ES2243726T3 - Procedimiento de preparacion de 2'-halo-beta-l-arabinofuranosil nucleosidos. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de 2'-halo-beta-l-arabinofuranosil nucleosidos.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un 2¿-desoxi-2¿-halo-/-L-arabinofuranosil nucleósido de la fórmula (I) en la que X es un halógeno (F, Cl, Br o I); B es una base pirimidínica, púrica, heterocíclica o heteroaromática; preparando una 2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa que comprende las etapas de (a) obtener un 2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa de la fórmula (II): en la que cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o un grupo protector de oxígeno adecuado tal como alquilo, acilo o sililo; y (b) convertir la 2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa a una 2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa.
Description
Procedimiento de preparación de
2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósidos.
Esta invención está en el área de la síntesis de
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósidos, y se refiere especialmente a un procedimiento
eficiente de síntesis y elaboración de
1-(2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil)-timina
(L-FMAU).
La infección por el virus de la hepatitis B es un
problema de enormes dimensiones. El virus de la hepatitis B ha
alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo. Se estima que tantas
como 350 millones de personas en todo el mundo están infectadas
persistentemente con HBV, muchas de las cuales desarrollan
patologías asociadas tales como insuficiencia hepática crónica,
cirrosis y carcinoma hepatocelular. Después de un periodo de
incubación de dos o tres meses en el cual el huésped es inconsciente
de la infección, la infección con HBV puede conducir a hepatitis
aguda y daño del hígado que causa dolor abdominal, ictericia, y
elevados niveles en sangre de ciertas enzimas. Aproximadamente el
1-2% de estos desarrollan hepatitis fulminante, una
forma de la enfermedad que progresa rápidamente a menudo mortal en
la cual las secciones masivas del hígado se destruyen, con una tasa
de mortalidad del 60-70%.
El virus Epstein-Barr es un
miembro del género Linfocriptovirus, el cual pertenece a la
subfamilia gammaherpesvirina. Es notablemente linfotrófico. El EBV
tiene la estructura clásica de los herpesvirus, es decir, su genoma
de DNA de cadena doble está contenido en una nucleocápsida
icosaédrica, la cual, a su vez, está rodeada por una envoltura
lipídica incrustada de glicoproteínas virales. Los EBV se reconocen
ahora como una causa de las enfermedades linfoproliferativas, se han
ligado a una diversidad de otras enfermedades severas y crónicas,
incluyendo un síndrome progresivo raro similar a mononucleosis y una
leucoplasia vellosa oral en pacientes de SIDA. La sugerencia de que
EBV es una causa principal de la fatiga crónica no resistió
escrutinio. EBV se transmite principalmente a través de saliva,
aunque algunas infecciones se transmiten mediante transfusión de
sangre. Más del 85% de los pacientes en la fase aguda de la
mononucleosis infecciosa segregan EBV.
Se ha descubierto que ciertos
L-nucleósidos, imágenes especulares de los
constituyentes naturales del DNA pueden inhibir la síntesis de DNA a
nivel de trifosfato probablemente por la unión estrecha a la
polimerasa viral en el primer estadio de la síntesis de DNA
viral.
Los
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósidos tienen la fórmula general:
en el que B es una base
pirimidínica, púrica, heterocíclica o
heteroaromática.
Yung Chi Cheng, Chung K. Chu y otros notificaron
primero que
1-(2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil)-timina
(L-FMAU) muestra actividad superior contra el virus
de la hepatitis B y el virus Epstein Barr en 1994. Véanse las
patentes de los Estados Unidos nº.: 5.587.362; 5.567.688; 5.565.438
y 5.808.040 y la solicitud de patente internacional publicada como
WO 95/20595.
\vskip1.000000\baselineskip
Las patentes de Cheng describen una síntesis de
L-FMAU del azúcar L-xilosa (fórmula
A) tal como el azúcar L-ribosa (fórmula B).
Estas patentes describen la síntesis de
F-MAU a partir de la L-xilosa por
medio de la conversión del intermediario clave
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-L-ribofuranosa
(véase por ejemplo la patente '688, comenzando en la columna 4,
línea 62). El intermedio clave se sintetizó a partir de
L-xilosa en un rendimiento total del 20% (véase
también L. Vargha, Chem. Ber., 1954, 87, 1351; Holy, A., y col.,
Syntetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, V1,
163-67). Esta síntesis se notificó en Ma, T; Pai,
S.B.; Zhu, Y.L.; Lin, T.S.; Shanmunganathan, K.; Du, J.F.; Wang,
C.G.; Kim, H.; Newton, G.M.; Cheng, Y.C.; Chu, C.K. J. Med.
Chem. 1996, 39, 2835. La inversión del grupo hidroxilo de
L-xilosa se logró por medio de la formación del
5-O-benzoil-1,2-O-isopropilideno-\alpha-L-ribofuranósido,
seguido por una transferencia de hidruro estereoselectiva durante la
reducción de la furanósido de ciclocetona con NaBH_{4}. El
ribofuranósido resultante se convirtió después a
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-L-ribofuranosa,
el intermedio clave en la síntesis de L-FMAU (véase
esquema A).
Esquema
A
La
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-L-ribofuranosa
puede sintetizarse además directamente del material inicial más caro
L-ribosa (véase por ejemplo la patente '688,
comenzando en la columna 6, línea 30, y Holy, A., y col., Synthetic
Procedures in Nucleic Acid Chemistry, 163-167). Esta
síntesis alternativa de
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-L-ribofuranosa
(rendimiento del 55%) se notificó también por Chu, C.K. y col.
Antimicrobial Agents Chemoter. 1995, 39, 979. Esta
ruta sintética para L-FMAU se presenta a
continuación en el esquema B.
\newpage
Esquema
B
El intermedio clave se fluoró subsiguientemente
en una reacción de desplazamiento nucleofílica en C_{2} para
obtener
1,3,5-tri-O-benzoil-2-desoxi-2-fluoro-L-arbinofuranosa,
la cual se condensó con una base deseada, tal como timina
(5-metiluracilo) hasta el bromoazúcar para
proporcionar los
2'-desoxi-2'-fluoro-arabinofuranosil
nucleósidos en diversos rendimientos.
Chu y col. desarrollaron más tarde una síntesis
para la producción de L-FMAU de
L-arabinosa en 14 etapas y un rendimiento general
del 8% (Du, J; Choi, Y.; Lee, K.; Chun, B.K.; Hong, J.H.; Chu, C.K.
Nucleosides and Nucleotides 1999, 18, 187). La
L-arabinosa se convirtió a L-ribosa
en 5 etapas (esquema C). La L-ribosa se usó después
en la síntesis de
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-L-ribofuranosa,
la cual como se describe anteriormente conduce a la formación de
L-FMAU.
\newpage
Esquema
C
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos mencionados anteriormente
comienzan bien a partir de un azúcar caro (L-ribosa
o L-xilosa) y/o bien son muy largos, con bajos
rendimientos. Además, implican el uso de una forma nucleofílica de
fluoruro tal como KHF_{2} o Et_{3}N-3HF, la cual
es difícil de manejar y requiere el desplazamiento de un grupo
hidroxilo activado. La inestabilidad de DAST evita su uso a gran
escala. La conversión de
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-L-ribofuranosa
(TBAR) a
1,3,5-tri-O-benzoil-\beta-L-ribofuranosa
genera
2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-L-ribofuranosa
como un producto secundario, aunque se puede reconvertir a TBAR.
La síntesis de
1-O-metil-2-desoxi-2-fluoro-\alpha-D-arabinofuranósido,
se ha comunicado por Wright y col. (Wright, J.A.; Taylor, N.F.; Fox,
J.J. J. Org. Chem 1969, 34, 2632, y referencias de los
mismos). En esta notificación, se usa D-xilosa como
el material de inicio, la cual después de una conversión a la
furanosa correspondiente y una serie de reacciones de protección,
dio un furanósido epoxi como un intermedio. Este compuesto se
convirtió adicionalmente a
5-O-bencil-1-O-metil-2-desoxi-2-fluoro-\alpha-D-arabinosa,
la cual después de eliminarse el grupo bencilo proporcionó
1-O-metil-2-desoxi-2-fluoro-\alpha-D-arabinofuranósido
(esquema D).
Esquema
D
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del arabinofuranósido
1-O-metil-2-desoxi-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranósido
(el anómero del compuesto anterior) se reportó por Marquez y col.
(Wysocki, R.J.; Siddiqui, M.A.; Barchi, J.J.; Driscoll, J.S.;
Marquez, V.E. Synthesis 1991, 1005). La
D-ribosa se convirtió en varias etapas a
1,3,5-tri-O-benzoil-2-desoxi-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosa,
el derivado bromoazúcar correspondiente se produjo bajo condiciones
de HBr/AcOH y la reacción de carbonato de potasio en metanol dio el
compuesto deseado (esquema E).
\newpage
Esquema
E
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo previamente
2-desoxi-2-fluoro-D-arabinopiranosa
a partir de D-arabinosa por medio de
D-arabinal como se muestra en el esquema F (Albano,
E.L. y col. Carbohyd. Res. 1971, 19, 63).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
F
\vskip1.000000\baselineskip
El mismo material se hizo a partir de
D-ribosa como se muestra más adelante en el Esquema
G (Bols, M; Lundt, I.; Acta Chem. Scand. 1990, 44, 252).
\newpage
Esquema
G
El compuesto título se hizo previamente como un
resultado de una adición electrofílica de selectfluor en
D-arabinal (Albert, M, y col. Tetrehedron
1998, 54, 4839; esquema H).
Esquema
H
A la luz de la importancia comercial de
L-FMAU, y su uso en el tratamiento de pacientes
afligidos con hepatitis B y virus Epstein Barr, proporcionar una
síntesis mejorada de L-FMAU y nucleótidos
relacionados es un objeto de la invención.
Es otro objeto de la invención proporcionar una
síntesis de
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósidos para materiales de partida económicos en un rendimiento
relativamente alto.
La presente invención es un procedimiento para la
preparación de
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósidos, y en particular,
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
timina (L-FMAU) de L-arabinosa, la
cual está disponible comercialmente y es menos cara que
L-ribosa o L-xilosa. El
procedimiento implica la síntesis inicial de una
2-desoxi-2-halo-3,4-di-O-protegida-L-arabinospiranosa,
por medio de un agente halogenante electrofílico, y en particular un
agente fluorante. La desprotección e isomerización proporciona un
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranósido,
un intermedio clave en esta síntesis. Los grupos
3-hidroxilo y 5-hidroxilo se pueden
proteger después, preferiblemente por medio de benzoilación, y la
posición 1 se puede activar, preferiblemente halogenar, e incluso
más preferiblemente brominar. Este compuesto se puede condensar con
una base pirimidínica, púrica, heterocíclica o heteroaromática para
formar el deseado
2'-desoxi-2'-fluoro-L-arabinofuranosil-nucleósido.
