JPH05508832A

JPH05508832A - 炭酸脱水酵素インヒビターとして有用なチオフェンスルホンアミド類

Info

Publication number: JPH05508832A
Application number: JP91508001A
Authority: JP
Inventors: ディーン，トーマス　アール; チェン，ファン―シン; メイ，ジェシー　エー
Original assignee: アルコン　ラボラトリーズ　インコーポレイテッド
Priority date: 1990-04-09
Filing date: 1991-04-03
Publication date: 1993-12-09
Anticipated expiration: 2011-12-11
Also published as: WO1991015486A1; NL300389I1; FI963424A; AU7746791A; EP0527801B1; NO923948D0; DE69133080T2; LU90935I2; US5153192A; KR100196414B1; DE122009000026I1; IL97800A0; KR930700490A; US5240923A; JP2562394B2; FI924553A; LU91555I2; NL300098I2; NZ237754A; HK1014186A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】炭酸脱水酵素インヒビターとして有用なチオフェンスルホンアミド類発明の分野本発明は、眼圧の低下および制御に有用な新規なチオフェンスルホンアミド類に関する。特に、本発明は、３．４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル− ２Ｈ−チェノ［３，２−ｅ］　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１゜１−ジオキシド、３．４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チェノＣ３，２−ｅ］　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１．１−ジオキシドおよび３．４−ジヒドロ−４−プロピルアミノ−２−（２ −メトキシ）エチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅゴー１．２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシドのＲ−（＋）異性体に関する。

発明の背景緑内障は、眼の病気であり、もし適切に処理されないならば、眼神経への不可逆的損傷によって視野が累進的に失わわ、全盲になることによって特徴づけられる。原発開放隅角緑内障ないしＰＯＡＧの一形態における、この視野の喪失は、冒された眼の眼内圧（ＩＯＰ）の持続的増加を伴う。さらに、視野の喪失がなくて高くなつた眼の眼内圧は、この型のＰＯＡＧの初期段階であることを示すものと考えられる。

この型のＰＯＡＧに伴う高い眼内圧を減少することを目的とする幾多の治療法がある。最も一般的なものは、ベータアドレナリン作用拮抗薬またはムスカリン様作動剤の局所投与である。これらの処置は、ＩＰＯの低下には有効であるけれども、また重大な望ましくない副作用を引き起こす。

この型のＰＯＡＧのための他のより一般的でない処置は、炭酸脱水酵素インヒビターの全身投与である。しかしながら、これらの薬剤もまた、吐き気、消化不良、疲労および代謝アシド−シスなどの望まれない副作用をもたらす。

米国特許第４．７９７．４１３号、第４．８４７．２８９号および第４，７３１．３６８号には、炭酸脱水酵素の阻止によってＩＰＯを低下させるチオフェンスルホンアミド類を局所的に投与することが開示されている。

チオフェンビススルホンアミド類は、アテローム硬イヒ脳の血管の閉塞、卒中およびその他の脳欠陥の疾病を含む脳への血液の流れの制限に起因する状態の処置のために有効な炭酸脱水酵素インヒビターであり、英国特許第１．１５１６゜０２４号に開示されている。同様な化合物は、また、Ｊｕａｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ、　１９９３．　５０１゜１７４〜１８８およびｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　５ｕｌｆｕｒ、　１９８１゜１０（１）、　１１１〜１１９に開示されている。

利尿剤として有用な炭酸脱水酵素インヒビターである他のチオフェンビススルホンアミド類は、ドイツ特許第１．０９６．９１６号およびＪｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１９５９．　１　（６）、　５６５〜５７６に開示されている。

本発明の化合物は、眼に局所的に入れたときに、重大な全身的副作用を生じることな（ＩＯＰを低下するのに有用な炭酸脱水酵素インヒビターである新規なチオフェンスルホンアミド類である。

発明の概要本発明は、ＩＯＰを低下させ、そして制御するのに使用することができる新規なチオフェンスルホンアミド類に関する。この化合物は、デリバリ−のための製剤組成物に処方される。

また、本発明は、本発明のチオフェンスルホンアミド類を含む組成物を投与することによってＩＯＰを低下または制御する方法に関する。この組成物は、眼に対して全身的および／または局所的に投与することができる。

発明の詳細な記述本発明のチオフェンスルホンアミド類は、下記構造式をもつか、またはその製剤的に受容可能な塩である。

［Ｉ］ここで、Ｒは、Ｈ；Ｃアルキル、ＯＨ，ハロゲン”　Ｉ−４アルコキシ、またはＣ＝Ｏ）Ｒ，で置換されたＣ２−４アルキルである。

Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；ｏＨ１ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃｌ−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣｌ−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−８アルキル；非置換、またはＯＨ，ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル；非置換、またはＯＨ，ＮＲ５Ｒ６またはＣｌ−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルキニル；非置換、またはＯＨ，（ＣＨ２）。ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃｌ−４アルコキシ、Ｃｌ−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝０）Ｒ７、Ｓ（二〇）ＩＩＩＲ８または５０２ＮＲ５Ｒ６（ここで、ｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはへテロアリールで置換されたＣｌ−３アルキル；ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン” 　１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）　Ｒ７で任意に置換された０２−４アルコキシ；非置換またはＯＨ，（ＣＨ２）、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃｌ−４”ロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ，、Ｓ　（＝Ｏ）、Ｒ８または５０２ＮＲ５Ｒ６（ここで、ｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはへテロアリールであり；ただし、ＲｔおよびＲ２は両者ともにＨであることはなく；またはＲおよびＲ２は、−緒に結合して、炭素が非置換、■ またはＯＨ，ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃｌ−４アルコキシ、Ｃ（＝０）Ｒ７、Ｃトロアルキル、または０ＨＳＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣｌ−６アルキルで置換されている、または窒素が非置換、またはＮＲ５Ｒ６、Ｃ，、アルコキシ、Ｃ（”Ｏ）　Ｒｙ　、Ｃｔ− ６アルキル、またはＯＨ，ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン”　１−４アルコキシまたはＣす；されている場合、窒素がＨまたはＣ１−６アルキルで任意に置換されて０る力λ 、Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルキニル；Ｃ１ −２フルキルＣ３−５シクロアルキル；またはＲ５およびＲ６は、−緒に結合して、０、ＳＳＣまたはＮから選択された５または６原子の環を形成することができ、それは炭素原子が非置換またはＯＨ，（＝ＯＬハロゲン”　１−４アルコキシ、Ｃ（＝０）Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、またはＯＨ，ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ１−６アルキルを有し、または窒素原子がＣアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＳ　（＝Ｏ））　ｌｌＲ８、Ｃ，６アルキルま１−４　７　’ たはＯＨ，ハロゲン”　１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−６アルキル基を有し、または硫黄が（＝Ｏ）ｍ　（ここでｍは０〜２）で置換されている。

Ｒ７はＣ１−８アルキル、０ＨＳＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＣ＝Ｏ）Ｒ９で任意に置換されたＣｌ−８アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；０Ｈ１ＮＲ５Ｒ６、ハロゲンまたはＣｌ−４アルコキシで任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；またはＮＲ５Ｒ６である。

Ｒ８は、Ｃ１−４７Ａｔキル；ＯＨ，ＮＲ５Ｒａ　、ハ０ゲン、Ｃｌ−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒで任意に置換されたＣ２−４アルキルである。

Ｒ９は”　１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキ沁アミ人Ｃｔ−３アルキルアミノまたはジー０１−３アルキルアミノであり；そしてＧはｃ　（＝ｏ）またはＳ０２である。

上記定義において、置換基における炭素数の合計は、ｉおよびｊが例えば１〜８の数であるＣ１．によって示される。このＣ１，の定義は、直鎖および分岐鎖異性体の両者を含む。例えば”　１−４アルキルは、メチルないしブチル異性体を意味し、そしてＣｌ−４アルコキシは、メトキシないしブトキシ異性体を意味する。

いても、フッ素、塩素、臭素またはよう素を意味する。さらに、「ハロアルキル」の如き複合語において使用されるとき、アルキル基は、ハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されていてもよく、そのハロゲンは同一でも異なっていてもよい。

構造式［Ｉ］は、Ｒ３およびＧＮＲＩＲ２がそれぞれ４位および５位に結合しているか、またはＲ３が５位に結合し、ＧＮＲ，Ｒ２が４位に結合している異性体を包含する。構造式［Ｉ］の新規な化合物の多くは、１またはそれ以上のキラル中心を有し、そして本発明は、光学的対掌体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の全てを包含する。

合成本発明の化合物は、種々の方法を用いて製造することができる。その多数の方法が下記式工ないし４に示される。

構造式［１］の新規な化合物の多くは、式１で示される方法にしたがい、Ｒ３置換基を持つＮ−ｔ−Ｂｕチオフェン−２−スルホンアミドから製造することができる。

一般に、Ｎ−ｔ−Ｂｕ　チオフェン−２−スルホンアミドは、ｎ−ブチルリチウムの如き有機金属強塩基を用い、低温において５位を金属化し、そして二酸化硫黄ガスと縮合させて、中間体のスルフィン酸塩を製造することができる（式１ａ）。これらの中間体は、容易に酸化されて相当するスルホニルクロリドとなり、必要な置換基ＲおよびＲ２を有する第１または第２アミンで順次アミノ化して構造式ＣＩ］の新規な化合物にすることができる（弐１ｂ）。

多くの場合、上記順序でまず単純な第１級または第２級スルホンアミドを製造し、そして次いで標準のアルキル化反応を用いてより複雑な置換基Ｒ１および／またはＲ２を加えるのが一層有利である（式１ｃ）。第１級スルホンアミドは、相当するスルホニルクロリドから、アンモニアを用いてアミノ化により、またはスルフィン酸塩からヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸を用いて直接、製造することができる（式１ｄ）。

式１構造式［１］の化合物の多くは、下記式２で示される方法を用いて製造することができる。

式２チオフェン２−スルホンアミド類のクロロスルフィネート化により、４−スルホニルクロリド類が製造される（式２ａ）。これ等の中間体：クロロスルホニルクロリド類は、式１で示されたと類似の方法を使用して構造式［１］の新規な化合物に変換することができるＣ１．２ｂおよびＣ）。

構造式［Ｉ］の新規な化合物の多くは、下記式３および４で示される方法にしたがって製造することができる。

式３％式％ケタール（式３ａ）は、ｎ−ブチル４リチウムの如き有機金属強塩基を用いて２位を金属化し、そしてＳＯまたはＣＯ２ガスと縮合させて、式１ａで記載したと同様の方法で中間体のスルフィン酸塩またはカルボン酸塩を製造することかできる。　スルフィン酸塩は、前記した弐１ｂおよびＣの２つの方法を経由して２− スルホ多アミド類に変換させることができる。カルボン酸塩は、式３ｂに示したと同様な方法で変換させることができる。これ等の環状スルホンアミドおよびカルボキシアミドを構造式［１］の所望の環状化合物に変換することは、当該分野で公知の種々の方法を用いて行うことができる。選択された経路は、式４ａ１ｂおよびＣで略記される。

