JPH05503516A - チオホルムアミド誘導体類 - Google Patents

チオホルムアミド誘導体類

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JPH05503516A JP3502077A JP50207791A JPH05503516A JP H05503516 A JPH05503516 A JP H05503516A JP 3502077 A JP3502077 A JP 3502077A JP 50207791 A JP50207791 A JP 50207791A JP H05503516 A JPH05503516 A JP H05503516A
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ビツカー，ナイジエル
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 チオホルムアミド誘導体類 本発明は、新規な治療上有用なチオホルムアミド誘導体類、それらの製造方法、 およびそれらを含有している薬学的組成物に関するものである。
本発明のチオホルムアミド誘導体類は以下に記されている式（Ｉ）の化合物およ びそれらの塩類であり、ここでＲはアルキル基を表し、 Ａは任意に例えばハロゲン原子並びにシア人ニトロ、トリフルオロメチル、カル バモイル、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニル基か ら選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基、或いは 好適には、任意にアルキルもしくはアルコキン基によりまたはハロゲン原子によ り置換されていてもよい好適にはキノリニー３−ル、イソキノリニル４−ル、ピ リダシニー４−ル、ピリミジニー５−ル、ピランニー３−ル、インドリ−３−ル 、チアシリ−５−ル、およびより特にピリジル、例えばビリジ−３−ルもしくは ビリジ−４−ル、から選択されるヘテロシクリル基を表し、Ｙは直接結合または エチレンもしくは好適にはメチレン基を表し、そして （１）Ｒ１が水素を表し、モしてＲ２がｉ）式−ＣＸＮＨＲ３（ここでＲ３はア ルキル基でありモしてＸは式＝ＮＳＯ２Ｒ４の基であり、ここでＲ４はアルキル もしくはフェニル基である）の基、または ｉｉ）式−３Ｏ２Ｒ５（ここでＲ５は ａ）任意に１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキン、Ｃ３−６７クロ アルコキシ、アルキル、０２〜．アルケニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ チル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、アルコキンカルボニルアミノ、アルカノイルアミノ、シアルカッイル アミノ、ベンゾイルアミノ、カルバモイル、Ｎ−（任意にヒドロキシアルキル） カルバモイル基もしくはＮ、Ｎ−ジ（任意にヒドロキシアルキル）カルバモイル 基により置換されていてもよいナフチルもしくはフェニル基、または１個以上の メチレン基が酸素もしくは硫黄原子またはイミノもしくはアルキルイミノ基によ り置換されていてもよいＣ３−６アルキレン鎖によりＮ、Ｎ−ジ置換されている アミノもしくはカルバモイル基、 ｂ）ピリジルまたはチェニル基、或いはＣ）任意に１個以上のハロゲン原子、フ ェニル、ナフチル、ピリジル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ３−６ンクロアルコ キシ、アルキル、Ｃ２−４アルケニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 カルボキン、アルコキシカルボニル、アミ人アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイルアミノ、シアルカッイルアミノ、 ベンゾイルアミノ、カルバモイル、Ｎ−（任意にヒドロキシアルキル）−カルバ モイルもしくはＮ、Ｎ−ジ（任意にヒドロキシアルキル）カルバモイル基により 置換されていてもよいアルキル基、または１個以上のメチレン基が酸素もしくは 硫黄原子またはイミノもしくはアルキルイミノ基により置換されていてもよいＣ ３−６アルキレン鎖によりＮ、Ｎ−ジ置換されているアミノもしくはカルバモイ ル基 である）の基 を表すか、 （２）Ｒ’およびＲ２は両者とも独立して上記で定義されている如き式−８Ｏ□ Ｒ５の基を表すか、或いは （３）Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素と一緒になって式ＣＩＡ）の 基を形成し、ここで各Ｒ９は独立して水素またはアルキルでありそしてＱは酸素 、硫黄または式ＮＲ’もしくは（ＣＲ４’）ｎの基であり、ここでｎは０．１ま たは２であり、ここでアルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルカノイル基 のものも含む全てのアルキル基または部分は直鎖もしくは分枝鎖状であり、そし て特に断らない限り炭素数はｌ−約６である。
特に重要な種類の式（１）の化合物および／またはそれらの薬学的に許容可能な 塩類は１種以上の下記の特徴を示している。
ｉ）Ｒがメチルまたはエチル基を表す、ｉｉ）　Ａがビリジ−３−ルまたはビリ ジ−４−ル基を表す、１ｉｉ）　Ｙがメチレン基を表す、 １ｖ）Ｒ’が水素原子を表す、 ｖ）Ｒ３がメチル基を表す、 ｖｉ）　Ｒ’がメチルまたはフェニル基を表す、ｖｉｉ）　Ｒ’が ａ）任意に１個以上のハロゲン（特に弗素もしくは塩素）原子またはニトロ、シ アノ、アルコキシ（特にメトキシ）もしくはジアルキルアミノ（特にジメチルア ミノ）基により置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル（特に１−ナフ チル）基、ｂ）ピリジ−３−ルもしくはチェニー２−ル基、またはＣ）炭素数が ４までのアルキル基 を表す、および／または ｖｉｉｉ）　Ｒ’およびＲ２がそれらが結合している窒素と一緒になって３，５ −ジオキソモルホリノ基である式（ＩＡ）の基を形成する。
環上の環外アミノエチル基の存在により分子内に異性体中心が生成し、これが隣 接している非対称性の環炭素原子と組み合わされて４種の立体異性体類を生じ、 それらは任意に２個のラセミ体対に分離することができる。−（ＣＨＩ）２ＮＲ ＩＲ２および−Ｃ３ＮＨＲ基がトランス関係であるラセミ体対およびエナンチオ マー類が好適である。ある場合には、置換基Ａ、Ｒ，Ｒ’およびＲ２も立体異性 に寄与する可能性がある。全てのそのような形は本発明により包括される。
本発明の特に重要な化合物には下記のものが包含される一ＩＨ（±）−トランス −２−（Ｎ−メチル−Ｎ′−ベンゼンスルホニルイミノ−ウレイド）エチル−Ｎ −メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、 ＩＩ　（±）−トランス−２−（Ｎ−メチル−Ｎ′−メタンスルホニルイミノ− ウレイド）エチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチ オアミド、 ＩＪ　（±）−トランス−２−ベンゼンスルホニルアミノエチル−Ｎ−メチル− １−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、ＩＫ　（±）−トラン ス−２−メタンスルホニルアミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シ クロヘキサンカルボチオアミド、ＩＬ　（±）−トランス−２−（４−フルオロ ベンゼンスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロ ヘキサンカルボチェチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカ ルボチオエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオ ノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド 、 ＩＰ　（±）−トランス−２−（２−チオフェンベンゼンスルホニルミノエチル −Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボッエチル−Ｎ−メチ ル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチアミノエチルーＮ−メチル− １−（３−ピリジル）ンクロヘキサン力ルスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチ ル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、 ＩＴ　（±）−トランス−２−（３．５−ジオキソモルホリノ）エチル−Ｎ−メ チル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、２Ａ　（±）− トランス−２−（プロピルスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３− ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、２Ｂ　（±）−トランス−２−（ イソプロピルスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シ クロヘキサンカルボチオアミド、２Ｃ　（±）−トランス−２−（ブチルスルホ ニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボ チオアミド、２Ｄ　（±）−トランス−２−（２−フルオロベンゼンスルホニル ）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオ アミド、 エチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）ノクロヘキサン力ルボチオーエチル −１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、２Ｇ　（±）−トラ ンス−２−（イソプロピルスルホニル）アミノエチル−Ｎ−エチル−１−（３− ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、２Ｈ　（±）　−　トランス−２ 　−　（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノエチル−Ｎ−エチル−１−（ ３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチーＮ−エチル−１−（３−ピリジル）シ クロヘキサンカルボチオアミド、２Ｊ　（−）−トランス−２−（３−ピリジン スルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサン カルボチオアミド、２Ｋ　（−）−トランス−２−（４−フルオロベンゼンスル ホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカル ボチーＮ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、２ Ｍ　（±）−トランス−２−（イソプロピルスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メ チル−１−（４−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、並びにそれらの 立体異性形およびそれらの薬学的に許容可能な塩類。