Este procedimiento para la preparación de
2'-desoxi-2'-fluoro-L-arabinofuranosil-nucleósido,
y en particular, L-FMAU, es la primera síntesis de
esta clase de nucleósidos a partir de L-arabinosa en
diez etapas. Todos los reactivos y materiales de partida son
económicos y no se requiere equipamiento especial para llevar a cabo
las reacciones. Una etapa clave para la síntesis es la conversión de
un piranósido,
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa,
dentro de un furanósido,
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranósido.
En particular, en una realización de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósido de la fórmula (I):
en la que X es un halógeno (F, Cl,
Br o I), si bien preferiblemente flúor; y B es una base
pirimidínica, púrica, heterocíclica o heteroaromática;
comprendiendo
(a) obtener una
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II):
en la que cada uno de R^{1} y
R^{2} es independientemente hidrógeno o un grupo protector de
oxígeno adecuado tal como alquilo, acilo o
sililo:
(b) convertir la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa;
(c) sustituir opcionalmente OR^{1} con un grupo
saliente adecuado, tal como O-acilo (incluyendo OAc)
o un halógeno (F, Br, Cl o I), si bien preferiblemente un halógeno,
e incluso más preferiblemente Br;
(d) acoplar la arabinofuranosa a una base
pirimidínica, púrica, heterocíclica o heteroaromática opcionalmente
protegida; y
(e) desproteger, si es necesario, para obtener el
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósido.
En otra realización de la invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de un
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósido de la fórmula (I):
en la que X es un halógeno (F, Cl,
Br o I), si bien preferiblemente flúor; y B es una base
pirimidínica, púrica, heterocíclica o heteroaromática;
comprendiendo
\newpage
(a) obtener una L-arabinosa
opcionalmente protegida de la fórmula (IV):
en la que cada R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno o un grupo
adecuado de oxígeno tal como alquilo, acilo o
sililo;
(b) sustituir OR^{1} con un halógeno (F, Br, Cl
o I), preferiblemente Br, para obtener un compuesto de la fórmula
(V);
en la que X^{1} es un halógeno
(F, Br, Cl o I), preferiblemente
Br;
(c) reducir el compuesto de fórmula (V) para
formar un compuesto de fórmula (III)
(d) halogenar el compuesto de fórmula (III) y
desprotegerlo si es necesario para formar la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II):
en la que X es un halógeno (F, Br,
Cl o I), preferiblemente
F;
(e) convertir la
2-desoxi-2-halo-L-arabinosa
a una
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa;
(f) sustituir opcionalmente OR^{1} con un grupo
saliente adecuado, tal como O-acilo (incluyendo OAc)
o un halógeno (F, Br, Cl o I), si bien preferiblemente un halógeno,
e incluso más preferiblemente Br;
(g) acoplar la arabinofuranosa a una base
pirimidínica, púrica, heterocíclica o heteroaromática opcionalmente
protegida; y
(h) desproteger, si es necesario, para obtener el
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósido.
En una realización particular de la presente
invención, la conversión de la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-halo-L-arabino-furanosa
se lleva a cabo usando un equivalente de ácido sulfúrico. En una
realización adicional de la presente invención la conversión de
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-halo-L-arabino-furanosa
se lleva a cabo en metanol seco. En una realización preferida, la
conversión del
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa
se llevó a cabo usando un equivalente de ácido sulfúrico en metanol
seco.
En otra realización de la presente invención, un
procedimiento para la preparación de
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
timina (L-FMAU) comprende
(a) obtener una
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II-A):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{1} y R^{2} es
independientemente hidrógeno o un grupo protector de oxígeno
adecuado tal como alquilo, acilo o
sililo;
(b) convertir la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa;
(c) sustituir opcionalmente OR^{1} con un grupo
saliente adecuado, tal como O-acilo (incluyendo OAc)
o un halógeno (F, Br, Cl o I) si bien preferiblemente un halógeno, e
incluso más preferiblemente Br;
(d) acoplar la arabinofuranosa a una timidina
opcionalmente protegida; y
(e) desproteger, si es necesario, para obtener la
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
timidina.
En aún otra realización de la invención, un
procedimiento para la preparación de
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
timina (L-FMAU) comprende
(a) obtener una L-arabinosa
opcionalmente protegida de la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector de oxígeno adecuado tal como alquilo, acilo o
sililo;
\newpage
(b) sustituir OR^{1}con un halógeno (F, Br, Cl
o I), preferiblemente Br, para obtener un compuesto de la fórmula
(V);
en la que X^{1} es un halógeno
(F, Br, Cl o I), preferiblemente
Br;
(c) reducir el compuesto de fórmula (V) para
formar un compuesto de fórmula (III)
(d) fluorar el compuesto de fórmula (III) y
desprotegerlo si es necesario para formar la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II-a);
(f) convertir la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
en una
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa;
(g) OR^{1} opcionalmente sustituido con un
grupo saliente adecuado, tal como O-acilo
(incluyendo OAc) o un halógeno (F, Br, Cl o I), si bien
preferiblemente un halógeno, e incluso más preferiblemente Br;
(h) acoplar la arabinofuranosa a una timina
opcionalmente protegida; y
(i) desproteger, si es necesario, para obtener la
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
timidina.
En una realización particular de la presente
invención, la halogenación, y en particular, la fluoración, del
compuesto de la fórmula (III) se realiza en nitrometano:agua. En una
realización alternativa, la halogenación, y en particular, la
fluoración, del compuesto de fórmula (III) se realiza en
acetona:agua.
En una realización particular de la presente
invención, la conversión de la
2-desoxi-2-fluoro-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa
se lleva a cabo usando un equivalente de ácido sulfúrico. En una
realización adicional de la presente invención, la conversión de la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa
se lleva a cabo usando un equivalente de ácido sulfúrico en metanol
seco.
En una realización de la invención la
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
timina, se puede funcionalizar adicionalmente, tal como fosforilar o
acilar para formar sales o profármacos farmacéuticamente
aceptables.
La figura 1 es un ejemplo no limitante de un
procedimiento para la preparación de
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
timina, de acuerdo a la presente invención.
La presente invención es un procedimiento para la
preparación de
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósidos, y en particular,
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
timina (L-FMAU), a partir de
L-arabinosa, la cual está comercialmente disponible
y es menos cara que L-ribosa o
L-xilosa. El procedimiento implica la síntesis
inicial de una
2-desoxi-2-halo-3,4-di-O-protegida-L-arabinopiranosa,
y en particular
2-desoxi-2-fluoro-3,4-di-O-acetil-L-arabinospiranosa,
por medio de un agente halogenante electrofílico, y en particular un
reactivo fluorante. La desprotección e isomerización proporciona un
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranósido,
y en particular,
1-O-metil-2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranósido,
un intermedio clave en esta síntesis. Los grupos hidroxilo 3- y 5-
se pueden proteger después, preferiblemente por benzoilación, y la
posición 1 se puede activar, preferiblemente halogenar, e incluso
más preferiblemente brominarse para formar, por ejemplo,
1-bromo-3,5-di-O-benzoil-2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa.
Este compuesto puede después condensarse con una base pirimidínica,
púrica, heterocíclica o heteroaromática para formar el deseado
2'-desoxi-2'-fluoro-L-arabinofuranosil-nucleósido.
Este procedimiento para la preparación de
2'-desoxi-2'-fluoro-L-arabinofuranosil-nucleósido,
y en particular, L-FMAU, es la primera síntesis de
esta clase de nucleósidos a partir de L-arabinosa en
diez etapas. Todos los reactivos y materiales de partida son
económicos y no se requiere equipo especial para llevar a cabo las
reacciones. Una etapa clave para la síntesis es la conversión de un
piranósido,
2-desoxi-2-halo-L-arabopiranosa,
en un furanósido,
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranósido.
El término "análogo de
L-FMAU" o "nucleósido relacionado" como se
usa en el presente documento se refiere a un nucleósido que se forma
a partir de una base pirimidínica o púrica que se acopla a un resto
2-fluoro-arabinofuranosilo.
En particular, en una realización de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósido de la fórmula (I):
en la que X es un halógeno (F, Cl,
Br o I), si bien preferiblemente flúor; y B es una base
pirimidínica, púrica, heterocíclica o heteroaromática;
comprendiendo
(a) obtener un
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II):
en la que cada uno de R^{1} y
R^{2} es independientemente hidrógeno o un grupo protector de
oxígeno adecuado tal como alquilo, acilo o
sililo:
(b) convertir la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa;
(c) sustituir opcionalmente OR^{1} con un grupo
saliente adecuado, tal como O-acilo (incluyendo OAc)
o un halógeno (F, Br, Cl o I), si bien preferiblemente un halógeno,
e incluso más preferiblemente Br;
\newpage
(d) acoplar la arabinofuranosa a una base
pirimidínica, púrica, heterocíclica o heteroaromática opcionalmente
protegida; y
(e) desproteger, si es necesario, para obtener el
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósido.
En una realización particular de la invención, la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definen anteriormente, se proporciona mediante un
procedimiento que
comprende
(a) obtener un L-arabinal
opcionalmente protegido de la fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de los R^{3}
es independientemente hidrógeno o un grupo protector oxígeno
adecuado tal como alquilo, acilo o
sililo;
(b) halogenar el compuesto de fórmula (III) y
desprotegerlo, si es necesario, para formar la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II).
En una realización incluso más particular de la
invención, se proporciona la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II):
en la que cada uno de R^{1} y
R^{2} es como se define anteriormente, se proporciona mediante un
procedimiento, que
comprende
\newpage
(a) obtener una L-arabinosa
opcionalmente protegida de la fórmula (IV):
en la que cada uno de R^{3} y
R^{4} es independientemente hidrógeno o un grupo protector de
oxígeno adecuado tal como alquilo, acilo o
sililo;
(b) sustituir OR^{1} con un halógeno (F, Br, Cl
o I), preferiblemente Br, para obtener un compuesto de la fórmula
(V);
en la que X^{1} es un halógeno
(F, Br, Cl o I), preferiblemente
Br;
(c) reducir el compuesto de fórmula (V) para
formar un compuesto de fórmula (III)
(d) halogenar el compuesto de fórmula (III) y
desprotegerlo si es necesario para formar la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II).
