WO2017099207A1 - 眼科用医薬製品 - Google Patents

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WO2017099207A1
WO2017099207A1 PCT/JP2016/086662 JP2016086662W WO2017099207A1 WO 2017099207 A1 WO2017099207 A1 WO 2017099207A1 JP 2016086662 W JP2016086662 W JP 2016086662W WO 2017099207 A1 WO2017099207 A1 WO 2017099207A1
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WO
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light
salt
container
wavelength
brimonidine
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Application number
PCT/JP2016/086662
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English (en)
French (fr)
Inventor
欣也 岩塚
真一 安枝
Original Assignee
千寿製薬株式会社
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the present invention provides an ophthalmic solution in which an ophthalmic solution containing brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof is housed in a container that has the light stability of brimonidine and / or a salt thereof and whose contents can be visually recognized. It relates to pharmaceutical products. Furthermore, the present invention relates to a method for photostabilizing brimonidine and / or a salt thereof in an ophthalmic solution containing brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof.
  • Brimonidine and its salts are known as adrenergic ⁇ 2 receptor agonists, and reduce intraocular pressure by promoting the outflow of aqueous humor through the uveoscleral outflow tract along with suppression of production of aqueous humor. In the past, it has been used to treat glaucoma and ocular hypertension.
  • Brinzolamide and / or its salts are also known as carbonic anhydrase inhibitors, have the effect of reducing intraocular pressure by suppressing the production of aqueous humor, and are used for the treatment of glaucoma .
  • Patent Document 1 reports that an eye disease such as glaucoma can be effectively treated by administering brimonidine and brinzolamide simultaneously or separately.
  • Patent Document 2 discloses a multi-dose ophthalmic composition containing brimonidine tartrate and brinzolamide.
  • Patent Documents 1 and 2 do not discuss formulation stability at all. Therefore, in order to put eye drops containing brimonidine and / or its salt and brinzolamide and / or its salt into practical use, it is necessary to examine the stability of each active ingredient and to verify the stability of the preparation.
  • the inventors of the present invention have studied the stability of the preparation in order to put into practical use ophthalmic solution containing brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof.
  • brimonidine and / or its The salt faced the new challenge of being easily degraded by light exposure.
  • a method of storing in a container such as a light-shielding container that can substantially block light, such as a metal container or an opaque container, is employed.
  • a transparent and airtight container that does not interfere with the examination of the insoluble foreign matter test method for ophthalmic solution in order to contain the ophthalmic solution (16th revision Japanese Pharmacopoeia Description A See -108 (Tokyo Yodogawa Shoten).
  • a light-shielding container that affects the insoluble foreign substance inspection as a container for storing eye drops containing brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof.
  • a transparent container that is transparent to the extent that the user can visually recognize the amount of the remaining liquid, but brimonidine and
  • brimonidine and / or the salt thereof may be decomposed by light exposure.
  • the ophthalmic solution in an ophthalmic solution containing brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof, the ophthalmic solution is light-stable and the ophthalmic solution is contained in a container that can visually recognize the contents.
  • the purpose is to provide a pharmaceutical product.
  • the present inventors faced the above-mentioned problem that has not been known so far, and further intensively studied to solve the problem.
  • the maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm is 67% or less.
  • injecting the ophthalmic solution containing brimonidine and / or its salt and brinzolamide and / or its salt into a transparent container having a maximum transmittance of 78% or less of light having a wavelength of 600 to 680 nm. It has been found that the degradation of brimonidine and / or its salt due to light exposure can be suppressed and the stability of the preparation can be ensured while making it possible to visually check the amount of the test and residual liquid.
  • the present invention has been completed by further studies based on this finding.
  • this invention provides the invention of the aspect hung up below.
  • Item 1 An ophthalmic solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and brinzolamide and / or a salt thereof, The maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm is 67% or less, and the maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm is accommodated in a transparent container having 78% or less.
  • An ophthalmic pharmaceutical product characterized by the above.
  • Item 2. The ophthalmic pharmaceutical product according to Item 1, wherein the transparent container is an eye drop container.
  • Item 3. Item 3.
  • a method for photostabilizing brimonidine and / or a salt thereof in eye drops containing brimonidine and / or a salt thereof, and brinzolamide and / or a salt thereof The ophthalmic solution is housed in a transparent container having a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 67% or less and a maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm of 78% or less.
  • Stabilization method Item 5.
  • the ophthalmic solution containing brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof, light stabilization of brimonidine and / or a salt thereof is achieved, and excellent formulation stability is provided. Can do. Furthermore, according to the present invention, the ophthalmic solution is housed in a transparent packaging body whose inside is visually recognizable, so that the insoluble foreign matter test can be easily performed, quality control is facilitated, and the ophthalmic solution remains. Since the amount can be visually recognized from the outside of the container, the convenience for the user can be enhanced.
  • Experiment 1 it is a figure which shows the result of having measured the light transmittance in each wavelength of each coating body used as a structural member of a container, and the container made from a polyethylene terephthalate.
  • Test example 2 it is a figure which shows the result of having measured the light transmittance in each wavelength of each cellophane used as a structural member of a container.
  • ophthalmic drug refers to a product in which eye drops are contained in a transparent container.
  • transparent container refers to a container that contains ophthalmic solution in which at least a transparent region for visually recognizing the inside necessary for conducting an insoluble foreign matter test or the like is secured.
  • photostabilization of brimonidine and / or a salt thereof refers to inhibiting degradation of brimonidine and / or a salt thereof by light exposure.
  • Ophthalmic pharmaceutical product of the present invention is an ophthalmic solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and brinzolamide and / or a salt thereof, wherein the maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm is 67% or less, Further, it is characterized in that it is accommodated in a transparent container having a maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm of 78% or less.
  • the ophthalmic pharmaceutical product of the present invention will be described in detail.
  • Ophthalmic solution (brimonidine and / or its salt)
  • the ophthalmic solution used in the present invention contains brimonidine and / or a salt thereof.
  • brimonidine and / or a salt thereof is easily decomposed by light exposure.
  • the brimonidine and / or salt thereof is accommodated in a specific container described later. As a result, light stabilization of brimonidine and / or a salt thereof can be achieved.
  • Brimonidine is a compound known as an adrenergic ⁇ 2 receptor agonist.
  • the brimidine salt is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples thereof include tartrate, hydrochloride, and acetate.
  • brimonidine or a salt thereof may be used alone or in combination.
  • brimonidine and its salt brimonidine tartrate is preferable.
  • the content of brimonidine and / or a salt thereof is not particularly limited and may be appropriately set according to the degree of symptom of the patient to be applied, the amount applied per time, and the like.
  • 0.01 to 1 w / v%, preferably 0.05 to 0.3 w / v%, more preferably 0.1 to 0.2 w / v% can be mentioned.
  • the ophthalmic solution used in the present invention includes brinzolamide and / or a salt thereof.
  • Brinzolamide is a compound known as a carbonic anhydrase inhibitor.
  • the salt of brinzolamide is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples include hydrochloride and acetate.
  • the content of brinzolamide and / or a salt thereof is not particularly limited and may be appropriately set according to the degree of symptom of the patient to be applied, the amount applied per time, and the like.
  • it may be 0.1 to 3 w / v%, preferably 0.5 to 2 w / v%, and more preferably 1 w / v%.
