CS251078B2 - Method of 5-(e)-(2-bromovinyl)-2-desoxyuridine derivatives production - Google Patents
Method of 5-(e)-(2-bromovinyl)-2-desoxyuridine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS251078B2 CS251078B2 CS835756A CS575683A CS251078B2 CS 251078 B2 CS251078 B2 CS 251078B2 CS 835756 A CS835756 A CS 835756A CS 575683 A CS575683 A CS 575683A CS 251078 B2 CS251078 B2 CS 251078B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- desoxyuridine
- ethyl
- formula
- chloroform
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical class C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 claims description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- -1 2-bromovinyl Chemical group 0.000 description 7
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- BLXGZIDBSXVMLU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethenyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound BrC=CC1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound Br\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YNYDWEIQSDFDLK-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O YNYDWEIQSDFDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HFEXWXMEGUJTQB-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O HFEXWXMEGUJTQB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBEQILKESAW-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=CC1=CNC(=O)NC1=O ZRYZBEQILKESAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=CNC(=O)NC1=O RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHAMXGZMZZWRCA-UHFFFAOYSA-N 5-formyluracil Chemical compound OC1=NC=C(C=O)C(O)=N1 OHAMXGZMZZWRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 229910021547 Lithium tetrachloropalladate(II) hydrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WHRQXJNGTWCEEW-YNEHKIRRSA-N [(2R,3S,5R)-3-acetyloxy-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@H]1C[C@@H](O[C@@H]1COC(C)=O)N1C(=O)NC(=O)C(=C1)CC WHRQXJNGTWCEEW-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BUBWTSJXUHKBBX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(C)=O BUBWTSJXUHKBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54)· Způsob.' výroby derivátů 5-(E.).-(2-bromvinyl)-2ř-ďesoxyuridmu' í 2
Výroba derivátů 5-(E)-(^í>lbromvinyl)-2'desoxyuridinu · obecného · vzorce VI
ve kterém
R znamená atom vodíku, benzoylovou skupinu substituovanou v poloze para atomem chloru nebo acetylovou skupinu, je vyznačená tím, že se 3‘,5‘-di-O-acyl-5-ethyl-2-desoxyuridin brómuje, dehydrohalogenuje a případně odacyluje. Získané sloučeniny mohou být použity ve farmaceutickém průmyslu. Sloučenina výše uvedeného · obecného· · vzorce, ve kterém R = H, je· až dosud nejlepším známým· protivirovým· prostředkem.
Vynález se týká způsobu výroby derivátů 5- (E) - (2-bromvinyl) -2*-desoxyuridinu obecného vzorce VI
0Г (vi)
OR ve kterém
R znamená atom vodíku, benzoylovou skupinu substituovanou v poloze para atomem chloru nebo acetylovou skupinu.
Tyto sloučeniny jsou použitelné ve farmaceutickém průmyslu.
Způsob výroby 5-(E)-( 2-bromvinyl )-2‘-desoxyuridinu (obecný vzorec VI: R = H) jsou v odborné literatuře popsány. Tato sloučenina je až dosud nejlepším protivirovým prostředkem a netoxickým chemoterapeutikem s nejvyšší účinností a s nejlepší selektivitou in vitro a in vivo proti virům Herpes Simplex I a Varicella Zoster (E. DeClercq a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 76, 2947 /1979/; P. ,C. Mandgal a kol., Graefes Arch. Ophthalmol. 216, 261 /1981/; E. De Clercq a kol., British Med. J. 281, 1178 /1980//).
Jedním způsobem je kondenzace: 5-(E)-(2-bromvinyl)uračil se kondenzuje jako bis-O-trimethylsilylový derivát s l-chlor-2-desoxy-3‘,5‘-di-0-p-toluyl-a-D-ery thropentafuranosou (A. S. Jones, R. T. Walker, P. J. Barr a E. De Clercq, DOS 2 915 254).