En una realización de la invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de un
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósido de la fórmula (I):
en la que X es un halógeno (F, Br,
Cl o I), si bien preferentemente flúor; y B es una base
pirimidínica, púrica, heterocíclica o heteroaromática; que
comprende
(a) obtener una L-arabinosa
opcionalmente protegida de la fórmula (IV):
en la que cada uno de R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector de oxígeno adecuado tal como alquilo, acilo o
sililo;
(b) sustituir OR^{1} con un halógeno (F, Br, Cl
o I), preferiblemente Br, para obtener un compuesto de la fórmula
(V);
en la que X^{1} es un halógeno
(F, Br, Cl o I), preferiblemente
Br;
(c) reducir el compuesto de fórmula (V) para
formar un compuesto de fórmula (III)
(d) halogenar el compuesto de fórmula (III) y
desprotegerlo si es necesario para formar la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II):
en la que X es un halógeno (F, Br,
Cl o I), preferiblemente
F;
(e) convertir la
2-desoxi-2-halo-L-piranosa
a una
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa;
(f) sustituir opcionalmente OR^{1} con un grupo
saliente adecuado , tal como O-acilo (incluyendo
OAc) o un halógeno (F, Br, Cl o I), si bien preferiblemente un
halógeno, e incluso más preferiblemente Br;
(g) acoplar la arabinofuranosa a una base
pirimidínica, púrica, heterocíclica o heteroaromática opcionalmente
protegida, y
(h) desproteger, si es necesario, para obtener el
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósido.
En una realización particular de la presente
invención, la conversión de la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa
se lleva cabo usando un equivalente de ácido sulfúrico. En una
realización adicional de la presente invención, se lleva cabo la
conversión de la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa
usando un equivalente de ácido sulfúrico en metanol seco.
En otra realización de la presente invención, un
procedimiento para la preparación de
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosiltimina
(L-FMAU) comprende
(a) obtener un
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II-a)
en la que R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno o un grupo protector de oxígeno
adecuado tal como alquilo, acilo o
sililo;
(b) convertir la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
en una
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa;
(c) sustituir opcionalmente OR^{1} con un grupo
saliente adecuado, tal como O-acilo (incluyendo OAc)
o un halógeno (F, Br, Cl o I), si bien preferiblemente a través de
un halógeno, e incluso más preferiblemente Br;
(d) acoplar la arabinofuranosa a una timidina
opcionalmente protegida; y
(e) desproteger, si es necesario, para obtener la
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
timidina.
En una realización particular de la invención, se
proporciona la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II-a):
en la que R^{1} y R^{2} son
como se define anteriormente, mediante un procedimiento que
comprende
(a) obtener un L-arabinal
opcionalmente protegido de la fórmula (III)
en la que cada R^{3} es
independientemente hidrógeno o un grupo protector de oxígeno
adecuado tal como alquilo, acilo o
sililo;
(b) fluorar el compuesto de fórmula (III) y
desprotegerlo, si es necesario, para formar la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II-a).
En una realización incluso más particular de la
invención, se proporciona la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II-a):
en la que R^{1} y R^{2} son
como se define anteriormente, mediante un procedimiento, que
comprende
(a) obtener una L-arabinosa
opcionalmente protegida de la fórmula (IV):
en la que R^{3} y R^{4} son
independientemente hidrógeno o un grupo protector de oxígeno
adecuado tal como alquilo, acilo, o
sililo;
(b) OR^{1} sustituido con un halógeno (F, Br,
Cl o I) preferiblemente Br, para obtener un compuesto de la fórmula
(V);
en la que X_{1} es un halógeno
(F, Br, Cl o I), preferiblemente
Br;
(c) reducir el compuesto de fórmula (V) para
formar un compuesto de fórmula (III)
(d) fluorar el compuesto de fórmula (III) y
desprotegerlo si es necesario para formar la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II-a).
En una realización de la invención, un
procedimiento para la preparación de
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
timina (L-FMAU) comprende
(a) obtener una L-arabinosa
opcionalmente protegida de la fórmula (IV):
en la que cada R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno o un grupo
protector de oxígeno adecuado tal como alquilo, acilo o
sililo;
(b) sustituir OR^{1} con un halógeno (F, Br, Cl
o I), preferiblemente Br, para obtener un compuesto de la fórmula
(V);
en la que X^{1} es un halógeno
(F, Br, Cl o I), preferiblemente
Br;
(c) reducir el compuesto de fórmula (V) para
formar un compuesto de fórmula (III)
(d) fluorar el compuesto de fórmula (III) y
desprotegerlo si es necesario para formar el
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II-a);
(f) convertir la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa;
(g) sustituir opcionalmente OR^{1} con un grupo
saliente adecuado, tal como O-Acil (incluyendo OAc)
o un halógeno (F, Br, Cl o I), si bien preferiblemente un halógeno,
e incluso más preferiblemente Br;
(h) acoplar la arabinofuranosa a una timina
opcionalmente protegida; y
(i) desprotegerlo, si es necesario, para obtener
la
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
timidina.
En una realización particular de la presente
invención, la halogenación, y, en particular, la fluoración de un
compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en nitrometano:agua. En
una realización alternativa, la halogenación, y en particular, la
fluoración, del compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en
acetona:agua.
En una realización particular de la presente
invención, la conversión de la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa
se lleva a cabo usando un equivalente de ácido sulfúrico. En una
realización adicional de la presente invención, la conversión de la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-fluoro-arabinofuranosa
se lleva a cabo en metanol seco. En una realización preferida, la
conversión de la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa
se acomplejó usando un equivalente de ácido sulfúrico en metanol
seco.
Ejemplos no limitantes de agentes de fluoración
que se pueden usar en la adición electrófila de flúor al
L-arabinal incluyen: hipofluorito de trifluorometilo
(CF_{3}OF), hipofluorito de acetilo (CH_{3}COOF), difluoruro de
xenón (XeF_{2}), flúor elemental (F_{2}). En una realización
preferida el agente de fluoración es Selectfluor™
(F-TEDA-BF_{4}).
La invención como se discute en el presente
documento se usa para producir compuestos de fórmula (C)
en los que cada R y R' son
independientemente hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, monofosfato,
difosfato, trifosfato, aminoácido, o un grupo protector de
oxígeno;
X es un halógeno (F, Br, Cl o I), y
preferiblemente flúor; y
B es una base pirimidínica, púrica, heterocíclica
o heteroaromática.
Estos compuestos bien poseen actividad antiviral
(es decir, virus anti-hepatitis B o virus
anti-Epstein-Barr), se metabolizan a
un compuesto que presenta tal actividad, o bien se pueden usar en un
proceso de elaboración para preparar compuestos que tienen tal
actividad.
Como se usa en el presente documento, el término
"sustancialmente libre de" o "sustancialmente en ausencia
de" se refiere a una composición nucleosídica que incluye al
menos del 95% al 98%, o más preferiblemente, del 99% al 100%, del
enantiómero diseñado de ese nucleósido. En una realización
preferida, se prepara el compuesto sustancialmente libre de su
correspondiente isómero \beta-D.
El término "enriquecido enantioméricamente",
se usa a lo largo de toda la memoria descriptiva para describir un
nucleósido el cual incluye al menos un 95%, preferiblemente al menos
un 98%, e incluso más preferiblemente al menos un 99% o más de un
único enantiómero de ese nucleósido. Cuando un nucleósido de una
configuración particular (D o L) es nombrado en esta memoria
descriptiva, se presume que el nucleósido es un nucleósido
enantioméricamente enriquecido, a menos que se establezca otra
cosa.
El término alquilo, como se usa en el presente
documento, a menos que se establezca otra cosa, se refiere a un
hidrocarburo primario, secundario, o terciario lineal, ramificado o
cíclico saturado, típicamente de C_{1} a C_{18}, incluye alquilo
inferior, e incluye específicamente metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo,
ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo,
2,2-dimetilbutilo y
2,3-dimetil-butilo. El grupo alquilo
se puede sustituir opcionalmente con grupos funcionales según se
desea, como se sabe por aquellos expertos en la técnica, por
ejemplo, como se enseña en Greene, y col., Protective Groups in
Organic Sinthesys, John Wiley and Sons, segunda edición,
1991. El término alquilo inferior, como se usa en el presente
documento, y a menos que se especifique otra cosa, se refiere a un
grupo alquilo lineal, ramificado, o si es apropiado, cíclico (por
ejemplo, ciclopropilo) saturado de C_{1} a C_{4}, incluyendo
tanto formas sustituidas como insustituidas.
El término "protegido" como se usa en el
presente documento y a menos que se defina otra cosa se refiere a un
grupo que se añade a un átomo de oxígeno, nitrógeno, o fósforo para
prevenir su reacción adicional o para otros propósitos. Una amplia
diversidad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno se conocen
por aquellos expertos en la técnica o síntesis orgánica. Los grupos
protectores adecuados se describen, por ejemplo, en Greene, y col.,
"Protective Groups in Organic Sinthesys", John Wiley and
Sons, segunda edición, 1991.
El término arilo, como se usa en el presente
documento, y a menos que se especifique otra cosa, se refiere a
fenilo, bifenilo, o naftilo, y preferiblemente fenilo. El grupo
arilo se puede sustituir opcionalmente como se conoce por aquellos
expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, y
col., "Protective Groups in Organic Sinthesys", John
Wiley and Sons, segunda edición, 1991.
El término acilo se refiere a motivos de la
fórmula -C(O)R', en los que R' es alquilo; arilo,
alcarilo, aralquilo, heteroaromático, heterocíclico, alcoxialquilo
que incluye metoximetilo; arilalquilo que incluye bencilo;
ariloxialquilo, tal como fenoximetilo; arilo que incluye fenilo
opcionalmente sustituido con grupos halo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) o
alcoxi(C_{1}-C_{4}) o el residuo de un
aminoácido.
El término sililo se refiere a un resto de la
fórmula -SiR'_{3}, en la que cada R' es independientemente grupo
alquilo o grupo arilo como se define en el presente documento. El
grupo alquilo o arilo se puede sustituir opcionalmente como se sabe
por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en
Greene, y col., "Protective Groups in Organic
Sinthesys", John Wiley and Sons, segunda edición, 1991.
