PT98665A

PT98665A - Processo de preparacao de derivados da benzanilida e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98665A
Application number: PT98665A
Authority: PT
Inventors: Andrew William Bridge; David John Lythgoe
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Ltd
Priority date: 1990-08-13
Filing date: 1991-08-13
Publication date: 1992-06-30
Also published as: IL99160A0; GB9017710D0; EP0543884A1; ZA916339B; AU8337891A; CA2089166A1; IE912849A1; JPH06500083A; WO1992003408A1

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA

Este invento refere-se a novos derivados da benzanilida, úteis terapeuticamente, a um processo para a sua produção e a composições farmacêuticas que as contêm, e a métodos para a sua utilização.

Os novos derivados da benzanilida do presente invento são os compostos de fórmula (I), a seguir apresentada, na qual R1 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo cerca de 4 a cerca de 20 átomos de carbono, opcionalmente interrompido por um ou mais heteroátomos, por exemplo átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, de preferência um grupo alquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo ou dialquilaminoalquilo contendo de cerca de 4 a cerca de 20 átomos de carbono, X1 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -NR®-, no qual R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alcanoilo de cadeia linear ou ramificada contendo até cerca de 5 átomos de carbono, opcionalmente substituído por um ou mais halogéneos, por exemplo, átomos de cloro ou de flúor, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a cerca de 4 átomos de carbono, R3 representa um grupo alquilo, alcoxi ou alquiltio de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a cerca de 4 átomos de carbono ou um grupo dimetilamino ou um grupo heterociclo de 5 a 8 membros, contendo pelo menos um átomo de azoto e ligado através desse átomo de azoto ao resto da molécula, por exemplo um grupo imidazol-l-ilo ou pirrolidin-l-ilo, ou um átomo de halogéneo, por exemplo, um átomo de cloro ou de flúor, e R4 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até cerca de 10 átomos de carbono, contendo opcionalmente uma ou mais ligações carbono-carbono duplas ou triplas, e opcionalmente interrompido por um ou mais heteroátomos, por exemplo, átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, de preferência um grupo alquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo ou dialquilaminoalquilo contendo até cerca de 10 átomos de carbono.

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Como será evidente para os peritos na arte, alguns dos compostos de fórmula (I) exibem isomeria óptica. Todas essas formas, e as suas misturas, estão abrangidas pelo invento.

Os compostos do presente invento especialmente importantes incluem aqueles nos quais pelo menos um dos símbolos tem um valor seleccionado de entre os seguintes: (i) R1 representa um grupo alquilo contendo de 8 a 12 átomos de carbono, por exemplo, 10 átomos de carbono; (ii) X1 representa um átomo de oxigénio; (iii) R2 representa um átomo de hidrogénio; (iv) R3 representa um grupo alcoxi ou alquiltio contendo 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo dimetilamino ou um átomo de halogéneo, por exemplo, um átomo de cloro ou de flúor; e/ou (v) R4 representa um grupo alquilo de cadeia linear OU ramificada contendo até 5 átomos de carbono, contendo opcionalmente uma ligação dupla carbono-carbono ou interrompido por um átomo de oxigénio; sendo os outros símbolos definidos tal como anteriormente.

Os compostos importantes de acordo com o invento incluem:- A 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxibenzoato de metilo; B 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxibenzoato de 3-metilbutilo; C 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxibenzoato de 3-metil-but-2-enilo;

D 4-cloro-3-(4-deciloxibenzamido)benzoato de metilo;

73020 Ν.62881 -5- Ε 3-(4-deciloxibenzamido)-4-fluorobenzoato de F 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)benzoato de metilo; G 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)benzoato de 3-me-tilbut-2-enilo; H 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)benzoato de butilo; I 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(etiltio)benzoato de etilo; J 3-(4-deciloxibenzamido)-4-etoxibenzoato de etilo; K 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)benzoato de 3-metilbut-3-enilo; L 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)benzoato de 2-meto- xietilo; e M 3-(4-deciloxibenzamido)-4-dimetilaminobenzoato de metilo.

As letras A a M estão colocadas junto aos compostos para mais fácil referência posteriormente nesta especificação.

