PT89244B

PT89244B - Processo de preparacao de derivados de tioformamida terapeuticamente activos e de seus intermediarios

Info

Publication number: PT89244B
Application number: PT89244A
Authority: PT
Inventors: Terance William Hart; Roger John Aitchison Walsh; Malcolm Norman Palfreyman; David Charles Cook; Iain Mcfarlane Mclay
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1988-12-16
Publication date: 1993-07-30
Also published as: DE3889208D1; CA1326485C; GB8729522D0; EP0321273A3; IL88702A0; EP0321273A2; HUT49117A; DK702788D0; JPH02273A; ATE104661T1; AU2692988A; ZA889420B; KR890009866A; NZ227360A; ES2054833T3; DE3889208T2; EP0321273B1; DK702788A; OA09024A; FI885839A0

Description

Processo de preparação de derivados de tioformamida terapeuti camente activos e de seus inter mediários para que

MAY & BAKER LIMITED, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.

RESUMO

A presente invenção refere-se ao processo de preparação de derivados de tioformamida terapeuticamente úteis, de fórmula:

onde R representa alquilo, Ar representa um grupo fenilo opcionalmente substituído, Y representa etileno, metileno ou uma ligação de valência, e X representa carbonilo, hidroximetileno, >C=NOR¹, >C=NN(R¹)2 ou >C=NN(R¹)C0N(R¹)2 onde R¹ representa hidrogénio ou um grupo alquilo opcionalmente substituído, benzilo, fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo ou pirid-5-ilmetilo, ou dois substituintes R^ no mesmo átomo de azoto podem juntos formar um grupo alquileno opcionalmente substituído, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o qual compreende:

(A) a reacção de um composto de fórmula:

558

Case 1125/PT

Η

Ar (JIJ) com um isotiocianato de fórmula;

R-N=C=S (IV) (B) a reacção de uma mistura de enantiómeros de fórmula (III) com um agente quiral auxiliar e reacção do produto obti do com um composto de fórmula;

R-N=C=S (IV) seguida de remoção do agente quiral auxiliar;

(C) quando adequado a redução de um composto de fórmula (I);

(D) a reacção de um composto de fórmula (i) com um composto de fórmula:

NH^R¹(Va)

NH₂N(R¹)₂ (Vb)ou nh₂n(r¹)con(r¹)₂(Vc) ou com um seu sal de adição de ácido; ou (E) a reacção de metilamina com um ditioester de fórmula:

(VI) seguida opcionalmente pela conversão no correspondente sal far maceuticamente aceitável.

Os compostos assim preparados tem propriedades farmacológicas, valiosas, em particular propriedades indicativas de utilidade no tratamento e/ou profilaxia de doenças associadas com:

(1) contracção do músculo liso vascular e com isquémia dos tecidos;

(2) contracção do músculo liso respiratório;

558 _:

Case 1123/PT .¹ (3) contracção do músculo liso do tracto gastrintestinal, bexiga urinária e útero.

Os compostos tem também utilidade na inibição da queda de cabelo associada à calvície masculina, por aplicação tópica.

558 Case 1123/PT -''

-4MEMÓRIA DESCRITIVA

Este invento descreve a preparação de novos derivados de tioformamida terapeuticamente úteis e de composições farmacêuticas que os contêm.

Os novos derivados de tioformamida preparados pelo presen te invento são os compostos de fórmula geral (i) adiante indicada, onde R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 a 4 átomos de carbono, Ar representa um grupo fenilo opcionalmente substituído, Y representa uma ligação de valência ou um radical etileno ou de preferência me tile no, e X representa um grupo carbonilo ou hidroximetileno ou um grupo de fórmula:>C=NOR¹, >C=NN(R¹)2 ou >C=NN(R¹ÍCONCR¹)£ onde os símbolos r\ que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um o átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono que está não substituído ou substituído, por um ou mais substituin tes escolhidos entre alcenilo em ^2-4’ ^carhoxilo, (alcoxi carbonilo, hidroxilo, alcóxilo em C^_^, carbamoílo (não substituído ou substituído por um ou dois grupos alquilo em amino, alquilamino em C. . e di-(alquilamino em C. .) (p.ex.

— 4 1-4

R pode representar um radical metilo, 2-hidroxi-3-isopropil-aminopropilo ou 2-hidroxi-3-t.butilaminopropilo) ou representa um radical benzilo, fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo ou pirid-3-ilmetilo, cada um dos quais pode estar substituído no anel por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos hidróxilo, alquilo em ^al^coxil^{o em} ^1-4 (podendo o alcóxilo estar não substituído ou substituído como se definiu para os grupos alquilo representados por R¹), ciano, nitro, trifluorometilo, carbóxilo, alquilamino em C^_^, alcanoilamino em 0₂_^ ou alcoxicarbonilo em C₂_^, ou dois substituintes R^ no mesmo átomo de azoto podem formar juntos um radical alauileno de cadeia linear ou ramificada, contendo de 4 a 6 átomos de carbono na cadeia que pode estar ou não substituída como se definiu pa ra os radicais alquilo representados por R¹ (p.ex. 1-metoximetiltetrametileno) e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

