DE3328238A1 - (e)-5-(2''-bromvinyl)-3',5'-di-(o-acyl)-2'-desoxyuridine, verfahren zur herstellung derselben beziehungsweise von (e)-5-(2''-bromvinyl)-2'-desoxyuridin und die ersteren enthaltende arzneimittel - Google Patents
(e)-5-(2''-bromvinyl)-3',5'-di-(o-acyl)-2'-desoxyuridine, verfahren zur herstellung derselben beziehungsweise von (e)-5-(2''-bromvinyl)-2'-desoxyuridin und die ersteren enthaltende arzneimittelInfo
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-
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Description
DR. STEPHAN G. BESZfDES PATENTANWALT
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zur Patentanmeldung
MTA KÖZPONTI KELiIAI KUTATei INTEZET
Budapest, Ungarn
AKADEMIE DER WISSENSCHAFTEN DER DDR Berlin-Buch, DDR
betreffend
(E)-5-(2"-Bromvinyl)-r;' ,5'-di-(0-acyl)-
-2'-desoxyuridine, Verfahren zur Herstellung derselben beziehungsweise von (E)-5-
-(2*'-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin und die ersteren enthaltende Arzneimittel
• * Λ
Die Erfindung betrifft neue (E)-5-(2''-Bromvinyl)-
-3 ,5'-<li-(O-acyl)-2 '-desoxyuridine , ein neues Verfahren
zur Herstellung derselben beziehungsweise von (E)-5-(2''~
-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin und die ersteren enthaltende Arzneimittel, insbesondere Viricide beziehungsweise antivirale
Mittel.
Aus dem Schrifttum sind bereits Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2* '-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin bekannt.
Diese Verbindung war bisher das beste Viricid beziehungsweise antivirale
Mittel, und zwar ein nicht toxisches Chemotherapeuticum mit höchster V/irksamkeit und bester Selektivität in
vitro und in vivo gegen Herpes Simplex I Virus und Varicella Zoster (E. DeClercq und Mitarbeiter, Proc. Natl.
Acad. Sei. USA 76 [1979], 2 94-7; P. C. Kändgal und Mitarbeiter,
Graefes Arch. Ophthalmol. 216 [1981], 261; E. DeClercq und Mitarbeiter, British Med. J. 281. [1980],
1 178).
Das eine bekannte Verfahren ist eine Kondensation, und zwar die von (E)-5-(2'-Bromvinyl)-uracil als Bis-(O-trimethylsilyl)-derivat
mit 1-Chlor-2-desoxy-3,5-di-(0-p-toluyl)- -«-D-erythro-pentafuranose, worauf das erhaltene Produkt
zur Entfernung der p-Toluylgruppen 24- Stunden lang mit
einer 0,1 m Lösung von Natriummethylat in Methanol bei
25°C hydrolysiert wird (A. S. Jones, R. T. Walker, P. J. Barr und E. DeClercq, deutsche Offenlegungsschrift
2 915 254). Dieses Verfahren hat die Nachteile der komplizierten
Synthese des Ausgangsstoffes (E)-5-(2'-Bromvinyl)- -uracil, welches aus 5-(Acetyl)-uracil über 5-(Vinyl)-
-uracil hergestellt wurde, und der niedrigen Ausbeute. Auch ist das Produkt
— Pl —
(E) -5-(2' ' -Bromvinyl)-2' -desoxyuridin nicht einheitlich, sondern
enthält ein Gemisch von ex- und ß-Anomeren, von denen
aber nur die ß-lJOrm praktische Bedeutung hat. Die Ausbeute
an der Verbindung (E)-5-(2' '-j}comvinyl)-2'-desoxyoridin beträgt
weniger als 10%, bezogen auf 5-(Acetyl)-uracil,
worauf auch noch die chromatographisehe Trennung der
c<- und ß-Anoinere erforderlich ist (A. G. Jones, G. Verhelst
und R. T. 7/alker, Tetrahedron Letters 4-5 [1976],
4- 4-15). Zur Zeit wird (E)-5-(2'-ßromvinyl)-uracil aus
5-(Formyl)-uraciL über (E)-5-(2'-Qarboxyvinyl)-uracil mit
einer höheren Ausbeute hergestellt. Obwohl das bei der Kondensation verwendete geschützte und aktivierte Zuckerderivat
1-Ghlor-2-desoxy-3,5-d-i-(0-p-toluyl)-o<-D-erythro-
-pentafuranose in der 1-tf-Stellung Chlor aufweist, führt
die Kondensation durch das obige Verfahren zu einem Anomerisieren (Gewichtsverhältnis des cX-Anomers zum ß-Anomer
= 1 : 3) (I5· J· Barr, A. S. Jones, G. Verhelst und R. T. vValker, J. Chem. Soc. Perkin I. [1981], 1 665).
Das zweite Verfahren, das "Bergström-Verfahren"
(D. E. Bergström und M. K. Ogawa, JACS 100 [1978], 8 106)ind
dessen Abwandlung (A. S. Jones, G. Verhelst und R. T. Walker, Tetrahedron Letters, 4_5 [1979], 4- 415) ist
vorteilhafter als die Kondensation. Nach diesem wird aus ß-2'-Desoxyuridin 5-Quecksilber(II)-2'-desoxyuridin
[C-5-Merkuri-2l-desoxyuridin]- hergestellt, das mit dem
Lithiumsalz der Tetrachloropalladium(II)-säure [Li2PdCl^ und Acrylsäureäthylester zu (E)-5-(Carbäthoxyvinyl)-2'-desoxyuridin
umgesetzt wird, aus welchem durch Hydrolyse mit N-Bromsuccinimid das ß-Anomer
von (E)-5-(2' '-Bromvinyl)-2 '-desoxyuridin erhalten wird.
Rs bildet sich kein Anomergemisch, da' als Ausgangssubstanz ß-2' -Desoxyuridin verv/enieL" wird. Der Nachteil dieses
Verfahrens bent,eht darin, daß das Lithiumsalz der
J?etrachloropalladiu:n(Il)-säure (LipPdCl^) und das
ß-2'-Desoxyuridin mit einem
sehr hohen Aufwand verbunden sind und das Endprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt werden :;;uß, so daß die
Herstellung im Betriebsmaßstab mib einem sehr hohen Aufwand
verbunden ist und umständlich ist.
