PT87550B - Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
A presente invençso dis respeito a derivados c?e pirimidins de fórmula geral
NÍR
na qual representa um grupo nidroxi eventualmente esterifiçado e as suas amidas e bases de Schiff.
Estes compostos possuem importantes propriedades farmacológicas. Exibem especialmente acção antiviral e sao úteis no tratamento ou na profilaxia ce infecçoes provocadas por vírus, especialmente por retrovirus como, p^r exemplo, visna, HIV ou outras infecçoes similares.
Constituem objectos ca presente invenção os compostos ci tados antes per se e como substâncias actira.s sob o ponto de vis. ta terapêutico; o processo para a preparação desses compostos;
composições farmacêuticas que os contêm e ainda a sua utilização «
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|if no controlo ou prevenção de doenças especialmente no tratamento ou profilaxia de infecções virais, ou na preparação de composiçSes farmacêuticas que se utilizam no tratamento ou profilaxia de infecçles virais.
grupo hidroxi esterãíicado rqresentôdonafórroiSLa geral pelo sim :í.f ,lf bolo Rj pède ser um grupo hidroxi esterifiçado convencional qual quer como, por exemplo, um grupo alcanoiloxi, tal como um grupo acetoxi, gropioniloxi ou butiriloxi; um grupo aroíloxi, tal como f
um grupo benzolloxi eventualmente substituído, por exemplo : um ti grupo p-toluoíloxi ou p-clorobenzoíloxi. As amidas dos compostos de fórmula geral I formam-se no grupo 4-amino mediante a utiliza ção de um grupo acilo convencional qualquer como, por exemplo, um
TI grupo alcanoílo. , tal como um grupo acetilo, propionilo, butiri . ff lo ou pivaloílo; um grupo aroílo, tal como um grupo benzoilo; ou um grupo acilo derivado de um aminoácido, tal como um grupo gli. f 7 cilo, alaj^ilo ou lisilo. As bases de Schiff dos compostos de fórmula geral I, formam-se também no grupo b-amino utilizando um aldeído o|t uma cetona convencional como, por exemplo, o benzaldeído, ou utilizando um dimetilformamida-acetal.
A 1 - (2 *, 3' -d ide sox i-2-f 1 uo ro-â-D- a r a b ino furano s il)-c itosina, designada na presente invenção por DFAC, é um composto de
7f fórmula gfral I especialmente preferido.
Prepararam-se os compostos de fórmula geral I citados an f
tes por um processo de acordo com a presente invenção que consig, te:
(a) em eliminar o grupo 3'-hidroxi de um composto de fórmula geral, .
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A
RlO representa um grupo hidroxi esterifiçado, e em converter, eventualmente, o grupo hidroxi esterificado, representado pelo símbolo R1q no produto resultante, em um grupo hidroxi, ou (b) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo hidroxi esterificado, em esterificar um composto de fórmula geral I na qual R1 representa um grupo hidroxi, ou (c) para a preparação de uma amida ou de uma base de Schiff de um composto de fórmula geral I, em converter um composto de fórmula geral I em uma amida ou em uma base de Schiff.
De acordo com a fase reaccional (a) citada antes a elimi nação do grupo 3'^hídroxi de um composto de fórmula geral II pode realizar-se, primeiramente convertendo um composto de fórmula geral II no éster de écido sulfónico correspondente como, por exeg ΐ! * pio, o mesilato, mediante tratamento com um halogeneto de ácidp .li
33!