明細書の他の部分では照合の容易さのために文字ＩＨ−ＩＴおよび２Ａ−２Ｍが 化合物に指定される。
本発明の範囲内の化合物は人間および他の動物中での薬学的活性と相互関連する と信じられている試験により示されている正の薬学的活性を示す。
例えば、該化合物は価値ある薬学的性質、特に（１）高血圧症および例えばデ血 性心不全の如き他の心臓血管疾病を含む血管円滑筋収縮、並びに例えばアンギナ 、末梢血管疾病および脳血管疾病の如き組織虚血に関連する症状、 （２）可逆性の気道遮断および喘息を含む呼吸器系円滑筋収縮、（３）消化性潰 瘍、刺激性腸症候群および憩室疾病、刺激性膀胱症候群、並びに早期分娩を含む 、胃腸管、膀胱および子宮の円滑筋収縮に関連する疾病の治療および／または予 防における有用性を示す性質、を有している。
例えば、一般式（１）の化合物を下記の試験にかけた。
血管−弛緩活性試験 使用された試験方法は、血管−弛緩活性を分化するためのウィンスロウ（ｆｉｎ ｓｌｏｗ）他［ヨーロッピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロノー（Ｅｕｒ 、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、］　、　１３１．２１９−２２８　（１９８６ ）　］およびカラキ（Ｋａｒａｋｉ）　［ジャーナル・オブ・ファーマコロジカ ル・メソ。
ズ（Ｊ、　Ｐｈａｒ［１Ｉａｃｏ１．　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、旦、１−２１　（１ ９８７）］により記されているものから応用された。
胸部大動脈をネズミから取り出しそして内皮を剥離された横片をクレブス溶液を 含有している浴の中に懸濁させた。引っ張りおよび浴溶液に対する２０ｍＭＫ” （カリウムイオン）の添加により誘発された収縮を記録した。試験化合物を増加 性累積濃度の溶液として浴に加えた。Ｋ”−誘発性収縮を９０％減少させた試験 化合物の浴溶液中濃度を測定しそして表１に示されている有効濃度（Ｅ　Ｃ，。
）としてμＭで表示した。
表１ 活性試験Ａ 化合物　ＥＣ，。μＭ ＩＴ　ま た収縮に対する活性 ６０ｍＭＫ’の溶液を浴溶液に加えたこと以外は、試験方法は試験Ａの如（であ った。試験化合物の溶液の累積的添加を行い、そしてＫ”−誘発性収縮を９０％ 減少させた試験化合物の浴溶液中濃度を測定しそしてＥＣ９ｏとして表示した。
一般式（Ｉ）の化合物は、例えば以下で同定されている如き公知の方法の適用お よび応用により製造することができる。
この明細書て使用されている「公知の方法」という語は、これまでに使用されて いるかまたは文献中に記載されている方法を意味する。
本発明の一特徴に従うと、Ｒ１が水素でありそしてＲ２が前記で定義されている 如き式−ＣＸＮＨＲ３の基である式（１）の化合物は、以下に記されている式（ Ｖ）の化合物（ここで、ＲＳＹ、ＡおよびＲ４は前記で定義されている如くであ る）と式： ％式％（） ［式中、 Ｒ３は前記で定義されている如くである］のアミンとの反応により製造される。
該反応は例えばエタノールの如き不活性有機溶媒中で０℃〜８０℃の温度におい て、好適には還流下で、実施される。
本発明の別の特徴に従うと、Ｒ，ＡおよびＹが前記で定義されている如（であり そしてＲ１およびＲ２の一方または両方が前記で定義されている如き基−３Ｏ， Ｒ５を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素である式（Ｉ）の 化合物からまたは式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｙ、ＡおよびＲは前記で定義さ れている如（である）から、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランの 如き無水不活性有機溶媒の存在下における式： Ｒ’　Ｓ　Ｏ２ＣＩ　（ＶＩＩＩ） ［式中、 Ｒ５は前記で定義されている如くであるＪのスルホニルハライドとの反応により 合成される。該反応は、任意に酸受容体例えばトリエチルアミンの如き第三級ア ミンまたは例えば炭酸水素ナトリウムの如き不活性塩基の存在下で一３０℃〜＋ ３０℃の温度において実施される。
本発明の別の特徴に従うと、Ｒ１およびＲ２が式（ＩＡ）の環の一部を形成して おりそしてＲ，ＡおよびＹが前記で定義されている如くである式（Ｉ）の化合物 は、式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｙ、ＡおよびＲは前記で定義されて如くであ る）から、式（ＩＸ）の化合物（ここで、ＱおよびＲ９は前記で定義されている 如くである）との反応により合成される。
該反応は好適には例えばトルエンの如き不活性有機溶媒中で還流下で溶解を助け るための１．２−ジクロロベンゼンの存在下で実施される。
中間生成化合物および出発物質は、下記の実施例および参考実施例中に示されて いる如き公知の方法の適用または応用により製造することができる。
例えば、式（Ｖ）の化合物は以下に記されている式（ＩＩ）の化合物（ここで、 Ｙ、ＡおよびＲは以下で定義されている如（である）から、式： ％式％（） ［式中、 Ｒ４は前記で定義されている如くである］の化合物との反応により、合成するこ とができる。該反応は例えばエタノールの如き不活性有機溶媒中で０℃〜８０℃ の温度において実施される。
式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ａ、ＹおよびＲは前記で定義されている如くであ る）は、以下に記されている式（Ｘ）の対応する化合物（ここで、Ａ、Ｙおよび Ｒは前記で定義されている如くである）から、例えばエーテル（例えばテトラヒ ドロフラン）の如き乾燥有機溶媒中での高温における好適には４０〜８０℃にお ける例えば水素化アルミニウム（例えば水素化リチウムアルミニウム）の如き複 合金属還元剤を用いる還元により、製造することができる。
式（Ｘ）の化合物（ここで、Ａ、ＹおよびＲは前記で定義されている如くである ）は、例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン）の如き乾燥不活性有機溶媒 中での室温における例えば水素化アルミニウム（例えば水素化リチウムアルミニ ウム）の如き複合金属還元剤を用いる対応する一般式（Ｈ）の化合物の還元によ り製造することができる。
式（ＸＩ）の化合物（ここで、Ａ、ＹおよびＲは前記で定義されている如くであ る）は、以下に記されている一般式（ＸＩＩ）の化合物（ここで、Ａ、Ｙおよび Ｒは前記て定義されている如くである）と一般式：％式％） ［式中、 Ｒ６は炭素数が１−４のアルキル基、好適にはメチルまたはエチル基、を表す］ の化合物との反応により製造することができる。該反応は一般的には塩基、好適 には水素化ナトリウム、の存在下で、エーテル性溶媒（例えばテトラヒドロフラ ン）中でそして好適には２０℃〜１００℃の温度において実施される。
一般式（ＸＩＩ）の化合物（ここで、Ａ、ＹおよびＲは前記で定義されている如 くである）は、以下に記されている一般式（Ｘｍの化合物（ここで、Ａ、Ｙおよ びＲは前記で定義されている如くである）と一般式： ％式％（） ［式中、 Ｒは前記で定義されている如くである］の化合物との反応により製造することが できる。該反応は一般的には例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド もしくはヘキサメチルホスホルアミドまたはこれらの溶媒の混合物の如き無水の 不活性有機溶媒中で、−８０℃〜＋５０℃の温度において、例えばカリウムター シャリーーブトキシドの如き無機塩基、または例えばｎ−ブチルリチウムの如き 有機−リチウム誘導体、または水素化ナトリウムの存在下で実施される。
式（ＸＩＶ）の化合物（ここで、Ａは前記で定義されている如くであり、モして Ｙはメチレンまたはエチレン基である）は以下に記されている式（ＸＶＩＩＩ） の化合物（ここで、Ａは前記で定義されている如くであり、そしてｙ＋はメチレ ンまたはエチレンである）の脱臭化水素／転位反応を介して製造することができ る。これは例えば銀塩（例えば過塩素酸銀）の如き臭化物抽出剤により開始させ ることができ、そして不活性無水溶媒（例えばテトラヒドロフランの如きエーテ ル）中で実施される。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（ここで、ＡおよびＹｌは前記で定義されている如く である）は、以下に記されている式（ＸＩＸ）の化合物（ここで、ＡおよびＹｌ は前記で定義されている如（である）の二重結合を越えての次亜臭素酸の添加に より製造することができる。これは、無水酸性媒体中での任意に共溶媒の存在下 における臭素化剤（例えば１．３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン） との反応により行うことができる。
式（ＸＩＸ）の化合物（ここで、ＡおよびＹｌは前記で定義されている如くであ る）は、（典型的にはその場で例えばテトラヒドロフランの如き無水溶媒中での 好適には不活性雰囲気下における以下に記されている式（ＸＸＩ）の化合物（こ こで、Ｙｌは前記で定義されている如くであり、そしてＲ８およびＺはウィティ ッヒ試薬およびそれのホスホニウム塩先駆体中に存在している一般的な基［例え ばそれぞれフェニルおよび臭素］と例えばカリウムｔ−ブトキシドの如き強塩基 との反応により製造された）以下に記されている式（ＸＸ）の化合物と式：Ａ− ＣＨＯ（ＸＸＩＩ） ［式中、 Ａは前記で定義されている如くである］の化合物との開のカップリング反応を介 して製造することができる。
一方、式ＵＩＶ）の化合物（ここで、ＡおよびＹは前記で定義されている如くで ある）は、式（ＸｎＩＩ）の化合物（ここで、ＡおよびＹは前記で定義されてい る如（である）から製造することができる。これは典型的には強酸性試薬（例え ば五酸化端または硫酸）の存在下で任意に溶媒（例えばトルエン）中で高温にお いて実施されろ。
（ＸＸＴＩＤの化合物は、強塩基例えばアルキルリチウム（例えばブチルリチウ ム）の存在下における不活性溶媒例えばエーテル（例えばジエチルエーテル）ま たは炭化水素（例えばトルエン）中での、式：％式％（） ［式中、 Ａは前記で定義されている如くであり、そしてＨａｌはハロゲン、好適には臭素 または塩素、原子である）の化合物と式（ｘｘｒｖ）の化合物（ここで、Ｙは＠ 記で定義されている如くである）との反応により製造することができる。
一方、一般式（ＸＩＩ）の化合物（ここで、ＡおよびＹは前記で定義されている 如くである）は、一般式（ＸＶＩ）の化合物（ここで、ＡおよびＹは前記で定義 されている如くであり、そしてＲ７は炭素数が１−４のアルキル基またはベンジ ルもしくはカルボキンメチル基である）がら、メチルアミンとの反応により、製 造することがてきる。該反応は一般的には過剰のアミンを用いて、溶媒なしでま たは不活性有機、例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン）、芳香族炭化水 素もしくはアルコールまたはこれらの溶媒の混合物中で、室温〜１３０℃の温度 において任意に圧力下で実施され、そしてアミンをアルコール溶液、好適にはエ タノール、中に加えることができる。
反応中に生成したチオールを例えば塩化水銀の如きチオール受容体を用いて重金 属塩の形で固定させることも有利である。
