JPH02273A - チオホルムアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、治療学的に有用なチオホルムアミド誘導体、
その製造法、及びそれを含有する製薬学的組成物に関す
る。

本発明の新規なチオホルムアミド誘導体は前述した一般
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩であ
る。ここに式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基を表わし、Ａｒは随時置換されたフェニル基を
表わし、Ｙはエチレン又はメチレン基或いは１つの原子
価結合を表わし、モしてＸはカルボニル又はヒドロキシ
メチレン基或いは式＞Ｃ−ＮＯＲ’、＞Ｃ−ＮＮ（Ｒ１
）！又は）Ｃ−ＮＮ（Ｒ凰）ＣＯＮ　（Ｒ’）ｚの基を
表わし、但しＲ１は同一でも異なってもよく且つそれぞ
れ水素原子或いは未置換であり又は１つもしくはそれ以
上のＣ３，アルケニル、カルボキシ、Ｃ！〜、アルコキ
シカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、カル
バモイル（未置換或いは１又は２つのＣ３−４アルキル
で置換）、アミノ、ｃｌ〜、アルキルアミノ又はジー０
１〜．アルキルアミノから選択される置換基で置換され
ている炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表わ
しく例えばＲ１はメチル、２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピル−アミノプロピル、又は２−ヒドロキシ−３−ｔ
−プチルアミノゾロピル基を表わしてよく）、或いはＲ
１はベンジル、フェネチル、ｌ−す７チルメチル、２−
ナフチルメチル又はピリド−３−イルメチル基を表わし
、但しこれらの基の各はその環が１つ又はそれ以上のハ
ロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ３−４アルキル、Ｃ８，
４アルコキシ（このアルコキシは未置換であり又はＲ１
で表わされるアルキル基に対して定義した如く置換され
ている）、シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル、カル
ボキシ、Ｃ１〜、アルキルアミノ％Ｃ，〜、アルカノイ
ルアミノ、Ｃ！〜、アルコキシカルボニル基で置換され
ていてよ（、或いは同−窒素原子上の２つのＲ′置換基
は一緒になって未置換であり又はＲ１で表わされるアル
キル基に対して定義した如く置換されている鎖中の炭素
数が４〜６の直鎖又は分枝鎖アルキレン基（例えばｌ−
メトキシメチルテトラメチレン）を形成していてよい。

好ましくはＸはカルボニル基又は前述した如き式＞Ｃ−
ＮＯＲ”の基を表わす。

基Ａｒは好ましくは３及び／又は５位が電子吸引性基例
えばシアノ、ニトロ、トリフルオルメチノ呟カルバモイ
ル、カルボキシ、ｃ、〜、アルカノイル、Ｃ３〜、アル
コキシカルボニル又はＣ３〜４アルキルスルホニル基或
いは弗素、塩素又は臭素原子で置換され、そして随時更
にハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル又はＣ６〜８．アリ
ール（例えばフェニル）基で置換され、或いは基Ａｒは
ハロゲン原子、ＣＩ〜、アルキル又はＣ６〜Ｉ８アリー
ル（例えばフェニル）基で又は−緒になって融合環例え
ば２−す７チル基を形成する置換基で置換されていてよ
い。

基Ａ　ｒ　ハｆｌ、ｔｌｆフェニル、４−クロルフェニ
ル、３−トリフルオルメチルフェニル、３−ニトロフェ
ニル、３．４−ジクロルフェニル又は２−ナフチル基を
表わしうる。

ヒドロキシル基の環における存在は分子に不斉をもたら
し、これは隣る不斉炭素原子と一緒になって随時２つの
ラセミ体対に分離されていてよい４つの立体異性体に至
る。ＲｌＨｅｔ及びＹが前述の通りである一般式（Ｔ１
）のラセミ体対及びその対掌体、即ちヒドロキシ基が基
−Ｃ５ＮＨＲに対してトランス位にある化合物は好適で
ある。

更にある場合には、置換基Ｒ及びＲ１は立体異性に関与
する。すべてのそのような形態は本発明に包含される。

本発明の特別な化合物は以下の通りである：Ａ　（±）
−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−フェニルシクロヘキサ
ンカルボチオアミド Ｂ　（±）−トランス−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−
ｌ−フェニルシクロヘキサンカルボチオアミド Ｃ　（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシイミ
ノ−ｌ−フェニルーシク口ヘキサン力ルポチオアミド Ｅ ■ （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−メトキシイミ／−１
−フェニル−シクロヘキサンカルボチオアミド （±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（４−クロルフ
ェニル）シクロヘキサンカルボチオアミド （±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフル
オルメチルフェニル）シクロヘキサンカルボチオアミド （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ベンジロキシイミノ
−１−（３，４−ジクロフェニル）シクロヘキサンカル
ボチオアミド （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−フルオルベン
ジロキシイミノ）−１−フェニルシクロヘキサンカルボ
チオアミド （±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（２ナフチル）
シクロヘキサンカルボチオアミド（±）−Ｎ−メチル−
２−オキソ−１−（３。

４−ジクロルフェニル）シクロヘキサンカルボチオアミ
ド Ｋ　（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−ニト
ロフェニル）−シクロヘキサンカルボチオアミド。

