AT400953B - Pentofuranosid-derivate, deren herstellung und verwendung - Google Patents

Description

AT 400 953 B

Die antivirale und anticarcinogene Wirkung vieler Nucleoside, die als pharmazeutische Produkte ihre Anwendung finden, ist von überragendem Interesse für die Medizin. Besonders fluorhaltige Nucleoside gewannen in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung. Fluoratome besitzen im Vergleich zu Hydroxylgruppen eine hohe Bindungskraft an Kohlenstoffatome; sie sind chemisch grossteils inaktiv und haben hydrophobe Eigenschaften. Andererseits besitzen sie aber eine Atomgrösse , die Hydroxylgruppen ähnlich ist. Wenn daher Hydroxylgruppen eines Nucleosides durch Fluoratome substituiert werden, kann man aus der Sicht der stoffwechsel-antagonistischen Wirkung ein hervorragendes Resultat erwarten.

Viele fluorhaltige Nucleoside wurden bereits auf ihre antiviralen Eigenschaften, sowie ihre Cytotoxicität untersucht. Die aussergewöhnlichen Eigenschaften von Pyrimidinnucleosiden der Formel A und Purinderivaten der Formel B legen deren Verwendung als Therapeutika von viralen, insbesonders retroviralen Infektionen, wie AIDS und dergleichen nahe.

Die Darstellung dieser Zielsubstanzen erweist sich aber als überaus schwierig. Herkömmliche Herstellungsmethoden im Labormasstab sind technisch aufwendig, arbeiten mit toxischen Chemikalien, liefern geringe Gesamtausbeuten, aus Kostengründen nicht vergrösserbar sind.

Ja) A ...0H,NH2 B . . .H,CH3 #CH=CHBr,Halogen (b) C ...H,NH2/C1, OR, SR,NHR,0- X+ D . ..H,C1,NH2,N3,C1

Prinzipiell müssen zwei Modifikationen am Kohlenhydratteil des Nucleosides durchgeführt werden: die Desoxygenierung der 3-Position, sowie die Fluoreinführung in die 2-Position. Diese Funktionalitätsänderungen gestalten sich am natürlichen Nucleosid als schwierig und langwierig. So wird von Shiragami et al.,Nucleosides & Nucleotides,11(2-4),391-400, (1992) durch regioselektive Bromierung, anschliessender Hydrogenolyse zuerst Cordycepin dargestellt, welches durch DAST-fluorierung zu 9-(2,3-Didesoxy-2-fluor-beta-D-threo-pento - furanosyl)-adenin (2-FddA) umgesetzt wird. In den meisten der bisher erfolgten Synthesestrategien wurde daher ausgehend von 2-Desoxy-2-fluorarabinofuranosederivaten zuerst das Fluor-nucleosid dargestellt und anschliessend erst die 3-Position desoxygeniert. Die dabei verwendete Bartondesoxygenierung bzw. deren Modifikationen scheidet aber aus den oben dargelegten Gründen als vernünftige Produktionsstrategie aus. (Marquez et al.,J.Med.Chem.,(1990),33, 978-985; Vemishetti et al.,EP 428 109; Barchi et al.,J.Med.Chem, (1991),34,1647-1655; Machin et al.,EP 292023) Deshalb erscheint es ratsam, beide Manipulationen des Kohlenhydratteiles vor der Nucleosidsynthese durchzuführen.

In EP463470 wird von Okabe et al. in einer aufwendigen, ausbeutearmen 11-stufigen Synthese 2,3-Dideoxy-2-fluor-5-0-trityl-alpha-D-threopentofuranosylchlorid (Formel C) synthetisiert. Eine hier verwendete Zwischenstufe wird von Siddiqui et al.,Tetr. Lett. (1994),35,3263-3266 aus Diacetonmannit gewonnen.

Der interresanteste Weg zur Darstellung des modifizierten Kohlenhydratteiles erscheint in WO 92/01700. Hier wird , ausgehend von 1,3,5-Tri-0-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-alpha-D-arabinbofuranosein einer 9-stufigen Synthese 2-FddA erzeugt. Leider muss auch bei der Synthese des entscheidenden Zwischenproduktes, 5-0-Benzoyl-2,3-didesoxy-2-fluor-alpha-D-threopentofuranosylbromid (Formel C) auf die Barion-Desoxygenierung zurückgegriffen werden. 2

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Ri .. .Trityl,Benzoy1 X ...Chlor,Brom

Ein neuer,effizienter Weg zu diesem Intermediate wurde gefunden. In WO 92/01700 wird diese Halogenose aus Methyl-5-0-R-2,3-didesoxy-2-fluor-beta-D-threopentofuranosid erzeugt, wobei intermediär das Alphaf-uranosid gebildet wird . Dieses Alphafuranosid (Formel D) wird in der vorliegenden Erfindung aus Methyl-5-O-Ri-3-desoxy-alpha-D-xylofuranosid (Formel E) durch Fluorierung gewonnen . Die Fluorierung des entsprechenden Beta-Materials erschien nach Su et al (JOC, (1981),46,1790-1792) nicht erfolgversprechend zu sein.

