CN102099037A - 含有磺酰胺化合物的稳定的水溶液组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种组合物，其是水溶液组合物，含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷作为有效成分，并且不含有柠檬酸或其盐，其具有能室温保存的高稳定性。

Description

含有磺酰胺化合物的稳定的水溶液组合物
技术领域
本发明涉及一种水溶液组合物，其含有降低眼压作用优异的磺酰胺化合物或者其可药用盐，并具有能室温保存的高稳定性。
背景技术
通常，在眼球中眼房水不断循环而维持一定的眼压。但是，如果作为房水的出口的小梁中的流量逐渐减少，或者前房角变窄而使房水的流动受阻，则眼球中的眼压就会上升，其结果，视神经受到压迫而使导致视力异常的青光眼或虽然不伴有视力异常但长期极可能发展为青光眼的高眼压症等发病。在该青光眼或高眼压症的治疗上，需要将上升的眼压降低，虽然在实际的医疗现场中使用肾上腺素等拟交感神经药、盐酸毛果芸香碱等拟副交感神经药、噻吗心安等β-受体阻滞药、异丙基乌诺前列酮等前列腺素类药、多佐胺等碳酸酐酶抑制剂，但是每一种治疗药的降低眼压作用都不能说十分理想。
近年来，以增强降低眼压作用为目的，有文献报告了将β-受体阻滞药、前列腺素类药、碳酸酐酶抑制剂组合的治疗(参照非专利文献1)，或者将β-受体阻滞药和海藻酸组合来维持降低眼压作用的方法(参照专利文献1)。而且，最近还有报告称具有Rho激酶抑制活性的化合物对青光眼的预防和治疗效果优异，具有很强的降低眼压作用(参照专利文献2)，还有将具有Rho激酶抑制活性的化合物与磷酸或硼酸组合而增强降低眼压作用的方法的报告(参照专利文献3和4)。
另外，在青光眼中也有很多患有不伴有眼压上升的青光眼(正常眼压青光眼)的患者，但是为了其治疗必须将正常的眼压进一步降低。可是，降低正常眼压比使上升的眼压降低更困难，上述的现有药物或它们的组合在正常眼压青光眼的治疗上存在极限。因此，在医疗现场需要提供具有更优异的降低眼压作用的药物。另外，在并用多种药物的情况下，存在患者的依从性变差的问题，在医疗现场要求提供能够以尽量少的药剂达到较强的降低眼压效果的药剂。
另一方面，已知(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其盐、或者(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其盐通过阻断肌球蛋白控制轻链的磷酸化而具有降低眼压作用和嗜中性白细胞的迁移阻断作用，作为青光眼等的预防/治疗剂有用(参照专利文献5)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2002-511430号公报
专利文献2：国际专利公开WO00/9162号小册子
专利文献3：国际专利公开WO06/68208号小册子
专利文献4：日本特开2006-290827号公报
专利文献5：国际专利公开第WO2007/026664号小册子
非专利文献
非专利文献1：眼科診療プラクテイス(眼科诊疗实践)4(5)：2-6，2001
发明内容
本发明人深入研究了含有上述(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其盐、或者(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其盐作为有效成分的水溶液组合物形态的滴眼剂，但是在该研究中，上述有效成分在某种水溶液组合物中不稳定，将该水溶液组合物保存于室温时，会面临有效成分发生分解的问题。为了将含有上述有效成分的药物供于医疗现场，需要制备即便是于室温下保存也能长期稳定的水溶液组合物。
因此，本发明的目的在于提供一种水溶液组合物，该水溶液组合物含有选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质作为有效成分，并且具有能室温保存的高稳定性。
本发明人为了解决上述问题进行深入研究的结果，将损害上述有效成分的物质稳定性的物质确定为柠檬酸或其盐，发现如果水溶液组合物中共存有柠檬酸或其盐，则该水溶液组合物的长期保存稳定性会显著降低，还发现通过不使用柠檬酸及其盐来制备水溶液组合物可以提供稳定的水溶液组合物。另外，本发明人确定了该水溶液能够稳定存在的pH值区域，同时发现在该区域中上述有效成分的降低眼压作用增强。
另外，本发明人遇到了上述有效成分在含有0.9％氯化钠的溶液(以下有时将该溶液称为“生理盐水溶液”)中受到5,000勒克斯(lux)光照10天(1,200,000lux·hr)的作用会分解的问题，发现该水溶液组合物一方面在中性条件下吸收波长为350nm以下的光，另一方面几乎不吸收波长为350nm以上的光，还发现通过防止波长为350nm以下的紫外线，可以长期稳定地保存该水溶液组合物，通过这样的特定的包装形态，可以使该水溶液组合物长期稳定地流通并保存。
本发明是基于这些想法而完成的。
也就是说，本发明涉及以下内容。
(1)一种水溶液组合物，其含有选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质作为有效成分，并且不含有柠檬酸或其盐；
(2)如上述(1)所述的水溶液组合物，其中，其含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其可药用盐作为有效成分；
(3)如上述(1)所述的水溶液组合物，其中，其含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可药用盐作为有效成分；
(4)如上述(1)～(3)任一项所述的水溶液组合物，其中，可药用盐为氢卤酸盐；
(5)如上述(4)所述的水溶液组合物，其中，可药用盐为单盐酸盐；
(6)如上述(1)至(5)任一项所述的水溶液组合物，其中，水溶液的pH为5～9；
(7)如上述(6)所述的水溶液组合物，其中，其进一步含有除了柠檬酸或其盐以外的pH调节剂；
(8)如上述(7)所述的水溶液组合物，其中，除了柠檬酸或其盐以外的pH调节剂为选自由磷酸及其盐、乙酸及其盐、三(羟甲基)氨基甲烷及其盐、以及硼酸及其盐组成的组中的1种或2种以上的pH调节剂；
(9)如上述(7)或(8)所述的水溶液组合物，其中，pH调节剂的摩尔浓度与选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质的摩尔浓度之比为1∶10～200∶1；
(10)一种水溶液组合物，其含有选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质作为有效成分，所述水溶液的pH为7～9；
(11)如上述(10)所述的水溶液组合物，其中，水溶液的pH为7～9；
(12)一种水溶液组合物的稳定化方法，所述水溶液组合物含有选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质作为有效成分，其中，所述方法包括以下工序：在不存在柠檬酸或其盐的条件下，使用除了柠檬酸或其盐以外的pH调节剂进行调整，使pH为5～9；
(13)一种水溶液组合物的制备方法，所述水溶液组合物含有选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质作为有效成分，并能够长期保存，其中，所述方法包括以下工序：在不存在柠檬酸或其盐的条件下，使用pH调节剂进行调整，使pH为5～9；
(14)一种药物组合物的制备方法，所述药物组合物中，选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质的降低眼压作用得以增强；其中，所述方法将所述物质制备成pH7～9的水溶液组合物；
(15)一种增强物质的降低眼压作用的方法，所述物质为选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质，其中，所述方法将该物质制成pH7～9的水溶液来使用；
(16)一种水溶液组合物的制备方法，所述水溶液组合物含有降低眼压作用得到增强的物质，且能够长期保存，所述物质为选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质，所述制备方法包括如下工序：在不存在柠檬酸或其盐的条件下，使用pH调节剂将所述物质制备成水溶液组合物，使pH为7～9；