並びに存在する場合には、それらの対掌体及びジアステ
レオマー及びｓｙｎ形。

文字Ａ−には例えば表や実施例において特定する場合に
簡便な参照記号として化合物に符号される。

本化合物は有用な薬理学的性質、特に （Ｉ）　　高血圧及び他の心臓血管の変調例えばうつ血
心不全を含む血管平滑筋収縮、及び狭心症、末梢血管病
及び脳血管病と関連した状態； （２）可逆的気管障害及び痙牽を含む呼吸系平滑筋収縮
； （３）消化性潰瘍、刺激性嘔吐症候群及び憩室病、刺激
性膀胱症候群、及び早産を含む胃腸管、膀胱及び子宮の
平滑筋収縮、 と関連した変調の処置及び／又は予防に有用である性質
をもつ。

更に本化合物は男性の局所的適用による見本的はげと関
連した頭髪の抜は毛の禁止にも有用である。

例えば−紋穴（Ｉ）の化合物を下記の試験に供した： 血管弛緩活性試験 用いた試験法は、血管弛緩活性を区別するために、ウィ
ンスロウ（Ｗｉｎｓｌｏｗ）ら【ニール・ジエイ争７ア
ーマコル（Ｅｕｒ　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）　ｌ　
３　１　ｓ２　１　９　〜２２８（Ｉ　９８６）］及び
カラキ（ｋａｒａｋｉ）［ジエイ・ファーマコル・メソ
ツズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｍｅｔｈｏｄｓ）１８％　１〜２１　（Ｉ９８７）］の
記述するものの中から採用した。

Ｋ＋で誘導された収縮を９０％だけ減する試験化合物の
浴溶液中の濃度を決定し、有効濃度（ＥＣ，。）として
μＭ単位で表現した。結果を第１表に示す。

試験法は、６０ｍＭのに十を浴溶液に添加することによ
って収縮を誘導する以外試験Ａと同様であった。試験化
合物の溶液の累積的添加を行なった。Ｋ十で誘導された
収縮を９０％だけ減する浴中の濃度は化合物Ｃ，Ｄ，Ｅ
％Ｆ，Ｉ、Ｊ及びＫに対して３０ｍＭ以上、また化合物
Ａに対して３０ｍＭよりかなり高かった。

胸部動脈をラットから切除し、内皮から剥いだ横筋細片
をタレブス溶液を含む浴中に吊した。張力を記録し、２
０ｍＭのに＋（カリウムイオン）を浴溶液に添加して収
縮を誘導した。試験化合物は増大する累積濃度で溶液と
して浴に添加した。

第１表 化合物　　　　　　活性試験Ａ ＥＣＩ。μＭ Ａ　　　　　　　　　　　　　　　２９Ｃ〉３０ Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　２０Ｅ　　　　　　
　　　　　　　　　１２Ｆ　　　　　　　　　　　　　
　　００９Ｈ００６ １２，０ ＪＯ０４ Ｋ　　　　　　　　　　　　　　０１７−紋穴（Ｉ）の
化合物は、例えば後述する如き公知の方法を適用するこ
とにより製造することができる。本明細書に用いる如き
「公知の方法」とは、従来から使用されている或いは文
献に記述されている方法を意味する。

本発明の特徴によれば、Ｘがカルボニル基又は式）Ｃ−
ＮＯＲ’又は’）Ｃ−ＮＮ（Ｒつ、の基を表わし、但し
Ｒ１が前述の通りである一般式ＣＩ）の化合物は、Ｘ′
がカルボニル基又は式＞Ｃ−ＮＯＲ’又は＞Ｃ−ＮＮ（
Ｒつ、の基を表わし且っＡｒ及びＹが前述の通りである
一般式（ＩＩ［）の化合物を一般式 ％式％） ［式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖アルキル基
を表わす］ のイソチオオシアネートと反応させることによって製造
することができる。

この反応は一般に無水の不活性な有機溶媒例えばテトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はへキサメチル
ホスホルアミド或いはこれらの混合物中において有機塩
基例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は有機リチウ
ム誘導体例えばブチルリチウム、或いは水素化ナトリウ
ムの存在下に一８０℃〜＋５０℃の温度で行なわれる。

本発明の特徴によれば、Ｘがヒドロキシメチレン基を表
わす一般式（Ｉ）の化合物はＸがカルボニル基を表わす
一般式（Ｉ）の化合物を還元することによって製造する
ことができる。

この反応は一般に不活性な有機溶媒例えばメタノール又
はジメチルスルホキシド、或いはこれらの溶媒の混合物
中において水素化ホウ素アルカリ金属例えば水素化ホウ
素ナトリウムを用いて一２０°Ｃ〜＋５０℃の温度で行
なわれる。

本発明の特徴によれば、Ｘが式＞Ｃ−Ｎ０ＲＩ。

〉Ｃ禦ＮＮ（Ｒつ、又は＞Ｃ−ＮＮ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ
’）！の基を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘがカル
ボニル基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を一般式 ％式％） １式中、Ｒ１は前述の通りである］ の化合物又はその酸付加塩（好ましくは塩酸塩）と反応
させることによって製造することができる。

この反応は一般に不活性な有機溶媒例えばエタノール中
無機塩基例えば炭酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムの存
在下或いは不活性な有機溶媒中有機塩基例えば溶媒とし
ても役立ちうるピリジンの存在下０℃〜１２０℃の温度
で行なわれる。

立体選択的な合成はＸ′がカルボニル基を表わす一般式
（Ｉ［Ｉ）の対掌体の混合物をキラルな補助試剤例えば
（Ｓ）−１−アミノ−２−メトキシメチルピロリジンと
反応させ、続いて前述した如き一般式（ｆＶ）の化合物
と反応させ、最後にキラルな補助試剤を除去することに
よって行なうことができる。