Nevýhodou této metody je komplikovaná syntéza výchozího 5-bromvinyluracilu a nízký výtěžek. Produkt obecného vzorce VI nepředstavuje jediné chemické individuum; sestává ze směsi a- a /-anomerů, přičemž jedině β-anomer má praktický význam. 5-Bromvinyluracil byl vyroben z 5-acetyluracilu přes 5-vinyluracil. Výtěžek sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R — H, vztažený na 5-acetyluracil, činí méně než 10 %, přičemž je nutné tento produkt peště chromatograficky dělit na a- a /?anomer (A. S. Jones, G. Verhelst und R. T. Walker, Tetrahedron Letters 45, 4415 /1976/). V současné době se 5-(E)-(2-bromvinyl)uráčil vyrábí ve vyšším výtěžku z 5-formyluracilu přes 5-(E)-(2-karboxyvinyl) uráčil). Kondenzace výše uvedenou metodou vede ovšem také k anomeraci (α/β = 1:3), ačkoli derivát cukru použitý při kondenzaci, chráněný ochranou skupinou a aktivovaný obsahhuje v poloze 1-a chlor (P. J. Barr, A. S. Jones, G. Verhelst a R. T. Walker, J. Chem. Soc. Perkin I, 1665 /1981/).
Bergstromova metoda (D. E. Bergstrom a Μ. K. Ogawa, J. Am. Chem. Soc., 100, 8106 /1978/) a její modifikovaná verze (A. S. Jones, G. Verhelst a R. T. Walker, Tetrahedron Letters, 45, 4415 /1979/) je výhodnější než kondenzace. Z 2‘-desoxyuridinu se vyrobí C-5-merkuri-2‘-desoxyuridin, který se reakcí s LÍ2PdC14 a ethylakrylátem převede na 5-(E)-(karbetoxyvinyl )-2‘-desoxyuridin, načež se hydrolýzou získá sloučenina obecného vzorce VI (R = H). Nevznikne směs anomerů, poněvadž bylo jako výchozího produktu použito jS-2‘-desoxyuridinu. Nevýhoda této metody spočívá v tom, že Li2PdC14 a 2‘-desoxyuridin jsou velmi drahé a finální produkt se musí čistit sloupcovou chromatografií, takže výroba v provozním měřítku je velmi nákladná a zdlouhavá.
5- (E) - (2-Bromvrnyl) -2‘-desoxyuridin (obecný vzorec VI: R = H) byl také vyroben bromací z 5-ethyl-2‘-desoxyuridinu (D. Barwolff a P. Langen, Nucleic acids, Res. Spec. Publ. 1, 29 /1975/). Přitom se β'-anomer 5-ethyl-2‘-desoxyuridinu převede na 3‘,5‘-di-O-acetyl-5-ethyl-2‘-desoxyuridin, načež se tento produkt brómuje elementárním bromem a potom se dehydrohalogenuje terciární bází. Po· acetylaci vznikne konečně finální produkt obecného vzorce VI (R = H). Nevýhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že jako výchozí produkt použitý .(/-anorner 5-ethyl-2‘-desoxyuridin musí být získán teprve dělením směsi a- a /-anomeru vzniklé při výrobě 5-ethyl-2‘-desoxyuridinu. Kromě toho může při této metodě během bromace docházet také k anomeraci, při které z čisté ^-sloučeniny (VI) · vznikne směs a- a /í-bromproduktu (VI) v poměru 1:1.