(17)一种水溶液组合物，其含有选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质作为有效成分，所述水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下的包装容器中的容器中；
(18)一种滴眼用水溶液组合物，其含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其可药用盐、以及磷酸或其盐、硼酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷或其盐、或者乙酸或其盐，并且，不含有柠檬酸或其盐，所述滴眼用水溶液组合物的pH为7～9，所述滴眼用水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下的包装容器中的容器中；
(19)一种滴眼用水溶液组合物，其含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可药用盐、以及磷酸或其盐、硼酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷或其盐、或者乙酸或其盐，并且，不含有柠檬酸或其盐，所述滴眼用水溶液组合物的pH为7～9，所述滴眼用水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下的包装容器中的容器中；
(20)一种滴眼用水溶液组合物，其含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其可药用盐、以及磷酸或其盐、硼酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷或其盐、或者乙酸或其盐，并且，不含有柠檬酸或其盐，所述滴眼用水溶液组合物的pH为7～9，所述滴眼用水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的塑料制容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下的包装容器中的容器中；
(21)一种滴眼用水溶液组合物，其含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可药用盐、以及磷酸或其盐、硼酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷或其盐、或者乙酸或其盐，并且，不含有柠檬酸或其盐，所述滴眼用水溶液组合物的pH为7～9，所述滴眼用水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的塑料制容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下的包装容器中的容器中；
(22)如上述(1)～(21)任一项所述的水溶液组合物，其填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下、优选为10％以下的包装容器中的容器中；
(23)如上述(22)所述的水溶液组合物，其中，所述容器为滴眼用容器；
(24)如上述(22)所述的水溶液组合物，其中，填充水溶液组合物的容器为滴眼用容器；
(25)如上述(22)、(23)或(24)所述的水溶液组合物，其中，所述填充水溶液组合物的容器由塑料制成；
(26)一种水溶液组合物的光稳定化方法，所述水溶液组合物含有选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质作为有效成分，所述光稳定化方法包括以下工序：将水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下的包装容器中的容器中；
(27)一种水溶液组合物的光稳定化方法，其包括以下工序：将上述(1)～(11)任一项所述的水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下、优选为10％以下的包装容器中的容器中；
(28)一种滴眼用水溶液组合物的光稳定化方法，所述滴眼用水溶液组合物含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其可药用盐、以及磷酸或其盐、硼酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷或其盐、或者乙酸或其盐，并且不含有柠檬酸或其盐，所述滴眼用水溶液组合物的pH为7～9，所述光稳定化方法包括以下工序：将滴眼用水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下的包装容器中的容器中；
(29)一种滴眼用水溶液组合物的光稳定化方法，所述滴眼用水溶液组合物含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可药用盐、以及磷酸或其盐、硼酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷或其盐、或者乙酸或其盐，并且不含有柠檬酸或其盐，所述滴眼用水溶液组合物的pH为7～9，所述光稳定化方法包括以下工序：将滴眼用水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下的包装容器中的容器中；
(30)一种滴眼用水溶液组合物的光稳定化方法，所述滴眼用水溶液组合物含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其可药用盐、以及磷酸或其盐、硼酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷或其盐、或者乙酸或其盐，并且不含有柠檬酸或其盐，所述滴眼用水溶液组合物的pH为7～9，所述光稳定化方法包括以下工序：将滴眼用水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的塑料制容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下的包装容器中的容器中；
(31)一种滴眼用水溶液组合物的光稳定化方法，所述滴眼用水溶液组合物含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可药用盐、以及磷酸或其盐、硼酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷或其盐、或者乙酸或其盐，并且不含有柠檬酸或其盐，所述滴眼用水溶液组合物的pH为7～9，所述光稳定化方法包括以下工序：将滴眼用水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的塑料制容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下的包装容器中的容器中。
本发明提供的上述水溶液组合物(优选为上述(8)至(10)任一项所述的水溶液组合物)具有能够在室温中长期稳定地保存、并且有效成分的降低眼压作用得以增强的优异的性质。因此，将本发明的水溶液组合物作为滴眼用制剂用于临床时，在可直接对患者进行给药而无需花时间将固体制剂在使用时溶解的方面是有利的，而且通过增强的降低眼压作用能够以较少的给药次数达到针对青光眼或高眼压症的预防和/或治疗效果。另外，根据其他方式，可以通过在使用时用适当的稀释液将本发明的水溶液组合物稀释至适当的浓度而进行滴眼给药。另外，还可以抑制处于保存状态的水溶液的pH值的上升以及上述由有效成分的分解而导致的有效成分含量的降低。
进而，通过将上述水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下、优选为10％以下的包装容器中的容器中，可以显著抑制保存时和流通时以及使用时由曝光导致的有效成分的分解，因此可以以药物的形式进一步稳定地提供该水溶液组合物。
附图说明
