PT85513B - Processo para a preparacao de derivados da pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA PIRIMIDINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a derivados da pirimidina, a um processo para a sua preparação e a medicamentos que contêm os citados derivados.
Estes derivados da pirimidina possuem a fórmula geral:
na qual, o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C^ ou halogeno-alquilo o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou aciloxi, os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidro.
z-f génio ou um grupo alquilo Cl-4» símbolo R5 representa um grupo arilo ou ariloxi, símbolo representa um átomo de oxigénio ou um grupo
-NH, e símbolo representa um átomo de enxofre ou um grupo
-co-ch2-, -ch(oh)-ch2-, -CH2-CH2-, -SC- ou
-so2-, os seus tautómeros
Tal como se utiliza na presente memória descritiva, o termo alquilo significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou butilo terc., etc. 0 termo halogeno
-alquilo Cg significa um grupo alquilo, como se definiu an tes, comportando um ou mais átomos de halogéneo: por exemplo, trifluorometilo ou 2-cloroetilo. 0 grupo aciloxi pode derivar de um ácido alifático, cicloalifático, aralifático ou carboxjí lico aromático; exemplos destes ácidos são: ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido ciclopentilpropiónico, ácido fenilacético e ácido benzóico. Grupos aciloxi preferidos são os grupos alcanoiloxi Cg 0 termo arilo significa um grupo fenilo não substituído ou um grupo fenilo comportando um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi, alquilo Cg_^, alcoxi Cg trifluorometilo, nitro e fenilo. Exemplos de tais grupos fenilo substituídos são: 2-clorofenilo, 2,4- ou 2,6-diclorofenilo, 2-metilfenilo e 2,6-dimetilfenilo. 0 termo ari_l oxi significa um grupo arilo, como se definiu antes, que es
- 3 tá ligado por meio de um átomo de oxigénio. Exemplos de grupos ariloxi são: fenoxi, 2-clorofenoxi e 2,4-diclorofenoxi. 0 termo halogéneo” significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os compostos de fórmula geral (l) e os seus tautómeros, em que o símbolo Y representa um grupo -CHCOHj-CHg- ou em que os símbolos R^ e R^ têm significados diferentes, isto é, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R^ representa um grupo alquilo 0^ ou quando os símbolos R^ e R^ representam diferentes grupos alquilo C^ contêm um átomo de carbono assimétrico e podem, portanto, existir como diastereoisómeros. A presente invenção compreende dentro do seu âmbito, não só os diastereoisómeros individuais, mas também as suas misturas.
Na fórmula geral (i) anterior, o símbolo R^ de preferência, representa um grupo alquilo especialmente o grupo etilo. 0 símbolo R2 representa, de preferência, um grupo hidroxi ou um grupo alcanoiloxi especialmente o grupo hidroxi ou acetoxi. Os símbolos R^ e R^ representam, ca da um, de preferência, um átomo de hidrogénio. 0 símbolo R^ re presenta, de preferência, um grupo dihalogenofenilo, especialmente o grupo 2,6-diclorofenilo. 0 símbolo X representa, de preferência, um átomo de oxigénio. 0 símbolo Y representa, de preferência, um grupo -CO-CHg-, -CHÍOIlJ-CH^-, -CH^-CH^- ou -SO^-, especialmente o grupo -CO-CH^- ou -CH(0H)~CH2-,
Compostos especialmente preferidos da presente invenção são aqueles em que o símbolo R^ representa um grupo etilo, o símbolo R2 representa um grupo hidroxi ou acetoxi, os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogjé
nio, o símbolo R^ representa um grupo 2,6-diclorofenilo, o símbolo X representa um átomo de oxigénio e o símbolo Y representa um grupo -CO-CH^- ou -CH(oh) -CHL,-,
Compostos de particular preferência são:
3·-O-acetil-5’ Z~3 -(.? ,6-diclorofenil)-2-oxopropil7-2»,5’-dideoxi-5-etiluri(íina.
5.<3-(2,6 -diclorofenil)-2-oxopropil7-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina e
5--/-3-(2,6 -diclorofenil)-2(RS)-hidroxipropil7-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina.
Outros compostos preferidos proporcionados pela presente invenção são:
’-0-acetil-2 ’,5'-dideoxi-5-etil-5*~Z~3-(2,6-djL me tilfenil)-2-oxopropil7-uridina.
3' -0-acetil-2 ', 5 * -dideoxi-5-etil“5 ’ 3-(2-metilfenil)-2-oxopropil7-uridina.
3’-O-acetil-5' -Γ3 -(2-clorofenil)-2-oxopropil7-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina.
3’-0-acetil-2',5·-dideoxi-5-etil-5'-(2-oxo-3-fenilpropil)-uridina.
*-0-acetil-2·,5’-dideoxi-5-etil-5' 2-oxo-3 (RS)fenilbutil7-uridina.
2·,5'-dideoxi-5-θtil-5’-(2-oxo-3-fenilpropil)-uridina.
2’,5 *-dideoxi-5-etil-5’3-(2-metilfenil)-2
-oxopropilT-uridina.
2’,5’-dideoxi-5-etil-5' -Γ3 -(2,6-dimetilfenil)-2-oxopropÍ17-uridina.
’ —j/~3-(2-clorofenil)-2-oxopropil7-2 ', 5 ’ -dideoxi-5-etiluridina.
2’ , 5’-dideoxi-5-etil-5’ -OXO-3(RS)-fenilbutilT-uridina.