Cílem vynálezu je vypracovat nový způsob výroby sloučenin ' obecného vzorce VI, při kterém by se vycházelo z jiného· výchozího produktu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 5- (E) - (2-bromvinyl) -2‘-desoxyuridinu obecného vzorce VI
R znamená atom vodíku, benzoylovou skupinu substituovanou v poloze para atomem chloru nebo· acetylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se 3‘,5‘-di-O-acyl-5-ethyl-2‘-desoxyuridin obecného vzorce VI
(IV) ve kterém
R má výše uvedený význam, uvede v reakci s elementárním bromem, přičemž uvedená bromace se provádí v bezvodém halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu, dichlorethanu, chloroformu nebo· v tetrachlormethanu anebo v jejich směsích, za účinku světla a pod atmosférou dusíku nebo argonu při refluxní teplotě, a získaný dibromderivát obecného vzorce V
látkami. Za tím účelem se uvedené sloučeniny převedou na roztoky, emulze, suspenze, prášky a pasty o sobě známými způsoby.
Farmaceutické aplikace uvedených sloučenin probíhají prakticky bez vedlejších účinků.
Novými sloučeninami jsou sloučeniny obecného· vzorce VI, ve kterém R znamená methylkarbonylovou nebo p-chlorbenzoylovou skupinu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV chráněné di-O-acylovou skupinou se dobře brómují a syntéza probíhá v kratším čase; kromě toho je odacylování a opětovné acylování ethylové sloučeniny zbytečné. Velká výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že k bromaci může být použito α-, β-anomerní směsi. Proto se tímto způsobem dosahuje podstatně vyššího výtěžku. Za podmínek dehydrobromace se totiž podstatný podíl /j--ormy sloučeniny obecného vzorce VI oddělí společně s triethylaminhydrobromidem a vedle α-anomeru zůstane v roztoku jen velmi nepatrný podíl β-anomeru. Vychází-li se ze sloučeniny IV (čistá /-forma), je výtěžek sloučeniny Vi 22,5 %; vychází-li se z α-β-směsi, dosáhne se výtěžku 35,7 % (vztaženo na sloučeninu cukru III).
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn konkrétními příklady provedení.
Příklad 1
1.1. Výroba výchozího p-chlorbenzoyl-5-ethylf2‘-desoxyuridinu (//-anomer a α-β-anomer)
a)
2,4-bis-O-Trimeehylsilyl-5-ethylpyrimidin ve kterém
R má výše uvedený význam, se případně po izolaci dehydrohalogenuje přebytkem terciární báze, přičemž uvedená dehydrohalogenace se provádí v bezvodém uhlovodíkovém rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu, dichlorethanu, chloroformu nebo v tetrachlormethanu, anebo v isopropylethylaminu při teplotě místnosti, a potom se případně získaný produkt odacyluje působením ethylacetátu sodného nebo methanolu nasyceného amoniakem při teplotě 0 až 25 °C.
Výhodně se jako diacylderivátu obecného vzorce IV použije směsi a- a β-anomeru 3‘,5‘-di-O-p-chlorbenzoyI-5-ethyl-2‘-desoxyuridinu.
Získané sloučeniny obecného vzorce VI mohou být použity ve farmaceutickém průmyslu ve formě farmaceutických přípravků. Sloučeniny obecného· vzorce Ví (R = H nebo R = metabolicky odštěpitelná acylová skupina) se používají buď v čisté formě nebo společně s dalšími účinnými látkami a/ /nebo pojivý, rozpouštědly, ředidly, chuťovými prostředky a/nebo> jinými pomocnými (CH o,)} Si°
CHŽCH3
()
100 g (0,71 mol) 5-ethyluracilu obecného vzorce I
vysušeného za vakua uvede v reakci s 200 při teplotě 150 °C se ml (1,25 mol) 1,1,1,251078
3,3,3-hexamethyldisilazanu po dobu 24 hodin za refluxu a absolutních podmínek. Potom se ze vzniklého čirého roztoku oddestiluije při normálním tlaku přebytečný 1,1,13,3,3- hexamethylsilazan a zbytek se rektifikuje za vakua.