El término "halógeno", como se usa en el
presente documento, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término base púrica o pirimidínica incluye,
pero no se limita a, adenina, 6-alquilpurinas,
6-acilpurinas (en las que acilo es
C(O)(alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo),
6-bencilpurina, 6-halopurina,
N^{6}-acilpurina,
6-hidroxialquilpurina,
6-tioalquilpurina,
N^{2}-alquilpurinas,
N^{2}-alquil-6-tiopurinas,
timina, citosina, 5-fluorocitosina,
5-metilcitosina, 6-azapirimidina,
incluyendo 6-azacitosina, 2- y/o
4-mercaptopirimidina, uracilo,
5-halouracilo, que incluye
5-fluorouracilo,
C^{5}-alquilpirimidinas,
C^{5}-bencil-pirimidinas,
C^{5}-halopirimidinas,
C^{5}-vinilpirimidina, pirimidina
C^{5}-acetilénica,
C^{5}-acilpirimidina,
C^{5}-hidroxialquilpirimidina,
C^{5}-aminopirimidina,
C^{5}-cianopirimidina,
C^{5}-nitropirimidina,
C^{5}-aminopirimidina,
5-azacitidinilo, 5-azauracililo,
tiazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopiridinilo y
pirazolopirimidinilo. Las bases púricas incluyen, pero no se limitan
a, guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina,
y 6-cloropurina. Los grupos funcionales de oxígeno y
nitrógeno en la base se pueden proteger como sea necesario o
deseado. Los grupos protectores adecuados se conocen bien por
aquellos expertos en la técnica, e incluyen trimetilsililo,
dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo y
t-butildifenilsililo, tritilo, grupos alquilo, grupos acilo
tales como acetilo y propionilo, metanosulfonilo, y
p-toluenosulfonilo. El grupo heteroaromático se
puede sustituir opcionalmente como se describe anteriormente para
arilo.
El término heteroarilo o heteroaromático, como se
usa en el presente documento, se refiere a un compuesto aromático
que incluye al menos un azufre, oxígeno, nitrógeno o fósforo en el
anillo aromático. El término heterocíclico se refiere a grupos
cíclicos no aromáticos en los que hay al menos un heteroátomo, tal
como oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo en el anillo. Ejemplos no
limitantes de grupos heteroarilo y heterocíclicos incluyen furilo,
furanilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo,
tetrazolilo, pirazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolilo,
isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo,
isoindolilo, benzimidazolilo, purinil, carbazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo,
isooxazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo,
xantinilo, hipoxantinilo, tiofeno, furano, pirrol, isopirrol,
pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol,
1,2,4-triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,
pirimidina o piridazina, y pteridinilo, aziridinas, tiazol,
isotiazol, 1,2,3-oxadiazol, tiazina, piridina,
pirazina, piperazina, pirrolidina, oxaziranos, fenacina,
fenotiazina, morfolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo,
quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo,
5-azacitidinilo, 5-azauracililo,
triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo,
pirazolopirimidinilo, adenina,
N^{6}-alquilpurinas,
N^{6}-benzilpurina,
N^{6}-halopurina,
N^{6}-vinipurina, N^{6}-purina
acetilénica, N^{6}-acilpurina,
N^{6}-hidroxialquilpurina,
N^{6}-tioalquilpurina, timina, citosina,
6-azapirimidina,
2-mercaptopirimidina, uracilo,
N^{5}-alquilpirimidinas,
N^{5}-bencilpirimidinas,
N^{5}-halopirimidinas,
N^{5}-vinilpirimidinas,
N^{5}-pirimidina acetilénica,
N^{5}-acilpirimidina,
N^{5}-hidroxialquilpurina, y
N^{6}-tioalquilpurina, e isoxazolilo. El grupo
heteroaromático se puede sustituir opcionalmente como se describe
anteriormente por arilo. El grupo heterocíclico o heteroaromático se
puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados de halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi,
derivados carboxilo, amido, amino, alquilamino, dialquilamino. El
compuesto heteroaromático puede hidrogenarse parcialmente o
totalmente según se desee. Como un ejemplo no limitante, se puede
usar dihidropiridina en lugar de piridina. Se pueden proteger el
oxígeno funcional y los grupos de nitrógeno en el grupo
heterocíclico o heteroarilo según sea necesario o deseado. Los
grupos protectores adecuados se conocen bien por aquellos expertos
en la técnica, e incluyen trimetilsililo, dimetilhexilsililo,
t-butildimetilsililo, y t-butildifenilsililo, tritilo
o tritilo sustituido, grupos alquilo, grupos acilo tales como
acetilo y propionilo, metanosulfonilo, y
p-toluenilsulfonilo.
Estas bases púricas o pirimidínicas,
heteroaromáticas o heterocíclicas se pueden sustituir con grupos
alquilo o anillos aromáticos, unidos a través de enlaces simples o
dobles o fusionados al sistema anillo heterocíclico. La base púrica,
base pirimidínica, heteroaromática o heterocíclica se puede unir al
resto azúcar a través de cualquier átomo disponible, incluyendo el
anillo de nitrógeno y el anillo de carbono (produciendo un
C-nucleósido).
El material de partida clave para este
procedimiento es una
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
(II). La
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
(II) se puede comprar o se puede preparar mediante cualesquiera
procedimientos conocidos que incluyen la reducción estándar y las
técnicas de adición electrofílica. En una realización, la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
(II) se preparó a partir de L-arabinal seguido por
halogenación. El L-arabinal se puede comprar o se
puede preparar mediante cualesquiera medios conocidos que incluyen
técnicas de reducción estándar. Por ejemplo, el
L-arabinal se puede preparar a partir de una
L-arabinosa apropiadamente protegida,
preferiblemente protegida con un grupo acilo tal como con un grupo
acetilo, de acuerdo al siguiente protocolo.
Se puede proteger L-arabinosa (1)
por medios bien conocidos para aquellos expertos en la técnica, como
se enseña en Greene, y col., "Protective Groups in Organic
Sinthesys", John Wiley and Sons, segunda edición, 1991, para
formar una L-arabinosa apropiadamente protegida (2),
en la que cada P es independientemente hidrógeno o un grupo
protector de oxígeno apropiado tal como un grupo alquilo, acilo o
sililo, si bien preferiblemente es un grupo acilo tal como un grupo
acetilo. La protección se puede llevar a cabo en cualquier
disolvente apropiado que facilita el resultado deseado. En una
realización la reacción se llevó a cabo en una base débil, tal como
piridina. Esta reacción se puede llevar a cabo a cualquier
temperatura que permita a la reacción avanzar a una velocidad
aceptable sin promover descomposición o productos secundarios
excesivos. La temperatura preferida es de temperatura ambiente a
condiciones de reflujo.
La L-arabinosa apropiadamente
sustituida (2) se puede halogenar después, preferiblemente brominar,
usando cualquier haluro apropiado bajo cualesquiera condiciones
apropiadas, si bien preferiblemente condiciones ácidas, para obtener
una
1-\alpha-halo-2,3,4-tri-O-protegida-L-arabinopiranosa
(3), tal como
1-\alpha-halo-2,3,4-tri-O-acetil-L-arabinopiranosa
(3). La halogenación se puede llevar a cabo en cualquier disolvente
apropiado que facilite el resultado deseado. En un ejemplo no
limitante, el compuesto (2) se puede halogenar con
H-X, en el que X es F, Cl, Br o I, preferiblemente
un ácido de acilo tal como ácido acético, opcionalmente con un
anhídrido de acilo tal como anhídrido acético. Esta reacción se
puede llevar a cabo a cualquier temperatura que permita avanzar a la
reacción a una velocidad aceptable sin promover descomposición o
productos secundarios excesivos. La temperatura preferida es de
temperatura ambiente a condiciones de reflujo.
La
1-\alpha-halo-2,3,4-tri-O-protegida-L-arabinopiranosa
(3) se puede reducir después usando cualquier agente reductor
adecuado para obtener el L-arabinal (4). Los
posibles agentes reductores son reactivos que promueven reducción,
incluyendo pero no limitados a, polvo de cinc en presencia de
pentahidrato de CuSO_{4} y acetato de sodio en AcOH/H_{2}O. Esta
reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura que permita
a la reacción avanzar a una velocidad aceptable sin promover
descomposición o productos secundarios excesivos. La temperatura
preferida es desde por debajo de -5ºC hasta temperatura ambiente. El
L-arabinal se puede preparar en cualquier disolvente
que es adecuado para la temperatura y la solubilidad de los
reactivos. Los disolventes pueden constar de cualquier disolvente
prótico que incluye, pero no se limita a, alcohol, tal como metanol,
etanol, isopropanol, butanol, pentanol, o hexanol, ácido acílico tal
como ácido acético, agua o cualquier combinación de los mismos, si
bien preferiblemente el disolvente es ácido acético y agua.
El L-arabinal (4) se puede
halogenar después, preferentemente fluorar, usando un reactivo
halogenador electrofílico apropiado para proporcionar compuesto (5).
Los agentes halogenantes electrofílicos posibles son reactivos que
promueven halogenación específica de región. En una realización
particular, se usa un agente electrofílico de fluoración. Los
ejemplos no limitantes de agentes de fluoración que se pueden usar
en la adición electrofílica de flúor a L-arabinal
incluyen, pero no se limitan a, hipofluorito de trifluorometilo
(CF_{3}OF), hipofluorito de acetilo (CH_{3}COOF), difluoruro de
xenón (XeF_{2}), flúor elemental (F_{2}). En una realización
alterna el agente de fluoración es Selectfluor™. Esta reacción se
puede llevar a cabo a cualquier temperatura que permita a la
reacción avanzar a una velocidad aceptable sin promover
descomposición o productos secundarios excesivos. La temperatura
preferida es de temperatura ambiente a condiciones de reflujo. La
halogenación se puede preparar en cualquier disolvente que es
adecuado para la temperatura y la solubilidad de los reactivos. Los
disolventes pueden constar de cualquier disolvente prótico o
aprótico polar que incluye, pero no se limita a, alcohol, tal como
metanol, etanol, isopropanol, butanol, pentanol o hexanol, acetona,
acetato de etilo, ditianos, THF, dioxano, acetonitrilo, nitrometano,
dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilaetamida,
agua, o cualesquiera combinaciones de los mismos, si bien
preferiblemente el disolvente es agua/nitrometano y agua/acetona:
(1/2).
La
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
opcionalmente protegida (5) se puede desproteger, si es necesario,
mediante procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la
técnica, como se enseña en Greene, y col., "Protective Groups
in Organic Sinthesys", John Wiley and Sons, segunda edición,
1991, para obtener la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
(II). La desprotección se puede llevar a cabo en cualquier
disolvente apropiado que facilite el resultado deseado. Esta
reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura que permita
a la reacción avanzar a una velocidad aceptable sin promover
descomposición o productos secundarios excesivos. Por ejemplo, los
grupos protectores de acilo, y en particular el grupo acetilo, se
puede desproteger con metóxido de sodio en metanol a temperatura
ambiente.
En una realización preferida de la invención,
este procedimiento, se puede adaptar para producir los compuestos
intermedios críticos para la síntesis de análogos de
L-FMAU o L-FMAU.
