ES2207504T3 - Nucleosidos 4'-c-etinilpurina. - Google Patents
Nucleosidos 4'-c-etinilpurina.Info
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Abstract
Un nucleósido 4¿-C-etinilpurina representado por la **fórmula** en la que B representa una base seleccionada del grupo que consta de purina y derivados de la misma, en el cual el derivado en el caso de que B sea purina tiene un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo haloalquenilo, un grupo alquinilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxiamino, un grupo aminoxi, un grupo alcoxi, un grupo mercapto, un grupo alquilmercapto, un grupo arilo, un grupo ariloxi, y un grupo ciano, X representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; y R representa un átomo de hidrógeno o un residuo fosfato.
Description
Nucleosidos
4'-C-etinilpurina.
La presente invención se refiere a los
nucleósidos 4'-C-etinilpurina y al
uso de los mismos para producir sustancias farmacéuticas, y, más
particularmente, al uso de las mismas en el tratamiento del
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
El panorama clínico para el SIDA ha cambiado
drásticamente por una terapia multi-fármaco llamada
terapia antirretroviral altamente activa, o (HAART). En esta
terapia, los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa
(NRTI), tales como zidovudina (AZT), didanisina (ddI), zalcitabina
(ddC), estavudina (d4T), y lamivudina (3TC), e inhibidores de
proteasa (PI) se emplean en combinación. La aplicación de esta
terapia ha decrecido drásticamente el número de muertes debidas al
SIDA en muchos países (Textbook of AIDS Medicine, p751 (Williams
& Wilkins, Baltimore, 1999)).
A pesar del decrecimiento en muertes relacionadas
con el SIDA debido a HAART, ha surgido un VIH-1
(virus de inmunodeficiencia humana) mutante multirresistente a
fármacos que presenta resistencia cruzada a varios fármacos. Por
ejemplo, en los primeros años 90 los pacientes infectados con un
VIH que exhibía resistencia tanto a AZT como a 3TC eran muy raros,
mientras que el porcentaje de pacientes de SIDA infectados con un
VIH tal era tan elevado como el 42% en 1995-1996
(AIDS, 11, 1184 (1997)).
Se ha notificado que tales virus
multirresistentes a fármacos causan el 30-60% de
los casos de fallos de los fármacos en los cuales el nivel de
viremia cae una vez por debajo del límite de detección y entonces
revive para mostrar viremia perdurable (AIDS, 12, 1631
(1998)). Así, el estado actual del tratamiento de SIDA es
grave.
Convencionalmente, en términos de un compuesto el
cual muestra actividades antivirales potentes contra virus
multirresistentes a fármacos, s han conocido sólo unos pocos
inhibidores de proteasa; por ejemplo, JE-2147, el
cual tiene una actividad antiviral potente contra un
VIH-1 resistente a mútiples inhibidores de proteasa
(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 8675 (1999)). Sin embargo,
no se han notificado aún derivados de nucleósidos que tengan tales
actividades eficaces.
Ohrui, uno de los inventores de la presente
invención, ha sintetizado 1-
(4-C-etinil-\beta-D-ribo-pentafuranosil)timina,
4'-C-etiniluridina, y
4'-C- etinilcitidina y han ensayado actividades
biológicas de las mismas, tales como actividades antitumorales y
antivirales. Sin embargo, no se han observado tales actividades
actividades biológicas para esos compuestos (Biosci. Biotechnol.
Biochem., 63(4), 736-742, 1999).
Además, Matsuda et al. han sintetizado
4'-C-etiniltimidina y han ensayado
la actividad anti-VIH de la misma. La actividad
anti-VIH del compuesto es más débil que la del AZT.
Sin embargo, el ensayo descrito por Matsuda et al. (Bioorg. Med.
Chem. Lett., 9 (1999), 385-388) se diseño como
un ensayo ordinario para determinar la actividad
anti-VIH sobre la base de las células
MT-4 contra una cepa de VIH-1
III_{b}, no usa una cepa de virus multirresistente a drogas.
Con el fin de encontrar un compuesto que tenga
actividad antiviral más potente que AZT, los presentes inventores
han sintetizado una variedad de nucleósidos
4'-C-etinil y han evaluado una
actividad antiviral de la misma, y han encontrado que: 1) un
derivado de nucleósido 4'-C-etinil
tiene una estructura específica que muestra actividad antiviral
eficaz igual o mayor que la del AZT; 2) el compuesto tiene
actividad antiviral eficaz contra una cepa de virus
multirresistente a fármacos que muestran resistencia contra varias
drogas anti-VIH tales como AZT, ddI, ddC, d4T, y
3TC; y 3) el compuesto no muestra ninguna citotoxicidad
significativa. La presente invención se ha llevado a cabo sobre la
base de esos hallazgos.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
nucleósidos 4'-C-etinilpurina
representados por la fórmula [I]:
en la cual B representa una base seleccionada del
grupo constituido por purina y derivados de la misma, en la cual el
derivado que representa B es purina que tiene un sustituyente
seleccionado del grupo que consta de un átomo de halógeno, un grupo
alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo
haloalquenilo, un grupo alquinilo, un grupo amino, un grupo
alquilamino, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxiamino, un grupo
aminoxi, un grupo alcoxi, un grupo mercapto, un grupo
alquilmercapto, un grupo arilo, un grupo ariloxi, y un grupo ciano;
X representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; y R
representa un átomo de hidrógeno o un resto
fosfato.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que contiene uno cualquiera de los
compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, la composición se emplea como
una droga antiviral o una droga para tratar el SIDA.
La presente invención proporciona también el uso,
como productos farmacéuticos, de los compuestos representados por
la fórmula [1] anteriormente expuesta en este documento.
Los compuestos de la presente invención se
representan mediante la fórmula [I]. Las bases en la fórmula [I]
representadas por B son purinas, incluyendo azapurinas y
deazapurinas; y derivados de las mismas.
Los ejemplos de sustituyentes en las bases
incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo
haloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo haloalquenilo, un grupo
alquinilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo
hidroxilo, un grupo hidroxiamino, un grupo aminoxi, un grupo alcoxi,
un grupo mercapto, un grupo alquilmercapto, un grupo arilo, un
grupo ariloxi, y un grupo ciano. El número y sitio de sustitución
de estos sustituyentes no están limitados en particular.
Ejemplos de átomos de halógeno que sirven como
sustituyentes incluyen cloro, flúor, yodo, y bromo. Los ejemplos de
grupos alquilo incluyen grupos alquilo C1-C7 tales
como metilo, etilo, y propilo. Los ejemplos de grupos haloalquilo
incluyen grupos haloalquilo C1-C7 tales como
fluorometil, difluorometil, trifluorometil, bromometil y bromoetil.
Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen grupos alquenilo
C2-C7 tales como vinilo y alilo. Los ejemplos de
grupos haloalquenilo incluyen grupos alquenilo C2-C7
tales como bromovinilo y clorovinilo. Los ejemplos de grupos
alquinilo incluyen grupos alquinilo C2-C7 tales como
etinilo y propinilo. Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen
grupos alquilamino C1-C7 tales como metilamino y
etilamino.
Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos
alcoxi C1-C7 tales como metoxi y etoxi. Los
ejemplos de grupos alquilmercapto incluyen grupos alquilmercapto
C1-C7 tales como metilmercapto y etilmercapto. Los
ejemplos de grupos arilo incluyen un grupo fenilo; los grupos
alquilfenilo tienen un alquilo C1-C5 tal como
metilfenilo y etilfenilo, los grupos alcoxifenilo tienen un alcoxi
C1-C5 tal como metoxifenilo y etoxifenilo; los
grupos alquilaminofenilo tienen un alquilo C1-C5
tal como dimetilaminofenilo y dietilaminofenilo; y los grupos
halogenofenilo tales como clorofenilo y bromofenilo.
Los ejemplos de bases purina y derivados de las
mismas incluyen purina, 6-aminopurina (adenina),
6-hidroxipurina, 6-fluoropurina,
6-cloropurina, 6-metilaminopurina,
6-dimetilaminopurina,
6-trifluorometilaminopurina,
6-benzoilaminopurina,
6-acetilaminopurina,
6-hidroxiaminopurina,
6-aminoxipurina, 6-metoxipurina,
6-acetoxipurina, 6-benzoiloxipurina,
6-metilpurina, 6-etilpurina,
6-trifluorometilpurina,
6-fenilpurina, 6-mercaptopurina,
6-metilmercaptopurina,
6-aminopurin-1-óxido,
6-hidroxipurina-1-óxido,
2-amino-6-hidroxipurina
(guanina), 2,6-diaminopurina,
2-amino-6-cloropurina,
2-amino-6-yodopurina,
2-aminopurina,
2-amino-6-mercaptopurina,
2-amino-6-metilmercaptopurina,
2-amino-6-hidroxi-aminopurina,
2-amino-6-metoxipurina,
2-amino-6- benzoiloxipurina,
2-amino-6-acetoxipurina,
2-amino-6-metilpurina,
2-amino-6-ciclopropilaminometilpurina,
2-amino-6-fenilpurina,
2-amino-8-bromopurina,
6-cianopurina,
6-amino-2-cloropurina
(2-cloroadenina),
6-amino-fluoropurina
(2-fluoroadenina),
6-amino-3-deazapurina,
-amino-8-azapurina,
2-amino-6-hidroxi-8-azapurina,
6-amino-7-deazapurina,
6-amino-1-deazapurina,
y
6-amino-2-azapurina.
Cuando B es una base púrica y X es un átomo de
hidrógeno y X es un átomo de hidrógeno, los ejemplos de los
compuestos representados por la fórmula [I] incluyen los compuestos
siguientes:
4'-C-etinil-2'-desoxiadenosina,
4'-C-etinil-2'-desoxigunosina,
4'-C-etinil-2'-desoxiinosina,
9-(4-C-etinil-2-deoxi-\beta-D-ribo-furanosil)purina,
y
9-(4-C-etinil-2-deoxi-\beta-D-ribo-furanosil)-2,6-diaminopurina,
y ésteres 5'-fosfato de los
mismos.
Cuando B es una base púrica y X es un grupo
hidroxilo, los ejemplos de los compuestos representados mediante la
fórmula [I] incluyen los siguientes compuestos:
9-(4-C-etinil-
\beta-D-arabino-penafuranosil)
adenina,
9-(4-C-etinil-
\beta-D-arabino-penafuranosil)
guanina,
9-(4-C-etinil-
\beta-D-arabino-penafuranosil)
hipoxantina,
9-(4-C-etinil-
\beta-D-arabino-penafuranosil)
purina, y
9-(4-C-etinil-
\beta-D-arabino-penafuranosil)-2-6-diaminopurina,
y ésteres 5'-fosfato de los
mismos.
Los ejemplos de los compuestos preferidos de la
presente invención incluyen los siguientes compuestos:
nucleósidos
4'-C-etinil purina, incluyendo
(1) un compuesto representado mediante la fórmula
[I] en el que X es un átomo de hidrógeno,
(2) un compuesto representado por la fórmula [I]
en el que X es un grupo hidroxilo,
(3) un compuesto representado por la fórmula [I]
en el que B se selecciona del grupo que consta de adenina, guanina,
hipoxantina, y diaminopurina,
(4) un compuesto representado por la fórmula [I]
en el que B se selecciona del grupo que consta de adenina, guanina,
hipoxantina, y diaminopurina y X es un átomo de hidrógeno,
(5) un compuesto representado por la fórmula [I]
en el que B se selecciona del grupo que consta de adenina, guanina,
hipoxantina, y diaminopurina y X es un grupo hidroxilo,
(6)
4'-C-etinil-2'-desoxiaenosina,
(7)
4'-C-etinil-2'-desoxiguanosina,
(8)
4'-C-etinil-2'-desoxiinosina,
(9)
9-(4-C-etinil-2-desoxi-\beta-D-ribo-pentafuranosil)-2,6-
diaminopurina, y
(10)
9-(4-C-etinil-2-desoxi-\beta-D-ribo-pentafuranosil)
adenina.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser sales, hidratos o solvatos. Cuando R es un átomo de hidrógeno,
los ejemplos de sales incluyen aductos ácidos tales como
clorhídricos y sulfatos. Cuando R es un resto fosfato, los ejemplos
de sales incluyen sales de metales alcalinos como sales de sodio,
sales de potasio y sales de litio; sales de metales alcalinotérreos
tales como sales de calcio; y sales de amonio. Estas sales son
farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de hidratos o solvatos incluyen
aductos que constan de una molécula del compuesto de la presente
invención o una sal del mismo y 0,1-3,0 moléculas de
agua o un disolvente. Además, los compuestos de la presente
invención comprenden una variedad de isómeros de los mismos tales
como tautómeros.
Uno de los compuestos de la presente invención en
el cual X es un átomo de hidrógeno; es decir, un derivado de
2'-deoxi, puede producirse por los siguientes
pasos.
Primera
etapa
En la primera etapa, un grupo hidroximetilo en la
posición 4 del compuesto representado por [II] se oxida para formar
de este modo un aldehído, el cual se convierte además en un alquino
para producirse de este modo un compuesto representado por la
fórmula [III]:
en la que cada R1 y R2 representa un grupo
protector, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector;
y Bn representa un grupo
bencilo.
El material de partida de la reacción es un
compuesto conocido representado por la fórmula [II] (Biosci.
Biotech. Biochem., 57, 1433-1438 (1993)).
Cada R1 y R2 puede ser un grupo protector el cual
se emplea típicamente para proteger un grupo hidroxilo. Los ejemplos
de tipos de un resto protector que contenga R1 o R2 incluyen un
tipo éter, un tipo acilo, un tipo sililo y un tipo acetal.
Los ejemplos específicos de grupos protectores
incluyen un grupo sililo, un grupo acetilo, un grupo bencilo, y un
grupo isopropilidenilo.
Cuando el grupo hidroximetilo en la posición 4
del compuesto representado por [II] se convierte en un grupo
aldehído por el uso de un agente oxidante, los ejemplos de agentes
oxidantes incluyen un agente oxidante que contiene cromo, tal como
el compuesto reactivo anhídrido crómico-piridina-
anhídrido acético, clorocromato de piridina, o dicromato de
piridina, un agente oxidante de yodo de valencia alta., tal como el
reactivo de Dess-Martin; y un agente oxidante basado
en dimetilsulfóxido, tal como una combinación de dimetilsulfóxido y
uno cualquiera de anhídrido acético, cloruro de oxalilo, o
dicilohexil carbodiimida.
