FI74289C - Foerfarande foer framstaellning av 5-(e)- (2-bromvinyl)-2'-desoxiuridin och dess derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 5-(e)- (2-bromvinyl)-2'-desoxiuridin och dess derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74289C FI74289C FI832809A FI832809A FI74289C FI 74289 C FI74289 C FI 74289C FI 832809 A FI832809 A FI 832809A FI 832809 A FI832809 A FI 832809A FI 74289 C FI74289 C FI 74289C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- deoxyuridine
- mixture
- ethyl
- formula
- acyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 title claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 dibromo compound Chemical class 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound Br\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 3
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- YNYDWEIQSDFDLK-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O YNYDWEIQSDFDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HFEXWXMEGUJTQB-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O HFEXWXMEGUJTQB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FSMXNEGQNNJFJD-MILTYZGVSA-N 1-[(2R,4S,5R)-4-acetyl-4-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-oxopropyl)oxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C)(=O)[C@@]1(C[C@@H](O[C@@H]1C(O)C(C)=O)N1C(=O)NC(=O)C(=C1)CC)O FSMXNEGQNNJFJD-MILTYZGVSA-N 0.000 description 1
- KPLDRYODCDLNHB-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C=CC(=O)NC1=O KPLDRYODCDLNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBEQILKESAW-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=CC1=CNC(=O)NC1=O ZRYZBEQILKESAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHAMXGZMZZWRCA-UHFFFAOYSA-N 5-formyluracil Chemical compound OC1=NC=C(C=O)C(O)=N1 OHAMXGZMZZWRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
74289 iMenetelmä 5-(E) - (2-bromivinyyli)-2 '-desoksiuridiinin ja sen johdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä yleiskaavan VI 5 jK=c^Br hnij^ Xh 1 o ' RO + v-r
OR
1 5 mukaisten 5-(E)-(2-bromivinyyli)-21-desoksiuridiinin ja sen johdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa VI R merkitsee vetyä, alkanoyyliryhmää , jossa on 1-8 C-atomia, ei-substituoi-20 tua tai p-asemassa alkyylirvhmällä, jossa on 1-4 C-atomia, tai haloqeeniatomilla substituoitua bentsoyyliryhmää.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmaseuttisessa teollisuudessa.
Kirjallisuudesta tunnetaan menetelmiä 5-(E)-(2-bromi-25 vinyyli)-2'-desoksiuridiinin (VI, R = H) valmistamiseksi.
Tämä yhdiste on tähän asti paras antiviraalinen aine, myrkytön kemoterapeutti, jolla on korkein aktiivisuus ja paras selektiivisyys in vitro ja in vivo Herpes Simplex I-viirusta ja Varicella Zoster:ia vastaan (E. DeClercq et ai., 30 Proc. Natl. Acad Sei. USA 76, 2947 (1979); P. C. Mändgal et ai., Graefes Arch. Ophthamol. 216, 261 (1981); E. DeClercq et ai., British Med. J. 281, 1178 (1980).
Eräs menetelmä on kondensaatio; 5-(E)-(2-bromivinyyli)-urasiili kondensoidaan bis-O-trimetyylisillyyli-johdannaisena 35 1-kloori-2-desoksi-3', 5'-di-O-p-toluyyli-a-D-erytropenta- furanoosin avulla (A. S. Jones, R. T. Walker, P. J. Barr ja 2 74289 E. DeClercq, DE-kuulutusjulkaisu 2 915 254). Tämän menetelmän epäkohtana on lähtöaineena olevan 5-bromivinyyliurasiilin monimutkainen synteesi sekä alhainen saanto. Tuote VI ei ole yhtenäinen, vaan se sisältää a,β-anomeerien seoksen, 5 joista vain g-muodolla on käytännön merkitystä. 5-bromi- ‘ vinyyliurasiili valmistettiin 5-asetyyliurasiilistä 5-vinyyli-urasiilin kautta. 5-asetyyliurasiilistä laskettuna on yhdisteen VI (R = H) saanto alle 10 %, ja tästä määrästä on vielä suoritettava a- ja 3-anomeerien kromatografinen 10 erotus (A. S. Jones, G. Verhelst ja R. T. Walker, Tetrahedron Letters 45, 4415 (1976)). Tätä nykyä valmistetaan 5-(E)-(2-bromivinyyli)-urasiiliä 5-formyyliurasiilistä 5-(E)-(2-karboksivinyyli)-urasiilin kautta korkeammalla saannolla. Mainitun menetelmän mukainen kondensaatio 15 johtaa kuitenkin myös anomerisaatioon (α/β =1:3) vaikka kondensaatiossa käytetty suojattu ja aktivoitu sokeri-johdannainen sisältää klooria 1-a-asemassa (P. J. Barr, A. S. Jones, G. Verhelst ja R. T. Walker, J. Chem. Soc.