式（ＸＶＩ）の化合物（ここで、Ｙ、ＡおよびＲ７は前記で定義されている如く である）は、式（ＸＩＶ）の化合物（ここで、ＹおよびＡは前記で定義されてい る如くである）と二硫化炭素との反応およびその後の式：％式％） ［式中、 Ｒ７は前記で定義されている如くであり、そしてＸはハロゲン、好適には塩素、 臭素もしくはヨウ素、または容易に置換可能なエステル基、例えばメタンスルホ ニルオキジもしくは４−トルエンスルホニルオキシ、である］の化合物との反応 により、製造することができる。該反応は一般的にはへキサメチルホスホルアミ ドを加えてもよい例えばテトラヒドロフランの如き無水不活性有機溶媒中で一８ ０℃〜＋５０℃の温度において例えばカリウムターシャリーーブトキシドの如き 有機塩基、または例えばブチルリチウムの如き有機リチウム誘導体、または水素 化ナトリウムの存在下で実施される。
この明細書中で使用されている「薬学的に許容可能な塩類」という語は、治療投 与量で使用された時にそれのアニオンまたはカチオンが比較的無毒であるために 塩類を生成することのできる一般式（１）の元の化合物の有利な薬学的性質がこ れらのアニオンまたはカチオンに起因する副作用により損なわれない塩類を意味 する。
この明細書中で一般式（Ｉ）の化合物に言及する場合には、概念が許す限りそれ らの薬学的に許容可能な塩類にも言及する意図があることは理解すべきである。
薬品中での使用に適している酸付加塩類は、無機酸類から誘導される塩類、例え ば塩酸塩類、臭化水素酸塩類、燐酸塩類、硫酸塩類および硝酸塩類、並びに有機 酸類から誘導される塩類、例えばシュウ酸塩類、乳酸塩類、酒石酸塩類、酢酸塩 類、サリチル酸塩類、クエン酸塩類、プロピオン酸塩類、琥珀酸塩類、フマル酸 塩類、マレイン酸塩類、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩類、ゲン チシン酸塩類およびジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩類、から選択することができる 。
塩基類との適当な塩類には、アルカリ金属（例えばナトリウムおよびカリウム） 、アルカリ土類金Ｒ（例えばカルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウム並 びにアミン（例えばジェタノールアミン、トリエタノールアミン、オクチルアミ ン、モルホリンおよびジオクチルメンチルアミン）塩類が包含される。
それら自身で活性化合物として有用である他に、酸類または塩基類との塩類を製 造することのできる一般式（１）の化合物の塩類は例えば当技術の専門家に公知 である技術による塩類と元の化合物との間の溶解度差の利用による一般式（１） の元の化合物の精製目的用にも有用である。
上記の方法により得られる一般式（１）のチオホルムアミド誘導体類は一般的な 物理的方法、特に結晶化およびクロマトグラフィー、により精製することができ て、特に偏光カラムを用いてエナンチオマー類の混合物を分割することができる 。
下記の実施例および参考実施例は本発明に従う化合物およびそれらの中間生成物 の製造を説明するものである。
全てのＮ、Ｍ、Ｒ，スペクトルは２００ＭＨｚにおいて記録された。化学的シフ トはテトラメチルシランに関するｐｐｍで表示されている。文中の略語は下記の 如（である： Ｓニー重線、ｄ−二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄ ｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｄＱ＝四重線の二重線 、ｍ＝多重線、Ｃ＝解像されなかった複雑なピーク、ｂｒ＝広い信号。
ｒｍ／ｚＪという表示は、質量スペクトルにおける分子イオンに指定されたピー クを示している。
イソチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサ ンカルボチオアミド（２８０ｍｇ、０．５７ミリモル）のエタノール（５ｍｌ） 中溶液にメチルアミンの３３％エタノール溶液（１ｍｌ）を加え、そして混合物 を６時間にわたり加熱還流させ、冷却し、そして真空中で濃縮して、薄黄色の油 を与えた。油をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル ／メタノール（９：　１）を溶離剤として用いてｔ＊製して、（±）−トランス −２−（Ｎ−メチル−Ｎ′−ベンゼンスルホニルイミノウレイド）エチル）−Ｎ −メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド（１００ｍｇ ）を白色の固体、融点１６：３−１６４℃、として与えた。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ３）　：　１．０−１．６　（ｍ、５Ｈ）、１．６　 （ｍ、　ＩＨ）　、１．８−２．０　（ｍ、２Ｈ）　、２．８　（ｔ、３Ｈ）、 ２．９−３．０　（ｍ、２Ｈ）　、３．０５　（ｔ、３Ｈ）、３、１−３．２　 （ｍ、２Ｈ）　、７．２　（ｑ、　Ｈ（）　、７．４　（ｍ、３Ｈ）、７．８　 （ｄ、３Ｈ）、８．４　（ｄ、ＩＨ）、８．６　（ｄ、ｌＨ）、８．８　（ｂｒ 　ｓ、ＬＨ）。
実測値Ｃ，５７，７；Ｈ，６，６＋Ｎ、１４．４　；Ｓ、１３．３％。
Ｃ２３８３１ＮＳ０□Ｓ２はＣ，５８，３：Ｈ，６，６；Ｎ、１４．８　；Ｓ、 　１３．５％を必要としている。］ソチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−１ −（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド（２２０ｍｇ、０．５ミリ モル）のエタノール（５ｍｌ）中溶液にメチルアミンの３３％エタノール溶液（ １ｍｌ）を加え、そして混合物を５時間にわたり加熱還流させた。冷却後に、溶 液を真空中で濃縮して、薄褐色の油を与えた。油をフラッシュクロマトグラフィ ーによりシリカゲル上で酢酸エチル／メタノール（９５：５）を溶離剤として用 いて精製して、（±）−トランス−２−（Ｎ−メチル−Ｎ′−メタンスルホニル イミノウレイド）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサン カルボチオアミド（１００ｍｇＬ融点１２５−１２６℃、を与えた。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　１．３　１．７　（ｍ、　７Ｈ）、１．７ ５　（ｍ、ＩＨ）　、２．１５　（ｍ、ＩＨ）　、２．６　（ｍ、ＬＨ）、２． ９　（ｄ、３Ｈ）　、２．９５　（ｍ、　ＬＨ）　、２．９６　（ｓ、３Ｈ）、 ３．１　（ｄ、３Ｈ）　、３．２５　（ｍ、２Ｈ）　、７．３３　（ｑ、ＬＨ） 、７．４　（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、７．８　（ｄｔ、ＬＨ）、８．５５　（ｄｄ、 ＬＨ）、８．６５　（ｄ、ＬＨ）。
実測値ニーＣ，５１，４；Ｈ，７，２：Ｎ、１６．６５　；Ｓ、１５．２５％。
Ｃ＋　ｓ　Ｈ２ａ　Ｎ　ｓ　Ｏ２Ｓ　２・１／２Ｈ２０は−Ｃ１５２，５：Ｈ， ７，１：Ｎ、１７．０；３．１５．６％を必要としている。］ピリジル）シクロ ヘキサンカルボチオアミド（０，５ｇ、ｌ、８ミリモル）のジクロロメタン（１ ０ｍｌ）中溶液に撹拌しながらトリエチルアミン（０，２５ｍ１．１８ミリモル ）および次にベンゼンスルホニルクロライド（０，２２ｍ１．１．８ミリモル） を加えた。０℃において１時間撹拌した後に、溶液を自然に室温に暖め、そして さらに１時間撹拌した。
溶液を水（３０ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍ　ｌ　）で処理した。
有機層を集め、水で洗浄し、乾爆しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜）　、そして真空中で濃 縮して、橙色の固体を与えた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリ カゲル上でメタノール／酢酸エチル（５：９５）を溶離剤として用いて精製して 、（±）−トランス−２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル−Ｎ−メ°チル− １−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド（１３０ｍｇＬ融点１０ ９−１１０℃、を与えた。
ＣＮ、Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩ　３）　：　１．２５　１．５５　（ｍ、　６Ｈ） 、１．８　（ｍ、　ＩＨ）　、２．１−２．２　（ｍ、２Ｈ）　、２．５　（ｍ 、　ＩＨ）、２．８　（ｍ、２Ｈ）　、３．０　（ｍ、　ＬＨ）　、３．１　（ ｄ、３Ｈ）、４．９（ｂｒｔ、ＬＨ）、７．２（ｂｒｓ、ＬＨ）、７．３（ｑ、 ＬＨ）、７．５−７．６　（ｍ、３Ｈ）　、７．８　（ｄｔ、ＩＨ）　、７．８ ５　（ｄ、２Ｈ）、８．５　（ｄｄ、ＩＨ）　、８．６　（ｄ、ＩＨ）。
実測値ニーＣ，６０，３；Ｈ，６，７６：Ｎ、９．８％。
Ｃ２１Ｈ２□Ｎ　３０２　Ｓ　２は−Ｃ，６０，４：Ｈ，６，５＋Ｎ、１０．１ ％を必要としている。］ 同様な方法で進行させたがベンゼンスルホニルクロライドを適当なスルホニルク ロライドで置換することにより、下記のものが製造されたｊ）（±）−トランス −２−メタンスルホニルアミノエチル−Ｎ〜メチル−１，−（３−ピリジル）シ クロヘキサンカルボチオアミド、融点９０℃。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｈ）　：　１．３　１．４　（ｍ、　ＩＨ）、１．４− １．７（ｍ、６Ｈ）、１．９−２．０５（ｍ、ＬＨ）、２、１−２．２　（ｍ、 　ＩＨ）　、２．６−２．７　（ｍ、ＩＨ）　、２．９　（ｓ、３Ｈ）、３．０ −３．１　（ｍ、２Ｈ）　、３．１　（ｄ、３Ｈ）　、３．２　（ｍ、ＩＨ）、 ４．８　（ｂｒ　ｔ、ＬＨ）　、７．３　（Ｑ、ＩＨ）　、７．５　（ｂｒ　ｓ 、ＩＨ）、７．８５　（ｃｌｔ、ＩＨ）　、８．５　（ｄｄ、ＩＨ）　、８．６ 　（ｄ、ＩＨ）。
実測値・Ｃ，５３，６；Ｈ，７，２；Ｎ、１１．１　；Ｓ、１７．０％。
Ｃ＋　ｓ　Ｈ２５Ｎ　ｓ　Ｏ２Ｓ　２は−Ｃ，５４，Ｏ：Ｈ，７，１：Ｎ、１１ ．８；Ｓ、　１８．０％を必要としている。］ｉｉ）　（±）−トランス−２− （４−フルオロベンゼンスルホニル）−アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３− ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点６４−６６℃。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ３）　：　１．２　１．９　（ｍ、７Ｈ）、２．１　 （ｍ、ＬＨ）　、２．５５　（ｍ、ＩＨ）　、２．７−３．０　（ｍ、４Ｈ）、 ３、１　（ｄ、３Ｈ）　、５．２　（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）　、７．１−７．３　（ ｍ、３Ｈ）、７．４　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）　、７．７−７．９　（ｍ、３Ｈ）　 、８．４　（ｄｄ、３Ｈ）、８．６　（ｄ、ＬＨ）。
実測値ニーＣ，５７，９；Ｈ，６，３；Ｎ、９．１；Ｓ、１４．２％。
Ｃ２ＩＨ２ｅＦＮ３０２ｓ２は−Ｃ，５７，９；Ｈ，６，Ｏ；Ｎ、９．６５　； Ｓ、１４．７％を必要としている。］ １ｉｉ）　（±）−トランス〜２−（４−二トロベンゼンスルホニノリーアミノ エチルーＮ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、 融点１０８−１０９℃。