Methyl-5-0-Benzyl-3-desoxy-alpha-D-xylofuranosid (Jones et al.,Tetr.Lett.,(1991),32,247-250; Nair et al.,JACS,(1992),114, 7951-7953) und Methyl-3-desoxy-3-deutero-5-0-(4-methoxytrityl) -alpha-D-xylofuran-osid (Pathak et al.,Tetr.Lett.,(1986),42,5427 -5441) wurden bereits jeweils als Nebenprodukte beschrieben.

Die Erfindung betrifft eine Reihe von unschwierig ineinander überführbaren, untereinander nahe verwandten Pentofuranosid-Derivaten, welche wichtige Intermediäre auf dem Weg der Synthese der oben genannten Schlüsselverbindung darstellen, Verfahren zu deren Herstellung im einzelnen sowie deren Verwendung.

Das folgende Übersichts-Schema 1 gibt einen - keineswegs vollständigen - Überblick über die mögliche Palette von Umsetzungen, ausgehend von dieser Schlüsselverbindung zu verschiedenen, wertvollen Arzneimittelwirkstoffen:

Schema 1

Xytose

3

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Im einzelnen ist Gegenstand der Erfindung die besonders wesentliche Verbindung (D) gemäß Anspruch 1, welche ein wichtiges, zentrales Ausgangsprodukt für eine problemlose direkte Umsetzung zur o.a. Schlüsselverbindung (C) darstellt.

Weiterer Gegenstand ist die Verbindung (I) gemäß Anspruch 2, welche ein leicht umsetzbares Ausgangsprodukt zur letztendlichen Gewinnung der Verbindungen (D) und (C) ist.

Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die eine unmittelbare Ausgangsverbindung für (I) darstellende Verbindung (H) gemäß Anspruch 3.

Schließlich hat die Erfindung im besonderen weiters noch die beiden Verbindungen (F) und (G) gemäß Anspruch 4 zum Gegenstand. Sie bilden die wesentlichen Basisverbindungen für eine nur wenige Stufen umfassende Kette von Verfahrensschritten, die letztlich zu den Verbindungen der Formeln (D) und (C) führen.

Diese Erfindungsgegenstände stellen also wichtige, neue Intermediäre für die Herstellung der obenerwähnten, insbesondere zur wirksamen Bekämpfung von Virus-und Krebserkrankungen in rasch steigendem Maß benötigten, pharmazeutischen Wirkstoffen dar.

Wesentliche Gegenstand der Erfindung ist weiters ein neues, wenig aufwendiges und ausbeutemäßig effektives Verfahren zur Herstellung der o.a. Verbindung, wie es vom Anspruch umrissen ist.

Eine weitere günstige Verfahrensmethode geht von einer Verbindung (I) aus und ist von Anspruch 6 wiedergegeben.

Im wesentlichen dreistufig ist die Verfahrensführung gemäß Anspruch 7; welches, ausgehend von einer Verbindung (H), ebenfalls zu der o.a. Verbindung (D) führt.

Der Anspruch 8 umfaßt ein besonders bevorzugtes, mehrstufiges Verfahren zum Erhalt von (D) mit einer Folge von Reaktionsschritten, ausgehend von aus Pentosen problemlos erhältlichen, a-konfigurierten D-Pentafuranosiden.

Gegenstand des Anspruch 9 ist eine im Aufwand geringere, dennoch effektive Variante des obengenannten Verfahrens gemäß Anspruch 8.

Beide Verfahrensvarianten zeichnen sich trotz ihrer Mehrstufigkeit durch einfache, wenig Aufwand erforderliche Verfahrensführung und überraschend hohe Ausbeuten aus.

Zur Verdeutlichung und Veranschaulichung der einzelnen Reaktionen und Reaktionsstufen der bisher hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren zum Erhalt von (D) gemäß den Ansprüchen 5-9 sei besonders auf das umseitige Schema 2 verwiesen, aus welchem die herstellungsmäßigen Zusammenhänge zwischen den verschieden erfingungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen bzw. Intermediären in übersichtlicher Weise hervorgehen.

Die erfindungsgemäße, neuartige selektive Mehrstufen-Synthese der Zielverbindung (D) geht von einer Verbindung der Formel (F) und/oder (G) aus. Unter den basichen Bedingungen der Reaktion eliminiert OR3 und bildet eine Verbindung der Formel (H), dessen Enolester zu einer Verbindung der Formel (I) verseift. Um aldoltypähnliche Kondensationen zu vermeiden, ist es günstig den Hydriddonor von Anfang an vorzulegen; dieser reduziert die durch Verseifung entstandene 2-Ulose stereoselektiv zu einer Verbindung der Formel (D). Da die stereochemische Information der 2- und 3- Position auf der Stufe des Enolester verloren geht, kann als Ausgangsmaterial jedes alphakonfigurierte Pentofuranosid, dessen 5-OH-Gruppe entsprechend geschützt ist, verwendet werden.