(E)-5-(2 ' ' -Bromvinyl)-2 '-desoxyuridin wurde auch durch
Bromieren von 5~Äthy1-2'-desoxyuridin hergestellt (D. Bärwolf
f und P. Langen, Nucleic Acids, Res. Spec. Publ. 1_
[1975], 29). Bei diesem Verfahren wird das ß-Anomer von 5-lthyl-2'-desoxyuridin in das ß-Anomer von 5-kthyl-J>' , 5' --di-(0-acetyl)-2'-desoxyuridin
überführt, dann mit elementarem Brom bromiert Und anschließend mit einer tertiären
Base dehydrobromiert. Nach dem Desacetylieren wird schließlich das Endprodukt (E)-5-(2''-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin
erhalten. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß das als Ausgangssubstanζ verwendete ß-Anomer
von 5-Ät;hyl-2' -desoxyuridin erst durch Trennen des bei der
Herstellung von 5-Äthyl-2'-desoxyuridin erhaltenen Gemisches
der ος- und ß-Anomere gewonnen werden muß. Außerdem
kann sich bei diesem Verfahren während des Bromierens auch
ein Anomerisieren abspielen, wobei aus der reinen ß-Diacetylverbindung
5-Äthyl-3' ,5' -di-(O-acebyl)-2 '-ß-deüo::yuridin
ein Gemisch der o(- und ß-Anomere von (s)-5-(2!l-
-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 entsteht.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue (E)-5-
-(2 ''-Bromvinyl)-2'-desoxyuridinderivate mit überlegenen
pharmakologischen, insbesondere viriciden beziehungsweise antiviralen, Wirkungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben
und von (E)-5-(2 ' '-Bromvinyl)-2' -desoxyuridin in
Form des ß-Anomers, durch welches diese von leicht(er) zugänglichen
Ausgangssubstanzen leicht(er) und ochnell(er)
in überlegenen Ausbeuten erhalten werden können, oowie
die ersteren enthnl-
- 10 -
COPY
tende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung
erreicht.
Die ^rfindun,-; beruht auf den überraschenden Feststellungen,
daß die im folgenden festgelegten (E)-5-(2''-Bromvinyl)-3',5'-di-(0-acyl)-2'-desoxyuridine
überlegene pharmakologische, insbesondere viricide beziehungsweise antivirale,
Wirkungen haben sowie diese und da bekannte (E)-5~(2' '-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin, jeweils in Form der
ß-Anomere, aus 5-Äthyl-3' T5'-di-(0-acyl)-21 -desoxyuridinen
der allgemeinen Formel
CH.
R-O
R für einen Formylrest, einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls
durch 1 oder mehr Alkylrest(e) und/oder Halogenatom(e) substituierten^ Benzoylrest
steht,
332823S
in Form von Gemischen von <s£- und ß-Anomeren (statt der getrennten
ß-Anomere) technisch günstig(er) hergestellt v/erden
können.
Gegenstand der Erfindung sind daher (E)-5-(2·'-Bromvinyl)-3',^'-di-CO-acyl)^1-desoxyuridine
, insbesondere in Form der ß-Anomere, der allgemeinen Formel
R-O
H-H
R für einen Formylrest, einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls
durch 1 oder mehr Alkylrest(e) und/oder Halogenatom(e) substituierten^ Benzoylrest
steht.
Vorzugsweise ist der Alkylcarbonylrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4-, insbesondere 2
oder 3» Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist der Alkylcarbonylrest, für den R stehen kann, ein Acetylrest.
Vorzugsweise ist der Alicylrest beziehungsweise das Halogenatom,
durch welchen beziehungsweise welche der Benzoylrest, für den R stehen kann, substituiert sein kann,
in der p-Stellung desselben.
Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die
Alkylrest(e), durch welchen beziehungsweise welche der ßenzoylrest, für den R stehen kann, substituiert sein
kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2, insbesondere
1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß das beziehungsweise
die Halogenatom(e), durch welches beziehungsweise welche
der Benzoylrest, für den R stehen kann, substituiert sein kann, Chlor und/oder Brom, insbesondere Chlor, ist beziehungsweise
sind.
Besonders bevorzugt ist der substituierte Benzoylrest, für den R stehen kann, ein Chlorbenzoylrest, insbesondere
p-Chlorbenzoylrest.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise
von (E)-5-(2''-Bromvinyl)-2'-desoxTuridin (der Formel
I, jedoch mit der Abweichung, daß an Stelle der R 7/asserstoffatome
stehen), jeweils in b'orm der ß-Anomere,
unter Einschluß des Bromierens einer Form von 5-Äthyl-3',5'-di-(0-acefcyl)-2'-desoxyuridin mit
elementarem Brom und Dehydrobromiercns der erhaltenen Form von 5-(1",2' l-Di-[brom]-äthyl)-3',5'-cii-(0-acetyl)-2'-
-desoxyuridin sowie gegebenenfalls darauffolgenden Desacetylierens,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das Bromieren mit elementarem Brom an üiacylderivaten
5-A'thyl-5· ,5'-di-(0-acyl)-2l-desoxyuridinen der allgemeinen
Formel
- 13 -
R-O
H -
C — CH-
v/orin R wie oben festgelegt ist, in Form von Gemischen von
£<- und ß-Anomeren vorgenommen wird, worauf das Dehydrobromieren
der erhaltenen Dibromderivate 5-(i'',2''-Di-
-[brom]-äthyl)-3',5'-di-(0-acyl)-2'-desoxyuridine der
allgemeinen Formel
C — CH,
R-O
Br Br
III ,
worin R wie oben festgelegt ist, gegebenenfalls nach ihrem Isolieren, und danach gegebenenfalls nach Isolieren der erhaltenen
ß-Anomere der (E)-5-(2''-Bromvinyl)-3 ' ,5'-di-
-(O-acyl)-2'-desoxyuridine der allgemeinen Formel I das
Desacylieren durchgeführt wird beziehungsweise werden.
Vorteilhaft werden im erfindungsgemäßen Verfahren außer zur Herstellung von (E)-5-(2''-Bromvinyl)-3',5'-di-
-(0-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridin auch zur Herstellung
von (£)-5-(2''-Bromvinyl)-2l-desoxyuridin als 5-Äthyl-
-31,5'-di-(O-acyl)-2'-desoxyuridine der allgemeinen Formel
II Gemische der c<- und ß-Änomere von 5-Athyl-3',5'-
-di-(0-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridin verwendet. Besonders
bevorzugt wird dabei ein Gemisch der 0(- und ß-Anomere
von 5-Äthyl-3f,5f-di-(0-p-chlorbenzoyl)^'-desoxyuridin
im Gewichtsverhältnis von 1 : 3i wie es bei der Herstellung
durch Kondensation von 2,4-Bis-(C-trimethylsilyl)-5-äthylpyrimidin mit 2-Desoxy-3,5-d.i-(0-p-chlorbenzoyl)-«,ß-D-ribofuranosylchlorid
anfällt, eingesetzt.
Vorzugsweise wird das Bromieren der 5-Athyl-3',5'-di-
-(O-acyl)-2'-desoxyuridine der allgemeinen Formel II unter
Lichteinwirkung in Ilalogenkohlenwasserstoffen durchgeführt.
Als Licht kann vorteilhaft UV-Licht oder normales Licht angewandt werden. Besonders bevorzugt wird
beziehungsweise worden dabei als Halogenkohlenwasserstoff (e) üichlormothan, Dichloräthan, Chloroform oder
Tetrachlorkohlenstoff oder Gemische von solchen eingesetzt.