［Ｎ−Ｍ、　Ｒ１（ＣＤＣｌ２）　：１．２　１．９　（ｍ、８Ｈ）、２、０− ２．２　（ｍ、　ＩＨ）　、２．４−２．６　（ｍ、　ＩＨ）、２．７−３．０ 　（ｍ、３Ｈ）　、３．１　（ｄ、３Ｈ）　、５．８　（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）、７ ．２−７．４　（ｍ、２Ｈ）　、７．８　（ｄ、　ＩＨ）　、８．０　（ｄ、２ Ｈ）、８．４　（ｄｄ、３Ｈ）　、８．６　（ｄ、ＩＨ）。
実測ｆｉａニーＣ，５４，２；Ｈ，５，６：Ｎ、１１．８　；Ｓ、１３．８％。
Ｃｚ＋Ｈ２６Ｎ＜Ｏ＜Ｓ２は−Ｃ，５４，３；Ｈ，５，７；Ｎ、１２．１；Ｓ、 　１３．９％を必要としている。］１ｖ）（±）−トランス−２−（４−クロロ ベンゼンスルホニル）−アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シク ロヘキサンカルボチオアミド、融点１０６−１０７℃。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）：１．３　１．６　（ｍ、７Ｈ）、］、、８　（ ｍ、ＩＨ）　、２．１−２．２　（ｍ、ＩＨ）、２、５−２．５５　（ｍ、　Ｉ Ｈ）　、２．７５−２．９　（ｍ、　２Ｈ）、２．９５−３．０５　（ｍ、　Ｌ Ｈ）　、３．１　（ｄ、３Ｈ）、５．１　（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）　、７．２５　（ ｂｒ　ｓ、ＩＨ）　、７．３　（ｑ、ＩＨ）、７．５　（ｄ、２Ｈ）　、７．８ 　（ｍ、３Ｈ）　、８．５　（ｄｄ、　ＩＨ）、８．６５　（ｄ、ＩＨ）。
実測値　〜Ｃ，５５，３：Ｈ，５，８：Ｎ、９．２．Ｓ、１３．９％。
Ｃｚ＋Ｈ２ｓＣＩＮｓＯｚＳｚは−Ｃ，５５，８；Ｈ，５，８：Ｎ、９．３　； Ｓ、１４．２％を必要としている。］ Ｖ）（±）−トランス−２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−アミノエチ ル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点 ９５−９６℃。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ３）　：１．２５　１．６　（ｍ、　７Ｈ）、Ｌ、８ 　（ｍ、ＩＨ）、２．０５−２．１５　（ｍ、ＩＨ）、２、５２−２．６　（ｍ 、　ＩＨ）　、２．８−２．９　（ｍ、　２Ｈ）、２．９−３．０　（ｍ、　Ｉ Ｈ）　、３．１　（ｄ、３Ｈ）　、３．９　（ｓ、３Ｈ）、４．８５　（ｂｒ　 ｔ、ＩＨ）　、７．０　（ｄ、２Ｈ）、７．２５−７．３５　（ｍ、３Ｈ）　、 ７．８　（ｄ、２Ｈ）　、８．５　（ｄｄ、ＩＨ）、８．６　（ｄ、　ＩＨ）。
実測値ニーＣ，５９，５：Ｈ，６，７；Ｎ、９．５　；　Ｓ、　１４．０％。
ＣｚｔＨｚｅＮｚＣｈＳｘは−Ｃ，５９，０；Ｈ，６，５；Ｎ、９．４　。
Ｓ、１４．３％を必要としている。コ ｖ１）（±）−トランス−２−（２−チオフェンスルホニル）アミノエチル−Ｎ −メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点９６− ９８℃。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ２）　：　１．３　１．６　（ｍ、７Ｈ）、１．８− １．９　（ｍ、　ＩＨ）　、２．１−２．１５　（ｍ、　ＩＨ）、２、５−２． ６　（ｍ、　ＩＨ）　、２．８−２．９　（ｍ、　ＩＨ）、２．９−３．０　（ ｍ、　ＬＨ）　、３．０−３．１　（ｍ、　ＬＨ）　、３．１　（ｄ、３Ｈ）、 ５．１５　（ｂｒ　ｔ、　ＬＨ）　、７．１　（ｄｄ、ＬＨ）　、７．３　（ｑ 、ＬＨ）、７．３２　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７．６　（ｍ、２Ｈ）、７．８　（ ｄｔ、ＩＨ）、８．５　（ｄｄ、ＬＨ）、８．６５　（ｄｄ）。
実測値ニーＣ，５３，６：Ｈ，５，９；Ｎ、９．６％。
ＣＩａＨｚｓＮｓＯ□Ｓ３は−Ｃ，５３，９；Ｈ，５，９５；Ｎ、９．９％を必 要−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点 １０１−１０２℃。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ３）　：　１．３　１．６　（ｍ、　７Ｈ）、１．８ −１．９　（ｍ、　ＩＨ）　、２．１−２．１５　（ｍ、　ＩＨ）、２．５−２ ．６　（ｍ、　ＬＨ）　、２．８−２．９　（ｍ、　２Ｈ）、３．０５　（ｍ、 ＬＨ）　、３．１　（ｄ、３Ｈ）　、５．９　（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）、７．３　（ ｑ、ＩＨ）　、７．４５　（ｑ、ＩＨ）　、７．５　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７． ８　（ｄｔ、ＩＨ）　、８．１５　（ｄｔ、ＬＨ）　、８．４　（ｄｄ、ＬＨ） 、８．６　（ｄ、ＬＨ）、８．８　（ｄｄ、ＬＨ）　、９．０　（ｄ、ＬＨ）。
実測値ニーＣ，５５，９；Ｈ，６，３；Ｎ、１３．１％。
Ｃ２゜Ｈ２８Ｎ　４０　ｘ　Ｓ　２・１／２Ｈ２０は−Ｃ，５６，１；Ｈ，６， ３６；Ｎ、　１３．１％を必要としている。］ｖｉｉｉ）　（±）−トランス− ２−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１ −（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点９０−９１℃。
［Ｎ、Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣｌ　３）　：　１．２　１．６　（ｍ、　６Ｈ）、１ 、６−２．０　（ｍ、　３Ｈ）　、２．０−２．２　（ｍ、　ＬＨ）、２．４− ２．６　（ｍ、　ＬＨ）　、２．７−３．１　（ｍ、２Ｈ）　、３．１　（ｄ、 ３Ｈ）、５．５　（ｔ、ＩＨ）、７．２−７．４　（ｍ、２Ｈ）、７．６−７． ８　（ｍ、２Ｈ）　、８．４５　（ｄｄ、　ＩＨ）　、８．６　（ｄ、　ＩＨ） 。
実測値ニーＣ，５５，６；Ｈ，５，６；Ｎ、９．０　；Ｓ、１４．５％。
Ｃｚ＋Ｈ２ｓＦｚＮ３０２ｓｚは−Ｃ，５５，６；Ｈ，５，６；Ｎ、９゜３：Ｓ 、　１４．１％を必要としている。］、および１ｘ）（±）−トランス−２−（ ５−ジメチルアミノ−１−ナフタレン−スルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル −１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点１２５−１２６ ℃。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ３）　：　１．０−１．４　（ｍ、６Ｈ）、１、４− １．６　（ｍ、　２Ｈ）　、１．９−２．１　（ｍ、　ＩＨ）、２、３−２．５ 　（ｍ、　ＬＨ）　、２．６−２．８　（ｍ、　２Ｈ）、２．８５　（ｓ、６Ｈ ）　、２．９　（ｍ、ＬＨ）　、３．１　（ｄ、ＬＨ）、５．２　（ｂｒ　ｔ、 ＬＨ）　、７．１−７．３　（ｍ、４Ｈ）、７．４−７．７　（ｍ、３Ｈ）　、 ８．２−８．４　（ｄｄ、２Ｈ）、８．４−８．５　（ｍ、２Ｈ）。
実測値・−Ｃ，６０３；Ｈ，６，７：Ｎ、９．８％。
Ｃ２□Ｈ３４Ｎ、Ｏ□Ｓ２は−Ｃ，６３，５；Ｈ，６，７、Ｎ、１１．０％を必 要ル）シクロヘキサンカルボチオアミド（Ｉｇ、３．６ミリモル）のトルエン（ ２０ｍｌ）および１，２−ジクロロベンゼン（５ｍｌ）中溶液に９０％無水ジグ リコール酸（９２８ｍｇ、７，２ミリモル）を加え、そして溶液を３時間にわた り加熱還流させた。この時間後に、混合物を冷却し、そして液を黒色タールから 傾斜させそして真空中で濃縮して、薄黄色の油を与えた。油をフラッシュクロマ トグラフィーによりシリカゲル上でメタノール／酢酸エチル（５：　９５）を溶 離剤として用いて精製して、（±）−トランス−２−（３，５−ジオキソモルホ リノ）エチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオア ミド（２９０ｍｇ）　、融点１８１−１８３℃、をクリーム状の固体として与え た。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ３）　：　１．４　１．６　（ｍ、８Ｈ）、２、０− ２．２　（ｍ、　２Ｈ）　、２．６−２．７　（ｍ、　ＩＨ）　、３．１　（ｄ 、　３Ｈ）、３．７　（ｍ、ＩＨ）　、３．８　（ｍ、ＩＨ）　、４．３５　（ ｓ、４Ｈ）、７．３　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）　、７．４　（ｑ、ＬＨ）　、７．９ ５　（ｄ、ＩＨ）、８、５５　（ｄ　ｄ、　ＩＨ）　、８．６　（ｄ、　ＩＨ） 。
実測値ニーＣ，６０，２：Ｈ，６，６；Ｎ、１１．１；Ｓ、７３％。
ＣＩ　９８２５　Ｎ　３０３　Ｓは−Ｃ，６０，８；Ｈ，６，７；Ｎ、１１．２ ：Ｓ、　８．５％を必要としている。］ 実施例５ 化合物２Ａ−２Ｍ 明細書中に、特に実施例および参考実施例中に、記されているのと同様な方法を 実施することにより、下記の化合物が製造された：（±）−トランス−２−（プ ロピルスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３〜ピリジル）シクロヘ キサンカルボチオアミド、融点８１−８３℃、フオームの形状、 （±）−トランス−２−（イソプロピルスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル −１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点−１−（３−ピ リジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点８２−８４℃、フオームの形状 、 （±）−トランス−２−（２〜フルオロベンゼンスルホニル）アミノエチル−Ｎ −メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点１０５ −１１２℃、フオームの形状、（±）−トランス−２−（３−シアノベンゼンス ルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカ ルボチオアミド、融点８５−９０℃、フオームの形状、 （±）−トランス−２−（ベンゼンスルホニル）アミノエチル−Ｎ−エチル−１ −（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点７９−８０℃、フオ ームの形状、 （±）−トランス−２−（イソプロピルスルホニル）アミノエチル−Ｎ−エチル −１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点６４−６５℃、 フオームの形状、 （±）−トランス−２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノエチル−Ｎ −エチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点８１− ８３℃、フオームの形状、（±）−トランス−２−（３−ピリジンスルホニルア ミノエチル−Ｎ−エチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミ ド、融点５８−６０℃、フオームの形状、 （−）−トランス−２−（３−ピリジンスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル −１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点９８−９９℃、 　［αコ’＝−２６°、（−）−トランス−２−（４−フルオロスルホニル）ア ミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミ ド、融点６４−６５℃、フオームの形状、［α］’−−２０．６°、（−）−ト ランス−２−（イソプロピルスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３ −ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点９０−９１℃、フオームの 形状、および（±）−トランス−２−（イソプロピルスルホニル）アミノエチル −Ｎ−メチル−１−（４−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、白色固 体状、融点１４６−１４７℃。