558

Case 1125/PT

-5- '

De preferencia X representa o grupo carbonilo ou um grupo de fórmula >C=N0R^ como atrás se definiu.

grupo Ar está de preferência substituído na posição 3 e/ou 5 com um grupo captador de electrões por exemplo um grupo ciano, nitro, trifluorometilo, carbamoilo, carboxilo, alcanoilo em Cg-õ ’ ^2-5 ^car^^onil° ^ou θ-lquilsulfonilo em ^Gq_4 ou um átomo de flúor, cloro ou bromo, e opcionalmente ainda substituído com átomo(s) de halogéneo, grupo(s) alquilo em ^Gq_4 ou arilo em Cg_-^₂ (p.ex. fenilo) ou o grupo Ar pode estar substituído com átomo(s) de halogéneo, grupo(s) alquilo em 0^.-4 ^ouarilo em ^Gg_q£ (ρ·^βχ· fenilo) ou com substituintes que juntos formam um anel fundido, p.ex. um grupo 2-naftilo, grupo Ar pode representar, por exemplo, o grupo fenilo, 4-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-nitrofenilo, 3,4-diclorofenilo ou 2-naftilo.

A presença de um grupo hidroxilo no anel cria uma assimetria na molécula que, em associação com o átomo de carbono assimétrico adjacente, conduz a 4 estereo-isómeros que, opcional mente, se podem separar em 2 pares racémicos. 0 par racémico e os seus enantiómeros de fórmula geral (II) onde R, Ar e Y são como atrás definidos, isto é, os compostos em que o grupo hidróxilo está em posição trans em relação ao grupo -CSNHR são os preferidos.

Além disso, em certos casos os substituintes R e R⁹ contribuem para o estereo-isomerismo. Todas estas formas são abran gidas pelo presente invento.

São compostos particulares, preparados pelo presente inven to, os seguintes:

A (-)-N-metil-2-oxo-l-fenilciclo-hexanocarbotio-amida

B (-)-trans-N-metil-2-hidroxi-l-fenilciclo-hexanocarbotio-amida C (Í)-anti-N-metil-2-hidroxiimino-l-fenilciclo-hexanocarbotio-amida

D (-)-anti-N-metil-2-metoxiimino-l-fenilciclo-hexanocarbotio-amida

E (í)-N-metil-2-oxo-l-(4-clorofenil)ciclo-hexanocarbotio-amida

558

Case 1123/PT '

-6F (í)-N-metil-2-oxo-l-(3-trifluorometilfenil)ciclo-hexanocarbotio-amida

G (í)-anti-N-metil-2-benziloxiimino-l-(3,4-diclorofenil)ciclo-hexanocarbotio-amida

H (í)-anti-N-metil-2-(4-fluorobenziloxiimino)-l-fenilciclo-hexanocarbotio-amida

I (í)-N-metil-2-oxo-l-(2-naftil)ciclo-hexanocarbotio-amida

J (—)—N—metil—2—oxo—1—(3,4-diclorofenil)ciclo-hexanocarbotio-amida

K (Í)-N-metil-2-oxo-l-(3-nitrofenil)ciclo-hexanocarbotio-amida bem como as suas formas de enantioméricas, diastereo-isoméricas e θχη, se existirem.

As letras A a K estão juntas aos nomes dos compostos para mais fácil referencia adiante na especificação, p.ex. no Quadro e nos Exemplos.

Os compostos têm valiosas propriedades farmacológicas, em particular propriedades que são indicadoras de utilização no tratamento e/ou profilaxia de doenças associadas com:

(1) contracção do músculo liso vascular incluindo a hipertensão e outras doenças cardiovasculares como a insuficiência cardíaca congestiva e situações associadas com a isquémia dos tecidos como a angina, doença vascular periférica e doenças cerebrovasculares;

(2) contracção do músculo liso respiratório incluindo obstrução reversível das vias aéreas e asma;

(3) contracção do músculo liso do tracto gastrintestinal, bexiga urinária e útero, incluindo úlceras pépticas, sindro, ma do intestino irritável e doença diverticular; sindroma da bexiga irritável; e parto prematuro.

Os compostos têm também utilidade na inibição da queda do cabelo associada à calvície masculina, por aplicação tópica.

Os compostos de fórmula geral (I) foram submetidos, p.ex., aos seguintes ensaios:

Teste de actividades vaso-relaxante

558

Case 1123/PT

-7- ' ·.. ‘

Os métodos de teste usados foram adaptados dos descritos por Winslow et al Eur. J. Pharmacol., 131, 219-228 (1986)_7 e Karaki Pharmacol. Methods, 18, 1-21 (1987)_7 para diferenciar a actividade vaso-reiaxante.