Perkin I. 1665 (1 981 )) .
20 "Bergströmin-menetelmä" (D. E. Bergström ja M. K.
Ogawa, JACS 100, 8106 (1978)) sekä sen muunnettu muoto (A. S. Jones, G. Verhelst ja R. T. Walker, Tetrahedron Letters, £5, 4415 (1979)) on kondensaatiota edullisempi.
21-desoksiuridiinistä valmistetaan C-5-merkuri-21-desoksi-25 uridiini, joka Li2PdCl^ ja etyyliakrylaatin kanssa johtaa 5-(E)-(karbetoksivinyyli)-21-desoksiuridiiniin, josta saadaan hydrolyysin avulla yhdiste VI (R = H). Anomeeri-seosta ei muodostu β-21-desoksiuridiiniä lähtötuotteena käytettäessä. Tämän menetelmän epäkohtana on se seikka, 30 että Li^PdCl. ja 2'-desoksiuridiini ovat erittäin kalliita sekä että lopputuote on puhdistettava pylväskromatografiän avulla, joten tehdasmittakaavainen tuotanto muodostuisi erittäin kalliiksi ja monimutkaiseksi.
5-(E)-(2-bromivinyyli)-2'-desoksiuridiiniä (VI, R = 35 H) on myös valmistettu 5-etyyli-2'-desoksiuridiinin bromauksella (D. Bärwolff ja P. Langen, Nucleic Acids, I, 3 74289
Res. Spec. Pubi. λ_, 29 (1975)). Tässä 5-etyyli-2' -desoksi-uridiinin 3-anomeeri muunnettiin 5'-di-0-asetyyli-5-etyyli-2'-desoksiuridiiniksi, jonka jälkeen se bromattiin alkuainebromia käyttäen ja dehalogenoitiin tertiäärisen 5 emäksen avulla. Asetyyliryhmän poistamisen jälkeen saatiin lopuksi lopputuote VI (R = H). Tämän menetelmän epäkohtana on se, että lähtötuotteena käytetty 5-etyyli-2'-desoksi-uridiinin β-anomeeri on ensin saatava erottamalla se 5-etyyli-21-desoksiuridiinin valmistuksessa syntyvästä 10 et, β-anomeeriseoksesta. Lisäksi voi tämän menetelmän bromauksen yhteydessä tapahtua anomerisointi, jolloin puhtaasta 3-diasyyliyhdisteestä (ivj muodostuu a- ja 3-bromituotteiden (VI) (suhteessa 1:1) seos.
Keksinnön kohteena on saada aikaan uusi yhdisteiden 15 VI valmistusmenetelmä, jossa käytetään toista lähtöainetta.
Keksintö perustuu siihen havaintoon, että yhdisteet, joilla on yleiskaava IV, 0 20 ^^CH2~CH3
HN^jr^ 2 3 IV
„ T# OR ·, jossa merkitsee vetyä lukuunottamatta samaa kuin R kaavassa VI, muodostavat taloudellisesti edullisen lähtötuotteen.
30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan VI mukaisten 5-(E)-(2-bromivinyyli)-21-desoksiuridiinin ja sen johdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista se, että yleiskaavan IV mukaisen 35'-di-O-asyyli-5-etyyli-2*-desoksiuridiinin a,3-anomeerien seos saatetaan reagoimaan alkuainebromin kanssa, 35 minkä jälkeen saatu yleiskaavan V mukainen dibroni-'. johdannainen, 74289 4 o li ch-ch2
HN^jY' ! | 2 V
1 J1 Br Br 5 -°ö 0R1 10 jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä, mahdollisesti erotuksen jälkeen, dehydrohalogenoidaan jonka jälkeen mahdollisesti suoritetaan asyyliryhmän poisto.