ル）シクロヘキサンカルボチオアミド（５００ｍｇ、１．８ミリモル）のエタノ ール（１０ｍｌ）中溶液に撹拌しながらベンゼンスルホニルイミノカルボン酸ジ チオメチル（４７０ｍｇ、１．８ミリモル）を加え、そして混合物を８時間にわ たり加熱還流させ、冷却し、そして真空中で濃縮して、褐色の油を与えた。油を フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル／メタノール（ ９５：５）を溶離剤として用いて精製して、（±）−トランス−２−（２−（Ｎ −ベンゼンスルホニル−８−メチルイソチオウレイド）エチル）−Ｎ−メチル− １−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド（２８０ｍｇ）を白色の 固体として与えた。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ３）　：　１．０−１．８（ｍ、８Ｈ）、２．０−２ ．２　（ｍ、２Ｈ）　、２．３　（ｓ、３Ｈ）　、２゜６（ｍ、ＩＨ）、３．１ 　（ｄ、３Ｈ）　、３．２−３．３　（ｍ、２Ｈ）　、７．２　（ｍ、２Ｈ）、 ７．４−７．５　（ｍ、３Ｈ）　、７．８−８．０　（ｄｄ、２Ｈ）、８．５　 （ｄ、ＬＨ）　、８゜６　（ｄ、ＩＨ）　、８．１　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。
実測値ニーＣ，５５，９＋Ｈ，６，２；Ｎ、１１．２　；Ｓ、１８．５％。
Ｃ２３Ｈ３゜Ｎ、Ｏ□Ｓ、は−Ｃ，５６，３；Ｈ，６，２；Ｎ、１１．４；Ｓ、 １９．６％を必要としている。］ ル）シクロヘキサンカルボチオアミド（５００ｍｇ、１．８ミリモル）のエタノ ール（１０ｍｌ）中溶液に撹拌しながらメタンスルホニルイミノカルボン酸ジチ オメチル（３６０ｍｇ、１．８ミリモル）を加え、そして混合物を８時間にわた り加熱還流させ、冷却し、そして真空中で濃縮して、油を与えた。油をフラッシ ュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル／メタノール（９５：５ ）を溶離剤として用いて精製して、（±）−トランス−２−（２−Ｎ−メタンス ルホニル−８−メチルイソチオウレイド）エチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリ ジル）シクロヘキサンカルボチオアミド（２２０ｍｇ）を白色の固体、融点７４ −７５℃、として与えた。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　１．３　１．８　（ｍ、７Ｈ）、２．０− ２．２　（ｍ、２Ｈ）　、２．４　（ｓ、３Ｈ）　、２．６　（ｍ、　ＩＨ）、 ３．０　（ｓ、３Ｈ）　、３．０５　（ｍ、　ＩＨ）　、３．１５　（ｄ、３Ｈ ）、３．２５　（ｍ、２Ｈ）　、７．３　（ｑ、ＩＨ）　、７．４　（ｂｒ　ｓ 、ＩＨ）、７．８　（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）　、７．９　（ｄ、ＩＨ）　、８．５　 （ｄ、ＩＨ）、８、６　（ｄ、　Ｌ　Ｈ）。
実１１１１　ｆ直　−Ｃ，４９，９：Ｈ，６，５；Ｎ、１２．６　；　Ｓ、２０ ．７％。
Ｃｌ１ｌＨ２１１Ｎ　４０２　Ｓ　３は−Ｃ，５０，４；Ｈ，６，６＋Ｎ、１３ ．１；Ｓ、　２２．４％を必要としている。］参考実施例３ 一ル）シクロヘキサンカルボチオアミド（３ｇ、１０８ミリモル）の乾燥テトラ ヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液を室温においてアルゴン下で水素化アルミニウ ムリチウム（１，２５ｇ、３３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍｌ ）中の撹拌されている懸濁液に加えた。添加後に、混合物を還流下で１時間にわ たり撹拌し、冷却し、そしてロシエル塩溶液（２０ｍｌ）および酢酸エチル（５ ０ｍｌ）で処理した。層を分離し、そして水層を酢酸エチル（３０ｍ　ｌ　）で 抽出した。−緒にした抽出物を水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）　、そして真 空中で濃縮して、黄色の油を与え、それをエーテルで研和して、（±）−トラン ス−２−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−１−（ビリジ−３−ル）シクロヘ キサンカルボチオアミド（２ｇ）を黄色の固体として与えた。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　１．０　１．１　（ｍ、　ＩＨ）、１．４ −１．８　（ｍ、４Ｈ）　、２．０　（ｍ、ＬＨ）　、２．１　（ｍ、ＩＨ）、 ２．５　（ｍ、２Ｈ）　、２．７　（ｍ、４Ｈ）　、３．１　（ｄ、３Ｈ）、３ 、１５−３．３　（ｍ、２Ｈ）　、７．２５　（ｑ、　ＩＨ）　、７．９　（ｄ 　ｔ、　ＩＨ）、８．４　（ｄｄ、ＩＨ）、８．７　（ｄ、ＩＨ）。
室温の水素化アルミニウムリチウム（１３５ｍｇ、３．５４ミリモル）の乾燥テ トラヒドロフラン中懸濁液を２−シアノメチレン−Ｎ−メチル＝１−（ビリジ− ３−ル）シクロヘキサンカルボチオアミド（９６Ｑｍｇ、３．５４ミリモル）の 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液で滴々処理した。混合物を室温にお いて１０分間撹拌した。水（５ｍｌ）および次に酢酸エチル（５０ｍ　ｌ　）を 滴々添加した。混合物をロシエル塩の水溶液（５０ｍ］）で洗浄し、そして分離 した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で濃縮すると、黄色の ゴムが生じ、それをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エ チルを用いて溶離することにより精製して、薄黄色のゴム（６１０ｍｇ、２゜２ ３ミリモル）を生成した。エーテル／ヘキサンを用いる研和で、（±）−トラン スー２−シアノメチル−Ｎ−メチル−１−（ビリジ−３−ル）シクロヘキサンカ ルボチオアミド（６１０ｍｇ、２．２３ミリモル）を白色の固体、融点１７７− １７８℃、として与えた。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩり　：　１，３８　２．６　（ｃ、１０Ｈ）、３．０ ８−３．１４　（ｄ、３Ｈ）、３．６４−３．８０　（ｍ、　ＩＨ）、７．２８ −７．３６　（ｍ、ＩＨ）　、７．４８−７．６８　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７． ７２−８．００　（ｍ、ＩＨ）　、８．５２−８．６０　（ｍ、ＩＨ）。
実測値ニーＣ，６５，５；Ｈ，６，９；Ｎ、１５．１％。
Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　＊　Ｎ　ｓ　Ｓに関する計算値ニーＣ，６５，９；Ｈ，７，０ ＋Ｎ、１５．４％。
ｍ／ｚ＝２７４゜］ 参考実施例５ 室温のシアノメチルホスホン酸ジエチル（２１５ｍｇ、１．２ミリモル）の乾燥 テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中懸濁液を水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１ミ リモル）の６０％油性分散液で処理した。室温における１５分後に、（±）−Ｎ −メチル−２−オキソ−１−（ピリジ−３−ル）シクロヘキサンカルボチオアミ ド（２４５ｍｇ、１ミリモル）を加え、そして生じた溶液を室温において３時間 撹拌した。酢酸エチル（５そして有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出 物を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空中で濃縮して、粗製ゴムを与えた。
フラツシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサンの１：１（容量／容 量）混合物を用いて溶離することにより精製して、（±）−２−シアノメチレン −Ｎ−メチル−１−（ピリジ−３−ル）シクロヘキサンカルボチオアミドを無色 のゴム（１９０ｍｇ、０．７ミリモル）状で与えた。エーテルを用いる研和で白 色固体（１９０ｍｇ、０．７ミリモル）、融点１８２−１８３℃、を生成した。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　１．４７　１．７８　（ｃ、２Ｈ）、１、 ７８−２．００　（ｃ、　２Ｈ）　、２．２０−２．３８　（ｍ、　ＩＨ）、２ ．４６−２．６４　（ｍ、　ＩＨ）　、２．８２−２．９６　（ｍ、　ＩＨ）、 ３．０６−３．２４　（ｍ、ＩＨ）　、３．２２−３．２６　（ｄ、３Ｈ）、３ ．９４　（ｓ、ＬＨ）　、７．２６−７．３６　（ｍ、　ＩＨ）、７．４８−７ ．６４　（ｍ、２Ｈ）　、８．４８−８．５２　（ｍ、ＩＨ）、８゜５２−８． ５８　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）。
実測値ニーＣ，６６，６；Ｈ，６，３；Ｎ、１５．７％つＣ＋　ｓ　Ｈ１７Ｎ　 ３Ｓに関する計算値ニーＣ，６６，４：Ｈ，６，３：ｍ／ｚ＝２７１゜］ １　参考実施例６ （±）−２−（ピリジ−３−ル）シクロヘキサノン（５５ｇ、３０ミリモル）の 無水テトラヒドロフラン（５０ｍ　ｌ　）中の激しく撹拌されている溶液をアル ゴン下で〜１５℃においてカリウムｔ−ブトキシド（３゜３６ｇ、３０ミリモル ）で処理した。
０℃における６０分後に、イソチオシアン酸メチル（２，４ｇ、３３ミリモル） の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を５分間にわたり加えた。０℃に おける２、５時間後に、溶液を２０℃に暖め、そして次に飽和食塩水溶液（２５ ０ｍｌ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）および次にクロロホルム （３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。−緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾 燥しそして真空中で濃縮した（３０℃、１４ｍｍＨｇ）。
粗製生成物をメタノールから再結晶化させて、（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ −１−（ピリジ−３−ル）シクロヘキサンカルボチオアミド（４，８ｇ、　１９ 　ミ！Ｊモ＃）　、融点１８８−１９０’Ｃ１を与エタ。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｈ）　：　１．６２　２．０６　（ｍ、４Ｈ）、２．４ ２−２．６０　（ｍ、２Ｈ）　、２．６０−２．８２　（ｍ、ＩＨ）、２．８４ −３゜０６　（ｍ、ＩＨ）　、３．１６−３．２　（ｄ、３Ｈ）、７．２４−７ ．３４　（ｄｄｄ、ＬＨ）　、７．６−７．６８　（ｄｄｄ、ＬＨ）、８．４３ −８．４７　（ｄ、ＬＨ）、８．４８−８．５４　（、ｄｄ、ＩＨ）、８．９　 ９．２　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。