ａ）Ｚ、ＳＳ○２ｏｒｃ。

ｃ）　Ｆｏｒ　Ｚ、　＃ｓｏ２式４（続き）ｄ）ｅ）　Ｆｏｒ　１１　ｍ　Ｃ０ｍ造式［１］の化合物は、眼へのデリバリ−のための種々のタイプの眼用組成物に配合することができる。これらの化合物は、眼科的に受容可能な防腐剤、界面活性剤、増粘剤、浸透増進剤、緩衝剤、塩化ナトリウムおよび水と組み合わせて、水性の無菌眼用懸濁体または溶液を形成することができる。無菌眼用軟膏組成物をｇＩ製するために、活性成分を鉱油、液状ラノリンまたは白色ワセリンの如き適当なベヒクル中で防腐剤と組み合わせる。無菌眼用ゲル組成物は、類似の眼用調合剤の公表された処方にしたがって、例えば、カルボポール−９４０などのような防腐剤と組み合わせ親水性塩基に懸濁させることによって製造することができ、防腐剤および強壮剤を配合することができる。眼用溶液組成物は、活性成分を生理学的に受容可能な等張水性緩衝剤に溶解することによって製造することができる。さらに、眼用溶液は、活性成分の溶解をたすけるために、眼科的に受容可能な表面活性剤を含ませることができる。さらにまた、眼用溶液は、結膜嚢における医薬の保持を改善するために、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどのような濃化剤を含ませることができる。

本化合物は、約４．５ないし７．５のｐＨを持つ局所眼用溶液として処方されるのが好ましい。これらの組成物において、本化合物は、通常０．１重量％ないし１０重量％の量で含有させるが、しかし好ましくは０．２５重量％ないし５゜０重量％の量で含有させる。それにより、局所に存在させるために、これらの組成物の１ないし３滴を、１Ｂ１ないし４回、熟練した臨床医の常習的裁量にしたがって眼の表面に投入される。

次の実施例は、限定するものではなく、構造式［１３の新規な化合物の選択された製造例を説明する。実施例１０．１１．１７および１８に示される化合物は、本発明の好ましいチオフェンスルホンアミド類を示す。

実施例１Ｎ−２−（４−モルホダニノリエチル−２，５−チオフエンジスルホンアミド塩酸塩工程Ａ：Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−チオフェンスルホンアミド乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中にｔ−ブチルアミン（８゜３５ｇ、０．１１４モル）を含む０℃に冷却された溶液に、２−チオフェンスルホニルクロリド（５，０ｇ１２７．４ミリモル）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで加温し、−夜攪拌した。混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、そして抽出物を水洗し、モレキュラーシーブで乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理して（シリカ、２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶駒、固形物５．６２ｇを得た。融点８０−８２℃。

工程Ｂ：Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２，５−チオフェンジスルホンアミド工程Ａからの生成物（１，５ｇ、６．８５ミリモル）をＴＨＦ　（１０ｍＬ）中に含む一６０℃に冷却された溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ、６．ＯｍＬ、１５．１ミリモル）を加えた。混合物を一６０℃において１５分間、および−１０℃において３０分間攪拌した。二酸化硫黄ガスを導入して混合物の表面を１０分間通過させた。冷却浴を取り除き、混合物をさらに１時間攪拌した。揮発分を蒸発させ、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解させ、そして酢酸ナトリウム３水和物（５，５９ｇ、４１．１ミリモル）を添加した。混合物を氷水浴で冷却し、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸（２７，１ｇ、２３．９ミリモル）を加えた。冷却浴を取り除き、混合物を２時間攪拌した。懸濁体を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合体して５％重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、そしてモレキュラーシーブで乾燥した。溶剤を蒸発し、残留物をクロマトグラフ処理して（シリカ、４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶駒、静置により固化する液状物１．２５ｇ　（６１％）を得た。融点１１６−１２０℃。

工程Ｃ：　Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ’　−２−（４−モルホリニル）エチル−２，５−チオフェンジスルホンアミド工程Ｂからの生成物（１，０５ｇ、３．５２ミリモル）、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、３０ｍｇ、７．７５ミリモル）および４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０，７２１ｇ、３．８８ミリモル）を無水ジメチルホルム７ミＦ　（ＤＭＦ）（２０ｎＬ）中に含む溶液を、１１０’Ｃ１：２．　５時間加熱し、次いで一夜周囲温度で攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３Ｘ　５０ｎＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、モレキュラーシーブで乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理して（シリカ、５０％酢酸エチル−へ牛サンで溶離）、所望の生成物０．３２ｇ　（２２％）を得た。

工程Ｄ：　Ｎ−２−（４−モルホリニル）エチル−２，５−チオフェンジスルホンアミド塩酸塩工程Ｃからの生成物（０，３１ｇ５Ｏ，７５ミリモル）をトリフルオロ酢酸（７ｎＬ）中に含む溶液を、周囲温度で４時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残留物を知マドグラフ処理して（シリカ、メチレンクロリド−メタノール− 水酸化アンモニウム（１０／１１０．１）で溶」、粘調な液体２３０ｍｇ（８６％）を得た。この液体をエタノールに溶解し、エタノール性ＨＣＩで処理した。

蒸発により白色固形物が得らゎ、エタノール−水から再結晶して無色結晶（１４５ｍｇ、最初の収量）を得た。融点２１９−２２０’ＣＯＣｌ、ＨＩ３ＣｌＮ３０５Ｓ３として算出した分析値：Ｃ，３０，６５；Ｈ，４，６３；Ｎ、１０．　７２実測値：Ｃ，３０，５４；Ｈ，４，６７；Ｎ、１０．６４゜実施例２３．４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ−１，２−チアジン−６〜スルホンアミド　１，１−ジオキシド塩酸塩工程Ａ：　ａ−（２，５，５−トリチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−チオフェン−２−スルホンアミド３−　（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−チオフェン（２，５ｇ、１１．７ミリモル）をヘキサン（３０ｎＬ）中に含む０℃に冷却された溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ、１０．３ｎＬ、２５．７ミリモノりを注射器によって５分間にわたって添加した。混合物を０℃で２０分間攪拌し、水浴を取り除き、攪拌を３０分間続けた。このとき、白色沈澱物が形成した。混合物を一６０℃に冷却し、ＴＨＦ　（２０ｎＬ）を加えた。次いで二酸化硫黄を導入して混合物の表面を３０分間通過させた。混合物を周囲温度に加温し、さらに１５分間攪拌した。揮発物を蒸発させ、残留物に水（５０ｎＬ）および酢酸エチル三水和物（９，５５ｇ、７０．２ミリモル）を加えた。溶液を水浴で冷却し、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸（４，６２ｇ、４０．９ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を合体して重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、モレキュラーシーブで乾燥した。蒸発乾固により粘調な液状物（４，９３ｇ）を得た。それをクロマトグラフ処理して（シリカ、３３％酢酸エチル−ヘキサンで溶和、固形物（２，４７ｇ、７２％）を得た。融点２００〜２０２℃。

工程Ｂ：３−アセチルチオフェン−２−スルホンアミド工程Ａの化合物（９，４５ｇ、３２．５ミリモル）およびＩＮ　ＨＣＩ　（１００ｎＬ）をＴＨＦ　（１００ｎＬ）中に含む混合物を１時間還流して加熱した。ＴＨＦを蒸発し、水溶液を重炭酸ナトリウムを添加することによって塩基性にした。

混合物を水浴を用いて冷却し、沈澱物を濾過し、冷水で洗浄し、真空中で乾燥して、固形物５゜８３ｇ（８８％）を得た。融点、１９３−１９６℃。

工程Ｃ：３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　− １゜２−チアジン　１．１−ジオキシド工程Ｂからの生成物（５，７３ｇ１２８．０ミリモル）を加熱ＴＨＦ　（２００ｎＬ）に溶解した。この溶液を１０℃に冷却し、ピリジニウムブロミドペルブロミド（１０，７３ｇ、３３．５ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を水と混合した。沈澱物を濾過し、冷水で洗浄し、真空中で一夜乾燥して、固形物７．７７ｇを得た。この固形物の一部（３，４９ｇ、１２．３ミリモル）をエタノール（１００ｎＬ）に懸濁させ、水素化硼素ナトリウム（２６６ｍｇ、７．０４ミリモル）で処理した。懸濁物は１０分浸透明になり、そして１時間加熱還流させた。エタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、蒸発させて、生成物（１，８０ｇ、　７１％）を得た。融点１３８−１４０℃。

工程Ｄ：３．４−ジヒドロー２−メチ次−４−メトキシ−２Ｈ−チェノ　［３，２−ｅｌ−１，２−チアジン　１，１−ジオキシド工程Ｃからの生成物（２，７５ｇ、１３．４ミリモノりを無水ＤＭＦ　（４０ｎＬ）中に含む０℃に冷却された溶液に、水素化ナトリウムＩ油中の６０％分散体、１．１８ｇ、２９．５ミリモル）を添加し、次いでよう化メチル（２，５ｎＬ、４０．２ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、そして氷上に注入し、酢酸エチル（３Ｘ　５０ｎＬ）で抽出した。蒸発により、オレンジ色の液体３．３５ｇを得た。それをクロマトグラフ処理して（シリカ、５０％酢酸エチル−ヘキサンで浦和、所望の生成物（２，４２ｇ、７７％）を得た。

融点６１−６３℃ 工程Ｅ：３，４−ジヒドロー２−メチル−４−メトキシ−２Ｈ−チェノ［３，２ −ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド工程りからの生成物（１，７３ｇ、７．４２ミリモル）をＴＨＦ　（１５ｎＬ）中に含む一６０℃に冷却された溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２゜５Ｍ、３．５６ｎＬ、８．９１ミリモル）を注射器により５分間にわたって添加した。

添加が完了した後、混合物を０℃に加温し、２０分間攪拌した。混合物を一６０ ℃に再び冷却し、二酸化硫黄の気流を導入して、混合物の表面を２０分間通過させた。混合物を周囲温度に加温し、揮発物を蒸発させた。残留物に酢酸ナトリウム三水和物（３，０３ｇ、２２．３ミリモｌりおよび水（５０ｎＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸（１，５１ｇ、１３．４ミリモル）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３Ｘ　５０ｎＬ）で抽出し、モレキュラーシーブで乾燥し、濃縮して、オレンジ色の油状物（２，２５ｇ）を得た。それは静置により固化した。この固形物をメタノール−メチレンクロリドから再結晶して、無色固形物（１，２１ｇ。

５２％、最初の産物）を得た。融点１６１−１６２℃工程Ｆ：３．４−ジヒドロ −２−メチル−４−アセトアミノ−２Ｈ−チェノ［３゜２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１，１−ジオキシド０℃に冷却した硫酸（５，０ｇ）に、アセトニトリル（３５ｎＬ）に溶解した工程Ｅからの生成物（１，１０ｇ、３．８１ミリモル）を１０分間にわたって滴下した。混合物を周囲温度において２．５日間攪拌し、氷および水酸化アンモニウムを加えることによって急冷してｐＨを１０に調整した。アセトニトリルを蒸発させ、白色沈澱物を濾過し、乾燥して所望の生成物０．４１ｇを得た。濾液を酢酸エチルで抽出した。蒸発により乾固させると、所望の生成物がさらに０．３３ｇ得られた（全収率５７％）。メタノール−メチレンクロリドからの再結晶により、無色固形物を得た。融点２５２−２５３℃。