Menetelmän edullisessa suoritusmuodossa liuotetaan 15 yleiskaavan IV mukaisen 3',5'-di-O-asyyli-5-etyyli-2'- desoksiuridiinin, edullisesti sen 3',5'-p-klooribentsoyyli-johdannaisen, 1 M a,β-anomeeriseos halogenoituun hiili-vetyyn, edullisesti dikloorimetaaniin, kloroformiin, di-kloorietaaniin, tetrakloorimetaaniin tai näiden seokseen 20 ja saatetaan reagoimaan 2 - 3 M bromin kanssa valon vaikutuksen alaisena. Tämän jälkeen dehydrohalogenoidaan saatu yleiskaavan V mukainen dibromiyhdiste joko suoraan reaktio-liuoksessa tai erotuksen ja uuden, halogenoituun hiilivetyyn, edullisesti dikloorietaaniin, suoritetun liuotuksen jälkeen 25 tertiäärisellä emäksellä, esimerkiksi trietyyliamiinilla, jota on ylimäärin, ja lopuksi poistetaan mahdollisesti asyyli-jäännös alemmalla alkanoolilla ja alkalimetallialkoholaatilla.
Saatuja, yleiskaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa. Yhdisteitä VI (R = 30 H tai metabolisesti lohkaistavissa oleva asyyliryhmä) käytetään joko puhtaassa muodossa tai sekoitettuina muiden vaikutusaineiden ja/tai sideaineiden, liuottimien, laimenti-mien, makuaineiden ja/tai muiden lisäaineiden kanssa.
Yhdisteet saatetaan lisäksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä 35 liuoksiin, emulsioihin, suspensioihin, jauheisiin ja pastoihin. Yhdisteiden farmaseuttisesta käytöstä ei seuraa käy- 5 74289 tännöllisesti lainkaan mitään sivuvaikutuksia.
Uusia ovat kaavan VI mukaiset yhdisteet, jossa R merkitsee metyylikarbonyyli- tai p-klooribentsoyyliryhmää.
Di-O-asyylisuojatut lähtöyhdisteet bromautuvat helposti-5 ja koko synteesistä tulee lyhyempi, lisäksi on etyyliyhdis-teen asyylinpoisto ja uudelleen asylointi turhaa. Keksinnön mukaisen menetelmän eräs suuri etu on vielä se, että α,β-anomeeriseosta voidaan käyttää bromaukseen. Siitä syystä muodostuu saanto tämän menetelmä yhteydessä merkittävästi 10 korkeammaksi kuin aikaisemmin. Dehydrobromauksen olosuhteissa erottuu näet suurin osa yhdisteen VI β-muodosta yhdessä trietyyliamiinihydrobromidin kanssa ja α-anomeerin ohella jää vain erittäin vähäinen määrä β-anomeeriä liuokseen. Yhdisteen VI saanto on yhdisteestä IV (puhdas β-muoto) 15 lähdettäessä 22,5 %, kun se taas on 35,7 % (sokeriyhdisteenä III laskettuna) a,β-seoksesta lähdettäessä.
Keksintöä selostetaan seuraavassa lähemmin suoritus-esimerkkien avulla ilman että patentin suojapiiriä mitenkään rajoitettaisiin.
20
Esimerkki 1 1.1 Lähtöaineen p-klooribentsoyyli-5-etyyli-2'-des-oksiuridiinin (β-anomeerin ja a,β-anomeerien) valmistus 25 a) 2,4-bis-0-trimetyylisilyyli-5-etyylipyrimidiini OS,(CH3)3 h 30 N^CH2-CH3
1 I
(CH3)3si(r^r 100 g (0,71 moolia) vakuumissa 150°C:ssa kuivattua 5-35 etyyliurasiiliä (I) 6 74289
O
VCHU CH^
L J
5 0' " I
saatetaan reagoimaan 1,1,1,3,3,3-heksametyylidisilatsaanin (HMDS) kanssa, jota on 200 ml (1,25 M), 24 tunnin aikana 10 refluksoimalla absoluuttisissa olosuhteissa. Muodostuvasta kirkkaasta liuoksesta tislataan normaalipaineessa HMDS:n ylimäärä pois ja jäännös puhdistetaan vakuumissa.
Kiehumispiste = 134°C/1733 Pa Saanto: 197,4 g (97 %) 1 5 b) 2'-desoksi-3',5'-di-O-p-klooribentsoyyli-a,8-D-ribofuranosyylikloridi (III) 20 RO4- .0.