sulfdnico, tal como cloreto de metanossulfonilo, de preferência na presença de um agente de fixação de ácido, especialmente na presença de uma amina terciária, tal como a piridina, e a uma temperatdra baixa, nomeadamente a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C. Pode converter-se o áster de ácido sulfdnico resultante no 3'-iodeto utilizando uma tácnica convencional como, por exemplo, mediante tratamento com um iodeto de metal alcalino, tal como iodeto de sddio, no seio de um dissolvente apropri& do como, por exemplo, uma cetona alifática, tal como a acetona oU a 2-butanona, e a uma temperatura elevada, de preferência à temperatura de refluxo da mistufa reaccional. 0 3'-iodeto resul tante pode converter-se depois em um composto pretendido de forma geral I, na qual R^ representa um grupo hidroxi esterificado por hidrogenação na presença de paládio como catalisador. Altej· nativamente, pède tratar-se um 3'-iodeto citado antes com hidreto de tributil-estanho na presença de um iniciador por radicais livres como, por exemplo, azobisisobutironitrilo, de preferência no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como um hidrocarboneto aromático, nomeadamente benzeno ou tolueno, e a uma temp$ ratura elpvada como, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre 60 e 90°C, para se obter um composto pretendido de fdrmula geral I, na qual R^, representa um grupo hidroxi esterificado.
Um outro método que permite eliminar o grupo 3'-hidroxi de um composto de fdrmula geral II, consiste em fazer reagir, pri meiramente, um destes compostos com tionocloroformato de fenilo, de preferência no seio de um dissolvente orgânico inerte, como por exemplo o acetonitrilo, e na presença de um agente de fixação de ácido como, por exemplo, uma amina terciária, tal como a piri
5FSgr' dina ou β 4-dimetilaminopiridina, e a uma temperatura próxima dâ tempeííâtura ambiente, para se obter o 3’-0-fenoxitiocarbonilo correspondente. Pode converter-se depois este composto no composto pretendido de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo hidroxi esterificado, por tratamento com hidreto de tri butil-estânho na presença de um iniciador por radicais livres, utilizando uma técnica semelhante à citada antes. De acordo com um dos aspectos preferidos deste método, submete-se o grupo 4-amino dp composto de fórmula geral II a uma reacção de acilaçSo antes da reacção com tionocloroformato de fenilo. Quando se utiliza esta técnica o produto obtido depois do tratamento com hidreto d· tributileestanho e a amida correspondente de um compo^g, to de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo hidroxi e< terifiçado.
A conversão deste grupo hidroxi esterificado em um grupo hidroxi pode realizar-se de acordo com uma técnica convencional como, por exemplo, tratamento com uma solução saturada de ama níaco em um alcanol, tal como o metanol. Quando o produto compo£ ta um grupo acilamlno em posição 4, este pode simultaneamente converter-se em um grupo amino.
lio composto de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo hidroxi, pode esterificar-se de acordo com a técnica descri ta na fase reaccional (b) do processo citado antes, obtendo-se um composto de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo hidroxi esterificado. Esta esterificaçao pode realizar-se de acordo com uma técnica já conhecida como, por exemplo, tratando um cloridrato de um composto de fórmula geral I com um halogeneto de
Ι/:.;:1 ;
ácido apropriado no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal |f ifc: S
como a dlmetilformamida.
De acordo com a técnica descrita na fase reaccional (c) d© proceséo citado antes, a conversão de um composto de fórmula geral I om uma amida ou em uma base de Schiff, pode realizar-se utilizando uma técnica convencional como, por exemplo, mediante tratamento com, respectivamente, um agente de acilação ou um ai doído apropriados , uma cetona ou um dimetilformamida-acetal.
Os compostos iniciais de fórmula geral II podem preparar· -se, por exemplo, convertendo o grupo 3'-aciloxi de um composto de fórmula geral,
III r2o na qi|al tem o significado definido antes e R2 representa um grupo acilo, om um grupo 3’-hid roxi.
Esta conversão pode realizar-se utilizando uma técnica convencional como, por exemplo, por tratamento com uma solução de amoníaco ou com uma amina apropriada tal como a metilamina, a etilamina, a propil n-amina ou a trietilamina, no seio de um
-V
alcanoi inferior, tal como o metanol, e de preferência a uma temper& .convenienisf escolher o reagente utilizado e as condições reaccionais de modo a nSo provocar simultaneamente a conversão do grupo hidroxi esteírificado representado pelo símbolo H10 em um grupo hidroxi.