Teplota varu = 134 °C/1 733 Pa; výtěžek: 197,4 g (97 %).
b)
2‘-Desoxy-3‘,5‘/di-O-p-cmloib:ienoyyl-a,l6,-D-rl· bofuranosylchlorid (III) g 2t-desoxy-D-ribosy se rozpustí ve 190 mililitrech bezvodého methanolu, načež se k získanému roztoku přidá 10 ml bezvodého methanolu s obsahem 1 % chlorovodíku a po 20 minutách ještě 5' g čerstvě připraveného’ AgžCOs. Směs se potom zfiltruje přes filtrační papír a filtrát ' se zahustí na rotační odparce při teplotě 40 °C. Odpaření se potom opakuje s 5 ml absolutního' pyridinu. Zbytek (sirup) se potom rozpustí v 85 ml absolutního pyridinu a za chlazení ledem se přidává 22,5 ml p-chlorbenzoylchloridu takovým způsobem, že teplota zůstává mezi 20 a 40 °C. Baňka se uzavře trubkou s chloridem vápenatým a nechá stát při teplotě místnosti po' dobu 16 hodin. Po přidání 50 mililitrů vody se získaný roztok dvakrát extrahuje v dělicí nálevce 75 ml dichlormethanu a extrakt se potom promyje dvakrát 10 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného a vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v 75 ml bezvodého etheru a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Po přidání 100 ml bezvodé kyseliny octové nasycené chlorovodíkem se do roztoku zavádí suchý chlorovodík tak dlouho, pokud trvá vylučování bílého produktu. Získaný produkt se rychle odfiltruje, promyje ledově studeným etherem a vysuší v evakuovaném exsikátoru nad oxidem fosforečným a pevným hydroxidem draselným. Produkt se dále zpracuje bez rekrystalizace.
Teplota tání: 118 °C; výtěžek: 24 g (75 %).
Získaný produkt ' obsahuje směs a- a /‘-anomeru 1 : 1, což bylo stanoven* chromatografií na tenké vrstvě (Silikagel HF 254, Mercek AG, typ 60) za použití soustavy chloroform-ether 7:3.
c)
3;5‘-DiiCOp-chlorbenzoyl-5-ethyl-2‘-desoxyuridin (IV)
88,5 g (0,31 molu) 2,4-l^i^i^-^í^-tir^l^ethylsilyl-5-ethylpyrimidinu (II) se rozpustí v 3 900 ml absolutního acetonitrilu, načež se k takto získanému roztoku rychle přidá 300 g molekulárního síta (Merek, 4.10_lum), 104,6 g (0,243 molu) Z^desoKy^^-di-O-p-chlorbenzoy^^-^-^,,^-Duibo^^^]ranosylchloridu (III) a 41,8 suchého bromidu rtufnatého. Roztok se míchá, přičemž je zpočátku pár minut čirý, načež začíná krystalinické štěpení. Směs se míchá zvolna po dobu 5 hodin a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Při tomto' stání se vyloučí čistý (ř-anomer 3‘,5‘-di-O-p-chlorbenzoyl-4tO-trimethylsilylt -5-desoxyuridinu.
c)
Izolace čisté /-sloučeniny (IV)
Sraženina se odfiltruje (filtrát obsahuje směs a- a /-anomeru) a třikrát promyje 150 mililitry chloroformu; na filtru zbyde jako' zbytek molekulární síto. Spojené chloroformové roztoky se vytřepou do 50 ml 30% roztoku jodidu draselného v dělicí nálevce. Chloroformová fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří za vakua. Zbytek se vaří se 4 litry 96% ethanolu po dobu 2 hodin. Po ochlazení se při teplotě místnosti vyloučí bílý /-produkt IV, který se potom překrystalizuje z ethanolu.