本発明の特徴によると、Ｒがメチル基を表わし且つＸが
カルボニル基又は式＞Ｃ−ＮＯＲ’又は＞Ｃ−ＮＮ（Ｒ
’）ｔの基を表わす一般式（Ｉ）のチオホルムアミド誘
導体は、ＨｅｔｔＸ’及びＹが前述の通りであり、そし
てＲ′が炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖アルキル基、或
いはベンジル又はカルボキシメチル基を表わす一般式（
Ｖｌ）のジチオエステルにメチルアミンを反応させるこ
とを含んでなる方法によって製造することができる。

一般にこ、の反応は溶媒なしに或いは有機溶媒例えば芳
香族炭化水素、低分子量のエーテル又はアルコール、或
いはこれらの溶媒の混合物中において過剰のメチルアミ
ンを用いることにより、随時加圧下２０〜１３５°Ｃの
温度で行なわれる。

反応中に生成するチオールを、チオール受容体例えば塩
化第二水銀により重金属塩の形で固定することは特に有
利である。

一般式（ＶＩ）のジチオエステルは次の方法で得ること
ができる： （Ｉ）強塩基を一般式（■）（但しＡｒ、Ｘ’及びＹは
前述の通り）の化合物と反応させ、続いて得られる生成
物を二硫化炭素と及び次いで一般式 ％式％（） １式中、Ｒ′は前述の通りであり、モして２はハロゲン
原子、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素原子、或いは反
応性エステル基好ましくはメシロキシ又はトシロキシ基
を表わす］と反応させる。

この反応は一般にはへキサメチルホスホルアミドを添加
したエーテル例えばテトラヒドロフラン中において一２
０℃〜＋５０°Ｃの温度で行なわれる。

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを強塩基として用いるこ
とは特に有利である。他に上述した有機リチウム、誘導
体も使用しうる。

本発明の化合物の合成中の適当な段階において置換基の
１つ又はそれ以上を交換することは望ましい場合のある
ことが理解されよう。例えばＡｒがカルバモイル基で置
換されたフェニル基を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、
ほかにＡｒがシアノ基で置換されたフェニル基を表わす
一般式ＣＩ）の対応する化合物から、そのような転化反
応に対して公知の方法を適用することによっても製造す
ることができる。

上述の方法で製造される一般式（Ｉ）のチオホルムアミ
ド誘導体は普通の物理的方法、特に結晶化及びクロマト
グラフィーにより、特に対掌体の混合物をキラルなカラ
ムで分割することにより精製できる。

一般式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の化合物は公知の方法で製
造することができる。

本明細書で用いる如き「製薬学的に許容しうる塩」とは
、治療学的投薬量で使用した時に動物の有機体に対して
比較的無毒である、斯くして塩を形成しうる一般式（Ｉ
）の鋭化合物の有利な製薬学的性質がアニオンやカチオ
ンに帰せられる副作用によって低下しないアニオンやカ
チオンを含む塩を意味する。

そのような塩を形成しうる一般式（Ｉ）の化合物の酸付
加塩は、それ自体活性化合物として有用であるばかりで
なく、例えば塩と親化゛合物間の溶解性の差を用いるこ
とにより、また同業者には公知の技術により一般式（Ｉ
）の鋭化合物の精製の目的にも有用である。−紋穴（Ｉ
）の鋭化合物は公知の方法により、例えばアルカリ例え
ば水性炭酸水素ナトリウム溶液又は水性アンモニア溶液
での処理によりその酸付加塩から再生することができる
。

製薬学的に用いるのに適当な酸付加塩は、無機酸に由来
する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、する塩、例えば
シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩
、クエン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、７マル酸
塩、マレイン酸塩、メチ゛レンービスーβ−ヒドロキシ
ナフトエ酸塩、ゲンチゼート（ｇｅｎｔｉｓａｔｅｓ）
及びジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩から選択することがで
きる。

そのような塩を形成しうる一般式（Ｉ）の化合物の酸付
加塩は、それ自体活性化合物として有用であるばかりで
なく、例えば塩と親化合物間の溶解性の差を用いること
により、また同業者には公知の技術により一般式（Ｉ）
の鋭化合物の精製の目的にも有用である。

塩基との適当な塩は、アルカリ金属（例えばナトリウム
及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム
及びマグネシウム）、アンモニウム及びアミン（例えば
ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、オクチル
アミン、モル７オリン及びジオクチルメチルアミン）の
塩を含む。

次の実施例及び参照例は本発明の化合物の製造断わらな
い限り、すべてのスペクトルは重クロロホルム中２００
ＭＨｚで記録し、化学シフトをテトラメチルシランに対
するｐｐｍで表示した。以下に用いる略号は次の意味を
有する： ＳＳ−型線 ｄ−二重線 ｔ＝Ｅ重線 ｍ−多重線 Ｃ−分裂しないバンド ｄｄ−二重線の二重線 ｄｔ−一重線の二重線 ｄｄｄｌ−二重線の二重線の二重線 ｄｄｄｄ−二重線の二重線の二重線の二重線実施例１ 化合物Ａ、Ｅ及びＦ −１５℃のテトラヒドロ７ラン（４０ｄ）中（±）−２
−フェニルシクロヘキサノン（３，０９，１７，２ミリ
モル）の溶液を２分間にわたりカリウムｔ−ブトキサイ
ド（Ｉ，９ｊ、１７．２ミリモル）で処理した。−１５
℃で１５分後に、テトラヒドロフラン（２０ｍＪ）中メ
チルインチオシアネート（Ｉ，３８Ｉ、１９ミリモル）
の溶液を２分間で滴下し、得られた溶液を０℃で３時間
撹拌した。この反応混合物に水（２００ｍｊｌ）、統い
てクロロホルム（２００ｍｊりを添加し、水性層をクロ
ロホルム（２００ａ＋ｊりで抽出した。−緒にした有機
抽出物を食塩水（Ｉ５０ａ＋ｊりで洗浄し、次いで硫酸
ナトリウムで乾燥した。真空（３０℃、１４　ｍｖａ　
Ｈｇ）でのａ縮により粗油（４，２２）を得、これをジ
エチルエーテル及びヘキサンのｌ：ｌ混合物で流出させ
るシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、融点８５°Ｃの（±）−Ｎ−メチル−２−オ
キソ−１−フェニルシクロヘキサンカルボチオアミド（
Ｉ，５Ｉ、６゜１ミリモル）を得を二。Ｎ、Ｍ、Ｒ，（
ＣＤＣ１３）１．６２−２．０５（ｃ、４Ｈ）、２．４
２−２．５６（ｍ、　２Ｈ）、２．６４−２．８４（ａ
ａａ、　１）１）、３．０−３．１８（ｃ、４Ｈ）、７
．２３−７．４５（ｃ、　５Ｈ）、８．７２−９．０６
（巾広の一重線、ＩＨ）。実験値Ｃ，６８，３、Ｈ，７
，２。

