PL143289B1 - Process for preparing 5-/e/-/2-bromovinyl/-2'-desoxyuridine and its novel derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzar- nia 5-/E/-#-bromowinylo^-2'HdeiZ'Oksyurydyny i jej pochodnych o ogólnym wzorze 6, w którym R oznaicza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—8 atomach wegla, niepodstawiiona grupe benzoilowa podstawiona w polozaniu^para roidnikiem alkilo¬ wym o 1—4 atomach wegla, lub chlorowcem, przy czym- niektóre pochodne 5-/E/-,12Hbromowinylo/'-2T- -dezoksyurydyny sa nowe.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku nadaja sie do stosowania w przemysle farma¬ ceutycznym.Z literatury fachowej znane sa, sposoby wytwa¬ rzania 5-:/E/-^2-ibromowinyloW-dezoksyurydyny, tzn. zwiazku o wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru. Do dania dzisiiejszego zwiazek ten jest najlepszym srodkiem przecLwwirusowyim, nie¬ toksycznym srodkiem ohemc^terapeutycznym o naj¬ wyzszej skutecznosci i najlepszej iselektywnosci in vitro i in vivo przeciiwfco wirusowi Herspes Sim- plex I i przeciwko Varicella Zoster [E. De Clerca .i wspólpracownicy, Proc. Naitl. Acad. Sci. USA 76, 2947 /'l979^; P. C. Mandgafl. i wspólpracownicy, Graefes Arch. Ophthalmol. 216, 261 /1981/; E. De Clerca i wspólpracownicy, Britdsh Med. J. 281, 1178 I19S0A Jednym z tych sposobów jest kondensacja 5h/E/- -yI2-,hronowmylo/^uaracyiliu w postaci bis C^trój- metylosililowej pochodnej z lHchloro-2^dezoksy-3', 5'-(iwu-(Hp-toluikHa-D-er /A. S. 10 13 20 25 2 Jones, R. T. Wadker, P. J. Barr i E. De Clerca, ogloszeniowy opis Republiki Federalnej Niemiec ^ DE^OS nr 2 915254;/. Wadami tej metody sa sfcom- plikowana synteza wyjsciowa 5-brc^owinylouracy- lu d niska wydajnosc. Produkt o wzorze 6 jest niejednoroidny, zawiera on mieszanine a,/?-anomer rów, z których tylko odmiiana-^ ma praktyczne znaczenie, 5-bromowinylo-uracyl wytworzono z 5- -ace/tylo-uracylu poprzez S-winylouracyl.W przeliczeniu na ilosc 5-acetylouracyIu wydaj- riosc zwiazku o wzorze 6, w którym R oznacza, atom wodoru, wynosi mniej niz 10%, po czym nie¬ zbedne jesit cliramaitograficzne rozdzielanie a- i fi- -anomerów [A. S. Jones, G. Verhelst i R. T. Wal¬ ker, Tetralhedron, Letters 45, 4415 /1976/J. Obecnie 5-/W-/2Hbromowinylo/- nformyleuracylu poprzez 5-ylE^/2^karboksywinylo/- ^uracyl z wyasza wydajnoscia. Kondensacja droga wyzej omówionej metody prowadzi jednak rów¬ niez do anomeryzacji /a:£ = 1(:3/, cliodiaz stono¬ wana podczas tej kondensacji, zabezpieczona i zakitywowana pochodna cukru zawiera w poloze¬ niu-1 a atom chloru [P. J. Barr, A. S. Jones, G.Verhelsft i R. T. Walker, J. Clhern. Soc. Perfcm I. 1665/198141.Metoda Bergsfcranf^a [D. E. Bergstrom i M. K.Ogawaj, JACS 180, 8106 /1978/) i jej zmodyfikowac . na wersja [A. S. Jones, G. Verhelasfc i R. T. Wal¬ ker, Tettra^hedron Letters, 45, 4415 /1879/J sa ko¬ rzystniejsze niz ta kondensacja. 