  • the ophthalmic solution used in the present invention may contain a divalent or trivalent alcohol in order to adjust the osmotic pressure, assist in dissolving the components, and the like.
  • the divalent or trivalent alcohol is not particularly limited as long as it can be blended into an ophthalmic solution, and examples thereof include glycerin, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol. These divalent or trivalent alcohols may be used alone or in combination of two or more. Among these divalent or trivalent alcohols, glycerin is preferable.
  • the content thereof may be appropriately set so as to obtain a desired osmotic pressure.
  • 0.1 to 5 w / v % Preferably 0.5 to 3 w / v%, more preferably 1 to 2 w / v%.
  • the ophthalmic solution used in the present invention may contain a surfactant as necessary in order to enhance the solubility of brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof. .
  • the surfactant is not particularly limited as long as it can be incorporated into ophthalmic solutions.
  • tyloxapol polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid
  • Nonionic surfactants such as esters and octoxynol
  • amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine and lauryldimethylaminoacetic acid betaine
  • Anionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether sulfates
  • cationic surfactants such as alkylpyridinium salts and alkylamine salts.
  • These surfactants may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • nonionic surfactants are preferable, and tyloxapol is more
  • the content thereof is not particularly limited, but is 0.005 to 0.1 w / v%, for example, preferably 0.01 to 0.05 w / v%, more preferably 0.02 to 0.03 w / v%.
  • the ophthalmic solution used in the present invention may contain a viscosity agent as necessary in order to provide a desired viscosity.
  • the thickening agent is not particularly limited as long as it can be incorporated into eye drops.
  • polyvinylpyrrolidone polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer (crosslinked polyacrylic acid polymer, etc.), xanthan gum
  • examples thereof include water-soluble polymers such as sodium chondroitin sulfate and sodium hyaluronate; celluloses such as hypromellose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and sodium carboxymethyl cellulose.
  • These thickeners may be used alone or in combination of two or more. Among these thickeners, a carboxyvinyl polymer is preferable.
  • the content thereof may be appropriately set according to the viscosity to be imparted, etc., for example, 0.1 to 1 w / v%, preferably 0.1 to 0.5 w / v%, more preferably 0.3 to 0.5 w / v%.
  • the ophthalmic solution used in the present invention may contain an alkali metal chloride such as sodium chloride or potassium chloride as necessary for adjusting the osmotic pressure.
  • alkali metal chlorides may be used alone or in combination of two or more. Among these alkali metal chlorides, sodium chloride is preferable.
  • the ophthalmic solution used in the present invention may contain a buffering agent as necessary for imparting a buffering action, adjusting an osmotic pressure, and the like.
  • the buffer is not particularly limited as long as it can be incorporated into ophthalmic solutions.
  • phosphate buffer, borate buffer, citrate buffer, tartrate buffer, acetate buffer, Tris A buffer, an amino acid, etc. are mentioned.
  • These buffering agents may be used alone or in combination of two or more.
  • boric acid buffering agents are preferable.
  • the content thereof may be appropriately set according to the type of the buffering agent to be used.
  • the boric acid content is, for example, 0.01 to 5 w / v%, preferably 0.05 to 1 w / v%, more preferably 0.1 to 0.5 w / v%.
  • the ophthalmic solution used in the present invention may contain additives such as chelating agents, cooling agents, preservatives, etc., as necessary, in addition to the above components.
  • chelating agent examples include edetate, citric acid or a salt thereof. These chelating agents may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • Examples of the refreshing agent include l-menthol, borneol, camphor, and eucalyptus oil. These refreshing agents may be used alone or in combination of two or more.
  • preservatives examples include sorbic acid or a salt thereof, benzoic acid or a salt thereof, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, chlorhexidine gluconate, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine acetate, Boric acid or its salt, dehydroacetic acid or its salt, benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, benzyl alcohol, zinc chloride, parachlormetaxylenol, chlorcresol, phenethyl alcohol, polydronium chloride, thimerosal, dibutylhydroxy And toluene.
  • These preservatives may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • stabilizer examples include polyvinyl pyrrolidone, sulfite, monoethanolamine, glycerin, propylene glycol, cyclodextrin, dextran, ascorbic acid, edetate, taurine, tocopherol, dibutylhydroxytoluene and the like. These stabilizers may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • mannitol as a radical scavenger
  • the component can be provided with light stability (International Journal of Pharmaeutics (1994). ), 107 (3), 199-203: Effect of sweetening agents on the light stability of aqueous solutions of L-ascorbic acid; Yoshihiko Oyanagi "SOD and reactive oxygen species regulators-pharmacological action and clinical application", 225 ⁇ Page 229, Japan Medical Museum).
  • the photostability of brimonidine and / or a salt thereof can be imparted by using a specific container described later without blending mannitol.
  • a preferred embodiment of the ophthalmic solution used in the present invention is one containing no mannitol.
  • the ophthalmic solution used in the present invention includes, as necessary, glaucoma and ocular hypertension, as long as it does not interfere with the effects of the present invention other than brimonidine and / or its salt and brinzolamide and / or its salt.
  • a pharmacological component exhibiting a therapeutic effect may be included.
  • Examples of such pharmacological components include prostaglandins such as tafluprost, latanoprost, and isopropyl unoprostone; parasympathomimetic drugs such as pilocarpine hydrochloride; anticholinesterase drugs such as distigmine bromide; and sympathetic nerves such as dipivefrin hydrochloride.
  • Stimulants such as timolol maleate; ⁇ 1- blockers such as betaxolol hydrochloride; ⁇ 1 / ⁇ -blockers such as nipradilol and levobanolol hydrochloride; ⁇ 1 blockers such as bunazosin hydrochloride .
  • These pharmacological components may be used alone or in combination of two or more.
  • the pH of the ophthalmic solution used in the present invention is not particularly limited as long as it is applicable to the ocular mucosa, and examples thereof include 4 to 8, preferably 5 to 8, and more preferably 6 to 7. It is done.
  • the ophthalmic solution used in the present invention promotes the outflow of aqueous humor through the uveoscleral outflow tract along with suppression of aqueous humor production by the action of brimonidine and / or its salt and brinzolamide and / or its salt. Therefore, it has an action of reducing intraocular pressure and is suitably used for the treatment of glaucoma and ocular hypertension.
  • the ophthalmic solution has a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 67% or less and a maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm of 78% or less.
  • a transparent container Provided in a transparent container.
  • the transparent container used in the present invention only needs to have an eye drop container for containing the eye drop.
  • the transparent container used in the present invention may be composed of an eye drop container itself, or may be in a state where a part or all of the eye drop container is covered with a covering member.
  • the structure of the eye drop container is not particularly limited as long as it is similar to the structure of the conventional eye drop container. Specifically, a main body portion that stores the eye drop solution and a spout for pouring the eye drop solution are included. What is necessary is just to have the pouring part which has and the cover part which plugs up the said pouring port so that attachment or detachment is possible. In addition, when a part or all of the eye drop container is covered with a covering member, a covering member such as a shrink label or a tack label is used to cover the whole or part of the eye drop container (side face, or side face and bottom face).
  • the eye drops container may be packaged or accommodated using a covering member such as a pillow packaging film or a chuck bag.
  • the transparent container used in the present invention has a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 67% or less and a maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm of 78% or less.