2’,5'-dideoxi-5~etil-5'-/~2(RS)-hidroxi-3-fenilpro p i1/-uridina,
2’ ,5’-dideoxi-5-etil-5’ (RS)-hidroxi-3- (2 -me tilfenil)-propil7-uridina,
5--/-3-(2 -clorofenil)-2 (RS)-hidroxipropil/-2’,5'-dideoxi-5-etiluridina.
2», 5 ’ -dideoxi-5~etil-5' -/~2(rs) -hidroxi-3-(2,6-dimetilfenil)-propil/uridina.
’ , 5' -dideoxi-5-e til-5 ' - ( 3-fenilpropil) -uridina e
5’-benzilsulfonil-2·,5'-dideoxi-5-etiluridina.
Outros compostos de interesse sãos
2' , 5’-Dideoxi-5' -2-3-(2,6-., imetilfenil)-2-oxopropil/-uridina,
3'-O-acetil-5’-£~ 3(RS)-(2,4-diclorofenoxi)-2-oxobutil7~2 ’ ,5 ,-dideoxi-5-etilu*’idina.
5' -/*3(RS)-(2,h-diclorofenoxi)“2-oxobutil7-6-/ x * <·
-2 ’, 5'-dideoxi-5-etiluridina ’ -£ 3 (RS )-(.?, 4-diclorof enoxi) -2 (rs)-hidroxibutilT-2',5’-dideoxi-5“etiluridina.
5’-benziltio-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina.
5’-(2-clorobenziltio)-2' ,5’-dideoxi-5-etiluri dina.
5’-(2,4-diclorobenziltio)-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina.
► ’ - (2,6-diclorobenziltio)-2’ , 5 ’-dideoxi-5-etiluridina.
5·-(2-clorobenzilsulfonil)-2’,5 *-dideoxi-5-etiluridina.
5’-(2,4-diclorobenzilsulfonil)-2’ , 5 ’-dideoxi-5-etiluridina e
5’2,6-diclorobenzilsulfonil)-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina
De acordo com o processo da presente invenção, preparam-se os compostos da fórmula geral (i) anterior e os seus tautómeros como segue;
(a) para a preparação de um composto de fórmula geral (i) ou de um seu tautómero, em que o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aciloxi e o símbolo Y representa um grupo -CO-CHg-, mediante hidrogenação catalítica de um composto de fórmula geral:
na qual os símbolos
Rx, R^, Rjp e X têm símbolo Rg, representa drogénio ou um grupo aciloxi, ou de um seu definidos antes e o os significados um átomo de hi tautómero, ou (b) para a preparação de um composto de fórmula geral (1) ou de um seu tautómero em que o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aciloxi e o símbolo Y representa um grupo -CH(OH)-CHg-, mediante redução de um composto de fórmula geral (i) ou de um seu tautómero, em que o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou de um grupo aciloxi e o símbolo Y representa um grupo -CO-CHg-, com um hidreto metálico complexo, ou (c) para a preparação de um composto de fórmula geral (i) ou de um seu tautómero, em que o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aciloxi e o símbolo Y representa um grupo -CHg-CHg-, mediante substituição do grupo hidroxi em
um composto de fórmula geral (l) ou em um seu tautómero em que o símbolo Rc representa um átomo loxi e o símbolo Y representa um grupo -CH(OH) pox’ ujk átomo de hidrogénio, ou (d) para a preparação de uni composto de fórmula geral (l) ou de um seu tautórnero em que o símbolo Ύ represent··.
LÍ.ÍI1 átomo de enxofre, mediante reacção de urn coi na qual os símbolos 1
III e X têm içados,
geralí antes e o símbolo R„ representa um grupo alcuil í de um seu tautómero, com um derivado metálico alcalino de ou arilo, ου um composto de fórmula geral hsc(r3 (IV) qual os símbolos i<3, R^ e
R_ tem os significados, definidos 5 antes, a uma temperatura elevada, m.
na (e) para a preparação de ue composto de fórmula gere 1 (l) ou de um seu tautómero, em que o símbolo Y representa um grupo
O'
-SO- ou -S0o-, mediante oxidação dc um composto de fórmula geral (i) ou de um seu tautómero, em que o símbolo Y representa um átomo de enxofre, ou (f) para a preparação de um composto de fórmula geral (l) ou de um seu tautómero, em que o símbolo representa um grupo hidroxi, mediante desacilação de um composto de fórmula geral (i) ou de um seu tautómero, em que o símbolo Itn representa um grupo aciloxi.
A hidrogenação catalítica de acordo com a alínea (a) do presente processo, pode efectuar-se de uma maneira conhecida per se, por exemplo, no seio de um 'issolvente orgânico inerte, tal como um alcanol, por exemplo metanol ou etanol, utilizando-se um metal nobre como catalisador, tal como um catalisador de paládio ou platina, que se pode manter sobre um veículo inerte. 0 catalisador preferido é o paládio sobre carvão (Pd/c). Convenientemente, a hidrogenação catalítica efectua-se a uma temperatura próxima da temperatura ambiente e sob pressão atmosférica.