143 2893 143 289 4 Z 2'-dezoksyurydyny wytwarza sie C-5-merku- ro-2'-dezoksyurydyne, która 'za pomoica Ld2PdCl4 i aiWryJari^i ""etylowegoi przeprowadza sie w 5-Mf- 'karboe1^syiwmylo/n^'^dezokisyurydyne, z której droga hydrolizy otrzymuje sie zwiazek o wzorze 6, i0tfv.kl4rym R oznacza atom wodoru. Nie .tworzy $A{**zadna mieisizanina anonierów, gdyz jako sufo- strat stosuje sie ^-2'-dezoiksyurydyna. Niedogod¬ nosc tej metody polega na tym, ze Li2tBdCl4 i 2'- ^dezoksyurydyna sa bardzo drogie, a produkt kon¬ cowy nalezy oczyszczac na drodze chromatografii kolumnowej, totez produkcja, w skali technicznej jest baindzo kosztowna i uciazliwa. 5-/E/-/2-bromowinylo/^2%dezoksyurydyne o wzo¬ rze 6, w którym R oznacza atom wodoru, wy¬ tworzono równiez droga bromowania 5-ietyloH2'-de- zokisyurydyny [D. Barwolff i P. Langen, Nucicie Acids,, Res. Dpec. Punl. 1, 29 /l975/]. Przy tym jff-anomer i 5-etyl'OH2'-dezoksyurydyny przeprowa¬ dzono w 3',5'^dwu-0-aicetylo^5-etylo,-2'-dezoksyury- dyne, po czym bromowano elementarnym bromem i nastepnie1 poddano dehydralhalogenacji za pomo¬ ca trzeciorzedowej zasady. Po odaicetylowaniu po¬ wstaje ostatecznie produkt koncowy o wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru. Niedogodnosc tego sposobu polega na tym, ze jako substrat sto¬ sowany ^-anoimer 5-etyla-2'Hdezoksyurydyny musi byc najpierw uzyskany droga rozdzielania miesza¬ niny a,^-anomerów, powstalej podczas wyitwarzai- mia 5-etylo-2'-dezokisyurydyiny. Ponadto w meto¬ dzie tej podczas bromowania moze takze zachodzic anotmeryzacja, przy czyim z czystego zwiazku fi-. -dwuacylowego o wzorze 4 powstaje w stosunku 1:1 mieszanina produktów a i ^-bromowych o wzorze 6.Celem wynalazku jest opracowanie nowego spo^ sobu wyltwarzania zwiazków o wzorze 6 z zasto¬ sowaniem innego substratu.Opiera sie wynalazek na stwierdzeniu, ze mie¬ szanina a^-anomerów zwiazku. o ogólnjnn wzo¬ rze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, stanowi substrat korzystny pod wzgledem ekono¬ micznym.Sposób wytwarzania 5-,/E/-yGMromowinylot/-2'-de- zoksyurydyny i jej pochodnych o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, droga reakcji 3',5'^dwu-0-acylo-5-etylo-2'-dezoksy- urydyoy'o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, z elementarnym bromem, nastepnej dehydrohalogenacji otrzymanej pochod¬ nej dwubromowej o ogólnym wzorze 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, i ewentualnie na¬ stepnego odacylowania, polega wedlug wynalazku na tym, ze wyjaeiowa 3',5'Hdwu-0-acylo^5-etylo-2'- Hdezoksyurydyne o ogólnym wzorze 4 wprowadza sie^ w postaci mieszaniny a^-anomerów i z osadu otrzymanego po dehydrohalogenacji uzyskuje sie czysty ^-anomer.Korzystna postac wykonania tego sposobu pole¬ ga na tym, ze 1 mol mieszaniny a,^-anomerów ^'^'-dwu-O-acylo-S^etylo-^^dezoksyurydyny o ogól¬ nym wzorze 4, korzystnie 3'j5%dwu-0-p-chloroben- zoilo-5^etyia-2^dezoksyairydyny, rozpuszcza sie w chlorowcowanych weglowodorach,, korzystnie w dwuchlorometanie, chloroformie, dwuchloroetanie, czterochlorometanie lub w ich mieszaninie i wo¬ bec dzialania swiatla