Teplota tání: 196 až 197 °C; výtěžek: 42,5 g (32,6 %, vztaženo na III).
d)
Izolace α,1/taeomerní směsi IV
Po kondenzaci se nechá reakční směs stát v acetonitrilovém roztoku po dobu 12 hodin při teplotě místnosti, načež se zfiltruje a sraženina se rozpustí ve 150 ml chloroformu. Na filtru zbylé molekulární síto se třikrát promyje 150 ml chloroformu (rozpustí se IV). Acetonltrilový filtrát (roztek anomerů a a /) se odpaří a k získanému zbytku se přidá 1 litr chloroformu Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje a spojený chloroformový roztok se v dělicí nálevce vytřepe do 150 ml 30% roztoku jodidu draselného; chloroformová fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje. Potom se oddestiluje rozpouštědlo a zbytek se zahřívá s 6 litry 96% ethanolu k varu pod zpětným chladičem po' dobu 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se vyloučí /1--1^0(^^ IV.
Výtěžek: 96 g (73,8 % — celkový výtěžek);
poměr isomerů //a = 3:1.
1.2 Výroba 5-[E)-(2-bromvinyl)-2‘-desoxyuridinu (obecný vzorec VI, R = H) z anomerní směsi IV
26,6 g (0,05 molu) 3‘,5ť-dí-0-p-chlorbenzoly-5-ethyl-2‘-desoxyuridmu (a, ('-anomerní směs s poměrem β/α = 3:1) se rozpustí ve 350 ml teplého bezvodého dichlorethanu za působení světla pod proudem suchého dusíku.
Potom se k roztoku přidá po kapkách v závislosti na reakční rychlosti (asi během 20-až25 minut) 6,8 ml (0,125 molu) bromu · v 60 ml bezvodého dichlorethanu. Po přidání bromu se ukončí ozařování a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pod silným proudem dusíku po dobu ještě 15 minut. Potom se rozpouštědlo oddestiluje na rotační odparce a zbytek se znovu rozmíchá s 20 ml bezvodého dichlorethanu a opětovně odpaří. Zbytek (tvrdá pěna) se potom rozpustí ve 140 ml bezvodého dichlorethanu a k roztoku se přidá 10.4 ml (0,075 molu) triethylaminu po kapkách (asi během 15 minut).
(-Sloučenina VI (R = p-chlorbenzoyl) a triethylamoniumhydrobromid se vyloučí z roztoku a jsou po odfiltrování promyty dichlorethanem a potom 80% ethanolem. Zbytek je čistý (-produkt VI (R = p-chlorbenzoyl).
Výtěžek: 14,8 g (0,024 molu = 48 %).
Odacylování se provádí následujícím způsobem:
g (0,0345 molu) produktu VI (R = p-chlorbenzoyl) se odacyluje působením 130 mililitrů (0,5 molu) roztoku NaOCHs za míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. pH roztoku se potom nastaví na hodnotu 5 až 6 iontoměničem Dowex 50 H+. lontoměnič se odfiltruje a promyje methanolem. Spojené methanolové frakce se odpaří a zbytek se překrystalizuje z vody.
Teplota tání: 175 až 176 °C. výtěžek: 10,6 g produktu VI (R = H) (92,6 procenta).
Příklad 2
Výroba 5-(E)- (2-bromvinyl)-2l-desoxyuridinu (obecný vzorec VI, R = H) z čisté (-látky
26,7 g (0,05 molu) čistého anomeru 3‘,5‘-di-O-i^--^lh^(^:^'benzoyl-5-ethyl-2‘-desoxyuridinu ((-produkt IV) se rozpustí ve 350 ml teplého bezvodého dichlorethanu. Za světla a pod proudem dusíku se k roztoku přidá po kapkách v závislosti na reakční rychlosti (během 20 až 25 minut) 6,8 ml (20 g; 0,125 molu) bromu v 60 ml bezvodého dichlorethanu. Po přidání bromu se ozařování ukončí a reakční směs se vaří po dobu 15 minut pod zpětným chladičem a silným produktem dusíku. Rozpouštědlo· se zbytkem HBr se potom oddestiluje na rotační odparce. Odpa ření se potom opakuje s 20 ml bezvodého dichlorethanu. Světle žlutý zbytek ' se potom rozpustí ve 140 ml bezvodého dichlorethanu a k roztoku se přidá 10,4 ml (7.59 g; 0,075 molu) triethylaminu po.kapkách během asi 15 minut). Sloučenina /^-VI (R = p-chlorbenzoyl) a triethylamoniumhydrobromid se vyloučí z roztoku, načež se odfiltrují a sraženina se promyje dichlorethaiíerm a potom 80% ethanolem, ve kterém se rozpustí hydrobromid. Zbytek (VI) (21 g · 0,0345 molu; 69 %) se odacyluje působením 130 ml (0,5 molu) NaOCH... při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. pH roztoku se potom nastaví na hodnotu 5 až 6 přidáním iontoměniče Dowex 50 HP·. lontoměnič se odfiltruje a dvakrát promyje methanolem. Spojené methanolové frakce se odpaří na rotační odparce a zbytek se rřekrystalizuje z vody.