Os compostos de formula geral III citados antes, são compostos conheaidos ou são análogos de compostos conhecidos que se
I podem preparar de um modo semelhanterao dos compostos conhecidos.
A acção antiviral dos derivados de pirimidina observada in vitro e a que a presente invenção diz respeito, pode demongi jp Mp trar-se nos ensaios que que se descrevem a seguir.
(A) Actividade contra o lentivírus do carneiro:
Este ensaio utiliza lentivírus de carneiro (estirpe WLC-1) desenvolvidos em células do plexo coroideu do carneiro (PCC) mediante -utilização de um meio que contém 10 % de soro bovi no fetal. Ensaiam-se estes compostos em placas de microcultura com 96 cavidades. Cada cavidade contém IO1* de células de PCC que foram incubadas durante 4-8 horas. Adicionam-se os compostos em estudo dissolvidos em dimetilsulfdxido para se obter uma concentração final de 1 % em dimetilsulfdxido juntamente com um intículo de vírus calculado para produzir em 12 dias um efeito citopático com um rendimento de 100 %. Concluída a incubação durante 12 dias à temperatura de 37°C fixam-se e coram-se as placas com violeta de cristal. Avalia-se visualmente a protecção nas cavid^ des que cohtérn os compostos em estudo relativamente às cavidades que contêm somente o vírus e às cavidades não infectadas. DefiΒΡ'
ne-se a actividade como a concentração mínima do composto em estudo que permite uma protecção de 100 % das cavidades infectadas (CMP). Neste ensaio o composto designado antes por DFAC exibe uma CMP de 2,5y/poles
Actividade contra HIV:
Este ensaio utiliza HTL-III (estirpe RF) desenvolvido em células C8166 (uma linha linfoblastóide T CD4+ humana) mediante a utilização de meio RPM1 1640 com tampão de carbonato de hidrogénio e sódio, antibióticos e soro bovino fetal a 10 Infecta-se uma suspensão de células com 10 vezes a DCT^ de vírus e permite-se a adsqjção durante 90 minutos à temperatura de 37°C. Lavam-se as células com o meio. Este ensaio realiza-se em tubos de cultura de tecidos de 6 ml, contendo cada tubo 2 x 10^ células ia fectadas em 1,5 ml de meio. Dissolvem-se os compostos em estudo quer em meio aquoso ou em dimetilsulfóxido, conforme a solubilidade, e adicionam-se 15Júl de uma solução contendo a substância. Incubam-se as culturas à temperatura de 37°C durante 72 horas em uma atmosfera húmida contendo 5 % de anidrido carbónico em ar.
Centrifugam-se depois as culturas e solubiliza-se^uma aliquota do sobrenadante que se submete a um ensaio de captura do antigénio que utiliza um anti-soro primário com reactividade especial contra a proteína vital 24 e um sistema de detecção da peroxidase do rábano ssilvestre. Egpectrofotometricamente mede-se a cor desenvolvida e regista-se num gráfico em função da concentração da substância a ensaiar. D^termina-se a concentração que permite uma protecção de 50 % (ΟΙ^θ).
ΐ.
No ensaio descrito antes, o composto designado na prese& te invenção por DFAC exibe uma CI^0 de 1 ^unole.
Os derivados de pirimidina de acordo com a presente invenção podem incluir-se em composições farmacêuticas em associação com veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Estas composições podem administrar-se por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina mole, soluções, emulsões ou suspensões; ou por via parentárica, por exemplo sob a forma de soluções inject^ vels.
Os veículos mencionados antes podem ser veículos orgânicos ou inorgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos destes veículos que se utilizam para a preparação d© oomprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura são, por exemplo, a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco e o áçi do esteárico ou os seus derivados. Exemplos de veículos apropri^ dos para a preparação de cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, áleos vegetais, ceras, gorduras e poliáis líquidos e semi-s£ lidos. Veículos apropriados para a preparação de soluções e xaro pes incluem, por exemplo, a água, poliáis, a sacarose, o açúcar invertido e a glucose. Veículos apropriados para a preparação de soluções injectáveis são, por exemplo, a água, álcoois, polióis, a glicerina e áleos vegetais.