Der Desoxygenierungsschritt erfolgt bevorzugt in einem Lösungsmittel oder Gemischen davon, die erstens unter den verwendeten Reaktionsbedingungen inert sind und zweitens die verwendeten Reagenzien lösen, wie Alkohole, Polyole und Ether, z.B. Methanol/Toluol-Gemische, Isopropanol, THF, Etylenglykol. Als Base können anorganische Basen wie KOH, NaOH, NazCCh oder organische wie Tetrabutylammoniumoxa-lat, Tetrabutylammonium-fluorid verwendet werden. Übliche Reaktionstemperaturen sind von -20' bis + 140' Celsius, bevorzugt +40' bis +80'Celsius. Als Hydriddonoren kommen typische Hydridquellen wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Tetrabutylammoniumborhydrid, Natriumhydrid, Diisobutylalumi-niumhydrid in Frage. 4

«I

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Schema, 2.

Die Überführung einer Verbindung der Formel [E] in eine Verbindung der Formel (D) kann direkt durch Verwendung von DAST oder durch nucleophile Substitution einer geeigneten Austrittsgruppe wie der Trifluormethansulfonylgruppe oder der Imidazolsuifonylgruppe erfolgen.

Zur Synthese der Austrittsgruppe wird eine Verbindung der Formel (E) in einem unter den Reaktionsbedingungen inertem Lösungsmittel wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ether, vorgelegt und mit einer mindestens äquimolarer Menge einer Base versetzt. Als Base kommen organische Basen wie Pyridin, Triethyla-min, Imidazol,in Frage, wobei auch die Base allein als Verdünnungsmittel verwendet werden kann. Hierauf wird unter Rühren ein Sulfonsäurehalogenid oder -anhydrid, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid, in äquimolarer Menge oder im Überschuss zugegeben. Falls die Austrittsgruppe die Imidazolsuifonylgruppe ist, wird, in Gegenwart von Imidazol im Überschuss, Sulfurylchlorid in in äquimolarer Menge oder in geringem Überschuss zugegeben. Eine mögliche Reinigung kann durch Kristallisation, säulenchromatographische Trennung oder dergleichen erfolgen.

Die Fluorierung erfolgt durch Zugabe einer zumindest äquimolaren Menge eines ionogenen Fluorids wie Kalium-,Natrium-,Cäsiumfluorid, Tetraalkylammoniumfluorid, wobei als Alkylgruppen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butylgruppen geeignet und Butylgruppen bevorzugt sind, KHF2, Pyridinium-poly-(hydrogenfluorid), Tetraal-kylammoniumbifluorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel , wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Ether, z.B. Tetrahydrofuran, wie Nitrile, z.B., Acetonitrile , wie 5

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Alkohole und Polyole, z.B. Butanol, Ethylenglykol oder Mischungen solcher Lösungsmittel. Je nach Art der Reaktionsführung kann die nucleophile Substitution auch in Gegenwart einer Säure wie HF oder Methansulfonsäure durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen variieren je nach verwendeter Methode, liegen aber im Bereich von - 50 * bis + 200 * Celsius, wobei unter basischen Bedingungen -50 * bis 30 * Celsius und unter sauren Bedingungen 30* bis 150* Celsius bevorzugt sind.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein bevorzugtes Verfahren zur Weiterverarbeitung der Zielverbindung (D) zur oben als Schlüsselverbindung für die Herstellung von für die Virus-und Krebs-Erkrankungsbekämpfung wichtigen fluorhaltigen Nucleoside bezeichneten Verbindung (C), sowie weiters und nicht zwingend, zur Herstellung der pharmazeutisch wirksamane, finalen Nucleoside des Schemas 1 selbst, bzw. z.B. zu den o.a. Nucleosiden (A) oder (B).

Wesentlich ist weiters die Herstellung der verschiedenen, am Ende der jeweiligen Reaktionsstufen bei der Gewinnung von (D) anfallenden Intermediären (E), (I), (H), jeweils gemäß den Ansprüchen 11-13.

Um eine hohe Ökonomie der einzelnen Herstellungsphasen und damit auch der mehrstufigen Prozesse gemäß der Erfindung zu sichern, ist eine Herstellungsmethode gemäß Anspruch 15 zur Bereitstellung der Ausgangsstoffe der Kernzone der Erfindung besonders bevorzugt.

Weiters besonders zu bevorzugen ist es, im Hinblick auf hohe Ausbeuten die teilweise schon vorher erläuterten Verfahrensbedingungen hinsichtlich Lösungsmitteln, Reaktanden, Säurebindemitteln, Katalysatoren und Temperaturen gemäß einem der Ansprüche 16-19 einzuhalten.

Die wesentlichen Vorteile der Erfindung und ihrer einzelnen Gegenstände bestehen darin, daß sie eine Reihe von Verbindungen bzw. Intermediären zur Verfügung stellt, welche zum ersten Mal vom Chemismus und von der Wirtschaftlichkeit her relativ unkomplizierte und daher besonders vorteilhafte Wege zur Herstellung der eingangs beschriebenen, rasch an Bedeutung gewinnenden, pharmazeutischen Wirkstoffe mit hoher antiviraler Wirksamkeit bei gleichzeitig minimaler Cytotoxizität ermöglichen. Die besonderen Vorzüge liegen insbesondere darin, daß im wesentlichen nur kostengünstige bzw. bei Bedarf kostengünstig herstellbare Ausgangsprodukte und Reagenzien erforderlich sind, der apparative und manipulative Aufwand sich in engen Grenzen hält und jede bzw. jeder der erfindungsgemäßen oben im einzelnen näher erläuterten Herstellungsverfahrens-Abschnitte bzw. Herstellungsverfahren selbst überraschend gute Ausbeuten an jeweils leich von Verunreinigungen abtrennbaren Zielprodukten zu liefern imstande ist.