zadaje 2—3 molami bromu.Nastepnie otrzymana pochodna dwubromowa o ogólnym wzorze 5 albo bezposrednio w roztwo- 5 rze reakcyjnym albo po jej wyodrebnieniu i po ponownym rozpuszczeniu w chlorowcowanym we¬ glowodorze, korzystnie, w dwuchloroetanie podda¬ je sie dehydrohalogenacji za pomoca nadmiaru trzeciorzedowej zasady, np. trójetyloaminy, po 10 czym ewentualnie rodnik acylowy usuwa sie za pomoca nizszego alkanolu i alkoholanu metalu al¬ kalicznego.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 6 mozna stosowac w preparatach farmaceutycznych. Stosu- 15 je sie albo zwiazki o wzorze 6, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub metaboliczna, odszczepialna grupe acylowa, w postaci czystej albo razem*z in¬ nymi substancjami czynnymi i/lub ze srodkami wiazacymi, rozpuszczalnikami, rozcienczalnikami,, 20 substancjami polepszajacymi smak i/lub innymi suibstancjami pomocniczymi. Zwiazki te, w tym celu przeprowadza sie znana • droga w roztwory, emulsje, zawiesiny,' proszku i pasty. Farmaceutycz¬ ne zastosowanie tych zwiazków praktycznie prze- 25 biega bez dzialan ubocznych.Nowymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze 6, w którym R oznacza grupe metylokarbonylowa lub p-chlorobenzoilowa.Zabezpieczone dwu-O-acylowe zwiazki wyjscio- 31 we o wzorze 4 mozna latwo bromowac, zas syn¬ teza jest krótsza, poza tym niepotrzebne jest od- acylowanie i ponowne acylowanie zwiazku etylo¬ wego. Wazna zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze do bromowania mozna wykorzystac 35 mieszanine a,/?-anomerów. Nieoczekiwanie dzieki temu wyraznie zwieksza sie wydajnosc. W wa¬ runkach dehydroibromowania bowiem wieksza czesc odmiany-jff zwiazku o wzorze 6 straca sie razem z bromowodorkiem trójetyloaminy, a w roztworze 40 obok a-anomeru pozostaje tylko nieznaczna czesc anomeru-/?. Z wyjsciowego zwiazku o wzorze 4 w postaci czystej odmiany-yff otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze 6 z wydajnoscia 2:2,5%, z wyjscio¬ wej zas mieszaniny a,/?-anomerów otrzymuje sie 45 produkt o wzorze 6 z wydajnoscia 35,71% /liczac na ilosc pochodnej cukru o wzorze 3/. Oznacza to ponad 501% wzrost wydajnosci produktu dzieki sposobowi wedlug wynalazku w prównaniu ze zna¬ nymi sposobami.Podane ponizej przyklady objasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego za¬ kresu.Przyklad I. 1.1. Wytwarzanie substratu, czyli p-chlorobenzo- ilo-5-etylo-2'-dezoksyurydyny ffi-anomer i ayfi-ano- mery/ a/ 2,4-bis-0-trójmetylosi(lilo-5-etylopir3^miidyna o wzorze2 v 100 g /0,71 mola/ 5^etylouracylu o wzorze 1, 60 osuszonego pod próznia w temperaturze 150°C, zadaje sie* w ciagu 24 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w warunkach ab¬ solutnych za pomoca 200 ml /1,25 mola/ 1,1,1,3,3,3- ^zesciometylodwusilazanu /HMDS/. Z powstalego 65 klarownego roztworu oddestylowuje sie pod nor-143 289 6 malnym . cisnieniem nadmiar HMDS, a pozostalosc rektyfikuje s,ie pod próznia. Otrzymuje sie sub¬ stancje o temperaturze