Os compostos de acordo com o invento são inibidores da acil-coenzima-A:colesterol-0-acil-tranferase (ACAT; EC 2.3.1.26). Eles têm por isso valor como agentes anti-ateroscleróticos e têm utilidade no tratamento da aterosclerose, hiperlipidemia, doença de armazenamento de éster de colesterol e ateroma em enxertos de veias.

Os compostos que se encontram dentro do âmbito do presente invento exibem actividades farmacológicas positivas como é demonstrado pelos seguintes testes in vitro que se acredita relacionarem-se com a actividade farmacológica em humanos e em outros animais.

Em ensaios realizados in vitro foram incubados microssomas

73020 Ν.62881 -6-(preparados de fígados de ratazanas alimentadas com uma dieta suplementada com 0,5 % p/p de colesterol e 0,25 % p/p de ácido eólico durante 7 dias) com oleoil-coA radiomarcado, na presença de compostos de acordo com o invento a uma concentração de 1 jug/ml. O grau de inibição de ACAT produzido foi até 95 %.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de processos conhecidos, querendo com isso significar, processos já utilizados ou descritos na literatura.

De acordo com uma característica do presente invento, os compostos de fórmula geral (I) são preparados pela reacção de um composto de fórmula geral (II), posteriormente representada, na qual R2, R3 e R4 são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula geral (III), posteriormente representada, na qual R1 e X-*- são definidos como anteriormente e Z1 representa um átomo de halogéneo, por exemplo de cloro . A reacção pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como uma amina terciária, e pode ser realizada num solvente adequado, por exemplo, diclorometano, opcionalmente com aquecimento.

De acordo com uma característica adicional do invento, os compostos de fórmula geral (I) são preparados pela reacção de um composto de fórmula geral: R40H (IV) na qual R4 é definido como anteriormente, com um composto de fórmula (V), posteriormente representada, na qual R3·,R2,R3 e X1 são definidos como anteriormente e Z2 representa um átomo de halogéneo, por exemplo de cloro ou um grupo hidroxi.

Quando Z2 representa um átomo de halogéneo a reacção pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como uma amina terciária.

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Quando ζ2 representa um grupo hidroxi a reacção é realizada de preferência na presença de um agente de condensação, tal como a diciclo-hexilcarbodiimida, ou de uma quantidade catalítica de um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, preparado opcionalmente in situ.

Em cada caso a reacção pode ser realizada num solvente adequado, por exemplo diclorometano, opcionalmente com aquecimento.

De acordo com uma característica adicional, os compostos de fórmula geral (I) são preparados através da interconversão de outros compostos de fórmula (I). Por exemplo, os compostos onde R2 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) na qual R2 representa um átomo de hidrogénio por alquilação, através da aplicação ou adaptação de processos conhecidos.

Os compostos de fórmula (II), (III), (IV) e (V) podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de processos conhecidos.

Por exemplo, (i) os halogenetos de ácido de fórmula (V), na qual Z2 representa um átomo de halogéneo, podem ser preparados a partir dos correspondentes ácidos carboxílicos de fórmula (V) na qual Z2 representa um grupo hidroxi através de processos conhecidos, por exemplo, quando Z2 representa um átomo de cloro, por reacção com cloreto de tionil; (ii) os correspondentes ácidos carboxílicos de fórmula (V) na qual Z2 representa vim grupo hidroxi podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) por hidrólise do grupo éster -COOR4 através de processos conhecidos, por exemplo através de reacção com uma base, por exemplo solução de hidróxido de sódio aquoso, seguindo-se neutralização por tratamento com um ácido inorgânico, por exemplo ácido clorídrico diluído. 73020 Ν.62881 -8-

Os Exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos de acordo com o invento e o Exemplo de Referência ilustra a preparação dos intermediários. 73020 Ν.62881 -9-