A redução de acordo com a alínea (b) do presente processo pode efectuar-se de uma maneira conhecida per se, por exemplo mediante tratamento com borohidreto de só, dio ou borohidreto de potássio ou, quando o símbolo representa um átomo de hidrogénio, também com borohidreto de lítio ou um hidreto de metal alcalino e alumínio, tal como hidreto de alumínio e lítio. Este tratamento efectua-se, convenientemente, no seio de um dissolvente orgânico inerte e à temperatura ambiente até à temperatura de refluxo da mistura, de prerência cerca da temperatura ambiente. Quando se efectua a redu
- 10/( ' ção utilizando um borohidreto de metal alcalino, os dissolventes apropriados são os alcanóis, por exemplo o metanol ou o etanol, éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico ou dimetoxietano, e éteres cíclicos, por exemplo tetrahidrofurano e dioxano. Dissolventes apropriados que se podem utilizar quando se efectua a redução utilizando um hidreto de metal alcalino e alu mínio, são os éteres alifáticos e cíclicos, tais como os meneio, nados antes.
A substituição do grupo hidroxi por um átomo de hidrogénio, de acordo com a alínea (c) do presente processo, pode efectuar-se também de uma maneira conhecida per se. Por exemplo, o composto de fórmula geral (i) ou um seu tautómero pode converter-se primeiramente no éster do ácido sulfonico corres pondente, tal como o mesilato, mediante tratamento com um halogeneto de ácido sulfonico, tal como cloreto de metanosulfonilo, convenientemente na presença de um agente de fixação de ácido, especialmente uma amina terciária, tal como a piridina, e a baixa temperatura, por exemplo cerca de 0°C. 0 éster do ácido sulfónico obtido pode converter-se depois no iodeto correspondente, por exemplo mediante tratamento com um iodeto de metal alcalino, tal como iodeto de sódio, em acetona e a uma temperatura elevada, de preferência à temperatura de refluxo da mistura. 0 iodeto resultante pode converter-se depois no composto desejado de fórmula geral (i) ou em um seu tautómero, em que o símbolo Y representa o grupo -CHg-CHg-, mediante hidrogenação catalítica, de uma maneira conhecida, por exemplo utilizando um catalisador de paládio sobre sulfato de bário.
Na reacção de um composto de fórmula geral
f ' (iii) ou de um seu tautómero com um derivado de metal alcalino, de preferência o derivado de sódio, de um composto de fórmula geral (TV) de acordo com a alínea (d) do presente processo, o grupo de fórmula geral R^-SO^- é deslocado por meio do grupo de fórmula geral -SCfR^jRjpR^). A reacção efectua-se, convenientemente, na presença de um dissolvente orgânico inerte, tal como a dimetilformamida e a cerca de 100°C. 0 derivado de metal al calino forma-se, oportunamente, in si tu, a partir do composto de fórmula geral (iv) e de um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio.
A oxidação de acordo com a alínea (e) do pre. sente processo, pode efectuar-se, também, de uma maneira conhecida per se. Por exemplo, trata-se um composto de fórmula geral (III) ou um seu tautómero, com um perácido orgânico, tal como, ácido peracético, perbenzóico, m-cloroperbenzóico ou perftálico, com vantagem no seio de um dissolvente apropriado, tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo clorofórmio, ou um ácido alcanóico, por exemplo ácido acético e a uma temperatura compre endida entre cerca de 0° C e a temperatura ambiente. Quando se utiliza o ácido peracético para a oxidação, esta pode preparar-se convenientemente in situ a partir de ácido acético glacial e de peróxido de hidrogénio. Quando se utiliza 1 equivalente de um perácido orgânico, obtém-se um composto de fórmula geral (i) ou um seu tautómero, em que o símbolo Y representa um grupo -S0-, visto que a utilização de 2 equivalentes do perácido orgânico conduz a um composto de fórmula geral (i) ou a ura seu tautómero, em que o símbolo Y representa um grupo -S02A desacilação de acordo com a alínea (f) do
presente processo pode efectuar-se de uma maneira já conhecida, por exemplo, mediante tratamento com um alcóxido C. . de metanol, tal como metóxido de sódio em um alcanol tal como o metanol. Convenientemente, este tratamento, efectua-se a cerca da temperatura ambiente, ainda que se possa efectuar eventualmente, a uma temperatura elevada.
Os compostos de fórmula geral (li) e os seus tautómeros que se utilizam como compostos iniciais, na alínea (a) do presente processo, são novos e constituem, também, um objecto da presente invenção. Podem preparar-se, por exemplo, em primeiro lugar, mediante reacção de um composto de fórmula geral :
nidos antes, com uma triarilfosfina, de preferência trifenilfosfina, convenientemente no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, clorofórmio, e a uma temperatura elevada, apropriadamente à temperatura de refluxo da mistura reaccional, para se obter um cloreto de fosfónio de fórmula geral:
Cl 3pch2coc(r3, ru, r5)7+
VI na qual os símbolos R„, R. e R_ têm os significados definidos antes e o símbolo representa um grupo arilo.
cloreto de fosfónio de fórmula geral (Vi) é tratado depois, com uma base forte inorgânica, tal como um
hidreto de metal alcalino, por exemplo, hidreto de sódio, ou um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio, e o fosforano resultante de fórmula geral:
(R6)3p=chcoc(r3, r4, r5)
VII na qual os símbolos R3, R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes, reagem finalmente com um composto de fórmula geral
VIII na qual os símbolos R^, Rg, e X têm os significados definidos antes ou um seu tautómero, sob as condições de uma reacção de Wittig, para originar um composto de fórmula geral (li).