  • Light having a wavelength of 360 to 460 nm and a wavelength of 600 to 680 nm is a factor of decomposition of brimonidine and / or a salt thereof in the ophthalmic solution, and a transparent container having reduced transmittance of light having the wavelength is used.
  • a transparent container having reduced transmittance of light having the wavelength is used.
  • the transparent container is an ophthalmic container in which the covering member is in close contact with the whole or a part
  • the maximum light transmittance is measured in the state of the ophthalmic container in which the covering member is in close contact. Value.
  • the transparent container preferably has a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 63% or less, and The maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm is 74% or less; more preferably, the maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm is 30% or less, and the maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm is 48% or less; more preferably, the maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm is 26% or less, and the maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm is 44% or less; The maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm is 5% or less and the maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm is 12% or less; Mashiku is the maximum transmitt
  • the maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm is determined by measuring the transmittance of light at an interval of 5 nm from a wavelength of 360 nm to a wavelength of 460 nm and measuring each transmittance measured with an ultraviolet-visible spectrophotometer. This value is obtained by obtaining the maximum value among the values of. The same applies to the maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm.
  • the transparent container used in the present invention may be provided with an opaque region for the purpose of displaying a product name, a component name, an expiration date, a notice, etc. It is necessary that a transparent area for visually recognizing the inside necessary for conducting the insoluble foreign matter test is secured in the part.
  • the transparent container used in the present invention has a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm and 600 to 680 nm over the entire surface thereof in order to provide brimonidine and / or a salt thereof in the ophthalmic solution with light stability. Must be within the above range, and even in the transparent region, the maximum transmittance of light with wavelengths of 360 to 460 nm and 600 to 680 nm needs to be within the above range.
  • the transparent container is an ophthalmic container itself, or an ophthalmic container in which the covering member is in close contact with the whole or a part, it is transparent from the viewpoint of facilitating the insoluble foreign matter test and the confirmation of the remaining liquid amount.
  • This area occupies an area of 5% or more, preferably 7% or more, more preferably 10% or more, and even more preferably 15% or more of the side surface of the eye drop container (excluding the area covered by the lid). It is desirable.
  • the transparent region in the transparent container only needs to be transparent enough to visually recognize the inside, and the visible light transmittance in the wavelength range other than the wavelengths of 360 to 460 nm and 600 to 680 nm can be visually recognized inside. Any high value may be used.
  • the transparent region in the transparent container used in the present invention is an average transmission of light in the wavelength region of 480 to 580 nm and the wavelength region of 700 to 780 nm.
  • the rate is, for example, 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 30% or more, and particularly preferably 30 to 80%.
  • the average transmittance of light in the wavelength range of 480 to 580 nm and in the wavelength range of 700 to 780 nm is the light at intervals of 5 nm in the wavelength range from 480 nm to 580 nm and in the range from wavelength 700 nm to 780 nm. This is a value obtained by measuring the transmittance of each of them with an ultraviolet-visible spectrophotometer and calculating the average value of the measured transmittances.
  • the constituent material of the transparent container is not particularly limited as long as it can have the above-mentioned characteristics, and may be set as appropriate according to the form of the transparent container, such as plastic, glass, and pulp properties. Either may be sufficient.
  • the constituent material is preferably made of plastic from the viewpoint of squeeze property and durability.
  • thermoplastic resin examples include olefin resins such as polyethylene and polypropylene; polyester resins such as polyethylene terephthalate and polybutylene terephthalate; polyphenylene ether resins, polycarbonate resins, polysulfone resins, polyamide resins, and hard chlorinated resins. Examples thereof include vinyl resins and styrene resins.
  • thermoplastic resins may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • polyethylene is easily provided with the above-described characteristics relating to light transmittance, and can be suitably used as a constituent material of the transparent container used in the present invention.
  • the method for producing the transparent container used in the present invention is not particularly limited as long as it has the above-mentioned characteristics, and takes into account the characteristics of the constituent materials used for forming the transparent container, the thickness of the transparent container, and the like.
  • a conventionally known technique for controlling light transmission may be used.
  • an ophthalmic solution is prepared by using a material in which a substance capable of absorbing light having a wavelength of 360 to 460 nm and a substance capable of absorbing light having a wavelength of 600 to 680 nm are kneaded.
  • the method for stabilizing light of brimonidine and / or a salt thereof is a method for stabilizing light of brimonidine and / or a salt thereof in eye drops containing brimonidine and / or a salt thereof, and brinzolamide and / or a salt thereof.
  • the ophthalmic solution is stored in a transparent container having a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 67% or less and a maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm of 78% or less.
  • composition of the ophthalmic solution used in the light stabilization method of the present invention, the type and characteristics of the transparent container, etc. are as described in the column of “1. Ophthalmic pharmaceutical product”.
  • Test example 1 Manufacturing ophthalmic pharmaceutical products 1-1.
  • ophthalmic solution aqueous suspension having the formulation 1 shown in Table 1 was prepared by the following procedure. First, carbopol was dissolved in purified water to prepare a 0.8 w / v% carbopol solution. Next, in accordance with the composition shown in Table 1, brimonidine tartrate, tyloxapol, boric acid, sodium chloride, propylene glycol, benzalkonium chloride, and the 0.8 w / v% carbopol solution were added to purified water to dissolve, After adjusting the pH to 6.5 with sodium oxide, brinzolamide was added and mixed to obtain an ophthalmic solution (aqueous suspension).
  • the container cover was not used for the container body made of PET of Comparative Example 5 (the container body used in New Mightia CL (registered trademark) (Senju Pharmaceutical Co., Ltd.)). Further, in Comparative Example 6, the specimen (cover body) filled with ophthalmic solution is covered with a film in which polyethylene and polyethylene terephthalate are laminated (manufactured by Mitsubishi Plastics Co., Ltd., Techbarrier AX). It was.
  • each used covering body or polyethylene terephthalate container was cut into 1.0 cm ⁇ 3.0 cm, and an ultraviolet-visible spectrophotometer (“UV-2450”) was cut. Using a “type” (manufactured by Shimadzu Corporation), the light transmittance (%) of each wavelength was measured.
  • the light transmittance at each wavelength of each covering and polyethylene terephthalate container is shown in FIG. 1.
  • Table 2 shows the average light transmittance in the region of 700 to 780 nm.
  • the average light transmittance in the wavelength range of 480 to 580 nm and the wavelength range of 700 to 780 nm is calculated by measuring the light transmittance at 5 nm intervals in the wavelength range of 480 to 580 nm and the wavelength range of 700 to 780 nm.
  • the transmittance of light in a state where the glass container is covered with each covering is a maximum 4% lower than the transmittance of the covering alone. It was.
  • the decomposition rate of brimonidine tartrate was able to have light stability (Examples 1 to 3).
  • the light stability of brimonidine tartrate is remarkably high. (Examples 2 and 3).
  • Test example 2 In eye test example 1 containing brimonidine tartrate and brinzolamide in Test Example 1, light transmittance at wavelengths of 360 to 460 nm and wavelengths of 600 to 680 nm may be reduced to provide the light stability of brimonidine tartrate. However, in Test Example 2, the following test was performed in order to verify in more detail the wavelength range that affects the photostability of brimonidine tartrate.