*“Ή;:
Estas composições farmacêuticas podem também conter excipientes convencionais utilizados em farmácia como, por exemplo, agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizas tes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes corantes ou agentes atomgtizantes, sais que permitem
>4 ii n'^F'r·
variar a pressão osmática, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Estas composições farmacêuticas podem conter outras súbstípcifs importantes sob o ponto de vista terapêutico.
De acordo com a presente invenção, a quantidade de derivados de pirimidina que se administra depende da potência do deri vado que tfb pretende administrar, do estado a tratar bem como das exigências do paciente, determinadas pelo medico assistente. De um modo geral, os derivados de pirimidina podem administrar-se em uma quantidade diária compreendida entre cerca de 0,1 e 20, de preferência entre cerca de 0,2 e 15, especialmente entre cerca de 0,4 e 10 mgAg de peso do corpo, embora estes limites sirvam apenas de exemplo e possam variar para cima a p$ra baixo.
0s derivados de pirimidina citados antes podem administrar-se de uma sá vez ou, de preferência, em doses múltiplas como, por exemplb, até seis vezes ao dia.Uniafecm galênica e^Hr^riada para administrar uma única dose pode conter, por exemplo, entre cerca de 0,5 ® cerca de 3θθ, de preferência entre cerca de 1,0 e 300 e,mais especialmepte entre cerca de 2,0 e cerca de 3θθ mg dos derivados fi de pirimidina.
Estas composições farmacêuticas podem obter-se mediante mistura de lan derivado de pirimidina citado antes, eventualmente com uma ou mais substâncias importantes sob o ponto de vista terjgt pêutico e com um veiculo aceitável em farmácia e ainda, eventualmente, com um adjuvante. Converte-se depois a mistura resultante na forma galénica pretendida. Estas composições farmacêuticas preparam-se utilizando técnicas convencionais.
Os Exemplos seguintes ilustram a presente invençãoj
Sxem11
Exemplo 1 fj‘l I ρ
Ifí’’ tF j* 1
B' Ι1'·· ΐ #
a) Agitou-se durante 2 horas uma solução contendo 0,94 g de 1-(3’-0-acetil-5’-O-benzoíl-2'-desoxi-2’-fluoro-β-D-arabinofuranosil)-citosina em 4,9 ml de uma solução 2M de amoníaco em metanol. Evaporou-se a solução resultante até à secura e recristalX zou-se 0 resíduo em acetato de etilo para se obter 0,64 g de
1-(5*-0-benzoíl-2’-desoxi-21-fluoro-^-O-arabinofuranosil)-citos^i ' na. P. F. 135-l40°C.
b) À temperatura de 0°C, adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada de 0,4 g do produto preparado no Exemplo 1 a) em
5,6 ml de piridina anidra, 0,26 g de cloreto de metano-sulfonilo.
A uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C? agitou-se a mistura resultante durante 20 horas e tratou-se depois com 0,1 ml de água. Agitou-se a mistura resultante durante. 1 hora depois do que se vertéiitese sobre 20 ml de água e gelo e se extraiu com acetato da etilo. Lavaram-se os extractos em acetato de etilo com uma s& . lução saturada de cloreto de sédio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Obteve-se 0,5 g de l-(5’-0-benzoíl-2’O-metíksjlf cnfL-^-D-arabino furai»··) -c i t ob ina ·
c) Em condições de refluxo, aqueceu-se até à ebulição durajQ te 16 horas, uma solução agitada de 0.,5 β do produto preparado no Exemplo 1 b) e 0,9 g de iodeto de sédio em 12 ml.de 2-butano-:
Há anidra. Evaporou-se a suspensão resultante até à secura e dis. tribuiu-sa o resíduo entre 20 ml de água e 12 ml de acetato de etíilQ. Sapararam-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Secaram-se as soluções em acetatb de etilo so bre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Cromatografou-se o‘re-
síduo resbltante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol/diclorometano (1:9). Obteve-se 0,2 g de Í-(5'-0-benzoíl-2’,3'-didesoxi-2'-fluoro-3’-iodo-^5-D-arabinofuranosil)-citosina.