工程Ｇ：３．４−ジヒドロー４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−チェノ［３゜２−ｅｌ−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．　１−ジオキシド塩酸塩工程Ｆからの生成物（０，９５ｇ、２．８０ミリモル）の無水ＴＨＦ　（７０ｎＬ）における懸濁物に、ボラン−ジメチルサルファイド錯体（２Ｍ、４．９ｎＬ。

９．８ミリモル）のＴＨＦ溶液を徐々に添加した。混合物を次いで温和に還流させて加熱し、ジメチルサルファイドを留去し、ドライアイスで冷却されたフラスコで凝縮させた。溶液をさらに２時間還流させ、冷却しそして濃ＨＣＩ　（１０ｎＬ）を加えた。れられた混合物を加熱して３０分間還流させ、冷却し、そして氷および重炭酸ナトリウム溶液に注入た。混合物を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合体して濃縮し、粘調な液状物を得た。それをクロマトグラフ処理して（シリカ、５％メタノール−メチレンクロリドで溶離）、粘調な油状物（０，６７ｇ、７４％）を得た。この油状物をエタノール（１０ｎＬ）に溶解し、エタノール性）（ＣＩで処理した。揮発物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル−エタノール（１０ｎＬ）　、次いで水から結晶化させた。融点１４１−１４４℃Ｃ９Ｈ１６ＣＩＮ３０４Ｓ３　・Ｈ２Ｏとして計算した分析値：Ｃ，２８，４５，Ｈ。

４．７８；Ｎ、１１．０６゜実測値：Ｃ，２８，７２；Ｈ，４，５４；Ｎ、１１゜１４゜上記処理に従うが、しかし工程りにおいて、代わりにエチルプロミドまたはｎ− プロピルプロミドを使用することによって、次の化合物が作製された。

３．４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−エチル−２Ｈ−チェノＥ３．２−ｅコー１．２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド塩酸塩。融点２３４℃。

３．４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−プロピル−２Ｈ−チェノ［３，２− ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド塩酸塩。融点２６０℃。

実施例３５−　（４−［２−メトキシエチルコピペリジニルスルホニル）チオフェン−２ −スルホンアミド　塩酸塩工程Ａ：　２−　［４−（２−メトキシ）ピペリジニルスルホニルコチオフェン１−（２−メトキシエチル）ピペリジン　ニ塩酸塩（２，６１ｇ、１２．０ミリモル）のＴＨＦ　（１００ｍＬ）における懸濁物に、トリエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間攪拌した。次いで、２−チオフェンスルホニルクロリド（１，９８ｇ、１０．８４ミリモル）の溶液をＴＨＦ　（３ｍＬ）に５分間にわたって添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、揮発物を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル（３Ｘ　５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合体して飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、塩水で洗浄しそしてモレキュラーシーブで乾燥した。蒸発乾固して、粘調な油状物（２，０９ｇ、７５％）を得た。

工程Ｂ　：　５−　（４−［２−メトキシエチル］ピペリジニルスルホニル］チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩　゛工程Ａからの化合物（２，１５ｇ、７．４１ミリモル）をＴＨＦ　（１５ｍＬ）中に含む一７８℃を冷却された溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ、　３．　８６ｍＬ、９．６４ミリモル）を加えた。この混合物を４０分間攪拌し、その時二酸化硫黄の蒸気を導入して混合物の表面を３０分間通過させた。混合物を周囲温度に加温し、さらに３０分間攪拌し、次いで蒸発させて乾固した。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム三水和物（３，０３ｇ、２２．２ミリモル）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸（１，５１，，１３，：３ミリモル）を加えた。混合物を１夜攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチル（３Ｘ８０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合体して洗浄し、乾燥し、そして工程Ａと同様な方法で蒸発させて、粘調な液状物（２，１７ｇ）を得た。これをクロマトグラフ処理して（シリカ、メチレンクロリド−メタノール−酢酸エチル、２０／１／１０））、幾らかの回収された原料物質（１，１５ｇ、５３％）およびめる生成物（０，８２ｇ、３０％）を得た。この生成物をエタノール性ＨＣＩで処理し、エタノールから結晶させて白色結晶を得た。融点１７２〜１７３℃。ＣＩＩＨ２ＤＣＩＮ３０５　Ｓ３とシテ計算した分析値：ｃ、３２．５５．Ｈ，４，９７；Ｎ、１０．３５゜実測値：ｃ、３２．６７、Ｈ，４，９２，Ｎ、１０．２８゜実施例４５−　（４−［２−ヒドロキシエチルコピペリジニルスルホニル）チオフェン− ２−スルホンアミド塩酸塩２−　［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジニルスルホニルコチオフェン（２，５ｇ、９．０ミリモル）をＴＨＦ　（１５ｍＬ）中に含む一７８℃に冷却された溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ、８．５ｍＬ、２０．８ミリモル）を５分間にわたって徐々に添加した。反応混合物を一６５℃で４０分間攪拌し、そして−４０℃で２０分間攪拌し、その際、二酸化硫黄の蒸気を導入して混合物の表面を３０分間通過させた。混合物を周囲温度に加温し、１．　５時間攪拌し、次いで蒸発させて乾固した。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム三水和物（６，１６ｇ、４５．３ミリモル）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸（３，５９ｇ、３１．７ミリモル）を加えた。混合物を１夜攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチル（３Ｘ８０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合体して洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、粘調な液状物（３，１５ｇ）を得た。これをクロマトグラフ処理して（シリカ、メチレンクロリド−メタノール、７０／１）　、ｆｉらかの回収された原料物質（１，２４ｇ、５０％）およびめる生成物（０，８ｇ、２５％）を液状物として得た。この液状物をエタノールに溶解し、濾過し、そしてエタノール性ＨＣＩで処理した。混合物を濾過しそして固形物を乾燥して請求める生成物（０゜５４ｇ）を得た。融点：２０６〜２０７℃。Ｃｌ０Ｈ１８ＣＩＮ３０ｓ　Ｓａとして計算した分析値：Ｃ，３０，６５；Ｈ，４，６５；Ｎ、１０．７２゜実測値：ｃ。

３０．６５；Ｈ，４，６５：Ｎ、１０．６８゜実施例５５−（４−モルホリニル）エチルエチルスルファモイルチオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩工程Ａ：水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０．６０６ｇ、１５．１ミリモル）をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）に含む０℃ に冷却された混合物に、２−（４−モルホリニル）エチルスルファモイルチオフェン（３，８ｇ、１３．８ミリモル）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで周囲温度に一夜加温した。混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して、粘調な液状物（３，８１ｇ）を得た。この液状物を酢酸エチルに溶解し、ＩＨＮａＯＨで洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この液状物をクロマトグラフ処理して（シリカ、酢酸エチル）、求める生成物（２，９５ｇ、７０％）を液体として得た。

工程Ｂ：５−（４−モルホリニル）エチルエチルスルファモイルチオフェン−２ −スルホンアミド塩酸塩工程Ａからの生成物（２，２ｇ、　７．　２４ミリモル）の混合物を、実施例４に記載したと同様に、ｎ−ブチルリチウム、二酸化硫黄、ヒドロキシルアミン− 〇−スルホン酸、およびエタノール性ＨＣＩを用いて順次処理して請求める生成物を吸湿性固体として得た。融点二８０〜８５℃。Ｃ１□Ｈ２２ＣＩＮ３０５Ｓ３として計算した分析値：Ｃ，３４，３２；Ｈ，５，２８；Ｎ、１０．　０１゜実測値：Ｃ，３４，０６；Ｈ，５−２０，Ｎ、９．６６゜実施例６３．４−ジヒドロ−２−メチル−４−（２−メチノリプロピルアミノ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅ］　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド塩酸塩工程Ａ：３，４−ジヒドロー２−メチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅ］　−１，２−チアジン−４−オール　１，１−ジオキシド水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、１．３５２ｇ、３３．８ミリモル）をＤＭＦ　（６０ｍＬ）中に含む混合物に、２．３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅ］　−１，２−チアジン　１，１−ジオキシド（６，３０ｇ、３０．７ミリモル）を加え、実施例２に記載した方法を用いて処理した。

この混合物を冷却しくドライアイス浴）、よう化メチル（４，８ｇ、３３．８ミリモル）を５分間にわたって加えた。添加終了後、混合物を周囲温度に加温し、２時間攪拌した。次いで混合物を塩水に注入し、酢酸エチル（２Ｘ２００ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理して（シリカ、最初５０％酢酸エチル、次いで７５％酢酸エチル／ヘキサンを用いる請求める生成物（４，９ｇ、７３％）を液体として得た。

工程Ｂ：３，４−ジヒドロー２−メチル−４−（２−メチル）プロビルアミノ− ２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−４−オール　１．１−ジオキシド工程Ａからの生成物（２，０ｇ、　９．１３ミリモル）をトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１，８６ｇ、１８．３ミリモノりを含むメチレンクロリド（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を一３０℃に冷却し、トシルクロリド（３，４８ｇ、１８゜３ミリモル）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）中に含む溶液を５分間滴下した。

混合物を０℃まで４．５時間にわたり徐々に加温した。その後、イソブチルアミン（５ｍＬ）を加え、そして混合物を５０℃に４時間加熱し、次いで周囲温度で一夜攪拌した。混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して、粗製生成物（５，１ｇ）を粘調な液状物として得た。

工程Ｃ：３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（２−メチル）プロピルアミノ− ２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１，１−ジオキシド塩酸塩工程Ｂからの生成物（１，２９ｇ、４．７１ミリモル）の混合物を、実施例４に記載したと同様に、ｎ−ブチルリチウム、二酸化硫黄、ヒドロキシルアミン−〇 −スルホン酸、およびエタノール性ＨＣＩを用いて順次処理して請求める生成物を白色固体として得た。融点：１４１〜１４４℃。Ｃ１１Ｈ２ｏＣＩＮ３０４Ｓ３−Ｎ２０として計算した分析値：Ｃ，３３，１２；Ｈ，５，３１；Ｎ、１０：　５３゜実測値：Ｃ，ａａ、１６．Ｈ，５，１４，Ｎ、１０．４９゜実施例７３．４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］ −２８−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１゜１−ジオキシド塩酸塩工程Ａ：３．４−ジヒドロー４−ヒドロキシ−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン　１，１−ジオキシド埴１唆塩実施例６に記載したものと本質的に同様の方法を使用して、２．３−ジヒドロ− ４−ヒドロキシ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン　１，１− ジオキシド（３，０ｇ、１４．６ミリモル）の２−クロロエチルモルホリン（５゜４３ｇ、２９．２ミリモル）による選択的アルキル化により請求める生成物（２゜２５ｇ、４８％）を粘調な液体として得た。