Las condiciones de reacción varían dependiendo de
un agente oxidante empleado. Por ejemplo, cuando la oxidación se
lleva a cabo mediante el uso de cloruro de oxalilo y dimetil
sulfóxido, el cloruro de oxalilo en una cantidad de
0,5-5 moles y el dimetilsulfóxido en una cantidad de
1,5-6 moles se añaden a 1 mol de un compuesto
representado por la fórmula [II] en un disolvente orgánico tal como
diclorometano, opcionalmente bajo un gas inerte tal como argón o
nitrógeno. Se permite entonces a la mezcla reaccionar durante
aproximadamente desde 15 minutos hasta dos horas a entre -100ºC y
0ºC. Subsiguientemente, una base tal como trietilamina se añade en
una cantidad de 2 a 10 moles a la mezcla, y a la mezcla resultante
se le permite además reaccionar a temperatura ambiente durante
aproximadamente de 15 minutos a dos horas.
El aldehído así formado puede convertirse en el
alquino correspondiente, a través una reacción de incremento de
carbono (es decir, formación de enlaces C-C) del
aldehído; el tratamiento del compuesto resultante con una base
fuerte para formar de este modo compuesto metal alquinilo; y la
introducción de un grupo protector en el compuesto metal
alquinilo.
La reacción de incremento de carbono puede
llevarse a cabo en un disolvente orgánico tal como diclorometano o
dicloroetano, opcionalmente bajo un gas inerte tal como argón o
nitrógeno. Específicamente, 1 mol del aldehído producido
anteriormente se hace reaccionar con de 1 a 5 moles de tetrabromuro
de carbono y 2-10 moles de trifenilfosfina a
0-50ºC durante aproximadamente de 15 minutos a tres
horas.
El tratamiento con una base fuerte puede llevarse
a cabo en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, o dimetoxietano, opcionalmente bajo un
gas inerte tal como nitrógeno o argón. Específicamente, un mol de un
compuesto obtenido a través de una reacción de incremento de carbono
se hace reaccionar con 2-4 moles de un compuesto de
litio tal como n-butilitio o
t-butilitio a de -100ºC a -20ºC durante
aproximadamente de 5 a 60 minutos.
Además, cuando un grupo protector sililo
representado por R3 se introduce dentro de un grupo alquinilo en el
compuesto así obtenido, el tratamiento mencionado se sigue por la
adición de un agente sililante, tal como clorotrietilsilano. Un
grupo protector puede introducírsele a un grupo hidroxilo mediante
el uso de un procedimiento habitual. Por ejemplo, un grupo acetilo
puede introducirse a través de una reacción con un agente acetilante
tal como un anhídrido acético.
El compuesto así obtenido representado por la
fórmula (III) puede aislarse y purificarse a través de una manera la
cual se emplea para aislar y purificar los típicos sacáridos
protegidos. Por ejemplo, el compuesto crudo se divide mediante el
uso de una disolución saturada de acetato de etilo en bicarbonato de
sodio, y el compuesto aislado se purifica mediante el uso de una
columna de gel de sílice.
\newpage
Segunda
etapa
La segunda etapa incluye la condensación de un
compuesto representado por la fórmula [III] y la base representada
por B, la desoxigenación en la posición 2'; la eliminación de un
grupo protector de una porción sacarídica; y opcionalmente la
fosforilación del grupo hidroxilo en la posición 5', para producir
de este modo un compuesto representado por la fórmula [I]:
en la que B se define como anteriormente en este
documento; R representa un átomo de hidrógeno o un resto fosfato;
cada uno de los R1 y R2 representa un grupo protector; R3 representa
un átomo de hidrógeno o un grupo protector; y Bn representa un grupo
bencilo.
La condensación de un compuesto representado por
la fórmula [III] y una base representada por B puede llevarse a cabo
mediante la reacción de l compuesto con la base en presencia de un
ácido de Lewis.
La base representada por B puede ser sililarse, y
la sililación puede llevarse a cabo a través de un procedimiento
conocido. Por ejemplo, una base se silila mediante el uso de
hexametilsilazano y trimetilclorosilano bajo reflujo.
Los ejemplos de ácido de Lewis incluyen
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, tetracloruro de estaño,
cloruro de cinc, yoduro de cinc, u cloruro anhídrido de
aluminio.
La reacción de condensación puede llevarse a cabo
en un disolvente orgánico tal como diclorometano,
1,2-dicloroetano, acetonitrilo, o tolueno,
opcionalmente bajo un gas inerte tal como argón o nitrógeno.
Específicamente, se hace reaccionar 1 mol de un compuesto
representado por la fórmula [III] con 1-10 moles
deuna base representada por B y 0,1-10 mol de ácido
de Lewis a de -20ºC hasta 150ºC durante aproximadamente de 30
minutos a 3 horas.
La desoxigenación en la posición 2' puede
llevarse a cabo mediante la conversión del derivado que tiene un
grupo hidroxilo al derivado que tiene un grupo tal como halógeno,
fenoxitiocarbonilo, tiocarbonilimidazolilo, o metilditiocarbonilo y
reducción del derivado convertido mediante el uso de un agente
reductor radical en presencia de un iniciador radical.
Por ejemplo, cuando la desoxigenación se lleva a
cabo a través de fenoxitiocarbonato, la conversión de un grupo
hidroxilo a un grupo fenoxitiocarbonilo puede llevarse a cabo en un
disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, o
diclorometano, en presencia de una base tal como
dimetilaminopiridina o piridina, opcionalmente bajo un gas inerte
tal como argón o nitrógeno. Específicamente, 1 mol del mencionado
producto de condensación en el cual sólo se ha eliminado el grupo
protector para el grupo hidroxilo en la posición 2', se hace
reaccionar bajo agitación con de 1 a 10 moles, preferiblemente de
1,1 a 2 moles, de un derivado de clorotionoformato de fenilo a
0-50ºC durante aproximadamente 0,5-5
horas.
Alternativamente cuando la desoxigenación se
lleva a cabo mediante un compuesto de bromo, la brominación puede
llevarse a cabo en un disolvente orgánico, tal como
tetrahidrofurano, acetonitrilo, o diclorometano, mediante el uso de
un agente de brominación tal como bromuro de acetilo a
0-150ºC durante aproximadamente de 0,5 a 5 horas,
opcionalmente bajo un gas inerte tal como argón o nitrógeno. El
agente de brominación se usa en una cantidad de 1-50
mol, preferiblemente 5-20 moles, por mol del
condensado mencionado del cual se ha eliminado un grupo protector en
la posición 2'.
Subsiguientemente, la reducción debe llevarse a
cabo en un disolvente orgánico tal como tolueno o benceno en
presencia de un iniciador radical tal como azobisisobutironitrilo,
opcionalmente bajo un gas inerte tal como argón o nitrógeno.
Específicamente, 1 mol de los mencionados fenoxitiocarbonato o
bromuro se hace reaccionar bajo agitación con 1-10
moles, preferiblemente 2-5 moles, de un agente
reductor radical tal como hidruro de tiobutiltino a
50-150ºC durante aproximadamente
1-5 horas.
Uno de los compuestos de la presente invención en
la cual X es un grupo hidroxilo; es decir, un derivado arabino,
puede producirse mediante las siguientes etapas.
\newpage
Primera
etapa
La primera etapa incluye la condensación de un
compuesto representado por la fórmula [III] y una base representada
por B; invertir estereoquímicamente el grupo hidroxilo en la
posición 2' para ser una forma arabino; eliminar un grupo protector
de una porción sacarídica; y opcionalmente fosforilar el grupo
hidroxilo en la posición 5', para producir de este modo un compuesto
representado por la fórmula [I]:
en la que B es como se definió anteriormente en
este documento; R representa un átomo de hidrógeno o un resto de
fosfato; cada R1 y R2 representa un grupo protector; R3 representa
un átomo de hidrógeno o un grupo protector; y Bn representa un grupo
bencilo.
