JP3660282B2 - ハイドロゲル化剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
この発明は、DNAの構成モノマー成分であるヌクレオチドを含有し、このヌクレオチド成分が炭化水素鎖で連結されたヌクレオチド脂質をごく少量用いて、その重量の500倍以下の水溶液を固化させることができるハイドロゲル化剤およびその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、ポリアクリル酸などの高分子ゲル化剤を用いたハイドロゲルが知られている。しかし、これらの高分子ゲル化剤では生成するハイドロゲルは一旦形成すると元の水には戻らない不可逆な物理ゲルと呼ばれるものであり、さらにそのゲルの固さ、熱安定性などのゲルの諸物性を制御することは不可能であるという欠点を有しており、さらに、アルコールなどの親水性の有機溶媒を含有する液体に対してはゲル化の効力がなくなるという欠点を有している。
また、低分子のハイドルゲル化剤としては非常に数少ないが、長鎖ジカルボン酸、ビスウレアなどが知られている(例えば、L.A. Estroff and A.D. Hamilton, Angew. Chem. Int. Ed., 39, 3447-3450 (2000); F.M. Menger and K.L. Caran, J. Am. Chem. Soc., 122, 11679-11691 (2000))。しかしながら、これら従来のハイドロゲルを生体適合性材料、タンパク質又はDNAなどの分離用ゲル材料などに使用する場合、その反応性や毒性などに問題点があった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、生体適合性が期待できる生体材料構成成分を有し、かつ、容易に大量合成することができ、しかも簡便な方法で、極少量の重量で大量の水あるいは水溶液を固化させることが出来るゲル化剤を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、有効な生体材料構成成分を含むハイドロゲル化剤の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、遺伝子を構成するDNAの重要な構成成分モノマーであるヌクレオチドを分子端に含み、それらが炭化水素鎖で連結されたヌクレオチド脂質を、水溶液に溶解させ、加温後、そのまま放置することによりごく微量の成分比で水を固化させるハイドルゲルを製造できることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【0005】
即ち、本発明は一般式
R−An
(式中、nは2又は3を表し、Aはそれぞれ同じであっても異なってもよいヌクレオチドを表し、Rは炭化水素鎖(nが2の場合には二価であり、nが3の場合には三価である。)を表し、該ヌクレオチドのリン酸部分で該炭化水素と結合する。)で表されるハイドロゲル化剤であり、また、一般式
B−R−C
(式中、B及びCは、それぞれ同じであっても異なってもよいヌクレオチドを表し、Rは二価の炭化水素鎖を表し、該ヌクレオチドのリン酸部分で該炭化水素と結合する。)で表されるハイドロゲル化剤である。
前記ヌクレオチドはモノリン酸であり、前記Rの炭素数は好ましくは12〜20であってもよく、更に、前記ヌクレオチドが2'−デオキシチミジン 3’−モノリン酸であってもよい。
本発明はまた、糖部分をアセチル基、5’−O−4,4’,4’’−トリス(4−ベンゾイルオキシ)トリチル基、又はジメトキシトリチル基で保護されたヌクレオチドを、ジオール又はトリオールと反応させることによりフォスファイトエステルを生成させ、該フォスファイトエステルをヨウ素又はt−ブチルヒドロペルオキシドを用いて酸化することによりフォスフェートエステルとして、酸を用いて該保護基を除去することからなる上記のハイドロゲル化剤の製法である。
【0006】
【発明の実施の形態】
本発明のゲル化剤は下記一般式
R−An
で表される。
この式中、nは2又は3、好ましくは2を表す。