Vorzugsweise wird das Dehydrobromieren der 5-(i ' ' ,2' '-Di-[brora]-äthyl)-3· , 5' -di-CO-acyl)-2'-desoxyuridine
der allgemeinen Formel III direkt in der ßeaktionslo'imng
oder nach ihrem Isolieren und erneuten Lösen in ilnlogenlcohlenv/'iG-orstoffen mit tertiären Basen, vor-
- 15 -
■■" 332823E
zugsweise tertiären Aminen, im Überschuß durchgeführt.
Dabei ist es besonders bevorzugt, als Halo^enkohlonwasserstoff(e)
Dichlornethan oder üichlornthan oder Gemische
derselben zu verwenden. Ferner ist; es besonders bevorzugt, als tertiäre Base zum Dehydrobromieren der
5-(V ' ,2''-Di-[brom]-äthyl)-3' ,5l-di-(0-acyl)-2'-deso;c:/'--uridine
der allgemeinen Formel III Triethylamin zu verwenden.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausfiihrungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens wird wie folgt vorgegangen. Ss wird 1 Mol des Gemisches von o(- und ß-Anomeren
des betreffenden 5-A'thyl-3' ,5'-di-(ü-acyl)-2 '-desoxyuridines
der allgemeinen Formel II, vorzugsweise des 5-Äthyl-3',5'-di-(O-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridines,
in einem Halogenkohlenwasserstoff, wie bereits erwähnt
vorzugsweise in Dichlormcthan, Dichloräthan, Chloroform
oder Tetrachlorkohlenstoff oder einem Gemisch von solchen,
gelöst und unter Lichteinwirkung mit 2 bis j> Mol Brom versetzt.
Anschließend wird das erhaltene 5-(i'',2''-Di-
-[brom]-äthyl)-3' ,5'-di-(0-ac,yl)-2'-desoxyuridin der allgemeinen
Formel III entweder direkt in der Reaktionslösung
oder nach seinem Isolieren und erneuten Lösen in einem-Halogenkohlenwasserstoff, wie bereits erwähnt vorzugsweise
in Dichlormethan oder Dichloräthan oder einem Gemisch derselben, mit einer tertiären Base, wie bereits
erwähnt vorzugsweise Triäthylamin, im Überschuß dehydrobromiert
und schließlich gegebenenfalls der Acylrest mit einem niederen Alkanol und Alkalime ballalkoholat, ,jeweils
vorzugsweise mit 1 bis 4-, inabesondere 1 oder 2, Kohlenstoff
atom(en) entfernt«
Das erfindungsgemäße Verfahren bringt den Vorteil mit sich, daß die 5-Äthyl-3',5'-di-(O-acyl)-2'-desoxyuridine
der allgemeinen Formel II sich, gut bromieren lassen und
die Dauer des Bromierens kurzer ist als die des der bekannten
Verfahren. 'Kerner besteht ein großer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens darin, daß zum Bromieren
ein Gemisch von c<- und ß-Anomeren verwendet wird. Daher ist durch das erfindungsgemäße Verfahren
die Ausbeute, bezogen auf vergleichbare Ausgangsstoffe,
wesentlich erhöht'. Unter den Bedingungen des Dehydrobromierons wird nämlich der größte Teil des
ß-Anomers des ,jeweiligen (E)-5-(2f ' -Bromvinyl.)-3 ' ,5'~<ii-
-(0-acyl)-2'-desoxyuridines der allgemeinen Formel I beziehungsweise
(E)-5-(2* '-Bromvinyl)-2'-desoxyuridines
zusammen mit dem Hydrobromid der tertiären Base, wie Triäthylammoniumhydrobromid,
abgeschieden und neben dem cK-Anomer bleibt nur ein ganz geringer Teil des ß-Anomers
in Lösung. So kann durch das erfindungsgemäße Verfahren
ausgehend vom Gemisch, der oc- und ß-Anomere des 5-Äthyl-
-31 , 5'-di-(0-p-chlorbenzoyl)-2' -desoxyuridines (Formel II
mit ti - p-Chlorbenzoylrest) die neue Verbindung (E)-5-
-(2''-Bromvinyl)-3',5'-fii-(0-P-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridin
(Formel I mit R = p-Chlorbenzoylrest) in Form des ß-Anomers in einer. Ausbeute von 32,8%, bezogen auf
die bei der Herstellung der genannten Ausgangssubstanz verwendete Zuckerverbindung 2-Desoxy-3,5-<li-(0-p-chlorbenzoyl)-o£,ß-D-ribofuranosylchlorid,
erhalten werden, während dieselbe neue Verbindung (E)-5-(2!'-Bromvinyl)-3
' ,5'-di-(0-p-chlorbenzoyl)-2' -desoxyuridin in Form des
ß-Anomers nach dem einen bekannten Verfahren ausgehend vom reinen ß-Anomor des 5-Äthyl-3' ,5'-di-(0-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridines
in einer Ausbeute von nur 20,7%, bezogen auf die bei der Herstellung der genannten Au3-g'ingssubstanz
verwendete Zuckerverbindung 2-Desoxy- -3,.5-di-(0-p-chlorbenzoyl)-<^', ß-D-ribofuranosylchlorid,
hergestellt worden kann.
. - 17 -
Die im erfindungsgcmäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen
verwendeten 5-Abhyl-'3' ,5' -<li-(0-.-icyl)-2'-denoxyuridine
der allgemeinen Formel II in Form von Gemischen
vcn C<-und ß-Anomeren können durch Umsetzen von Äthyluracil
der Formel
H - Ή
CH,
IY
mit 1,1,1,3,3,3-Hexameth.yldisilazan zu 2,4--Bis-(0-trimethylsilyl)-5-äthylpyriraidin
der Formel
CH-
HC -Si-O
und Umsetzen des letzteren mit einem 2-Dcsoxy-3,5-di-
~(0-acyl)-o<',ß-D-ribofuranosylchlorid der allgemeinen
Formel
R-O
worin R wie oben festgelegt ist, weichletzteres durch Umsetzen
von 2-Desoxy-D-ribose mit Chlorwasserstoff, vorteilhaft
in einem Alkanol mit 1 bis 4-, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen, insbesondere Methanol, und
dem entsprechenden Acylchlorid, vorteilhaft in Gegenwart
von Silbercarbonat, erhalten worden sein kann, hergestellt worden sein.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der der erfindungsgemäßen (E)-5-(2''-Bromvinyl)-?'
,5'-di-(0-acyl)-2'-desoxyuridine der allgemeinen
Formel I als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen
j£onf ektionierun^smittel(n) , enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen (E)-5-(2' '-Bromvin:yl)-3 ' ,5f-<ii-
-(0-acyl)-2'-desoxyuridine der allgemeinen Formel I haben
nämlich v/ie bereits erwähnt v/erbvolle pharmakologische,
insbesondere viricide beziehungsweise antivirale, Wirkungen
praktisch ohne Nebenwirkungen. Dabei sind die festgelegten Acylrosbe, für welche R stehen kann, im Stoffwechsel
beziehungsweise mefcabolisch abspaltbar.