  • ophthalmic solution containing container Ophthalmic solution (aqueous suspension) of formulation 1 shown in Table 1 was prepared in the same manner as in Test Example 1. This ophthalmic solution was accommodated in a container (container and covering) having the modes shown in Table 3, and Examples 4 to 7 and Comparative Example 8 as various specimens (ophthalmic pharmaceutical products) were produced. Specifically, various cellophanes (manufactured by OKINA Corporation, product numbers CCM5 (colorless and transparent), CCM1 (red), CCM2 (green), CCM4 (yellow), CCM3 (blue) are filled with glass containers filled with 5 ml of eye drops. ) To cover the sample.
  • the light transmittance (%) at each wavelength of each cellophane used was measured by the same method as in Test Example 1.
  • the light transmittance at each wavelength of each cellophane is shown in FIG. 2, and the maximum light transmittance at a wavelength of 360 to 460 nm, the maximum light transmittance at 600 to 680 nm, the wavelength range where the light transmittance is 10% or less, Table 3 shows the average light transmittance in the wavelength region of 480 to 580 nm and wavelength of 700 to 780 nm.
  • the brimonidine tartrate concentration in the ophthalmic solution of each specimen before and after exposure to light was measured with an ultrahigh performance liquid chromatograph system (UPLC, manufactured by Waters), and the degradation rate of brimonidine tartrate was measured in the same manner as in Test Example 1. (%) was calculated.
  • UPLC ultrahigh performance liquid chromatograph system
  • Test example 3 In Test Examples 1 and 2, since the evaluation was performed for the case where the content of brimonidine tartrate in the ophthalmic solution was 0.1 w / v%, in this Test Example 3, the content of brimonidine tartrate was 0.2 w / v%. Instead, the light stability of brimonidine tartrate was evaluated.
  • Example 8 and Comparative Example 9 Manufacture of ophthalmic solution containing container
  • an ophthalmic solution aqueous suspension having the formulation 2 shown in Table 4 was prepared.
  • This ophthalmic solution was accommodated in a container (container and covering) having the forms shown in Table 5 to produce Example 8 and Comparative Example 9 which are various specimens (ophthalmic pharmaceutical products).
  • the containers (containers and coverings) used in Example 8 and Comparative Example 9 are the same as those used in Example 5 and Comparative Example 8 in Test Example 2, respectively.
  • the UV spectrum of brimonidine tartrate was measured using an ultraviolet-visible spectrophotometer (“UV-2450 type”, manufactured by Shimadzu Corporation).
  • UV-2450 type ultraviolet-visible spectrophotometer
  • the absorption wavelength of brimonidine tartrate was observed in the region of 370 nm or less, and the maximum absorption wavelengths of brimonidine tartrate were 246 nm and 319 nm.
  • the packaging bodies used in Test Example 1 Examples 1 to 3 and Comparative Examples 6 and 7
  • the light transmittance at wavelengths of 246 nm and 319 nm and the average light transmittance at a wavelength of 370 nm or less were calculated. Then, it was as shown in Table 6.
  • the wavelengths affecting the photostability of brimonidine tartrate are not related to the absorption wavelength of brimonidine tartrate. It was confirmed.
  • Example 9 A polyethylene / polyethylene terephthalate film is triple coated on the outer peripheral surface of a PET container (container used in New Mightia CL (registered trademark) (Senju Pharmaceutical Co., Ltd.)) to produce a transparent container.
  • the transparent container maximum light transmittance of light with a wavelength of 360 to 460 nm: 30%, maximum light transmittance of light with a wavelength of 600 to 680 nm: 40%
  • Example 10 An ophthalmic solution of prescription 4 in Table 7 is filled in a PET container (a container used in New Mightia CL (registered trademark) (Senju Pharmaceutical Co., Ltd.)). Double-wrapped in a green chuck bag made of polyethylene in a filled container (maximum light transmittance of light with a wavelength of 360 to 460 nm: 26%, maximum light transmittance of light with a wavelength of 600 to 680 nm: 45%). Obtain an ophthalmic pharmaceutical product.
  • a PET container a container used in New Mightia CL (registered trademark) (Senju Pharmaceutical Co., Ltd.)
  • Double-wrapped in a green chuck bag made of polyethylene in a filled container maximum light transmittance of light with a wavelength of 360 to 460 nm: 26%, maximum light transmittance of light with a wavelength of 600 to 680 nm: 45%.

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Abstract