EXEMPLO 1

Compostos A.D.E.F.I e J

Uma solução agitada de 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo (5,49 g) e trietilamina (4,55 g) em diclorometano (120 ml) foi tratada com cloreto de 4-deciloxibenzoil (9,0 g; preparado a partir de ácido 4-deciloxibenzóico e cloreto de tionil) e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura reaccional foi então deitada em água, a camada orgânica foi separada e lavada com ácido clorídrico (50 ml; IN), com solução de hidróxido de sódio aquosa (50 ml; IN), e com água (100 ml), e então seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo que solidifica em repouso. 0 sólido foi recristalizado em metanol, para dar 3-(4-deciloxiben-zamido)-4-metoxibenzoato de metilo (3,2 g) na forma de agulhas incolores, ponto de fusão 84-85 aC. [Análise elementar;-C, 70,9? H, 8,2; N, 3,03 %; calculado:- C, 70,72; H, 7,99; N, 3,17 %].

Procedendo de maneira semelhante, mas substituindo o 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo pela quantidade apropriada de 3- amino-4-clorobenzoato de metilo, e processando a reacção por concentração sob pressão reduzida e cristalizando o resíduo em acetona aquosa e a seguir em tolueno, preparou-se o 4- cloro-3-(4-deciloxi- benzamido)benzoato de metilo, na forma de cristais incolores, ponto de fusão 106-107 aC. [Análise elementar:- C, 67,5; H, 7,3; N, 2,93; Cl, 8,0 %; calculado: - C, 67,32; H, 7,23; N, 3,13? Cl, 7,95 %].

Procedendo de maneira semelhante, mas substituindo o 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo pela quantidade apropriada de 3-amino-4-fluorobenzoato de metilo, agitando à temperatura ambiente durante 2 horas, aquecendo em refluxo durante uma hora e processando a reacção por concentração sob pressão reduzida e cristalizando o resíduo em acetona aquosa e a seguir em tolueno, preparou-se o 3-(4-deciloxibenzamido)-4-fluorobenzoato de metilo, na forma de cristais incolores, ponto de fusão 105-106 aC. [Análise elementar:- C, 69,5; H, 7,6; N, 3,13; F, 4,47 %; -10- -10- / 73020 Ν.62881 calculado: - C, 69,90; Η, 7,51; Ν, 3,26; F, 4,42 %].

Procedendo de maneira semelhante, mas substituindo o 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo pela quantidade apropriada de 3-amino-4-(metiltio)benzoato de metilo, preparou-se o 3-(4-de-ciloxibenzamido)-4-(metiltio)benzoato de metilo, na forma de um pó creme, ponto de fusão 97-99 aC. [Análise elementar:- C, 67,9; H, 7,63; N, 2,9; S, 7,1 %; calculado: - C, 68,27; H, 7,66; N, 3,07; S, 7,00 %].

Procedendo de maneira semelhante, mas substituindo o 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo pela quantidade apropriada de 3-amino-4-(etiltio)benzoato de etilo, e processando a reacção por concentração sob pressão reduzida e cristalizando o resíduo em etanol aquoso, preparou-se o 3-(4-deciloxibenzamido)--4-(etiltio)benzoato de etilo, na forma de cristais brancos, ponto de fusão 91-93 BC. [Análise elementar:- c, 69,4; H, 8,09; N, 2,85; S, 6,3 %; calculado: - C, 69,24; H, 8,09; N, 2,88; S, 6,60 %].

Procedendo de maneira semelhante, mas substituindo o 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo pela quantidade apropriada de 3-amino-4-etoxibenzoato de etilo, e processando a reacção por concentração sob pressão reduzida e cristalizando o resíduo em etanol aquoso, preparou-se o 3-(4-deciloxibenzamido)--4-etoxibenzoato de etilo, na forma de cristais brancos, ponto de fusão 89-91 aC. [Análise elementar:- C, 71,3; H, 8,3; N, 2,9 %; calculado: - C, 71,61; H, 8,37; N, 2,98 %]. EXEMPLO 2

Compostos B 0 3-metilbutan-l-ol gelado (5ml) foi tratado com cloreto de acetilo (0,8 ml) seguindo-se, após 10 minutos, ácido 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxibenzoico (2,0 g). A suspensão foi aquecida num banho de vapor durante 3 horas e a seguir a mistura foi submetida a partição entre água (50 ml) e diclorometano (50