Ｎ、　５．８：　Ｓ、　１３．０％、Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ
Ｓの計算値Ｃ，６８゜Ｑ；Ｈ，６，９；阻５．７；Ｓ％
１３．０％。

（±）−２−フェニルシクロヘキサノンの代すに適尚に
置換された（±）−２−フェニルシクロヘキサノンを用
いる以外上述と同様の方法に従い、次の化合物を製造し
た： トルエン／酢酸エチル（Ｉ００１０，２５）で流出させ
るシリカゲルでのフラッシュクロマトクラフィー、続く
エーテルでのそしゃくによって精製した後、（±）−Ｎ
−メチル−２−オキソ−１−（４−クロルフェニル）シ
クロヘキサンカルボチオアミド、無色の固体、融点１２
５〜１２７℃。

エーテル／ペンタン（Ｉ／ｌ）で流出させるシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィー、続くペンタンでの
そしゃくによって精製した後、（±）−Ｎ−メチル−２
−オキソ−１−（３−トリフルオルメチルフェニル）シ
クロヘキサンカルボチオアミド、淡黄色の固体、融点１
１８〜１２０℃。この反応は一４０℃で行なった。メチ
ルイソチオシアネートの添加後、温度をゆっくりと２０
℃まで上昇させ、この温度に２４時間維持した。

実施例２ 化合物Ｂ −１０℃のジメチルスルホキシド（６ｄ）及びメタノー
ル（６−）の混合物中（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ
−１−フェニルシクロヘキサンカルボチオアミド（０，
４４，？、１．７８ミリモル）の溶液を、水素化ホウ素
ナトリウム（０，０７２。

１．８ミリモル）で一部ずつ処理した。−１Ｈ℃で２時
間後、反応混合物を２０℃に暖め、この温度に１．５時
間保った。この混合物を水（２０ａ＋ｊｌ）で処理し、
次いで酢酸エチル（２Ｘ５０ａｇ）で抽出した。−緒に
した抽出物を食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下に濃縮して粗油（０，５８９’）を得た
。これをヘキサン及び酢酸エチルの３：ｌ混合物から再
結晶して融点ｌ１８〜１１９℃の（±）−トランス−Ｎ
−メチル−２−ヒドロキシ−１−フェニルシクロヘキサ
ンカルボチオアミド（０，２ｊ、８．０ミリモル）を得
た。Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｊｔ　ｓ）１．２−１．７８
（ｍ、６Ｈ）、１．８０−２．０（ｍ％ＩＨ）、２．１
４−２．３０（ｄｔ、　ＩＨ）、２．３０−２．４６（
ｄｄｄ、　ＩＨ）、３．０−３．０８（ｄ、　３Ｈ）、
４．７６−４．９４（ｍ、　ＬＨ）、７．０−７．２４
（巾広の一重線、ＩＨ）、７．２４−７．４８（ｍ、　
３８）、７．６４−７．８４（ｍ、　２Ｈ）。実験値：
　Ｃ，６７，９、Ｈ，７，６、Ｎ、　５．５　：Ｓ。

１２．９％：　Ｃ１４ＨＩＩＮＯＳの計算値Ｃ，６７，
４；　Ｈ，７，７。

Ｎ、　　５．６　；　１２．９％。

実施例３ 化合物Ｃ ２０℃のピリジン（６−）中（±）−Ｎ−メチル−２−
オキソ−１−フェニルシクロヘキサンカルボチオアミド
（０，６＃　、２．４ミリモル）の懸濁液を、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（０，３４１゜４．９ミリモル）で処
理し、１８時間撹拌した。

得られた溶液を水（５０−）中に注ぎ、酢酸エチル（３
Ｘ５０−）で抽出した。−緒にした有機抽出物を水（Ｉ
５ｍｊｌ）及び食塩水（Ｉ５−）で連続的に洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。次いで真空（３０℃、１４ｍ
ｍ＋　Ｈｇ）下に濃縮することにより粗油を得、これを
インプロパツール（６−）から再結晶して（±）−アン
チ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシイミノ−１−フェニル
シクロヘキサンカルボチオアミド（０，２７ｊ、１．０
３ミリモル）を得た。融点１８２〜１８４℃。Ｎ、Ｍ、
Ｒ。