Damit sind, was gegenüber dem Stand der Technik, welcher bishernur äußerst aufwendige und, siehe die einleitenden Ausführungen, eine Vielzahl von Stufen und nur schwierig herstellbare, teure Chemikalien und umständliche Reaktionen erfordernde Verfahren zur Verfügung stellen konnte, ganz wesentliche Vorteile bringt, zum ersten Mal auch mehrstufige Prozesse mit ökonomisch durchaus vertretbaren Gesamt-Ausbeutequoten auf diesem Gebiet der Furanosid-Derivate ermöglicht. Damit sollte einer breiten Herstellung und Anwendung der Medikamente für die Bekämpfung der eingangs erwähnten Erkrankungen nichts mehr im Wege stehen.

Schließlich soll nicht unerwähnt bleiben, daß die Anordnung einer Etherschutzgruppe - die auch cyclische Ethergruppen, wie z.B. Tetrahydropyranyl umfaßt - in der 5-Position der neuen Pentofuranosidde-rivate, wie sich zeigte, den für die Herstellungsprozedur ganz wesentlichen Vorteil bringt, daß die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß eingesetzten und erhaltenen Verbindungen und Intermediären überraschend hohe Stabilität gegenüber den im Zuge der Verfahrensführung eingesetzten Reagenzien und angewandten Prozeßbedingungen aufweisen, was sich letztlich ganz wesentlich günstig auf die Auftrennung, Isolierung und Reinigung einer jeweils gewünschten Verbindung und damit in hohem Maße auf deren Ausbeute auswirkt.

Schließlich soll nicht unerwähnt bleiben, daß die umfassende Verwendung der neuen und erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen und Intermediäre für die hier in der Beschreibung und insbesondere im Anspruch 20 genannten Zwecke ein wesentlicher Gegenstand der Erfindung ist.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele, welche typische Verbindungen bzw. Intermediäre und deren Herstellung beschreiben, näher erläutert.

Experimenteller Teil

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 10 g D-Arabinose in 200 ml trockenem Methanol werden unter Rühren 50 ml Methanol, die 1 g Chlorwasserstoff enthalten, zugetropft. Nach 7 Stunden Reaktionszeit wurde die Reaktion mit 2.8 g Triethylamin neutralisiert. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingengt. Das erhaltene Rohprodukt, Methyl-D-arabinofuranosid, wird ohne weitere Reinigung in 40 ml trockenem Pyridin gelöst und mit einer katalytischen Menge Dimethylaminopyridin versetzt. Unter Rühren weiden portionswei- 6

AT 400 953 B se 18.5 g Tritylchlorid zugegeben. Bei Raumtemperatur wird für 48 Stunden weitergerührt. Dann werden unter Eiskühlung 12 ml Methansulfonsäurechlorid langsam zugetropft. Bei Raumtemperatur lässt man 24 Stunden reagieren. Die Reaktionslösung wird in 100 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der vereinten organischen Phasen werden diese unter reduziertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Anomerengemisch wird säulenchromatographisch aufgetrennt; man erhält 12.1 g Methyl-2,3-dimesyl-5-0-trityl-alpha-D-arabinofuranosid ( 34 % Ausbeute). NMR (CDCL3) : 2.96(s,3H,OMs); 3.12(s,3H,OMs); 3.30(dd,lH,H-5b, 3.6Hz,10.5Hz); 3.44(s,3H,OMe); 3.54(dd,1 H,H-5a,3.8Hz,10.5Hz); 4.22(dt,1 H,H-4,3.6Hz,3.8Hz,5.4Hz); 5.09(dd,1 H,H-2,0.6Hz,1.6Hz); 5.18- (ddd,1H,H-3,0.7Hz,1.6Hz,5.4Hz); 5.23(s,1 H.H-1); 7.2-7.5 (m,15H,Tr)

Beispiel 2

Zu 1 g lsopropyl-5-O-benzyl-alpha-D-arabinofuranosid, erhalten nach der Methode von Kawana et al., Buli.Chem.Soc.Jap.,54,(1981), 1492-1504, in 10 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 0.6 ml Methansulfonsäurechlorid langsam zugetropft. Bei Raumtemperatur lässt man 24 Stunden reagieren. Die Reaktionslösung wird in 20 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit je 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der vereinten organischen Phasen werden diese unter reduziertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird säulenchromatographisch aufgetrennt; man erhält 1.4 g lsopropyl-5-0-benzyl-2,3-dimesyl-alpha-D-arabinofuranosid (90% Ausbeute). NMR (CDCL3) : 1.2(m,6H,2 CH3); 3,05(s,3H,OMs); 3.06(s,3H,OMs); 3.74(dd,1 H,H-5b,4.0Hz,10.9Hz); 3.79(dd,1H,H-5a,4.0Hz,10.9Hz); 3.95(m,1 H,CH(CH3)2); 4.31 (dt,1H,H-4,3.9Hz,4.0Hz,5.9Hz); 4.61( 2d,2H,CH2Ph,11.7Hz); 5.2(dd,1H,H-2,0.9Hz,2.1Hz); 5.10(ddd,1H,H-3, 0.7Hz,2.1Hz,5.9Hz); 5.32(s,1H,H-1); 7.4-(m,5H,Ph)