Os compostos de fórmula geral (v), que são neces sários para a preparação dos compostos de fórmula geral (li) e os seus tautómeros, são compostos conhecidos ou análogos de com postos conhecidos que se podem preparar de uma maneira semelhan te à dos compostos conhecidos. Os compostos de fórmula geral
- 14 (ill) e os seus tautómeros, que se utilizam como materiais inj.
ciais na alínea (d) do presente processo, são compostos conhecidos ou análogos de compostos conhecidos que se podem preparar de maneira semelhante à dos compostos conhecidos.
Os compostos de fórmula geral (i) e os seus tau tómeros possuem actividade antiviral e podem utilizar-se no controlo ou prevenção de infecções virais, por exemplo infecções virais de herpes simplex. A actividade in vitro destes compostos na inibição dos vírus tipo 2 (HSV-2) do herpes simplex, com timidina quinase, pode demonstrar-se por intermédio do seguinte processo de ensaio:
A mistura de ensaio contêm 50 mM de Tris-HCl, q pH=8, 5mM de cloreto de magnésio, 5 mM de ATP e 0,3 /iM H-timidina (50 Ci/mmole), apropriadamente diluídos em extracto de timidina quinase, e várias concentrações dos compostos a en saiar num volume total de 100/il. As misturas de ensaio são incubadas à temperatura de 37°C durante 30 minutos e a reacção termina por meio da imersão em um banho de água em ebulição durante 2 minutos. Depois, secam-se alíquotas de 85 jul de cada ensaio sobre discos de papel de celulose e elimina-se a H-ti midina não fosforilada mediante lavagem com 4 mM de formato de amónio. A radioactividade remanescente ligada aos discos mede-se depois mediante cintilação espectrofotométrica. 0 grau de inibição para cada concentração do composto em ensaio expressa-se como uma percentagem de uma reacção de controlo. Calcula-se depois o valor
ou seja a concentração do composto em ensaio que inibe a actividade do enzima em 50%. 0s resulta dos obtidos com os compostos representativos de fórmula geral (l) estão compilados no Quadro seguinte:
QUADRO
| Composto do Exemplo N?. | |
| 3 | 0,0024 |
| 5 | 0,016 |
| 7 | 0,17 |
| 9 | 0,6 |
| 14c | 0,072 |
Os compostos de fórmula geral (l) e os seus tautómeros podem utilizar-se como medicamentos sob a forma de composições farmacêuticas que os contêm em associação com um veículo farmacêutico compatível. Este pode ser um veículo orgânico ou inorgânico, apropriado para administração parentérica ou entérica, por exemplo oral. Exemplos de tais veículos são: água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicóis e vaselina. As composições farmacêuticas podem preparar-se sob uma forma sólida, por exemplo comprimidos, drageias, supositórios ou cápsulas, ou sob uma forma líquida, por exemplo soluções, suspensões ou emul sões; podem submeter-se a operações farmacêuticas standard”, por exemplo, esterilização e/ou podem conter adjuvantes, por exemplo agentes conservantes, estabilizantes, molhantes ou emul sionantes, sais reguladores da pressão osmótica ou tampões. Podem conter, também, outras substâncias valiosas sob o ponto de vista terapêutico.
Os compostos de fórmula geral (i) e os seus tautómeros podem administrar-se a adultos em uma dose diária de cer ca de 1 a 1000 mg, de preferência cerca de 5 a 500 mg. A dose diária pode administrar-se como uma dose única ou em doses divi^ didas. A média de dosagem anterior é dada apenas como exemplo, e pode variar para cima ou para baixo, dependendo de factores,tais como, o composto particular a ser administrado, a via de adminis tração, a gravidade da situação a ser tratada e o estado do doen te.
Exemplo 1
Hidrogenou-se uma solução de 3,30g de (e)-3’-0-acetil-5 ’ —[β3-(2,6-diclorof enil) -2-oxopropilideno^7-2 ' ,5 ’ -dideoxi-5-etiluridina em 1,50 1 de metanol, sobre l,10g do catalisador Pd/C a 10$ à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica, durante 3 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo em éter dietílico para se obterem 2,45g de 3’-0-acetil-5 1-/*3-(2,6-diclorofenil)-2-oxopropil/2 ’, 5·-dideoxi-5-etiluridina; p.f.:186°C.
Preparou-se o composto inicial da seguinte maneira: (a) Adicionaram-se 50 ml de cloreto de oxalilo e 0,5 ml de dime tilformamida a uma suspensão agitada de 5,12g de ácido (2,6-dicl£ rofenil)-acético em 120 ml de tolueno. Agitou-se a mistura à tem peratura ambiente durante 2,5 horas e evaporou-se depois até à secura. Suspendeu-se o resíduo em 40 ml de éter dietílico e adicionou-se, gradualmente, a suspensão a 250 ml de uma solução O,25M de diazometano em éter dietílico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura de 0°C. Fez-se borbulhar em seguida cloreto de 17 i
hidrogénio através da mistura durante 10 minutos. Adicionaram-se 300 ml de água à mistura e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com 200 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 300 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para se obterem 6,04 g de l-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-2-propanona, sob a forma de um sólido branco. Retomou-se este sólido em 21 ml de clorofórmio, adicionaram-se 7,19g de trifenilfosfina, agitou-se a solução e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 6 horas. Arrefeceu -se a mistura e verteu-se em 200 ml de éter dietílico. Isolou-se o precipitado resultante, lavou-se com éter dietílico e s£ cou-se para se obter 8,6O5g de cloreto de /”3-(2,6-diclorofenil)-2-oxo-propil/-trifenilfosfónio, sob a forma de um sólido branco. Retomou-se este sólido em 1,5 1 de água quente e filtrou-se a mistura. Agitou-se o filtrado, enquanto se adiciona vam 12,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 5$. Extraiu-se a mistura duas vezes com 600 ml de éter dietílico de cada vez e lavaram-se os extractos reunidos com 1 litro de água, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se. Recristalizou-se o resíduo com 150 ml de éter dietílico e obtiveram-se 4,286g de /”3-(2,6-diclorof enil)-2-oxopropilideno/-trifenilfosforano, com ponto de fusão: 98°-100°C.