La condensación de un compuesto representado por
la fórmula [III] y una base representada por B puede llevarse a cabo
haciendo reaccionar el compuesto con la base en presencia de un
ácido de Lewis.
La base representada por B puede sililarse, y la
sililación puede llevarse a cabo a través de un procedimiento
conocido. Por ejemplo, una base se silila mediante el uso de
hexametilsilazano y trimetilclorosilano bajo reflujo.
Los ejemplos de ácidos de Lewis incluyen
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, tetracloruro de estaño,
cloruro de cinc, yoduro de cinc, y cloruro de aluminio anhidro.
La reacción de condensación puede llevarse a cabo
en un disolvente orgánico tal como diclorometano,
1,2-dicloroetano, acetonitrilo, o tolueno,
opcionalmente bajo un gas inerte tal como argón o nitrógeno.
Específicamente, 1 mol de un compuesto presentado por la fórmula
[III] se hace reaccionar con 1-10 moles de una base
representada por B y 0,1-10 moles de ácido de Lewis
a desde -20ºC a 150ºC durante aproximadamente 30 minutos a tres
horas.
La estereoinversión de un grupo hidroxilo en la
posición 2' puede llevarse a cabo mediante la conversión de un
compuesto que contiene el hidroxilo en un
2,2'-anhidrociclonucleósido correspondiente e
hidrolización del nucleósido. La anhidrociclización puede llevarse a
cabo a través del tratamiento con un agente sulfonado tal como
cloruro de metanosulfonilo, o a través del tratamiento con un agente
de fluorinación tal como trifluoruro de dietilaminosulfuro.
Por ejemplo, cuando se emplea trifluoruro de
dietilaminosulfuro, la anhidrociclización puede llevarse a cabo en
un disolvente orgánico tal como diclorometano o tolueno,
opcionalmente bajo un gas inerte tal como argón o nitrógeno.
Específicamente, 1 mol del producto de condensación mencionado en el
cual el grupo protector para el grupo hidroxilo en la posición 2' se
eliminó, se hace reaccionar con 1-1,5 moles,
preferiblemente 1,5-2 moles, de trifluoruro de
dietilaminosulfuro a desde 0ºC hasta 50ºC durante aproximadamente de
cinco minutos a 2 horas. Alternativamente, cuando se emplea cloruro
de metanosulfonilo, la anhidrociclilación puede llevarse a cabo en
un disolvente orgánico tal como piridina, opcionalmente bajo un gas
inerte tal como nitrógeno. Específicamente, 1 mol del producto de
condensación mencionado en el cual el grupo protector para el grupo
hidroxilo en la posición 2' se ha eliminado, se hace reaccionar con
1,1-5 mol, preferiblemente 1,5-2
mol, cloruro de metanosulfonilo a 0-50ºC durante
aproximadamente de cinco minutos a 10 horas.
Subsiguientemente, la hidrólisis puede llevarse a
cabo en presencia de una base apropiada o un ácido catalizador. Por
ejemplo, cuando se emplea una base catalizadora, la hidrólisis puede
llevarse a cabo en una mezcla disolvente que incluye agua y un
disolvente alcohólico tal como etanol en presencia de una base tal
como hidróxido sódico o hidróxido de potasio a desde temperatura
ambiente hasta 100ºC durante aproximadamente de 30 minutos a 5
horas.
En el caso en el que una base representada por B
en el compuesto diana; es decir, 4-etinilnucleósido,
sea una base que tiene un grupo amino, el compuesto diana puede
producirse también a partir de un compuesto base que contiene
hidroxilo a través de un procedimiento conocido.
Por ejemplo, si se procura que esté aminada la
posición 4 de una base pirimidínica, el grupo hidroxilo de la
posición 4 de la base pirimidínica puede convertirse en un grupo tal
como cloro, sililoxi, alquiloxi, sulfoniloxi, o triazolil, y
entonces el grupo convertido se hace reaccionar con amoniaco. Por
ejemplo, la aminación a través de un derivado triazol puede llevarse
a cabo con agitación en un disolvente orgánico tal como
diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida o piridina en
presencia de una base tal como trietilamina (la trietilamina puede
omitirse si la piridina se usa como un disolvente), y un agente
fosforilante tal como
4-clorofenilfósforodicloridrato, opcionalmente bajo
un gas inerte tal como argón o nitrógeno. Específicamente, 1 mol del
mencionado producto de condensación se hace reaccionar con de 1 a
20 moles, preferiblemente 2-10 moles, de
1,2,4-triazol a desde 0ºC hasta temperatura ambiente
durante aproximadamente 12-72 horas, seguido por la
adición de amoniaco acuoso en una cantidad apropiada y la además
por la reacción a desde 0ºC hasta temperatura ambiente durante
aproximadamente 1-12 horas.
Además, un grupo amino en una base puede
eliminarse a través de un procedimiento convencional haciendo uso de
cualquiera de una variedad de deaminasas, tales como
adenosindeaminasa o citidindeaminasa.
Finalmente, se elimina un grupo protector del
nucleósido así producido, para obtener de este modo los compuestos
(R = H) de la presente invención.
Un grupo protector puede eliminarse a través de
un procedimiento seleccionado apropiadamente de un procedimiento de
rutina tal como la hidrólisis bajo condiciones ácidas, hidrólisis
bajo condiciones básicas, tratamiento con fluoruro de
tetrabutilamonio, o reducción catalítica, de acuerdo con el grupo
protector empleado.
Cuando R en un compuesto diana es un resto
fosfato tal como monofosfato o difosfato, un compuesto en el cual R
es un átomo de hidrógeno se hace reaccionar con un agente
fosforilante; por ejemplo, oxicloruro de fósforo o ácido
tetracloropirofosfórico, lo cual fosforila selectivamente la
posición 5' de un nucleósido, para producir de este modo un
compuesto diana en una forma libre o en forma de sal.
Los compuestos de la presente invención pueden
aislarse y purificarse a través de procedimientos convencionales, en
una combinación apropiada, la cual se emplea para aislar y
purificar nucleósidos y nucleótidos; por ejemplo recristalización,
cromatografía en columna de intercambio iónico, y cromatografía en
columna de adsorción. Los compuestos así obtenidos pueden además
convertirse en una sal de los mismos de acuerdo con las
necesidades.
Como se muestra en los ejemplos de prueba
descritos más adelante en este documento, los compuestos de la
presente invención muestran actividad antiviral excelente contra
herpesvirus o retrovirus. Así, las composiciones de la presente
invención contienen uno de los compuestos de la presente invención
como un ingrediente activo que puede ser usado en forma de fármacos
terapéuticos. Específicamente, las composiciones de la presente
invención son útiles para el tratamiento de enfermedades infecciosas
causadas por herpesvirus o retrovirus, en particular, SIDA, el cual
está causado por infección con VIH.
Los ejemplos de virus diana incluyen virus
pertenecientes a la familia Herpesviridae, tales como virus
herpes simplex tipo 1, virus herpes simplex tipo 2, o virus
varicela-zoster, y a la familia Retroviridae,
tales como el virus de inmunodeficiencia humana.