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 1.4 g KOH und 0.5 g NaBH* in 20 ml Isopropanol werden bei 60‘Celsius unter Rühren portionsweise 1 g Methyl-5-0-benzyl-2,3-dimesyl-alpha-D-arabinofuranosid, (Fp: 191-194‘C), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Art und Weise, zugegeben. Nach 4 Stunden Reaktionszeit wird mit 10 ml Aceton gequencht, anschliessend mit sauren Ionenaustauscher neutralisiert und die Lösung eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch aufgetrennt; man erhält 0.35 g Methyl-5-0-benzyl-3-desoxy-alpha- D-erythropentofuranosid ( 60% Ausbeute). NMR (CDCL3) : 1.90(ddd,1H,H-3b,7.4Hz,8.4Hz,12.6Hz); 2.05(ddd, 1H,H-3a,5.0Hz,8.1 Hz,12.6Hz); 3.43-(dd,1H,H-5b„5.2Hz,10.3Hz); 3.47 (s,3H,OMe); 3.51(dd,1H,H-5a,3.6Hz,l0.3Hz); 4.3(m,1H,H-2); 4.37 (m,1H,H-4); 4.57(s,2H,CH2Ph); 4.88(d,1H,H-1,4.4Hz) 7.35(m,5H,Ph)

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 1.4 g KOH und 0.5 g NaBH* in 10 ml Methanol werden bei Raumtemperatur unter Rühren 1 g Methyl-2,3-dimesyl-5-0-trityl-alpha-D-xyl-ofuranosid, erhalten nach der Methode von Feniou et al. (EP 215722), in 30 ml Methanol/MTBE 1/3 zugetropft. Nach 24 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird mit 50 ml MTBE verdünnt und dreimal mit 10 ml Wasser extrahiert. Anschliessend wird die organische Phase getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch aufgetrennt; man erhält 0.38 g Methyl-3-desoxy-5-0-trityl-alpha-D-erythropentofuranosid ( 55% Ausbeute). NMR (CDCL3) : 1.90(ddd,1H,H-3b,7.3Hz,8.3Hz,12.6Hz); 2.09(ddd, 1 H,H-3a,4.8Hz,8.0Hz, 12.6Hz); 3.03-(dd,1H,H-5b„4.4Hz,9.9Hz); 3.20(dd,1H,H-5a,4.1Hz,9.9Hz); 3.50 (s,3H,OMe); 4.3-4.4<m,2H, H-2.H-4); 4.94-(d,1 H.H-1,4.4Hz); 7.2-7.5(m,15H,Tr)

Beispiel 5

Zu 0.35 g DAST, gelöst in 5 ml Methylenchlorid werden 0.5 ml Pyridin zugegeben und unter N2auf 2 ‘ Celsius abgekühlt. 0.78 g Methyl-3-desoxy-5-0-trityl-alpha-D-erythropentofuranosid, erhalten aus Beispiel 4, werden langsam zugegeben; bei Raumtemperatur lässt man 3 Stunden reagieren. Zum Abstoppen der Reaktion werden 10 ml Methanol zugegeben, nach 1 Stunde wird unter reduziertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch aufgetrennt; man erhält 0.53 g Methyl-2,3,didesoxy-2-fluor-5-0-trityl-alpha-D-threopentofuranosid ( 68% Ausbeute). NMR (CDCL3) 1.92(ddddd,1H,H-3b,0.8Hz, 1.3Hz,5.0Hz, 14.6Hz, 31.0Hz); 2.32 (dddd,1H,H- 3a,5.9Hz,8.4Hz, 14.6Hz,35.4Hz); 3.13 (dd,1 H,H-5b,5.2Hz, 9.6Hz); 3.30(ddd,1H,H-5a,0.5Hz,5.9Hz,9.6Hz); 3.70- 7

Claims (20)