图1是表示使用(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷水溶液对兔子滴眼的眼压下降实验的图。
图2是表示白色遮光容器在190～700nm处的透射率的谱图。
图3是表示黄色遮光容器在190～700nm处的透射率的谱图。
图4是表示蓝色遮光容器在190～700nm处的透射率的谱图。
图5是表示紫外线遮光透明袋在190～700nm处的透射率的谱图。
图6是表示紫外线遮光橙色袋在190～700nm处的透射率的谱图。
图7是表示紫外线遮光灰色袋在190～700nm处的透射率的谱图。
图8是表示紫外线遮光深灰色袋在190～700nm处的透射率的谱图。
具体实施方式
作为本发明水溶液组合物的有效成分而使用的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷可以按照国际专利公开第WO2007/026664号小册子记载的方法分别制备。上述化合物优选以可药用盐的形态使用。这样的盐是常用的无毒性的盐，可以举出无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐)或有机酸盐(例如乙酸盐、甲基磺酸盐、甲苯磺酸盐)等，其中优选氢卤酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐)，特别优选盐酸盐。游离态的化合物或者其可药用盐可以形成水合物或溶剂化物。对加成的水或溶剂的个数没有特别的限定，可以使用任意的水合物或溶剂化物。
与1价的无机酸或有机酸形成盐的情况下，无机酸或有机酸可以加成到2个，但是优选所加成的1价的无机酸或有机酸的个数为1个。与2价的无机酸或有机酸形成盐的情况下，所加成的2价的无机酸的个数可以举出1个或1/2个，但是优选为1/2个。最优选的是单盐酸盐。例如优选为(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷·单盐酸盐和/或(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷·单盐酸盐，特别优选(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷·单盐酸盐。也有特别优选(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷·单盐酸盐的其他方式。将加成了2个1价的无机酸或有机酸的盐、或加成了1个2价的无机酸或有机酸的盐用于本发明时，优选较快地制备本发明的水溶液组合物。
作为本发明的水溶液组合物中优选的一种方式，优选选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质的总质量相对于水溶液组合物的总体积为0.001～5w/v％的比例的方式，更优选为0.003～0.5w/v％，特别优选为0.005～0.5w/v％。
作为本发明的水溶液组合物中的另一种方式，优选选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质的摩尔浓度的总和的下限值为0.03mM以上的方式，更优选为0.08mM以上的方式，特别优选为0.14mM以上的方式。作为该总和的上限值，可以举出该化合物在该水溶液中处于饱和溶解度以下的方式，优选为140mM以下的方式，特别优选为14mM以下的方式。
本发明的水溶液组合物为不含有柠檬酸或其盐的水溶液组合物，在本发明的水溶液组合物的制备中可以使用除了柠檬酸或其盐以外的pH调节剂。作为pH调节剂可以使用酸和碱、或者各种缓冲剂，例如可以举出磷酸或其盐、硼酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷或其盐、或者乙酸或其盐等。优选为磷酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷或其盐、或硼酸或其盐，特别优选磷酸或其盐。也有特别优选三(羟甲基)氨基甲烷或其盐的其他方式。或者，也有优选硼酸或其盐的其他方式。
pH调节剂的添加量可以根据所需要的pH及溶液量适当选择。作为本发明的水溶液组合物的pH，从水溶液组合物的稳定性观点出发优选为pH5～9。另外，从增强降低眼压作用的观点出发优选为pH7以上，进一步，特别优选为pH8～9。因此，作为本发明的水溶液组合物的pH，7～9为特别优选的区域，pH8～9是最优选的pH区域。本发明的水溶液组合物中pH调节剂的摩尔浓度与选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质的摩尔浓度的总和之比优选为1∶10～400∶1，更优选为1∶2～400∶1，进一步优选为1∶2～200∶1，特别优选为2∶1～30∶1，特别非常优选为2∶1～20∶1。18∶1附近是优选方式之一。
本发明的水溶液组合物中的pH调节剂的摩尔浓度与选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质的摩尔浓度的总和之比在1∶10～5∶1附近时，存在相比于所需要的pH偏酸性的可能性，这种情况下，将摩尔浓度比提高到1∶10～5∶1以上或者用碱进行pH调节即可。作为所述碱优选使用固体或高浓度的水溶液。
除了上述pH调节剂以外，本发明的水溶液组合物可以根据需要添加选自等渗剂、增稠剂和防腐剂等中的1种或2种以上的制剂用添加剂。
作为等渗剂的例子，可以举出氯化钠、氯化钾等。作为增稠剂的例子，可以举出甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。另外，作为防腐剂的例子，可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯甲醇、氯丁醇等。
对本发明水溶液的渗透压没有特别的限定，通常为200～700mOsm/Kg，优选为200～600mOsm/Kg，相对于生理盐水的渗透压比为0.6～3，特别优选为0.6～2。
作为本发明水溶液组合物优选的方式，例如可以举出含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷作为有效成分、不含有柠檬酸或其盐、且含有除了柠檬酸或其盐以外的pH调节剂的pH 5～9的水溶液组合物。该水溶液组合物在40℃保存6个月后或在80℃保存2个月后，(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷的纯度为98％以上，作为滴眼药具有足够的稳定性。在(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷的生理盐水溶液中会确认到pH的经时的增加，但是在含有pH调节剂的本发明的水溶液组合物中pH的增加被抑制。通过对含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷的单盐酸盐的本发明的水溶液组合物进行相同的试验，可以确认长期保存稳定性和pH维持效果。
本发明水溶液中，准备(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷水溶液的pH为4、5、6、7、8或9的水溶液，给健康兔子滴眼，经时性地测定眼压，结果降低兔子眼压的作用pH依赖性地增强，即pH越高，降低兔子眼压的作用越强。对于(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷水溶液，通过进行相同试验也可以确认该作用。
本发明的水溶液组合物对正常眼压也可以发挥优异的降低眼压的作用。因此，含有本发明的水溶液组合物的药物作为用于预防和/或治疗青光眼的药物、用于预防和/或治疗高眼压症的药物等是有用的。作为青光眼，例如可以举出原发性开角青光眼、正常眼压性青光眼、房水分泌过多性青光眼、高眼压症、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、高褶虹膜综合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、类固醇性青光眼、晶体的囊膜性青光眼、色素性青光眼、淀粉样蛋白青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼等。