73020 Ν.62881 ml).A solução orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido branco, que foi cromatografado em sílica gel, eluindo com diclorometano, e recristalizado em metanol, para dar o 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxibenzoato de 3-metilbutilo (0,97 g), na forma de agulhas incolores, ponto de fusão 66-68 ac. [Análise elementar:- C, 71,9; H, 8,8; N, 2,6 %; calculado:- C, 72,43; H, 8,65; N, 2,82 %]. EXEMPLO 3

Composto C.G e H

Uma mistura de cloreto de 3-(4-deciloxibenzamido)-4--metoxibenzoílo [2,22 g; preparado a partir de ácido 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxibenzoico e cloreto de tionil em diclorometano], 3-metilbut-2-en-l-ol (2,58 g) e trietilamina (3 ml) em tolueno (100 ml) foi aquecida a 100 BC durante 3 horas. A mistura foi arrefecida e a seguir tratada com água (50 ml), éter dietilico (30 ml) e ácido clorídrico (5 ml;2N), e a camada orgânica foi removida e seca. A concentração sob pressão reduzida deixa um óleo que solidifica em repouso. 0 sólido foi cromatografado em sílica gel, eluindo com diclorometano, e recristalizado em metanol, para dar 3-(4-deciloxiben-zamido)-4-metoxibenzoato de 3-metilbut-2-enilo (1,66 g), na forma de um sólido incolor, ponto de fusão 60-62 aC.[Análise elementar:- C, 72,6; H, 8,4; N, 2,84 %; calculado:- C, 72,69; H, 8,34; N, 2,83 %].

Procedendo de maneira semelhante, mas substituindo o ácido 3—(4-deciloxibenzamido)-4-metoxibenzoico pela quantidade apropriada de ácido 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)ben-zoico, e purificando o produto bruto por cristalização em etanol, em vez de cromotografia, preparou-se o 3-(4-deciloxiben-zamido)-4-(metiltio)benzoato de 3-metilbut-2-enilo, na forma de um sólido branco, ponto de fusão 107-109 BC. [Análise elementar:-C, 70,3; H, 8,1; N, 2,64; S, 6,5 %; calculado: - C, 70,42; H, 8,07; N, 2,74; S, 6,26 %].

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Procedendo de maneira semelhante, mas substituindo o 3-metilbut-2-en-l-ol pela quantidade apropriada de butan-l-ol, e purificando o produto bruto por cristalização em etanol aquoso, em vez de cromotografia, preparou-se o 3-(4-deciloxiben-zamido)-4-(metiltio)benzoato de butilo , na forma de um pó de cor creme, ponto de fusão 89-91 BC. [Análise elementar:- C, 70,1? H, 8,5; N, 2,71; S, 6,5 %; calculado: - C, 69,70; H, 8,27; N, 2,80; S, 6,42 %]. EXEMPLO 4

Compostos K e L O 3-metilbut-3-en-l-ol (2,0 ml) foi tratado com uma solução de cloreto de 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)-benzoilo (2,31 g) em tolueno (20 ml) [preparado a partir do ácido 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)benzóico e cloreto de tionil em tolueno], e a mistura foi agitada vigorosamente. Foi então tratada com trietilamina (1 ml) e a mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi a seguir diluida com diclorometano (100 ml) e lavada com água (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi cromatografado em sílica gel, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol, e recristalizada em éter dietílico, para dar 3-(4-deciloxibenzamido )-4-( metiltio )benzoato de 3-metilbut-3-enilo (0,45 g), na forma de um sólido incolor, ponto de fusão 91-93 SC.[Análise elementar:- C, 70.4; H, 8,1; N, 2,63? S, 6,32 %; calculado:- C, 70,42; H, 8,07; N, 2,74; S, 6,26 %].