1. AT 400 953 B (s,3H,OMe); 4.32(m.1H,H-4); 4.92 (ddd,1H,H-2,1.2Hz,5.6Hz, 53.0Hz); 5.08(d,1H, H-1,9.8Hz); 7.1-7.5 (m,15H,Tr) Beispiel 6 Zu einer Lösung von 0.40 g Methyl-5-0-benzyl-3-desoxy-alpha-D-erythropentofuranosid, erhalten aus Beispiel 3, und 0.4 ml Pyridin in 4 ml Methylenchlorid werden bei -30'Celsius unter Rühren 0.33 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 10 ml Methylenchlorid zugetropft. Man lässt in 3 Stunden auf 0’Celsius kommen, wäscht die organische Phase mit eiskaltem Wasser, kalter 5% H2S04, gesättigter NaHCC>3, trocknet über MgSOt und tropft bei -25'Celsius langsam eine Lösung von 3.7 g Tetrabutylammo-niumfluorid-Trihydrat in 10 ml Methylenchlorid zu. Man lässt langsam auf Raumtemperatur kommen und weitere 24 Stunden reagieren. Danach wäscht man die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgSO* und engt ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch aufgetrennt; man erhält 0.14 g Methyl-5-0-benzyl-2,3-didesoxy-2-fluor-alpha-D-threopento-furanosid (35% Ausbeute). NMR (CDCL3) 1.86(ddddd,1H,H-3b,0.8Hz,1.0Hz,4.6Hz,14.7Hz, 30.2Hz); 2.36 (dddd,1H,H- 3a,5.4Hz,8.7Hz,14.7Hz,37.5Hz); 3.36 (s,3H,OMe); 3.50(dd,1H,H-5b,4.8Hz, 10.0Hz); 3.60(ddd,1 H,H-5a, 0.6Hz,6.9Hz,10.0Hz); 4.37(m,1H,H-4); 4.61(2d,2H,CH2Ph,12.2Hz);4.95 (ddd,1 H.H-2,1.1 Hz,5.3Hz,52.9Hz); 5.10(d,1H,H-1,9.6Hz); 7.36 (m,5H,Ph) Beispiel 7 Zu einer Lösung von 0,5 g NaOH in 3 ml H20 werden bei 20'Celsius unter Rühren portionsweise 0.5 g Methyl-2,3-ditosyl-5-0-trityl-alpha-D-lyxofuranosid, (Fp:222-227 · C), hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise, in 10 ml Dioxan zugegeben. Nach 24 Stunden Reaktionszeit wird mit C02 neutralisiert, filtriert und die Lösung eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch aufgetrennt; man erhält 0.13 g Methyl-3-desoxy- 5-O-trityl-alpha-D-glyceropento-furanosid- 2-ulose (48% Ausbeute). Beispiel 8 Zu einer Lösung von 0.5 g Methyl-5-0-benzyl-2,3-dimesyl-alpha~D-arabinofuranosid, (Fp.: 191-194'C), erhalten nach der in Beispiel 2 beschriebenen Art und Weise, in 10 ml trockenem MTBE werden 0.1 g Natriummethylat bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 24 Stunden Reaktionszeit wird mit C02 neutralisiert, filtriert und die Lösung eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch aufgetrennt; man erhält 0.11 g Methyi-5-0-benzyl-3-desoxy-2-0-mesyl-alpha-D-glyceropent-2-enofuranosid ( 29 % Ausbeute). Zu einer Lösung von 1 g lsopropyl-5-0-benzyl-3-desoxy-alpha-D-threopentofuranosid, erhalten nach der in Beispiel 2 und 3 beschriebenen Art und Weise, und 2 g Imidazol in 50 ml trockenem Ethylacetat werden langsam bei -30'Celsius 0.45 ml Sulfurylchlorid in 5 ml Ethylacetat zugetropft. Bei Raumtemperatur lässt man 12 Stunden reagieren, wäscht die organische Phase mit 5% H2SOt, NaHCC>3-Lösung, trocknet über MgS04 und engt die Lösung unter reduziertem Druck ein. Der Rückstand und 1g KHF2 werden in Ethylenglykol suspendiert und in Gegenwart von 0.2 ml 50% HF bei 110'Celsius für 1 Stunde erwärmt. Man giesst die Reaktionsmischung in 20 ml H20, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit H20, trocknet über MgSC>4 und engt sie ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch aufgetrennt; man erhält 0.35 g lsopropyl-5-0-benzyl-2,3-didesoxy-2-fluor-alpha-D-threopento-furanosid (35% Ausbeute). Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (D) Ri° O ,(D) OR 8 AT 400 953 B worin R ein Aglycon, insbesondere ein gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl mit 1*4 C-Atomen, insbesondere Methyl oder i-Propyl und Ri einen Etherschutzgruppen-Rest, wie, gegebenenfalls halogen- oder alkoxy-substituiertes, (C«-C2o)-Aryl, Alkylaryl oder Arylalkyl, (Ce-Cio) Alkyl-di (Ce-C2o)aryl-Si, inbesondere gegebenenfalls niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogen-substituiertes, Benzyl oder Trityl, bedeuten.
2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 0. .0) OR 0 worin R und Ri die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
3. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (H)

   .(H) worin R und Ri die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R2 für einen Esterschutzgruppen-Rest, insbesondere Sulfonsäurerest, vorzugsweise für, gegebenenfalls halogen- oder alkylsubstituiertes, Methansulfonyl oder Toluolsulfonyl, steht.
4. 4. Verbindungen der allgemeinen Formeln (G) und (F)

   und worin R und Ri die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R2 und R3 gleich oder verschieden für einen Esterschutzgruppen-Rest, wie, insbesondere Sulfonsäurerest, vorzugsweise für, gegebenenfalls halogen- oder alkylsubstituiertes, Methansulfonyl oder Toluolsulfonyl steht, oder deren Gemische, ausgenommen die Verbindung (G), worin R Methyl, Ri Trityl und R2 und R3 Mesyl bedeuten.
5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (D) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in eine Verbindung der allgemeinen Formel 9 AT 400 953 B