wrzenia 134°C pod cisnie^ niema' 1733 Pa z wydajnoscia ~i9"7,4 g TOTY© wydaj¬ nosci teoretycznej/. to/ chlorek 2'-dezoksy-!3',5'-dwu-0-p-chlorobenzo- ilo«a,/MD-rybofuranozylu o wzorze 3 10 g 2/-d.ezoksy-DHryibozy rozpuszcza sie w 190 ml bezwodnego metanolu, a nastepnie: dodaje sie 10 ml 1% roztworu-chlorowodoru w bezwodnym meta¬ nolu i po uplywie 20 minut dodaje sie 5 g swiezo przygotowanego Ag2C03. Mieszanine te saczy sie przez bibule filtracyjna, a roztwór w temperaturze 40?C odparowuje sie w wyparce obrotowej. Od¬ parowywanie to powtarza sie z 5 ml absolutnej pirydyny. Pozostalosc /syrop/ rozpuszcza sie w 5& ml absolutnej pirydyny i chlodzac na lazni lodowej dodaje sie 2&;5 ml chlorku p-chloroben- zoilu -z taka szybkoscia, aby temperatura utrzy¬ mala sie w przedziale . 20-^40°C. 4Colbe zamyka sie rurka -CaCl2 i pozostawia w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 16 godzin.' Po dodaniu 50 ml wody roztwór dwukrotnie ekstrahuje sie za pomoca 75 ml dwuchiorometanu w rozdzielaczu, ekstrakt ten dwukrotnie przemy¬ wa sie za pomoca 10 ml 10tyt roztworu KHCO3 i suszy nad siarczanem sodowym. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika rozpuszcza sie pozostalosc w 75 ml bezwodnego . eteru i roztwór ten chlodzi sie do temperatury 0°C. Po dodaniu 100 ml na¬ syconego kwasem solnym roztworu w bezwodnym kwasie octowym lodowatym wprowadza sie /bez¬ wodny gazowy chlorowodór tak dlugo, jak trwa stracanie bialego produktu. Produkt ten „szybko odsacza sie, przemywa, eterem ochlodzonym na lazni lodowej i suszy w eksykatorze prózniowym nad P2O5 i KOH. Produkt ten bez przekrystali- zowania poddaje .sie dalszej reakcji. Wykazuje on temperature topnienia 118°C, a otrzymuje sie do 24 g /75f%* wydajnosci teoretycznej/.Produkt ten zawiera mieszanine w.stosunku 1:1 anomerów-#,jff, sprawdzona na drodze chromato¬ grafii cienkowarstwowej [zel krzemionkowy HF ,254 /firmy Merck AG, typ 60/; w ukladzie czyn¬ nika obiegowego chloroform:eter = 7:3]. c/ S^-dwu-O-p-chlorolbenzoilo-S^tylo-^-dezoksy- urydyna o wzorze 4 88,5 g /0,31 mola 2i,4nbis-0-trójmetylosililo-5-ety-' lopirymidyny o wzorze 2 rozpuszcza sie w 3(900 oni absolutnego acetonitrylu i szybko. dodajac 300 ml sita molekularnego /firmy Merck 4/ zadaje sie za pomoca 104,6 g /0—243 mola/ chlorku 2'-dezo- ksy-3^5'-dwu-0-p-cMorobenzoilo-a,^-D-ryboifurano- zylu o wzorze 3 i 41,8 g bezwodnego HgBr2. Po kiflku mdniuitaich mieszania roztwór staje sie kla¬ rowny i zaczyna sie krystaliczne odszczepianae.Calosc powoli miesza sie w ciagu 5 godzin, po czym pozostawia sie w ciagu nocy w temperatu¬ rze pokojowej. Podczas tago pozostawienia straica sie czysty B-anomer S^S^dwu-O-p-chlorobenzoilo- ^-O-trójmetylosdliilo-S-etylo^^ezoksyurydyny. c/ 1/ Wyodrebnianie czystego ^-zwiazku o wzo¬ rze 4 Osad saczy sie /przesacz zawiera mieszanme- -a,fij i przemywa trzykrotnie porcjami po 150 pi chloroformu, jako pozostalosc na saczku pozostaje sito molekularne. Polaczone roztwory chloroformo¬ we wytrzasa