工程Ｂ：３，４−ジヒドロー４−ヒドロキシ−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド塩酸塩工程Ａからの生成物（１，８４ｇ、５．７９ミリモル）を、実施例躬：！己戟したと同様に、ｎ−ブチルリチウム（２，２当釦、二酸化硫黄、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸、およびメタノール性ＭＣＩを用いて順次処理して請求める生成物を白色固体として得た。融点：１１８〜１２５℃。　Ｃ，Ｎ２．ＣＩ　Ｎ３０６Ｓ３として計算した分析値：Ｃ，３３，２１，Ｈ，４，６５；Ｎ、９．６８゜実測値：Ｃ，３２，８１；Ｈ，４，３１；Ｎ、　９．３７゜実施例８４−ブロモ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−スルファモイルチオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩工程Ａ：４−ブロモー５−クロロスルホニル−チオフェン−２−スルホンアミド４−ブロモ−５−フェニルメチルチオ−チオフェン−２−スルホンアミド（８゜５ｇ、２３．０ミリモル）の１／１酢酸／水（７０ｍＬ）における懸濁物を０℃ において攪拌し、塩素ガスを１時間通過させた。窒素の気流で反応混合物から過剰の塩素を追い出し、得られた溶液を水（２０ｍＬ）に注入した。混合物をジエチルエーテル（３Ｘ　４０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合体して水（２Ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥上、濃縮してめる生成物（６，０ｇ、７６％）を黄色油状物として得た。

工程Ｂ：４−ブロモ−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−スルファモイルチオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩ＴＨＦ　（５ｍＬ）中の、工程Ａからの生成物（２，３ｇ、　６．　０ミリモル）を、トリエチルアミン（１，５ｇ）および４−（２−アミノエチル）−モルホリン（１，９５ｇ、１５ミリモル）をＴＨＦ　（１５ｍＬ）中に含む冷却溶液（０℃）に滴下した。溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで周囲温度にさらに１時間加温した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合体して塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して請求める生成物を白色固体として得九この物質をエタノールに溶解し、エタノール性ＨＣＩで処理し、そして得られた固形物を濾過によって単離し、乾燥した請求める生成物が白色固体として得られた。融点１８０〜１８２℃。　Ｃ１ｏＨ１７ＢｒＣＩＮ３０５Ｓ３として計算した分析値：Ｃ，２５，８０；Ｈ，３，６７、Ｎ。

８．７４゜実測値：（、２５，５１；Ｈ，ａ、　６４；Ｎ、　ｓ、９２゜実施例９４−ブロモ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニルスルファモイル］〜チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩４−ブロモ−５−クロロスルホニル−チオフェン−２−スルホンアミド（５゜２ｇ、１５．２ミリモル）の試料を１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン（４，９７ｇ、３８．０ミリモル）およびエタノール性ＨＣＩによって、実施例８に記載したと同様な方法で順次処理して請求める塩酸塩を得た。この物質をメタノールから結晶化して、白色固体を得た。融点２１２℃。　Ｃ，、Ｈ，Ｂ　ｒ　Ｃ１実施例１０Ｒ−（＋）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド塩酸塩実施例２に相当する遊離塩基（１０，８８ｇ、３３．５ミリモル）をｎ−プロパツール（２５０ｍＬ）中に含む加熱溶液（約８０℃）を、ジ−ｐ−トルイル−〇 −酒石酸（３，２７ｇ、８．４７ミリモル）をｎ−プロパツール（２５０ｍＬ）中に含む加熱溶液と混合した。活性炭（２，０ｇ）を添加し、混合物を５０℃以上に３０分間保ち、そしてセリットのパッドで濾過した。濾過物を約２００ｍＬに濃縮し、冷凍庫に一装置いた。固形物を濾過し、冷ｎ−プロパツールで洗浄し、乾燥して酒石酸塩（６，９５ｇ）を得た。それを熱ｎ−プロパツール（それぞれ２５０．２００．１６０および１６０ｍＬ）から４回再結晶して、酒石酸塩（４゜３０ｇ）を得た。この塩を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）と混合し、得られた懸濁物を１時間攪拌し、そして酢酸エチル（３Ｘ　３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、遊離塩基（２，７１ｇ）を得た。

それを２Ｎ　ＨＣＩで処理して、塩２．７１ｇを得た。［α］、＋１４．７℃Ｒ −（＋）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミ、ノー２−メチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−ｉ、２−チアジン−６−スルホンアミド　１，１−ジオキシド塩酸塩の他の製造法工程Ａ：３−　（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）チオフェン塩化水素ガスを、３−アセチルチオフェン（１００ｇ、０．７９４モル）および２．２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（１，５当量、１．１９モル、１２３ｇ）をトルエン（６５０ｍＬ）中に含む混合物に短時間バラプルさせ、そして混合物を１８時間還流してディー２・ストラック（Ｄｅａｎ　５ｔｒａｃｋ）トラップを用いて水を除去した。理論量の約半分の量の水が除去された後、濃硫酸数滴を混合物に添加し、還流をさらに２４時間続けた。混合物を乾燥チューブの下に室温に冷却し、炭酸カリ（Ｌｏｇ）を加え、次いで、飽和された重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）およびヘキサン（ＩＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をヘキサン（３ｘ４００ｍＬ）で抽出した。集められたヘキサン抽出物を塩水（６ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、脱色性炭素（Ｎｏｅｉｔｃ　Ａ）で処理し、セリットを通して濾過し、減圧下に蒸発させた。残留物を１２インチのビグロー（Ｖ　ｉ　ｇ　ｒ　ｅ　ｕ　ｘ）カラムで蒸留して、ケタール１２０ｇ（７１％）を静置によって固化する液状物として得た。沸点８８℃ １０．ｌｍｍＨｇ。

工程Ｂ：Ｎ−メチルー３−アセチル−２−チオフェンスルホンアミド工程Ａからの化合物（５０，０ｇ、０．２３６モル）をヘキサン（４００ｍＬ）中に含む溶液を、窒素下に一６０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１，３当量、１２０ｍＬの２．５Ｍへキサン溶Ｉを１５５＞、こわたって添加し、一方温度を一６０ ℃に保持した。冷浴を取り除き、３０分をかけて反応混合物を室温に加温した。

混合物を室温において３０分間攪拌した後、再び一６０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を添加した。混合物を再び一６０℃に戻した後、二酸化硫黄を反応物が酸性になるまで導入して泡立て、そして混合物を室温に加温しながら一夜攪拌した。Ｎ−クロロスクシンイミド（４０ｇ、１．３当量）を一部加え、室温で６時間攪拌を続けた。次いで混合物に、メチルアミンガスを、もはやスルホニルクロリドがＴＬＣ（シリカ９３０％酢酸エチル／ヘキサン）で表示されないようになるまで導入した。次いで反応混合物を回転蒸発器により減圧下に濃縮し、残音物をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）および１Ｍ塩酸水溶液（４００ｍＬ）で希釈し、１時間還流させた。混合物を次いで冷加し、固形重炭酸ナトリウムを用いて塩基性化１し、そして水（ＩＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）に分離した。有機相を分離し、モして水相をさらに酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。集められた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４×５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、脱色性炭素（Ｎｏｒｉｔｅ　Ａ）で処理し、セリットを通して濾過し、濃縮した。残留油状固形物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に浸し、固形物を得、それを濾過によって集めてエーテルで洗浄し、空気乾燥してスルホンアミド３１ｇ（６０％）を得た。融点１０１〜１０３℃ 。

工程ＣＡＭ−メチルー３ニブロモアセチル−２−チオフェンスルホンアミド工程Ｂからの化合物（７１１，０ｇ１０゜３２４モル）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中に含む溶液を、氷水浴で内部温度０〜５℃に冷却した。塩化水素ガスをこの溶液に非常に短時間導入し、次いでピリジニウムペルプロミド（０゜ｇ当量、０．２９１モル、９３．０ｇ）を一部署こ加えた。１０分以内に、沈澱物が形成し、反応物は橙黄色に変化した。２０分後、反応混合物を氷水（ＩＬ）に注入し、固形物を濾過により集め、水洗した。湿った固形物をエタノール（７００ｍＬ）に浸し、濾過し、まずエタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、通気筒で風乾して、ブロモケトン７１ｇ（７３％）を得た。融点１１２〜１１５℃。

工程Ｄ：（＋）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン　１．１−ジオキシド機械的攪拌機、ＩＬの付加的通気筒および温度計を備え、ジャケットを付けた５Ｌフラスコに、工程Ｃからの化合物（４８，７ｇ、０．１６３モノりおよびテトラヒドロフラン（３Ｌ）を窒素の下で投入し、混合物を循環冷却器によって−２５℃に冷却した。

（＋）−β−クロロジイソピノカンフェニルボラン（２当量、０．３２６モル、１０５ｇ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中に含む溶液を別のフラスコに調製し、カニュールを用いて付加的通気筒に移した。次いで、それを内部温度が一２４℃を越えないような速度でケトン溶液に添加した（ＦＩＬ時間を要した。

）。反応混合物を一２５℃で７時間攪拌し、次いで室温に加温し、３Ｌフラスコに静かに注いだ。テトラヒドロフランを回転蒸発器で減圧下に除去し、ジエチルエーテル（ＩＬ）を淡黄色残留物に加えた。ジェタノールアミン（２当量、３４．　２ｇ）を加え、混合物を機械的攪拌機で２時間攪拌した。混合物を焼結ガラスフィルターを通して濾過し、白色沈澱物を集めエーテル（２５０ｍＬ）を用いて攪拌した。濾過後、集められたエーテル濾過物を減圧下に回転蒸発器で濃縮した。残留物を１＝１アセトン／水（ＩＬ）に溶解し、１Ｍ当量の水酸化ナトリウム水溶液（３０−４０ｍＬ）を加え、そして溶液を４５℃で２時間加熱した。４０ｍｍＨｇにおいてアセトンを除去して水溶液を残し、それを酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合体してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして酢酸エチルを回転蒸発器で減圧下に除去した。残留物をアセトニトリル（５００ｍＬ）に人ね、そしてこの溶液をヘキサン（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、減圧下にアセトニトリルを除去した。残留物を５０％ｆｆ１−酸エチル／ヘキサンに溶解し、３−Ｌ焼結ガラスファネル中の２３０−４００メツシユの１．５Ｌベツドに入れた。まず、３０％酢酸エチル／ヘキサン（３Ｌ）で、次いで酢酸エチル（５Ｌ）で溶離し、溶媒を除去すると、アルコール３２．８ｇ　（９２％）を静置により固化する粘調なオレンジ色の油状物として得た。キラルクロマトグラフ法を用いて測定した光学的対掌体の過剰度は９４％でありへ工程Ｅ：（＋）−４−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド工程りからの化合物（５３，３ｇ、０．２４３モル）をテトラヒドロフラン（１，７Ｌ）中に含む溶液を、機械的攪拌機、５００ｍＬの付加的通気筒および温度計を備えた３−Ｌ三つロフラスコ中で、ドライアイス／酢酸エチル浴を用いて一７５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍヘキサン溶液の２．２当量、０．５３５モル、２１５ｍＬ）を、温度を７２℃以下に保持しながら、約３０分間にわたって添加した。溶液を０℃に２時間加温し、次いで再び一７２℃に冷却した。付加的通気筒をガス導入チューブに代え、二酸化硫黄ガスを、少なくとも１分間ｐＨ６以下になるまでできる限り急速に添加した。混合物を室温に加温し、３−Ｌフラスコに静かに注ぎ、減圧下に回転蒸発器で濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（５９，８ｇ、０．７２９モル）を加え、次いでヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸（４９，５ｇ、０．４３７モル）を添加した。溶液を１６時間室温で攪拌し、重炭酸ナトリウム固体を慎重に添加してｐＨを７−８に調整した。溶液を酢酸エチル（３Ｘ　１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を合体して減圧下に濃縮し總残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を酢酸エチル（３Ｘ　５０ｍＬ）で洗浄し、８Ｍ塩酸水溶液を慎重に添加することによってｐＨ６−７に調整し、そして酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合体してＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留した語調な油状物を温酢酸エチルの最小量（＜５０ｍＬ）に溶解し、そしてメチレンクロリド（＃２５０ｍＬ）を添加することによって生成物を沈澱させた。濃縮された母液について、この処理を２回繰り返した。