Aはヌクレオチドを表し、このゲル化剤1分子中にn個含まれる。これらのヌクレオチドは、それぞれ同じであっても異なってもよい。このヌクレオチドはリボヌクレオチド又はデオキシリボヌクレオチドのいずれでもよく、その3又は5の位置に1又は2以上のリン酸を含んでもよい。本発明のゲル化剤の作製が容易であるという観点から、デオキシチミジンの3位にリン酸が結合したものが好ましい。このリン酸の数が多くなるとゲル化剤の水溶性が増すため、疎水性の炭化水素鎖の大きさとのバランスもあるが、このようにしてゲル化剤の水溶性があまり高いとゲルを生成しなくなる傾向になる。従って、リン酸の数は少ないほうが好ましく、三リン酸よりも、二リン酸、更にモノリン酸のほうが好ましい。
【0007】
Rは炭化水素鎖を表し、nが2の場合にはこの炭化水素鎖は二価となり、nが3の場合には三価となる。この炭化水素鎖はゲル化剤に疎水性を付与する機能を有するものであり、上記の親水性のリン酸とのバランスにより、ゲル化剤にゲル化能を付与する。従って、この炭化水素に特に制限はなく、直鎖、分枝、環式のいずれであってもよい。また、結合手(n=2の場合には2個、n=3の場合には3個)はその炭化水素鎖の末端にあることが好ましい。
この炭化水素鎖の炭素数は12〜20が好ましく、18〜20がより好ましい。また、この炭化水素鎖としては末端に結合手を有するオリゴメチレン基、特に−(CH2)m−(mは好ましくは12〜20、より好ましくは18〜20である。)が好ましい。
このゲル化剤分子において、上記ヌクレオチドのリン酸部分で該炭化水素鎖と結合する。ヌクレオチドが複数のリン酸を含む場合には、ヌクレオチド−(炭化水素鎖−ヌクレオチド)l(lは正数)というようなオリゴマーとなってもよい。
また、上記ヌクレオチドは必ずしも1種類である必要はなく、2種以上を用いてもよい。更に、炭化水素鎖も同様に2種以上を用いてもよい。
【0008】
このようなゲル化剤の好ましい具体例として、下式
(式中、nは12〜20である。)で表されるゲル化剤が挙げられる。このなかでnが18や20のものがごく微量の重量比で大量の水を固化させる点で望ましい。
【0009】
本発明のゲル化剤は、糖部分を保護されたヌクレオチドを、ジオール又はトリオールと反応させることによりフォスファイトエステルを生成させ、該フォスファイトエステルを酸化することによりフォスフェートエステルとして、保護基を除去することにより製造することができる。このヌクレオチドとジオール又はトリオールと反応させる場合に、予めヌクレオチドのリン酸部分をアミダイト等で保護しておくと、リン酸部分の反応性が高くなるため、これとジオール又はトリオールと交換反応させることにより目的物を容易に得ることができる。
たとえば、下式
で表されるデオキシチミジン ホスホルアミダイトに、下式
HO−(CH2)n−OH
(式中、nは12〜20の整数である。)で表される長鎖ジオールを結合させることにより、フォスファイトトリエステルを得、その後酸化反応によりフォスフェートトリエステルとし、最後に保護基を除去することにより、製造することができる。
【0010】
ヌクレオチドの糖部分の保護基としては、アセチル、5’−O−4,4’,4’’−トリス(4−ベンゾイルオキシ)トリチル、ジメトキシトリチルが用いられるが、ジメトキシトリチルが容易で効率的に除去可能であることから好適である。酸化反応としては、ヨウ素、t−ブチルヒドロペルオキシドが用いられるが、t−ブチルヒドロペルオキシドが精製の点で好適である。ジメトキシトリチル保護基の除去試薬としては酢酸、リン酸、塩酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸があるが、トリフルオロ酢酸が収率の点で好適である。
【0011】