La
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
(II) se hace reaccionar con un ácido adecuado (en gas o en forma
líquida), tal como, pero no limitado a ácido sulfúrico o clorhídrico
bien en cantidades catalizadores o bien en exceso para formar una
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa
(7). En una realización de la presente invención, se usa 1
equivalente molar de ácido sulfúrico para esta reacción. Esta
reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura que permita
a la reacción avanzar a una velocidad aceptable sin promover
descomposición o productos secundarios excesivos. La temperatura
preferida es de temperatura ambiente a condiciones de reflujo. Esta
reacción se puede llevar a cabo en cualquier disolvente que sea
adecuado para la temperatura y la solubilidad de los reactivos. Los
disolventes pueden constar de cualquier disolvente prótico o
aprótico polar, incluyendo, pero no limitándose a, un alcohol, tal
como metanol, etanol, isopropanol, butanol, pentanol o hexanol,
acetona, acetato de etilo, ditianos, THF, dioxano, acetonitrilo,
nitrometano, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO),
dimetil-acetamida, agua, o cualquier combinación de
los mismos, si bien preferiblemente el disolvente es metanol.
La
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa
(7) se puede proteger opcionalmente mediante procedimientos bien
conocidos para aquellos expertos en la técnica, como se enseña en
Greene, y col., "Protective Groups in Organic
Sinthesys", John Wiley and Sons, segunda edición, 1991, para
formar una
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa
apropiadamente protegida (8), en la que cada P es
independientemente hidrógeno o un grupo protector de oxígeno
apropiado tal como un grupo alquilo, acilo o sililo, si bien
preferiblemente un grupo acilo tal como un grupo benzoilo. La
protección se puede llevar a cabo en cualquier disolvente apropiado
que facilita el resultado deseado. En una realización la reacción se
lleva a cabo en una base débil, tal como piridina. Esta reacción se
puede llevar a cabo a cualquier temperatura que permita a la
reacción avanzar a una velocidad aceptable sin promover
descomposición o productos secundarios excesivos. La temperatura
preferida es de 0ºC a temperatura ambiente.
La
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa
apropiadamente protegida (8) se activa opcionalmente para formar una
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa
activada (9), en la que LG es un grupo saliente adecuado, tal como
O-acilo (incluyendo OAc) o un halógeno (F, Br, Cl o
I), si bien preferiblemente un halógeno, e incluso más
preferiblemente Br. En un ejemplo no limitante, se halogena el
compuesto (8) con halogenado con H-X, en el que X es
F, Cl, , Br, o I, si bien preferiblemente Br, opcionalmente con un
ácido adecuado, preferiblemente un ácido de acilo tal como ácido
acético, para proporcionar compuesto (9). Esta reacción se puede
llevar a cabo a cualquier temperatura que permita a la reacción
avanzar a una velocidad aceptable sin promover descomposición o
productos secundarios excesivos. La temperatura preferida es
temperatura ambiente. Esta reacción se puede llevar a cabo en
cualquier disolvente que sea adecuado para la temperatura y la
solubilidad de los reactivos. Los disolventes pueden constar de
cualquier disolvente prótico o aprótico polar que incluye, pero no
se limita a, un alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol,
butanol, pentanol o hexanol, acetona, acetato de etilo, ditianos,
THF, dioxano, acetonitrilo, nitrometano, diclorometano,
dicloroetano, éter dietílico, dimetiformamida (DMF),
dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida, agua, o cualquier
combinación de los mismos, si bien preferiblemente el disolvente es
diclorometano.
La
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa
activada (9) se puede acoplar con una base pirimidínica, púrica,
heterocíclica o heteroaromática opcionalmente protegida para
proporcionar el
2'-desoxi-2'-halo-L-arabinonucleósido
opcionalmente protegido (11). Los sustituyentes solubilizantes se
pueden añadir a la base púrica, base pirimidínica, heteroaromática o
heterociclo para promover solubilidad en el sistema disolvente
deseado. Debería entenderse también que ciertos grupos funcionales
de la base púrica, base pirimidínica, heteroaromática o heterociclo
pudieran necesitar protegerse o prevenir reacciones secundarias
innecesarias. Los restos reactivos se pueden proteger usando medios
convencionales y los grupos apropiadamente protectores bien
conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se enseña en
Greene, y col., "Protective Groups in Organic
Sinthesys", John Wiley and Sons, segunda edición, 1991. Por
ejemplo, la amina libre en la citosina se puede proteger mediante
reacción con cloruro de benzoilo o cualquier otro compuesto acilo
adecuado para prevenir el acoplamiento innecesario en la posición
N^{4}, para activar la base citosina, y/o para ayudar en
solubilizar el compuesto en un disolvente orgánico.
Alternativamente, la amina libre y/o el hidroxilo libre en la base
púrica, base pirimidínica, heteroaromática o heterociclo, tal como
timina, se puede proteger con un grupo sililo, tal como cloruro de
trimetilsililo para evitar productos secundarios innecesarios, para
activar la base púrica, base pirimidínica, heteroaromática o
heterociclo, tal como timina, y/o para ayudar en la solubilización
del compuesto en el disolvente orgánico. Cualquier compuesto que
contiene un nitrógeno que es capaz de reaccionar con un centro de
deficiencia de electrones se puede usar en la reacción de
condensación. En una realización una base timina
O-protegida, por ejemplo una timina sililada tal
como trimetilsili-timina, se acopla con compuesto
(9). En una realización preferida, la base de pirimidina o purina se
silila con un agente sililante adecuado para formar una base
sililada. Agentes sililantes posibles son reactivos que promueven
sililación, incluyendo pero no limitándose a,
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, opcionalmente con
una cantidad catalítica de sulfato de amonio. Esta reacción se puede
llevar a cabo a cualquier temperatura que permita a la reacción
avanzar a una velocidad aceptable sin promover descomposición o
productos secundarios excesivos. La temperatura preferida es la de
las condiciones de reflujo.
La reacción de acoplamiento se puede llevar a
cabo a cualquier temperatura que permita a la reacción avanzar a una
velocidad aceptable sin promover descomposición o productos
secundarios excesivos. La temperatura preferida es temperatura
ambiente. La reacción puede tener lugar en cualquier disolvente que
proporciona la temperatura apropiada y la solubilidad de los
reactivos. Los ejemplos de disolventes incluyen cualquier disolvente
aprótico tal como un disolvente alquilo tal como hexano y
ciclohexano, toluneno, acetona, acetato de etilo, ditianos, THF,
dioxano, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico,
piridina, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO),
dimetilacetamida, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano o
cualquier combinación de los mismos, preferiblemente diclorometano,
dicloroetano o una combinación de cloroformo y
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano.
El
2'-desoxi-2'-halo-L-arabinonucleósido
opcionalmente protegido (11) se puede desproteger después, si es
necesario, mediante procedimientos bien conocidos para aquellos
expertos en la técnica, como se enseña en Greene, y col.,
"Protective Groups in Organic Sinthesys", John Wiley and
Sons, segunda edición, 1991, para obtener el
2'-desoxi-2'-halo-L-arabinonucleósido
(I). La desprotección se puede llevar a cabo en un disolvente
adecuado que facilita el resultado deseado. Esta reacción se puede
llevar a cabo a cualquier temperatura que permita a la reacción
avanzar a una velocidad aceptable sin promover descomposición o
productos secundarios excesivos. Por ejemplo, productos protectores
de acilo, y en particular un grupo benzoilo, se puede desproteger
con n-butilamina en metanol a reflujo.
En casos donde los compuestos son suficientemente
básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas no tóxicas
estables, se pueden sintetizar las sales farmacéuticamente
aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas
derivadas de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos
farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen aquellas
derivadas de metales alcalinos tales como sodio y potasio, metales
alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, entre numerosos otros
ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. En particular,
ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición
de ácidos orgánicos formadas con ácidos, las cuales forman un anión
fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato,
acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato,
ascorbato, \alpha-cetoglutarato, y
\alpha-glicerofosfato. También se pueden formar
las sales inorgánicas adecuadas, incluyendo sales sulfato, nitrato,
bicarbonato, y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
obtener usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica,
por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico
tal como una amina con un ácido adecuado que proporciona un anión
fisiológicamente aceptable. Se pueden fabricar también sales de
ácidos carboxílicos con metales alcalinos (por ejemplo, sodio,
potasio o litio) o metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio) de
ácidos carboxílicos.
Cualquiera de los nucleósidos descritos hasta
ahora en el presente documento se puede derivar a su profármaco
nucleósido o nucleótido. Se conoce un número de ligandos profármacos
nucleotídicos. En general, se conoce bien en la técnica la
alquilación, acilación u otra modificación lipofílica del mono, di,
o trifosfato del nucleósido. Ejemplos de grupos sustituyentes que
pueden reemplazar uno o más hidrógenos en el resto fosfato son
alquilo, arilo, esteroides, carbohidratos, incluyendo azúcares,
1,2-diacilglicerol y alcoholes. Muchos se han
descrito en R. Jones y N. Bischofberger, Antiviral Research,
27 (1995) 1-17. Cualquiera de estos se puede usar
para funcionalizar los nucleótidos descritos para lograr un
profármaco deseado.
El nucleósido activo se puede proporcionar
también como un lípido de 5'-fosfoéter lípido o
lípido de 5'-éter, como se discute en las siguientes referencias:
Kucera, L.S., N, Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W. y C.
Piantadosi, 1990. "Novel membrane-interactive
etherlipid analogs that inhibit infectious HIV-1
production and induce defective virus formation". AIDS
Res. Hum. Retro Viruses. 6:491-501; Piantadosi,
C., J. Marasco C.J,, S.L. Morris-Natschke, K.L.
Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishag, L.S. Kucera, N, Iyer,
C.A., Wallen S. Piantradosi y E.J. Modest, 1991. "Synthesis and
evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for
anti-HIV activity". J. Med. Chem. 34:
1408-1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A Carson
, L.M. Stuhmiller, G.M.T. van Wijk, y H. van den Bosch. 1992.
"Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus
type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by
3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglyceol, a
lipid prodrug of 3'-desoxithymidine".
Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025-2029;
Hosetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch, y
D.D.Richman, 1990. "Synthesis and antiretroviral activity of
phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral
nucleosides". J. Biol. Chem. 265:61127.