本発明の目的は、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液においてブリモニジン及び／又はその塩が光安定性を備えつつ、当該点眼液が内容を視認できる収容体に収容された眼科用医薬製品を提供することである。　波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液を収容することによって内部視認性を確保しつつ、ブリモニジン及び／又はその塩の光暴露による分解を抑制でき、製剤安定性が確保できる。

Description

眼科用医薬製品
　本発明は、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液が、ブリモニジン及び／又はその塩の光安定性を備えつつ、内容を視認できる収容体に収容されている眼科用医薬製品に関する。更に、本発明は、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液におけるブリモニジン及び／又はその塩の光安定化方法に関する。
　ブリモニジン及びその塩は、アドレナリンα２受容体作動薬として知られており、眼房水産生抑制と共にぶどう膜強膜流出路を介した眼房水の流出を促進することによって、眼圧を低下させる作用があり、従来、緑内障や高眼圧症の治療に使用されている。
　また、ブリンゾラミド及び／又はその塩についても、炭酸脱水酵素阻害薬として知られており、眼房水の産生を抑制することによって、眼圧を低下させる作用があり、緑内障の治療に使用されている。
　近年、緑内障や高眼圧症の治療効果を高めるために、ブリモニジン及び／又はその塩と、ブリンゾラミド及び／又はその塩を併用した製剤が提案されている。例えば、特許文献１には、ブリモニジン及びブリンゾラミドを同時又は別々に投与することによって、緑内障等の眼疾患を効果的に治療できることが報告されている。また、特許文献２には、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む複数用量眼用組成物が開示されている。
　一方、点眼液を実用化するためには、優れた製剤安定性を備え、有効成分を安定に維持できることが必要とされる。しかしながら、特許文献１及び２では、製剤安定性については一切検討がなされていない。そこで、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液を実用化する上で、各有効成分の安定性を検討し、製剤安定性を検証することが必要とされている。
米国特許第6316441号 国際公開第2010／148190号
　本発明者等は、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液を実用化すべく、その製剤安定性について検討を行ったところ、当該点眼液中で、ブリモニジン及び／又はその塩は光暴露によって分解され易いという新たな課題に直面した。
　一般に、光に不安定な成分を含む製剤の安定性を確保するために、金属製容器や不透明容器等の光をほぼ遮断できる遮光性容器等の収容体に収容する手法がとられている。しかしながら、日本においては、点眼液の収容には、点眼液の不溶性異物検査法の試験に支障をきたさない透明性のある気密容器を使用する必要がある（第十六改正日本薬局方解説書　Ａ－１０８参照　東京廣川書店）。このため、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液を収容する容器として、不溶性異物検査に影響を及ぼすような遮光性容器を使用することには制限がある。更に、マルチドーズタイプの点眼液では、使用者が残存する液量を視認できるように、内部を視認可能な程度に透明性を備える透明容器を使用することが望ましいとされているが、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液を透明容器に収容すると、光暴露によるブリモニジン及び／又はその塩の分解が懸念される。
　そこで、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液においてブリモニジン及び／又はその塩が光安定性を備えつつ、当該点眼液が内容を視認できる収容体に収容された眼科用医薬製品を提供することを目的とする。
　本発明者等は、従来知られていない前記課題に直面し、更に当該課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、驚くべきことに、波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液を収容することによって、不溶性異物試験や残存液量の視認を可能にしつつ、ブリモニジン及び／又はその塩の光暴露による分解を抑制でき、製剤安定性が確保できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液が、
　波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容されている、
ことを特徴とする、眼科用医薬製品。
項２．　前記透明収容体が点眼容器である、項１に記載の眼科用医薬製品。
項３．　前記点眼液が、マンニトールを含まない、項１又は２に記載の眼科用医薬製品。
項４．　ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液におけるブリモニジン及び／又はその塩の光安定化方法であって、
　前記点眼液を波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容することを特徴とする、安定化方法。
項５．　前記点眼液が、マンニトールを含まない、項４に記載の安定化方法。
　本発明によれば、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液において、ブリモニジン及び／又はその塩の光安定化が図られており、優れた製剤安定性を備えさせることができる。更に、本発明によれば、当該点眼液を内部が視認可能な透明包装体に収容しているので、不溶性異物試験を簡易に行うことができ品質管理が容易化されると共に、点眼液の残存量を収容体外部から視認できるので、使用者の利便性を高めることもできる。
試験例１において、収容体の構成部材として使用した各被覆体及びポリエチレンテレフタレート製の容器の各波長における光の透過率を測定した結果を示す図である。 試験例２において、収容体の構成部材として使用した各セロファンの各波長における光の透過率を測定した結果を示す図である。
　本明細書において、「眼科用医薬品」とは、点眼液が透明収容体に収容されている状態にある製品を指す。また、「透明収容体」とは、少なくとも一部には不溶性異物試験を実施するため等に必要な内部を視認するための透明な領域が確保されており、点眼液を収容するものを指す。更に、「ブリモニジン及び／又はその塩の光安定化」とは、光暴露によってブリモニジン及び／又はその塩が分解されるのを抑制することを指す。
１．眼科用医薬製品
　本発明の眼科用医薬製品は、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液が、波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容されていることを特徴とする。以下、本発明の眼科用医薬製品について詳述する。
点眼液
（ブリモニジン及び／又はその塩）
　本発明で使用される点眼液には、ブリモニジン及び／又はその塩が含まれる。ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液において、ブリモニジン及び／又はその塩は、光暴露によって分解され易いが、本発明によれば、後述する特定の収容体に収容することによって、ブリモニジン及び／又はその塩の光安定化を図ることができる。
　ブリモニジンは、アドレナリンα２受容体作動薬として公知の化合物である。ブリモミジンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、具体的には、酒石酸塩、塩酸塩、酢酸塩が挙げられる。
　本発明において、ブリモニジン又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。ブリモニジン及びその塩の中でも、好ましくはブリモニジン酒石酸塩が挙げられる。
　本発明で使用される点眼液において、ブリモニジン及び／又はその塩の含有量については、特に制限されず、適用対象となる患者の症状の程度、１回当たりの適用量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１～１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０５～０．３ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．１～０．２ｗ/ｖ％が挙げられる。
（ブリンゾラミド）
　本発明で使用される点眼液には、ブリンゾラミド及び／又はその塩が含まれる。ブリンゾラミドは、炭酸脱水酵素阻害薬として公知の化合物である。ブリンゾラミドの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、具体的には、塩酸塩、酢酸塩が挙げられる。
　本発明で使用される点眼液において、ブリンゾラミド及び／又はその塩の含有量については、特に制限されず、適用対象となる患者の症状の程度、１回当たりの適用量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１～３ｗ/ｖ％、好ましくは０．５～２ｗ/ｖ％、更に好ましくは１ｗ/ｖ％が挙げられる。
（その他の成分）
　本発明で使用される点眼液には、前述する成分に加えて、浸透圧の調節、成分の溶解補助等のために、２価又は３価のアルコールが含まれていてもよい。
　２価又は３価のアルコールとしては、点眼液への配合が許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの２価又は３価のアルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの２価又は３価のアルコールの中でも、好ましくはグリセリンが挙げられる。
　本発明で使用される点眼液に２価又は３価のアルコールを配合する場合、その含有量については、所望の浸透圧となるように適宜設定すればよいが、例えば０．１～５ｗ/ｖ％、好ましくは０．５～３ｗ/ｖ％、更に好ましくは１～２ｗ/ｖ％が挙げられる。
　また、本発明で使用される点眼液には、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩等の溶解性を高めるために、必要に応じて界面活性剤が含まれていてもよい。