実測値ニーＣ，６２，９：Ｈ，６，６；Ｎ、１１．３；Ｓ、１３．１％。
Ｃｌ３８Ｉ６Ｎ２Ｏ３に関する計算値ニーＣ，６２，９；Ｈ，６，５：Ｎ、１１ ．３　；３．１２．９％。］ 参考実施例７ ０℃の（±）−トランス−１−［（ピリジ−３−ル）ブロモメチルコシクロペン タノール（１０，２４ｇ、４０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍ ｌ）中溶液を過塩素酸銀（９，９ｇ、４８ミリモル）の無水テトラヒドロフラン （５０ｍｌ）中溶液で３０分間にわたり滴々処理した。０℃における６０分後に 、混合物を飽和食塩水溶液（５００ｍｌ）および１０重量／容量炭酸水素ナトリ ウム水溶液（５００ｍｌ）の混合物中に注いだ。生じた混合物を濾過し、そして 次に酢酸エチル（２Ｘ５００ｍｌ）で抽出した。−緒にした有機抽出物を食塩水 で洗浄し、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で（３０℃、１４ｍ ｍＨｇ）濃縮して、粗製の油を与え、それをシクロヘキサン（１２０ｍｌ）から 再結晶化させて、（±）−２−（ピリジ−３−ル）−シクロヘキサノン（６，７ ｇ、３８ミリモノリ、融点７８−８０℃、を与えた。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ＋３）　：　１．７２　２．１２　（ｍ、　４Ｈ）、２ ．１２−２．４０　（ｍ、２Ｈ）　、２．４０−２．６４　（ｍ、２Ｈ）、３． ５６−３．７２　（ｄｄ、ＬＨ）　、７．２２−７．３２　（ｍ、ＬＨ）、７． ４４−７．５４　（ｃｌｄｄ、　ＬＨ）　、８．３４−８．４２　（ｃｌｄ、　 ＬＨ）、８．４６−８．５４　（ｃｆｄ、ＬＨ）。〕参考実施例８ ３−シクロベンチリデンメチルピリジン（６２，２ｇ、０．３９モル）のアセト ン（６００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中溶液を５℃の濃硫酸（１８，９ｇ、 ０　１９モル）ＣＤ水（１００ｍｌ’）中溶液テ処理した。
水−冷溶液を１．３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（５５ｇ、０． １９モル）で２０分間にわたり処理した。０℃における３、５時間後に、混合物 を炭酸水素ナトリウム（３３，６ｇ、領４モル）および水（２１）で処理し、そ して次に酢酸エチル（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機相を除去し、そして１ ０重量／容量％炭酸水素水溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、続いて水（２００ｍＤ および食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。粗製抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥 し、そして続いてフラッシュシリカゲルのカラム（１０ｃｍｘ２．４ｃｍの直径 ）を通して濾過した。真空中で（２０℃、１４ｍｍＨｇ）濃縮した後に、放置す ると、濃色の油が結晶化して、（±）−トランス−１−［（ピリジ−３−ル）ブ ロモメチルコシクロペンタノール（５６ｇ、０．２２モル）、融点９２−９４℃ 、を与えた。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）＋１．３６　２．０６（ｃ、８Ｈ）、２．３２− ２．４６（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、５．０２（ｓ、ＬＨ）、７．２４−７．３４　（ ｄｄｄ、ＬＨ）、８．０−８．１　（ｄｄｄ、ＬＨ）、８．５２−８．５６　（ ｄｄ、ＩＨ）　、８．６２−８．６６　（ｄ、ＩＨ）。
実測値ニーＣ，５１，９：Ｈ，５，６：Ｂｒ、３０．６　＋Ｎ、５．５％。
ＣｕＨｘＢｒＮＯに関する計算値：　−Ｃ，５１，６；Ｈ，５，５；Ｂｒ、３１ ．２　；Ｎ、５．５％。〕 参考実施例９ ２℃のシクロペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２２６ｇ、０．５ ５モル）の無水テトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）中懸濁液を激しく撹拌しな がらアルゴン雰囲気下でカリウムｔ−ブトキシド（６１，７ｇ、０．５５モル） で処理した。濃赤色の混合物を５℃において８０分間撹拌し、そして次にピリジ ン−３−カルバルデヒド（５８゜９ｇ、０．５５モル）で２０分間にわたり処理 した。反応混合物を０℃において２時間そして次に２０℃において１８時間撹拌 した。テトラヒドロフランを真空中で（３０℃、１４ｍｍＨｇ）除去し、そしＣ 残渣をペンタン（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。脱色用の木炭（５ｇ）を用いる 処理後に、混合物をフラッシュシリカゲルのプラグ（メルク７０−２３０メソシ ユ、１３ｃｍｘ２ｃｍの直径）を通して濾過した。濾液を真空中で（３０℃、１ ４ｍｍＨｇ；次に２０℃、０．０１　ｍｍＨｇ）濃縮して、３−シクロペンチリ デンメチルピリジン（５４ｇ、０．３４モル）を橙色の油として与え、それはさ らに精製せずに使用された。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ３）　：　１．６　１．９５　（ｍ、４Ｈ）、２、４ −２．６５　（ｍ、　４Ｈ）　、６．２６−６、３４　（ｍ、　ＬＨ）、７．１ ６〜７．２５　（ｄｄｄ、ＬＨ）、７．５６−７．６５　（ｄｄｄ、ＬＨ）、８ ．５２−８．５２　（ｄｄ、ＩＨ）。］］ロヘキサノーの４　：　１混合物（２ ｇ、ＩＯミリモル）、トルエンおよび五酸化燐（３，４ｇ、２４ミリモル）を５ 時間にわたり加熱還流させた。混合物を次に濾過し、そして沈澱を２Ｎ水酸化ナ トリウム溶液（８０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２５ｍｌ）の間に分配させ た。水層をエーテル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出し、そして−緒にした有機抽出物を 硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で濃縮して粗製の油を与え、それをフラッ シュクロマトグラフィーにより精製して、２−（ピリジ−３−ル）シクロヘキサ ノン（０，７ｇ、４ミリモノリを与えた。
参考実施例１１ 一７８℃のｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２．５Ｍ溶液（１３，２ｍＬ　３３ ミリモノリに、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）およびその後に３−ブロモピリジ ン（４，７ｇ、３０ミリモル）のエーテル（９０ｍｌ）中溶液を１０分間にわた り加えた。−７８℃における１時間後に、（±）−２−メトキシ−シクロヘキサ ノン（３，８４ｇ、３０ミリモル）のエーテル（２０ｍｌ）中溶液を１０分間に わたり滴々添加した。
−７８℃における２時間および０℃における３０分後に、反応混合物を２０℃に 暖め、そして次に水（１５０ｇ）上に注いだ。混合物をエーテル（２Ｘ５０ｍｌ ）で抽出しそして次に一緒にした有機抽出物をＩＮ塩酸（５０ｍｌ）で抽出した 。この水性抽出物をエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、そして次に２Ｍ水酸化ナト リウム溶液（２５ｍｌ）で処理し、そしてエーテル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出し た。有機抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥 した。真空中で濃縮して、（±）−２−メトキシ−１−（ビリジ−３−ル）シク ロヘキサノール（５０ｇ、２４ミリモル）を乞Ｚおよびトランス異性体類の４＝ １混合物として与えた。
［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ３）　：　１．２　２．１４　（ｃ）、２．２４−２ ．４４　（ｍ）　、２．９０−３．２８　（ｃ）、３．４８−３．６０　（ｍ） 　、７．１８−７．３０　（ｍ）、７．７８−７．９６　（ｍ）　、８．４０− ８．４８　（ｍ）、８．６２−８．７２　（ｍ）　、８．７８−８．８２　（ｍ ）。］本発明は、薬学的に許容可能な担体またはコーティングと組み合わされて いる一般式（１）の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を含んでいる薬学 的組成物をそれの範囲内に包含している。臨床的な実施においては、本発明の化 合物は経腸的に投与できるが、好適には適宜吸入により非経口的にまたはより好 適には経口的に投与される。
経口的投与用の固体組成物には、圧縮錠剤、丸薬、粉剤および粒剤が包含される 。そのような固体組成物中では、１種以上の活性化合物が少なくとも１種の不活 性希釈剤、例えば澱粉、庶糖または乳糖、と混合されている。
一般的なように、該組成物は不活性希釈剤以外の他の物質、例えばステアリン酸 マグネシウムの如き潤滑剤、も含有できる。
経口的投与用の液体組成物には、当技術で一般的に使用されている例えば水およ び液体パラフィンの如き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な乳化液 が包含される。不活性希釈剤の他に、該組成物は例えば湿潤剤および懸濁剤の如 き佐薬、並びに甘味剤、香料剤、香味剤および防腐剤も含有できる。本発明に従 う経口的投与用の組成物には、希釈剤または賦形薬を添加してもしくは添加せず に、１種以上の活性物質を含有している、例えばゼラチンの如き吸収性物質のカ プセルも包含される。
本発明に従う非経口的投与用の調合物には、殺菌性の、水性の、水−有機性の、 および有機性の、溶液、懸濁液および乳化液が包含される。
有機溶媒または懸濁用媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ ール、植物性油、例えばオリーブ油、および注射用有機エステル類、例えばオレ イン酸エチル、である。該組成物は、例えば安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤お よび分散剤の如き佐薬も含有できる。それらは、例えばバクテリア−保持フィル ターを通す濾過により、組成物中への殺菌剤の添加により、照射により、または 加熱により、殺菌することができる。それらは殺菌性固体組成物の形状で製造す ることもでき、それを使用の直前に殺菌性の水または池の殺菌性の注射用媒体中 に溶解させることができる。
吸入用の組成物は、次にｎｉｉされる殺菌性水溶液または公知の方法に従い調合 された乾燥粉末である。
経腸的投与用の固体組成物には、公知の方法に従い調合された１種以上の式（Ｉ ）の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を含有している坐薬が包含される 。
本発明の組成物中の活性成分の割合は変えることができ、それが適当な投与量が 得られるような割合を構成していることが必要である。明白なことであるが、は ぼ同時に数種の単位投与形を投与することもできる。