OR
25 10 g 2'-desoksi-D-riboosia liuotetaan 190 ml:aan kuivaa metanoli, jonka jälkeen lisätään 10 ml 1 %:sta kloori-vetypitoista kuivaa metanolia ja 20 minuutin jälkeen 5 g vastavalmistettua AgjCO^a. Seos suodatetaan suodatinpaperin läpi ja liuos haihdutetaan kuiviin 40°C:ssa. Haihtunut 30 neste liuotetaan 5 ml:aan absoluuttista pyridiiniä. Jäännös (paksu liuos) liuotetaan 58 ml saan absoluuttista pyridiiniä ja 22,5 ml p-klooribentsoyylikloridia lisätään jääjäähdytyk-sen alaisena, siten, että lämpötila jää 20°C:n ja 40°C:n välille. Kolvi suljetaan CaCl2-putkella ja sen annetaan seistä 35 16 tuntia huoneenlämpötilassa. 50 ml:n vesilisäyksen jälkeen uutetaan liuosta kahdesti 75 ml:11a dikloorimetaania erotus- i 7 74289 suppilossa, uute pestään kahdesti 10 ml:11a KHCO^n 10 %:sta vesiliuosta ja kuivataan Na2SO^:lla. Liuottimen poishaih-dutuksen jälkeen liuotetaan jäännös 75 ml:aan kuivaa eetteriä ja liuos jäähdytetään 0°C:een. Lisätään 100 ml suolahapolla 5 kyllästettyä kuivaa jääetikkaa jonka jälkeen liuokseen joh detaan kuivaa kloorivetykaasu niin kauan kuin valkoista tuotetta erottuu. Tuote suodatetaan nopeasti erilleen, pestään jääkylmällä vedellä ja kuivataan P20^:lla ja K0H:lla vakuumieksikaattorissa. Tuotetta jatkokäsitellään ilman 10 uudelleenkiteyttämistä.
Sulamispiste: 118°C Saanto: 24 g (75 %)
Tuote sisältää a,β-anomeerien 1 : 1 seoksen, mikä tarkistetaan ohutkerroskromatografiän avulla (Silikageeli HF 254 15 (Merck AG Typ 60); eluenttina: kloroformin ja eetterin 7 : 3 seos).
c) 3' , 5'-di-0-p-klooribentsoyyli-5-etyyli-2'-desoksi-uridiini (IV) 20 88,5 g (0,31 M) 2,4-bis-0-trimetyylisilyyli-5-etyyli- pyrimidiiniä (II) liuotetaan 3 900 ml:aan absoluuttista asetonitriiliä ja saatetaan sitten reagoimaan 2'-desoksi-3' , 51-di-O-p-klooribentsoyyli-a,8-D-ribofuranosyylikloriidin (III) (104,6 g, 0,243 M) ja kuivan HgB^^ (41,8 g) kanssa 25 nopeasti suoritetun molekyylisiivilän (300 g, Merck 4 A) lisäyksen jälkeen. Liuos kirkastuu sekoitettaessa muutaman minuutin sisällä ja kiteistä ainetta alkaa saostua. Seosta sekoitetaan hitaasti 5 tunnin ajan, jonka jälkeen sen annetaan seistä yön yli huoneenlämpötilassa. 31,5'-di-O-p-kloori-30 bentsoyyli-4-0-trimetyylisilyyli-5-etyyli-2'-desoksiuridiinin puhdas β-anomeeri erottuu tällöin.
c/I) Puhtaan β-yhdisteen (IV) erottaminen
Sakka suodatetaan (suodos sisältää α,β-seoksen) ja 35 se pestään kolmasti 150 ml:11a kloroformia; suodattimeen jää jäännöksenä molekyylisiivilä. Yhdistetty kloroformi- 8 74289 liuosta ravistellaan erotussuppilossa 50 ml:11a 30 %:sta KJ-liuosta. Kloroformifaasi kuivataan MgSO^:llä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa . Jäännöstä keitetään 2 tunnin ajan 4 litrassa 96 %:sta etanolia. Jäähdytyksen 5 jälkeen erottuu huoneenlämpötilassa puhdas β-IV, joka uudelleenkiteytetään etanolista.
Sulamispiste: 196 - 7°C
Saanto: 42,5 g (32,6 %, III:sta laskettuna) 10 c/II) a,β-anomeeriseoksen IV erotus
Kondensaation jälkeen annetaan reaktioseoksen seistä asetonitriililiuoksessa 12 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten se suodatetaan ja sakka liuotetaan 150 ml:aan kloroformia. Jäljelle jäänyt molekyylisiivilä pestään kolmasti 150 ml:11a 15 kloroformia (β-IV liukenee). Asetonitriilisuodos (α,β- anomeeriliuos) haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään 1 1 kloroformia. Muodostuu sakkaa, joka suodatetaan ja yhdistettyä kloroformiliuosta ravistellaan erotussuppilossa 150 ml:11a 30 %:sta KJ-liuosta, kloroformifaasi ero-20 tetaan, kuivataan MgS04:lla ja suodatetaan. Tämän jälkeen tislataan liuotin pois, ja jäännöstä refluksoidaan vielä 30 minuuttia 6 l:ssa 96 %:sta etanoli. Jäähdytetään huoneenlämpötilaan jolloin α,β-tuote IV erottuu.