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" "" ^ 332823Σ
Die erfindungsgemaßen Arzneimittel können als Arzneimittelpräparate
vorliegen. Diese können als Konfektionierungsmitbel
1 oder mehr Bindemittel, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel,
Schmackhaftmachungsmittel und/oder andere Hilfsstoffe enthalten. Zu ihrer Zubereitung können sie auf
an sich bekannte Weise in Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver oder Pasten überführt; v/erden.
Die Erfindung wird an Eland der folgenden Beispiele näher erläutert.
Erfindungsgemäße Herstellung von (E)-5-(2''-
-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin (Formel I mit der Abwandlung, daß R = Wasserstoffatom) in Form
des ß-Anomers aus einem Gemisch der (X- und ß-Anomere von 5--^thyl-3 ' »5' -di-(0-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridin
i2s wurden 26,7 S (0,05 Mol) eines Gemisches der c/- und
ß-Anomere von 5-Ättiyl-3',5'-di-(0-p-chlürbenzoyl)-2'-desoxyuridin
(Formel II mit R = p-Ghlorbenzoylrest) im Gewichtsverhältnis
von 3 : 1 in 350 ml warmem wasserfreiem Dichloräthan in einem trockenen Stickstoffstrom gelöst.
Dann wurden unter- UV-Lichteinwirkung von einer 250 Watt
UV-Lampe 6,8 ml (0,125 Mol) Brom in 60 ml wasserfreiem Dichloräthan
der Reaktionsgeschwindigkeit entsprechend (etwa 20 bis 25 Minuten) zugetropft. Nach der Zugabe des
Broms wurde die Bestrahlung beendet und das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten in einem starken Stickstoffstrom
unter Rückfluß zum Gieden erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und mit 20 ml wasserfreiem Dichloräthan
- 20 -
erneut eingedampft;. Anschließend wurde der Rückstand
(harter Schaum) in 140 ml wasserfreiem Dichloräthan gelöst und es wurden 10,4- ml (7,59 g; 0,075 Mol) Triäthylamin
zugetropft (etwa 15 Minuten). Es fielen das ß-Anomer
(E)-5-(2' I-Bromvinyl)-3I , 5l-d·i-(0-p-chlorbenzoyl)-
-2'-desoxyuridin (Formel I mit R = p-Chlorbenzoylrest)
und Triäthylammoniumhydrobromid aus der Lösung aus und
sie wurden abfiltriert und mit Dichloräthan und anschließend mit 80 vol.-?6-igem Äthanol, in welchem das Triäthylammoniumhydrobromid
sich löste, gev/aschen. Der Rückstand war reines ß-Anomer von (E)-5-(2''-Bromvinyl)-3',5'-<ü-
-(O-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridin (Formel I mit R =
= Chlorbenzoylrest). Ausbeute Γ 14,8 g [0,024 Mol] (48%
der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Gemisch der 0<- und ß-Anomere von 5-Äthyl-3',5'-di-(0-p-chlorbenzoyl)-
-2'-desoxyuridin).
Das Desacylieren wurde wie folgt durchgeführt:
Üs wurden 21,0 g (0,0345 Mol) wie vorstehend beschrieben
erh-iltenos ß-Anomer von (E)-5-(2''-ßromvinyl)-3',5'-U-
_(0-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridin (Formel I mit R = p- -Ghlorbenzoylrest) mit 130 ml.einer 0,5 m liatriummethylatlösung
unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur in 3 Stunden desaeyliert. Ivlit dem Ionenaustauscherharz
Dowex 50 H wurde der pH-V/ert der Lösung auf 5 bis 6 eingestellt. Das Ionenaustauscherharz wurde abfiltriert
und 2-mal mit Methanol gev/aschen. Die vereinigten Methanolfraktionen wurden eingedampft und der Rückstand
wurde aus V/asser umkristallisiert. So wurden 10,6 g (92,6% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte ß-Anomer
von (E)-5-(2"-ßromvinyl)-3' ,5'-<li-(0-p-chlorbenzoyl)-2 ·_
-desoxyuridin, und 44,4% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Gemisch der °(- und ß-änomere von 5-Äthyl-3',5'-
-di-(O-p-chlorbonzoyl)-2'-desoxyuridin) ß-Anomer von
- 21 -
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(Ξ)-5-(2''-Broravinyl)-2'-desoxyuridin (Formel I mit der
Abwandlung;, daß R = Wasserstoff atom) mit einem !Schmelzpunkt
von 175 Ms 1760C erhalten.
Das Desacylieren konnte ähnlich gut mit mit Ammoniak gesättigtem Methanol durchgeführt v/erden.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Gemisch der <X- und ß-Anomere von 5-Äthyl~3',5'-di-(O-p-chlorbenzoyl)
-2'-desoxyuridin ist wie folgt beschrieben hergestellt
worden.
a) 2,4~Bis-(O-trimethylsilyl)-5-äthylpyrimidin
(Formel V)
Es wurden 100 g (0,71 UoI) bei 1500C unter Vakuum getrocknetes
5-^^hyluracil (Formel IV) während 24- Stunden
unter Rückfluß und wasserfreien Bedienungen mit 200 ml
(1,25 Mol) 1,1,1,5,5,3-Hexaraethyldisilazan (ili.IDo) versetzt.
Aus der erhaltenen klaren Lösung wurde das überschüssige 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan unter Normaldruck
abdestilliert und der Rückstand wurde unter Vakuum rektifiziert.
So wurden 197,^ S (97% der Theorie, bezogen auf das
eingesetzte 5-Äthyluracil) 2,4--Bis-(O-trimethylsilyl)-5-
-äthylpyrimidin mit eine;n .'Jiedepunkt von Λϊ'+°Ο/Λ 733 Pa
erhalten.
- 22 -
b) 2-Desoxy-3,5-d.i-(0-p-c]ilorbenzoyl)-
-o(, ß-D-ribof uranosylchlorid (Formel VI mit R = p-Chlorbenzoylrest)
^s wurden 10 g 2-Desoxy-D-ribose in 190 ml wasserfreiem
Methanol gelöst und anschließend wurden 1ü ml 1 Gew.-/5 Chlorwasserstoff enthaltendes wasserfreies !..ethanol
und nach 20 Minuten 5 G hergestelltes Silbercarbonat [AftpCO;,] zubegeben. Das Gemisch wurde durch Filterpapier
filtriert und die Lösung wurde bei 400C eingedampft. Das
Eindampfen wurde mit 5 ml absolutem Pyridin wiederholt.