使用される投与量は医師により決められるであろうが、それは希望する治療効果 、投与方法、および治療期間、並びに患者の状態に依存している。成人では、投 与量は経口的投与によると一般的に１日当たり約０００１〜約５０、好適には約 ０．０１〜約５、ｍｇ／ｋｇの体重の間である。噴霧溶液状または調合された乾 燥粉末状のいずれかとしての吸引によると、好適な１日の投与量は約０．００１ 〜約５、好適には約１０１〜約０５、ｍｇ／ｋｇの体重である。
下記の実施例は本発明に従う薬学的組成物を説明するものである。
組成物例 一般的な方法に従い、それぞれが下記のものを含有しているＮｏ、２サイズのカ プセルを製造した・ （±）−トランス−２−ベンゼンスルホニルアミンエチル−Ｎ−メチル−１−（ ３−ピリジル）シクロヘキサン力ルポチオアミド　２０ｍｇ乳糖　１００ｍｇ 澱粉　６０ｍｇ デキストリン　４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ 要　約 ［式中、 Ｒはアルキルを表し、Ｙはエチレンもしくはメチレン基または直接結合を表し、 Ａは任意に置換されていてもよいフェニル基またはへテロシクリル基を表し、そ して Ｒ１が水素を表し、そしてＲ２がＮ−アルキルスルホニル−もしくはＮ−フェニ ルスルホニル−Ｎ′−アルキルアミジノまたはアリール−もしくはアルキルスル ホニル基を表すか、Ｒ１およびＲ２は両者とも独立してアルキル−またはアリー ル−スルホニル基を表すか、或いは Ｒ１およびＲ２が窒素原子と一緒になって３．５−ジオキソモルホリノ基または それの同族体を形成する］ のチオホルムアミド誘導体またはそれの塩が薬学的活性を有しており、そして頭 髪損失の抑制においても有用である。
補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成４年７月７日 特許庁長官　麻　生　渡　殿　く弊 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＥＰ９１１０００１９ ２、発明の名称 チオホルムアミド誘導体類 ３、特許出願人 名称　ローン−ブーラン・ロレ・ソシェテ・アノニム４、代理人　〒１０７ （１）補正書の写しく翻訳’ｌ　１通 請求の範囲 ［式中、 Ｒはアルキル基を表し、 Ａは （１）未置換であるかまたはハロゲン原子並びにシアノ、ニトロ、トリフルオロ メチル、カルバモイル、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアルキルス ルホニル基から選択された１個以上の置換基により置換されているフェニル基を 表すか、或いは未置換であるかまたはアルキルもしくはアルコキシ基によりもし くはハロゲン原子により置換されているピリジ−３−ル、ビリジ−４−ル、キノ リニー３−ル、イソキノリニー４−ル、ピリダシニー４−ル、ピリミジニー５− ル、ピランニー３−ル、インドリ−３−ルおよびチアシリ−５−ルから選択され るヘテロシクリル基を表し、Ｙはエチレンもしくはメチレン基または直接結合を 表し、そして（１）Ｒ１が水素を表し、そしてＲ２が１）式−ＣＸＮＨＲ”　（ ここでＲ３はアルキル基でありそしてＸは式＝ＮＳＯ２Ｒ’の基であり、ここで Ｒ４はアルキルもし（はフェニル基である）の基、または ｉｉ）式−３Ｏ２Ｒ５（ここでＲ５は ａ）任意に１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ４−６シクロ アルコキシ、アルキル、Ｃ２−４アルケニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ チル、カルボキノ、アルコキンカルボニル、アミ八アルキルアミノ、ジアルキル アミ人アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイルアミ人シアルカッイルアミノ 、ベンゾイルアミ／、カルバモイル、Ｎ−（任意のヒドロキシアルキル）カルバ モイル基もしくはＮ、Ｎ−ジ（任意のヒドロキシアルキル）カルバモイル基によ り置換されていてもよいナフチルもしくはフェニル基、または１個以上のメチレ ン基が酸素もしくは硫黄原子またはイミノもしくはアルキルイミノ基により置換 されていてもよいＣ３−６アルキレン鎖によりＮ、Ｎ−ジ置換されているアミノ もしくはカルバモイル基、 ｂ）ピリジルまたはチェニル基、或いはＣ）任意に１個以上のハロゲン原子、フ ェニル、ナフチル、ピリジル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃトロシクロアルコキ シ、アルキル、Ｃ２−４アルケニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カ ルボキシ、アルコキンカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、特表平５−５０３５１６　（１５） アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイルアミノ、シアルカッイルアミノ、ベ ンゾイルアミノ、カルバモイル、Ｎ−（任意のヒドロキシアルキル）−カルバモ イルもしくはＮ、Ｎ−ジ（任意のヒドロキシアルキル）カルバモイル基により置 換されていてもよいアルキル基、または１個以上のメチレン基が酸素もしくは硫 黄原子またはイミノもしくはアルキルイミノ基により置換されていてもよいＣ３ −６アルキレン鎖によりＮ、Ｎ−ジ置換されているアミノもしくはカルバモイル 基 である）の基 を表すか、 （２）Ｒ’およびＲ２は両者とも独立して上記で定義されている如き式−３０２ Ｒ５の基を表すか、或いは （３）Ｒ’およびＲ２がそれらが結合している窒素と一緒になって式の基を形成 し、ここで各Ｒ９は独立して水素またはアルキルでありそしてＱは酸素、硫黄ま たは式ＮＲ’もしくは（ＣＲ２’）ｎの基であり、ここでｎは０，１または２で あり、ここでアルコキン、アルコキシカルボニルおよびアルカノイル基のものも 含む全てのアルキル基または部分は直鎖もしくは分枝鎖状てありそして炭素数が １−６である］ のチオホルムアミド誘導体またはそれの塩。
２、ｉ）Ｒがメチルまたはエチル基を表し、ｉｉ）　Ａがビリジ−３−ルまたは ピリジ−４−ル基を表し、１ｉｉ）　Ｙがメチレン基を表し、 １ｖ）Ｒ’が水素原子を表し、 ｖ）Ｒ３がメチル基を表し、 ｖｉ）　Ｒ’がメチルまたはフェニル基を表し、ｖｉｉ）　Ｒ５が ａ）任意に１個以上のハロゲン原子またはニトロ、シアノ、アルコキシもしくは ジアルキルアミノ基により置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル基、 ｂ）ビリジ−３−ルもしくはチェニー２−ル基、またはＣ）炭素数が４までのア ルキル基 を表すか、或いは ｖｉｉｉ）　Ｒ’およびＲ２がそれらが結合している窒素と一緒になって３゜５ −ジオキソモルホリノ基である式（ＩＡ）の基を特徴する請求の範囲１に記載の 化合物。
３、Ｒ５が ａ）任意に１個以上の弗素もしくは塩素原子またはニトロ、シア八メトキシもし くはジメチルアミノ基により置換されていてもよいフェニルもしくは１−ナフチ ル基、 ｂ）ピリジ−３−ルもしくはチェニー２−ル基、またはＣ）メチル基 を表す、請求の範囲２に記載の化合物。
４　（±）−トランス−２−（Ｎ−メチル＝Ｎ′−ベンゼンスルホニルイミノ− ウレイド）エチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチ オアミド、 （±）−トランス−２−（Ｎ−メチル−Ｎ′−メタンスルホニルイミノ−ウレイ ド）エチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミ ド、 （±）−トランス−２−ベンゼンスルホニルアミノエチル−Ｎ−メチル−１−（ ３−ビリジノリシクロヘキサンカルボチオアミド、（±）−トランス−２−メタ ンスルホニルアミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサン カルボチオアミド、（±）−トランス−２−（４−フルオロベンゼンスルホニル ）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオ アミド、 （±）−トランス−２−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノエチル−Ｎ− メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、（±）−トラ ンス−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１− （３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、（±）−トランス−２−（ ４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリ ジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、 （±）−トランス−２−（２−チオフェンベンゼンスルホニル）アミノエチル− Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、 （±）−トランス−２−（３−ピリジンベンゼンスルホニル）アミノエチル−Ｎ −メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、 （±）−トランス−２−（３，４−ジフルオロベンゼンスルボニル）アミノエチ ル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサン力ルボチニル）アミノエ チル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、 （±）−トランス−２−（３，５−ジオキソモルホリノ）エチル−Ｎ−メチル− １−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、（±）−トランス−２ −（プロピルスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シ クロヘキサンカルボチオアミド、（±）〜トランスー２−（イソプロピルスルホ ニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボ チオアミド、−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、（±） −トランス−２−（２−フルオロベンゼンスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチ ル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、 （±）−トランス−２−（３−シアノベンゼンスルホニル）アミノエチル−Ｎ− メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、（±）−トラ ンス−２−（ベンゼンスルホニｌし）アミンエチル−Ｎ−エチル−１−（３−ピ リジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、（±）−トランス−２−（イソプロ ピルスルホニル）アミノエチル−Ｎ−エチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキ サンカルボチオアミド、（±）−トランス−２−（４−フルオロベンゼンスルホ ニル）アミノエチル−Ｎ−エチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボ チオアミド、 （±）−トランス−２−（３−ピリジンスルホニルアミノエチル−Ｎ−エチル− １−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、（−）−トランス−２ −（３−ピリジンスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル ）シクロヘキサンカルボチオアミド、（−）−トランス−２−（４−フルオロベ ンゼンスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘ キサンカルボチオアミド、 （−）−トランス−２−（イソプロピルスルホニル）アミノエチル−Ｎ〜メチル −１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、（±）−トランス− ２−（イソプロピルスルホニル）アミノエチル−Ｎ−メチル−１−（４−ピリジ ル）シクロヘキサンカルボチオアミドである請求の範囲１−４のいずれかに記載 の化合物、またはそれの薬学的に許容可能な塩。