次に、ハイドロゲルの作成法について述べる。本発明のゲル化剤を水溶液に溶解させる。水溶液としては、弱酸性(pHが4)から弱アルカリ性(pHが10)が溶解性の点で望ましい。水溶液のpHが4より低いとリン酸部分が全てプロトン化され、水に溶解させることが困難となる。水溶液のpHが10より高いとリン酸部分が解離し、最終的に溶解したままで水は固化されない。化合物を水溶液に加熱溶解させた後、それを常温まで徐冷し放置する。溶解時は化合物を完全に溶解出来れば加熱のみで充分である。必要により超音波を用いると化合物を効率的に水溶媒に単分散溶解させることが可能となる。加温時間は30分から2時間程度であるが、化合物の溶解を完全に行うことを保証するために1時間程度以上が望ましい。化合物を溶解させた水溶液をゆっくり空気冷却し、室温で放置しておくと1日〜数日後に水溶液は固化し、ハイドロゲルを形成する。ハイドロゲルが入っている試験管を逆さまにしてもゲルは下方に流れては来ないことからゲルの形成が確認できる。その流動性は、水のpH、調製時のゲル化剤濃度により変化させることができる。一般には、ハイドロゲルの確認は肉眼で行うことができるが、光学顕微鏡やさらには走査型電子顕微鏡を用いてゲルの微細構造を観察すると、繊維構造が、詳しくはナノメータレベルの極微細な繊維構造体がお互いに絡み合って網目構造を構成している様子を見ることが出来る。
【0012】
【発明の効果】
本発明のハイドロゲル化剤は、極微量で大量の水分を固化させ、そのゲルの柔らかさ、安定性、水分保持量などをゲル形成時の調製条件で自由に変化させることが可能であり、更に毒性等に問題が無いため、特に生体適合性材料、組織・培養マトリクス材料、タンパク質や核酸などの生体材料分離用ゲル材料などに応用できる。また、通常のハイドロゲルと同様に、水の保水剤(砂漠緑化、植物栽培用の保水剤など)、水分の吸収剤(ペット用トイレの尿吸収剤、生理用水分吸収剤など)に応用することも可能である。その他、ファインケミカル工業分野、医薬、化粧品分野などにおける水分保湿剤などとして有用であり、工業的利用価値が高い。
【0013】
【実施例】
以下、実施例にて本発明を例証するが、本発明を限定することを意図するものではない。なお、薄層クロマトグラフィーのRf値としては、クロロホルム/メタノール(容積比4/1)混合溶媒を展開溶媒としたときの値をRf1とした。
製造例1
ジクロロメタンに1,10−デカンジカルボン酸2.3g(9.4ミリモル)、塩化チオニル3.3ml(28ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド1滴を加え、還流下で2時間加熱した。反応後、減圧下で溶媒を完全に留去して得られた酸クロライドを、テトラヒドロフランに溶解した。次に、テトラヒドロフランに水素化リチウムアルミニウム0.5g(13ミリモル)を加え、−50℃に保った。この溶液中に、先ほどの酸クロライド溶液をゆっくりと滴下した後、室温に戻し、還流下で3時間加熱した。その後24時間室温で撹拌し、酢酸エチル、続いて飽和硫酸ナトリウム水溶液を気泡が発生しなくなるまで加えた。次に反応溶液を減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をクロロホルムに懸濁して濾過し、ろ液を減圧下で留去した。得られた固体をヘキサン/酢酸エチル=2/1の溶媒から再結晶し、白色の固体として1,12−ドデカンジオール1.5g(収率=74%)を得た。
【0014】
この1,12−ドデカンジオール0.14g(0.7ミリモル)と1H−テトラゾール0.2g(3ミリモル)をテトラヒドロフランに溶解し、5’−O−ジメトキシトリチル−2’−デオキシチミジン3’−O−[O−(2−シアノエチル)−N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト]1.0g(1.4ミリモル)を加えた。室温で24時間かき混ぜた後、反応溶液中に70%t−ヒドロペルオキシド水溶液0.4mlを加え、1時間撹拌した。その後、28%アンモニア水溶液8mlを加え、24時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=4/1)で精製した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mlを加えて析出した固体をクロロホルムにより洗浄した後、クロロホルム/メタノール=1/1溶液から再沈殿することにより1,12−(ドデカンジオキシ)ビス(3’−ホスファチジル−2’−デオキシチミジン)(化合物1)0.2g(収率35%)を白色粉末として得た。
【0015】