Der Rückstand (Sirup) wurde in 58 ml absolutem Pyridin gelöst
und unter Eiakühlung wurden 22,5 ml p-Chlorbenzoylchlorid
in der V/eise zugesetzt, daß die Temperatur zwischen
20 und 400C blieb. Der Kolben wurde mit einem CaI-ciumchloridrohr
verschlossen und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 50 ml Wasser
wurde die Lösung 2-mal mit Je 75 ml Dichlormethan in
einorn. Scheide trichter extrahiert, der Auszug wurde 2-mal
mit Je 10 ml einer 10 gew.-%-igen v/äßrigen Kaliumbicarbonatlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand
in 75 ml wasserfreien Äther aufgenommen und die Lösung
wurde auf O0C abgekühlt. Nach der Zugabe von 100 ml mit
Chlorwasserstoff gesättigtem wasserfreiem Eisessig wurde so lange trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis
die Abscheidung des weißen Produktes dauerte. Das Produkt wurde rasch abfiltriert, mit; eiekaltem Äther gewaschen und
in einem T/akuuiaexsikkator über Phosphorpentoxyd und Kaliunihydroxyd
getrocknet;. Das Produkt wurde ohne Umkristallisieren aufgearbeitet. So wurden 24 g {73% der Theorie,
bezogen auf die eingesetzte 2-Desoxy-D-ribose)
- 25 -
332823S
2-Desoxy-3,5-d.i-(0-p-clilorbenzo,7l)-(X,ß-D-ribofuranosylchlorid
mit einem Schmelzpunkt von 118 G erhalten.
Das Produkt enthielt ein Gemisch der o(- und ß-Anomere
von 2-Desoxy"-3,5-di-(0-p-chlorbenzoyl)-c<,ß-u-ribofurarios7lchlorid
im Gewichtsverhältnis von 1:1, wie cc sich durch Dunnschichtchromabographie [Silicagel EF 254 (Merck AG
Typ 60); Laufmittelsystem: Gemisch von Chloroform und
Äther im Volumverhältnis von 7 : 3] ergab.
Typ 60); Laufmittelsystem: Gemisch von Chloroform und
Äther im Volumverhältnis von 7 : 3] ergab.
c) Gemisch der o(- und ß-Anomere von
5-Äthyl-3r ,5'-<ii-(0-p-chlorbenzoyl)-
-2■-desoxyuridin
(Formel II mit R = p-Chlorbenzoylrest)
üs vmrden 88,5 S (0»31 IvIoI) des wie im Abschnitt a)
beschrieben hergestellten 2,4-Bis-(0-trimethylsilyl)-5-
-äthy!pyrimidines (Formel V) in 3 900 ml absolutem Acetonitril
gelöst und unter rascher Zugabe von 300 g eines
Molekularsiebes (Merck 4 ft) mit 104,6 g (0,243 Mol) wie im Abschnitt b) beschrieben hergestelltem 2-Desoxy-3,5- -di-(0-p-chlorbenzoyl)-o(,ß-D-ribofuranosylchlorid (Formel VI mit R = p-Chlorbenzoylrest) und 41,8 g trockenem Quecksilber(Il)-bromid [HgBr^] versetzt.
Molekularsiebes (Merck 4 ft) mit 104,6 g (0,243 Mol) wie im Abschnitt b) beschrieben hergestelltem 2-Desoxy-3,5- -di-(0-p-chlorbenzoyl)-o(,ß-D-ribofuranosylchlorid (Formel VI mit R = p-Chlorbenzoylrest) und 41,8 g trockenem Quecksilber(Il)-bromid [HgBr^] versetzt.
Nach dieser Kondensation wurde das Reaktionsgemisch
in Lösung in Acetonitril 12 Gtunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wurde filtriert und der Niederschlag wurde in 150 ml Chloroform gelöst. Das als Rückstand
verbliebene Γ/Iolekularsieb wurde 3-mal mit je
150 ml Chloroform gewaschen (das ß-Anomer von 5-Athyl-
-31»51-di-(0-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridin löste sich). Das Acetonitrilfiltrat (Lösung des Gemisches der oC- und ß-Anomere) wurde eingedampft und zum Rückstand wurde
150 ml Chloroform gewaschen (das ß-Anomer von 5-Athyl-
-31»51-di-(0-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridin löste sich). Das Acetonitrilfiltrat (Lösung des Gemisches der oC- und ß-Anomere) wurde eingedampft und zum Rückstand wurde
- 24 -
- 2Pr -
1 1 Chloroform zugegeben. i£s bildete sich ein Niederschlag,
der abfiltriert wurde, und die vereinigten Chloroform!
Ölungen wurden in einem Scheidetrichter mit 1f>0 ml
einer 30 ro,\'i.-^ip;en Kaliumjodidlösung ausgeschüttelt und
die Chloroformphase'wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wurde das Lösungsmittel
abdestilliert, und der Rückstand wurde noch 30 Minuten
mit 6 1 96 vol.-%-igem Äthanol unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
schied sich das Gemisch der <X- und ß-Anomere von 5-Äthyl-
-3'j 5'-di-(O-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridin ab.
Ausbeute: 96 g (73»8% der Theorie Gesamtausbeute, bezogen
auf das eingesetzte 2-Desoxy-3,5-di-(0-p-chlorbenzoyl)- -«, ß-ü-ribofuranosylchlorid). .
Isomerengewichtsverhältnis: ß-Anomer zu o(-.-Uiomer =3:1·
Isomerengewichtsverhältnis: ß-Anomer zu o(-.-Uiomer =3:1·
Damit betrug in diesem Beispiel, in welchem von einem Gemisch der o<- und ß-:\nomere von 5-^thyl-3' ,5' -di-(O-p-
-chlorbenzoyl)-2'-dosoxyuridin ausgegangen wurde, die Ausbeute am fi-Anoiner von (E)-5-(2 ' ' -ßromvinyl)-2'-desoxyuridin,
bezogen auf die zur Herstellung des genannten Ausgangsmateriales verwendete Ausgangsverbindung 2-Desoxy-
-3,5-di-(0-p-chlorbenzoyl)-c(, ß-D-ribofuranosylchlorid
(Formel VI mit R = p-Chlorbenzoylrest), 32,8% der Theorie.
Herstellung des neuen (L')-5-(2''-!iromvinyl)-
-31 ,'3'-di-(0-p-chlorbenzoyl)-2' -desoxyur idin es
(Formel I mit R = p-Chlorbenzoylrest) in Form
des ß-Anomers nach dem bekannten Verfahren
ι·:α wurden 1,07 g (2 Millimol) 5-^117-1-3' ,5'-di-(0-p-
-chlofbonzo.7l)-;;V-ß-dosox,yuridin [ß-Anomer von
- 25 -
5-Ä'thyl-3' ,5' -di-(0-p-chlorbenzoyl)-2' -desoxyuridin] in
25 ml absolutem Chloroform gelöst und der Lösung wurde
unter UV-Lichteinwirkung von einer 250 V/ UV-Lampe 0,11 ml
Brom in 5 ffll Chloroform zugetropft. Der entstandene Bromwasserstoff
wurde mit Sticks toff abgeblasen. Nach der Zugabe des Broms wurde 0,6 ml Triäthylamin zugesetzt und
noch 10 Minuten erwärmt. Das Lösungsmittel wurde, gegebenenfalls nach vorherigem .Entfernen des Triäthylammoniumbromides
durch wäßriges Extrahieren, abgedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Oo wurde
0,8 g (66% der Theorie,' bezogen auf das eingesetzte
5-Äthyl-3'5 5'-<ii-(0-p-chlorbenzoyl)-2'-ß-desoxyuridin)
(E)-5-(2· '-Bromvinyl)-3' ,5'-di-(0-p-chlorbenzoyl)-2'-
-desoxyuridin [5-(2''-Bromvinyl)-3',5'-di-(0-p-chlorbenzoyl)-2'-ß-desoxyuridin]
-[ß-Anomer von der Formel II mit R = p-Chlorbenzoylrestj mit einem Schmelzpunkt von 235°(
erhalten.