La dosis de los compuestos de la presente
invención dependen de y están determinados en consideración de
condiciones tales como la edad, el peso corporal, y el tipo de
enfermedad del paciente; la severidad de la enfermedad del
paciente; la tolerancia a fármacos; y la ruta de administración. Sin
embargo, la dosis por día y por peso corporal se selecciona
típicamente dentro de 0,00001-1.000 mg/kg,
preferiblemente 0,0001-100 mg/kg. Los compuestos se
administran de una manera única o dividida.
Puede emplearse una ruta de administración, y los
compuestos pueden administrarse oralmente, parenteralmente,
entéricamente o tópicamente.
Cuando un producto farmacéutico se prepara a
partir de los compuestos de la presente invención, los compuestos se
mezclan típicamente con aditivos empleados de costumbre, tales como
un vehículo y un excipiente. Ejemplos de vehículos sólidos incluyen
lactosa, caolín, sacarosa, celulosa cristalina, almidón de maíz,
talco, agar, pectina, ácido esteárico, estearato de magnesio,
lecitina, y cloruro de sodio. Ejemplos de vehículos líquidos
incluyen glicerina, aceite de cacahuete, polivinilpirrolidona,
aceite de oliva, etanol, bencilalcohol, propilenglicol y agua.
La forma de dosificación se selecciona
arbitrariamente. Cuando el vehículo es sólido, los ejemplos de
formas de dosificación incluyen comprimidos, polvos, gránulos,
cápsulas, supositorios, y trociscos, mientras que cuando es líquido,
los ejemplos incluyen jarabe, emulsión, preparado encapsulado de
gelatina blanda, crema, gel, pasta, aerosol, e inyección.
Como se muestra en los resultados descritos más
adelante en este documento, los compuestos de la presente invención
muestran una actividad antiviral excelente, particularmente contra
las cepas de VIH multirresistentes a fármacos que tienen resistencia
a varios fármacos anti-VIH tales como AZT, DDT, DDC,
D4T; y \cdotTC. Los compuestos no tienen citotoxicidad
significativa. Así, se espera que los compuestos de la presente
invención se desarrollen para producir productos farmacéuticos, en
particular fármacos para tratar el SIDA.
La presente invención se describirá después en
detalle por medio de ejemplos que incluyen ejemplos de síntesis,
ejemplos de pruebas, y ejemplos de preparación de fármacos, los
cuales no deberían interpretarse como que limitan a la
invención.
Ejemplo de Síntesis
1
El cloruro de oxalilo (3,38 ml, 38,7 mmol) se
disolvió en diclorometano (80,0 ml), y se añadió dimetilsulfóxido
(5,50 ml, 77,5 mmol) gota a gota a la disolución a -78ºC en una
atmósfera de argón, seguido por agitación durante 15 minutos a la
misma temperatura. Una disolución (100 ml) de
4-C-hidroximetil-3,
5-di-O-bencil-1,2-O-isopropilideno-\alpha-D-ribo-pentafuranosa
(compuesto 1) (10,3 g, 25,7 mol) en diclorometano se añadió gota a
gota a la disolución a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 30
minutos. Después de que se añadió trietilamida (10,9 ml, 77,6 mmol)
se dejó a la mezcla de reacción calentarse a temperatura ambiente,
posteriormente se sometió a agitación durante 30 minutos. Después de
que se añadiera agua a la mezcla con agitación, la fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a través de
destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por
medio de una cromatografía en columna de gel de sílice (1500 ml de
gel de sílice, eluyente; n-hexano: acetato de etilo
= 2:1), para así producir un compuesto incoloro viscoso (compuesto
2; 9,68 g, 24,3 mmol, 94,1%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 9,92 (1H, s, formilo), 7,33-7,24 (10H, m,
aromático), 5,84 (1H, d, H-1 J_{1,2} = 3,30),
4,71, 4,59 (cada 1H, d, bencilo, J_{gem} = 12,00), 4,60 (1H,
br.t, H-2), 4,52, 4,46 (cada 1H, d, bencilo,
J_{gem} = 12,00), 4,37 (1H, d, H-3,
J_{\text{2.3}}=4,50), 3,68, 3,61 (cada 1H, d,
H-5, J_{gem} = 10,95 Hz), 1,60, 1,35 (cada 3H, s,
acetonida).
EIMS m/z: 398 (M^{+}).
HRMS m/z (M^{+}): calc. para
C_{23}H_{26}O_{6}: 398,1729; se encontró: 398,1732
[\alpha]_{D} + 24,5º (c=1,03,
CHCl_{3})
El compuesto 2 (9,50 g, 23,8 mmol) se disolvió en
diclorometano (200 ml), y tetrabromuro de carbono (15,8 g, 47,6
mmol) y trifenilfosfina (25,0 g, 95,3 mmol) se añadieron a la
disolución bajo enfriamiento en hielo, seguido por agitación a
temperatura ambiente durante una hora. La trietilamina (20,0 ml, 142
mmol) se añadió a la mezcla, seguida por agitación a temperatura
ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en
n-hexano (1000 ml) y los precipitados producidos se
separaron a través de filtración. El filtrado se concentró a través
de destilación bajo presión reducida, y el resto se purificó por
medio de cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice
1500 ml, eluyente; n-hexano: acetato de etilo = 3 :
1), para de este modo producir un compuesto viscoso incoloro
(compuesto 3; 12,6 g, 22,7 mmol, 95,4%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,34-7,24 (10H, m, aromático), 7,16 (1H,
s, Br_{2}C=CH-), 5,76 (1H, d, H-1 J_{1,2} =
3,90), 4,72, 4,60 (cada 1H, d, bencilo, J_{gem} = 12,00), 4,53
(1H, br.t, H-2), 4,60, 4,42 (cada 1H, d, bencilo,
J_{gem} = 12,00), 4,21 (1H, d, H-3,
J_{\text{2.3}} =4,80), 3,83, 3,39 (cada 1H, d,
H-5, J_{gem} = 11,40 Hz), 1,59, 1,30 (cada 3H, s,
acetonida).
EIMS m/z: 473, 475 (M-Br).
[\alpha]_{D} + 6,20º (c=1,00,
CHCl_{3})
El compuesto 3 (12,4 g, 22,4 mmol) se disolvió en
tetrahidrofurano seco (160 ml), y se añadió n-butil
litio 1,6 M (30,7 ml, 49,1 mmol) en n-hexano a la
solución a -78ºC en una atmósfera de argón, seguido por agitación
durante 30 minutos a la misma temperatura. Después de que el agua
se añadió a la mezcla con agitación, la fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró a través de destilación
bajo presión reducida. El resto se purificó por medio de una
columna de cromatografía de gel de sílice (gel de sílice 1500 ml,
eluyente; n-hexano: acetato de etilo = 3 : 1), para
de este modo producir un compuesto viscoso incoloro (compuesto 4;
7,95 g, 20,2 mmol, 90,3%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,39-7,22 (10H, m, aromático), 5,70 (1H,
d, H-1 J_{1,2} = 3,60), 4,78, 4,69 (cada 1H, d,
bencil, J_{gem} = 12,60), 4,55 (1H, br.t, H-2),
4,53, 4,44 (cada 1H, d, bencilo, J_{gem} = 12,30), 4,16 (1H, d,
H-3, J_{\text{2.3}}=4,50), 3,71, 3,56 (cada 1H, d,
H-5, J_{gem} = 11,40 Hz), 1,73, 1,33 (cada 3H, s,
acetonida).
EIMS m/z: 394 (M^{+}).