Teplota tání: 175 až 176 °C;
výtěžek: 10,6 g [VI, R = H) (63,7 %, počítáno na výchozí produkt IV a 92 3 %, počítáno na VI (R -- p-chlorbenzoyl).
Vycházeje ze sloučeniny IV (R = p-chlorbenzoyl) (čistá (Sforrna), dosáhne se výtěžku sloučeniny VI rovného 22,5 %; z α,,β-směsi se naopak získá výtěžek 35 · 7 % (počítáno na sloučeninu cukru III).
Příklad 3
1,07 g (2 nmoli) 5-ethyl-(3‘,5í-di-p-chlorbenzryl)-2‘-(-desoxyuridmu se rozpustí ve 25 ml absolutního chloroformu a k takto získanému roztoku se při ozařování 500 W zářičem přidá 0,11 ml bromu v 5 ml chloroformu. Vzniklý bromovodík se vyfouká z roztoku proudem dusíku. Po přidání bromu se přidá 0,6 ml triethylaminu a směs se zahřívá ještě 10 minut. Rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce, přičemž se ještě předtím případně odstraní triethylamoniumbromid vodnou extrakcí, načež se zbytek překrystalizuje z ethanolu.
Výtěžek: 0,8 g (66 %) 5-(2-brOmvinyl)-3c,5‘-dipp-chlorbenzoyl)-2‘-(-Pesoxyuridinu s teplotou tání 235 °C.
Ochranné skupiny se ods^aní rnethanolýzou.
Teplota tání: 170 °C;
výtěžek: 0,4 g = 60 % teorie.
Příklad 4
340 mg (-3<,5<-di.acetyl-5-ethyl-2‘-desrxyuridinu (1 nmol) se rozpustí ve 100 ml tetrachlormethanu a k roztoku se přidá za účinku světla a pod zpětným chladičem 350 miligramů bromu 'během 1 až 2 hodin; zdrojem světla je 250W žárovka. Rozpouštědlo se potom oddestiluje za vakua a získaný zbytek se rozpustí ve 10 ml diisoipropylethyla251078 minu. Směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut, načež se izoluje 5-(E)-(2-bromvinyl)-(3‘,5‘-diacetyl)-2‘-β-desoxyuridin (teplota tání == 164 °C, jehlice vykrystalizované z alkoholu) neb-o se acetylové skupiny odštěpí ihned v 'reakčním roztoku 50 ml methanolu nasyceného amoniakem; po odstranění rozpouštědla se zbytek vyčistí chromatograficky.
Výtěžek: 206 mg (62 %) 5-(2-bromvinyl)-2‘-desoxyuridinu;
teplota tání: 162 až 163 °C.
Příklad 5
Do roztoku 3,4 g (10 nmolů) 3‘,5‘-diacetyl-5-ethy]-2‘-desoxyuridinu v 600 ml tetrachlormethapu se pod zpětným chladičem, za míchání a za působení světla zavede v proudu suchého dusíku během 2 až 4 hodin 1,1 ml bromu. Potom se к reakční směsi přidá 10 mililitrů triethylaminu a směs se zahřívá dalších 15 minut. Směs se potom odpaří na rotační odparce, odacetyluje 100 ml methanolu nasyceného amoniakem a eluuje na silikagelu (Merck) za použití chromatografické soustavy chloroform/methanol (9:1).