(b) Agitou-se à temperatura ambiente, durante 27 horas, uma solução de 2,759 g de 3’-0-acetil-2’-deoxi-5-etiluridina,
5,75 g de diciclohexilcarbodiimida e 0,375 ml de ácido diclorc> acético em 24 ml de dimetilsulfóxido. Adicionaram-se 0,375 ml de piridina e 4,286 g de /”3-(2,6-diclorofenil)-2-oxopropilideno/-trifenilfosforano e agitou-se a mistura durante mais 23
Ζ /
horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução, duas vezes, com 100 ml de água de cada vez, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se. Submeteu-se a goma resultante a cromatografia rápida sobre uma coluna de gel de sílica, utilizando acetato de etilo/hexano (2:1) para a elui ção. Obtiveram-se 3,84 g de (E)-3’-0-acetil-5’-/—3-(2,6-diclorofenil)-2-oxopropilidenoT-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina, sob a forma de um sólido branco com ponto de fusão: 1Ó5°C.
Exemplo 2
Analogamente ao Exemplo 1, obtiveram-se:
a) a partir de (e)-3’-0-acetil-2’,5'-dideoxi-5-etil- 5--/-3-(2,6-dimetilfenil)-2-oxopropilideno7-uridina, p.f.: 126o-130° C, que se preparou de um modo análogo ao descrito no Exemplo IA) e B), a partir do ácido (2,6-dimetilfenil)-acético: 3·-0-acetil-2',5’-dideoxi-5-etil-5 *3-(2,6-dimetilfenil)-2-oxopropil7--uridina, p.f.: 15O°-15O,5° C;
b) a partir de (e)-3 *-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’ -/~3-(2-metilfenil)-2-oxopropilideno7-uridina, p.f.í 124°-126° C, que se preparou a partir do ácido (2-metilfenil)-acético:
3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’ 3-(2-metilfenil)-2-oxopropilT-uridina, p.f.: 156,5° C;
c) a partir de (e)-3’-0-acetil-5’ -Γ3-( 2-clorofenil)-2-oxopropilidenoT-2',5’-dideoxi-5-etiluridina, p.f.: 144°-145°C, que se preparou a partir do ácido (2-clorofenil)-acético:
3’-0-acetil-5’3-(2-clorofenil)-2-oxopropil/-2’,5'-di-
deoxi-5-etiluridina, p.f.: 168,5°C;
d) a partir de (e)-3’-0-acetil-2',5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-οχο-3-fenilpropilideno)-uridina, que se preparou a partir do ácido fenilacético:
3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-oxo-3-fenilpropil)-uridina; RMN (CDCl^); 61,10 (t, 3), 1,85-2,03 (m, 2), 2,10 (s, 3), 2,10-2,18 (m, 1), 2,30-2,40 (m, 3), 2,57-2,75 (m, 2), 3,72 (s, 2), 3,93 (m, 1), 4,97 (m, 1), 6,27 (dd, 1), 7,03 (s, 1), ► 7,17-7,35 (m, 5), 8,83 (s, 1);
e) a partir de (e)-3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-oxo-3-fenilbutilideno)-uridina, que se preparou a partir do ácido 2-fenilpropanóico:
3·-0-acetil-2’, 51-dideoxi-5-etil-5’2-oxo-3(RS)-fenilbu til7-uridina; RMN (CDCl^); f1,07-1,17 (dt, 3), 1,35-1,42 (dd, 3), 1,72-2,02 (m, 2), 2,05-2,13 (m, 1), 2,07 (s, 3), 2,30-2,43 (m, 3), 2,50-2,60 (m, 2), 3,72-3,82 (m, 1), 3,89 (m, 1), 4,94 (m, 1), 6,20 (m, 1), 7,01 (d, 1), 7,19-7,35
I (m, 5), 8,52 (d, 1).
Exemplo 3
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 1,5 horas, uma solução de 2 g de 3’-0-acetil-5 2,6-diclorofenil)-2-oxopropil7”2·,5’-dideoxi-5’-etiluridina em 45 ml de uma solução de metóxido de sódio metanólico 0,lM. Diluíu-se a solução com 5OO ml de metanol, adicionou-se uma resina permutadora catiónica de poliestireno-divinil-benzeno contendo gru pos ácido sulfónico (forma H+), agitou-se a mistura durante
minutos e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e triturou-se o resíduo com éter dietílico para se obter 1,72 g de 5’3-( 2,6-diclorofenil)-2-oxopropil7-2’,5 *-dideoxi-5-etiluri dina; p.f.: 229°-230° C.