Saanto: 96 g (kokonaissaanto 73,8 %) 25 Isomeerisuhde: β/α =3:1.
1.2 5-(E)-(2-bromivinyyli)-2'-desoksiuridiinin (VI,
R = H) valmistus anomeeriseoksesta IV
26,6 g (0,05 M) 3',5'-di-O-p-klooribentsoyyli-5-etyyli-30 2'-desoksiuridiiniä (a,β-anomeeriseos: β/α =3:1) liuotetaan 350 ml:aan lämmintä kuivaa dikloorietaania valon vaikutuksen alaisena kuivassa typpivirtauksessa. Sen jälkeen lisätään 6,8 ml (0,125 M) bromia 60 ml:ssa kuivaa dikloorietaania tipoittain reaktionopeutta vastaavasti (n. 20 - 25 minuutin 35 aikana). Bromilisäyksen jälkeen lopetetaan säteilytys ja reaktioseosta refluksoidaan vielä 15 minuutin ajan voimakasta 9 74289 typpivirtausta käyttäen. Liuotin haihdutetaan pois jonka jälkeen suoritetaan uusi haihdutus käyttämällä 20 ml vedetöntä dikloorietaania. Tämän jälkeen liuotetaan jäännös (kova vaahto) 140 ml:aan vedetöntä dikloorietaania 5 ja saatetaan reagoimaan tipoittain trietyyliamiinin kanssa, jota on 10,4 ml (0,075 M), noin 15 minuutin aikana.
Liuoksesta erottuu yhdiste 8-VI (R = p-kloori-bentsoyyli) ja yhdiste trietyyliammoniumhydrobromidi, ja ne pestään suodatuksen jälkeen dikloorietaanilla ja 10 sitten 80 %:sella etanolilla. Jäännös on puhdasta $-VI:ta (R = p-klooribentsoyyli).
Saanto: 14,8 g (0,024 M = 48 %).
Asyylinpoisto suoritetaan seuraavasti: 21 g (0,0345 M) VI (R = p-klooribentsoyyli) saatetaan asyyli-ryhmän poisto-15 reaktioon sekoittamalla sitä kolme tuntia huoneenlämpötilassa 130 ml:ssa (0,5 M) NaOCH^-liuosta. Liuoksen pH-arvo säädetään arvoon 5...6 käyttämällä Dowex 50 H+-ioninvaihtajaa. Ioninvaihtaja suodatetaan pois ja pestään metanolilla. Yhdistetyt metanolifraktiot haihdutetaan ja jäännös 20 uudelleenkiteytetään vedestä.
Sulamispiste:: 175-6°C
Saanto: 10,6 g VI (R = H) (92,6 %) .
Esimerkki 2 25 5-(E)-(2-bromivinyyli)-2'-desoksiuridiinin (VI, R = H) valmistus puhtaasta 8-substraatista 26,7 g (0,05 M) 31,5'-di-O-p-klooribentsoyyli-5-etyyli-21-desoksiuridiinin (β-IV) puhdasta β-anomeeriä liuotetaan 350 ml:aan lämmintä vedetöntä dikloorietaania. Valon ja typpi-30 virtauksena alaisena lisätään reaktionopeuden mukaisesti (20- 25 min. 'aikana) seokseen 6,8 ml (20 g, 0,125 M) bromia 60 ml:ssa vedetöntä dikloorietaania tipoittain. Bromilisäyksen jälkeen lopetetaan säteilytys ja reaktioseosta refluksoidaan 15 minuuttia voimakkaan typpivirtauksen alaisena. HBr-jäännöstä 35 sisältävä liuotin haihdutetaan pois. Jäännös liuotetaan uudelleen 20 ml:aan vedetöntä dikloorietaania. Kirkkaan 74289 1 o keltainen jäännös liuotetaan 140 mitään vedetöntä dikloori-etaania ja saatetaan reagoimaan tipoittain lisättävän trietyyliamiinin kanssa (n. 15 minuutin aikana). Trietyyli-amiinia on 10,4 ml (7,59 g; 0,075 M). Yhdisteet β-VI 5 (R = p-klooribentsoyyli) ja trietyyliammoniumhydrobromidi erottuvat liuoksesta, ne suodatetaan pois ja sakka pestään dikloorietaanilla ja sitten 80 %:sella etanolilla, johon hydrobromidi liukenee. Jäännös (VI), jota on 21,0 g = 0,0345 M; 69 %) saatetaan asyylinpoistoon käyttämällä 10 130 ml (0,5 M) NaOCH^ huoneenlämpötilassa kolmen tunnin ajan. Liuoksen pH-arvo säädetään arvoon 5...6 Dowex 50 H+ ioninvaihtajän avulla. Ioninvaihtaja suodatetaan pois ja pestään kahdesti metanolilla. Yhdistetyt metanolifraktiot haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään vedestä.