Výtěžek: 1,3 g; teplota tání: 169 TL
Claims (2)
1. Způsob výroby derivátů 5-(E)-(2-bromvinyl )-2‘-desoxyur.idinu obecného vzorce VI ve kterém
R znamená atom vodíku, benzoylovou skupinu substituovanou <v poloze para atomem chloru nebo acetylovou skupinu, vyznačený tím, že se 3x,5‘-di-O-acyl-5-ethyl-2‘-desoxyuridin obecného vzorce IV
VYNÁLEZU akci s elementárním bromem, přičemž uvedená bromace se provádí v bezvodém halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu, dichlorethanu, chloroformu nebo· v tetrachlormethanu, anebo v jejich směsích, za účinku světla a pod atmosférou dusíku nebo argonu při refluxní teplotě, a získaný dtbromderivát obecného vzorce V
ve kterém
R má výše uvedený význam, se případně po izolaci dehydrohalogenuje přebytkem terciární báze, přičemž se uvedená dehydroihalogenace provádí v bezvodém halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu, dichlorethanu, chloroformu, tetrachlormethanu nebo isopropylethylaminu, při teplotě místnosti a potom se získaný produkt případně odacyluje působením ethylátu sodného nebo methanolu nasyceného amoniakem ipři teplotě 0 až 25 stupňů Celsia.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako diacylderivátu obecného vzorce
IV použije směsi a, a /3-anomeru 3‘,5‘-di-O-ip-chlorbenzoyl-5-ethyl-2‘-desoxyuridinu.
ve kterém
R má výše uvedený význam, uvede v re-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU822506A HU187736B (en) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS251078B2 true CS251078B2 (en) | 1987-06-11 |
Family
ID=10959738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835756A CS251078B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of 5-(e)-(2-bromovinyl)-2-desoxyuridine derivatives production |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT380688B (cs) |
| BE (1) | BE897434A (cs) |
| CH (1) | CH660486A5 (cs) |
| CS (1) | CS251078B2 (cs) |
| DE (1) | DE3328238A1 (cs) |
| FI (1) | FI74289C (cs) |
| FR (1) | FR2531437B1 (cs) |
| GB (1) | GB2125399B (cs) |
| HU (1) | HU187736B (cs) |
| IT (1) | IT1185759B (cs) |
| PL (1) | PL143289B1 (cs) |
| YU (1) | YU162683A (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA005497B1 (ru) * | 2001-01-03 | 2005-02-24 | Берлин Хеми Аг | Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций |
| DE10109657A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Menarini Ricerche Spa | Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin |
| CN102432655A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-05-02 | 河南师范大学 | 一种合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法 |
| EP3792271A1 (en) | 2019-09-13 | 2021-03-17 | Aurobindo Pharma Limited | A process for the preparation of brivudine |
| CN115043894A (zh) * | 2022-06-22 | 2022-09-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种溴夫定起始物料异构体单晶及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2721466A1 (de) * | 1977-05-12 | 1978-11-16 | Robugen Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden |
| GB1601020A (en) * | 1978-04-24 | 1981-10-21 | Stichting Grega Vzw | 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines |
| DE3002197A1 (de) * | 1980-01-22 | 1981-07-23 | Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Esslingen A.N., 7300 Esslingen | 5-alkylsubstituierte pyrimidin-nukleoside, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte virostatische und cytostatische mittel |
| NZ199764A (en) * | 1981-03-20 | 1984-08-24 | Beecham Group Plc | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| HU183567B (en) * | 1981-09-07 | 1984-05-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Process for preparing /e/-5-/2-bromo-vinyl/-uridine and derivatives thereof |