Teste A : Actividade contra as contracções induzidas por concentrações baixas de K⁺ na aorta isolada de ratazanas

Removeu-se, de ratazanas a aorta torácica e suspenderam-se tiras transversais, privadas de endotélio, num banho contendo solução de Krebs. Registou-se a tensão e a contracção indu zida pela adição de K⁺ (ião potássio) 20 mM, à solução do banho, Juntou-se o composto de ensaio ao banho, como uma solução de concentração crescente cumulativa. A concentração, na solução do banho, do composto em teste que reduziu a contracção induzida pelo K⁺ em 90%, foi determinada e expressa em /1M, como con centração eficaz (ΕΟθθ), indicada no Quadro I.

Teste B ; Actividade contra as contracções induzidas por concentrações de K⁺ elevadas na aorta isolada da ratazana .

método de teste foi o do teste A excepto em que as contracções foram induzidas pela adição de K⁺, 60 mM, à solução do banho. A adição cumulativa de soluções do composto em teste foi realizada e a concentração no banho que reduzia em 90% a contracção induzida pelo K⁺ foi superior a 30 /zM para os com postos C, D, E, P, I, J e K e muito maior do que 30 para o composto A.

QUADRO I

Actividade Composto no teste A ^EG90 > 30

0,9

0,6

2,0

68 558 Case 1123/PT	-8- Quadro I	λ.....-..· ,-s'
		Actividade
		no teste A
	Composto	^EC90
	J	0,4
	K	0,7

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados pe. la aplicação ou adaptação de processos conhecidos p. ex. como adiante identificados. Pelo terno processos conhecidos como usada nesta especificação entenden-se processos'anteriormente usados ou descritos na literatura·

Assim, de acordo com uma das características do presente invenboos compostos de fórmula geral (I) onde X representa o gru po carbonilo ou um grupo de fórmula >C=NOr1 ou >C=NN(R³’)_n onde R é como atrás se definiu, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula geral (III), onde X representa o grupo carbonilo ou um grupo de fórmula >C=NOR³' ou >C=NN(R³’)2» atrás definidos, e Ar e Y são como atrás definidos, com um iso tiocianato de fórmula geral;

R-N=C=S (IV) onde R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 4 átomos de carbono.

A reacção realiza-se em geral num solvente orgânico inerte anidro como o tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou hexametilfosforamida ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura de -80°C a +50°C, na presença de uma base orgânica como o terc.-butóxido de potássio ou de um derivado de organo-lítio como o butdl-lítio, ou na presença do hidreto de sódio.

De acordo com uma característica do presente invento, os compostos de fórmula geral (I), onde X representa o grupo hidroximetileno, podem ser preparados por redução de um composto de fórmula geral (I) onde X representa o grupo carbonilo.

558

Case 1123/PT

-9A redução realiza-se em geral num solvente orgânico inerte como o metanol ou o dimetilsulfóxido ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura desde -20°C até +50°C, usando um boro-hidreto de um metal alcalino, p.ex., o boro-hidreto de só dio.

De acordo com uma caracteristica do presente invento, os compostos de fórmula geral (I) onde X representa um grupo de fórmula >C=NOR¹, >C=NN(R¹)2 ou >C=N(R¹ jCOlKR¹ )2, atrás definidos, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula geral (I) onde X representa o grupo carbonilo, com um composto de fórmula geral:

NI^OR¹(Va)

NH₂N(R¹)₂ (Vb)ou nh₂n(r¹)con(r¹)₂(Vc) onde r! é como atrás se definiu, ou com um seu sal de adição de ácido (de preferencia o cloridrato).

A reacção realiza-se em geral na presença de uma base inorgânica, p.ex. carbonato de sódio ou acetato de sódio, num solvente orgânico inerte, p.ex. etanol, ou na presença de uma base orgânica, p.ex. piridina, que pode servir como solvente, num solvente orgânico inerte, a uma temperatura de 0°C a 120°C.

Pode realizar-se uma síntese estereo-selectiva fazendo reagir uma mistura de enantiómeros de fórmula geral (III), onde X* representa o grupo carbonilo, com um agente quiral auxiliar, p.ex. a (S)-l-amino-2-metoximetilpirrolidina, antes de ser rea gido com um composto de fórmula geral (IV) como atrás se indicou, seguindo-se a remoção do agente quiral auxiliar.

De acordo com uma caracteristica do invento, os derivados de tioformamida de fórmula geral (I) onde R representa o radical metilo e X representa o grupo carbonilo ou um grupo de fór mula >C=NOR^ ou >C=NN(R·*· )g atrás definidos, podem ser preparados pelo processo que compreende fazer reagir metilamina com um ditio-éster de fórmula geral (VI) onde os símbolos Ar, X* e Y são como atrás definidos, e R¹ representa um radical alquilo

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Case 1125/PT

-10de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical benzilo ou carboximetilo.

Em geral a reacção realiza-se com um excesso de metilamina, sem solvente ou num solvente orgânico como um hidrocarbone to aromático, um éter ou um álcool de baixo peso molecular, ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura de 20°C a 130°C, opcionalmente sob pressão.

z

E particularmente vantajoso que o tiol formado durante a reacção se fixe na forma de um sal de metal pesado, usando um receptor de tiol como o cloreto mercúrico.

ditioéster de fórmula geral (VI) pode ser obtido pelos seguintes processos:

(1) Por reacção de uma base forte com um composto de fór mula geral (III) (onde x' , Ar e Y são como atrás definidos), seguida da reacção do produto resultante com di-sulfureto de carbono e depois com um composto de fórmula geral:

r’-z (VII) onde R¹ é como atrás se definiu, e Z representa um átomo de halogéneo, de preferencia um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um radical éster reactivo, de preferencia um radical mesiloxilo ou tosiloxilo.