sie z 50 ml 30)% roztworu KJ w rozdzielaczu. Warstwe chloroformowa suszy sie nad B MgS04, saczy i odparowuje pod próznia. Pozo¬ stalosc ogrzewa sie z 4 litrami tifr/t etanolu w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu straca sie w tem¬ peraturze pokojowej czysty ^-zwiazek o wzorze 4, który po przekrystalizowaniu .wykazuje tempera- 10 ture topnienia 196—7°C, a otrzymuje sie go w - ilosci 42,5 g /32,6*Vo wydajnosci teoretycznej, prze*- liczajac to na zwiazek o wzorze 3/. c/ 11/ Wyodrebnianie mieszaniny a,^-anomerÓw ._ o wzorze 4 15 -\ Po kondensacji mieszanine reakcyjna pozostawia sie w roztworze acetonitrylowym w ciagu 12 go¬ dzin sw temperaturze pokojowej, po -czym saczy sie, a osad rozpuszcza sie za pomoca 150 ml 20 chloroformu. Jako pozostalosc otrzymane sito mo¬ lekularne przemywa sie. trzykrotnie za pomoca H50 ml chloroformu /Izwiazek-^ o wzorze 4 rpz-^ puszcza sie/. Przesacz acetonitrylowy /roztwór ano- merów^a,^/ odparowuje sie, a (do pozostalosci do- 25 daje sie l litr chloroformu. Tworzy sie osad, któ¬ ry saczy sie a polaczone roztwory chloroformowe wytrzasa sie w rozdzielaczu ze 150 ml 30M roz¬ tworu KJ, warstwe chloroformowa oddziela sie, isuszy nad siianczainiem magnezowym i saczy. Nai- so stepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozo¬ stalosc ogrzewa sie jeszcze w ciagu 30 minut z & litrami 96»/© etanolu w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej straca sie a,jff-produfct o 35 wzorze 4. Otrzymuje sie 96 g /73,8M calkowitej wydajnosci teoretycznej/ produktu o stosunku izo¬ merów a:p = 3:1. 1j2. Wytwarzanie 5H/E/^34romowinylo/-2'^dezo*- ksyurydyby o wzorze 6, w (którym R oznacza atom 40 wodoru, z mieszaniny a,^-anomerów o wzorze 4 26,6 g /0,05 mola/ 3/r5'^dwu-Ojp-chlorobenzoilo-5- -etylo-S^dezoksyurydyny ylmieszanmy a^-anome- ' rów o stosunku a:fi = 3:1/ rozpuszcza sie w 350 ml cieplego bezwodnego dwuchioroetanu wo- 45 bec dzialania swiatla w atmosferze bezwodnego azotu. Nastepnie kroplami, odpowiednio do szyb¬ kosci reakcji /okolo 20—25 minut/, dodaje sie 6,8 ml /0,125. mola/ bromu w 60 ml bezwodnego dwu- . chloroetanu. Po dodaniu bromu naswietlanie prze- , 50 rywa sie, a mieszanine reakcyjna nadal ogrzewa sie w ciagu 15 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wobec silnego- strumienia azotu.. Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie w wyparce obrotowej i ponownie odparowuje sie 55 z 20 ml bezwodnego dwuchloroetanu. Nastepnie . pozostalosc /twardy szlam/ rozpuszcza sie w 140 ml bezwodnego dwuchloroetanu i zadaje kroplami 10,4 ml ,10,075 malaj trójetyloamiiiny w cia@u okolo 15minut. ^ 60 Zwiazek-/? o wzorze 6, w którym R oznacza grupe p-chlorobenzodlowa, i bromek trójetyloamo- niowy straca sie z roztworu, a po saczeniu prze¬ mywa dwuchlonoetanem . ii nastepnie 80»/» etaj- nolem.. Pozostalosc stanowi czysty zwriaziek-^ o 85 wzorze 6, w którym R oznacza grupe p-chloro-143 289 8 benzoilowa. Otrzymuje sie 14,8 g /0,024 mola = 48*/* Wydajnosci