これら各操作で濾過によって集められた分離された白色固形物を風乾し、集めてスルホンアミド５２．１ｇ　（７２％）を得た。融点１６８℃。

工程Ｆ　：　（＋）　−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１，１ −ジオキシド窒素下で、工程Ｅからの化合物（５，ＯＯｇ、１６．８ミリモル）およびｐ　− トルエンスルホニルクロリド（１，１当量、１８５ミリモル、３．　３０ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に含む溶液を攪拌して、トリエチルアミン質が未だ存在することを示したので、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０，４当量、１．３ｇ）およびトリエチルアミン（０，４当量、１−　ＯｍＬ）を追加的に加えた。さらに１８時間攪拌を続けた。その時点で、ＴＣＬは原料物質の不存在を示した。エチルアミン（１８ｇ）を反応混合物に添加し、フラスコに栓をした。室温で１８時間後、ＴＣＬは、中間体トシレートが存在しないことを示した。

この時点で、作業のために反応混合物を他の操作分１．５５ｇと合体させた。混合物は１Ｍ当量の塩酸水溶液（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２５ＯｍＬ）に分かね、そして酸性水相を分離した。有機相を１Ｍ当量の塩酸水溶液（３ｍＬ）で抽出した。集められた酢酸エチル有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、脱色性炭素（Ｎｏｒｉｔｅ　Ａ）で処理し、セリットで濾過し、減圧下で濃縮して、スルホンアミド５．２ｇ（７３％）を得た。

工程Ｇ：　（＋）　−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ −チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１− ジオキシド工程Ｆからの化合物（２７，０ｇ、８３．１ミリモル）（９４％ｅｅ）をｎ−プロパツール（８００ｍＬ）に溶解し、そして溶液を焼結ガラスフィルターで濾過した。濾過物を約８０℃に加熱し、モしてジーｐ−ｈルオイルー〇−酒石酸（１５，７ｇ、４０．７ミリモル）をｎ−プロパツール（５０ＯｍＬ）中に含む８０ ℃の溶液を添加した。混合物を室温で一夜静置し、その後氷水浴で１時間冷却した。結晶を濾過によって集め、冷ｎ−プロパツールで洗浄し、乾燥して、９８％ｅｅ以上のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩３９．２ｇ　（９３％）を得た。

この物質はやや着色しているので、ｎ−プロパツール（１，５Ｌ）から再結晶して、３４．８ｇの最初の産物を得た。この固形物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５００ｍＬ）に加え、混合物を１時間攪拌した。混合物を次いで酢酸エチル（４Ｘ４００ｍＬ）で抽出し、抽出物を合体して４Ａモレキユラーシーブで乾燥し、濾過し、減圧下において回転蒸発器で濃縮して、９８％ｅｅ以上の（＋）−スルホンアミド２０．２ｇ　（７５％回収）を得た。

工程Ｈ：　（＋）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ− チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド塩酸塩工程Ｇからの化合物（２０，２ｇ、６２．２ミリモル）を２Ｍエタノール性塩化水素（４０ｍＬ）で処理し、次いで混合物を減圧下に蒸発乾固した。残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、そして蒸発乾固して、塩酸塩をえた。それを酢酸エチルで洗浄し減圧下７８℃で６時間乾燥し丸環酸塩の収量は、ヘミ水和物として、２１．７ｇ　（９４％）であっ九実施例１２３．４−ジヒドロ−２−アリル−４−エチルアミノ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド塩酸塩工程Ａ：３，４−ジヒドロ−２−アリル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チェノ［３゜２−ｅｌ−１，２−チアジン　１．１−ジオキシド実施例２の工程Ｃからめ生成物（４，０ｇ、　１９．　５ミリモル）を、−１０℃に冷却した無水ＤＭＦ　（７０ｍＬ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（２１゜５ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、アリルプロミド（２，５３ｍＬ、２９．２５ミリモル）を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてこの溶液を酢酸エチルで抽出した。集められた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させて、粗製生成物を得た。

それをカラムクロマトグラフィによって精製して請求める生成物（４，２ｇ、　８８％）をシロップとして得た。

工程Ｂ：３，４−ジヒドロー２−アリル−４−（１−エトキシ）エトキシ−２Ｈ −チェノ［３，２−ｅツー１．２−チアジン　１．１−ジオキシド工程Ａからの生成物（４，２ｇ、１７．１ミリモル）を、０℃に冷却したテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に溶解した。この時点で、ｐ−トルエンルホン酸（１６３ｍｇ、０．８ミリモノリ、次いでエチルビニルエーテル（３，３ｍＬ。

３４．３ミリモル）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、冷酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（７０ｍＬ）および塩水（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発して、粗製生成物５．２ｇを得た。それはさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程Ｃ：３，４−ジヒドロ−２−アリル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チェノ［３゜２−ｅｌ−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１，１−ジオキシド工程Ｂからの生成物（５，０ｇ、１５．８ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）に溶解し、−６０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ、７．６ｍＬ、１８．９ミリモル）を滴下して処理した。混合物を一４０℃で４０分間攪拌し、次いで二酸化硫黄を２０分間導入して表面を泡立て、その後、混合物を室温に暖めた。室温で３０分後、混合物を濃縮し、残留物を０℃に冷却した水（１５０ｍＬ）に溶解し、そして酢酸エチル三水和物（６，４ｇ、４７゜３ミリモル）を加え、次いで、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸（３，２ｇ。

２８．４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後重炭酸ナトリウム固体で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合体して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　０４　）　、溶剤を蒸発してめる中間体（５，０ｇ）を得た。この残留物をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いでＩＮ　ＨＣＩ　（７０ｍＬ）を加えた。

室温で１時間撹拌した後、テトラヒドロフランを蒸発させ、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、抽出物を合体して乾燥しくＭｇ５ｏ４）、蒸発させて、残留物を得た。それをクロマトグラフィーによって精製して（シリカ、５％メタノール：メチレンクロリド）、シロップ（１，２ｇ）を得た。

工程Ｄ：３，４−ジヒドロー２−アリル−４−エチルアミノ−２Ｈ−チェノ［３゜２−ｅｌ−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１，１−ジオ牛シト塩酸塩工程Ｃからの生成物（Ｉｇ、３ミリモル）をジエチルアミン（１，７ｍＬ、１２．０ミリモル）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、そして溶液を一１６℃に冷却した。トシルクロリド（１，１ｇ、６．０ミリモル）を加え、そして混合物を室温で１８時間攪拌した。その後０℃に冷却しそしてエチルアミン（１０ｍＬ）を加えた。１時間加熱還流した後、溶剤を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ＩＮのＨＣＩ　（３Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄水を合体して、塩基性化し重炭酸ナトリウム）、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合体して、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ１５ｍＬ）および塩水（３ｘ　１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発してめる遊離塩基（６２０ｍｇ）をシロップとして得た。この物質をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＩＮエタノール性ＨＣＩ　（５ｍＬ）を加えた。この溶液を次いで濃縮し乾固して請求める生成物を淡黄色固形物として得た（４００ｍｇ）。　Ｃ１Ｃ１１Ｈ１ＩＯ２Ｎ３　Ｓ３として計算した分析値：Ｃ，３４，０６；Ｈ，４，６８；Ｎ、１０゜８３゜実測値：Ｃ，３４，００，Ｈ，４，４２；Ｎ、１０．　７１゜実施例１３工程Ａ：３．４−ジヒドｏ−４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン　１，１−ジオキシド実施例２の工程Ｃからの生成物（１９，２ｇ、０．０９３モル）をＤＭＦ　（１２５ｍＬ）中に含む溶液を、水素化ナトリウム（３，０８ｇ、８０％油分散物、０．１０３モノりのＤＭＦ中の懸濁物に０℃で添加した。添加終了後、水浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２−ブロモエチルメチルエーテル（１３，６ｍＬ、０．１４モル）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、その後蒸発させて乾固した。残留物を塩水（１００ｍＬ）に懸濁させ、メチレンクロリド（４ｘ８０ｍＬ）で抽出した。

抽出物を合体して乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過し、蒸発させて固形物を得た。それを酢酸エチルから再結晶して請求める標題物質（１７，４ｇ）を得た。

母液のクロマトブラフイー（シリカ、３％エタノール：メチレンクロリド）により、さらに標題物質が得らＩ５それを最初のバッチのものと合体して、全量で１９．３ｇ　（７８％）の生成物を得た。

工程Ｂ：３，４−ジヒドロ−４−（１−エトキシ）エトキシ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン　１，１−ジオキシド実施例１２の工程Ｂに記載したと本質的に同じ方法を使用して、工程Ａからの生成物（４，９ｇ、　１８．　６ミリモル）を標題の化合物（６，２ｇ、９９％）に変換した。

工程Ｃ：３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅツー１．２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１− ジオキシド実施例１２の工程Ｃに記載したと同様な方法を使用して、工程Ｂからの生成物（６，２ｇ、１８．４ミリモル）を標題の化合物（４，８７ｇ、７７％）に変換した。融点１８７℃。

工程Ｄ：３．４−ジヒドロー４−プロピルアミノ−２−（２−メトキシ）エチル −２Ｈ−チェノ［３，２−ｅＦ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１゜１−ジオキシド塩酸塩実施例１２の工程りに記載したと本質的に同じ方法を使用したが、この実施例の工程Ｃからの生成物（１，０ｇ、２．９２ミリモル）およびエチルアミンの代わりにプロピルアミンを用い請求める生成物を得た（０．５７ｇ、４６％）。融点１７８〜１８１℃。Ｃ１１Ｈ２２ＣＩＮａ　Ｏｓ　Ｓ３として計算した分析値：Ｃ１３４、３２：Ｈ，５，２Ｂ、Ｎ、１０．０１゜実測値：Ｃ，３４，２７；Ｈ，５゜２１；Ｎ、９．９４゜実施例１４３．４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅＦ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド墳１岨急実施例１３に記載したと本質的に同じ方法を使用したが、工程りにおけるプロピルアミンをエチルアミンに置換して、標題の化合物を得た。融点２２３℃。