（ＣＤＣ１２ｘ）１．２８−１−８４（ｃ、４Ｈ）　；
　２．２０−２．４０（ｍＳＩＨ）　；２．４２−２．
５８（ｍ、ＩＨ）　；　２．７８−２．８６（ｄｔ、Ｉ
Ｈ）　；　３−０４−３．２６（ｃ１４Ｈ）　：　７．
２０−７．５８（ｍ、６Ｈ）　；　８．４０（ｓ、ＩＨ
）　；実験値：Ｃ，６４，４；　Ｈ，７，０；　Ｎ、　
　１０．６　；　Ｓ、　　１２．１％：　ＣｔｓＨｚｏ
ＮｚＯＳの計算値Ｃ１６４，１、Ｈ１６，９；　Ｎ、　
１０．７　；　Ｓ、　１２゜２％。

実施例４ 化合物Ｄ ２０℃のピリジン（５−）中（±）−Ｎ−メチル−２−
オキソ−１−フェニル−シクロヘキサンチオアミド（０
，５Ｆ、２ミリモル）の懸濁液を、０−メチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（０，３４２，４ミリモル）で処理し
た。

２０°Ｃで４８時間撹拌した後、溶液を水（５０ｍｊ）
中に注ぎ、次いで混合物を酢酸エチル（４×５０−）で
抽出した。−緒にした有機抽出物を水（２０ｍｊｔ）で
洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。真空（２５
℃／　１４　ｍｍ　Ｈｇ）下での濃縮により粗油（０，
６７２）を得た。これをインプロパツールから再結晶し
て、融点７９〜８０℃の（±）−Ｎ−アンチ−Ｎ−メチ
ル−２−メトキシイミノ−１−フェニルシクロヘキサン
カルボチオアミド（０，２Ｆ、０．７ミリモル）を得た
。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｊ！　ｓ）１．３４−１．７２（
ｃ、３Ｈ）、２．７２−２．９２（ｎ＋。

ＩＨ）、２．１６−２．３６（ｍ、ＩＨ）、２．５６−
２．９６（ｍ、　３Ｈ）、３．１０−３．１６（ｄ、３
Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、７　、２０−７　、４６
（ｃ、　５Ｈ）、８．１０−８．４４　（巾広の一重線
、ＩＨ）。実験値Ｃ，６５，２；　Ｈ。

７．６　；　Ｎ、　１０．２　；　Ｓ、　１１．７％：
　ＣｔｓＨｚｏＮｚＯＳの計算値Ｃ，６５，２：Ｈ，７
，３；　Ｎ、　１０．１　；　Ｓ、　１１．６％。

実施例５ 化合物Ｇ及びＨ エタノール（２５ａ＋ｊり及びピリジン（５−）中（±
）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３，４−ジクロル
フェニル）シクロヘキサンカルボチオアミド（２，７５
１）及びベンジロキシアミン塩酸塩（Ｉ，４６９）の撹
拌懸濁液を２４時間還流させた。この混合物を蒸発させ
、残渣をクロロホルム（７５ｍｌ）に溶解し、水（３Ｘ
５０−）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた。

残渣油をトルエンで流出させるシリカでのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、（±）−アンチー
Ｎ−メチルー２−ベンジロキシイミノ−１−（３，４−
ジクロルフェニル）−シクロヘキサンカルボチオアミド
（２，８ｊＦ）を融点１０３〜１０５℃の黄色の結晶と
して得た。

（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３゜４−ジク
ロルフェニル）シクロヘキサンカルボチオアミドの代り
に（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−フェニルシク
ロヘキサンカルボチオアミド４−フルオルベンジロキシ
アミン塩酸塩を用いる以外上述と同様の方法に従い、融
点６５℃の（±）ーアンチーＮーメチル−２−（４−フ
ルオルベンジロキシイミノ）−１−フェニルシクロヘキ
サンカルボチオアミドを製造した。

実施例６ 化合物！及びＺ 実施例１に記述したものと同様の方法に従い、トルエン
／酢酸エチル（９９／１）で流出させるシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィー及びエーテルでのそしゃ
くにより精製した後、（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ
−１−（２−ナフチル）シクロヘキサンカルボチオアミ
ドを融点１２６〜１２７°Ｃの無色の結晶固体として、
またトルエンで流出させるシリカゲルでの７ラツシユク
ロマトグラフイー及びエーテルでのそしゃくにより精製
した後、（±）−Ｎ−メチル−２−オキ７−１−（３，
４−ジクロルフェニル）シクロヘキサンカルボチオアミ
ドを融点１４６〜１４７℃の無色の結晶体として得た。

実施例７ 化合物に ２０°Ｃのテトラヒドロフラン（Ｉ５ｍｊ２）中の（±
’）−２−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサノン（
Ｉ，？、４．５ミリモル）及びメチルイソチオシアネー
トの溶液を、水素化ナトリウム（Ｉ２０ｍｇ、５ミリモ
ル）を一部ずつ添加して処理した。この混合物を激しく
撹拌した。１３分後に水（２０ｍｊ２）を添加し、混合
物を酢酸エチル（２×２０ａ＋ｊｌ）で抽出した。−緒
にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空
（３０℃、１４ｍｍ　Ｈｇ）下での濃縮により粗油（０
，９５Ｉ）を得、これをトルエン／アセトン（９６／４
）で流出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィー及び同割合のヘキサン及びジエチルエーテルでの
そしゃくにより精製し、融点１２６〜１３２℃の（±）
−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−ニトロフェニル
）−シクロヘキサンカルボチオアミド（０，１，？　、
０．３５ミリモル）を得た。