Procedendo de maneira semelhante, mas substituindo o 3-metilbut-3-en-l-ol pela quantidade apropriada de 2-metoxietanol, e omitindo a fase da lavagem aquosa, preparou-se o 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)benzoato de 2-metoxietilo , na forma de um sólido incolor, ponto de fusão 88-90 aC. [Análise elementar:- C, 67,3; H, 7,8; N, 2,76; S, 6,56 %; calculado: - C, 67,03; H, 7,84; N, 2,79? S, 6,39 %]. 73020 Ν. 62881 -13-

EXEMPLO 5

Composto Μ

Procedendo de maneira semelhante, ao anteriormente descrito no Exemplo 1, mas substituindo o 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo pela quantidade apropriada de 3-amino-4-dimetilami-nobenzoato de metilo e omitindo as lavagens com ácido e base do processamento, preparou-se o 3-(4-deciloxibenzamido)-4-dimetil-aminobenzoato de metilo, na forma de um sólido branco, ponto de fusão 77-78 BC (recristalizado numa mistura de acetato de etilo e gasolina)[Análise elementar:- C, 71,7; H, 8,5; N, 6,1 %; calculada:- C, 71,34; H, 8,42; N, 6,16 % ]. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1

Uma mistura de 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxibenzoato de metilo (3,31 g) e solução de hidróxido de sódio aquoso (10 ml;2N) em etanol (100 ml) foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, a seguir diluida com água (150 ml) e lavada com diclorometano (50 ml). A fracção aquosa foi acidificada a pH 1 por tratamento com ácido clorídrico diluido, e extractada com diclorometano (2x50 ml). Este extracto foi seco e concentrado sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi recristalizado em metanol, para dar ácido 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxibenzóico (1,5 g), na forma de um sólido incolor, ponto de fusão 194-196 aC.[Análise elementar:- C, 69,7; H, 7,6; N, 3,0 %; calculado:- C, 70,23; H, 7,78; N, 3,28 %]. O presente invento também inclui no seu âmbito formulaçães farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos de fórmula (I) em associação com um revestimento ou transportador farmaceuticamente aceitável. Na prática clinica, os compostos do presente invento podem ser administrados parenteral, rectal ou oralmente.

As composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, pilulas, pós e grânulos. Nestas composições sólidas,

73020 Ν.62881 um ou mais dos compostos activos é, ou são, misturados com pelo menos um diluente inerte tal como amido, sacarose ou lactose- As composições podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais além de diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes, tal como o estearato de magnésio.

As composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes normalmente utilizados na arte, tais como água e parafina líquida. Para além dos diluentes inertes, estas composições podem compreender adjuvantes, tais como agentes molhantes e de suspensão, e agentes edulcorantes, aromatizantes, perfumantes e conservantes. As composições, de acordo com o invento, para administração oral, incluem também cápsulas de material absorvível, tal como gelatina, contendo uma ou mais substâncias activas com ou sem a adição de diluentes ou excipientes.

As preparações de acordo com o invento para administração parenteral incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas, aquosa-orgânicas e orgânicas, estéreis. São exemplos de solventes orgânicos ou meios de suspensão o propilenoglicol, polietileno-glicol, óleos vegetais como o azeite e ésteres orgânicos injectáveis como o oleato de etilo. As composições podem também conter adjuvantes tais como agentes estabilizantes, conservantes, molhantes, emulsionantes e de dispersão. Elas podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, por incorporação nas composições de agentes estere-lizantes, por irradiação ou por aquecimento. Elas podem também ser produzidas na forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas em água estéril ou noutro meio injectável estéril imediatamente antes do uso.

As composições sólidas para administração rectal incluem supositórios formulados de acordo com processos conhecidos e contendo pelo menos um composto de fórmula (I). A percentagem de ingrediente activo nas composições do 73020 Ν.62881 -15-

invento pode ser variada, sendo necessário que ela constitua uma porção tal que seja obtida uma dosagem adequada. Obviamente, podem ser administradas várias formas de dosagem unitária, praticamente ao mesmo tempo. A dose empregue deverá ser determinada pelo médico, e depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e duração do tratamento, e da condição do paciente. No adulto, as doses são geralmente de cerca de 0,5 a cerca de 70, de preferência de cerca de 1 a cerca de 10 mg/Kg de peso corporal por dia, por administração oral. O exemplo seguinte ilustra composições farmacêuticas de acordo com o presente invento. EXEMPLO DE COMPOSIC&O 1