Exemplo 4
Analogamente ao Exemplo 3, obtiveram-se:
a) a partir de 3’-0-acetil-2’,5'-dideoxi-5-etil-5’-(2-oxo-3-fenilpropil)-uridina:
2’,5,-dideoxi-5-etil-5’-(2-oxo-3-fenilpropil)-uridina; p.f.: 148°-151° C;
b) a partir de 3’-0-acetil-2’ ,5’-dideoxi-5-etil-5*-/”3-(2-me tilfenil)-2-oxopropilT-uridina:
2’,5’-dideoxi-5-®til-5’ <3 -(2-metilfenxl)-2-oxopropil7-uridina; p.f.: 165° C;
c) a partir de 3'-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5,-2”'3-(2,6-dimetilfenil)-2-oxopropil7-uridina:
2’,5’-dideoxi-5-θtil-5'3-(2,6-dimetilfenil)-2-oxopropil7-uridina; p.f.: 223°-224°C;
d) a partir de 3’-0-acetil-5’-/~3-(2-clorofenil)-2-oxopropil7“ -2’,5’-dideoxi-5-etiluridina:
5’3-(2-clorofenil)-2-oxopropil/-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina; p.f.: 18O°-181° C;
e) a partir de 3*-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’ -0X0-3(RS)-fenilbutil7-uridina:
2’,5’-dideoxi-5-etil-5’~Z~2-oxo-3(RS)-fenilbutil7-uridina; p.f.: 145° C.
Exemplo 5
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 2,5 horas, uma solução de 149 mg de 3’-0-acetil-5'-2r3-(2»6-dxclorófenil)-2-oxopropil72’,5’-dideoxi-5-etiluridina e 26 mg de borohidreto de sódio em 7 ml de dimetoxietano. Eliminou-se o dissolvente mediante evaporação, retomou-se o resíduo em 22 ml de uma solução de cloreto de amónio a 5$ e extraíu-se, duas vezes com 20 ml de acetato de etilo de cada vez. Lavaram-se os extractos com 20 ml de água, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se para se obter a 3’-0-acetil-5’3-(2,6-diclorofenil)-2(RS)-hidroxipropil7-2’,5'-dxdeoxi-5-etiluridina sob a forma de uma goma incolor. Dissolveu-se es ta em 3 ml de uma solução de metóxido de sódio 0,1 M e agitou -se á temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, diluíu-se a solução com 150 ml de metanol, agitou-se com uma resina per mutadora catiónica de poliestireno/divinil benzeno reticulada contendo grupos ácido sulfónico (forma H+) e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e cristalizou-se o resíduo em eta nol para se obterem 4-5 mg de 5'-/~3-(2,6-diclorofenil)-2(RS)~ -hidroxipropil/-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina; p.f.: 185°-186°C.
Exemplo 6
Analogamente ao Exemplo 5, obtiveram-se:
a) a partir de 3’-0-acetil-2’,51-dideoxi-5-etxl-5'-(3-fenxl-2-oxopropil)-uridina:
’ ,5 *-dideoxi-5-etil-5 2(RS)-hidroxi-3-fenilpropil/-uridina; p.f.: 142° C;
b) a partir de 3'-0-acetil-2',5'-dideoxi-5-et±l~5’-Z'3-(2-metilfenil)-2-oxopropil7-uridinas
2’,5'-dideoxi-5-©til-5’ -/~2(RS)-hidroxi-3-(2-metilfenil)-propil/-uridina; p.f.: 161,5°-163° C;
c) a partir de 3'-0-acetil-5’-//3-(2-clorofenil)-2-oxopropil/-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina:
5--/-3-(2 -clorofenil)-2(RS)-hidroxipropil7-2’ ,5’-dideoxi-5-etiluridina; p.f.: 215°-217° C;
d) a partir de 3'-0-acetil-2',5,-dideoxi-5-etil-5'-//3-(2,6-dimetilfenil)-2-oxopropilT-uridina:
2’,5’-dideoxi-5-θtil-5’ -/-2 (RS)-hidroxi-3-(2,6-dimetilfenil)-propil7-uridina; p.f.: 174°-178° C.
Exemplo 7
Deixou-se durante a noite, à temperatura de 0° C, uma solução de 3θθ mg de 3’-0-acetil-5’-//2(RS)-hidroxi-3-fenilpropil7-2’,5’-dideoxi-5-©tiluridina e 0,2 ml de cl£ reto de metanosulfonilo em 5 ml de piridina. Verteu-se a mistu ra sobre 4o ml de gelo/água, agitou-se e extraiu-se com 40 ml de acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para se obter 330 mg de 3’-0-acetil-2 ’ , 5 ’ -dideoxi-5-©til-5 ’ -/2(RS) -metanosulfoniloxi-3-f enilpro^ pil/-uridina.
Agitou-se e aqueceu-se à temperatura de reflu- 23 Ζ xo, durante 5,5 horas, uma mistura de 240 mg do último compos^ to e 190 mg de iodeto de sódio em 5 ml de acetona. Arrefeceu-se a mistura e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado. Rje tomou-se o resíduo em 5θ ml <^e diclorometano e lavou-se com 50 ml de água, duas vezes com 5θ ml de uma solução de tiossulfato de sódio a 5%, de cada vez, e 50 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para se obter 250 mg de 3' -0-acetil-2 ’, 5 ’ -dideoxi-5-etil-5 ' 2(RS)-iodo-3-f enilprçj pil7-uridina.
Saturou-se com amoníaco uma solução de 80 mg do último composto em 5 ml de etanol. Adicionaram-se 50 mg do catalisador de paládio sobre sulfato de bário e hidrogenou-se a mistura à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica du rante 3 dias. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Extraiu-se o resíduo com algumas porções de acetato de etilo e evaporaram-se os extractos reunidos para se obter 7θ mg de 3'-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(3-fenilpropil)-uridina.
