仍没有发现结晶析出。

由以上试验例9、10的结果，得知当将含有ripasudil所代表的通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的水性组合物收容于聚酯系树脂制容器中的情况，即便在低温下保存时，仍相对地不易析出结晶、且保存稳定性优异。

[制造例1～27]

依照通常方法制备含有表15～表17所记载成分及分量(水性组合物每100mL中的量(g))的水性组合物，再将其收容于试验例5所使用配合有苯并三唑系紫外线吸收剂的聚丙烯制滴眼剂用容器(一次包装体)中，即可制得制造例1～27的医药制剂。

[表15]

[表16]

[表17]

[制造例28～54]

除在制造例1～27中，容器材质为取代聚丙烯制，改为使用聚乙烯制以外，其余均使用与试验例5所使用者相同的容器，即可制造制造例28～54的医药制剂。

[制造例55～81]

在制造例1～27中，容器为取代捏和有苯并三唑系紫外线吸收剂的聚丙烯制滴眼剂用容器，改为使用试验例6所使用在侧面卷绕有含氧化钛的热收缩膜的聚丙烯制滴眼剂用容器(一次包装体)，即可制造制造例55～81的医药制剂。

[制造例82～108]

在制造例1～27中，容器为取代捏和有苯并三唑系紫外线吸收剂的聚丙烯制滴眼剂用容器，改为使用聚乙烯制滴眼剂用容器(不阻断波长300～335nm范围光线者)，并装入配合有上述紫外线吸收剂的聚乙烯制透明滴眼剂投药袋(生产日本(股)公司)(二次包装体)，即可制造制造例82～108的医药制剂。

[制造例109～135]

在制造例1～27中，容器为取代捏和有苯并三唑系紫外线吸收剂的聚丙烯制滴眼剂用容器，改为使用聚对苯二甲酸乙二酯制滴眼剂用容器(不阻断波长300～335nm范围光线者，并装入纸制的箱(二次包装体)中，即可制造制造例109～135的医药制剂。

[制造例136～270]

在制造例1～135中，取代ripasudil一盐酸盐二水合物，改为使用同量的4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉，依照通常方法即可制造制造例136～270的医药制剂。

产业上的可利用性

根据本发明，可提供稳定性优异的医药制剂，且适合利用于医药品产业等。

Claims (20)

1.一种医药制剂，其特征在于：

将含有下述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的水性组合物收容于阻断波长300～335nm的光线的包装体中而成，

式中、X表示卤原子。

2.如权利要求1所述的医药制剂，其特征在于：

所述通式(1)所示的化合物为4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉。

3.如权利要求1或2所述的医药制剂，其特征在于：

包装体的内部是可检视的。

4.如权利要求1～3中任一项所述的医药制剂，其特征在于：

一次包装体为含有妨碍紫外线穿透的物质的容器。

5.如权利要求1～4中任一项所述的医药制剂，其特征在于：

一次包装体为具备含有妨碍紫外线穿透的物质的部件的容器。

6.如权利要求1～5中任一项所述的医药制剂，其特征在于：

一次包装体为聚烯烃系树脂制容器。

7.如权利要求1～5中任一项所述的医药制剂，其特征在于：

一次包装体为聚酯系树脂制容器。

8.如权利要求1～7中任一项所述的医药制剂，其特征在于：

作为二次包装体，具备含有妨碍紫外线穿透的物质的袋。

9.一种水性组合物，其中含有下述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物，该水性组合物的特征在于：

被收容于阻断波长300～335nm的光线的包装体中，

式中、X表示卤原子。

10.如权利要求9所述的水性组合物，其特征在于：

所述通式(1)所示的化合物为4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉。

11.如权利要求9或10所述的水性组合物，其特征在于：

包装体的内部是可检视的。

12.如权利要求9～11中任一项所述的水性组合物，其特征在于：

一次包装体为含有妨碍紫外线穿透的物质的容器。

13.如权利要求9～12中任一项所述的水性组合物，其特征在于：

一次包装体为具备含有妨碍紫外线穿透的物质的部件的容器。

14.如权利要求9～13中任一项所述的水性组合物，其特征在于：

一次包装体为聚烯烃系树脂制容器。

15.如权利要求9～13中任一项所述的水性组合物，其特征在于：

一次包装体为聚酯系树脂制容器。

16.如权利要求9～15中任一项所述的水性组合物，其特征在于：

作为二次包装体，具备含有妨碍紫外线穿透的物质的袋。

17.一种提高下述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物在水性组合物中的光稳定性的方法，该方法的特征在于，包括：

将含有下述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的水性组合物收容在阻断波长300～335nm的光线的包装体中的工序，

式中、X表示卤原子。

18.如权利要求17所述的方法，其特征在于：

所述通式(1)所示的化合物为4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉。

19.一种下述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的保存方法，该方法的特征在于，包括：

将含有下述通式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的水性组合物收容在阻断波长300～335nm的光线的包装体中的工序，

式中、X表示卤原子。

20.如权利要求19所述的方法，其特征在于：

所述通式(1)所示的化合物为4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基]异喹啉。