| EP0082668A1 (en) * | 1981-12-18 | 1983-06-29 | Beecham Group Plc | 5-(2-Halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating viral infections |
| EP0095294A1 (en) * | 1982-05-22 | 1983-11-30 | Beecham Group Plc | Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine |
| EP0097039A1 (en) * | 1982-06-16 | 1983-12-28 | Beecham Group Plc | 5-(E-2-halovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections |
-
1982
- 1982-08-04 HU HU822506A patent/HU187736B/hu unknown
-
1983
- 1983-07-22 CH CH4019/83A patent/CH660486A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-01 BE BE1/10845A patent/BE897434A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 CS CS835756A patent/CS251078B2/cs unknown
- 1983-08-03 FR FR8312777A patent/FR2531437B1/fr not_active Expired
- 1983-08-03 IT IT22401/83A patent/IT1185759B/it active
- 1983-08-03 FI FI832809A patent/FI74289C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 DE DE3328238A patent/DE3328238A1/de not_active Withdrawn
- 1983-08-04 GB GB08321081A patent/GB2125399B/en not_active Expired
- 1983-08-04 PL PL1983243307A patent/PL143289B1/pl unknown
- 1983-08-04 AT AT0282583A patent/AT380688B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 YU YU01626/83A patent/YU162683A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU187736B (en) | 1986-02-28 |
| GB2125399B (en) | 1987-04-01 |
| YU162683A (en) | 1986-02-28 |
| FI74289B (fi) | 1987-09-30 |
| ATA282583A (de) | 1985-11-15 |
| GB2125399A (en) | 1984-03-07 |
| FR2531437A1 (fr) | 1984-02-10 |
| PL243307A1 (en) | 1984-11-08 |
| IT1185759B (it) | 1987-11-18 |
| PL143289B1 (en) | 1988-01-30 |
| FI832809A0 (fi) | 1983-08-03 |
| FR2531437B1 (fr) | 1985-10-25 |
| IT8322401A0 (it) | 1983-08-03 |
| CH660486A5 (de) | 1987-04-30 |
| BE897434A (fr) | 1984-02-01 |
| AT380688B (de) | 1986-06-25 |
| DE3328238A1 (de) | 1984-02-23 |
| GB8321081D0 (en) | 1983-09-07 |
| FI832809A (fi) | 1984-02-05 |
| FI74289C (fi) | 1988-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0269574B1 (en) | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient | |
| US5371210A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US7291726B2 (en) | Process for the preparation of 2′-halo-β-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| JPH069602A (ja) | ジフルオロ抗ウイルス剤の中間体 | |
| HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JPH0313239B2 (cs) | ||
| CZ278395B6 (en) | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-2'-fluoronucleosides | |
| US4689404A (en) | Production of cytosine nucleosides | |
| JP4593917B2 (ja) | プリンヌクレオシドを調製する方法 | |
| FR2531962A1 (fr) | Nouveaux derives de la desoxyuridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP0519464B1 (en) | Nucleoside derivatives and production thereof | |
| CS251078B2 (en) | Method of 5-(e)-(2-bromovinyl)-2-desoxyuridine derivatives production | |
| AU2002303187A1 (en) | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| EP0350292B1 (en) | Process for preparing 2'-deoxy-beta-adenosine | |
| Rosenthal et al. | 9-[3-acetamido-3-C-(carboxymethyl)-3-deoxy-32, 2-lactone-α (andβ)-D-xylofuranosyl] adenine-analogs of the nucleoside moiety of the polyoxins | |
| JP3123239B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体の樹脂精製法 | |
| JPWO2010150791A1 (ja) | アデノシンテトラホスフェート化合物の製造法 | |
| JPS6048996A (ja) | ５−（ｅ）−（２−ブロムビニル）−２’−デソキシウリジン及びその誘導体の製造法 | |
| JPH08119989A (ja) | ６−置換アミノプリン誘導体の新規な製法およびその中間体 |