Em geral a reacção realiza-se num éter como o tetra-hidrc) furano, ao qual em geral se junta hexametilfosforamida, a uma temperatura entre -20° e +50°C.

z

E particularmente vantajoso empregar o terc.-butóxido de potássio como a base forte. Em alternativa podem empregar-se os derivados de organo-lítio acima descritos.

Note-se que pode ser desejável mudar um ou mais dos substituintes numa altura adequada durante a síntese dos compostos do invento; por exemplo, os compostos de fórmula geral (I) onde Ar representa um grupo fenilo substituído por um grupo carbamoílo pode, em alternativa, ser preparado a partir dos correspondentes compostos de fórmula geral (I) onde Ar representa um grupo fenilo substituído por um grupo ciano, por aplicação

558 Case 1123/PT J ·

-liou adaptação de métodos já conhecidos para essa conversão.

Os derivados de tioformamida de fórmula geral (I) obtidos pelos processos acima descritos podem ser purificados por méto dos físicos usuais, em particular por cristalização e por cromatografia, especialmente para resolver misturas de enantiómeros, usando uma coluna quiral.

Os compostos de fórmula geral (III) e (V) podem ser preparados por métodos já conhecidos.

Os termos sais farmaceuticamente aceitáveis usados nesta especificação significam sais de aniões ou catiões que sejam relativamente inóquos para o organismo animal quando usados em doses terapêuticas de modo a que as propriedades farma cêuticas benéficas dos compostos progenitores de fórmula geral (I) capazes de formarem sais, não sejam viciadas por efeitos secundários imputáveis a esses aniões ou catiões.

Além de serem úteis em si próprios como compostos activos, os sais de adição de ácidos dos compostos de fórmula geral (I) capazes de formarem esses sais, são úteis para efeitos de puri ficação dos compostos progenitores de fórmula geral (I), por exemplo explorando as diferenças de solubilidade entre os sais e os compostos progenitores, por técnicas já bem conhecidas pe los peritos na arte. Os compostos progenitores de fórmula geral (I) podem ser regenerados, a partir dos seus sais de adição de ácidos, por métodos já conhecidos, por exemplo por tratamento com um álcali, como a solução aquosa de bicarbonato de sódio ou a solução aquosa de amónio.

Os sais de adição de ácidos adequados para uso em produtos farmacêuticos podem ser escolhidos entre sais derivados de ácidos inorgânicos, p.ex. cloridratos, bromidratos, fosfatos, sulfatos e nitratos, e de ácidos orgânicos, p.ex. oxalatos, lactatos, tartaratos, acetatos, salicilatos, citratos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-/5-hidroxinaftoatos, gentisatos e di-p-toluoiltartaratos.

Além de serem úteis em si próprios como compostos activos, os sais dos compostos de fórmula geral (I) capazes de formarem

558

Case 1123/PT

-12sais com bases são úteis para efeitos de purificação dos compostos progenitores de fórmula geral (I), por exemplo exploran do as diferenças de solubilidade entre os sais e os correspondentes compostos, por técnicas já bem conhecidas dos peritos na arte.

SSo sais adequados, obtidos com bases, os sais de metais alcalinos (p.ex. sódio ou potássio), de metais alcalino-terrosos (p.ex., cálcio e magnésio), de amónio e de.amina (p.ex. dietanolamina, trietanolamina, octilamina, morfolina e dioctil metilamina).

Os seguintes Exemplos ilustram a preparação dos compostos de acordo com o presente invento.

A não ser que se especifique em contrário, todos os espe^c tros foram registados a 200 MHz em deuteroclorofórmio; os deslocamentos químicos expressam-se em ppm em relação ao sinal do tetrametilsilano. As abreviaturas usadas no texto que se segue são as seguintes:

s = singuleto d = dupleto t = tripleto m = multipleto c = bandas não resolvidas dd = dupleto de dupletos dt = dupleto de tripletos ddd = dupleto de dupletos de dupletos dddd = dupleto de dupletos de dupletos de dupletos

Exemplo 1

Compostos A, E e F

Tratou-se uma solução de (í)-2-fenilciclo-hexanona (3,0g, 17,2 mmol) a -15°C em tetra-hidrofurano (40 ml), com t.-butóxido de potássio (l,9g ; 17,2 mmol) durante 2 minutos. Após 15 minutos a -15°C, juntou-se gota a gota, durante 2 minutos, uma solução de isotiocianato de metilo (l,38g ; 19 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) e a solução resultante foi agitada

558

Case 1123/PT f' '

-13- ' .

durante 3 horas a 0°C. Juntou-se à mistura reaccional, água (200 ml) seguida de clorofórmio (200 ml) e extraíu-se a camada aquosa com clorofórmio (200 ml). Os extractos orgânicos juntos foram lavados com salmoura (150 ml) e depois secos sobre sulfato de sódio. Por concentração in vacuo (30°C; 14mm Hg) obteve-se um óleo em bruto (4,2g) que foi nurificado por cromatogra‘com fia flash sobre sílica-gel eluindo/uma mistura de éter dietílico/hexano, 1:1, obtendo-se a (í)-N-metil-2-oxo-l-fenilciclo-hexanocarbotio-amída.