HRMS m/z (M^{+}): calc. para
C_{24}H_{26}O_{5}: 394,1780; se encontró: 394,1777
[\alpha]_{D} + 22,6º (c=1,00,
CHCl_{3})
El compuesto 4 (5,00 g, 12,7 mmol) se disolvió en
tetrahidrofurano seco (100 ml), y un n-butil litio
(9,50 ml, 15,2 mmol) en n-hexano se añadió a la
disolución a -78ºC en una atmósfera de argón, seguido por agitación
durante 5 minutos a la misma temperatura. Bajo las mismas
condiciones, el cloroetilsilano (2,55 ml, 15,2 mmol) se añadió a la
disolución, seguido por agitación durante 30 minutos. Después de
que el agua se añadiera a la mezcla con agitación, la fase orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a través de
destilación bajo presión reducida. El resto se purificó pro medio
de una cromatografía en columna de gel de sílice (1000 ml de gel de
sílice, eluyente, n-hexano: acetato de etilo = 3 :
1), para de este modo producir un compuesto aceitoso incoloro
(compuesto 5; 6,32 g, 12,4 mmol, 97,6%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,41-7,22 (10H, m, aromático), 5,71 (1H,
d, H-1 J_{1,2} = 3,85), 4,77, 4,65 (cada 1H, d,
bencilo, J_{gem} = 12,09), 4,63 (1H, br.t, H-2),
4,57, 4,48 (cada 1H, d, bencilo, J_{gem} = 12,09), 4,23 (1H, d,
H-3, J_{\text{2.3}} = 4,67), 1,73, 1,33 (cada 3H,
s, acetonida), 0,98 (9H, t,
Si-CH_{2}-CH_{3}, J =7,83), 0,60
(6H,
Si-CH_{2}-CH_{3},J=7,97)
EIMS m/z: 508 (M^{+}).
HRMS m/z (M^{+}): calc. para
C_{30}H_{40}O_{5}Si: 508,2645; se encontró: 508,2642
[\alpha]_{D} -27, 27º (c=1,045,
CHCl_{3})
El compuesto 5 (5,55 g, 10,9 mmol) se disolvió en
ácido acético (70,0 ml) y el ácido trifluoroacético (10,0 ml) y
agua (30,0 ml) se añadieron a la disolución, seguidos por agitación
durante toda una noche a temperatura ambiente. Después de que la
desaparición del compuesto 5 se haya confirmado por medio de
cromatografía en capa fina de gel de sílice, la mezcla de reacción
se concentró a través de la destilación bajo presión reducida. El
residuo se concentró además mediante co-hervido
tres veces con tolueno, y entonces se disolvió en piridina (50,0
ml). Se añadió a ello anhídrido acético (10,3 ml, 0,11 mol), seguido
por agitación durante toda una noche a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se concentró a través de destilación bajo presión
reducida. El resto se purificó por medio de cromatografía en
columna de gel de sílice (1000 ml de gel de sílice, eluyente;
n-hexano: acetato de etilo = 5 : 1), para de este
modo producir un compuesto viscoso incoloro (compuesto 6; 4,80 g,
8,68 mmol, 79,6%) como una mezcla anomérica (\alpha : \beta =
1: 6,6).
RMN-^{1}H para un anómero
\alpha (CDCl_{3}): \delta 7,38-7,28 (10H, m,
aromático), 6,39 (1H, d, H-1 J_{1,2} = 4,67), 5,13
(1H, dd, H-2, J_{1,2} =4,67,
J_{\text{2.3}}=6,87), 4,80, 4,55 (cada 1H, d, bencilo, d,
J_{gem} = 12,09), 4,61, 4,52 (cada 1H, d, bencilo,
H-3, J_{gem} = 12,09), 4,30 (1H, d,
H-3, J_{\text{2.3}}=6,87), 3,62 (2H, d,
H-5, J=0,55), 2,12, 2,07 (cada 3H, s, acetilo),
0,94 (9H, t, Si-CH_{2}-CH_{3}, J
=7,97), 0,55 (6H,
Si-CH_{2}-CH_{3}, J=7,97)
[\alpha]_{D} -21,8º (c=1,00,
CHCl_{3})
RMN-^{1}H para un anómero
\beta (CDCl_{3}): \delta 7,35-7,24 (10H, m,
aromático), 6,20 (1H, d, H-1 J_{1,2} = 0,82), 5,33
(1H, dd, H-2, J_{1,2} =0,82,
J_{\text{2.3}}=4,67), 4,66, 4,61 (cada 1H, d, bencilo, d,
J_{gem} = 11,81), 4,48 (1H, d, H-3,
J_{\text{2.3}} = 4,67), 3,69, 3,62 (cada 1H, d,
H-5, J_{gem} = 10,99), 2,09, 1,84 (cada 3H, s.
acetilo), 0,96 (9H, t,
Si-CH_{2}-CH_{3}, J =7,97), 0,58
(6H, Si-CH_{2}-CH_{3},
J=7,97)
[\alpha]_{D} -58,0º (c=1,00,
CHCl_{3})
EIMS m/z: 552 (M^{+}).
HRMS m/z (M^{+}): calc. para
C_{31}H_{40}O_{7}Si: 552,2543; se encontró: 552,2551.
Ejemplo de Síntesis 3 (ejemplo
referencia)
El compuesto 4 (6,00 g, 15,2 mmol) se disolvió en
ácido acético (70 ml), y se añadieron a la disolución ácido
trifluoroacético (10,0 ml) y agua (30,0 ml), seguidos por agitación
durante toda una noche a temperatura ambiente. Después de que la
desaparición del compuesto 4 se halla confirmado por medio de
cromatografía en capa fina de gel de sílice, la mezcla de reacción
se concentró a través de la destilación bajo presión reducida. El
resto se concentró mediante co-hervido tres veces
con tolueno. El resto tratado se disolvió en piridina (50,0 ml). Se
añadió anhídrido acético (14,3 ml, 0,15 mol), seguido por agitación
durante toda una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se concentró a través de destilación bajo presión reducida, y el
resto se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a
través de destilación bajo presión reducida. El resto se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (1000 ml de gel de
sílice, eluyente; n-hexano : acetato de etilo = 2 :
1), para de este modo producir un compuesto viscoso incoloro
(compuesto 14; 5,40 g, 12,3 mmoles, 80,9%) como una mezcla
anomérica (\alpha : \beta = 1 : 3,0).
RMN-^{1}H para un anómero
\alpha (CDCl_{3}) \delta 7,39 - 7,25 (10H, m, aromático),
6,42 (1H, d, H-1 J_{1,2} = 4,67), 5,13 (1H, dd,
H-2, J_{1,2} =4,67, J_{\text{2.3}}=6,87), 4,81,
4,60 (cada 1H, d, bencilo, d, J_{gem} = 12,09), 4,59, 4,51 (cada
1H, d, bencilo, J_{gem} = 12,09), 4,30 (1H, d,
H-3, J_{\text{2.3}}=6,87), 3,63 (2H, d,
H-5, J =0,55), 2,73 (1H, s, etinilo), 2,10, 2,02
(cada 3H, s. acetilo).
RMN-^{1}H para un anómero
\beta (CDCl_{3}): \delta 7,35-7,20 (10H, m,
aromático), 6,21 (1H, d, H-1 J_{1,2} = 0,82), 5,40
(1H, dd, H-2, J_{1,2} =0,82,
J_{\text{2.3}}=4,67), 4,66, 4,60 (cada 1H, bencilo, d, J_{gem} =
11,81), 4,50, 4,47 (cada 1H, bencilo, d, J_{gem} = 11,81), 3,70,
3,66 (cada 1H, d, H-5, J_{gem} = 10,99), 2,80 (1H,
s, etinilo), 2,08, 1,81 (cada 3H, s. acetilo).