   worin R ein Agiycon, insbesondere ein, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl oder i-Propyl und Ri einen Etherschutzgruppen-Rest, gegebenenfalls halogen- oder alkoxy-substituiertes (C6-C2o)-Aryl, Alkylaryl oder Arylalkyl, oder (C6-Cio)Alkyl-di (Cs-C2o)aryl-Si, insbesondere gegebenenfalls niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogen-substituiertes Benzyl oder Trityl bedeuten, eine nucleofuge Austrittsgruppe, insbesondere eine Trifluormethan-oder Imidazol-sulfonylgruppe, eingeführt wird, welche danach, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, unter Einwirkung eines ionogenen Fluorierungsreagens, insbesondere Alkali - oder Ammonium -, Tri- oder Tetra-(Ci -COalkylammonium-, bevorzugt Tetrabutylammonium-, Pyridinium- Fluoride oder -Polyhydrogenfluoride im Zuge einer nucleophilen Substitution durch Fluor ersetzt wird, oder daß eine Verbindung der obengenannten allgemeinen Formel (E) direkt mit Diethylamino-schwefeltrifluorid (DAST) umgesetzt wird.
6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (D) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2 mit einem Reduktionsmittel, insbesondere Hydriddonor, vorzugsweise Alkalimetallbor-oder-aluminiumhydrid, Tetraalkyl- insbesondere Tetrabutyl-ammoniumbor- oder-aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natriumhydrid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (E), worin R und Ri die im Anspruch 5 genannte Bedeutung haben, umsetzt, wonach deren Umsetzung mit einem Fluorierungsreagens gemäß Anspruch 5 zu einer Verbindung (D) vorgenommen wird.
7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (D) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (H) gemäß Anspruch 3 bei Reaktionsbedingungen für alkalische Verseifung, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem wässerigen, wassermischbar inerten, alkoholischen und/oder polyolischen Lösungsmittel, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2 übergeführt wird, wonach eine Umsetzungsfolge gemäß Anspruch 6 zu einer Verbindung (D) vorgenommen wird.
8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (D) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß ein α-konfiguriertes D-Pentofuranosid mit den Resten Ri, R2 und R3 an den Sauerstoffatomen der 2-,3- und 5-Position, insbesondere mindestens ein solches der allgemeinen Formeln (F) und/oder (G) gemäß Anspruch 4, ohne die dort angegebene Ausnahme bezüglich Verbindung (G), mit einem Eliminierungsreagens, insbesondere einer anorganischen oder organischen Base, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (H) gemäß Anspruch 3 umgesetzt wird, welche mit einem Reduktionsmittel, insbesondere Hydriddonor, vorzugsweise Alkalimetallbor-oder -aluminiumh-ydrid, Tetraalky- insbesondere Tetrabutylammoniumbor- oder-aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natriumhydrid, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2- wobei bevorzugterweise der Hydriddonor von Reaktionsbeginn an anwesend ist - übergeführt wird, wonach gemäß Anspruch 7 die Folge von Umsetzungen zur Verbindung (D) vorgenommen wird.
9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (D) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein ο-konfiguriertes D-Pentofuranosid mit den Resten R·, R2 und R3 an den Sauerstoffatomen der 2-, 3- und 5-Position, insbesondere mindestens ein solches der allgemeinen Formeln (F) und/oder (G) gemäß Anspruch 4, ohne die dort angegebene Ausnahme bezüglich Verbindung (G) ohne Isolierung von Intermediären, wie z.B. die Verbindung (H) bzw. (I) gemäß Anspruch 2 bzw. 3, mit einem Eliminierungsreagens, insbesondere einer anorganischen oder organischen Base, und einem Reduktionsmittel, insbesondere Hydriddonor, vorzugsweise Alkalimetallbor - oder - aluminiumhydrid, Tetraalkyl-insbesondere Tetrabutyl-ammoniumbor- oder -aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natriumhydrid, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2 - wobei bevorzugterweise der Hydriddonor von Reaktionsbeginn an anwesend ist - übergeführt wird, wonach gemäß Anspruch 7 die Folge von 10 AT 400 953 B Umsetzungen zur Verbindung (D) vorgenommen wird.
10. 10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5-9, dadurch gekennzeichnet daß die gemäß diesen Ansprüchen erhaltene Verbindung (D) gemäß Anspruch 1 mit einem Halogenierungsreagens, insbesondere HBr bzw. ein HBr freisetzendes Reagens, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