実施例１５３．４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−エトキシ）エチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド塩酸塩実施例１３に記載したと本質的に同じ方法を使用したが、工程Ａにおける２−ブロモメチルメチルエーテルを２−ブロモメチルエチルエーテルに置換し、工程りにおけるプロピルアミンをエチルアミンに置換して、標題の化合物を得た。融点１７２℃。

実施例４６実施例１３および１４に記載した方法を使用したが、工程Ａにおいて適当なアルキルハロエーテルで置換し、そして工程りにおいて所望のアルキルアミンで置換して、次の化合物を製造した。

１：Ｒ１＝（ＣＨ２）ＣＨ３；Ｒ２＝（ＣＨ２）２ＱＣ）Ｉ２ＣＨ３：　３．４ −ジヒ）’ｏ−２−（２−エトキシ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅＦ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１，１−ジオキシド塩酸塩； −１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１，１−ジオキシド塩酸塩；２−ｅＦ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド塩酸塩；２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１，１ −ジオキシド塩酸塩；５　：　Ｒ１＝　（ＣＨ２）　２　ＣＨ３；　Ｒ２＝　（ＣＨ２）　２０　（ＣＨ２）　２０　ＣＨ３：３．４−ジヒドロ−２−［２−（メトキシエトキシ）エチルツー４−プロピルアミノ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅツー１，２−チアジン −６−スルホンアミド１．１−ジオキシド塩酸塩；６：Ｒ１”ＣＨ２ＣＨ３：Ｒ２＝ＣＣＨ２）３０ＣＣＨ２）２０ＣＨ３：　３゜４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［３−（メトキシエトキシ）プロピルコー２８−チェノ［３，２−ｅＦ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１゜１−ジオキシド塩酸塩；ルアミノ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅＦ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１，１−ジオキシド塩酸塩。

実施例１７Ｒ−（＋）−３，４−ジヒドロ−２−（２−メトキシ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅツー１，２−チアジン−６−スルホンアミド１．１−ジオキシド塩酸塩工程Ａ：３，４−ジヒドロ−２−（２−メトキシ）エチル−４−オキソ−２８− チェノ［３，２−ｅＦ　−１，２−チアジン　１．１−ジオキシド実施例１３の工程Ｃの組成物（１，０ｇ、２．　９２ミリモル）をアセトン（６５ｍＬ）中に含む溶液に、ジジーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬（１，１Ｍ、２．　６６ｍＬ、２．９２ミリモル）を３分間にわたって添加した。２０分後、混合物を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル（３Ｘ８０ｍＬ）を用いて磨砕し、有機物を合体して塩水で洗浄し、モレキュラーシーブで乾燥した。濃縮により所望の生成物（０，９２ｇ）を得た。

工程Ｂ　：　（＋）　−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン　１，１−ジオキシド工程Ａからの生成物（５５０ｍｇ、１６．２ミリモル）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中に含む一６５℃に冷却された溶液に、（＋）−β−クロロジイソピノカンフェニルボラン（２，５６ｇ、７９．８ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に含む溶液を５分間にわたって滴下した。添加終了後、混合物を一２２℃において３日間保存した。ジェタノールアミン（１１，０６ｇ。

１０５．２ミｌＪモル）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、次いで蒸発して乾固した。残留物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（３Ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機物の濃縮により、語調な液状物が得られ、それをクロマトグラフ処理して（シリカ、ヘキサンないし５０％ヘキサン：酢酸エチル、ないし請求２３ｇ、９５％）を得た。融点１３１〜１３３℃。［α］、−３．３１°　（Ｃ＝１．１８．ＭｅＯＨ）工程Ｃ：　（＋）　−３，４−ジヒドロ−２−（２−メトキシ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１，１−ジオキシド塩酸塩工程Ｂからの生成物（２，６８ｇ、７．８４ミリモル）およびトリエチルアミン（３，１９ｇ、３１．３ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に含む一２０℃に冷却された溶液に、トシルクロリド（２，９９ｇ、１５．　７ミリモル）を５分間にわたって加えた。この混合物を水浴に１８時間置き、その後、過剰のプロピルアミン（１０，０ｇ、１６９ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いでさらに２時間加熱還流させた。混合物の蒸発により、粗製生成物が得ら也それを飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（３ｘ　１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合体して、蒸発させ、残留物をクロマトグラフ処理して（シリカ、５％メタノール：メチレンクロリド）、遊離塩基（１，７ｇ、５７％）を得た。この遊離塩基を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、１．５Ｎエタノール性ＨＣＩのエタノール（４，５ｍＬ）溶液で処理した。溶液を蒸発して乾固し、残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、メチレンクロリド（８０ｍＬ）を加えた。再結晶の後、固形物を集め、乾燥して慎空中６５℃）、求める生成物（１，４５ｇ、３６％）を得た。融点２０５〜２０６℃。［α］、・＋６．０２°（Ｃ＝１．０３．　Ｒ２０）。Ｃｌ２Ｈ２２ＣＩ　Ｎ３０５Ｓ３として計算した分析値：Ｃ，３４，３１；Ｈ，５，２７，Ｎ、１０．０１゜実測値：Ｃ，ａａ、９９；Ｈ，５，１２；Ｎ、９．　８１゜実施例１８Ｒ−（＋）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１゜１−ジオキシド塩酸塩プロピルアミンを等モル量のエチルアミンで置換した以外は、実施例１７に記載と実質的に同様な方法を用いて請求める標題物質を製造した。融点２２４〜２２７℃：［α］Ｄ＋５．８６°（Ｃ＝１．１１．　Ｒ２０）。Ｃ１ＩＨ２０ＣＩ　Ｎ３０Ｓ　Ｓ３として計算した分析値：Ｃ，３１，８４，Ｈ，５，１０；Ｎ、１０．　１３゜実測値：Ｃ，３１，９７，Ｈ，４，９７；Ｎ、１０．　１５゜実施例１９実施例１６におけるように、実施例１６ＡからＧにおける化合物の２−置換物で置換した以外は、実施例１７の工程ＡおよびＢに記載のキラルな還元処理を行い、そして、実施例１７エ程Ｃに記載の置換反応を用い、ただし必要なアルキルアミンで置換して、４位置のめる絶対配置を有する異性体を製造することができる。

１：Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ２＝（ＣＨ２）２０ｃＨ２ＣＨ３：　（Ｒ）−３゜４−ジヒドロ−２−（２−エトキシ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅツー１．２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド塩酸塩；２：Ｒ１干ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ２＝　（ＣＨ２）　３０ＣＨ３：　（Ｒ）　−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ）プロピル−２Ｈ−チェノ　［３゜２−ｅｌ−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１，１−ジオキシド塩酸塩；３：Ｒ，＝（ＣＨ２）２ＣＨ３；Ｒ２＝（ＣＨ２）３０ＣＨ３：　（Ｒ）−３゜４−ジヒドロ−２−（３−メトキシ）プロピル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅツー１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド塩酸塩；４　：　Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３；　Ｒ２＝　（ＣＨ２）　２０　（ＣＨ２）　２００Ｈ３：　（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［２−（メトキシエトキシ）エチル］−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６ −スルホンアミド１．１−ジオキシド塩酸塩；５：Ｒ１＝（ＣＨ２）２ＣＨ３；Ｒ２＝（ＣＨ２）２０（ＣＨ２）２０ＣＨ３：（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［２−（メトキシエトキシ）エチル］−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１，１−ジオキシド塩酸塩；６：Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ２＝（ＣＨ２）３０（ＣＨ２）２０ＣＨ３：　（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［３−（２−メトキシ）エトキシ］プロピルー２Ｈ−チェノ゛［３，２ −ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミ（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２ −［３−（メトキシエトキシ）プロピル］−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１，１−ジオキシド塩酸塩。

実施例２０３．４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（４−ピリジル）メチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１．１−ジオキシド塩酸塩工程Ａ：３，４−ジヒドロー４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）メチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅツー１，２−チアジン　１，１−ジオキシド実施例２の工程Ｃからの生成物（４，０ｇ、１９．　５ミリモル）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却し、そして水素化ナトリウム（２１，５ミリモル）を加えた。室温で４０分間攪拌した後、冷却した（０℃）反応混合物に、４−ピコリルクロリド（３，７ｇ、２９．　２ミリモル）のＤＭＦ　（１５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温に加温し、１８時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に懸濁させ、濾過により請求める標題化合物を集めた。エタノールからの再結晶により、ベージュ色の固形物（４，９ｇ。

８５％）を得た。融点１８３〜１８５℃。

工程Ｂ：３，４−ジヒドロー４−エチルアミノ−２−（４−ピリジル）メチル− ２Ｈ−チェノ゛［３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン　１，１−ジオキシド工程Ａからの生成物（４，８ｇ、１６．　２ミリモル）を、ＤＭＦ　（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２，４９ｍＬ）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，１１ｇ）を加えた。混合物を冷却しく５℃）、メタンスルホン酸無水物（３，１ｇ、１７．　８ミリモル）を加え、そして混合物を室温で３時間攪拌し、次いで５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、そしてエチルアミン水溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、濃縮し、残留物をメチレンクロリドの兼小量に溶解し、クロマトグラフ処理して（シリカ、４％エタノールないし請求ロップＣ，：ｌ　、Ｏｇ、５７％）得た。

工程Ｃ：３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（４−ピリジニウム）メチル−２Ｈ−チェノＣ３，２−ｅｌ　−１，２−チアジン−６−スルホンアミド　１゜１−ジオキシド工程Ｂからの生成物（０，５５ｇ、１．　７ミリモル）およびクロロスルホン酸（２ｍＬ）の混合物を、４５℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を、温度を１０℃以下に保持上ながら、冷３０％水酸化アンモニウムに滴下した。固形物を集め、エタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０ｍＬに濃縮して濾過した。この溶液を１．５Ｎエタノール性ＨＣＩで処理して固形物が得られた。それを集めて乾燥し、標題物質（０，３８ｇ、４７％）を得た。融点１６４−１６９℃。

式１ないし４に記載の方法および実施何重ないし２０および当業者において公知の他の方法を用いて、表１ないし４に記載の化合物を製造することができる。

表１ないし４において、記号は下記の化学構造に対応する。ＭｅはＣＨ３であり、ＥｔはＣＨ２ＣＨ３であり、ｎ−ＰｒはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、ｉ　−ＰｒはＣＨ（ＣＨ３）２であり、１−ＢｕはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ｐｈはＣ６Ｈ５である。