５、（１）Ｒ’が水素でありそしてＲ２が請求の範囲１で定義されている如き式 −ＣＸＮＨＲ３の基である場合には、式（Ｖ）［式中、 Ｒ，Ｙ、ＡおよびＲ４は請求項１で定義されている如（であるコの化合物を式： ％式％（） ［式中、 Ｒ３は請求の範囲１で定義されている如くである］のアミンと反応させるか、 （２）Ｒ１およびＲ２の一方または両方が前記で定義されている如き基ＳＯ□Ｒ ５を表す場合には、Ｒ１およびＲ２の一方が水素である式（Ｉ）の化合物、また は式（ＴＩ） ［式中、 Ａ、ＲおよびＹは請求の範囲１で定義されている如（である］の化合物を式： ％式％） ［式中、 Ｒ５は請求の範囲１で定義されている如くである］のスルホニルハライドと反応 させるか、或いは（３）Ｒ’およびＲ２が請求の範囲１で定義されている如くで ある式（ＩＡ）の環の一部を形成する場合には、前記で定義されている如くであ る式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＸ） Ｕ式中、 ＱおよびＲ９は請求の範囲１で定義されている如くである］の無水物と反応さ也 そして希望により、このようにして得られた生成物をそれの塩に転化させる ことを含んでいる、請求の範囲１−４のいずれかに記載の式（１）の化合物の製 造方法。
６、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わされた請求の範囲１−４の いずれかに記載の式（１）の化合物を含んでいる、薬学的組成物。
７、疾病を治癒させるのに有効な量の薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組 み合わされた請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでいる、血管、気道 、胃腸管、膀胱または子宮の円滑筋収縮に関連する疾病の治療または予防におけ る使用に適している薬学的組成物。
８患者に疾病を治癒させるのに有効な量の請求の範囲１に記載の化合物を投与す ることからなる、血管、気道、胃腸管、膀胱または子宮の円滑筋収縮に関連する 疾病の治療または予防方法。
国際調査報告 １ａ１１１ＩＩ・喝■ｌ１１１＋噸＾叩勧「齢畷、、、Ｎ、、ＰＣＴ／ＥＰ９１ １０００１９国際調査報告 ＰＣＴ／ＥＰ　９１１０００１９ Ｓ＾　４３１０７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒはアルキル基を表し、 Ａは （１）未置換であるかまたはハロゲン原子並びにシアノ、ニトロ、トリフルオロ メチル、カルバモイル、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアルキルス ルホニル基から選択された１個以上の置換基により置換されているフェニル基を 表すか或いは未置換であるかまたはアルキルもしくはアルコキシ基によりもしく はハロゲン原子により置換されているヘテロシクリル基を表し、Ｙはエチレンも しくはメチレン基または直接結合を表し、そして（１）Ｒ１が水素を表し、そし てＲ２がｉ）式−ＣＸＮＨＲ３（ここでＲ３はアルキル基でありそしてＸは式＝ ＮＳ０２Ｒ４の基であり、ここでＲ４はアルキルもしくはフェニル基である）の 基、または ｉｉ）式−ＳＯ２Ｒ５（ここでＲ５は ａ）任意に１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ３−６シクロ アルコキシ、アルキル、Ｃ２−４アルケニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ チル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイルアミノ、ジアルカノイル アミノ、ベンゾイルアミノ、カルバモイル、Ｎ−（任意にヒドロキシアルキル） カルバモイル基もしくはＮ，Ｎ−ジ（任意にヒドロキシアルキル）カルバモイル 基により置換されていてもよいナフチルもしくはフェニル基、または１個以上の メチレン基が酸素もしくは硫黄原子またはイミノもしくはアルキルイミノ基によ り置換されていてもよいＣ３−６アルキレン鎖によりＮ，Ｎ−ジ置換されている アミノもしくはカルバモイル基、 ｂ）ピリジルまたはチエニル基、或いはｃ）任意に１個以上のハロゲン原子、フ ェニル、ナフチル、ピリジル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ３−６シクロァルコ キシ、アルキル、Ｃ２−４アルケニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ ノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイルアミノ、ジアルカノイルアミノ 、ベンゾイルアミノ、カルバモイル、Ｎ−（任意にヒドロキシアルキル）−カル バモイルもしくはＮ，Ｎ−ジ（任意にヒドロキシアルキル）カルバモイル基によ り置換されていてもよいアルキル基、または１個以上のメチレン基が酸素もしく は硫黄原子またはイミノもしくはアルキルイミノ基により置換されていてもよい Ｃ３−６アルキレン鎖によりＮ，Ｎ−ジ置換されているアミノもしくはカルバモ イル基 である）の基 を表すか、 （２）Ｒ１およびＲ２は両者とも独立して上記で定義されている如き式−ＳＯ２ Ｒ５の基を表すか、或いは （３）Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素と一緒になって式（ＩＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）の基を形成し、ここで各Ｒ９は独立 して水素またはアルキルでありそしてＱは酸素、硫黄または式ＮＲ９もしくは（ ＣＲ２９）ｎの基であり、ここでｎは０、１または２であり、ここでアルコキシ 、アルコキシカルボニルおよびアルカノイル基のものも含む全てのアルキル基ま たは部分は直鎖もしくは分枝鎖状でありそして炭素数が１−６である］ のチオホルムアミド誘導体またはそれの塩。 ２．Ａが未置換であるか或いはアルキルもしくはアルコキシ基またはハロゲン原 子により置換されているピリジ−３−ル、ピリジ−４−ル、キノリニ−３−ル、 インキノリニ−４−ル、ピリダジニ−４−ル、ピリミジニ−５−ル、ピラジニ− ３−ル、インドリ−３−ルおよびチアゾリ−５−ルから選択されるヘテロシクリ ル基を表す、請求の範囲１に記載の化合物。 ３．ｊ）Ｒがメチルまたはエチル基を表し、ｉｉ）Ａがピリジ−３−ルまたはピ リジ−４−ル基を表し、ｉｉｉ）Ｙかメチレン基を表し、 ｉｖ）Ｒ１が水素原子を表し、 ｖ）Ｒ３がメチル基を表し、 ｖｉ）Ｒ４がメチルまたはフェニル基を表し、ｖｉｉ）Ｒ５が ａ）任意に１個以上のハロゲン原子またはニトロ、シアノ、アルコキシもしくは ジアルキルアミノ基により置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル基、 ｂ）ピリジ−３−ルもしくはチエニ−２−ル基、またはｃ）炭素数が４までのア ルキル基 を表すか、或いは ｖｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素と一緒になって３，５− ジオキソモルホリノ基である式（ＩＡ）の基を形成する、請求の範囲１または２ に記載の化合物。 ４．Ｒ５が ａ）任意に１個以上の弗素もしくは塩素原子またはニトロ、シアノ、メトキシも しくはジメチルアミノ基により置換されていてもよいフェニルもしくは１−ナフ チル基、 ｂ）ピリジ−３−ルもしくはチエニ−２−ル基、またはｃ）メチル基 を表す、請求の範囲３に記載の化合物。 ５．化合物１Ｈ−１Ｔもしくは２Ａ−２Ｎのいずれかとして前記で同定されてい る請求の範囲１−５のいずれかに記載の化合物、またはそれの薬学的に許容可能 な塩。 ６．（１）Ｒ１が水素でありそしてＲ２が請求項１で定義されている如き式−Ｃ ＸＮＨＲ３の基である場合には、式（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｖ）［式中、 Ｒ、Ｙ、ＡおよびＲ４は請求の範囲１で定義されている如くである］の化合物を 式： Ｒ３ＮＨ２　（ＶＩ） ［式中、 Ｒ３は請求の範囲１で定義されている如くである］のアミンと反応させるか、 （２）Ｒ１およびＲ２の一方または両方が前記で定義されている如き基ＳＯ２Ｒ ５を表す場合には、Ｒ１およびＲ２の一方が水素である式（Ｉ）の化合物、また は式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、 Ａ、ＲおよびＹは請求の範囲１で定義されている如くである］の化合物を式： Ｒ５ＳＯ２Ｃｌ　（ＶＩＩＩ） ［式中、 Ｒ５は請求の範囲１で定義されている如くである］のスルホニルハライドと反応 させるか、或いは（３）Ｒ１およびＲ２が請求の範囲１で定義されている如くで ある式（ＩＡ）の環の一部を形成する場合には、前記で定義されている如くであ る式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＸ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）［式中、 ＱおよびＲ９は請求の範囲１で定義されている如くである］の無水物と反応させ 、そして希望により、このようにして得られた生成物をそれの塩に転化させる ことを含んでいる、請求の範囲１−５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製 造方法。 ７．薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わされた請求の範囲１−５の いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を含んでいる、薬学的組成物。 ８．疾病を治癒させるのに有効な量の薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組 み合わされた請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでいる、血管、気道 、胃腸管、膀胱または子宮の円滑筋収縮に関連する疾病の治療または予防におけ る使用に適している薬学的組成物。 ９．患者に疾病を治癒させるのに有効な量の請求の範囲１に記載の化合物を投与 することからなる、血管、気道、胃腸管、膀胱または子宮の円滑筋収縮に関連す る疾病の治療または予防方法。
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