d) Tratou-se uma solução de 0,2 g do produto preparado no Exemplo 1 c) em 8 ml de etanol com uma solução de 0,04 g de ca£ bonato de hidrogénio e sédio em 2 ml de água e hidrogenou-se df pois na presença de 0,06 g de paládio a 10 % sobre carvão, como catalisador, durante 24 horas. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se depois o filtrado até à secura. Distribuíu-se o resíduo resultante entre água e acetato de etilo. Separou-se a fase aquosa e extraiu-se a fase restante com acet& to de etilo. Secaram-se as soluções em acetato de etilo sobre sulfato d« magnésio e evaporaram-se. Obteve-se 0,14 g de l-(5’-O-benzoí^-2’ ,3'-didesoxi-2'-fluoro-jB-D-a rabino furanosil)-citosina.
e) Dissolveu-se 0,05 g do produto preparado no Exemplo 1 d) em 2 ml dg uma solução saturada de amoníaco em metanol. Deixou»-se a soluçio em repouso durante 3 dias depois do que se evaporou até à secura. Dissolveu-se o resíduo resultante em 2 ml de égua e lavou-se a solução com acetato de etilo. Liofilizou-se a solução aquosa resultante durante 24 horas, para se obter 0,02 g
7do composto designado na presente invenção por DFAC. EJÇ (EI): j m/e 229 (M)+,’ 151, 112.
Exemplo 2
a)
Agitou-se β aqueceu-se em condições, de refluxo até à ebjj
ii
iifp'·'-, tgdÇ' è|í:· ||p
P'C.
|e·.
R ggl
Jí
lição, uma solução contendo 11,8 g do produto preparado no Exemplo 1 a) em 1180 ml de metanol. Tratou-se a solução com 12 ml da anidrido acético e depois, a intervalos de uma hora, com a mesma quantidade de reagente durante mais *+ horas. Decorridas 6 horas evaporou-se a solução até à secura. Tratou-se o resíduo com 300 ml de toluèno e evaporou-se novamente. Repetiu-se a opg ração. Redissolveu-se depois o resíduo resultante em 1 litro de metanol e tratou-se, a intervalos de uma hora, com 12 ml de anidrido acético durante mais 3 horas. Evaporou-se a solução até à secura e dissolveu-se o resíduo resultante em diclorometano. Lavou-se a solução com égua, com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e novamente com égua, depois do que se secou sobre sulfato de sódio e se evaporou. Secou-se o resíduo sob vazio obtendo-se 12,5 g de N-acetil-l-(5’-0^behaQÍl-2r-descíxi·· -2‘-fluoro-p-D-arabinofuranosil)-citosina.
b) Sob atmosfera de érgon agitou-se uma solução contendo
10,7 g do produto preparado no Exemplo 2 a) e 29,7 g de 4-(dimetilamino) -piridina em 295 ml de acetonitrilo depois do que se arrefeceu até à temperatura de 5°C> adicionando-se simultaneamente e gota a gota, 5,61 g de ciorotionocarbonato de fenilo. Agitou-se a mistura à temperatura de 5°C durante mais 10 minutos e depois ã temperatura ambiente durante mais 3 horas. Evaporou-se a solução resultante até à secura e dissolveu-se o resíduo em diclorometaiío. Lavou-se a solução com égua e gelo, com écido clorX drico 1M, com égua, com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e com uma solução de cloreto de sódio e secou-se depois sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Secou-se 0 resíduo resultante sob vazio para se obter 14,2 g de N-acetil-l-(5’-0-ben
'Η»
I ç
l·1!