对含有本发明的水溶液组合物的药物的给药途径没有特别的限定，作为特别优选的给药途径可以举出滴眼。因此，含有本发明的水溶液组合物的滴眼用制剂是本发明适宜的方式之一。滴眼剂优选制备成无菌制剂，可以通过公知的方法进行减少细菌和/或无菌过滤等来制备无菌制剂。
作为填充有本发明的水溶液组合物的容器，优选350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器，更优选为30％以下的容器。
在本发明中，作为用于容纳填充有水溶液组合物的容器的包装容器，优选350nm以下的紫外线透射率为20％以下的包装容器，其中进一步优选350nm以下的紫外线透射率为10％以下的包装容器，特别优选为5％以下，最优选为1％以下。对该包装容器的形状也没有特别的限定，可以举出箱状、袋装等作为优选的例子。
在350nm以下的紫外线的透射率为40％以下、优选为30％以下的容器中填充本发明的水溶液组合物，并且将该容器容纳于50nm以下的紫外线透射率为20％以下的、优选为10％以下的包装容器中的方式是本发明的特别优选的方式。
实施例
下面通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明的范围并不限于下述的实施例。
[例1](S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐的制备
根据国际专利公开第WO2007/026664号小册子记载的方法，以盐酸盐(1.50g)的形式得到(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷，将其溶于水(52mL)中。剧烈搅拌该溶液，在冰冷条件下，缓慢滴入2mol/L氢氧化钠水溶液(4.13mL，和光纯药社制造)。将所得到的悬浮液在室温下进一步搅拌1小时后，加入二氯甲烷(30mL)，分离有机层。进一步用二氯甲烷(30mL)萃取水层，将合并的有机层用水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压条件下馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯(10mL)和正己烷(20mL)。将析出的固体过滤，通过在减压条件下以50℃加热干燥20小时，得到了(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷(845mg)。另外，将滤液在减压条件下馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯(3mL)和正己烷(6mL)。将析出的固体过滤，通过在减压条件下以50℃加热干燥一夜，得到了(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷(195mg)。
将(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷(1.04g)溶于乙醇(25mL)中。在室温下，向该溶液中滴入5mol/L盐酸(0.606mL)。在室温下进一步搅拌8小时30分钟后，加入乙醇(20mL)。将析出的固体过滤，用乙醇洗净后，在减压条件下以60℃加热干燥一夜，从而得到了标题化合物(1.06g)。
对于例1所得到的化合物，通过以下的离子交换色谱条件确认氯化物中氯的数量，证明每1分子的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷有1.0个氯离子，可以确认该物质是(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷上加成了1个盐酸的盐。
[例2]不含有柠檬酸或其盐的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐水溶液的制备
(1)生理盐水溶液
将18g氯化钠溶于2L蒸馏水中，将其制成溶剂。在12mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入60mL溶剂溶解，测定pH。
(2)10mM磷酸缓冲剂(pH6)溶液
将0.78g二水合磷酸二氢钠溶于500mL例2(1)的溶剂中。在50mL该液体中添加将1.432g十二水合磷酸氢二钠溶于400mL例2(1)的溶剂所得到的溶液，将pH调为6.0，将其制成10mM磷酸缓冲剂(pH6)溶剂。在12mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入60mL 10mM磷酸缓冲剂(pH6)溶剂进行溶解，确定pH在6附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐/10mM磷酸缓冲剂(pH6)溶液。
(3)10mM磷酸缓冲剂(pH7)溶液
将0.78g二水合磷酸二氢钠溶于500mL例2(1)的溶剂中。在50mL该液体中添加将1.432g十二水合磷酸氢二钠溶于400mL例2(1)的溶剂所得到的溶液，将pH调为7.0，将其制成10mM磷酸缓冲剂(pH7)溶剂。在12mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入60mL 10mM磷酸缓冲剂(pH7)溶剂进行溶解，确定pH在7附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐/10mM磷酸缓冲剂(pH7)溶液。
(4)10mM磷酸缓冲剂(pH8)溶液
将0.78g二水合磷酸二氢钠溶于500mL例2(1)的溶剂中。在50mL该液体中添加将1.432g十二水合磷酸氢二钠溶于400mL例2(1)的溶剂所得到的溶液，将pH调为8.0，将其制成10mM磷酸缓冲剂(pH8)溶剂。在12mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入60mL 10mM磷酸缓冲剂(pH8)溶剂进行溶解，确定pH在8附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐/10mM磷酸缓冲剂(pH8)溶液。
(5)10mM磷酸缓冲剂(pH5)溶液
将0.78g二水合磷酸二氢钠溶于500mL例2(1)的溶剂中。在50mL该液体中添加将1.43g十二水合磷酸氢二钠溶于400mL例2(1)的溶剂所得到的溶液，将pH调为5.0，将其制成10mM磷酸缓冲剂(pH5)溶剂。在10mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入50mL 10mM磷酸缓冲剂(pH5)溶剂进行溶解，确定pH在5附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐/10mM磷酸缓冲剂(pH5)溶液。
(6)10mM乙酸缓冲剂(pH5)溶液
将0.48g三水合乙酸钠溶于500mL例2(1)的溶剂中。在50mL该液体中添加将0.30g乙酸(100)溶解于500mL例2(1)的溶剂所得到的溶液，将pH调为5.0，将其制成10mM乙酸缓冲剂(pH5)溶剂。在10mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入50mL 10mM乙酸缓冲剂(pH5)溶剂进行溶解，确定pH在5附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐/10mM乙酸缓冲剂(pH5)溶液。
(7)10mM硼酸缓冲剂(pH8)溶液
将0.31g硼酸溶于500mL例2(1)的溶剂中。在50mL该液体中添加将0.48g十水合四硼酸钠溶解于500mL例2(1)的溶剂所得到的溶液，将pH调为8.0，将其制成10mM硼酸缓冲剂(pH8)溶剂。在10mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入50mL 10mM硼酸缓冲剂(pH8)溶剂进行溶解，确定pH在8附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐/10mM硼酸缓冲剂(pH8)溶液。
(8)10mM硼酸缓冲剂(pH9)溶液