本発明は、−紋穴（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許
容しうる塩を、製薬学的に許容しうる担体又はコーティ
ングと組合せて含んでなる製薬学的組成物をその範囲内
に包含する。臨床的実施において、本発明の化合物は直
腸的に投与しうるが、好ましくは非経口的に、適当なら
ば吸入により、或いは更に好ましくは経口的に投与され
る。

経口投与のための固体組成物は錠剤、丸薬、粉剤及び顆
粒剤を含む。そのような固体組成物においては、活性化
合物の１つ又はそれ以上を、少くとも１つの不活性な希
釈剤例えば殿粉、スクロース又はラクトースと混合する
。組成物は通常の場合のように不活性な希釈剤以外の更
なる物質、例えば潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウ
ムを含んでいてもよい。

経口投与のための液体組成物は、技術的に通常使用され
る不活性な希釈剤例えば水及び液体パラフィンを含有す
る製薬学的に許容しうる乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロ
ップ剤及びエリキサ−剤を含む。そのような組成物は不
活性な希釈剤のほかに、助剤例えば潤滑剤、懸濁剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤及び保存剤を含んでいてよい。経
口投与のための本発明の組成物は、希釈剤又は賦形剤を
添加して又はしないで活性物質の１つ又はそれ以上を含
む吸収しうる物質例えばゼラチンのカプセル剤を包含す
る。

非経口的投与のための本発明による調製剤は無菌の水性
、水性−有機性、及び有機性の溶液剤、懸濁液剤及び乳
剤を含む。有機溶媒又は懸濁媒体の例は、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、植物油例えばオリ
ーブ油及び注射しうる有機エステル例えばオレイン酸エ
チルである。

この組成物は助剤例えば可溶化剤、保存剤、湿潤剤、乳
化剤及び分散剤を含有していてもよい。これは例えばバ
クテリヤ保留フィルターでの濾過により、組成物中への
殺菌剤の混入により、照射により又は加熱により無菌に
することができる。またそれは無菌の固体の組成物の形
で製造し、これを使用前に無菌水に又はいくつかの他の
無菌の注射しうる媒体に溶解してもよい。

吸入のための組成物は公知の方法に従って処方された噴
霧状にしうる無菌の水性溶液又は乾燥粉末であってよい
。

直腸的投与のための固体組成物は、公知の方法に従って
処方された及び式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許
容しうる塩の１つ又はそれ以上を含有する生薬を含む。

本発明の組成物における活性成分の割合は変化させるこ
とができるが、それが適当な投薬量が達成されるような
割合をなすことが必要である。明らかに、いくつかの単
位投薬剤を凡そ同時に投与してもよい。使用される投薬
量は、医者の決定するところであり、所望の治療効果、
投与経路及び処置期間、並びに患者の状態に依存する。

成人において、投薬量は一般に経口投与の場合１日当り
０．００１〜５０ｍｇ／体重に、である。吸入の場合、
噴霧液又は処方された乾燥粉剤として、好適な１日の投
薬量は０．００１〜５報／体重に、である。

本化合物は、男の模様ハゲと関連した頭部の抜は毛を禁
止するために局所的に適用してもよい。この場合の好適
な１日の投薬量は０．１−１０ｍｇ／体重ｋｇであり、
例えば１日当り５−ずつ２〜３回適用される。

次の実施例は本発明による製薬学的組成物を例示する。

組成物例 普通の方法に従い、それぞれ （±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−フェニル−シク
ロヘキサンカルボチオアミド２０ｍｇラクトース　　　
　　　　　　　　　　　１００醜ｇ殿粉　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６０ｍｇデキストリン　　　　
　　　　　　　　　　４０ｍｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　１ｍｇを含有する２号寸法のゼラチ
ンカプセル剤を製造し　ｔこ　。

本発明の特徴及び態様は以下の通りである〜１、−紋穴 １式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基
を表わし、Ａｒは随時置換されたフェニル基を表わし、
Ｙはエチレン又はメチレン基或いは１つの原子価結合を
表わし、モしてＸはカルボニル又はヒドロキシメチレン
基或いは式＞Ｃ−ＮＯＲ’、＞Ｃ−ＮＮ（Ｒ１）。

又は＞Ｃ−ＮＮ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒつ、の基ヲ表わし、
但しＲ１は同一でも異なってもよく且つそれぞれ水素原
子或いは未置換であり又は１つもしくはそれ以上のＣ！
−、アルケニル、カルボキシ、Ｃ，、アルコキシカルボ
ニル、ヒドロキシ、Ｃ３，アルコキシ、カルバモイル（
未置換或いはｌ又は２つのＣ０〜、アルキルで置換）、
アミノ、ＣＩ−、アルキルアミノ又はジーＣ３−４アル
キルアミノから選択さ゛れる置換基で置換されている炭
素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表わし、或い
はＲ１はベンジル、フェネチル、ｌ−ナフチルメチル、
２−ナフチルメチル又はピリド−３−イルメチル基を表
わし、但しこれらの基の各はその環が１つ又はそれ以上
のハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ
１，アルコキシ（このアルコキシは未置換であり又はＲ
１で表わされるアルキル基に対して定義した如く置換さ
れている）、シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル、カ
ルボキシ、ＣＩ〜、アルキルアミノ、Ｃ１〜、アルカノ
イルアミノ、０２〜．アルコキシカルボニル基で置換さ
れていてよく、或いは同−窒素原子上の２つのＲＩｒｎ
換基は一緒になって未置換であり又はＲ１で表わされる
アルキル基に対して定義した如く置換されている鎖中の
炭素数が４〜６の直鎖又は分岐鎖アルキレン基を形成し
ていてよい］ のチオホルムアミド誘導体及びその製薬学的に許容しう
る塩。