　界面活性剤としては、点眼液への配合が許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの界面活性剤の中でも、好ましくは非イオン性界面活性剤、更に好ましくはチロキサポールが挙げられる。
　本発明で使用される点眼液に界面活性剤を配合する場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば０．００５～０．１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０１～０．０５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０２～０．０３ｗ/ｖ％が挙げられる。
　また、本発明で使用される点眼液には、所望の粘性を備えさえるために、必要に応じて粘稠剤が含まれていてもよい。
　粘稠剤としては、点眼液への配合が許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー（架橋ポリアクリル酸ポリマー等）、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子；ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類等が挙げられる。これらの粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの粘稠剤の中でも、好ましくはカルボキシビニルポリマーが挙げられる。
　本発明で使用される点眼液に粘稠剤を配合する場合、その含有量については、付与すべき粘性等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１～１ｗ/ｖ％、好ましくは０．１～０．５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．３～０．５ｗ/ｖ％が挙げられる。
　また、本発明で使用される点眼液には、浸透圧の調節等のために、必要に応じて、塩化ナトリウム、塩化カリウム等のアルカリ金属の塩化物が含まれていてもよい。これらのアルカリ金属の塩化物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらのアルカリ金属の塩化物の中でも、好ましくは塩化ナトリウムが挙げられる。
　本発明で使用される点眼液にアルカリ金属の塩化物を配合する場合、その含有量については、他の成分の含有量を勘案した上で、付与すべき浸透圧等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１～１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０５～０．５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．１～０．３ｗ/ｖ％が挙げられる。
　更に、本発明で使用される点眼液には、緩衝作用の付与、浸透圧の調節等のために、必要に応じて、緩衝剤が含まれていてもよい。
　緩衝剤としては、点眼液への配合が許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Tris緩衝剤、アミノ酸等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの緩衝剤の中でも、好ましくはホウ酸緩衝剤が挙げられる。
　本発明で使用される点眼液に緩衝剤を配合する場合、その含有量については、使用する緩衝剤の種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、ホウ酸を使用する場合であれば、ホウ酸の含有量として、例えば０．０１～５ｗ/ｖ％、好ましくは０．０５～１ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．１～０．５ｗ/ｖ％が挙げられる。
　また、本発明で使用される点眼液には、前記成分の他に、必要に応じて、キレート剤、清涼化剤、防腐剤等の添加剤を含有してもよい。
　キレート剤としては、例えば、エデト酸塩、クエン酸又はその塩等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　清涼化剤としては、例えば、l－メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　防腐剤としては、例えば、ソルビン酸又はその塩、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジン酢酸塩、ホウ酸又はその塩、デヒドロ酢酸又はその塩、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの防腐剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　安定化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、グリセリン、プロピレングリコール、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、エデト酸塩、タウリン、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの安定化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　また、従来技術では、光暴露によって分解され易い成分を含む製剤にラジカル消去剤であるマンニトールを配合することにより、当該成分に光安定性を付与できることが知られている（International Journal of Pharmaceutics (1994), 107(3), 199-203:  Effect of sweetening agents on the light stability of aqueous solutions of L-ascorbic acid；大柳善彦「ＳＯＤと活性酸素種調節剤－その薬理的作用と臨床応用」、第２２５～２２９頁、日本医学館）。一方、本発明では、マンニトールを配合しなくても、後述する特定の収容体を使用することによって、ブリモニジン及び／又はその塩の光安定性を付与することができる。このような本発明の効果を鑑みれば、本発明で使用される点眼液の好適な一態様として、マンニトールを含まないものが挙げられる。
　更に、本発明で使用される点眼液には、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩以外に、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じて、緑内障や高眼圧症に対して治療効果を示す薬理成分が含まれていてもよい。
　このような薬理成分としては、例えば、タフルプロスト、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン類；ピロカルピン塩酸塩等の副交感神経刺激薬；ジスチグミン臭化物等の抗コリンエステラーゼ薬；ジピベフリン塩酸塩等の交感神経刺激薬；チモロールマレイン酸塩等のβ遮断剤；ベタキソロール塩酸塩等のβ1遮断薬；ニプラジロール、レボブノロール塩酸塩等のα1・β遮断薬；ブナゾシン塩酸塩等のα1遮断薬等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
（ｐＨ）
　本発明で使用される点眼液のｐＨについては、眼粘膜に適用可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、４～８、好ましくは５～８、更に好ましくは、６～７が挙げられる。
（用途）
　本発明で使用される点眼液は、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩の作用によって、眼房水産生抑制と共にぶどう膜強膜流出路を介した眼房水の流出を促進することによって、眼圧を低下させる作用があり、緑内障や高眼圧症の治療用途に好適に使用される。
収容体
　本発明の眼科用医薬製品では、前記点眼液が、波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容されて提供される。
　本発明で使用される透明収容体は、前記点眼液を収容するための点眼容器を有していればよい。本発明で使用される透明収容体は、点眼容器自体で構成されていてもよく、また点眼容器の一部又は全部が被覆部材で被覆されている状態のものであってもよい。
　点眼容器の構造については、特に制限されず、従来の点眼容器と同様の構造であればよいが、具体的には、点眼液を収容する本体部と、当該点眼液を注出する注出口を有する注出部と、当該注出口を着脱可能にふさぐ蓋部とを有していればよい。また、点眼容器の一部又は全部を被覆部材で被覆する場合、シュリンクラベル、タックラベル等の被覆部材を使用して、点眼容器の全体又は一部（側面、又は側面と底面）に当該被覆部材を密着させたり、ピロー包装フィルム、チャック袋等の被覆部材を使用して点眼容器を包装又は収容したりすればよい。
　本発明で使用される透明収容体は、波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である。波長３６０～４６０ｎｍ及び波長６００～６８０ｎｍの光が、前記点眼液中のブリモニジン及び／又はその塩の分解の要因になっており、当該波長の光の透過率を低減させた透明収容体を使用することにより、前記点眼液中のブリモニジン及び／又はその塩に光安定性を備えさせることが可能になる。なお、透明収容体が全体又は一部に被覆部材が密着されている点眼容器の場合であれば、前記光の最大透過率は、当該被覆部材が密着している点眼容器の状態のまま測定される値である。
　前記点眼液中のブリモニジン及び／又はその塩の光安定性をより一層向上させるという観点から、前記透明収容体として、好ましくは波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が６３％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が７４％以下であるもの；より好ましくは波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が３０％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が４８％以下であるもの；更に好ましくは波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が２６％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が４４％以下であるもの；より一層好ましくは波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が５％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が１２％以下であるもの；特に好ましくは波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が１％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が８％以下であるものが挙げられる。