    .(C) worin R1 die bei der Verbindung (D) im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und X Chlor oder Brom bedeuten, umgesetzt wird, wonach vorzugsweise eine Weiterreaktion, nämlich eine Kondensation mit einer Heterocyclus-Base, deren Salz oder reaktionsfähigem Derivat, vorzugsweise einer Purin- oder Pyrimidinbase, erfolgt, indem eine Umsetzung zu einem entsprechenden Nucleosid, vorzugsweise zu einem Nucleosid der Formel A

    lA) A ...OH,NH- B ...H,CH3,CH=CHBr,Halogen

    :. (b) C ...H,NH2,C1, 0R,SR,NHR,0" X+ D ...H,C1,NH2,N3,C1 11 AT 400 953 B sowie anschließend eine Abspaltung der Etherschutzgruppe Ri vorgenommen wird.
11. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (E), siehe Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung ausgehend von einer Verbindung (I) gemäß Anspruch 6, oder ausgehend von einer Verbindung (H) gemäß Anspruch 7 oder ausgehend von einem α-konfigurierten D-Pentofuranosid, insbesondere mindestens einem solchen der Formel (F) und/oder (G), gemäß Anspruch 8 oder 9, jeweils unter Weglassung der Fluorierungsreaktion von Verbindung (E) zu Verbindung (D) gemäß Anspruch 5 durchgeführt wird, und die Verbindung <E) abgetrennt bzw. isoliert wird.
12. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gemäß Anspruch 7, ausgehend von einer Verbindung (H) gemäß Anspruch 3 oder gemäß Anspruch 8 oder 9, ausgehend von einem β-konfigurierten D-Pentofuranosid, insbesondere mindestens einem solchen der Formel (F) und/oder (G), gemäß Anspruch 4 jeweils unter Weglassung der Reduktion bzw. Hydrierung von Verbindung (I) zu Verbindung (E) und der Fluorierungsreaktion von Verbindung (E) zu Verbindung (D) gemäß Anspruch 6 durchgeführt wird, und die Verbindung (I) abgetrennt bzw. isoliert wird.
13. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (H), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gemäß Anspruch 8 oder 9, ausgehend von einem α-konfigurierten D-Pentofuran-osid, insbesondere mindestens einem solchen der Formel (F) und/oder (G) gemäß Anspruch 4 jeweils unter Weglassung der Verseifung der Verbindung (H) zu Verbindung (I), der Reduktion bzw. Hydrierung von Verbindung (I) zu Verbindung (E) und der Fluorierungsreaktion von Verbindung (E) zu Verbindung (D) gemäß Anspruch 7 durchgeführt wird, und die Verbindung (H) abgetrennt bzw. isoliert wird.
14. 14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5-13, dadurch gekennzeichnet, daß zum Erhalt der Verbindung(en) (G) und/oder (F) gemäß Anspruch 4 ein α-konfiguriertes D-Pentafuranosid, insbesondere Xylo- und/oder Arabinofuranosid, dessen bzw. deren 5-Position mit einer Etherschutzgruppe, insbesondere Trityl besetzt ist, mit einem Sulfonsäureesterhalogenid oder - anhydrid, insbesondere Mesyl-und/oder Tosylhalgenid oder-anhydrid umgesetzt wird.
15. 15. Verfahren zur Herstellung von α-konfigurierten D-Pentofuranosiden, insbesondere solchen der allgemeinen Formeln (F) und (G) gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß durch Fischer-Glycosidie-rung einer D-Pentose, insbesondere D-Xylose oder D-Arabinose ein D-Pentofuranosid gebildet wird, dessen 5-Position durch eine Etherschutzgruppe, insbesondere gegebenenfalls niederalkyl-, niederal-koxy- oder halogen-substituiertes Benzyl oder Trityl in den 2-und 3- Positionen, insbesondere durch Einbringen von gegebenenfalls halogen- oder alkyl-substiuiertem Mesyl oder Tosyl, eine Veresterung vorgenommen wird, wobei nach mindestens einem jeden der genannten Reaktionsschritte eine Abtrennung und Isolierung des jeweiligen α-Anomers vorgenommen wird.
16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion von (E) zu (D) in mindestens einem reaktionsinerten Lösungsmittel aus der Gruppe der chlorierten Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Polyole und Nitrile, bevorzugt in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Butanol und/oder Ethylenglycol durchgeführt wird.
17. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß innerhalb der Fluorierungsreaktion von (E) zu (D) als Austrittsgruppe eine Imidazolsulfonylgruppe in die Verbindung (E) eingeführt wird und die Reaktionstemperatur in einem Bereich von 30 bis 150'C gehalten wird.
18. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Desoxygenierungsreaktion unter Verseifungsbedingungen {Verbindungen (F),(G) über (H),(l) zu (E)) in einem wässerigen, wassermischbar inerten, alkoholischen und/oder polyolischen Lösungsmittel, insbesondere in einem Methanol/Toluol-Gemisch, in Isopropanol, Tetrahydrofuran und/oder Ethylenglycol, und besonders bevorzugt in Isopropanol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur vorgenommen wird.
19. 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Base in der Desoxygenierungsreaktion unter Verseifungsbedingungen (Verbindungen (F),(G) über (H),(l) zu (E)> als anorganische Base(n) KOH, NaOH und/oder NaiC03 und als organische Base(n) Alkalialkoholat(e), 12 AT 400 953 B Tetrabutyl-ammonium-fluorid und/oder -oxalat eingesetzt wird bzw. werden.
20. 20. Verwendung der Verbindungen (D),(E),(I),(H),(F) und (G), insbesondere gemäß einem der Ansprüche 1-4, vorzugsweise hergestellt nach einem der Ansprüche, 5-19 als Intermediäre bei der Herstellung von 5 antiviral wirksamen Arzneimittel-Wirkstoffen vom Typ der fluorierten Nucleoside. 70 75 20 25 30 35 40 45 SO 13 55