Ejemplos no limitantes de patentes de los Estados
Unidos que describen adecuadamente sustituyentes lipofílicos que se
pueden incorporar covalentemente en los nucleósidos, preferiblemente
en la posición 5'-OH del nucleósido o preparaciones
lipofílicas, que incluyen las patentes de los Estados Unidos
n^{os}.: 5.149.794
(22-septiembre-1992, Yatvin y col.);
5.194.654 (16-marzo-1993, Hostetler
y col.); 5.223.263 (29-junio-1993,
Hostetler y col.); 5.256.641
(26-octubre-1993, Yatvin y col.);
5.411.947 (2-mayo-1995, Hostetler y
col.); 5.463.092 (31-octubre-1995,
Hostetler y col.); 5.543.389
(6-agosto-1996; Yatvin y col.);
543.390 (6-agosto-1996, Yatvin y
col.); 5.543.391 (6-agosto-1996,
Yatvin y col.); y 5.554.728
(10-septiembre-1996; Basava y col.).
Solicitudes de patente extranjeras que describen sustituyentes
lipofílicos que se pueden unir a los nucleósidos de la presente
invención, o preparaciones lipofílicas, incluyen WO 89/02733, WO
90/00555; WO 91/16920, WO 91/18914, WO 91/00910, WO 94/26273, WO
96/15132, EP 0350287, EP 93917054,4, y WO 91/19721.
El bromoazúcar peracetilado de
L-arabinosa (15, figura 1) se puede obtener de
acuerdo con el procedimiento de la bibliografía como un sólido, en
un rendimiento del 57% después de cristalización a partir de éter
(Balog, A; Yu, M.S.; Curran, D.P. Synthetic Comm. 1996, 26,
935). El material es muy inestable a temperatura ambiente y se tuvo
que usar inmediatamente o almacenarse en un congelador.
Un L-arabinal opcionalmente
protegido se puede obtener también de acuerdo a un procedimiento de
la bibliografía en un rendimiento del 60% después de la
cromatografía en columna (Smiatacz, Z.; Myszka, H. Carbohydr.
Res. 1988, 172, 171).
El L-arabinal opcionalmente
protegido se puede fluorar también por medio de adición de
Selectfluor™ mediante una modificación de un procedimiento de la
bibliografía para proporcionar una
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
como un jarabe en un rendimiento del 42% (Albert, M.; Dax. K.;
Ortner, J. Tetrahedron 1988, 54, 4839). Trazas del que
podría posiblemente ser el isómero de L-ribo se
detectaron mediante RMN ^{19}F (razón
L-arabino:L-ribo 30:1). El
D-isómero de
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
se fabricó mediante un procedimiento similar (Albert, M.; Dax, K.;
Ortner, J. Tetrahedron 1988, 54, 4839). En la
referencias, nitrometano:agua se usó como un disolvente, el cual
puede dar cuenta de mejores rendimientos (D-arabino
al 68% y 7% del isómero D-ribo). Alternativamente,
se puede usar acetona:agua, el cual puede dar cuenta de mejor
selectividad.
La
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
opcionalmente protegida se puede después desproteger si es
necesario. Por ejemplo, la desacetilación de
3,4-di-O-acetil-2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
(17, figura 1) se pudo lograr con NaOMe en metanol en una hora a
temperatura ambiente. Se obtuvo la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
(18) deseada desprotegida como un aceite en una producción del 100%.
RMN ^{1}H y RMN ^{13}C son coincidentes con las descritas en la
bibliografía para el isómero D (Bols, M.; Lundt, I. Acta Chem.
Scand. 1990, 44, 252). El D-isómero de 18
se hizo previamente por 3 grupos diferentes pero en una forma menos
eficiente.
El tratamiento de
2-desoxi-2-fluoro-L-arabopiranosa
desprotegida con un equivalente tanto de ácido sulfúrico como de
ácido clorhídrico a temperatura ambiente falló en dar el furanósido
deseado. Sólo se detectó el material de partida que no reaccionó.
Usando nueve equivalentes de ácido clorhídrico dio el producto
deseado
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa,
la cual estaba contaminada con material de partida (razón 2:1). El
mejor resultado, hasta ahora, se logró sometiendo a reflujo
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
con 1 equivalente de ácido sulfúrico en metanol seco. Después de 6
horas todo el material de partida ha desaparecido proporcionando
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa
como un aceite en producción del 80%. RMN ^{13}C y RMN ^{19}F
indican una mezcla de anómeros \alpha:\beta 3:1, con algunas
impurezas menores. L-ribo-piranósido
y L-arabinopiranósido igual que
L-ribofuranósido son los posibles productos
secundarios. El D-isómero de
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa
se hizo previamente mediante dos grupos diferentes, pero en formas
menos eficientes (Wright, J.A.; Taylor, N.F.; Fox, J.J. J. Org.
Chem 1969, 34, 2632 y Wysocki, R.J.; Siddiqui, M.A.;
Barchi, J.J.; Driscoll, J.S.; Marquez, V.E. Synthesis 1991,
1005).
Se puede proteger después opcionalmente
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinosa.
Por ejemplo, la bencilación de
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa
dio una mezcla que se resolvió mediante cromatografía en columna
para proporcionar la forma \alpha-furanósido de
1-O-metil-2-desoxi-2-fluoro-3,5-di-O-benzoil-L-arabinofuranósido
(20) como un aceite en 44% de rendimiento. Otras fracciones se
aislaron y se han caracterizado y el derivado
\beta-L-arabinofuranósido
correspondiente se detectó como la impureza principal. La misma
reacción se describe para el D-isómero (J. Med.
Chem. 1970, 13, 269). Describen parcialmente el
D-isómero de la rotación óptica 20 y CHN, pero no se
proporcionó ningún dato espectroscópico. El valor absoluto de la
rotación óptica fue similar al descrito para el
D-isómero: [\alpha]_{D}^{20} = -98 (c
1,0 EtOH) (valor en la bibliografía: \alpha]_{D}^{20}
= +108 (c 1,8 EtOH para el isómero D).
Se puede activar después la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa
opcionalmente protegida, preferiblemente por medio de brominación, y
acoplarse a una timina opcionalmente protegida
2'-desoxi-2'-fluoro-L-arabino-furanosil-timina.
Por ejemplo, el glucósido de metilo (20) se puede convertir en el
bromoazúcar intermedio (21) a condición de que haya HBr/AcOH, el
cual se puede a su vez acoplar con timina sililada (22) bajo
condiciones estándar proporcionando la conocida
di-O-benzoil-L-FMAU (23) en
un rendimiento en bruto del 42% (del 30% después de cristalización a
partir de EtOH). La RMN ^{1}H fue idéntica a las descritas en la
bibliografía para los L-isómeros y
D-isómeros (Du, J.; Choi, Y.; Lee, K.; Chun, B.K.;
Hong, J.H.; Chu, C.K. Nucleosides and Nucleotides 1999,
18, 187), y a una muestra de referencia (Ma, T.; Pai, S.B.;
Zhu, Y.L.; Lin, T.S.; Shanmunganathan, K.; Du, J.F.; Wang, C.-G.;
Kim, H.; Newton, G.M.; Cheng, Y.-C.; Chu, C.K. J. Med. Chem.
1996, 39, 2835; y Du, J.; Choi, Y.; Lee, K.; Chun, B.K.;
Hong, J.H.; Chu, C.K. Nucleosides and Nucleotides 1999,
18, 187; y Tan, C.H.; Brodfuehrer, P.R.; Brundidge, S.P.;
Sapino, C.; Howell, H.G. J. Org, Chem. 1985, 50,
3647). Sin embargo, el punto de fusión (160ºC) fue idéntico a la
muestra de referencia pero difiere con los valores publicados en la
bibliografía: 120-122ºC para el
D-isómero y 118-120ºC para el
L-isómero (Tan, C.H.; Brodfuehrer, P.R.; Brundidge,
S.P.; Sapino, C.; Howell, H.G. J. Org. Chem. 1985,
50, 3647; y Du, J; Choi, Y.; Lee, K.; Chun, B.K.; Hong,
J.H.; Chu, C.K. Nucleosides and Nucleotides 1999, 18,
187).
La
2'-desoxi-2'-fluoro-L-arabino-furanosil-timina
opcionalmente protegida se puede después desproteger, si es
necesario, Por ejemplos,
di-O-benzoil-L-FMAU (23) se
puede desbenzolilar con n-butilamina en metanol a
reflujo reduciendo el tiempo de reacción a 3 horas, desde las 24 o
48 horas requeridas cuando se usó amonio a temperatura ambiente (Ma,
T.; Pai, S.B.; Zhu, Y.L.; Lin, T.S.; Shanmunganathan, K.; Du, J.F.;
Wang, C.-G.; Kim, H.; Newton, G.M.; Cheng, Y.-C.; Chu, C.K. J.
Med. Chem. 1996, 39, 2835; y Du, J.; Choi, Y.; Lee, K.;
Chun, B.K.; Hong, J.H.; Chu, C.K. Nucleosides and Nucleotides
1999, 18, 187). El rendimiento de L_FMAU (24) fue del 77%.
Punto de fusión: 188ºC (p.f. en la bibliografía:
185-187ºC, 184-185ºC,
187-188ºC) para el D-isómero;
[\alpha]_{D}^{20} = -93 (c 0,25 MeOH) (valor en la
bibliografía: [\alpha]_{D}^{20} = -111 (c 0,23 MeOH),
[\alpha]_{D}^{20} = -112 (c 0,23 MeOH)); RMN ^{1}H
fue idéntico a los descritos en la bibliografía y a una muestra de
referencia (Ma, T.; Pai, S.B.; Zhu, Y.L.; Lin, T.S.;
Shanmunganathan, K.; Du, J.F.; Wang, C.-G.; Kim, H.; Newton, G.M.;
Cheng, Y.-C.; Chu, C.K. J. Med. Chem. 1996, 39, 2835;
y Du, J.; Choi, Y.; Lee, K.; Chun, B.K.; Hong, J.H.; Chu, C.K.
Nucleosides and Nucleotides 1999, 18, 187; y Tan,
C.H.; Brodfuehrer, P.R.; Brundidge, S.P.; Sapino, C.; Howell, H.G.
J. Org, Chem. 1985, 50, 3647).
Los puntos de fusión se determinaron en tubos
capilares abiertos en un aparato
MFB-595-010 M Gallenkamp y están sin
corregir. Los espectros de absorción UV se grabaron en un
espectrofotómetro Uvikon 931 (KONTRON) en etanol. Los espectros de
RMN ^{1}H se desarrollaron a temperatura ambiente en
DMSO-d_{6} con un espectrofotómetro Bruker AC 250 ó 400.