teoretycznej/ tej substancji, Odacyiowanie przeprowadza sie w sposób o- tnówJony nizej. £1,0 -g /0,0345 molai/ zwiazku o wzorze 6, w którym R oznacza grupe p-chlorolbenzoilowa .mie¬ szajac w temperaturze pokojowej odacylowuje sie w -ciagu 3 godzin za pomoca 13*0 ml /0,5 mola/ roztworu NaOCHg. Za pomoca jonitu o nazwie Dowex 50 H+ doprowadza sie odczyn roztworu do wartosci pH = 5—6. Jonit odsacza sie i prze¬ mywa metanolem. Polaczone frakcje metanolowe odparowuje sie; a pozostalosc przekrystaltizowuje sie z wody, otrzymujac 10,6 g /92,6% wydajnosci teoretycznej/ produktu o wzorze 6, w którym R oznacza atcm wodoru, wykazujacego temperature topnienia 175—176°C.Przyklad II. Wytwarzanie 5-/E/-/2^bromowi- nylOy^2'-idezoksyurydyny o wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru, z czystego *jff-substratu Z6,7 g /0,05 mola/ czystego ^-anomeru 3',5'-dwu- -0^p-chlorabenzoilo-5-etylo-2'-dezoksyurydyny o wzorze 4 rozpuszcza sie w 350 ml cieplego bez¬ wodnego dwuchloroetanu. Naswietlajac w atmo¬ sferze^ azotu, dodaje sie kroplami 6,8 ml /20 g; 0,125 mola/ bromu w 60 ml bezwodnego dwu¬ chloroetanu odpowiednio do szybkosci reakcji /20—25 minut/. 'Po dodaniu bromu naswietlanie przerywa sie, a mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 15 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnic^ zwrotna wobec silnego strumienia azotu.Rozpuszczalnik' wraz z resztkami HBr odpedza sie w wyparce obrotowej.-Odparowanie powtarza sie z 20 mj bezwodnego dwuchloroetanu. Jasnozólto zabarwiona pozostalosc rozpuszcza sie w 140 ml bezwodnego dwuchloro-etanu i zadaje kroplami 10,4 ml /7,59 g; 0,075 mola/ trójetyloaminy w ciagu okolo- 15 minut. Zwiazek-^ o wzorze 6, w którym R oznacza grupe p-chlorobenzoilowa i bromowodorek trójetyloaminy straca sie z roz¬ tworu, saczy, a osad przemywa sie dwuchloro- etanem, i nastepnie 80»/©. etanolem, w któ¬ rym bromowodorek rozpuszcza sie. Pozostalosc o wzorze 6 /2il,0 g; 0,0345 mola; 6&/* wydajnosci teoretycznej/ odacylowuje sie za pomoca 130 ml ;/0,5 mola/ NaOCH3 w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Za pomoca jonitu o nazwie Do- wex 50 H+ doprowadza sie odczyn roztworu do wartosci pH = 5—6. Jonit odsacza sie i dwu* krotnie przemywa metanolem. Polaczone frakcje metanolowe odparowuje sie w wyparce obrotowej, a pozostalosc przekrystalizowuje sde z wody i o- trzymujac 10,6 g zwiazku o_wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru /63,7*/a wydajnosci w od¬ niesieniu do ilosci substratu o wzorze 4 i 92,3P/o wydajnosci w odniesieniu do ilosci zwiazku o% wzo¬ rze 6, w którym R oznacza grupe p-chlorobehzo- ilowa, przy czym produkt wykazuje temperature topnienia 175—176°C.Wychodzac ze zwiazku o wzorze 4, w którym R oznacza grupe p-chlorobenzottowa /czysta, od¬ miana-^/, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 6 z wydajnoscia 22,9%, natomiast wychodzac z mie¬ szaniny a^-anomerów otrzymuje sie produkt o wzorze 6 z wydajnoscia 35,7(°/# w odniesieniu do ilosci pochodnej