(1,5, 6,1 mmol) p.f. 86°C R.M.N. (CDCl^) 1,62 - 2,05 (c, 4H), 2,42 - 2,56 (m, 2H), 2,64 - 2,84 (ddd, 1H), 3,0 - 3,18 (c, 4H), 7,23 - 7,45 (c, 5H) 8,72 - 9,06 (singuleto largo, 1H). Obteve-se C, 68,3; H, 7,2; N, 5,8; S, 13,0%, C-j^H-^yNOS requer C, 68,0; H, 6,9; N, 5,7; S, 13,0%.

Procedendo de modo análogo ao anteriormente descrito mas substituindo a (Í)-2-fenilciclo-hexanona pela (-)-2-fenilciclo-hexanona adequadamente substituída, prepararam-se:

(-)-N-metil-2-oxo-l-(4-clorofenil)ciclo-hexanocarbotio-amida, um sólido incolor, de ponto de fusão 125-127°C, depois de purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel eluin do com tolueno/acetato de etilo, 100 : 0,25, seguido de trituração em éter;

(í)—N—metil—2—oxo—1—(3-trifluorometilfenil)ciclo-hexanocarbotio-amida, um sólido amarelo-claro, de ponto de fusão 118-120°C, após purificação por cromatografia flash sobre sílica-gel eluindo com éter/pentano, 1:1, seguida de trituração com pentano. A reacção realizou-se a -40°C. Após adição de isotiocianato de metilo, deixou-se a temperatura subir lentamente até 20°C e manteve-se a este nível durante 24 horas.

Exemplo 2

Composto B

Tratou-se uma solução de (Í)-N-metil-2-oxo-l-fenilciclo-hexanocarbotio-amida (O,44g); 1,78 mmol) numa mistura de dimetilsulfóxido (6 ml) e metanol (6 ml) a -10°C, com boro-hidre68 558

Gase 1123/PT .

—· ~_r-14SO to de sódio (0,07g; 1,8 mmol) numa/porção. Após 2 horas a -1O°C, aqueceu-se a mistura reaccional a 20°C e manteve-se a esta temperatura durante 1,5 horas. Tratou-se a mistura com água (20 ml) e depois extraíu-se com acetato de etilo (2 x 50 ml). Os extractos combinados foram lavados com salmoura, depois secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo. obtendo-se um óleo em bruto (O,58g) que foi cristalizado numa mistura 3:1 de hexano/acetato de etilo, obtendo-se (-)-trans-N-metil-2-hidroxi-l-fenilciclo-hexanocarbotio-amida (0,2g, 8,0 mmol) p.f. 118-119°C. R.M.N. (CDCl^) 1,2 - 1,78 (m, 6H), 1,80 - 2,0 (m, 1H), 2,14 - 2,30 (dt, 1H), 2,30 - 2,46 (ddd, 1H), 3,0 - 3,08 (d, 3H), 4,76 - 4,94 (m, 1H), 7,0 - 7,24 (singuleto largo, 1H), 7,24 - 7,48 (m, 3H), 7,64 - 7,84 (m, 2H). Obteve-se: C, 67,9; H, 7,6; N, 5,5; S, 12,9%: C-^H^gNOS requer G, 67,4; H, 7,7; N, 5,6; S, 12,9%.

Exemplo 3

Composto C

Tratou-se uma suspensão de (Í)-N-metil-2-oxo-l-fenilciclo-hexanocarbotio-amida (0,6g; 2,4 mmol) em piridina (6 ml) a 20°C, com cloridrato de hidroxilamina (O,34g; 4,9 mmol) e agitou-se durante 18 horas. Verteu-se a solução resultante sobre água (50 ml) e extraíu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água (15 ml) e salmoura (15 ml) e depois secos sobre sulfato de sódio. Ror concentração in vacuo (30°C, 14 mm Hg) obteve-se um óleo em bruto que foi recristalizado em isopropanol (6 ml) produzindo a (-)-anti-N-metil-2-hidroxiimino-l-fenilciclo-hexanocarbotio-amida (0,27g, 1,03 mmol) p.f. 182-184°G.

R. M.N. (CDCip 1,28 - 1,84 (c, 4H); 2,20 - 2,40 (m, 1H); 2,42 - 2,58 (m, 1H); 2,78 - 2,86 (dt, 1H); 3,04 - 3,26 (c, 4H); 7,20 - 7,58 (m, 6h); 8,40 (s, 1H); Obteve-se: C, 64,4; H, 7,0; N, 10,6; S, 12,1% C-^H^gNgOS requer C, 64,1; H, 6,9; N, 10,7;

S, 12,2%.