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 1 hora, uma solução de 70 mg do último composto em 2 ml de uma solução de metóxido de sódio 0,1 M. Adicionou-se uma resina permutadora catiónica de poliestireno-divinil-benzeno contendo grupos ácido sulfónico (forma H+), agitou-se a mistura e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e triturou-se o resíduo com éter dietílico para se obter 22 mg de 2’,5’-dideoxi-5-etil-5 -(3-fenilpropil)-uridina; p.f.; 16O°-162° C.
Exemplo 8
Tratou-se uma solução de 0,5 g de benzilmercaptano em 10 ml de dimetilformamida anidra, com 60 mg de uma dispersão de hidreto de sódio a 80% em óleo mineral. Após ter cessado a efervescência, adicionou-se uma solução de 1,64 g de 2'-deoxi-5-etil-5’-O-(p-toluenosulfonil)-uridina em 20 ml de dimetilformamida anidra. Agitou-se a mistura e aqueceu-se à temperatura de 100° C sob atmosfera de azoto gasoso. Seguiu-se o desenvolvimento da reacção mediante cromatografia em ca mada fina. Após 4 horas, evaporou-se a mistura para se obter um resíduo oleoso. Purificou-se este último por cromatografia rápida de coluna sobre gel de sílica, utilizando metanol/diclorometano (1:9) para a eluição. Reuniram-se as fracções contendo o composto e evaporaram-se para se obter um óleo que solidificou e se recristalizou em éter dietílico para se obter 1,46 g de 5’-benziltio-2»,5'-dideoxi-5-etiluridina; p.f.: 149°-151° C.
Exemplo 9
Dissolveu-se 1 g de 5’-benziltio-2',5’-dideoxi-5-etiluridina em 10 ml de ácido acético glacial e arrefeceu-se a solução à temperatura de 0° C, após o que se adicionaram 0,9 ml de peróxido de hidrogénio a 30%. Agitou-se a mistura a temperatura de 0° C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 17 horas. Eliminou-se o ácido acético mediante evaporação e cristalizou-se o sólido resultante em aproximadamente 100 ml de metanol para se obter 0,43 g de 5’-benzilsulfonil-2’,5’-dideoxi-5~etiluridina com ponto de fusão: 232°-233° C.
- 25 Exemplo 10
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, a partir de (E)-3'-0-acetil-5’-/~3(RS)-(2,4-diclorofenoxi)-2-oxobutilideno/-2',5’-dideoxi-5-etiluridina, preparada de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1(A) e (b), a partir do ácido 2(RS)-(2,4-diclorofenoxi)-propiónico, obteve-se a 3’-0-ace til-5 ' 3(RS) - (2,4-diclorofenoxi) -2-oxobutil/-2 ’ , 5 ’ -d ide.
oxi-5-etiluridina com ponto de fusão: 122°-124°C.
Exemplo 11
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 3, a partir da 3’-0-acetil-5'-/~3(RS)-(2,4-diclorofenoxi)-2-oxobutil/-2’,5'-dideoxi-5-etiluridina, obteve-se a 5*-/~3(RS)-(2,4-diclorof enoxi) -2-oxobutil/-2’, 5 * -dideoxi-5-etiluridina;
p.f. 157°-159°C.
Exemplo 12
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 5, a partir da 3 ’-0-acetil-5 ’-/~”3(RS)-(2,4-diclorof enoxi)-2-oxobutil/-2 ’ ,5 ’ -dideoxi-5-etiluridina, obteve-se a 5’-/”*3(RS)-(2,4-diclorofenoxi)-2(RS)-hidroxibutil/-2',5’-dideoxi-5-etiluridina, com ponto de fusão: 108-lll°C.
Exemplo 13
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 7, a partir da 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-/”2(RS)-hidroxi-3-(2,6-dimetilfenil)-propil7-uridina, obteve-se a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5*-/_3-(2,6-dimetilfenil)-propil/-uridina, com ponto de fusão: 213°,5-214°C.
- 26/ί ’
Exemplo 14
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 8, obtiveram-se:
a) a partir da 2'-deoxi-5-etil-5'-O-(p-toluenosulfonil)-uridina e do 2-clorobenzil-mercaptano:
5’-(2-clorobenziltio)-2’,5 ’-dideoxi-5-etiluridina, p.f.: 147°-148°C;
b) a partir da 2’-deoxi-5-etil-5’-O-(p-toluenosulfonil)-uridina e do 2,4-diclorobenzil-mercaptano:
5’-(2,4-diclorobenziltio)-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina, p.f.: 169°-17O°C;
c) a partir da 2’-deoxi-5-6til-5’-O-(p-toluenosulfonil)-uridina e do 2,6-diclorobenzil-mercaptano;
5’-(2,6-diclorobenziltio)-2 *,5’-dideoxi-5-etiluridina, p.f.: 206°-207°C.
Exemplo 15
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, obtiveram-se:
a) a partir da 5'-(2-clorobenziltio)-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina:
»-(2-clorobenzilsulfonil)-21,5’-dideoxi-5-etiluridina, p.f.: 189°-19O°C;
b) a partir da 5’“(2,4-diclorobenziltio)-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina:
5’-(2,4-diclorobenzilsulfonil)-2',5’-dideoxi-5-etiluridina, p.f.: 217°-218°C;
- 2? c) a partir da 5’-(2,6-diclorobenziltio)-2',5'-dideoxi-5-etiluridina:
*-(2,6-diclorobenzilsulfonil)-2 * , 5 ’-dideoxi-5-etiluridina, p.f.: 236°-237°θ.