cukru o wzorze 3.Przyklad III. 1,07 g ;12 mmole/ 5-etylo-/3',5'- -«dwu-0^p-chlorobenzoilo/-2/-^^dezoksyurydyny roz- 5 puszcza sie w 25 ml absolutnego chloroformu i wobec naswietlania za pomoca 500 W promienni- } ka swiatla zadaje kroplami 0,11 ml bromu w 5 ml" chloroformu. Powstajacy HBr odpedza sie przedmuchujac azotem/ Po dodaniu bromu dodaje 10 sie 0,6 ml trójetyloaminy i ogrzewa w ciagu dal¬ szych 10 minut. Rozpuszczalnik odparowuje sieN w wyparce obrotowej, bromek .trójetyloamoniowy ewentualnie uprzednio usuwa sie droga ekstrakcji woda, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z eta- 15 nolu, otrzymujac 0,8 g /66P/» wydajnosci teoretycz¬ nej/ 5-/2^brpmowinylo/-3^5'^dwu-0-p-chlorobenzo- ilo/-2'n^dezoksyurydyny o temperaturze topnienia 235°C.Grupy zabezpieczajace usuwa sie droga metano- 20 lizy. Otrzymuje sie 0,4 g /60*/b wydajnosci teore¬ tycznej/ produktu o temperaturze topnienia 170°C. ' . Przyklad IV. 340 mg /?-3',5'-dwuacetylo-5- -etylo-2.'-dezoksyurydyny /l mmol/ rozpuszcza sie 15 w 100 ml CCI4 i naswietlajjaic promiennikiem swiatla o mocy 250 W oraz ogrzewajac w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna zadaje sie. w ciagu 1—2 godzin za pomoca 350 mg bro¬ mu. Nastepnie rozpuszczalnik usuwa -sie pod próz- 30 nia, a pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml dwu- izopropyloetyloaiminy. Calosc ogrzewa sie w ciagu 15 minut w temperaturze wrzenia pod »chlodnica zwrotna, po czyim wyodrebnia sie 5-/Ey*-/2-bromo- ' wmylc^/-/3^5/^dwuacetylo/-2%/?^dezo»ksyurydyne Ax *B temperaturze topnienia 164°C, w postaci igiel z alkoholu/, - albo natychmiast odszczepia sie grupy acetylowe w roztworze reakcyjnym, za pomoca 50 ml metanolu nasyconego amoniakiem. Po od¬ pedzeniu rozpuszczalnika pozostalosc oczyszcza sie 40 na drodze chromatografii, otrzymujac 206 mg A2*/© wydialjffiosci teoretycznej/ 5^124xroniowinylo-2'- ksyurydyny o temperaturze topnienia 162—163°C.Przyklad V. Do roztworu 3,4 g 3',5'^dwuace- tylo-5-etylo-2'^dezoksyurydyny /10 mmoli/ w 600 ml 45 czterochlorku wegla naswietlajac i mieszajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wdmuchuje sie w ciagu %—4 godzin 1,1 ml bromu w strumieniu bezwodnego azotu. Nastepnie do¬ jdaje sie 10 ml trójetyloaminy i ogrzewa w ciagu 50 dalszych 15 minut. Roztwór ten saczy sie, od¬ parowuje w wyparce obrotowej, odacylowuje za pomoca 100 ml metanolu nasyconego amoniakiem i eluuje na zelu krzemionkowym /firmy Merck/ za pomoca ukladu chloroform :metanol = 9:1,^ o- 95 trzymujac 1,3 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 168PC.Zastrzezenia patentowe w 1. Sposób wytwarzania 5-/E/-/2Mbromowinyl©/-2'- -dezofesyurydyny i jej pochodnych o • ogólnym wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1.