Los cambios químicos se dan en partes por millón, estableciéndose
DMSO-d_{5} a 2,49 ppm como referencia. Se llevó a cabo
intercambio de deuterio experimentos desacoplantes, o
2D-COSY con el fin de confirmar asignaciones de
protones. Las multiplicidades señal se representan mediante s
(singlete), d (doblete), dd (doblete de dobletes), t (triplete), c
(tetraplete), a (ancho), m (multiplete). Todos los valores de J
están en Hz. El espectro de masas de FAB se registró en el modo de
ión positivo (FAB > 0) o negativo (FAB < 0) sobre un
espectrómetro de masas JEOL DX 300. La matriz fue
3-nitrobencilalcohol (NBA) o una mezcla (50:50, v/v)
de glicerol y tioglicerol (GT). Las rotaciones específicas se
midieron en un espectropolarímetro Perkin-Elmer 241
(longitud del recorrido 1 cm) y se proporcionan en unidades de
10^{-1} grados\cdotcm^{2}\cdotg^{-1}. El análisis
elemental se llevó a cabo mediante el "Service de Microanalyses du
CNRS, Division de Vernaison" (Francia). Los análisis indicados
por los símbolos de los elementos o funciones estuvieron dentro de
los valores teóricos \pm4%. La cromatografía en capa fina se llevó
a cabo en láminas de aluminio prerrecubiertas de gel de sílice 60
F_{254} (Merck, art. 5554), llevándose a cabo la visualización de
los productos mediante absorbancia de UV seguida por carbonización
con ácido sulfúrico etanólico al 10% y calentando. La cromatografía
en columna se llevó a cabo en gel de sílice 60 (Merck, Art. 9385) a
presión
atmosférica.
atmosférica.
A una suspensión bien agitada de
L-arabinosa (13) (100 g, 0,67 mol) en piridina seca
(270 ml) a 0ºC, se añadió lentamente anhídrido acético (360 ml, 388
g, 3,8 mol). La suspensión se agitó después a temperatura ambiente
durante 4 horas, después de lo cual llega a ser una disolución
coloreada de marrón claro. Se eliminaron piridina y anhídrido
acético en exceso mediante evaporación azeotrópica con tolueno. Se
obtuvo producto en bruto (14) como un aceite transparente, y se usó
en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
La
tetra-O-acetil-L-arabopiranosa
(14) se disolvió en una mezcla de HBr al 30% en peso en AcOH (400
ml, 2,0 mol) y anhídrido acético (8,0 ml). La disolución se agitó a
temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con cloruro de metileno (400 ml), y se lavó sucesivamente
con: agua (3 x 600 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 500 ml) y agua (3
x 600 ml), se secó, se filtró y se evaporó hasta dar un jarabe que
se cristalizó a partir de éter etílico para proporcionar (14) (129
g, 0,380 mol, 57% a partir de 13), como un sólido blanco. RMN
H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,67 (1H, d, J = 3,8,
H-1), 5,37 (2H, m) y 5,06 (1H, m)
(H-2, H-3 y H-4),
4,18 (1H, d, J = 13,3, H-5), 3,91 (1H, dd, J = 13,3
y J = 1,7, H-5'), 2,13 (3H, s, CH_{3}COO), 2,09
(3H, s, CH_{3}COO), 2,01 (3H, s, CH_{3}COO).
A una disolución bien agitada de NaOAc (35 g,
0,53 mol) y AcOH (115 ml) en agua (200 ml) a -5ºC, se añadió
lentamente una disolución de CuSO_{4}\cdot5H_{2}O (7 g, 28
mmol) en agua (23 ml), y después se añadió polvo de Zn (70 g, 0,11
mol) en partes, manteniendo la temperatura a -5ºC o por debajo de
-5ºC. A esta suspensión se añadió el bromoazúcar 15 (34 g, 0,10 mol)
en partes y la mezcla se agitó vigorosamente durante 3 horas a -5ºC
y después durante toda una noche a temperatura ambiente. La mezcla
se filtró y se lavó con agua (250 ml) y cloruro de metileno (250
ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se lavó con cloruro de
metileno (2 x 125 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron
sucesivamente con: agua (2 x 250 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 1250
ml) y agua (2 x 250 ml), se secaron, se filtraron, y se evaporaron
hasta dar un jarabe incoloro (\simeq 20 g). El jarabe se modificó
mediante cromatografía ultrarrápida en columna (300 g de gel de
sílice, hexano:EtOAc 4:1) para proporcionar 16 (12,0 g, 60 mmol,
60%) como un jarabe incoloro: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,48
(1H, d, J = 6,0 H-1), 5,44 (1H, m,
H-3), 5,19 (1H, dt, J = 4, J = 4, J = 4, J = 9,
H-4), 4,83 (1H, dd, J = 5, J = 6,
H-4), 4,00 (2H, m, H-5 y
H-5'), 2,08 (3H, s, CH_{3}COO), 2,07 (3H, s,
CH_{3}COO).
A una disolución bien agitada de glical (16)
(12,0 g, 60 mmol) en acetona:agua (4:2 v:v, 120 ml) se añadió
Selectfluor™ (26 g, 73 mmol). La disolución se agitó durante toda
una noche a temperatura ambiente. La disolución se calentó después a
reflujo durante 1 hora para completar la reacción. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la acetona se eliminó al vacío. Se
añadió agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las
fracciones orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con: HCl 1N
(2 x 200 ml), y agua (2 x 200 ml), se secaron, se filtraron, y se
evaporaron para proporcionar 17 (6,0, 25 mmol, al 42%) como un
jarabe: RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 170,35 (CH_{3}COO),
170,27 (CH_{3}COO), 95,01 (C-1\alpha, d,
J_{C-1,F} = 24,5), 90,81
(C-1\beta, d, J_{C-1,F} =
21,5), 89,10 (C-2\alpha, d,
J_{C-2,F} = 184,3), 85,85
(C-2\betad, J_{C-2,F} = 188,0),
70,61 (C-3\alpha, d, J_{C-3,F} =
19,5), 69,57 (C-4\beta, d,
J_{C-4,F} = 7,7), 68,66
(C-4\alpha, d, J_{C-4,F} = 8,3),
67,53 (C-3\beta, d, J_{C-3,F} =
17,8), 63,90 (C-5\alpha), 60,26
(C-5\beta), 20,73 (CH_{3}COO), 20,67
(CH_{3}COO), 20,62 (CH_{3}COO), 20,56 (CH_{3}COO).
Anal. calc. para C_{9}H_{13}O_{6}F:
C, 45,77; H, 5,55. Hallado: C, 45,64; H, 5,51.
Una disolución de 17 (5,7 g, 24,1 mmol) en
metanol seco (220 ml) se trató con NaOMe 0,1 N en metanol (114 ml,
11,4 mmol) y se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La
disolución se neutralizó después con DOWEX 50W
X8-100, se filtró y se evaporó para proporcionar 18
(3,7 g, 24 mmol, 100%) como un jarabe amarillo: RMN ^{13}C
(D_{2}O) \delta 94,19 (C-1\alpha, d,
J_{C-1,F}= 23,0), 92,24
(C-2\alpha, d, J_{C-2,F}=
179,6), 90,10 (C-1\beta, d,
J_{C-1,F}= 20,3), 88,60
(C-2\beta, d, J_{C-2,F}= 182,3),
70,77 (C-3\alpha, d, J_{C-3,F} =
18,2), 69,03 (C-4\beta, d,
J_{C-4,F} = 8,0), 68,90
(C-4\alpha, d, J_{C-4,F} =10,2),
66,85 (C-3\beta, d, J_{C-3,F} =
18,2), 66,32 (C-5\alpha), 62,21
(C-5\beta).
Una disolución de 18 (790 mg, 5,2 mmol) y
H_{2}SO_{4} (60,1 \mul, 1,1 mmol) en metanol seco (12,2 ml) se
trató a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se neutralizó con DOWEX SRB, se filtró y se evaporó, para
proporcionar 19 (700 mg, 4,21 mmol, 80%) como un jarabe: RMN
^{13}C (CD_{3}OD) \delta 107,48 (C-1\alpha,
d, J_{C-1,F}= 35,6), 103,20
(C-2\alpha, d, J_{C-2,F}=
178,8), 101,98 (C-1\beta, d,
J_{C-1,F}= 16,8), 96,80
(C-2\beta, d, J_{C-2,F}=
199,3), 85,15 (C-4\alpha, d,
J_{C-3,F} = 5,0), 83,69
(C-4\beta, d, J_{C-4,F} =
10,7), 76,70 (C-3\alpha, d,
J_{C-4,F} = 27,0), 74,54
(C-3\beta, d, J_{C-3,F} =
21,5), 65,00 (C-5\beta), 62,52
(C-5\alpha), 55,58 (OCH_{3}\beta), 54,94
(OCH_{3}\alpha).
A una disolución agitada en pocillo de 19 (664
mg, 4 mmol) en piridina seca (10 ml) a 0ºC, se añadió lentamente
cloruro de benzoilo (2,5 ml, 3,0 g, 21,5 mmol). Después de agitar
durante 30 minutos a 0ºC, se dejó a temperatura ambiente durante 3
horas. La reacción se desactivó con agua (10 ml) y NaHCO_{3}
saturado (30 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se diluyó después
con cloruro de metileno (50 ml) y más NaHCO_{3} saturado (30 ml).
La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con: NaHCO_{3}
saturado (50 ml), agua (2 x 50 ml), HCl 1N (2 x 50 ml), agua (50
ml), NaHCO_{3} saturado (50 ml) y agua (2 x 50 ml), se secó, se
filtró y se evaporó hasta dar un jarabe marrón (1,9 g), que se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (50 g de gel
de sílice, hexano:EtOAc 95:5). Una parte principal se aisló como un
jarabe y se caracterizó como 20 (anómero \alpha, 670 mg, 1,79
mmol, 44%): [\alpha]_{D}^{20} = -98 (c 1,0 EtOH) (valor
en la bibliografía: [\alpha]_{D}^{20} = + 108 (c 1,8
EtOH) para el D-isómero); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8,20-7,40 (15 H, m, ArH), 5,48 (1H, dd, J =
23,1, H-3), 5,21 (1H, d, J = 10,6,
H-1), 5,11 (1H, d, J = 49,2, H-2),
4,76 (1H, dd, J = 3,6 y J = 12,0, H-5), 4,63 (1H,
dd, J = 4,4 y J = 12,0, H-5'), 3,45 (3H, s,
OCH_{3}); RMN ^{13}C (DCl_{3}) \delta 166,20 (C=O), 165,67
(C=O), 133,57 (Ar), 133,07 (Ar), 129,87 (Ar), 129,76 (Ar), 128,49
(Ar), 128,31 (Ar), 106,22 (C-1, d,
J_{C-3,F} = 35,1), 98,20 (C-2, d,
J_{C-2,F} = 182,7), 80,85 (C-4),
77,58 (C-3, d, J_{C-3,F} = 30,44),
63,62 (C-5), 54,86 (OCH_{3}).
Anal. calc. para C_{2}H_{19}O_{6}F:
C, 64,17, H, 5,12. Hallado: C, 64,14; H, 5,08.