EIMS m/z: 438 (M^{+}).
HRMS m/z (M^{+}): calc. para
C_{25}H_{26}O_{7}: 438,1679; se encontró: 438,1671.
Se disolvió compuesto 14 (2,50 g, 5,70 mmoles) en
1,2 dicloroetano (80,0 ml), y se añadieron uracilo (1,60 g, 14,27
mmol) y
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (9,86
ml, 39,74 mmoles) a la disolución, seguidos por reflujo durante una
hora. Después, se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente, se añadió a la misma trifluorosulfonato de trimetilsililo
(2,06 ml, 11,40 mmol), seguido por agitación durante toda una noche
a 50ºC. Se añadió a la mezcla una disolución acuosa saturada de
hidrocarbonato de sodio, y después de agitar se filtró el
precipitado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró a través de destilación bajo presión
reducida. El resto se purificó por medio de una columna de gel de
sílice (300 ml de gel de sílice, eluyente;
n-hexano: acetato de etilo = 2 : 3), para de este
modo producir un compuesto viscoso incoloro (compuesto 15; 2,44 g,
4,97 mmol, 87,2%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,52 (1H, br. s, 3-NH), 7,55 (1H, d,
6-H, J_{5,6} = 8,24), 7,40-7,22
(10H, m, aromático), 6,25 (1H, d, H-1, J_{1',2'}
=4,40), 5,33 (1H, d, H-5, J_{\text{5.6}}=8,24),
5,22 (1H, dd, H-2', J_{1',2'} =4,40,
J_{\text{2'.3'}}=5,77), 4,63 (2H, s, bencilo), 4,45, 4,40 (cada
1H, d, bencilo, J_{gem} = 10,99), 4,34 (1H, d,
H-3', J_{\text{2'.3'}}=5,77), 3,84, 3,62 (cada 1H,
d, H-5', J_{gem} = 10,58), 2,69 (1H, s, etinilo),
2,11 (3H, s, acetilo).
FABMS m/z: 491 (MH^{+}).
HRMS m/z (MH^{+}): calc. para
C_{27}H_{27}N_{2}O_{7}: 491,1818; se encontró:
491,1821.
[\alpha]_{D} 29,0º (c=1,00,
CHCl_{3}).
El compuesto 15 (2,30 g, 4,69 mmol) se disolvió
en metanol (90,0 ml), y se añadió una disolución acuosa 1N de
hidróxido sódico (10,0 ml) a la disolución, seguido por agitación
durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
agitó durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se neutralizó con ácido acético y después se llevó a
sequedad bajo presión reducida. El resto se disolvió en acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se llevó a sequedad bajo presión reducida. El
resto se concentró mediante co-hervido 3 veces con
una pequeña cantidad de piridina. El producto se disolvió en
piridina (50,0 ml) y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,73 ml,
9,41 mmol) a la disolución bajo enfriamiento, seguido por agitación
durante tres horas. Se añadió una pequeña cantidad de agua a la
mezcla de reacción, y la mezcla se llevó a sequedad bajo presión
reducida. El resto se disolvió en acetato de etilo, seguido por
lavado con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y después se llevó a sequedad bajo presión reducida. El
resto se disolvió en tetrahidrofurano (30,0 ml), y se añadió una
disolución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (50,0 ml), seguido por
reflujo durante una hora. Después, la mezcla de reacción se
neutralizó con ácido acético. Se combinaron las fases orgánicas, y
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se
llevó a sequedad bajo presión reducida, y se purificó el resto por
medio de cromatografía en columna de gel de sílice (250 ml de gel
de sílice, eluyente; n-hexano: acetato de etilo = 1
: 2), para de este modo producir un compuesto blanco en polvo
(compuesto 16; 1,54 g, 3,43 mmol, 73,1%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 9,82 (1H, br. s, 3-NH), 7,73 (1H, d,
6-H, J_{5,6} = 8,06), 7,41-7,19
(10H, m, aromático), 6,24 (1H, d, H-1', J_{1',2'}
=5,86), 5,25 (1H, d, H-5, J_{\text{5.6}}=8,06),
4,88, 4,76 (cada 1H, d, bencilo, J_{gem} = 12,21), 4,78 (1H,
H-2'), 4,52 (1H, 2'-OH), 4,46, 4,39
(cada 1H, d, bencilo, J_{gem} = 11,11), 4,19 (1H, d,
H-3', J_{\text{2'.3'}}=6,59), 3,834, 3,64 (cada
1H, d, H-5', J_{gem} = 10,62), 2,67 (1H, s,
etinilo).
FABMS m/z: 449 (MH^{+}).
HRMS m/z (MH^{+}): calc. para
C_{25}H_{25}N_{2}O_{6}: 449,1712; se encontró:
449,1713.
[\alpha]_{D} 40,7º (c=1,00,
CHCl_{3}).
P.f. 105-106ºC.
Se disolvió compuesto 16 (1,40 g, 3,12 mmol) en
diclorometano (40,0 ml) y se añadió tribromuro de boro 1,0 M (15,6
ml, 15,6 mmol) en diclorometano a la disolución a -78ºC en una
atmósfera de argón, seguido por agitación durante tres horas a la
mima temperatura. Se añadió una mezcla de piridina (5,00 ml) y
metanol (10,0 ml) a la mezcla a -78ºC, y después se agita la mezcla
durante 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró a través de
destilación bajo presión reducida. Después, el resto se concentró
mediante co-hervido con una pequeña cantidad de
metanol tres veces y mediante otro co-hervido con
una pequeña cantidad de piridina tres veces, el resto se disolvió
en piridina (50,0 ml), y se añadió anhídrido acético (4,42 ml, 46,7
mmol) a la disolución, seguido por agitación durante toda una noche
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó a sequedad
bajo presión reducida, y el resto se concentró mediante otro
co-hervido con una pequeña cantidad de tolueno 3
veces y después se dividió con acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a
través de destilación bajo presión reducida. El resto se purificó
por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (gel de
sílice 150 ml, eluyente; cloroformo : metanol = 20:1), para de este
modo producir un compuesto blanco en polvo (compuesto 17, 1,15 g,
2,92 mmol, 93,6%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,99 (1H, br. s, 3-NH), 7,42 (1H, d,
6-H, J_{5,6} = 8,24), 6,45 (1H, d,
H-1', J_{1',2'} =4,95), 5,76 (1H, dd,
H-5, J_{\text{5.6}}=8,24), 5,55 (1H, dd,
H-2', J_{1',2'} =4,95, J_{\text{2'.3'}}=3,57),
5,34 (1H, d, H-3', J_{\text{2'.3'}}=3,57), 4,51,
4,42 (cada 1H, d, H-5', J_{gem} = 11,81), 2,73
(1H, s, etinilo).
FABMS m/z: 395 (MH^{+}).
HRMS m/z (MH^{+}): calc. para
C_{17}H_{19}N_{2}O_{9}: 395,1090; se encontró:
395,1092.
[\alpha]_{D} 18,2º (c=1,00,
CHCl_{3}).
P.f. 160-162ºC.