　本発明において、波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率は、波長３６０ｎｍから波長４６０ｎｍまで、波長幅５ｎｍの間隔で光の透過率を紫外可視分光光度計にて測定し、測定された各透過率の値の内、最大値を求めることにより得られる値である。また、波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率についても、同様である。
　また、本発明で使用される透明収容体は、その一部に、商品名、成分名、使用期限、注意書き等の表示等の目的として不透明な領域が備えられていてもよいが、少なくとも一部には、不溶性異物試験を実施するため等に必要な内部を視認するための透明な領域が確保されていることを要する。本発明で使用される透明収容体は、前記点眼液中のブリモニジン及び／又はその塩に光安定性を備えさせるために、その全面において、波長３６０～４６０ｎｍ及び６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が前記範囲内であることが必要であり、前記透明な領域においても、波長３６０～４６０ｎｍ及び６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が前記範囲内であることを要する。
　例えば、透明収容体が点眼容器自体、或は全体又は一部に被覆部材が密着されている点眼容器の場合であれば、不溶性異物試験や残存液量の確認を容易にするという観点から、透明な領域は、点眼容器の側面（蓋により覆われる領域を除く本体部外周面）の５％以上、好ましくは７％以上、より好ましくは１０％以上、更に好ましくは１５％以上の領域を占めていることが望ましい。
　透明収容体における透明な領域は、内部を視認可能な程度の透明性を有していればよく、波長３６０～４６０ｎｍ及び６００～６８０ｎｍ以外の波長範囲の可視光の透過率が、内部を視認可能な程度に高い値であればよい。不溶性異物試験や残存液量の確認を容易にするという観点から、本発明で使用される透明収容体における透明な領域が、波長４８０～５８０ｎｍの領域と波長７００～７８０ｎｍの領域における光の平均透過率が、例えば１０％以上、好ましくは２０％以上、更に好ましくは３０％以上、特に好ましくは３０～８０％が挙げられる。ここで、波長４８０～５８０ｎｍの領域と波長７００～７８０ｎｍの領域における光の平均透過率とは、波長４８０ｎｍから波長５８０ｎｍまでの範囲と波長７００ｎｍから７８０ｎｍまでの範囲について、波長幅５ｎｍの間隔で光の透過率を紫外可視分光光度計にて測定し、測定された各透過率の平均値を算出することによって求められる値である。
　透明収容体の構成素材については、前述する特性を備え得ることを限度として、特に制限されず、透明収容体の形態等に応じて適宜設定すればよく、プラスチック製、ガラス製、パルプ性等のいずれであってもよい。点眼容器の場合であれば、その構成素材として、スクイズ性や耐久性等の観点から、好ましくはプラスチック製が挙げられる。
　透明収容体がプラスチック製である場合、その樹脂成分の種類については、特に制限されないが、好ましくは熱可塑性樹脂が挙げられる。熱可塑性樹脂として、具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン等のオレフィン系樹脂；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル系樹脂；ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂等が挙げられる。これらの熱可塑性樹脂は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの熱可塑性樹脂の中でも、ポリエチレンは、前述する光透過性に関する特性を備えさせ易く、本発明で使用される透明収容体の構成素材として好適に使用できる。
　本発明で使用される透明収容体の製造方法については、前述する特性を備えることを限度として特に制限されず、透明収容体の形成に使用する構成素材の特性や透明収容体の厚み等を勘案して、従来公知の光透過性を制御する手法を用いればよい。具体的には、前記特性を備える透明収容体を製造する方法として、波長３６０～４６０ｎｍの光を吸収できる物質及び波長６００～６８０ｎｍの光を吸収できる物質を練り込んだ構成素材を用いて、点眼容器を形成する方法；波長３６０～４６０ｎｍの光を吸収できる物質及び波長６００～６８０ｎｍの光を吸収できる物質を含む塗工液を、点眼容器の外周面に塗布する方法；波長３６０～４６０ｎｍの光を吸収できる物質及び波長６００～６８０ｎｍの光を吸収できる物質を練り込んだフィルム（熱収縮性フィルム等）で点眼容器の外周面を被覆する方法；波長３６０～４６０ｎｍの光を吸収できる物質及び波長６００～６８０ｎｍの光を吸収できる物質を練り込んだフィルムで点眼容器をピロー包装する方法；波長３６０～４６０ｎｍの光を吸収できる物質及び波長６００～６８０ｎｍの光を吸収できる物質を練り込んだチャック袋に点眼容器を収容する方法等が挙げられる。波長３６０～４６０ｎｍの光を吸収できる物質、及び波長６００～６８０ｎｍの光を吸収できる物質については、顔料、光吸収剤等の中から、適宜選択すればよい。
２．ブリモニジン及び／又はその塩の光安定化方法
　本発明の光安定化方法は、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液におけるブリモニジン及び／又はその塩の光安定化方法であって、当該点眼液を波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容することを特徴とする。
　本発明の光安定化方法で使用される点眼液の組成、透明収容体の種類や特性等については、前記「１．眼科用医薬製品」の欄に記載の通りである。
　以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
試験例１
１．眼科用医薬製品の製造
１－１．点眼液の調製
　表１に示す処方１の点眼液（水性懸濁剤）を以下の手順で調製した。先ず、カーボポールを精製水に溶解し、０．８ｗ／ｖ％カーボポール溶液を調製した。次いで、表１に示す組成に従って、精製水にブリモニジン酒石酸塩、チロキサポール、ホウ酸、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ベンザルコニウム塩化物、及び前記０．８ｗ／ｖ％カーボポール溶液を加えて溶かし，水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整した後に、ブリンゾラミドを加えて混合し、点眼液（水性懸濁剤）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
１－２．収容体への収容
　前記で得られた処方１の点眼液５ｍｌを表２に示す態様の収容体に収容し、各種検体（眼科用医薬製品）を製造した。具体的には、実施例１～３及び比較例１～４では、点眼液を充填したガラス製容器（容器本体）（株式会社マルエム製）を、各種ポリエチレン製のチャック袋（株式会社生産日本社製、ユニパックカラー半透明Ｃ－４　青、赤、黄、無色、緑）に収容し、検体とした。なお、実施例２及び３では、表２に示す種類と所定枚数のチャック袋を重層させた状態にして、点眼液を充填したガラス製容器（容器本体）を収容した。また、比較例５のＰＥＴ製容器本体（ＮｅｗマイティアＣＬ（登録商標）（千寿製薬株式会社）で使用されている容器本体）には容器の被覆体を使用しなかった。また、比較例６では、ポリエチレンとポリエチレンテレフタレートが積層されているフィルム（三菱樹脂株式会社製、テックバリアＡＸ）を用いて、点眼液を充填したガラス製容器（容器本体）を覆うことにより、検体とした。
　また、試験に使用した収容体の光透過性を確認するために、使用した各被覆体又はポリエチレンテレフタレート製の容器を１．０ｃｍ×３．０ｃｍに切り取り、紫外可視分光光度計（「ＵＶ－２４５０型」，島津製作所製）を用いて、各波長の光の透過率（％）を測定した。各被覆体及びポリエチレンテレフタレート製の容器の各波長における光の透過率を図１に示し、波長３６０～４６０ｎｍにおける光の最大透過率、６００～６８０ｎｍにおける光の最大透過率、波長４８０～５８０ｎｍと波長７００～７８０ｎｍの領域における光の平均透過率を表２に示す。波長４８０～５８０ｎｍと波長７００～７８０ｎｍの領域における光の平均透過率は、波長４８０～５８０ｎｍの領域と波長７００～７８０ｎｍの領域において、５ｎｍ間隔で光の透過率を測定し、平均値を算出することによって求めた。なお、波長３６０～４６０ｎｍと波長６００～６８０ｎｍの領域において、ガラス製容器を各被覆体で被覆した状態の光の透過率は、被覆体単独の透過率よりも、最大で４％低い値を示していた。
２．ブリモニジン酒石酸塩の光安定性の評価
　前記で得られた各検体に対して、光安定性試験装置（「LT-120A-WCD型」、ナガノサイエンス株式会社製）を用いて、２５℃の温度条件下で、白色蛍光灯で０．７万ｌｘの光を２８．６時間照射した後、ケミカルランプで５Ｗ・ｈ／ｍ2の光を８時間連続照射し、検体に２０万ｌｘ・ｈ及び４０Ｗ・ｈ／ｍ2の光を暴露した。
　光暴露前後の各検体の点眼液に含まれるブリモニジン酒石酸塩濃度を超高速液体クロマトグラフシステム（UPLC，Waters社製）によって測定し、下記算出式に従って、ブリモニジン酒石酸塩の分解率（％）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
３．透明性の評価
　前記で得られた各検体を目視にて観察し、以下の判定基準に従って透明性について評価した。
（判定基準）
○：容器が、不溶性異物試験を行える程度の透明性を有している。
×：容器が不透明であり、不溶性異物検査を行うことができない。
４．評価結果