■ Beispiel 3
Herstellung des neuen (E)-5-(2''-Bronvinyl')-
-3',5'-di-(O-acetyl)-2'-desoxyuridines
(Formel I mit R = Acetylrest) in Form des ß-Anomers nach einem bekannten Verfahren
Es wurden 340 mg (1 Millimol) 5-Äthyl-3',5'-di-(0-
-acetyl)-2'-ß-desoxyuridin [ß-Anomer von 5-Äthyl-5' , 5'-d-i-
-(0-acetyl)-2'-desoxyuridin] [Formel II mit R = Acetylresti
in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter
Rückfluß und Einwirkung von norinalom Licht von einer
250 V/ Photolampe während 1 bis 2 Stunden mit 350 mg
Brom versetzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in 20 ml Diisopropyl-
- 26 -
äthylamin gelöst. Es wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt und anschließend wurde 5-(E)-(2' '-Broinvinyl)-;5',5'-di-(0-acetyl)-2'-ß-desoxyuridin
mit einem -"■Schmelzpunkt von I62l· G (Nadeln axis Alkohol) isoliert.
Vergleichsbeispiel
hinsichtlich Herstellung
Herstellung von (E)-5-(2·'-3romvinyl)-2'- !
-desoxyuridin
(Formel I mit der Abwandlung, daß R = Was- ■ ■
serstoffatom) in Form des ß-Anomers aus [
dem reinen ß-Anomer von 5-Äthyl-3',5'-di- !
-(O-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridin
Es wurden 26,7 g (0,05 Mol) des reinen ß-Anoiaers von :
5-Athyl-3',5'-di-(0-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridin ;
(ß-Anomer von der b'ormel II mit R = p-Chlorbenzoylrest)
in 350 ml //armem wasserfreiem Dichloräthan in einem trockenen
Stickstoffstrom gelöst, üann wurden unter UV-Lichteinwirkung
von einer 250 Watt UV-Lampe 6,8 ml (20 g; 0,125 Mol) Brom in 60 ml wasserfreiem Dichloräthan der Reaktions- ;
geschwindigkeit entsprechend (etwa 20 bis 25 Minuten) zugetropft. Nach der Zugabe des Broms wurde die Bestrahlung
beendet und das Reaktionsgemisch noch 15 Miiuten in einem :
starken stickstof.fstrom unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. :
üann wurde das Lösungsmittel mit Bromwasaerstoffresten ein-5Cdampft.
Das Eindampfen wurde mit 20 ml wasserfreiem Dichloräthan
wiederholt. Uer hellgelbe Rückstand wurde in 1''IU ial wasserfreiem Dichlorabhan gelost und es wurden
10,>\- ml (7,59 g; 0,075 LIo 1) Triäthylamin zuj;etropft (etwa
15 i-ünuton). vls fielen das ß-Anomer (E)-5-(2* '-Bromvinyl)-
-51 ,5'-'ii--((-1-p-chlorben/-oyl)-2l -desoxyueidin (Formel I
- 27 -
mit R = p-Chlorbenzoylresb) und Triäthylammoniumhydrobromid
aus der Lösung aus und sie wurden abfiltriert und mit;
Dichloräthan und anschließend mit 80 vol.-%-igem Äthanol,
in welchem das Triäthylnmmoniumhydrobrornid sich löste, gewaschen.
Der Rückstand war reines ß-Anomer von (E)-5-(2''- -3romvinyl)-3!,5'-di-(0-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridin
(Formel I mit R = Chlorbenzoylresb).
Ausbeute: 21 g [0,0345 Iv1Ol] (69;i der Theorie, bezogen auf
das eingesetzte ß-.'lnomer von 5-A'thyl-3' , 5l-(li-(0-p-chlor-
-2'-desoxyuridin) .
Das Desacylieren wurde wie folgt durchgeführt: Es wurden
21,0 g (0,03^5 Mol) wie vorstehend beschrieben erhaltenes
ß-Anomer von (E)-5-(2 ' ' -ßromvinyl)-3' , 5'-cl·i-(0-p-chlO-C>t>enzoy])-2'-desoxyuridin
(Formel I mit R = p-Chlorbenzoylrest) mit 130 ml einer 0,5 m Nabriummethy'latlösung unter Rühren
beziehungsweise ochüttcln bei Raumtemperatur in 3 Stunden
desacyliert. Mit dem Ionenaustauscherharz Dowex 50 H+ wurde
der pH-Wert der Lösung auf 5 bis 6 eingestellt. Das Ionenaustauscherharz wurde abfilbriert und 2-mal mit I/iethanol
gewaschen. Die vereinigten LCethanolfraktionen wurden
eingedampft und der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert.
So wurden 10,6 g (92,3% der Theorie, bezogen auf
das eingesetzte ß-Anomer (E)-5-(2''-Bromvinyl)-3" ,5'-di-
-(O-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridin, und 63,7% der Theorie,
bezogen auf das eingesetzte ß-Anomer von 5-Äthyl-3',5'-di-
-(O-p-chlorbenzoyl)-2'-desoxyuridin) ß-<\nomer von (E)-5-_
_(2 "-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin (Formel I mit der Abwandlung,
daß R = V/asserstoffatom) mib einem Schmelzpunkt von
175 bis 1760C erhalten.
Das als Ausgangssubs tanz eingesetzte reine ß-Anomer
von 5~Äth.7l-3' ,5'-d.i-(0-p-chlorbensoyl)-2'-desoxyuridin
ist .vie folgt beschrieben hergestellt worden.
- 28 -
Zunächst wurden die Verfahrensweisen der Abschnitte a) und b) der Herstellung des Ausgangsmateriales des Beispieles
1 durchgeführt.
Dann wurde die Kondensation des Abschnittes c) dieser
Herstellung vorgenommen. Nach dem ^nde der Zugabe des
2-Desoxy-;}, 5-di-(0-p-chlorbenzoyl)-a:,ß-D-ribofuranosylchlorides und de.-? Quecksilber(II)-bromides wurde aber gerührt, wodurch die Lösung nach einigen Minuten klar wurde und
eine kristalline Abscheidung begann. Das Genisch wurde
5 Stunden langsam gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Stehen schied sich das reine
ß-Anomer des 3 ' ,5'-Di-(0-p-chlorbenzoyl)-4-(0-trimethylsilyl)-5-äthyl-2'-desoxyuridines ab.