この化合物の1H-NMRスペクトルチャートを図1に示す。1H−NMR(重水中、25℃)においては、δ値が1.2〜1.3ppm、1.6ppm、3.8ppm付近に長鎖アルキル鎖のメチレン基に由来するシグナル、1.9ppm付近にピリミジン塩基の5位に結合したメチルプロトン、2.4および2.6ppm付近にデオキシリボースの2’位に結合したプロトン、3.8ppm付近にデオキシリボースの5’位に結合したメチレンプロトン、4.2ppm付近にデオキシリボースの4’位に結合したプロトン、4.8ppm付近にデオキシリボースの3’位に結合したプロトン、6.3ppm付近にデオキシリボースの1’位に結合したプロトン、7.7ppm付近にピリミジン塩基の6位に結合したプロトン、9.2ppm付近にピリミジン塩基の3位に結合したイミド基NHプロトンに由来するシグナルがそれぞれ観測できる。
この化合物の物理的性質および精密質量分析結果を次に示す。
薄層クロマトグラフィーのRf値=0.71(クロロホルム/メタノール=1/1) 融点:232℃(分解) 精密質量分析値([M−H+]−として)計算値:809.2775、実測値:809.2770
【0016】
製造例2
製造例1において、1,10−デカンジカルボン酸の代わりに1,11−ウンデカンジカルボン酸を用いて、同様の操作を行い、1,13−(トリデカンジオキシ)ビス(3’−ホスファチジル−2’−デオキシチミジン)(化合物2)を得た(収率40%)。
この化合物の物理的性質および精密質量分析結果を次に示す。
融点:225℃(分解) 薄層クロマトグラフィーのRf値=0.70(クロロホルム/メタノール=1/1) 精密質量分析値([M−H+]−として)計算値:823.2932、実測値:823.2937
【0017】
製造例3
製造例1において、1,10−デカンジカルボン酸の代わりに1,12−ドデカンジカルボン酸を用いて、同様の操作を行い、1,14−(テトラデカンジオキシ)ビス(3’−ホスファチジル−2’−デオキシチミジン)(化合物3)を得た(収率25%)。
この化合物の物理的性質および精密質量分析結果を次に示す。
融点:230℃(分解) 薄層クロマトグラフィーのRf値=0.70(クロロホルム/メタノール=1/1) 精密質量分析値([M−H+]−として)計算値:837.3088、実測値:837,3074
【0018】
製造例4
製造例1において、1,10−デカンジカルボン酸の代わりに1,13−トリデカンジカルボン酸を用いて、同様の操作を行い、1,15−(ペンタデカンジオキシ)ビス(3’−ホスファチジル−2’−デオキシチミジン)(化合物4)を得た(収率36%)。
この化合物の物理的性質および精密質量分析結果を次に示す。
薄層クロマトグラフィーのRf値=0.70(クロロホルム/メタノール=1/1) 融点:232℃(分解) 精密質量分析値([M−H+]−として)計算値:851.3245、実測値:851.3255
【0019】
製造例5
製造例1において、1,10−デカンジカルボン酸の代わりに1,14−テトラデカンジカルボン酸を用いて、同様の操作を行い、1,16−(ヘキサデカンジオキシ)ビス(3’−ホスファチジル−2’−デオキシチミジン)(化合物5)を得た(収率30%)。
この化合物の物理的性質および精密質量分析結果を次に示す。
融点:227℃(分解) 薄層クロマトグラフィーのRf値=0.67(クロロホルム/メタノール=1/1) 精密質量分析値([M−H+]−として)計算値:865.3401、実測値:865.3423
【0020】
製造例6
製造例1において、1,10−デカンジカルボン酸の代わりに1,16−ヘキサデカンジカルボン酸を用いて、同様の操作を行い、1,18−(オクタデカンジオキシ)ビス(3’−ホスファチジル−2’−デオキシチミジン)(化合物6)を得た(収率20%)。
この化合物の物理的性質および精密質量分析結果を次に示す。
融点:230℃(分解) 薄層クロマトグラフィーのRf値=0.62(クロロホルム/メタノール=1/1) 精密質量分析値([M−H+]−として)計算値:893.3714、実測値:893.3719
【0021】
製造例7