将0.48g十水合四硼酸钠溶解于500mL例2(1)的溶剂中。在50mL该液体中添加将0.31g硼酸溶于500mL例2(1)的溶剂所得到的溶液，将pH调为9.0，将其制成10mM硼酸缓冲剂(pH9)溶剂。在10mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入50mL 10mM硼酸缓冲剂(pH9)溶剂进行溶解，确定pH在9附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐/10mM硼酸缓冲剂(pH9)溶液。
(9)10mM三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂(pH8)溶液
将0.12g三(羟甲基)氨基甲烷溶于80mL例2(1)的溶剂中。在该液体中添加通过准确量取2mL 2mol/L的盐酸并加入例2(1)的溶液而准确定量为20mL的溶液，将pH调为8.0后，加入例2(1)的溶剂而定量到100mL，将其制成10mM三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂(pH8)溶剂。在10mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入50mL 10mM三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂(pH8)溶剂进行溶解，确定pH在8附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐/10mM三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂(pH8)溶液。
[比较例1]含有柠檬酸或其盐的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐水溶液的制备
(1)10mM柠檬酸缓冲剂(pH4)溶液
将1.432g柠檬酸氢二钠1.5水合物溶于400mL例2(1)的溶剂中。在50mL该液体中添加将0.84g柠檬酸一水合物溶于400mL例2(1)的溶剂所得到的溶液，将pH调为4.0，将其制成10mM柠檬酸缓冲剂(pH4)溶剂。在12mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入60mL 10mM柠檬酸缓冲剂(pH4)溶剂进行溶解，确定pH在4附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐/10mM柠檬酸缓冲剂(pH4)溶液。
(2)10mM柠檬酸缓冲剂(pH5)溶液
将1.432g柠檬酸氢二钠1.5水合物溶于400mL例2(1)的溶剂中。在50mL该液体中添加将0.84g柠檬酸一水合物溶于400mL例2(1)的溶剂所得到的溶液，将pH调为5.0，将其制成10mM柠檬酸缓冲剂(pH5)溶剂。在12mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入60mL 10mM柠檬酸缓冲剂(pH5)溶剂进行溶解，确定pH在5附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐/10mM柠檬酸缓冲剂(pH5)溶液。
(3)10mM柠檬酸-磷酸缓冲剂(pH6)溶液
将0.78g二水合磷酸二氢钠和1.05g柠檬酸一水合物溶于500mL例2(1)的溶剂中。在50mL该液体中添加将1.43g十二水合磷酸氢二钠和118g柠檬酸钠二水合物溶于400mL例2(1)的溶剂所得到的溶液，将pH调为6.0，将其制成10mM柠檬酸-磷酸缓冲剂(pH6)溶剂。在10mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入50mL 10mM柠檬酸-磷酸缓冲剂(pH6)溶剂进行溶解，确定pH在6附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐/10mM柠檬酸-磷酸缓冲剂(pH6)溶液。
[试验例1](S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐的水溶液稳定性试验(1)
在以下的试验中，40℃的恒温器使用IN801(大和科学株式会社)，50～80℃的恒温器使用IS600(大和科学株式会社)。
将例2的(1)～(4)以及比较例1的(1)和(2)的溶液用孔径为0.22μm的膜滤器过滤，并分别在18瓶褐色玻璃安瓿中各填充2mL，进行熔封。将这些在40～80℃保存表1所示的期间。
[表1]
  保存条件  保存期间
  40℃  1个月、2个月、6个月
  50℃  1个月、2个月、6个月
  60℃  2周、4周、2个月
  70℃  2周、4周、2个月
  80℃  1周、2周、2个月
<测定方法>
对例2的(1)～(4)以及比较例1的(1)和(2)的溶液在保存前后进行pH测定后，用以下条件的高效液相色谱进行(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷的纯度测定。(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷的纯度以面积百分比法求得。
pH的测定条件
pH测定仪：HM-30G(东亚DKK制造)
测定温度：室温
HPLC条件
液相色谱装置：LC-10A系列(岛津制作所制造)或者Agilent 1100系列(安捷伦科技公司制造)
注入量：10μL
检测器：紫外吸收光度计(测定波长：245nm)
柱：XBridge Shield RP18 5μm，内径4.6mm，长度15cm(沃特斯公司制造)
柱温：40℃附近的恒定温度
移动相A：20mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.0)
移动相B：甲醇
送液程序：按照表2改变移动相A和移动相B的混合比，控制浓度梯度。
[表2]
  注入后的时间(分钟)  移动相A(％)  移动相B(％)
  0～45.5   80→15   20→85
  45.5～54   15   85
  54～69   80   20
流量：1.0mL/分钟
注射器洗涤液：甲醇/水(4∶1)混合液
在本试验条件下，(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷在约12分钟时溶出。
<结果>
(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐的生理盐水溶液(例2(1))在下述的条件下没有发现经时的纯度的降低，但是发现了pH的经时的上升。
在作为pH调节剂加入了磷酸或其盐且含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐的水溶液(例2(2)～(4))中，pH6(上述(4))最为稳定，按照pH7(上述(5))、pH8(上述(6))的顺序稳定。但是，即使在pH8的条件下，至少在40℃保存6个月后(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷的纯度也为99％以上。
另一方面，对于作为pH调节剂加入了柠檬酸或其盐、且pH4(比较例1(1))、pH5(比较例1(2))的含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐的水溶液，与作为pH调节剂加入了磷酸或其盐的水溶液进行比较可知，(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐的稳定性差。
另外，加入了pH调节剂的、含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐的水溶液(例2(2)～(4)、以及比较例1(1)和(2))在所有条件下均没有发现pH的较大变动。
结果如表3所示。但是表3中仅记载了各温度条件下的开始时和结束时的结果。
[表3]
Figure BDA0000044242010000171
[试验例2](S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐的水溶液稳定性试验(2)