Herstellung vorgenommen. Nach dem ^nde der Zugabe des
2-Desoxy-;}, 5-di-(0-p-chlorbenzoyl)-a:,ß-D-ribofuranosylchlorides und de.-? Quecksilber(II)-bromides wurde aber gerührt, wodurch die Lösung nach einigen Minuten klar wurde und
eine kristalline Abscheidung begann. Das Genisch wurde
5 Stunden langsam gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Stehen schied sich das reine
ß-Anomer des 3 ' ,5'-Di-(0-p-chlorbenzoyl)-4-(0-trimethylsilyl)-5-äthyl-2'-desoxyuridines ab.
Der Niederschlag wurde abfiltriert (das Filtrat enthielt
ein Gemisch der K- und ß-Anomere) und 3-mal
mit je 150 nil Chloroform gown.sehen; am filter blieb als
Rückstand das Molekular sieb zui'ück. Die vereinigten
Chloroformlösungen wurden mit 50 ml einer 30 gew.-%-igen
Kaliumjodidlösung in einem ochoidetrichter ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wurde über Liarmesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 4 1 96 vol.-%-igem Äthanol 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen schied sich bei Raumtemperatur das reine ß-Anomer von 5-Äthyl-3f,5'-di-(0-p-chlorbenüoyl)-2'-desoxyuridin ab und wurde aus Äthanol umkristallisiert. Go wurden Ί·2,5 g f52,6% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2-Desoxy-3,5-di-(0-p-chlorbenzoyl)-of,ß-D-
-ribofuranosylchloridj ß-Anomer von 5-Äthyl-3',5'-di-(0-
-p-chlorbenso7/l)-2'-deaoxyuridin mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 197°G erhalten.
mit je 150 nil Chloroform gown.sehen; am filter blieb als
Rückstand das Molekular sieb zui'ück. Die vereinigten
Chloroformlösungen wurden mit 50 ml einer 30 gew.-%-igen
Kaliumjodidlösung in einem ochoidetrichter ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wurde über Liarmesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 4 1 96 vol.-%-igem Äthanol 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen schied sich bei Raumtemperatur das reine ß-Anomer von 5-Äthyl-3f,5'-di-(0-p-chlorbenüoyl)-2'-desoxyuridin ab und wurde aus Äthanol umkristallisiert. Go wurden Ί·2,5 g f52,6% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2-Desoxy-3,5-di-(0-p-chlorbenzoyl)-of,ß-D-
-ribofuranosylchloridj ß-Anomer von 5-Äthyl-3',5'-di-(0-
-p-chlorbenso7/l)-2'-deaoxyuridin mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 197°G erhalten.
O'unifc betrug in diesem Vergleichsbeispiel hinsichtlich
- 29 -
der Herstellung, in welchem vom reinen ß-Anoriier von
5-Athyl-3 ' ,5'-di-(0-p-chlorben7,o,yl)-L? '-desoxyuridin ausgegangen
wurde, die Ausbeute am ß-Anomex· von (E)-5-(2''-
-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin, bezogen auf die zur Herstellung
des genannten Ausgangsmatericiles verwendete Ausgangsverbindung
2-Desoxy-3,5-di-(0-p-chlorbenzoyl)-tf,ß-ü-ribofuranosylchlorid
(Formel VI mit R = p-Chlorbenzoylrest) 2Ot7% eier Theorie, sie war also wesentlich geringer als
die auf dieselbe Substanz bezogene Ausbeute i;a Beispiel 1, in welchem von einem Gemisch der c/- und ß-Isomere von
5-Äthyl-3' ,5'-di-(0-p-chlorbenzoyl)-2'-deso:xyuridin ausgegangen
T.vurde.
Claims (14)
1.) (ΐ·:)-5-(2· '-HromvinylO-J1 ,5 '-di-CO-acyl)-.?' -desoxy-
- uridine der allgemeinen Formel
R-O
worin
R für einen Foruiylrest, einen -Mliylcnrbonylrefit
mit ?. bis 0 Kohlensboffatomen od'ir
einen, gc ';obenenfalls durch 1 oder mehr
Alkylresl;(e) und/oder Halogenatom(e)
subs lituior ten, iienzoylrest .r-itoi:t.
subs lituior ten, iienzoylrest .r-itoi:t.
2.) (JS)-5-(2' •-nronivinyl)-}1 ,5'-di-(0-acyl)-2f -desoxyuridine
nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylcarbonylrest, für den R stehen kann, ein solcher
mit 2 bis zl-, insbesondere 2 oder 3» Kohlenstoffatomen
is b.
3.) (j:)-5-(2"-Bromvinyl)-3I ,5l-di-(0-acyl)-2l-deaoxyuridine
nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylcarbonylrest, für den R stehen kann, ein
Acetylrest ist.
5-(2·f-ßromvinyl)-3l,5I-di-(0-acyl)-2l-desoxyuridine
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welchen beziehungsweise
welche der Benzoylrest, für den R stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise
solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en)
ist beziehungsweise sind.
5.) (E)-5-(2· '-ürocivinyD-31 ,5'-di-(0-acyl)-2'-desoxyuridine
nach Anspruch 1 oder 4-, dadurch gekennzeichnet,
daß das beziehungsweise die lialogenatom(e) , durch welches
beziehungsweise welche der Benzoylrest, für den R stehen kann, substituiert sein kann, Chlor und/oder
Brom, insbesondere Chlor, ist beziehungsweise sind.
6.) (E)-5-(2·I-Bromvinyl)-31,5l-d.i-C0-acyl)-2'-desoxyuridine
nach Anspruch Λ oder 5, dadurch gekennzeichnet,
daß der substituierte Benzoylrest, für den R stehen kann, ein Chlorbenzoylrest, insbesondere p-Chlorbenzoylrest,
ist.
7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 beziehungsweise von (E.)-5-(2! '-Brom-""vinyl)-2'-desoxyuridin,
je.voils in Form der ß-Anomere,
unter Kinnchluß den
Bromierens einer Form von 5-Äthyl-3' , 5l-<3■i-(O-ace·tyl)-
-2'-desoxyuridin mit elementarem Brom und Dehydrobromierens
der erhaltenen Form von 5-(i''>2''-Li-
-[brom]-äthyl)-3',5'-di-(0-acetyl)-2'-desoxyuridin
sowie gegebenenfalls darauffolgenden Desacetylierens,
dadurch gekennzeichnet, daß man das Bromieren mit elementarem Brom an 5-Äthyl-3',5l-di-(O-acyl)-2l-
-desoxyuridinen der allgemeinen Formel
CH-
R-O
worin R wie in den Ansprüchen 1 bis 6 festgelegt ist, in Form von Gemischen von 0C- und ß-Anomeren
vornimmt, worauf man das Juehydrobromieren der erhaltenen
5-(V ' ,2' '-Di-Oroml-äthyl)^1 ,5'-di-
-(0-acyl)-2'-desoxyuridine der allgemeinen Formel
R-O
σ — CH.