Exemplo seguinte ilustra uma composição farma cêutica contendo os compostos de fórmula geral (i):
Os comprimidos podem conter os ingredientes seguintes:
I
Ingrediente Por comprimido
| Composto de fórmula geral (i) | 100 mg |
| Lactose | 70 mg |
| Amido de milho | 70 mg |
| Polivinilpirrolidona | 5 mg |
| Estearato de magnésio | 5 mg |
| Peso do comprimido | 250 mg |
Claims (11)
- Reivindicações1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral »na qual representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo1-4 ou halogenoalquilo C^_^,R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo'hidroxi ou aciloxi, /-29R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ,Rç. representa um grupo arilo ou ariloxi,X representa um átomo de oxigénio ou um grupo - NH , eY representa um átomo de enxofre ou um grupo -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -S0- ou -S02-, e dos seus tautómeros, caracterizado pelo facto (a) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aciloxi e Y represen- ta um grupo -CO-CH2-, e dos seus tautómeros, de se hidrogenar cataliticamente um composto de fórmula geralR2.na qualR^, Rj, e X têm os significados definidos antes, eR2, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aciloxi, ou um seu tautómero, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aciloxi e Y repre- senta seus tautómeros-30Wí um composto de fórmula geral I, na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aciloxi e Y representa um grupo -CO-CH2-, ou um seu ta.utómero, com um hidreto metálico complexo, ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual r2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aciloxi e Y re presenta um grupo -CH2-CH2~, e dos seus tautómeros, de se substituir o grupo hidroxi em um composto de fórmula geral I, na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aciloxi e Y representa um grupo -CH(OH)-CH2-, ou um seu tautómero, por um átomo de hidrogénio, ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qualY representa um átomo de enxofre, e dos seus tautómeros, de se fazer reagir um composto de fórmula geralIII na qual significados definidos antes eX têm os ' R2 eR? representa um grupo alquilo C^_4 ou arilo, ou um seu tautómero, com um derivado metálico alcalino de um composto de fórmula geral hsc(r3,r4,r5) IV na qualR^, R^ e R$ têm os significados definidos antes, a uma temperatura elevada, ou (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual Y representa um grupo -S0- ou -S02~, e dos seus tautómeros, de se oxidar um composto de fórmula geral I, na qual Y representa um átomo de enxofre, ou um seu tautómero, ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R2 representa um grupo hidroxi, e dos seus tautómeros, de se desacilar um composto de fórmula geral I, na qual R2 representa um grupo aciloxi, ou um seu tautómero.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ,para a preparação de ccmpostos de fórmula geral I na qual representa um grupo arilo e Y representa um grupo -CO-CH2-,-CH (OH) -CH’2-, f _so_ ou caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo caraeterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual I?2 representa um grupo hidroxi ou alcanoiloxi C^__4, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.I
- 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R3 e R^ representam cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri- representa um grupo dihalogenofenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qualY representa um grupo -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2~ ou -S02~, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações1 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qualR.j representa um grupo etilo, R2 representa um grupo hidroxi ou acetoxi, R^ e representam , cada um, um átomo de hidrogénio, Rç. representa um grupo 2,6-diclorofenilo, X representa um átomo de oxigénio e Y representa um grupo -CO-CH2~ ou -CH(OH)-CH2~, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dos seguintes compostos:3 '-O-acetil-5 ’-[3- (2,6-diclorofenil) -2-oxopropil] -2 ' ,5'-dideoxi-5-etiluridina,5’-[3-(2,6-diclorofenil)-2(RS)-hidroxipropil]-2',5'-dideoxi-5-etiluridina e especialmente5 * — [3—(2,6-diclorofenil)-2-oxopropil]-21,5'-dideoxi-5-etiluridina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação dos seguintes compostos:3‘-O-acetil-2',5'-dideoxi-5-etil-5 * — [3—(2,6-dimetil-fenil)-2-oxopropil]-uridina,3’-O-acetil-2',5’-dideoxi-5-etil-5'-[3-(2-metil-fenil)-2-oxopropil]-uridina,3'-O-acetil-5'-[3-(2-clorofenil)-2-oxopropil]-2’,5'-dideoxi-5-etiluridina,3'-O-acetil-2',51-dideoxi-5-etil-5'-(2-oxo-3-fenil-propil)-uridina,3’-O-acetil-2',5'-dideoxi-5-etil-5'-[2-oxo-3(RS)-fenilbutil]-uridina,2',5’-dideoxi-5-etil-5'-(2-oxo-3-fenilpropil)-uridina,2’,5'-dideoxi-5-etil-5'-[3-(2-metilfenil)-2-oxo-propil]-uridina,2’,5'-dideoxi-5-etil-5'-[3-(2,6-dimetilfenil)-2-oxo-propil]-uridina,5 [3- (2-clorofenil) -2-oxopropil]-2 ', 5'-dideoxi-5-etiluridina,2',5bdideoxi-5-etil-5[2-oxo-3(RS)-fenilbutil]-uridina,2',5’dídeoxi-5-etil-5[2(RS)-hidroxi-3-fenilpropil]-uridina,21,5-dideoxi-5-etil-5'-[2(RS)-hidroxi-3-(2-metil-fenil)-propil]-uridina,5'-[3-(2-clorofenil)-2(RS)-hidroxipropil]-2',5'-dideoxi-5etiluridina,2’,5’-dideoxi-5-etil-51-[2(RS)-hidroxi-3-(2,6-dimetil-
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