製造例1において、1,10−デカンジカルボン酸の代わりに1,18−オクタデカンジカルボン酸を用いて、同様の操作を行い、1,20−(イコサンジオキシ)ビス(3’−ホスファチジル−2’−デオキシチミジン)(化合物7)を得た(収率36%)。
この化合物の物理的性質および精密質量分析結果を次に示す。
融点:233℃(分解) 薄層クロマトグラフィーのRf値=0.60(クロロホルム/メタノール=1/1) 精密質量分析値([M−H+]−として)計算値:921.4027、実測値:921.4022
【0022】
実施例1
製造例1で得た化合物1(1,12−(ドデカンジオキシ)ビス(3’−ホスファチジル−2’−デオキシチミジン))100mgを水0.5mlが入ったサンプル瓶中に入れ、60℃以上の温度を保ったまま溶解させた。得られた水溶液を室温下で放置した結果、数日後に水溶液は固化し、目的とするハイドロゲルが得られた。
【0023】
実施例2
製造例2で得た化合物2(1,13−(トリデカンジオキシ)ビス(3’−ホスファチジル−2’−デオキシチミジン))を用いて実施例1と同様の操作を行ったところ、同様にハイドロゲルを得た。
【0024】
実施例3
製造例7で得た化合物7(1,20−(イコサンジオキシ)ビス(3’−ホスファチジル−2’−デオキシチミジン))1mgを水0.5mlが入ったサンプル瓶中に入れ、60℃以上の温度を保ったまま1時間超音波照射を行い、溶解させた。得られた水溶液を室温下で放置した結果、数日後に水溶液は固化し、目的とするハイドロゲルが得られた。このハイドロゲルを凍結乾燥したものの走査型電子顕微鏡写真を図2に示す。
【0025】
実施例4〜10
製造例1〜7で合成した化合物1〜7の各pH水溶液に対するゲル化能を調べた。これらの化合物10mgと水または各pHに調製した緩衝液0.5mlをサンプル瓶中に入れ、60℃以上の温度を保ったまま1時間超音波照射を行った。得られた溶液を室温下で放置し、ゲルの形成を観察した。これらの結果を表1に示す。
【表1】
この表中、ゲルとして存在する場合には「G」、部分的にゲルが形成した場合には「LG」、溶液状態のままの場合は「S」、沈殿を形成した場合は「P」、不溶の場合は「I」とそれぞれ表記する。
この2重量%のハイドロゲル化剤の濃度条件では、化合物6および化合物7がミリQ水(蒸留水)やpHが4〜9の水溶液を効率的に固化させ、目的とするハイドロゲルが得られることがわかった。
【図面の簡単な説明】
【図1】製造例1で得た1,12−(ドデカンジオキシ)ビス(3’−フォスファチジル−2’−デオキシチミジン)の1H-NMRスペクトルチャートを示す図である。
【図2】実施例3のハイドロゲルを凍結乾燥したものの走査型電子顕微鏡写真を示す図である。
Claims (5)
- 一般式
R−An
(式中、nは2又は3を表し、Aはそれぞれ同じであっても異なってもよいヌクレオチドを表し、Rは炭化水素鎖(nが2の場合には二価であり、nが3の場合には三価である。)を表し、該ヌクレオチドのリン酸部分で該炭化水素と結合する。)で表されるハイドロゲル化剤。 - 一般式
B−R−C
(式中、B及びCは、それぞれ同じであっても異なってもよいヌクレオチドを表し、Rは二価の炭化水素鎖を表し、該ヌクレオチドのリン酸部分で該炭化水素と結合する。)で表されるハイドロゲル化剤。 - 前記ヌクレオチドがモノリン酸であり、前記Rの炭素数が12〜20である請求項1又は2のハイドロゲル化剤。
- 前記ヌクレオチドが2'−デオキシチミジン 3’−モノリン酸である請求項1〜3のいずれか一項に記載のハイドロゲル化剤。
- 糖部分をアセチル基、5’−O−4,4’,4’’−トリス(4−ベンゾイルオキシ)トリチル基、又はジメトキシトリチル基で保護されたヌクレオチドを、ジオール又はトリオールと反応させることによりフォスファイトエステルを生成させ、該フォスファイトエステルをヨウ素又はt−ブチルヒドロペルオキシドを用いて酸化することによりフォスフェートエステルとして、酸を用いて保護基を除去することからなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載のハイドロゲル化剤の製法。
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