Prepararam-se de acordo com o procedimento habitual, cápsulas de gelatina, Na 2, contendo cada uma: 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metil- tio)benzoato de 3-metilbut-2-enilo 20 mg

Lactose 100 mg

Amido 60 mg

Dextrina 40 mg

Estearato de Magnésio 1 mg

Claims

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REIVINDICACÕES 1 - Processo para a preparação de um derivado da benzanilida de fórmula:

I na qual R1 representa um grupo alquilo linear ou ramificado contendo de 4 a 20 átomos de carbono, opcionalmente interrompido por um ou mais heteroátomos, X1 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -NR5-, no qual R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alcanoílo linear ou ramificado contendo até cerca de 5 átomos de carbono, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa um grupo alquilo, alcoxi ou alquiltio linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo dimetilamino ou um grupo heteroci-clo de 5 a 8 membros, contendo pelo menos um átomo de azoto e ligado através desse átomo de azoto ao resto da molécula, ou um átomo de halogéneo e R4 representa um grupo alquilo linear ou ramificado contendo até 10 átomos de carbono, contendo opcionalmente uma ou mais ligações carbono-carbono, duplas ou triplas, e opcionalmente interrompido por um ou mais heteroátomos, caracte-rizado por compreender: (A) a reacção de um composto de fórmula geral:

COOR4 II na qual R2, R3 e R4 são definidos como anteriormente, com um

73020 Ν. 62881 -17- composto de fórmula geral : R1X1 \ coz1 III na qual R^ e X1 são definidos como anteriormente e Z1 representa um átomo de halogéneo; ou (B) a reacção de um composto de fórmula geral: R10H IV na qual R1 é definido como anteriormente com um composto de fórmula geral:

na qual R1, R2, R2 e X1 são definidos como anteriormente e Z2 representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi; seguida, opcionalmente, pela conversão de um composto de fórmula geral (I) noutro composto de fórmula geral (I).
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por, no composto preparado, R1 representar um grupo alquilo, al-coxialquilo, alquilaminoalquilo ou dialquilaminoalquilo contendo de 4 a 20 átomos de carbono, o grupo heterocíclico representado por R2 ser um grupo imidazol-l-ilo ou pirrolidin-l-ilo? R1 representar um grupo alquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo ou dialquilaminoalquilo contendo até cerca de 10 átomos de carbono; e em que os átomos de halogéneo são flúor ou cloro. 1 lor seleccionado de entre os seguintes: 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por no composto preparado pelo menos um dos símbolos ter um va -18 73020 Ν.62881 (i) R1 representa um grupo alquilo contendo de 8 a 12 átomos de carbono; (ii) X1 representa um átomo de oxigénio; (iii) R2 representa um átomo de hidrogénio; (iv) R3 representa um grupo alcoxi ou alquiltio contendo 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo dimetilamino ou um átomo de halogéneo; e/ou (v) R4 representa um grupo alquilo linear ou ramificado contendo até 5 átomos de carbono, contendo, opcionalmente, uma ligação dupla carbono-carbono ou interrompido por um átomo de oxigénio; sendo os outros símbolos definidos como anteriormente.
4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por, no composto preparado, R3· representar um grupo alquilo contendo 10 átomos de carbono.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o derivado da benzanilida de fórmula geral (I) ser: 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxibenzoato de metilo; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxibenzoato de 3-metilbutilo; 3- (4-deciloxibenzamido)-4-metoxibenzoato de 3-metilbut-2-enilo; 4- cloro-3-(4-deciloxibenzamido)-benzoato de metilo; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-fluorobenzoato de metilo; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)-benzoato de metilo; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)-benzoato de 3-metilbut--2-enilo; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)-benzoato de butilo; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(etiltio)-benzoato de etilo; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-etoxibenzoato de etilo; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)-benzoato de 3-metilbut--3-enilo; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)-benzoato de 2-metoxietilo; ou 3-(4-deciloxibenzamido)-4-dimetilaminobenzoato de metilo.
6 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a formulação de um derivado da benzanilida, obtido de acordo com a reivindicação 1, com um re- -19- 73020 Ν.62881 vestimento ou transportador farmaceuticamente aceitável. Lisboa, Vi M. '951

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