　得られた結果を表２に示す。表２から明らかなように、波長３６０～４６０ｎｍにおける光の最大透過率が６７％超であり、且つ波長６００～６８０ｎｍにおける光の最大透過率が７８％超である収容体を使用した場合には、ブリモニジン酒石酸塩の分解率が１％を超えており、ブリモニジン酒石酸塩を安定に保持できていなかった（比較例１、２、４～７）。また、波長３６０～４６０ｎｍにおける光の最大透過率が６７％以下を満たしていても、波長６００～６８０ｎｍにおける光の最大透過率が７８％超である収容体では、ブリモニジン酒石酸塩を安定に保持できていなかった（比較例３）。これに対して、波長３６０～４６０ｎｍにおける光の最大透過率が６７％以下且つ波長６００～６８０ｎｍにおける光の最大透過率が７８％以下を満たす収容体を使用した場合に、ブリモニジン酒石酸塩の分解率が低く、ブリモニジン酒石酸塩に光安定性を備えさせることができていた（実施例１～３）。とりわけ、波長３６０～４６０ｎｍにおける光の最大透過率が２７％以下且つ波長６００～６８０ｎｍにおける光の最大透過率が４４％以下を満たす収容体の場合には、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性が格段に向上していた（実施例２及び３）。
　以上の結果から、波長３６０～４６０ｎｍ及び波長６００～６８０ｎｍにおける光の透過率を低減できる収容体を使用することによって、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む点眼剤において、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性を備えさせ得ることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
試験例２
　前記試験例１において、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む点眼剤において、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性を備えさせるには、波長３６０～４６０ｎｍ及び波長６００～６８０ｎｍにおける光の透過率を低減すればよいことが確認されたが、本試験例２では、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性に影響を及ぼす波長範囲をより詳細に検証するために、以下の試験を行った。
１．収容体入り点眼液の製造
　前記試験例１と同様の方法で、表１に示す処方１の点眼液（水性懸濁剤）を調製した。この点眼液を表３に示す態様の収容体（容器及び被覆体）に収容し、各種検体（眼科用医薬製品）である実施例４～７及び比較例８を製造した。具体的には、点眼液５ｍｌを充填したガラス製容器を、各種セロファン（オキナ株式会社製、品番ＣＣＭ５（無色透明）、ＣＣＭ１（赤）、ＣＣＭ２（緑）、ＣＣＭ４（黄）、ＣＣＭ３（青））を用いて覆うことにより、検体とした。
　また、試験に使用した収容体の光透過性を確認するために、使用した各セロファンの各波長での光の透過率（％）を前記試験例１と同様の方法で測定した。各セロファンの各波長における光の透過率を図２に示し、波長３６０～４６０ｎｍにおける光の最大透過率、６００～６８０ｎｍにおける光の最大透過率、光の透過率が１０％以下になる波長範囲、波長４８０～５８０ｎｍと波長７００～７８０ｎｍの領域における光の平均透過率を表３に示す。
２．ブリモニジン酒石酸塩の光安定性の評価
　前記で得られた各検体に対して、光安定性試験装置（「LT-120A-WCD型」、ナガノサイエンス株式会社製）を用いて、２５℃の温度条件下で、白色蛍光灯で０．７万ｌｘの光を２８．６時間照射した後、ケミカルランプで２０Ｗ・ｈ／ｍ2の光を２０時間連続照射し、検体に２０万ｌｘ・ｈ及び４００Ｗ・ｈ／ｍ2の光を暴露した。なお、本試験例２では、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性に影響を及ぼす波長範囲をより詳細に検証するために、試験例１に比べて、過酷な光暴露条件に設定した。
　光暴露前後の各検体の点眼液に含まれるブリモニジン酒石酸塩濃度を超高速液体クロマトグラフシステム（UPLC，Waters社製）によって測定し、前記試験例１と同様の方法で、ブリモニジン酒石酸塩の分解率（％）を算出した。
３．透明性の評価
　前記試験例１と同様の方法で、前記で得られた各検体の透明性について評価した。
４．評価結果
　得られた結果を表３に示す。表３から明らかなように、波長３６０～４６０ｎｍにおける光の最大透過率と波長６００～６８０ｎｍにおける光の最大透過率が低い程、ブリモニジン酒石酸塩の分解率が低くなる傾向が認められた。特に、ブリモニジン酒石酸塩の分解率が最も低かった実施例５で使用した収容体では、波長３６０～４６０ｎｍと６００～６８０ｎｍの光の透過率は低いが、波長４８０～５８０ｎｍと７００～７８０ｎｍの可視光領域における光の透過率は高い値を示していた。即ち、実施例５の結果から、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む点眼剤において、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性には、波長４８０～５８０ｎｍと７００～７８０ｎｍの可視光領域は悪影響を与えておらず、波長３６０～４６０ｎｍと６００～６８０ｎｍの可視光が悪影響を及ぼしており、内部視認性を確保しつつブリモニジン酒石酸塩の光安定性を確保するには、波長３６０～４６０ｎｍと６００～６８０ｎｍの双方の領域における光の透過率を低くすることが有効であることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
試験例３
　前記試験例１及び２では点眼液におけるブリモニジン酒石酸塩の含有量が０．１ｗ／ｖ％の場合について評価を行ったので、本試験例３ではブリモニジン酒石酸塩の含有量を０．２ｗ／ｖ％に代えてブリモニジン酒石酸塩の光安定性の評価を行った。
１．収容体入り点眼液の製造
　前記試験例１と同様の方法で、表４に示す処方２の点眼液（水性懸濁剤）を調製した。この点眼液を表５に示す態様の収容体（容器及び被覆体）に収容し、各種検体（眼科用医薬製品）である実施例８及び比較例９を製造した。なお、実施例８及び比較例９で使用した収容体（容器及び被覆体）は、それぞれ、前記試験例２にける実施例５及び比較例８で使用したものと同じである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
２．ブリモニジン酒石酸塩の光安定性、及び透明性の評価
　前記で得られた各検体に対して、前記試験例２と同様の方法で、前記で得られた各検体におけるブリモニジン酒石酸塩の光安定性の評価を行った。また、前記試験例１と同様の方法で、前記で得られた各検体の透明性について評価した。
３．評価結果
　得られた結果を表５に示す。本結果から、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む点眼剤において、ブリモニジン酒石酸塩の含有量が０．２ｇｗ／ｖ％であっても、波長３６０～４６０ｎｍと６００～６８０ｎｍの双方の領域における光の透過率を低くすることによって、内部視認性を確保しつつブリモニジン酒石酸塩の光安定性を確保できることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
参考例
　本参考例では、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む点眼剤において、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性に影響を及ぼす波長と、ブリモニジン酒石酸塩の吸収波長との関係を検証した。
　先ず、ブリモニジン酒石酸塩のＵＶスペクトルを（紫外可視分光光度計（「ＵＶ－２４５０型」，島津製作所製））を用いて測定した。その結果、３７０ｎｍ以下の領域でブリモニジン酒石酸塩の吸収波長が認められ、ブリモニジン酒石酸塩の極大吸収波長は、２４６ｎｍ及び３１９ｎｍであった。一方、前記試験例１において使用した包装体（実施例１～３と比較例６及び７）について、波長２４６ｎｍ及び３１９ｎｍの光の透過率、並びに波長３７０ｎｍ以下の領域における光の平均透過率を算出すると、表６に示す通りであった。即ち、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む点眼剤において、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性に影響を及ぼす波長（即ち、３６０～４６０ｎｍと６００～６８０ｎｍ）は、ブリモニジン酒石酸塩の吸収波長とは関連性が無いことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
製造例
実施例９
　ＰＥＴ製容器（ＮｅｗマイティアＣＬ（登録商標）（千寿製薬株式会社）に使用されている容器）の外周面にポリエチレン／ポリエチレンテレフタレートフィルムを３重に被覆し、透明収容体を製造する。この透明収容体（波長３６０～４６０ｎｍの光の最大光透過率：３０％、６００～６８０ｎｍの光の最大光透過率：４０％）に表７の処方３の点眼液を充填し、本発明の眼科用医薬製品を得る。
実施例１０
　ＰＥＴ製容器（ＮｅｗマイティアＣＬ（登録商標）（千寿製薬株式会社）に使用されている容器）に表７の処方４の点眼液を充填する。充填された容器にポリエチレン製の緑色チャック袋で２重包装し（波長３６０～４６０ｎｍの光の最大光透過率：２６％、６００～６８０ｎｍの光の最大光透過率：４５％）、本発明の眼科用医薬製品を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008

Claims (5)

  1. 　ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液が、
    　波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容されている、
    ことを特徴とする、眼科用医薬製品。
  2. 　前記透明収容体が点眼容器である、請求項１に記載の眼科用医薬製品。
  3. 　前記点眼液が、マンニトールを含まない、請求項１又は２に記載の眼科用医薬製品。
  4. 　ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液におけるブリモニジン及び／又はその塩の光安定化方法であって、
    　前記点眼液を波長３６０～４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００～６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容することを特徴とする、安定化方法。
  5. 　前記点眼液が、マンニトールを含まない、請求項４に記載の安定化方法。
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