A una disolución agitada en pocillo de 20 (289
mg, 0,75 mmol) en cloruro de metileno seco (0,56 ml) a 0ºC, se
añadió lentamente HBr al 30% en peso en AcOH (0,8 ml, 1,08 g, 0,32
g de HBr, 4,0 mmol). La disolución se agitó después a temperatura
ambiente durante toda una noche. La disolución
marrón-rojiza se evaporó a vacío a 40ºC o por
debajo de 40ºC. Se coevaporó con benceno seco (3 x 3 ml) y después
una vez con cloroformo seco (3 ml). El bromoazúcar 21, un jarabe, se
redisolvió en cloroformo seco (2 ml): disolución A. Al mismo tiempo
se calentó a reflujo durante toda una noche una mezcla de timina
(25, 208 mg, 1,65 mmol), sulfato de amonio (19 mg), y
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (798 mg, 1,04 ml,
4,95 mmol) en cloroformo seco (7,12 ml). La disolución transparente
resultante (una indicación de que toda la timina está sililada para
formar compuesto 22) se enfrió a temperatura ambiente: disolución B.
La disolución A se añadió a la disolución B y se calentaron a
reflujo durante 4 horas. Se añadió agua (10 ml), y la mezcla se
agitó durante 20 minutos. Se añadió cloroformo (10 ml), se separó la
fase orgánica, se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó, se filtró y se
evaporó hasta dar un jarabe que se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna (hexano:EtOAc 1:1). Se obtuvo producto en
bruto 23 (150 mg, 0,32 mmol, al 42%) como un sólido. Se cristalizó a
partir de EtOH para proporcionar 23 puro (100 mg, 0,22 mmol, al 30%)
como un sólido blanco: p.f.: 160ºC fue idéntico a una muestra
original de 23 (valor en la bibliografía: p.f.:
120-122ºC para el D-isómero y
118-120ºC para el L-isómero); RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,52 (1H, sa, N-H),
8,13-7,43 (10H, m, ArH), 7,36 (1H, c, J = 1),
C-H timina, 6,35 (1H, dd, J = 3,0 y J = 22,2,
H-1), 5,64 (1H, dd, J = 3,0 y J = 18,0,
H-3), 5,32 (1H, dd, J = 3,0 y J = 50,0,
H-2), 4,86-4,77 (2H, m,
H-5 y H'-5), 4,49 (1H, c,
H-4), 1,76 (3H, d, J = 1,0, timina CH_{3}).
Se calentó a reflujo una disolución de 23 (47 mg,
0,1 mmol) y n-butilamina (0,74 g, 1,0 ml, 10 mmol)
en metanol (2 ml) durante 3 horas. La disolución se evaporó hasta
sequedad y se trituró con éter etílico para proporcionar un sólido
que se filtró, se lavó con éter y se secó para proporcionar 24 (20
mg, 0,077 mmol, 77% como un sólido blanco: p.f.: 188ºC (valor en la
bibliografía: p.f.: 185-187ºC,
184-185ºC, 187-188ºC para el
D-isómero); [\alpha]_{D}^{20} = = -111
(c 0,23 MeOH), [\alpha]_{D}^{20} = = -122 (c 0,23
MeOH)); RMN ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
11,0 (1H, sa, N-H), 7,58 (1H, s, C-H
timina), 6,09 (1H, dd, J = 4,2 y J = 15,6, H-1),
5,85 (1H, sa, OH), 5,10 (1H, sa, OH), 5,02 (1h, dt, J -4,0, J -3,8 y
J -52,8, H-2), 4,22 (1H, dt, J -3,8, J -4,0 y J =
20,3, H-3), 3,76 (1H, c, J = 4,0 y J = -9,5 ,
H-4), 3,69-3,57 (2H, m,
H-5 y H-5'), 1,77 (3H, s, timina
CH_{3}).
Claims (15)
1. Un procedimiento para la preparación de un
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósido de la fórmula (I)
en la que X es un halógeno (F, Cl,
Br o I); B es una base pirimidínica, púrica, heterocíclica o
heteroaromática; preparando una
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa
que comprende las etapas
de
(a) obtener un
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II):
en la que cada uno de R^{1} y
R^{2} es independientemente hidrógeno o un grupo protector de
oxígeno adecuado tal como alquilo, acilo o sililo;
y
(b) convertir la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el procedimiento comprende adicionalmente las etapas de:
(a) sustituir opcionalmente OR^{1} de la
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa
con O-acilo o un halógeno (F, Cl, Br o I);
(b) acoplar la arabinofuranosa a una base
pirimidínica, púrica, heterocíclica o heteroaromática opcionalmente
protegida; y
(c) desproteger, si es necesario, para obtener la
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósido.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el procedimiento comprende adicionalmente el procedimiento para
la preparación de
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II) que comprende las etapas de:
(a) obtener un L-arabinal
opcionalmente protegido de la fórmula (III)
en la que cada R^{3} es
independientemente hidrógeno, alquilo, acilo, o
sililo;
(b) halogenar el compuesto de fórmula (III) y
desprotegerlo, si es necesario, para formar
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II).
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el procedimiento comprende adicionalmente el procedimiento para
la preparación de
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II) que comprende las etapas de:
(a) obtener una L-arabinosa
opcionalmente protegida de la fórmula (IV):
en la que cada uno de R^{3} y
R^{4} es independientemente hidrógeno, alquilo, acilo, o
sililo;
(b) sustituir OR^{1} con un halógeno (F, Br, Cl
o I) para obtener un compuesto de la fórmula (V);
en la que X^{1} es un halógeno
(F, Br, Cl o
I);
(c) reducir el compuesto de fórmula (V) para
formar un compuesto de fórmula (III)
(d) halogenar el compuesto de fórmula (III) y
desprotegerlo si es necesario para formar el
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II).
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación I para la preparación de un
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósido de la fórmula (I):
en la que X es un halógeno (F, Cl,
Br o I); y B es una base pirimidínica, púrica, heterocíclica o
heteroaromática; que comprende las etapas
de:
(a) obtener una L-arabinosa
opcionalmente protegida de la fórmula (IV):
en la que cada R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno alquilo, acilo o
sililo;
(b) sustituir OR^{1} con un halógeno (F, Br, Cl
o I), para obtener un compuesto de la fórmula (V);
en la que X^{1} es un halógeno
(F, Br, Cl o I), preferiblemente
Br;
(c) reducir el compuesto de fórmula (V) para
formar un compuesto de fórmula (III)
(d) halogenar el compuesto de fórmula (III) y
desprotegerlo si es necesario para formar la
2-desoxi-2-halo-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II):
en la que X es un halógeno (F, Br,
Cl o
I);
(e) convertir la
2-desoxi-2-halo-L-arabinosa
a una
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa;
(f) sustituir opcionalmente OR^{1} con
O-acilo o un halógeno (F, Br, Cl o I);
(g) acoplar la arabinofuranosa a una base
pirimidínica, púrica, heterocíclica o heteroaromática opcionalmente
protegida; y
(h) desproteger, si es necesario, para obtener el
2'-desoxi-2'-halo-\beta-L-arabinofuranosil
nucleósido.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
timina (L-FMAU) preparando una
2-desoxi-2-halo-L-arabinofuranosa
que comprende las etapas de:
(a) obtener una
2-desoxi-2-fluoro-L-arabopiranosa
de la fórmula (II-a):
en la que cada R^{1} y R^{2} es
independientemente hidrógeno, alquilo, acilo o sililo;
y
(b) convertir la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
a una
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el
que el procedimiento adicional comprende las etapas de:
(a) sustituir opcionalmente OR^{1} con
O-acilo o un halógeno (F, Br, Cl o I);
(b) acoplar la arabinofuranosa a una timidina
opcionalmente protegida; y
(c) desproteger, si es necesario, para obtener la
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
timidina.
8. El procedimiento de la reivindicación 6, en el
que el procedimiento comprende adicionalmente los procedimientos
para la preparación de
2-desoxi-2-fluoro-arabinopiranosa
de la fórmula (II-a) que comprende las etapas
de:
(a) obtener el L-arabinal
opcionalmente tratado de la fórmula (III)
en la que cada uno de los R^{3}
es independientemente hidrógeno, alquilo, acilo o
sililo;
(b) fluorar el compuesto de fórmula (III) y
desprotegerlo, si es necesario, para formar la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II-a).
9. El procedimiento de la reivindicación 6, en el
que el procedimiento comprende adicionalmente el procedimiento para
la preparación de
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II-a) que comprende las etapas
de:
(a) obtener una L-arabinosa
opcionalmente protegida de la fórmula (IV):
en la que cada uno de R^{3} y
R^{4} es independientemente hidrógeno, alquilo, acilo o
sililo;
(b) sustituir OR^{1}con un halógeno (F, Br, Cl
o I) para obtener un compuesto de la fórmula (V);
en la que X^{1} es un halógeno
(F, Br, Cl o
I);
(c) reducir los compuestos de fórmula (V) para
formar un compuesto de fórmula (III)
(d) fluorar el compuesto de fórmula (III) y
desprotegerlo si es necesario para formar
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II-a).
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
timina (L-FMAU) que comprende:
a) obtener una L-arabinosa
opcionalmente protegida de la fórmula (IV):
en la que cada uno de R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno, alquilo,
acilo o
sililo;
(b) sustituir OR^{1} con un halógeno (F, Br, Cl
o I) para obtener un compuesto de la fórmula (V);
en la que X^{1}es un halógeno en
(F, Br, Cl o
I)
(c) reducir el compuesto de fórmula (V) para
formar un compuesto de fórmula (III)
(d) fluorar el compuesto de fórmula (III) y
desprotegerlo si es necesario para formar la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
de la fórmula (II-a)
(e) convertir la
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinopiranosa
con una
2-desoxi-2-fluoro-L-arabinofuranosa;
(f) sustituir opcionalmente OR^{1} con
O-acilo o un halógeno (F, Br, Cl o I);
(g) acoplar la arabinofuranosa a una timina
opcionalmente protegida; y
(h) desproteger, si es necesario, para obtener la
2'-desoxi-2'-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil
timidina.
11. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que la halogenación del
compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en nitrometano:agua.
12. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que la halogenación del
compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en acetona:agua.
13. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que la conversión de la
L-arabinopiranosa a la
L-arabinofuranosa se lleva a cabo usando un
equivalente de ácido sulfúrico.
14. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que la conversión de la
L-arabinopiranosa a la
L-arabinofuranosa se lleva a cabo en metanol
seco.
15. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 6-10, en el que la fluoración del
compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo usando Selectfluor^{TM}
(F-TEDA-BH_{4}).
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