２、Ｘがカルボニル基又は上記ｌに定義したような式＞
Ｃ−ＮＯＲ’の基を表わす上記ｌの化合物０ ３、Ｙがメチレン基を表わす上記ｌ又は２の化合物。

４、基Ａｒがその３及び／又は５位がシアノ、ニトロ、
トリフルオルメチル、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ８
〜、アルカノイル、Ｃ！〜、アルコキシカルボニル又は
Ｃ３〜、アルキルスルホニル基或いは弗素、塩素又は臭
素原子から選択される電子吸引基で置換され且つ随時更
にハロゲン原子、０１〜．アルキル又はＣ６〜１８アリ
ール基で置換され、或いは基Ａｒはハロゲン原子、ＣＩ
−、アルキル又はＣ，、、アリール基で又は−緒になっ
て融合環を形成する置換基で置換されている上記Ｌ　２
又は３の化合物。

５、Ａｒがフェニル、４−クロルフェニル、３−トリフ
ルオルメチルフェニル、３−ニトロフェニル、３．４−
ジクロルフェニル、又は２−ナフチル基を表わす上記１
，２又は３の化合物。

６、一般式 ［式中、Ｒ，Ａｒ及びＹは上記１〜５のいずれか１つに
定義した通りであり、但しヒドロキシ基は基−Ｃ５Ｎ）
（Ｈに対してトランス位に存在する１ の上記ｌ及び３〜５のいずれか１つの化合物。

７、化合物Ａ−Ｋ又はその製薬学的に許容しうる塩のい
ずれか１つとして同定される上記ｌの化合物。

８、一般式 ［式中、Ｘ′はカルボニル基又は上記ｌの如き式＞Ｃ−
ＮＯＲ’又は＞　Ｃ−Ｎ　Ｎ　（Ｒ’）！の基を表わし
、そしてＹ及びＡｒは上記ｌに定義した通りであるＪ の化合物を、一般式 ％式％） ［式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖アルキル基
である］ のイソチオシアネートと反応させることを含んでなるＸ
がカルボニル基又は式＞Ｃ−ＮＯＲ’又は＞Ｃ−ＮＮ（
Ｒつ、を表わし、但しＲ１が上記ｌの通りであり且つＸ
、Ｙ、Ｒ及びＡｒが上記ｌの通りである上記ｌの一般式
（Ｉ）のチオホルムアミド誘導体の製造法。

９、Ｙ及びＡｒが上記ｌの通りであり且つＸ′がカルボ
ニル基を表わす上記８の一般式（ＩＩＩ）の対掌体混合
物をキラルな補助試剤と反応させ、そして得られた生成
物を一般式 ％式％） ［式中、Ｒは上記ｌの通りである］ の化合物と反応させ、続いてキラルな補助試剤を除去す
ることを含んでなるＸがカルボニルを表わす一般式（Ｉ
）のチオホルムアミド誘導体の立体選択的製造法。

１０、キラルな補助剤が（Ｓ）−１−アミノ−２−メト
キシメチル−ピロリジンである上記９の方法。

ｔｔ、ｘがカルボニル基を表わし及びＹ、Ｒ及びＡｒが
上記ｌの通りである一般式（Ｉ）の化合物の還元を含ん
でなるＸがヒドロキシメチレン基を表わし且つＹ、Ｒ及
びＡｒが上記１の通りである上記ｌの一般式（Ｉ）のチ
オホルムアミド誘導体の製造法。

１２、Ｘがカルボニル基を表わす一般式（Ｉ）の化合物
を一般式 ％式％） ［式中、Ｒ１は上記ｌの通りである］ の化合物と又はその酸付加塩と反応させることを含んで
なるＸが上記ｌの如き式＞Ｃ−ＮＯＲ’）Ｃ−ＮＮ（Ｒ
つ、又は＞Ｃ−ＮＮ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’＞２の基を表
わし且つＹ、Ｒ及びＡｒが上記１の通りである上記ｌの
一般式（Ｉ）のチオホルムアミド誘導体の製造法。

１３、メチルアミンの、−紋穴 導体をその製薬学的に許容しうる塩に転化する工程が後
続する上記８〜１３のいずれか１つの方法。

１５、上記ｌの如き一般式（Ｉ）のチオホルムアミド誘
導体及びその製薬学的に許容しうる塩を、製薬学的に許
容しうる担体又はコーティングと組合せて含んでなる製
薬学的組成物。