将例2(5)～(8)以及比较例1(3)的溶液用孔径为0.22μm的膜滤器过滤，分别在5瓶褐色玻璃安瓿中各填充2mL，进行熔封。另外，将例2(9)的溶液用孔径为0.22μm的膜滤器过滤，分别填充在3瓶褐色玻璃药瓶中，密封。将这些在80℃保存，例2(5)～(8)以及比较例1(3)的溶液保存2个月，例2(9)的溶液保存2周。测定方法按照与试验例1相同的方法测定。
<结果>
含有柠檬酸或其盐的比较例1(3)的溶液在80℃保存2个月，发现在pH6的条件下也有纯度的降低。另一方面，不含有柠檬酸或其盐的例2(5)、(6)、(7)和(8)的溶液即使在80℃保存2个月也没有发现明显的纯度降低。另外，例2(9)的溶液在80℃仅保存2周，但是从其纯度的变化可知在80℃保存2周也没有发现明显的纯度降低。结果如表4所示。
[表4]
Figure BDA0000044242010000172
-：例2(9)的溶液在80℃仅实施了2周。
*：三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂
根据试验例1和试验例2的结果可知，将(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可药用盐溶解在不含有柠檬酸或其盐、且通过使用磷酸或其盐、乙酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷或其盐、硼酸或其盐作为pH调节剂、并将pH调节至5～9的溶剂(作为等渗剂含有0.9％的氯化钠)中，可以获得稳定的含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可药用盐的水溶液。
[例3](S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐的制备
将根据国际专利公开第WO2007/026664号小册子记载的方法得到的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷的盐酸盐(5.500g)溶于水(50mL)中。剧烈搅拌该溶液，在冰冷条件下，缓慢滴入1mol/L氢氧化钠水溶液(29.32mL，和光纯药社制造)。加入乙酸乙酯(300mL)和水(20mL)，馏去有机层。进一步用二氯甲烷萃取水层，将合并的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压条件下馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯(35mL)和正己烷(105mL)。将析出的固体过滤，以正己烷/乙酸乙酯混合液(4∶1)洗涤后，通过在减压条件下以50℃真空干燥，得到了(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷(4.24g)。
将(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷(1.30g)溶于乙醇(52mL)中。在室温下，向该溶液中滴入5mol/L盐酸(0.7922mL)。在室温下进一步搅拌一夜后，将析出的固体过滤，用乙醇和二氯甲烷洗净后，在减压条件下以60℃加热干燥，得到了标题化合物。
对于例3所得到的化合物，通过以下的离子交换色谱条件确认氯化物中氯的数量，证明每1分子的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷有1.0个氯离子，可以确认该物质是(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷上加成了1个盐酸的盐。
[例4]不含有柠檬酸或其盐的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐水溶液的制备
(1)生理盐水溶液
在12mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐中加入60mL例2(1)的溶剂进行溶解，测定pH。
(2)10mM磷酸缓冲剂(pH6)溶液
在12mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐中加入60mL例2(2)的10mM磷酸缓冲剂(pH6)溶剂进行溶解，确定pH在6附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐/10mM磷酸缓冲剂(pH6)溶液。
(3)10mM磷酸缓冲剂(pH7)溶液
在12mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐中加入60mL例2(3)的10mM磷酸缓冲剂(pH7)溶剂进行溶解，确定pH在7附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐/10mM磷酸缓冲剂(pH7)溶液。
(4)10mM磷酸缓冲液(pH8)溶液
在12mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐中加入60mL例2(4)的10mM磷酸缓冲液(pH8)溶剂进行溶解，确定pH在8附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐/10mM磷酸缓冲液(pH8)溶液。
[比较例2]含有柠檬酸或其盐的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐水溶液的制备
(1)10mM柠檬酸缓冲剂(pH4)溶液
在12mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐中加入60mL比较例2(1)的10mM柠檬酸缓冲剂(pH4)溶剂进行溶解，确定pH在4附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐/10mM柠檬酸缓冲剂(pH4)溶液。
(2)10mM柠檬酸缓冲剂(pH5)溶液
在12mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐中加入60mL比较例1(2)的10mM柠檬酸缓冲剂(pH5)溶剂进行溶解，确定pH在5附近。将该溶液作为约0.55mM(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐/10mM柠檬酸缓冲剂(pH5)溶液。
[试验例3](S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐的水溶液稳定性试验
代替试验例1的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐使用(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐，进行相同的实验。
对于作为pH调节剂使用了柠檬酸或其盐的pH4和pH5样品，其与(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐同样地发现了纯度的降低(比较例2(1)和(2)的溶液)。另一方面，通过将(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷单盐酸盐溶解于作为pH调节剂使用磷酸或其盐并将pH调节到6～8的溶剂(作为等渗剂含有0.9％氯化钠)中，则确认到在60～70℃4周、80℃2周的条件下均稳定(例4(1)～(4)的溶液)。
结果如表5所示。
[表5]
Figure BDA0000044242010000201
根据试验例3的结果可知，将(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其可药用盐溶解在通过使用磷酸或其盐作为pH调节剂将pH调节至5～8的、不含有柠檬酸或其盐的溶液(作为等渗剂含有0.9％的氯化钠)中，可以获得稳定的含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其可药用盐的水溶液。另外，虽然这次没有进行试验，但是可以推测出，(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其可药用盐通过溶解在不含有柠檬酸或其盐、且使用磷酸或其盐、乙酸或其盐、三(羟甲基)氨基甲烷或其盐、硼酸或其盐将pH调节至5～9的溶剂(作为等渗剂含有0.9％的氯化钠)中，可以获得稳定的含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其可药用盐的水溶液。