—8 atomach wegla, nie- podstawiona grupe benzoilowa lub grupe benzoilo- fis wa podstawiona w polozeniu — para rodnikiem143 289 9 10 alkilowym o 1—4 atomach wegla lub chlorowcem, droga reakcji 3',5'-dwu-0-acylo-5-etylo-2'-dezoksy- urydyny o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, z elementarnym bromem, nastepnej dehydrohalogenacji otrzymanej pochod¬ nej dwubromowej o ogólnym wzorze 5, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, i ewentualnie nastepnego odacylowamia, znamienny tym, zie wyj¬ sciowa 3',5'-dwu-0-acylo-5-etylo-2'-dezoksyurydyne o ogólnym wzorze 4 do reakcji bromowania wpro¬ wadza sie w poistaci mieszaniny a,/?-anomerów i z osadu otrzymanego po dehydrohalogenacji uzys¬ kuje sie czysty /?-anomer. 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze bromowanie przeprowadza sie wobec dzialania swiatla w srodowisku chlorowcowanych weglowo¬ dorów, korzystnie w srodowisku dwuchlorometanu, 5 dwuchloroetanu, chloroformu, czterochlorometanu lub ich mieszanin, nastepnie otrzymana pochod¬ na dwubromowa albo bezposrednio w roztworze reakcyjnym albo po jej wyodrebnieniu i po po¬ nownym rozpuszczeniu w chlorowcowanym we¬ glowodorze, korzystnie w CH2C12, poddaje sie de¬ hydrohalogenacji za pomoca nadmiaru trzeciorze¬ dowej zasady, korzystnie trójetyloaminy, po czym odacylowuje ,sie. 10143 289 O hnJLch-ch3 J H hJZOT 1 0Si(CH3)3 mJ^ch-ch, (CHlSiCT N Mzor 2.OR Cl wzór 3 R0-|0. 0 O^J Br Br OR uzor 0 OR HZOT 0 SH -Br ROHoJ" OR Cena 130 zl DN-3, zam. 34/88 PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe w 1. Sposób wytwarzania 5-/E/-/2Mbromowinyl©/-2'- -dezofesyurydyny i jej pochodnych o • ogólnym wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1.—8 atomach wegla, nie- podstawiona grupe benzoilowa lub grupe benzoilo- fis wa podstawiona w polozeniu — para rodnikiem143 289 9 10 alkilowym o 1—4 atomach wegla lub chlorowcem, droga reakcji 3',5'-dwu-0-acylo-5-etylo-2'-dezoksy- urydyny o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, z elementarnym bromem, nastepnej dehydrohalogenacji otrzymanej pochod¬ nej dwubromowej o ogólnym wzorze 5, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, i ewentualnie nastepnego odacylowamia, znamienny tym, zie wyj¬ sciowa 3',5'-dwu-0-acylo-5-etylo-2'-dezoksyurydyne o ogólnym wzorze 4 do reakcji bromowania wpro¬ wadza sie w poistaci mieszaniny a,/?-anomerów i z osadu otrzymanego po dehydrohalogenacji uzys¬ kuje sie czysty /?-anomer.

2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze bromowanie przeprowadza sie wobec dzialania swiatla w srodowisku chlorowcowanych weglowo¬ dorów, korzystnie w srodowisku dwuchlorometanu, 5 dwuchloroetanu, chloroformu, czterochlorometanu lub ich mieszanin, nastepnie otrzymana pochod¬ na dwubromowa albo bezposrednio w roztworze reakcyjnym albo po jej wyodrebnieniu i po po¬ nownym rozpuszczeniu w chlorowcowanym we¬ glowodorze, korzystnie w CH2C12, poddaje sie de¬ hydrohalogenacji za pomoca nadmiaru trzeciorze¬ dowej zasady, korzystnie trójetyloaminy, po czym odacylowuje ,sie. 10143 289 O hnJLch-ch3 J H hJZOT 1 0Si(CH3)3 mJ^ch-ch, (CHlSiCT N Mzor2. OR Cl wzór 3 R0-|0. 0 O^J Br Br OR uzor 0 OR HZOT 0 SH -Br ROHoJ" OR Cena 130 zl DN-3, zam. 34/88 PL PL PL