Exemplo 4

Composto D

558

Case 1123/PT

-15- '··.·

Tratou-se uma suspensão de (Í)-N-metil-2-oxo-l-fenilciclo-hexanotio-amida (0,5g; 2 mmol) em piridina (5 ml) a 20°C, com cloridrato de O-metil-hidroxilamina (O,34g; 4 mmol).

Depois de agitar durante 48 horas a 20°C verteu-se a solu ção sobre água (50 ml) e em seguida extraíu-se a mistura com acetato de etilo (4 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (20 ml) e depois secos sobre sulfato de sódio.

Por concentração in vacuo (25°C/14 mmHg) obteve-se um óleo em bruto (0,67g) que foi cristalizado em isopropanol produzindo (-)-N-anti-N-metil-2-metoxiimino-l-fenilciclo-hexanocarbotio-amida (0,2g, 0,7 mml), ponto de fusão 79-8O°C. R.M.N. (CDCl^) 1,54-1,72 (c, 5H), 2,72-2,92 (m, 1H), 2,16-2,56 (m, 1H), 2,56-2,96 (m, 5H), 5,10-5,16 (d, 5H), 5,86 (s, 3H), 7,20-7,46 (c, 5H), 8,10-8,44 (singuleto largo, 1H). Obteve-se C, 65,2; H, 7,6; N, 10,2; S, 11,7% : ^σ!5^Η20^Ν2^03, Requer C, 65,2; H, 7,5; N, 10,1; S, 11,6%.

Exemplo 5

Compostos G e H

Submeteu-se a refluxo durante 24 horas uma suspensão agitada de (-)-N-metil-2-oxo-l-(5,4-diclorofenil)ciclo-hexanocarbotio-amida (2,75g) e cloridrato de benziloxiamina (l,46g) em etanol (25 ml) e piridina (5 ml). Evaporou-se a mistura, dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (75 ml), lavou-se com água (5 x 50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. 0 óleo residual foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com tolueno, obtendo-se a (-)-anti-N-metil-2~ -benziloxiimino-l-(3,4-diclorofenil)-ciclo-hexanocarbotio-amida (2,8g), em cristais amarelos, p.f. 103-105°C.

Procedendo de modo semelhante ao anteriormente descrito mas substituindo a (-)-N-metil-2-oxo-l-(3,4-diclorofenil)ciclo-hexanocarbotio-amida por (-)-N-metil-2-oxo-l-fenilciclo-hexanocarbotio-amida e o cloridrato de benziloxiamina por cloridrato de 4-fluorobenziloxiamina, preparou-se: (-)-anti-N-metil-2-(4-fluorobenziloxiimino)-l-fenilciclo-hexa68 558 ,.·

Case 1125/PT

-16nocarbotio-amida, p.f. 65°C.

Exemplo 6

Compostos I e J

Procedendo de modo semelhante ao anteriormente descrito no Exemplo 1, preparam-se:

(t)-N-metil-2-oxo-l-(2-naftil)ciclo-hexanocarbotio-amida, uma substância sólida, cristalina, incolor, de p.f. 126-127°C, após purificação por cromatografia flash sobre sílica-gel, eluindo com tolueno/acetato de etilo, 99:1 e triturando em éter; (±)-N-metil-2-oxo-l-(3,4-diclorofenil)ciclo-hexanocarbotio-amida, uma substância sólida, cristalina, incolor, p.f. 146-147°C, após purificação por cromatografia flash sobre sílica-gel, eluindo com tolueno e triturando em éter.

Exemplo 7

Composto K

Tratou-se uma solução de (i)-2-(3-nitrofenil)ciclo-hexanona (Ig; 4,5 mmol) e isotiocianato de metilo a 20° C em tetra-hidrofurano (15 ml), com hidreto de sódio (120 mg ; 5 mmol) adicionado de uma só vez. Agitou-se vigorosamente a mistura. Após 13 minutos, juntou-se água (20 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio. Por concentração in vacuo (30°C; 14 mmHg) obteve-se um óleo em bruto (O,95g) que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel, eluindo còm tolueno/acetona, 96:4 e trituração com porções iguais de hexano e éter dietílico, obtendo-se a (í)-N-metil-2-oxo-1-(3-nitrofenil)-ciclo-hexanocarbotio-amida (O,lg; 0,35 mmol), p.f. 128-132°C.

presente invento inclui no seu âmbito as composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo ou revestimento farmaceuticamente aceitável. Na prática clínica os compostos preparados pelo presente invento podem ser administrados por via rectal mas são de preferencia

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Case 112J/PT rf - -·

-17administrados por via parentérica, por inalação se for apropria do ou, com maior preferencia, por via oral.

As composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, pastilhas, pós e grânulos. Nestas composições só lidas um ou mais dos princípios activos é, ou são misturados com pelo menos um diluente inerte como o amido, sacarose ou lactose. As composições podem também compreender, como é brá_Λ jnértes tica normal, substancias adicionais que não os diluentes/ p.ex., agentes lubrificantes, como o estearato de magnésio.

As composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes vulgarmente usa dos na arte como a água e a parafina líquida. Além de diluentes inertes estas composições podem compreender adjuvantes, co mo agentes molhantes e de suspensão, e agentes edulcorantes, aromatizantes, perfumes e conservantes. As composições, de acór do com o invento, para administração oral também incluem cápsulas de material absorvível como a gelatina, contendo uma ou mais substâncias activas com ou sem a adição de diluentes ou excipientes.

As preparações de acordo com o invento, para administração parentérica incluem soluções, suspensões e emulsões estéreis aquosas, aquosas-orgânicas e orgânicas. São exemplos de solventes orgânicos ou de meios de suspensão, o propileno-glicol, polietileno-glicol, óleos vegetais como o azeite, e ésteres orgânicos injectáveis como o oleato de etilo. As composições podem também conter adjuvantes como agentes estabilizantes, conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes. Rodem ser esterilizadas por, p.ex., filtração por um filtro retentor de bactérias, por incorporação nas composições de agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem ainda ser produzidas sob a forma de composições sólidas estéreis que se podem dissolver em água estéril ou noutro meio estéril injectável imediatamente antes de serem usadas.

As composições para inalação podem ser soluções aquosas estéreis para nebulização ou pós secos formulados de acordo

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Case 1123/PT

-18com métodos conhecidos.

As composições sólidas para administração rectal incluem supositórios formulados de acordo com métodos conhecidos e con têm um ou mais compostos de fórmula (I) ou um seu sal farmaceu ticamente aceitável.

A percentagem de ingrediente activo nas composições do in vento pode variar, sendo necessário que constitua uma proporção tal que se obtenha uma dosagem adequada. Obviamente podem ser administradas ao mesmo tempo diversas formas de dosagem unitária. A dose utilizada será determinada pelo médico e dependerá do desejado efeito terapêutico, da via de administração, da du ração do tratamento e do estado do paciente. No adulto, as do ses são em geral de 0,001 até 50 mg/Kg de peso do corpo, por dia, por administração oral. Por inalação, quer como solução a nebulizar quer como pó seco formulado, a dose diária preferida vai de 0,001 a 5 mg/Kg de peso do corpo.

Os compostos podem também ser aplicados topicamente para inibir a queda do cabelo associada à calvície masculina, sendo a dosagem diária preferida entre 0,1 e 10 mg/Kg de peso de cor po, aplicada, por exemplo, em porções de 5 ml, duas ou três vezes por dia.

seguinte Exemplo ilustra as composições farmacêuticas de acordo com o presente invento.

Exemplo de Composição

Cápsulas de gelatina de tamanho N⁹ 2, contendo	cada uma:
(Í)-N-metil-2-oxo-l-fenilciclo-hexanocarbotio-amida	20	mg
lactose	100	mg
amido	60	mg
dextrina	40	mg
estearato de magnésio	1	mg

foram preparadas de acordo com o processo usual.

-1938 558

Case 1123/PT

HO

VI

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Case 1123/PT

Claims

REIVIN DICAÇÕES

1-, - Processo de preparação de um derivado de tioformamida de fórmula geral: (I) onde R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar representa um grupo fenilo opcionalmente substituído, Y representa um radical etileno ou metileno ou uma ligação de valência e X repre senta um grupo carbonilo ou hidroximetileno ou um grupo de fór mula: >C=NOR^, >C=NN(R'^I')2 ou >C=NN(R^)CON(R^nas quais os símbolos R¹, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um o átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono, que está não substituído ou substituído por um ou mais substituin tes escolhidos entre alcenil em ^2-4⁹ carboxilo, (alcoxi ^2-5^ carbonilo, hidroxilo, alcoxilo em C^_^, carbamoílo (não substituído ou substituído por um ou dois grupos alquilo em amino, alquilamino em θ^-4 ^e di-(alquilamino em C-^_^) ou representa um radical benzilo, fenetilo, 1-naftilmetiío, 2-naftil metilo ou pirid-3-ilmetilo, podendo cada um destes estar substituído no anel por um ou mais átomos de halogéneo ou por hidroxilo, alquilo em alcoxilo em ^cq_4 (sendo o alcoxilo não substituído ou substituído, como definido, por grupos alΊ quilo representados por R ), ciano, nitro, trifluorometilo, carboxilo, alquilamino em C^_^, alcanoilamino em C2 5 ou alcoxicarbonilo em C_{o c} ou dois substituintes R^ no mesmo átomo de azoto podem juntos formar um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada contendo de 4 a 6 átomos de carbono, que está não substituído ou substituído como se definiu para os ra dicais alquilo representados por r\ e dos seus sais farmaceu68 558

Case 1123/PT

-21ticamente aceitáveis, caracterizado por compreender:

(A) quando X representa um grupo carbonilo ou um grupo ί ί η de fórmula >C=NOR ou >C=NN(R )₂ nas quais R é definido como atrás e Y, e Ar são como atrás definidos, a reacção de um com posto de fórmula geral: onde X' representa um grupo carbonilo ou um grupo de fórmula >C=NOR¹ ou >C=NN(r1)₂ como atrás se definiu e Y e Ar são como atrás definidos, com um isotiocianato de fórmula geral:

R-N=C=S (IV) onde R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo de 1 a 4 átomos de carbomo;

(B) quando X representa o grupo carbonilo, a reacção estereo-selectiva de uma mistura de enantiómeros de fórmula geral (III) onde Y e Ar são como atrás definidos e X* representa o grupo carbonilo, com um agente quiral auxiliar e a reacção do produto obtido com um composto de fórmula geral:

R-N=C=S (IV) onde R é como atrás se definiu, seguida da remoção do agente quiral auxiliar;

(C) quando X representa o grupo hidroximetileno e Y, e Ar são como atrás definidos, a redução de um composto de fórmula geral (I) onde X representa o grupo carbonilo e Y, R e Ar são como atrás definidos;

(D) quando X representa um grupo de fórmula >C=NOr\ >C=NN(R^)₂ ou >C=NN(r1 )CON(R^ )₂ como atrás se definiram e Y e Ar são como atrás se definiram, a reacção de um composto de fórmula geral (I) onde X representa o grupo carbonilo com um composto de fórmula geral:

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Case 1123/PT

-22(Va) (Vb) ou (Vc)

NÍ^OR¹

NH₂N(R¹)2 nh2n(r¹)con(r¹)2 onde r! seja como atrás se definiu ou com um seu sal de adição de ácido; ou (E) quando R representa o radical metilo e X representa o grupo carbonilo ou um grupo de fórmula>C=NOR^ ou>C=NN(R¹)₂como atrás se definiram e Y e Ar são como atrás definidos, a reacção de metilamina com um ditioéster de fórmula geral:

CSSR'

Ar (VI) onde R' representa um radical alquilo de cadeia linear ou rami ficada, contendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical ben zilo ou carboximetilo e X', Y e Ar são como atrás definidos; seguindo-se opcionalmente a conversão do derivado de tioformamida assim obtido num seu sal farmaceuticamente aceitável.
2â, - Processo de acordo com a reivindicação 1 (B), carac terizado por o agente quiral auxiliar ser a (S)-l-amino-2-meto ximetilpirrolidina.
3^â. _ Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac terizado por X representar o grupo carbonilo ou um grupo de fórmula >C=NOR^ como foi definido na reivindicação 1.
4^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por Y representar um radical metileno.
5^â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o grupo Ar estar substituído na posição 3 e/ou 5 com um grupo sacador de electrões escolhidos entre os grupos ciano, nitro, trifluorometilo, carbamoílo, car boxilo, alcanoílo em (alcoxi C₂_^)carbonilo ou alquisul

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Case 1123/PT

-23fonil em 0^-4’ ^{ou ura} ^tomo de flúor, cloro ou bromo, e por ser ainda, opcionalmente, substituído com âtomo(s) de halogéneo, grupo(s) alquilo em C-^_₄ ou arilo em Cg_^₂ ou θ grupo Ar está substituído com átomo(s) de halogéneo, grupo(s) alquilo em C-^_₄ou arilo em Cg_-^₂ ou com substituintes que juntos formam um anel fundido.
6^. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações

1 a 4, caracterizado por Ar representar o grupo fenilo, 4-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-nitrofenilo, 3,4-diclorofenilo ou 2-naftilo.
7-. - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçges

1, 2 e de 4 a 6 para preparar um composto de fórmula geral:

(II) (onde Y, R e Ar são definidos como em qualquer das reivindicações 1 e de 3 a 6), caracterizado por o grupo hidroxilo estar na posição trans em relação ao grupo -CSNHR.
8a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 carac terizado por se prepararem os seguintes compostos: (-)-N-metil-2-oxo-l-fenilciclo-hexanocarbotioamida, (-)-trans-N-metil-2-hidroxi-1-fenilciclo-hexanocarbotioamida, (-)-anti-N-metil-2-hidroxi-imíno-l-fenilciclo-hexanocarbotio~ amida, (-)-anti-N-metil-2-metoxi-imino-l-fenilciclo-hexanocarbotioamida, (-)-N-metil-2-oxo-l-(4-clorofenil)ciclo-hexanocarbotioamida, (-)-N-metil-2-oxo-l-(3-trlfluorometilfenil)ci clo-hexano carbotioamida, (-)-anti-N-metil-2-benziloxi-imino-l-(3.4-diclorofenil)ciclo-2468 558

Case 1123/PT

-hexanocarbotioamida, (-)-anti-N-metil-2-(4-fluorobenziloxi-imino)-l-fenilciclo-hexanocarbotioamida, (-)-N-metil-2-oxo-l-(2-naftil)ciclo-hexanocarbotioamida, (-)-N-metil-2-oxo-l-(3,4-diclorofenil)ciclo-hexanocarbotioamida, e (-)-N-metil-2-oxo-l-(3-nitrofenil)ciclo-hexanocarbotioamida ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.