15 Sulamispiste: 175-6°C
Saanto: 10,6 g (VI, R=H) (63,7 % lähtötuotteesta IV laskettuna ja 92,3 % yhdisteestä VI (R = p-klooribentsoyyli) .
Yhdisteestä IV (R = p-klooribentsoyyli) (puhdas 20 B-muoto) laskettuna on VI-yhdisteen saanto 22,5 %, kun taas a,β-seoksesta lähdettäessä saadaan 35,7 % (sokeri-yhdisteenä III laskettuna).
Esimerkki 3 25 1,07 g (2mM) 5-etyyli-(31,5'-di-p-klooribentsoyyli)- 21-β-desoksiuridiiniä liuotetaan 25 ml:aan absoluuttista kloroformia ja saatetaan reagoimaan 500 W:n fotoreakto-rissa 5 ml:aan kloroformia liuotetun bromin (0,11 ml) kanssa. Bromia lisättiin tipoittain. Muodostuva HBr 30 puhalletaan pois 11a. Bromilisäyksen jälkeen lisätään 0,6 ml trietyyliamiinia ja seosta lämmitetään vielä 10 minuuttia. Liuotin haihdutetaan pois, trietyyliammonium-bromidi poistetaan mahdollisesti vesiekstraktion avulla ensin, ja jäännös uudelleenkiteytetään etanolista.
35 Saanto: 0,8 g = 66 % 5-(2-bromivinyyli)-3',5'-di-p-klooribentsoyyli) -2'-β-desoksiuridiiniä, jonka sp. = 235°C.
11 74289
Suojaryhmät poistetaan metanolyysin avulla. Sulamispiste: 170°C
Saanto: 0,4 g = 60 % otsikkoyhdistettä.
5 Esimerkki 4 340 mg β-3',5'-diasetyyli-5-etyyli-2'-desoksiuridiiniä (1 mM) liuotetaan 100 ml:aan CCl^ ja saatetaan reagoimaan bromin kanssa (350 mg) 1-2 tunnin ajan refluksoinnin ja valonsäteilytyksen (250 W:n valonlähde ) alaisena. Tämän 10 jälkeen poistetaan liuotin vakuumissa ja jäännös liuotetaan 20 mlraan di-isopropyylietyyliamiinia. Seosta refluksoidaan 15 minuuttia, jonka jälkeen 5-(E)-(2-bromivinyyli)-(35'-diasetyyli)-2'-β-desoksiuridiini erotetaan (sp. = 164°C, neulamaisia kiteitä alkoholista) tai asetyyliryhmä lohkais-15 taan yhdisteestä reaktioseoksessa 50 ml :11a ammoniakilla kyllästettyä metanolia. Liuottimen poistamisen jälkeen puhdistetaan jäännös kromatografisesti.
Saanto: 206 mg (= 62 %) 5-(2-bromivinyyli)-2'-desoksiuridiiniä.
20 Sulamispiste: 162 - 163°C.
Esimerkki 5
Liuokseen, jossa on 3,4 g 3',5'-diasetyyli-5-etyyli-2'-desoksiuridiiniä (10 mM) 600 ml:ssa tetrakloorihiili-25 vetyä puhalletaan 1,1 ml bromia kuivassa typpikaasussa 2-4 tunnin ajan, liuosta samalla refluksoitaessa, sekoittaessa ja alistettaessa valon vaikutukselle. Sen jälkeen lisätään 10 ml trietyyliamiinia ja liuosta kuumennetaan vielä 15 minuuttia. Liuos suodatetaan, haihdutetaan ja saatetaan 30 asetyylinpoistoreaktioon ammoniakilla kyllästetyn metanolin kanssa, jota on 100 ml, jonka jälkeen suoritetaan eluointi käyttämällä Kieselgeeliä (Merck) ja kloroformin ja metanolin 9:1-seosta.
Saanto: 1,3 g 35 Sulamispiste: 169°C.