表１表１（続き）表１（続き）Ｃｏ　Ｈ）Ｎ％！ｋＢＣｏ　ＨＨＮＥｔＣｏ　Ｍｅ　ＨＮｎ−ＰｒＧｏ　Ｍｅ　ＨＮ（ＣＨ２）３０ＭｅＣＯＰＩＩ％、　０−１Ｃｏ　Ｍｅ　Ｃｈ％ｅＣｏ　Ｍｅ　０ｉ−ＢｕＣｏ　Ｍｅ　４−ＣＩ−Ｐｈ表１（続き）表２表２（続き）Ｃｏ　Ｍｅ　ＨＮ（ＣＨ２）３０ＭｅＣｏ　Ｍｅ　３−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２０−Ｐｈ表２（続き）表３表３（続き）表４表４（続き）ＲＩ　Ｒ２Ｒ３４−ＣＩ−Ｐｈ　ＨＭｅ３−８Ｏ２Ｍｅ−Ｐｈ　ＨＭｅ４−ＯＣＦ２Ｈ−Ｐｈ　Ｈ鵬４−ＯＭｅ−Ｐｈ　Ｍｅ　Ｍｅ４−ＯＨ，３−ＣＨ２ＮＭｅ２−Ｐｔｌ　Ｍｅ　Ｍｅ４−ＮＨＣＯＭｅ−Ｐｈ　腸　局（ＣＬ１２）２０８　珈　鞠（Ｃ１２）２０Ｅｔ　Ｍｅ　Ｍｅ表４（続き）物である。これらの組成物は、臨床医の裁量によって、眼に１日に１〜４回１〜３滴、局所的に投与することができる。

実施例２０３．４−ジヒドロ−４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　 −１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド（化合物）３．０％ヒドロキシプロピルメチルセルロース　０．５％塩化ナトリウム　０．８％純水　ｑ、ｓ。

ベンザルコニウム・クロリド　０．０１％ポリソルベート８０　０．１％ＮａＯＨ／ＨＣＩ　ｐＨ７，０２ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液（４０ｇ）、塩化ナトリウム（１゜２８ｇ）、二塩基性リン酸ナトリウム（０，３２ｇＬジナトリウム・ニブテート（０，０１６ｇ）、塩化ナトリウム（１，２８ｇ）および水（３５ｇ）を−緒に混合し、そしてＩＮ　ＨＣＩ　（２５０μＬ）の添加によってｐＨを７．４に調整することによって製造することができる。このベヒクルの一部（１，５ｍＬ）を、化合物を含む混合物に添加することによって請求める懸濁物を得ることができる。

実施例２１眼用溶液惑−分　濃度重量％）３．４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅゴー１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩酸塩（化合物）２．０％ヒドロキシエチルセルロース　０．　５％−塩基性リン酸ナトリウム　０．１３％二項二塩基ン酸ナトリウム　０．０１％ベンザルコニウム・クロリド　０．０１％ジナトリウム・ニブチー）　０．０１％純水　ｑ、ｓ。

ＮａＣ１（浸透圧重量モル濃度＝２８２ｍＯｓｍ）　Ｑ、４％ＨＣＩ／ＮａＯＨｐＨ５，０化合物（０，０６ｇ）および塩化ナトリウム（０，０１４ｇ）を水（１，４４ｇ）の中で一緒に混合し、そして溶液のｐＨをＩＮのＮａ０Ｈ（１０μＬ）の添加によって５．０２に調整した。ヒドロキシエチルメチルセルロースベヒクルは、 −塩基性リン酸ナトリウム（０，２６ｇ）、二塩基性リン酸ナトリウム（０，０２ｇ）およびジナトリウム・ニブテート（０，０２ｇ）を水（９６，７ｇ）中で混合することによって調製した。ベンザルコニウムクロリド（２，０ｇ）およびヒドロキシエチルセルロースを混合物に加え、そしてｐＨをＩＮのＨＣＩ（１００μＬ）の添加によって５．０１に調整した。このベヒクルの−［（１，５ｇ）を、化合物を含む溶液に添加し、モしてｐＨをＩＮのＮａＯＨ（１０μＬ）の添加によって５．０３に調整した。

１　実施例２２眼用ゲル成分　獣庄％）３．４−ジヒドロ−２−メチル−４−（２−メチル）−プロピルアミノ−２Ｈ− チェノ　［３，２−ｅｌ　−１゜２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１− ジオキシド塩酸塩（化合物）１．０％マンニット　３．６％ベンザルコニウム・クロリド　０．０１％カルボボール　３．０％Ｈ，Ｃ１／ＮａＯＨｐＨ５，０純水　ｑ−ｓ。

マンニット（０，１８ｇＬベンザルコニウム・クロリド（０，０５ｍＬ）、化合物（０，１ｇ）およびカルボボール（０，１５ｇ）の全てを水（４，３ｍＬ）に添加し、よく混合する。ｐＨは、ｐＨ５，０に調整し、純水（５ｍＬに対するｑ、ｓ）を添加し、よく混合してゲルを形成した。

実施例２３成分　獣（１％）Ｒ−（＋）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ　−１，２−チア　ジン−６−スルホンアミド−１，１＝１、　ジオキシド塩酸塩（化合物）　２．２７％ヒドロキシプロピルメチルセルロース　３．３％酢酸ナトリウム三水和物　０．　１％マンニット（浸透圧重量モル濃度＝２８２ｍＯｓｍ）　２．４４％ベンザルコニウム・クロリド　０．０１％ジナトリウム・ニブテート　０．０１％純水　ｑ、ｓ。

ＨＣＩ／ＮａＯＨｐＨ５，０酢酸ナトリウム（０，２ｇ）、ジナトリウム・ニブテート（０，０２ｇ）、ベンザルコニウム・クロリド（１％溶液の２．１ｇ）およびマンニット（５，３２ｇ）を、注射のための水（１１５ｍＬ）に溶解し一実施例２゛４眼用溶液成分　Ｍ用％）Ｒ−（＋）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メトキシ）−２Ｈ−チェノ　［３，２−ｅｌ−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１ −ジオキシド塩酸塩（化合物）　１．６９％ヒドロキシプロピルメチルセルロース　３．０％酢酸ナトリウム三水和物　０．１％マンニット（浸透圧重量モル濃度＝３１７ｍＯｓｍ）　、２．４％ベンザルコニウム・クロリド　０．０１％ジナトリウム・ニブテート　０．０１％純水　ｑ、ｓ。

ＨＣＩ／ＮａＯＨｐＨ６，４上記成分を、実施例２３に記載したと実質的に同様な方法で混合して眼用溶液を得た。

実施例２５眼用溶液成分　献庄％）Ｒ−（＋）−３，４−ジヒドロ−２−（２−メトキシ）−４−プロピルアミノ− ２Ｈ−チェノ［３，２−ｅｌ−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１ −ジオキシド塩酸塩（化合物）　２．１９％ヒドロキシプロピルメチルセルロース　３．　０％酢酸ナトリウム三水和物　０．　１％マンニット（浸透圧重量モル濃度ｗ２８８ｍＯｓｍ）　２．４％ベンザルコニウム・クロリド　０．０１％ジナトリウム・ニブチー）’　０．０１％純水　ｑ− ｓ・ＨＣＩ／ＮａＯＨｐＨ５，０上記成分を、実施例２３１：ｋＪｌｔしたと実質的に同様な方法で混合して眼用溶液を得た。