[试验例4]兔子眼压降低实验
为了观察根据(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷溶液的pH不同而导致的降低眼压效果的不同，使用日本白色兔子作为实验动物进行以下试验。
1.待测化合物水溶液的制备
(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷溶液的制备
将根据国际公开专利WO2007/026664号小册子记载的方法得到的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷的盐酸盐溶解于生理盐水后，加入氢氧化钠将溶液的pH调整为4、5、6、7、8、9，并使终浓度分别达到0.5mM。将这些作为pH各异的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷溶液。
2.试验方法
使用的兔子是经过了充分的眼压测定实验驯化的兔子，一组使用6只。将0.4％倍诺喜(Benoxil)液(表面麻醉用滴眼液，参天制药)对兔子的双眼滴眼后，使用眼压测定仪(Model 30 Classic，solan公司)测定滴眼前眼压值(左右眼均测定)(初期眼压值)。待测溶液滴眼在左眼，右眼没有进行处理。滴眼2、4、6小时后用表面麻醉滴眼液麻醉后，测定左右的眼压值。将各测定时间下测定值在左右眼的眼压差作为眼压下降值(平均值±标准偏差)。
3.结果
结果如图1所示。从图1可知，(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷溶液的降低眼压作用在pH4～9之间随着pH的升高而效果发挥得越强，尤其是pH为7～9时其效果发挥得很强。
[例5](S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐水溶液的制备及包装
在以下的实施例中，作为白色遮光容器使用万国0号原色(马野化学容器株式会社)、作为黄色遮光容器使用万国1号黄体色(马野化学容器株式会社)、作为蓝色遮光容器使用万国1号蓝宝石(马野化学容器株式会社)、作为紫外线遮光透明袋使用透明UV合掌背贴袋(冈田纸业株式会社)、作为紫外线遮光橙色袋使用透明UV合掌背贴袋(冈田纸业株式会社)、作为紫外线遮光灰色袋使用将smoke SF-003(Toyo MarkManufacturing Co.Ltd)制成袋状的袋子、作为紫外线遮光深灰色袋使用将dark smokeSF-002(Toyo Mark Manufacturing Co.Ltd)制成袋状的袋子。
(1)白色遮光容器
将1.8g氯化钠溶解在200mL蒸馏水中，将此作为溶剂。在50mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入100mL溶剂并溶解。将2mL该液体填充在白色遮光容器中。
(2)黄色遮光容器
将1.8g氯化钠溶解在200mL蒸馏水中，将此作为溶剂。在20mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入100mL溶剂并溶解。将4mL该液体装入黄色遮光容器中，盖上盖子。
(3)蓝色遮光容器
将1.8g氯化钠溶解在200mL蒸馏水中，将此作为溶剂。在20mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入100mL溶剂并溶解。将4mL该液体装入蓝色遮光容器中，盖上盖子。
(4)透明玻璃瓶和紫外线遮光透明袋
将1.8g氯化钠溶解在200mL蒸馏水中，将此作为溶剂。在50mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入100mL溶剂并溶解。将5mL该液体装入透明玻璃瓶中，盖上盖子，装入紫外线遮光透明袋中密封。
(5)白色遮光容器和紫外线遮光透明袋
将例5(1)中填充有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐溶液的白色遮光容器装入紫外线遮光透明袋中密封。
(6)透明玻璃瓶和紫外线遮光橙色袋
将1.8g氯化钠溶解在200mL蒸馏水中，将此作为溶剂。在50mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入100mL溶剂并溶解。将5mL该液体装入透明玻璃瓶中，盖上盖子，装入紫外线遮光橙色袋中密封。
(7)白色遮光容器和紫外线遮光橙色袋
将例5(1)中填充有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐溶液的白色遮光容器装入紫外线遮光橙色袋中密封。
(8)透明玻璃瓶和紫外线遮光灰色袋
将1.8g氯化钠溶解在200mL蒸馏水中，将此作为溶剂。在50mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入100mL溶剂并溶解。将5mL该液体装入透明玻璃瓶中，盖上盖子，装入紫外线遮光灰色袋中密封。
(9)白色遮光容器和紫外线遮光灰色袋
将例5(1)中填充有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐溶液的白色遮光容器装入紫外线遮光灰色袋中密封。
(10)透明玻璃瓶和紫外线遮光深灰色袋
将1.8g氯化钠溶解在200mL蒸馏水中，将此作为溶剂。在50mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入100mL溶剂并溶解。将5mL该液体装入透明玻璃瓶中，盖上盖子，装入紫外线遮光深灰色袋中密封。
(11)白色遮光容器和紫外线遮光深灰色袋
将例5的(1)中填充有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐溶液的白色遮光容器装入紫外线遮光深灰色袋中密封。
[比较例3](S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐水溶液的制备及包装(2)
将1.8g氯化钠溶解在200mL蒸馏水中，将此作为溶剂。在20mg(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐中加入100mL溶剂中并溶解。将5mL该液体装入透明玻璃瓶中，盖上盖子。
[试验例5]光稳定性试验
在以下的试验中，光稳定性试验仪使用LT-120D3CJ(NAGANO SCIENCE CO.LTD.)。另外，实施例和比较例的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷纯度的测定方法根据试验例2的液相色谱法实施。结果如表6所示。
对例5和比较例3的样品进行25℃、5,000lux、10天(1,200,000lux)的光照。对样品进行光照使用光稳定性试验仪以D65日光灯实施。光稳定性试验仪使用了台面能够旋转从而无遗漏地向样品照射光的装置。照度为5,000lux，10天共照射1,2000,000lux·hr。光稳定性试验后的累积近紫外线能量为474～488W·h/m2。2)将进行了光照的样品中的溶液的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷的纯度与在5℃暗处保存的样品进行比较。结果如表6所示。
[表6]
 包装   5℃暗处保存   光照射
 例5(1)：白色遮光容器   99.86％   81.55％
 例5(2)：黄色遮光容器   99.85％   69.40％
 例5(3)：蓝色遮光容器   99.84％   71.01％
 例5(4)：透明玻璃瓶和紫外线遮光透明袋   99.74％   97.94％
 例5(5)：白色遮光容器和紫外线遮光透明袋   99.80％   98.78％