Claims (3)
1. Menetelmä yleiskaavan VI 5 jK<Br vi
10 RO + .0. OR 15 mukaisten 5-(E)-(2-bromivinyyli)-2'-desoksiuridiinin ja sen johdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee vetyä, 1-8 C-atomia sisältävää alkanoyyliryhmää tai subs-tituoimatonta tai p-asemassa 1-4 C-atomia sisältävällä 20 alkyyliryhmällä tai halogeeniatomilla substituoitua bentso-yyliryhmää, tunnettu siitä, että yleiskaavan IV 0
25 HN^YCH*~CH3 0J^J IV
30 OR-i mukaisen 3',51-di-0-asyyli-5-etyyli-2'-desoksiuridiinin a,β-anomeerien seos, jossa kaavassa merkitsee vetyä 35 lukuunottamatta samaa kuin R kaavassa VI, saatetaan reagoimaan alkuainebromin kanssa, minkä jälkeen saatu yleiskaavan V 13 74289 o li CH-CH, I 2 v I Br Br
5 Rl° t/0\ Vr ORi 10 mukainen dibromijohdannainen, jossa kaavassa merkitsee samaa kuin yllä, mahdollisesti erotuksen jälkeen, dehydro-halogenoidaan ja mahdollisesti sen jälkeen saatetaan asyylm-poistoon.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että yleiskaavan IV mukaisena diasyylijohdannaisena käytetään 3',5'-di-O-p-klooribentsoyyli--5-etyyli-21-desoksiuridiinin α,β-anomeerien seosta.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromaus suoritetaan valon vai- 20 kutuksen alaisena halogenoidussa hiilivedyssä, edullisesti dikloorimetaanissa, dikloorietaanissa, kloroformissa, tetra-kloorimetaanissa tai näiden seoksessä, minkä jälkeen saatu dibromiyhdiste, joko suoraan reaktioliuoksessa tai erotuksen ja halogenoituun hiilivetyyn, edullisesti CH2Cl2:een suori-25 tetun liuotuksen jälkeen, dehydrohalogenoidaan tertiäärisen emäksen, edullisesti trietyyliamiinin ylimäärällä, minkä jälkeen se saatetaan asyylinpoistoon. 74289 14
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU822506A HU187736B (en) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives |
| HU250682 | 1982-08-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832809A0 FI832809A0 (fi) | 1983-08-03 |
| FI832809A FI832809A (fi) | 1984-02-05 |
| FI74289B FI74289B (fi) | 1987-09-30 |
| FI74289C true FI74289C (fi) | 1988-01-11 |
Family
ID=10959738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832809A FI74289C (fi) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Foerfarande foer framstaellning av 5-(e)- (2-bromvinyl)-2'-desoxiuridin och dess derivat. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT380688B (fi) |
| BE (1) | BE897434A (fi) |
| CH (1) | CH660486A5 (fi) |
| CS (1) | CS251078B2 (fi) |
| DE (1) | DE3328238A1 (fi) |
| FI (1) | FI74289C (fi) |
| FR (1) | FR2531437B1 (fi) |
| GB (1) | GB2125399B (fi) |
| HU (1) | HU187736B (fi) |
| IT (1) | IT1185759B (fi) |
| PL (1) | PL143289B1 (fi) |
| YU (1) | YU162683A (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA005497B1 (ru) * | 2001-01-03 | 2005-02-24 | Берлин Хеми Аг | Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций |
| DE10109657A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Menarini Ricerche Spa | Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin |
| CN102432655A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-05-02 | 河南师范大学 | 一种合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法 |
| EP3792271A1 (en) | 2019-09-13 | 2021-03-17 | Aurobindo Pharma Limited | A process for the preparation of brivudine |
| CN115043894A (zh) * | 2022-06-22 | 2022-09-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种溴夫定起始物料异构体单晶及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2721466A1 (de) * | 1977-05-12 | 1978-11-16 | Robugen Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden |
| GB1601020A (en) * | 1978-04-24 | 1981-10-21 | Stichting Grega Vzw | 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines |
| DE3002197A1 (de) * | 1980-01-22 | 1981-07-23 | Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Esslingen A.N., 7300 Esslingen | 5-alkylsubstituierte pyrimidin-nukleoside, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte virostatische und cytostatische mittel |