要約書る方法も開示されている。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記式で示される化合物またはその製薬的に許容しうる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルキルである。Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−８アルキル；非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル；非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルキニル；非置換、またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ５（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１−３アルキル；ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１− ４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；非置換またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ１およびＲ２は両者ともにＨであることはなく；またはＲ１およびＲ２は、一緒に結合して、炭素が非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ１− ６アルキルで置換されているか、または窒素が非置換、またはＮＲ５Ｒ６、Ｃ１ −４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２ −６アルキルで任意に置換された、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮから選択された５または６原子飽和環を形成することができる。Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルキルチオール；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−８アルコキシ；Ｒ４で任意に置換されたＣ１ −４アルキル、またはＲ１およびＲ３は、非置換またはＲ４で任意に置換された炭素原子と共に結合して５ないし７員環を形成することができる。Ｒ４はＯＨ；非置換またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；ＮＲ５Ｒ６；非置換またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ３が４位にあり、Ｈであるかまたはハロゲンであるとき、Ｒ１およびＲ２はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルで任意に置換されたＣ１−６アルキルではなく、またそれ等が結合してＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎから任意に選択された原子を含む不飽和５、６または７員環であって、環が飽和されている場合、窒素がＨまたはＣ１−６アルキルで任意に置換されているか、または炭素がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＯＨで任意に置換されたものである飽和または不飽和５、６または７員環を形成するものでもなく、；そしてＲ３が５位にあり、そしてＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−３であるとき、Ｒ１およびＲ２はＨまたはＣ１−４アルキルではない。Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっており、そしてＨ；Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；非置換またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル；非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルキニル；Ｃ１−２アルキルＣ３−５シクロアルキル；またはＲ５およびＲ６は、一緒に結合して、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮから選択された５または６原子の環を形成することができ、それは炭素原子が非置換またはＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１ −４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ１−６アルキルを有し、または窒素原子がＣ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ））ｍＲ８、Ｃ１−６アルキルまたはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−６アルキル基を有し、または硫黄が（＝Ｏ）ｍ（ここでｍは０〜２）で置換されている。Ｒ７はＣ１−８アルキル、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ９で任意に置換されたＣ１−８アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；またはＮＲ５Ｒ６である。Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルキルである。Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−３アルキルアミノであり；そしてＧはＣ（＝Ｏ）またはＳＯ２である。
２．Ｒ３が４−位置にあり、ＧＮＲ１Ｒ２が５−位置にある請求の範囲第１項の化合物。
３．Ｒ１が、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルキルであり、Ｒ２が、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−８アルキル；非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル；非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルキニル；非置換またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８就はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１−３アルキル；ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；非置換またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ１およびＲ２は両者ともにＨであることはなく；またはＲ１およびＲ２は、一緒に結合して、炭素が非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ１− ６アルキルで置換されているか、または窒素が非置換、またはＮＲ５Ｒ６、Ｃ１ −４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２ −６アルキルで任意に置換された、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮから選択された５または６原子飽和環を形成することができ、Ｒ３が、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルキルチオール；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−８アルコキシ；またはＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルである請求の範囲第２項の化合物。
４．Ｒ１およびＲ３が、非置換またはＲ４で置換された炭素原子と共に結合して５ないし７員環を形成する請求の範囲第１項の化合物。
５．Ｒ２が、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−４アルキル；非置換、またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールである請求の範囲第４項の化合物。
６．ＧがＳＯ２であり、Ｒ４がＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２− ４アルコキシ；ＮＲ５Ｒ６；非置換またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールである請求の範囲第６項の化合物。
７．下記式で示される化合物またはその製薬的に受容可能な塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルキルである。Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−８アルキル；非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル；非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルキニル；非置換またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１−３アルキル；ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；非置換またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１ −４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ１およびＲ２は両者ともにＨであることはなく；またはＲ１およびＲ２は、一緒に結合して、炭素が非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ１− ６アルキルで置換されているか、または窒素が非置換、またはＮＲ５Ｒ６、Ｃ１ −４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−５アルキル、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２ −６アルキルで任意に置換された、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮから選択された５または６原子飽和環を形成することができる。Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルキルチオール；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−８アルコキシ；Ｒ４で任意に置換されたＣ１ −４アルキル、またはＲ１およびＲ３は、非置換またはＲ４で任意に置換された炭素原子と共に結合して５ないし７員環を形成することができる。Ｒ４はＯＨ；非置換またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ４で任意に置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；ＮＲ５Ｒ６；非置換またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ３が４位にあり、Ｈであるかまたはハロゲンであるとき、Ｒ１およびＲ２はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルで任意に置換されたＣ１−６アルキルではなく、またそれ等が結合してＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎから任意に選択された原子を含む不飽和５、６または７員環であって、環が飽和されている場合、窒素がＨまたはＣ１−６アルキルで任意に置換されているか、または炭素がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＯＨで任意に置換されたものである飽和または不飽和５、６または７員環を形成するものでもなく、；そしてＲ３が５位にあり、そしてＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−３であるとき、Ｒ１およびＲ２はＨまたはＣ１−４アルキルではない。Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっており、そしてＨ；Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；非置換またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル；非置換またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルキニル；Ｃ１−２アルキルＣ３−５シクロアルキル；またはＲ５およびＲ６は、一緒に結合して、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮから選択された５または６原子の環を形成することができ、それは炭素原子が非置換またはＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１− ４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ１−６アルキルを有し、または窒素原子がＣ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ））ｍＲ８、Ｃ１−６アルキルまたはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−６アルキル基を有し、または硫黄が（＝Ｏ）ｍ（ここでｍは０〜２）で置換されている。Ｒ７はＣ１−８アルキル、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ９で任意に置換されたＣ１−８アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；またはＮＲ５Ｒ６である。Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルキルである。Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−３アルキルアミノであり；ＧはＳＯ２であり、そしてＧはＲ１およびＲ３が結合して６員環を形成しない場合にはＣ（＝Ｏ）である。
８．Ｒ３が４位にあり、ＧＮＲ１Ｒ２が５位置にある請求の範囲第７項の化合物。
９．Ｒ１が、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−４アルキルであり、Ｒ２が、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−８アルキル；非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ５またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル；非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルキニル；非置換またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１−３アルキル；ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；非置換またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である、）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ１およびＲ２は両者ともにＨであることはなく；またはＲ１およびＲ２は、一緒に結合して、炭素が非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ５、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ１− ６アルキルで置換されているか、または窒素が非置換、またはＮＲ５Ｒ６、Ｃ１ −４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２ −６アルキルで任意に置換された、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮから選択された５または６原子飽和環を形成することができ、Ｒ３が、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルキルチオール；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−８アルコキシ；またはＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルである請求の範囲第８項の化合物。
１０．Ｒ１およびＲ３が、非置換またはＲ４で置換された炭素原子と共に結合して５ないし７員環を形成する請求の範囲第８項の化合物。
１１．Ｒ２が、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−４アルキル；非置換、またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールである請求の範囲第１０項の化合物。
１２．ＧがＳＯ２であり、Ｒ４がＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２ −４アルコキシ；ＮＲ５Ｒ６；非置換またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールである請求の範囲第１１項の化合物。
１３．下記式で示される化合物またはその製薬的に受容可能な塩。式中、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２− ４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−８アルキル；非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル；非置換、またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルキニル；ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；非置換たはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ１およびＲ２は両者ともにＨであることはなく；Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルキルチオール；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−８アルコキシ；Ｒ４で任意に置換されたＣ１−４アルキル、またはＲ１およびＲ３は、非置換またはＲ４で任意に置換された炭素原子と共に結合して５ないし７員環を形成することができる。Ｒ４はＯＨ；非置換たはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；ＮＲ５Ｒ６；非置換またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールである。ただし、Ｒ３が５位にあり、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３であるとき、Ｒ１およびＲ２はＨまたはＣ１−４アルキルではなく；Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっており、そしてＨ；Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；非置換またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルケニル；非置換またはＯＨ、ＮＲ５Ｒ６またはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ３−７アルキニル；Ｃ１−２アルキルＣ３−５シクロアルキル；またはＲ５およびＲ６は、一緒に結合して、Ｏ、Ｓ、ＣまたはＮから選択された５または６原子の環を形成することができ、それは炭素原子が非置換またはＯＨ、（＝Ｏ）、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１− ６アルキル、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ１−６アルキルを有し、または窒素原子がＣ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８、Ｃ１−６アルキルまたはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−６アルキル基を有し、または硫黄が（＝Ｏ）（ここでｍは０〜２）で置換されている。Ｒ７はＣ１−８アルキル、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ９で任意に置換されたＣ１−８アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；またはＮＲ５Ｒ６である。Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルキルである。Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−３アルキルアミノであり；そしてＧはＳＯ２である。
１４．Ｒ３が４−位置にあり、ＧＮＲ１Ｒ２が５−位置にある請求の範囲第１３項の化合物。
１５．Ｒ１が、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルキルであり、Ｒ２が、Ｈ；Ｃ１−８アルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２− ４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−８アルキル；ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；非置換またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ１およびＲ２は両者ともにＨであることはなく；Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アルキルチオール；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−８アルコキシ；またはＲ４で任意に置換されたＣ１−４アルキルである請求の範囲１４に記載の化合物。
１６．Ｒ１およびＲ３が、非置換またはＲ４で置換された炭素原子と共に結合して５ないし７員環を形成する請求の範囲第１４項の化合物。
１７．Ｒ２が、Ｈ；Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されたＣ２−４アルキル；非置換、またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールである請求の範囲第１６項の化合物。
１８．Ｒ４がＯＨ；Ｃ１−４アルコキシ；ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１− ４アルコキシまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意に置換されたＣ２−４アルコキシ；ＮＲ５Ｒ６；非置換またはＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ８またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでｍは０〜２およびｎは０〜２である。）で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールである請求の範囲第１７項の化合物。
１９．３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（２−メチル）プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−４−メトキシ−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］− ２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１− ジオキシド；３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−２−アリル−４−エチルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２− チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−ｎ−プロピル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−２−（２−メトキシ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２− チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−エトキシ）エチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−２−（２−エトキシ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ− チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ）プロピル−２Ｈ− チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシ）プロピル−４−プロピルアミノ−２Ｈ −チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−２−［２−（メトキシエトキシ）エチル］−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］ −２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１ −ジオキシド；３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［２−（メトキシエトキシ）エチル］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［３−（メトキシエトキシ）プロピル］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−２−［３−（メトキシエトキシ）プロピル］−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドからなる群から選択された化合物。
２０．３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドである請求の範囲第１９項の化合物。
２１．３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メトキシ）エチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドである請求の範囲第１９項の化合物。
２２．３，４−ジヒドロ−２−（２−メトキシ）エチル−４−プロピルアミノ− ２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１− ジオキシドである請求の範囲第１９項の化合物。
２３．Ｒ−（＋）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−メチル−２Ｈ− チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド。
２４．Ｒ−（＋）−３，４−ジヒドロ−２−（２−メトキシ）エチル−４−エチルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド。
２５．Ｒ−（＋）−３，４−ジヒドロ−２−（２−メトキシ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３．２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド。
２６．薬学的に受容可能なキャリア中に、請求の範囲第１項の化合物を治療有効量含有する眼内圧制御用組成物。
２７．化合物濃度が約０．１および１０重量％の範囲にある請求の範囲第２６項の組成物。
２８．薬学的に受容可能なキャリア中に、請求の範囲第７項の化合物を治療有効量含有する眼内圧制御用組成物。
２９．化合物濃度が約０．１および１０重量％の範囲にある請求の範囲第２８項の組成物。
３０．薬学的に受容可能なキャリア中に、請求の範囲第１３項の化合物を治療有効量含有する眼内圧制御用組成物。
３１．化合物濃度が約０．１および１０重量％の範囲にある請求の範囲第３０項の組成物。
３２．薬学的に受容可能なキャリア中に、請求の範囲第１９項の化合物を治療有効量含有する眼内圧制御用組成物。
３３．化合物濃度が約０．１および１０重量％の範囲にある請求の範囲第３２項の組成物。
３４．薬学的に受容可能なキャリア中に、請求の範囲第２３項の化合物を治療有効量含有する眼内圧制御用組成物。
３５．化合物濃度が約０．１および１０重量％の範囲にある請求の範囲第３４項の組成物。
３６．濃度が約０．２５および５．０重量％の範囲にある請求の範囲第３５項の組成物。
３７．薬学的に受容可能なキャリア中に、請求の範囲第２４項の化合物を治療有効量含有する眼内圧制御用組成物。
３８．化合物濃度が約０．１および１０重量％の範囲にある請求の範囲第３７項の組成物。
３９．濃度が約０．２５および５．０重量％の範囲にある請求の範囲第３８項の組成物。
４０．薬学的に受容可能なキャリア中に、請求の範囲第２５項の化合物を治療有効量含有する眼内圧制御用組成物。
４１．化合物濃度が約０．１および１０重量％の範囲にある請求の範囲第４０項の組成物。
４２．濃度が約０．２５および５．０重量％の範囲にある請求の範囲第４１項の組成物。
４３．冒された眼に、請求の範囲第１項の化合物の治療有効量を局所的に投与することからなる眼内圧の制御方法。
４４．冒された眼に、請求の範囲第７項の化合物の治療有効量を局所的に投与することからなる眼内圧の制御方法。
４５．冒された眼に、請求の範囲第１３項の化合物の治療有効量を局所的に投与することからなる眼内圧の制御方法。
４６．冒された眼に、請求の範囲第１９項の化合物の治療有効量を局所的に投与することからなる眼内圧の制御方法。
４７．冒された眼に、請求の範囲第２０項の化合物の治療有効量を局所的に投与することからなる眼内圧の制御方法。
４８．冒された眼に、請求の範囲第２１項の化合物の治療有効量を局所的に投与することからなる眼内圧の制御方法。
４９．冒された眼に、請求の範囲第２２項の化合物の治療有効量を局所的に投与することからなる眼内圧の制御方法。
５０．冒された眼に、請求の範囲第２３項の化合物の治療有効量を局所的に投与することからなる眼内圧の制御方法。
５１．冒された眼に、請求の範囲第２４項の化合物の治療有効量を局所的に投与することからなる眼内圧の制御方法。
５２．冒された眼に、請求の範囲第２５項の化合物の治療有効量を局所的に投与することからなる眼内圧の制御方法。
５３．請求の範囲第３６項の組成物を局所的に投与することからなる眼内圧の制御方法。
５４．請求の範囲第３９項の組成物を局所的に投与することからなる眼内圧の制御方法。
５５．請求の範囲第４２項の組成物を局所的に投与することからなる眼内圧の制御方法。
５６．（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（２−エトキシ）エチル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ）プロピル −２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１ −ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシ）プロピル−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［２−（メトキシエトキシ）エチル〕−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［２−（メトキシエトキシ）エチル］−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−［３−（メトキシエトキシ）プロピル］−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［２−（メトキシエトキシ）プロピル］−４− プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドよりなる群から選択された化合物。
５７．薬学的に受容可能なキャリア中に、請求の範囲第５６項の化合物を治療有効量含有する眼内圧制御用組成物。
５８．化合物濃度が約０．１および１０重量％の範囲にある請求の範囲第５７項の組成物。
５９．冒された眼に、請求の範囲第５６項の化合物の治療有効量を局所的に投与することからなる眼内圧の制御方法。