 例5(6)：透明玻璃瓶和紫外线遮光橙色袋   99.74％   98.94％
 例5(7)：白色遮光容器和紫外线遮光橙色袋   99.80％   99.18％
 例5(8)：透明玻璃瓶和紫外线遮光灰色袋   99.74％   99.37％
 例5(9)：白色遮光容器和紫外线遮光灰色袋   99.80％   99.61％
 例5(10)：透明玻璃瓶和紫外线遮光灰色袋   99.74％   99.57％
 例5(11)：白色遮光容器和紫外线遮光深灰色袋   99.80％   99.64％
 比较例3：透明玻璃瓶   99.80％   63.36％
在全部的实施例中，光照后的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷纯度与比较例相比均有提高。另外可知，通过使用350nm以下的紫外线的透射率更低的遮光容器和紫外线遮光袋以及并用遮光容器和紫外线遮光袋，光照后的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷纯度得到提高。
由此可知，通过将含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可药用盐的水溶液填充于350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器，或者将填充有含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可药用盐的水溶液的容器放入350nm以下的紫外线的透射率为10％以下的袋子中，可以得到稳定化。另外可知，通过使用进一步阻断350nm以下的紫外线的容器或者袋子以及并用遮光容器和紫外线遮光袋，含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可药用盐的水溶液能够进一步得到稳定化。
在试验例5中，可以代替(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷单盐酸盐而使用根据国际专利公开第WO2007/026664号小册子记载的方法得到的(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷的盐酸盐，进行含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其可药用盐的水溶液的光稳定性试验。
另外，对于含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其可药用盐的水溶液，由于其吸收谱与(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可药用盐相同，所以可以推测其具有与(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可药用盐相同的光稳定性行为。
工业实用性
本发明的水溶液组合物在长期保存中显示出优异的稳定性，同时具有得到增强的降低眼压的作用，因此适合作为眼压降低剂，特别是滴眼用药物。

Claims (22)

1.一种水溶液组合物，其含有选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质作为有效成分，并且不含有柠檬酸或其盐。
2.如权利要求1所述的水溶液组合物，其中，其含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其可药用盐作为有效成分。
3.如权利要求1所述的水溶液组合物，其中，其含有(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可药用盐作为有效成分。
4.如权利要求1至3任一项所述的水溶液组合物，其中，可药用盐为氢卤酸盐。
5.如权利要求4所述的水溶液组合物，其中，可药用盐为单盐酸盐。
6.如权利要求1至5任一项所述的水溶液组合物，其中，水溶液的pH为5～9。
7.如权利要求6所述的水溶液组合物，其中，其进一步含有除了柠檬酸或其盐以外的pH调节剂。
8.如权利要求7所述的水溶液组合物，其中，除了柠檬酸或其盐以外的pH调节剂为选自由磷酸及其盐、乙酸及其盐、三(羟甲基)氨基甲烷及其盐、以及硼酸及其盐组成的组中的1种或2种以上的pH调节剂。
9.如权利要求7或8所述的水溶液组合物，其中，pH调节剂的摩尔浓度与选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质的摩尔浓度之比为1∶10～200∶1。
10.一种水溶液组合物，其含有选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质作为有效成分，所述水溶液的pH为7～9。
11.如权利要求10所述的水溶液组合物，其中，水溶液的pH为7～9。
12.一种水溶液组合物的稳定化方法，所述水溶液组合物含有选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质作为有效成分，其中，所述方法包括以下工序：在不存在柠檬酸或其盐的条件下，使用除了柠檬酸或其盐以外的pH调节剂进行调整，使pH为5～9。
13.一种水溶液组合物的制备方法，所述水溶液组合物含有选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质作为有效成分，并能够长期保存，其中，所述方法包括以下工序：在不存在柠檬酸或其盐的条件下，使用pH调节剂进行调整，使pH为5～9。
14.一种药物组合物的制备方法，所述药物组合物中，选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质的降低眼压作用得以增强，其中，所述方法将所述物质制备成pH7～9的水溶液组合物。
15.一种增强物质的降低眼压作用的方法，所述物质为选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质，其中，所述方法将该物质制成pH7～9的水溶液来使用。
16.一种水溶液组合物的制备方法，所述水溶液组合物含有降低眼压作用得到增强的物质，且能够长期保存，所述物质为选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质，所述制备方法包括如下工序：在不存在柠檬酸或其盐的条件下，使用pH调节剂将所述物质制备成水溶液组合物，使pH为7～9。
17.一种水溶液组合物，其含有选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质作为有效成分，所述水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下的包装容器中的容器中。
18.如权利要求1至17任一项所述的水溶液组合物，其填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下的包装容器中的容器中。
19.如权利要求18所述的水溶液组合物，其中，填充水溶液组合物的容器为滴眼用容器。
20.如权利要求18或19所述的水溶液组合物，其中，填充水溶液组合物的容器由塑料制成。
21.一种水溶液组合物的光稳定化方法，所述水溶液组合物含有选自由(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可药用盐、以及(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可药用盐组成的组中的1种或2种以上的物质作为有效成分，所述光稳定化方法包括以下工序：将水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下的包装容器中的容器中。
22.一种水溶液组合物的光稳定化方法，其包括以下工序：将权利要求1至11任一项所述的水溶液组合物填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为40％以下的容器中，和/或填充在波长为350nm以下的紫外线的透射率为20％以下的包装容器中的容器中。
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