| NZ199764A (en) * | 1981-03-20 | 1984-08-24 | Beecham Group Plc | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| HU183567B (en) * | 1981-09-07 | 1984-05-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Process for preparing /e/-5-/2-bromo-vinyl/-uridine and derivatives thereof |
| EP0082668A1 (en) * | 1981-12-18 | 1983-06-29 | Beecham Group Plc | 5-(2-Halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating viral infections |
| EP0095294A1 (en) * | 1982-05-22 | 1983-11-30 | Beecham Group Plc | Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine |
| EP0097039A1 (en) * | 1982-06-16 | 1983-12-28 | Beecham Group Plc | 5-(E-2-halovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections |
-
1982
- 1982-08-04 HU HU822506A patent/HU187736B/hu unknown
-
1983
- 1983-07-22 CH CH4019/83A patent/CH660486A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-01 BE BE1/10845A patent/BE897434A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 FR FR8312777A patent/FR2531437B1/fr not_active Expired
- 1983-08-03 CS CS835756A patent/CS251078B2/cs unknown
- 1983-08-03 IT IT22401/83A patent/IT1185759B/it active
- 1983-08-03 FI FI832809A patent/FI74289C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 YU YU01626/83A patent/YU162683A/xx unknown
- 1983-08-04 DE DE3328238A patent/DE3328238A1/de not_active Withdrawn
- 1983-08-04 GB GB08321081A patent/GB2125399B/en not_active Expired
- 1983-08-04 PL PL1983243307A patent/PL143289B1/pl unknown
- 1983-08-04 AT AT0282583A patent/AT380688B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8321081D0 (en) | 1983-09-07 |
| FR2531437B1 (fr) | 1985-10-25 |
| IT8322401A0 (it) | 1983-08-03 |
| PL143289B1 (en) | 1988-01-30 |
| FI832809A (fi) | 1984-02-05 |
| IT1185759B (it) | 1987-11-18 |
| YU162683A (en) | 1986-02-28 |
| BE897434A (fr) | 1984-02-01 |
| FI832809A0 (fi) | 1983-08-03 |
| HU187736B (en) | 1986-02-28 |
| PL243307A1 (en) | 1984-11-08 |
| ATA282583A (de) | 1985-11-15 |
| GB2125399B (en) | 1987-04-01 |
| FR2531437A1 (fr) | 1984-02-10 |
| FI74289B (fi) | 1987-09-30 |
| DE3328238A1 (de) | 1984-02-23 |
| AT380688B (de) | 1986-06-25 |
| CH660486A5 (de) | 1987-04-30 |
| CS251078B2 (en) | 1987-06-11 |
| GB2125399A (en) | 1984-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3142128B2 (ja) | ２’，３’―ジデオキシ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類 | |
| JPH0542438B2 (fi) | ||
| JPH0723394B2 (ja) | 新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 | |
| PT88994B (pt) | Processo para a preparacao de 2',3'-didesoxi-2'-fluoro-nucleosidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR920004486B1 (ko) | 시토신 누클레오시드의 제조방법 | |
| FI74289C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(e)- (2-bromvinyl)-2'-desoxiuridin och dess derivat. | |
| FR2531962A1 (fr) | Nouveaux derives de la desoxyuridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| JPH0432837B2 (fi) | ||
| JP2010528060A (ja) | ゲムシタビンの高立体選択的な新規合成プロセス及び中間体 | |
| AU2002303187B8 (en) | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| KR20070073958A (ko) | 디플루오로뉴클레오시드 및 이의 제조 방법 | |
| JP2004538318A (ja) | リバビリンの調製法 | |
| EP0427587B1 (fr) | Procédé de préparation de l'AZT (azido-3'-désoxy-3'-thymidine) et de composés apparentés | |
| WO2016066283A1 (en) | Improved fluorination process | |
| JPH08510228A (ja) | フルオロ−ヌクレオシド類の調製及びそれにおいて使用するための中間体 | |
| Lerner | Interconversions of hexofuranosyl nucleosides. II. Preparation of 9-. alpha.-L-idofuranosyladenine and 5', 6'-unsaturated derivatives | |
| WO1991006555A1 (en) | Nucleoside derivative | |
| JP2646459B2 (ja) | Ｎ▲上６▼，ｎ▲上６▼―ジ置換ーアデノシン―３′，５′―環状リン酸又はその塩及びその製造方法 | |
| JP3025541B2 (ja) | ２−置換アデノシン誘導体および循環器疾患用薬 | |
| JPS6048996A (ja) | ５−（ｅ）−（２−ブロムビニル）−２’−デソキシウリジン及びその誘導体の製造法 | |
| JP2547125B2 (ja) | ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類とその製造方法 | |
| DD208359A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-(e)-(2-bromvinyl)-2'-desoxyuridin und seinen derivaten | |
| JPH08119989A (ja) | ６−置換アミノプリン誘導体の新規な製法およびその中間体 | |
| EP0533926A1 (en) | Nucleotide derivative | |
| JP2006052148A (ja) | ヌクレオシド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MAGYAR TUDOMANYOS AKADEMIA KOEZPONTI Owner name: MOLEKULARBIOLOGIE |