特許出願人　メイ・アンド・ペイカー・リミテッド ［式中、Ｒ′は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖アルキル
基或いはベンジル又はカルボキシメチル基を表わし、Ｘ
′は上記８の通りであり、モしてＹ及びＡｒは上記ｌの
通りである］のジチオエステルとの反応を含んでなるＲ
がメチル基を表わし、Ｘがカルボニル基又は上記ｌの如
き式）Ｃ−ＮＯＲ’又は〉Ｃ−ＮＮ（Ｒつ、の基を表わ
し、そしてＹ及びＡｒが上記ｌの通りである一般式ＣＩ
）のチオホルムアミドの製造法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基
   を表わし、Ａｒは随時置換されたフエニル基を表わし、
   Ｙはエチレン又はメチレン基或いは１つの原子価結合を
   表わし、そしてＸはカルボニル又はヒドロキシメチレン
   基或いは式＞Ｃ＝ＮＯＲ＾１、＞Ｃ＝ＮＮ（Ｒ＾１）＿
   ２又は＞Ｃ＝ＮＮ（Ｒ＾１）ＣＯＮ（Ｒ＾１）＿２の基
   を表わし、 但しＲ＾１は同一でも異なつてもよく且つそれぞれ水素
   原子或いは未置換であり又は１つもしくはそれ以上のＣ
   ＿２＿〜＿６アルケニル、カルボキシ、Ｃ＿２＿〜＿５
   アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４ア
   ルコキシ、カルバモイル（未置換或いは１又は２つのＣ
   ＿１＿〜＿４アルキルで置換）、アミノ、Ｃ＿１＿〜＿
   ４アルキルアミノ又はジ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルアミ
   ノから選択される置換基で置換されている炭素数１〜４
   の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表わし、或いは Ｒ＾１はベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、
   ２−ナフチルメチル又はピリド−３−イルメチル基を表
   わし、但しこれらの基の各はその環が１つ又はそれ以上
   のハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ（このアルコキシは未置
   換であり又はＲ＾１で表わされるアルキル基に対して定
   義した如く置換されている）、シアノ、ニトロ、トリフ
   ルオルメチル、カルボキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルア
   ミノ、Ｃ＿２＿〜＿５アルカノイルアミノ、Ｃ＿２＿〜
   ＿５アルコキシカルボニル基で置換されていてよく、或
   いは同一窒素原子上の２つの Ｒ＾１置換基は一緒になつて未置換であり又はＲ＾１で
   表わされるアルキル基に対して定義した如く置換されて
   いる鎖中の炭素数が４〜６の直鎖又は分岐鎖アルキレン
   基を形成していてよい］ のチオホルムアミド誘導体及びその製薬学的に許容しう
   る塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｘ′はカルボニル基又は特許請求の範囲第１項
   記載の如き式＞Ｃ＝ＮＯＲ＾１又は＞Ｃ＝ＮＮ（Ｒ＾１
   ）＿２の基を表わし、そしてＹ及びＡｒは特許請求の範
   囲第１項に定義した通りである］ の化合物を、一般式 Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（IV） ［式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基
   である］ のイソチオシアネートと反応させることを含んでなるＸ
   がカルボニル基或いは式＞Ｃ＝ＮＯＲ＾１又は＞Ｃ＝Ｎ
   Ｈ（Ｒ＾１）＿２のを表わし、Ｒ＾１が特許請求の範囲
   第１項記載の通りであり、そしてＹ、Ｒ及びＡｒが特許
   請求の範囲第１項記載の通りである特許請求の範囲第１
   項記載の一般式（ I ）のチオホルムアミド誘導体の製
   造法。 ３、Ｙ及びＡｒが特許請求の範囲第１項記載の通りであ
   り且つＸ′がカルボニル基を表わす特許請求の範囲第２
   項記載の一般式（III）の対掌体混合物をキラルな補助
   試剤と反応させ、そして得られた生成物を一般式 Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（IV） ［式中、Ｒは特許請求の範囲第１項記載の通りである］ の化合物と反応させ、続いてキラルな補助試剤を除去す
   ることを含んでなるＸがカルボニルを表わす一般式（
   I ）のチオホルムアミド誘導体の立体選択的製造法。 ４、Ｘがカルボニル基を表わし及びＹ、Ｒ及びＡｒが特
   許請求の範囲第１項記載の通りである一般式（ I ）の
   化合物の還元を含んでなるＸがヒドロキシメチレン基を
   表わし且つＹ、Ｒ及びＡｒが特許請求の範囲第１項記載
   の通りである特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I
   ）のチオホルムアミド誘導体の製造法。 ５、Ｘがカルボニル基を表わす一般式（ I ）の化合物
   を一般式 ＮＨ＿２ＯＲ＾１（Ｖａ） ＮＨ＿２Ｎ（Ｒ＾１）＿２（Ｖｂ）又は ＮＨ＿２Ｎ（Ｒ＾１）ＣＯＮ（Ｒ＾１）＿２（Ｖｃ）［
   式中、Ｒ＾１は特許請求の範囲第１項記載の通りである
   ］ の化合物と又はその酸付加塩と反応させることを含んで
   なるＸが特許請求の範囲第１項記載の如き式＞Ｃ＝ＮＯ
   Ｒ＾１、＞Ｃ＝ＮＮ（Ｒ＾１）＿２又は＞Ｃ＝ＮＮ（Ｒ
   ＾１）ＣＯＮ（Ｒ＾１）＿２、の基を表わし且つＹ、Ｒ
   及びＡｒが特許請求の範囲第１項記載の通りである特許
   請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）のチオホルムア
   ミド誘導体の製造法。 ６、メチルアミンの、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ′は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖アルキル
   基或いはベンジル又はカルボキシメチル基を表わし、Ｘ
   ′は特許請求の範囲第２項記載の通りであり、そしてＹ
   及びＡｒは特許請求の範囲第１項記載の通りである］ のジチオエステルとの反応を含んでなるＲがメチル基を
   表わし、Ｘがカルボニル基又は特許請求の範囲第１項記
   載の如き式＞Ｃ＝ＮＯＲ＾１又は＞Ｃ＝ＮＮ（Ｒ＾１）
   ＿２の基を表わし、そしてＹ及びＡｒが特許請求の範囲
   第１項記載の通りである一般式（ I ）のチオホルムア
   ミドの製造法。 ７、特許請求の範囲第１項記載の如き一般式（ I ）の
   チオホルムアミド誘導体及びその製薬学的に許容しうる
   塩を、製薬学的に許容しうる担体又はコーティングと組
   合せて含んでなる製薬学的組成物。