I zoíl-2' —4.desoxi-2’-fluoro-3 ’-O-fenoxitiocarbonil-^-O-a rabinof urano s i1)-c ito s ina.
14'
c) Em uma solução agitada de 14,1 g do produto preparado no Exemplo 2 b) e 0,5 g de arobisisobutironitrilo em 250 ml de tolueno anidro, fez-se borbulhar árgon durante 10 minutos. Adicionaram-se 11,28 g de hidreto de tributil-estanho fazendo-se borbulhar árgon no seio da solução durante mais 30 minutos. Aqueceu-se depois a mistura resultante durante 3 horas à tempera> tura de 75°C sob atmosfera de árgon. Evaporou-se a solução atá à secura e triturou-se o resíduo resultante com hexano. Por fil tração separou-se um produto que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol/diclorometano (1:9)· Obtiveram-se 6,95 g de N-
flfet11-1-(5’-0-benzoíl-2'-3'-didesoxl-2’-fluoro-â-D-arabinofuranosil)-citosina. P. F. 191-193>5°C, apos recristalização em tolueno.
d) A temperatura de 0°C, agitou-se durante 3 dias uma solução contendo 0,5 g do produto preparado no Exemplo 2 c) em 50 ml de metanol previamente saturado com uma solução de amoníaco. Evaporou-se a solução atá à secura e dissolveu-se o resíduo resul tante em 3θ ml de água. Lavou-se a solução aquosa com acetato de etilo e evaporou-se depois atá à secura. Recristalizou-se o resíduo em etanol, ..obtendo-se 0,18 g de um composto designado na presente invenção por DFAC. P. F. 204-207°C. Evaporaram-se as águas-mãe;s provenientes da recristalização e dissolveu-se o resj[ duo em água destilada. Liofilizou-se a solução aquosa e recristalizou-se o resíduo em etanol obtendo-se uma seguna colheita de ii
ι.··;·' *
&·ϊ
I . ,:;i . ..
ί' |·
Íí gfev
ο.06 g do composto citado antes. P. F. 199-203 C.
Os Exemplos seguintes ilustram composições farmacêuticas típicas que contêm os derivados de pirimidina de acordo com a presente invenção como ingredientes activos.
Exemplo A
Utilizando uma técnica convencional prepararm-se comprimidos contendo os seguintes ingredientes:
í jf
......
ftΙΙ fc.?
ϊ;
S\ íf <F <
>
ΙS’· í<'
I
I &
Ingredientes
Ingrediente activo Lactose
Amido
Pdlivinilplrrolidona Estearato de magnésio
Peso por comprimido
Exemplo B
Ingredientes ingrediente activo Lactose
Glicolato de amido e sódio Estearato de magnésio
Conteúdo por cápsula
Por comprimido mg 20 mg 4 mg 0,5 mg 0,5 mg
35,0 mg
Por cápsula
| 25 | mg |
| 15 | mg |
| 2,5 | mg |
| 0,5 | mg |
| *+3,o | mg |
Reifi!
I t'·
-16jppp
J
J*
Claims (3)
1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual representa um grupo hidroxi eventualmente esterifiçado, e das suas amidas e bases de Schiff, caracterizado pelo facto a) de se eliminar o grupo 3'-hidroxi de um composto de fórmula geral na qual representa um grupo hidroxi esterifiçado, e de se converter, eventualmente, o grupo hidroxi esterificado representado pelo símbolo Ι^θ no produto resultante em um grupo hidroxi, ou
b) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo hidroxi esterificado, de se esterificar um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo hidroxi, ou
c) para a preparação de uma amida ou de uma base de Schiff de um composto de fórmula geral I, de se converter um composto de fórmu la geral I em uma amida ou em uma base de Schiff.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-(2’, 3’-dideoxi-2’-fluoro- p-D-arabinofuranosil)-cito-18- sina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no tratamento ou profilaxia de infecções virais, especialmente de infecções retrovirais, tal como infecções HIV, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou de uma sua amida ou base de Schiff,
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