Br Br
worin R wie in den Ansprüchen Ί bis 6 festgelegt ist, gegebenenfalls nach ihrem Isolieren, und danach.,
gegebenenfalls nach Isolieren der erhaltenen ß-Anomere der (E)-5-(2 ' '-Bromvinyl)-p ' ,5'-<ü-
-(O-acyl)-2'-desoxyuridine der allgemeinen Formel I^
das Desacylieren durchführt.
8.) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß man als 5-Äthyl-3",5'-di-(0-acyl)-2'-desoxyuridine
der allgemeinen Formel II Gemische der (X- und ß-Anomere von 5-Äthyl-3',5l-di-(0-p-chlorbenzoyl)-2'-desΌxyuridin
verv/endet.
9.) Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeich- ;.. """ net, daß man das ßroruieren der 5-Äthyl-3' ,5'-di-
-(O-acyl)-2'-desoxyuridine der allgemeinen Formel II
unter Lichteinwirkung in Halogenkohlenwasserstoffen
durchführt.
10.) Verfahren nach Aas priich 7 bis 9, dadurch gekenn zeünet, daß
man als Halogenkohlenwasserstoff (e), in welchem beziehungsweise
welchen man das Bromieren der 5--&thyl-3' ,5'-di-
-(0-acyl)-2'-desoxyurLdine der allgemeinen Formel II
durchführen kann, Dichlormethan, Dichlorüthan,
Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Gemische von solchen einsetzt.
11.) Verfahren nach Anspruch 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Dehydrobromieren der 5-(i " ,2·'-Di-[brom]-äthyl)-3',5'-di-(O-acyl)-2'-
-desoxyuridine der allgemeinen Formel III direkt in der Reaktionslösung oder nach ihrem Isolieren und
erneuten Lösen in Ilalogenkohlenwasserstoffen mib
tertiären Basen im Überschuß durchführt.
12.) Verfahren nach Anspruch 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet,
daß man zum erneuten Lösen der 5~(1''>2''-Di-
-[brom]-äthyl)-3',5'-di-(O-acyl)-2'-desoxyuridine der
allgemeinen Formel III zur Durchführung ihres Uehydrobromierens als Halogenkohlenwasserstoff(e) Dichlormethan
oder Dichloräthan oder Gemische derselben verwendet.
13.) Verfahren nach Anspruch 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäre Base zum Dehydrobromieren
der 5-(T1 ' ,2' '-Di-[brom]-äthyl)-3 ' ,5'-di-
-(0-acyl)-2'-desoxyuridine der allgemeinen Formel III
Triäthylamin verwendet.
14.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalb an
1 beziehungsweise mehreren Verbindungen) nach Anspruch
1 bis 6 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittol(n).
Copy Bo υ ehr ei. bun ·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU822506A HU187736B (en) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3328238A1 true DE3328238A1 (de) | 1984-02-23 |
Family
ID=10959738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3328238A Withdrawn DE3328238A1 (de) | 1982-08-04 | 1983-08-04 | (e)-5-(2''-bromvinyl)-3',5'-di-(o-acyl)-2'-desoxyuridine, verfahren zur herstellung derselben beziehungsweise von (e)-5-(2''-bromvinyl)-2'-desoxyuridin und die ersteren enthaltende arzneimittel |
Country Status (12)
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|---|---|
| AT (1) | AT380688B (de) |
| BE (1) | BE897434A (de) |
| CH (1) | CH660486A5 (de) |
| CS (1) | CS251078B2 (de) |
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| FI (1) | FI74289C (de) |
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| IT (1) | IT1185759B (de) |
| PL (1) | PL143289B1 (de) |
| YU (1) | YU162683A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115043894A (zh) * | 2022-06-22 | 2022-09-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种溴夫定起始物料异构体单晶及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA005497B1 (ru) * | 2001-01-03 | 2005-02-24 | Берлин Хеми Аг | Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций |
| DE10109657A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Menarini Ricerche Spa | Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin |
| CN102432655A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-05-02 | 河南师范大学 | 一种合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法 |
| EP3792271A1 (de) | 2019-09-13 | 2021-03-17 | Aurobindo Pharma Limited | Verfahren zur herstellung von brivudin |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2721466A1 (de) * | 1977-05-12 | 1978-11-16 | Robugen Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden |
| DE2915254A1 (de) * | 1978-04-24 | 1979-11-15 | Stichting Rega V Z W | Neue chemische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antiviraler wirkung |
| EP0095294A1 (de) * | 1982-05-22 | 1983-11-30 | Beecham Group Plc | Deoxyuridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und ihre medizinische Anwendung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3002197A1 (de) * | 1980-01-22 | 1981-07-23 | Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Esslingen A.N., 7300 Esslingen | 5-alkylsubstituierte pyrimidin-nukleoside, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte virostatische und cytostatische mittel |
| NZ199764A (en) * | 1981-03-20 | 1984-08-24 | Beecham Group Plc | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| HU183567B (en) * | 1981-09-07 | 1984-05-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Process for preparing /e/-5-/2-bromo-vinyl/-uridine and derivatives thereof |
| EP0082668A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-29 | Beecham Group Plc | 5-(2-Halogenvinyl)-2'-Deoxyuridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, die sie enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von viralen Infektionen |
| EP0097039A1 (de) * | 1982-06-16 | 1983-12-28 | Beecham Group Plc | 5-(E-2-Halovinyl)-2'-deoxyuridin-Derivate, Verfahren zur Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Anwendung bei der Behandlung von viralen Infektionen |
-
1982
- 1982-08-04 HU HU822506A patent/HU187736B/hu unknown
-
1983
- 1983-07-22 CH CH4019/83A patent/CH660486A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-01 BE BE1/10845A patent/BE897434A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 FR FR8312777A patent/FR2531437B1/fr not_active Expired
- 1983-08-03 CS CS835756A patent/CS251078B2/cs unknown
- 1983-08-03 IT IT22401/83A patent/IT1185759B/it active
- 1983-08-03 FI FI832809A patent/FI74289C/fi not_active IP Right Cessation
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- 1983-08-04 PL PL1983243307A patent/PL143289B1/pl unknown
- 1983-08-04 AT AT0282583A patent/AT380688B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2721466A1 (de) * | 1977-05-12 | 1978-11-16 | Robugen Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden |
| DE2915254A1 (de) * | 1978-04-24 | 1979-11-15 | Stichting Rega V Z W | Neue chemische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antiviraler wirkung |
| EP0095294A1 (de) * | 1982-05-22 | 1983-11-30 | Beecham Group Plc | Deoxyuridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und ihre medizinische Anwendung |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BÄRWOLFF, D., LANGEN, P.: A selective bromination of thymidine, in: Nicleic Acids Res. Spec. Publ. Nr.1, 1975, S.29-31 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115043894A (zh) * | 2022-06-22 | 2022-09-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种溴夫定起始物料异构体单晶及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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