Se disolvió el compuesto 17 (1,00 g, 2,54 mmol)
en piridina (50,0 ml), y
p-clorofenilfosforodiclorhidrato (1,05 ml, 6,38
mmol) se añadió a la disolución bajo enfriamiento con hielo,
seguido por agitación durante 5 minutos. Se añadió a la mezcla
1,2,4-triazol (1,75 g, 25,3 mmol), seguido por
agitación durante siete días a temperatura ambiente. Después de que
la desaparición del material sin tratar se ha confirmado por medio
de cromatografía en capa fina de gel de sílice, la mezcla de
reacción se concentró a través de destilación bajo presión
reducida, y el resto se dividió con acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a
través de destilación bajo presión reducida. El resto se purificó
por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (50 ml de
gel de sílice, eluyente; n-hexano: acetato de etilo
= 1 : 3), para producir de este modo un compuesto incoloro viscoso
(compuesto 18:
1-(4-C-etinil-2,3,5-tri-O-acetil-\beta-D-arabino-pentofuranosil)-4-(1,2,4,-triazolo)uracilo).
El compuesto 18 se disolvió en dioxano (60,0 ml), y se añadió a la
disolución una disolución acuosa de amoniaco (20,0 ml),
posteriormente se sometió a agitación a lo largo de toda una noche.
Después de que la desaparición del compuesto 18 se ha confirmado
por medio de cromatografía de capa fina en gel de sílice, la mezcla
de reacción se concentró a través de destilación bajo presión
reducida. El resto se purificó por medio de cromatografía de fase
reversa en columna a presión media (Wakosil 40C18, 50 g, eluyente;
una disolución acuosa de acetonitrilo al 3%). Las fracciones que
contienen compuesto 19 se llevaron a sequedad bajo presión
reducida, y el resto se disolvió en éter-metanol y
cristalizó por el mismo medio, para así producir un compuesto
cristalino blanco (compuesto 19; 0,51 g, 1,91 mmol, 75,2%).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 7,52 (1H d, H, d,
H-6, J_{5,6} = 7,42), 7,10 (2H, br. d, NH_{2}),
6,17 (1H, dd, H-1', J_{1',2'} =6,04), 5,66 (1H,
-5, J_{5',6'} =7,42), 5,62, 5,49 (cada 1H, d,
2'-OH, 3'-OH), 5,42 (1H, t,
5'-OH), 4,16 (1H, q, H-2',
J_{1',2'} = J_{\text{2'.3'}}=6,04), 3,58 (2H, m,
H-5'), 3,48 (1H, s, etinilo).
[\alpha]_{D} + 95,7º (c=1,00,
CHCl_{3}).
FABMS m/z: 268 (MH^{+}).
HRMS m/z (MH^{+}): calc. para
C_{11}H_{14}N_{3}O_{5}: 268,0933; se encontró:
268,0965.
UV \lambda_{max} (CH_{3}OH) nm
(\varepsilon): 271 (9350)
P.f. \sim200ºC (Dec)
\newpage
Síntesis del ejemplo
5
A una solución de compuesto 6 (1,1 g, 2 mmol) en
1,2-dicloroetano (16,5 ml), se añadieron adenina
(0,405 g, 3 mmol) y
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (2,7
ml, 11 mmol), posteriormente se sometió a reflujo durante 1,5
horas. Después, se dejó enfriarse a la mezcla a temperatura
ambiente, se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilisililo
(0,77 ml, 4 mmol) gota a gota a la mezcla bajo agitación a 0ºC en
una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 15 minutos a
temperatura ambiente, se sometió a reflujo durante 24 horas, y se le
permitió enfriarse a temperatura ambiente. Los materiales
insolubles se eliminaron a través de filtración mediante el empleo
de Celite, y después la fase orgánica se separó del filtrado.
Después se extrajo una fase acuosa con cloroformo, la fase orgánica
se lavó una vez con una disolución acuosa saturada de
hidrocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y
se concentró a través de destilación bajo presión reducida, tal como
al evaporar el disolvente. El resto se aplicó a una columna de gel
de sílice (15 g, eluyente; acetato de etilo :
n-hexano : etanol = 20 : 20 :1), para de este modo
producir un compuesto 20 en una cantidad de 0,69 g (55%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,32 (1H, s, purina-H), 8,01 (1H, s,
Purina-H), 7,27-7,37 (10H, m, 2xPh),
6,37 (1H, d, J=5, 1Hz, H-1'), 5,60 (1H, t, J = 5,6
Hz, H-2'), 5,59 (2H, br s, NH_{2}), 4,75 (1H, d,
J=11,0 Hz, CHH'Ph), 4,69 (1H, d, J=5,6 Hz, H-3'),
4,60 (1H, d, J=11,0 Hz; CHH'Ph), 4,58 (1H, d, J=11,2 Hz, CHH'Ph),
4,51 (1H, d, J=11,0 Hz, CHH'Ph), 3,84 (1H, d, J=11,1 Hz, CHH'Ph),
3,69 (1H, d, J=11,1 Hz, H - 5'), 2,03 (3H, s, Ac), 0,98 (9H, t,
J=8,7 Hz, 3xCH_{2}CH_{2}), 0,61 (6H, q, J=8,7 Hz,
3xCH_{2}CH_{2}).
A una disolución de compuesto 20 (0,354 g, 0,565
mmol) en metanol (14 ml), se añadió trietilamina (3,3 ml), y la
mezcla se agitó durante un día a temperatura ambiente bajo
condiciones de restricción de aire. La mezcla se concentró bajo
presión reducida. El resto se aplicó a una columna de gel de sílice
(10 g, eluyente, acetato de etilo: n-hexano: etanol
= 20 : 10 : 1), para de este modo producir un compuesto 21 en una
cantidad de 0,283 g (86%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,30 (1H, s, purina-H), 8,00 (1H, s,
Purina-H), 7,30-7,42 (10H, m, 2xPh),
6,17 (1H, d, J=5,6 Hz, H-1'), 5,55 (2H, br s,
NH_{2}), 4,97 (1H, d, J=11,1 Hz, CHH'Ph),
4,75-4,80 (1H, m, H-2'), 4,72 (1H,
d, J=11,1 Hz; CHH'Ph), 4,59 (1H, d, J=11,6 Hz, CHH'Ph), 4,50 (1H, d,
J=5,6 Hz, H-3'), 3,84 (1H, d, J=11,1
H-5'), 3,74 (1H, d, J=11,1 Hz, H - 5'), 3,50 (1H,
d, J=8,3 Hz, OH), 0,98 (9H, t, J=7,9 Hz, 3xCH_{2}CH_{2}), 0,62
(6H, q, J=7,9 Hz, 3xCH_{2}CH_{2}).
A una disolución del compuesto 21 (0,18 g, 0,308
mmol) y DMAP (0,113 g, 0,924 mmol) en acetonitrilo (10,6 ml), se
añadió 4-fluorofenilclorotionoformato (0,065 ml,
0,462 mmol) gota a gota bajo agitación a temperatura ambiente en una
atmósfera de argón y se agitó durante una hora a temperatura
ambiente, posteriormente se sometió a condensación bajo presión
reducida. Se añadió agua al resto, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se lavó con
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, secado sobre
sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se destiló bajo presión
reducida. El resto se aplicó a una columna de gel de silicio
(eluyente; acetato de etilo : n-hexano : etanol =
20 : 20 :1) , para de este modo producir tiocarbonato en bruto.
El tiocarbonato se disolvió en tolueno (9 ml), y
tributiltino hidrogenado (0,41 ml, 1,85 mmol) y se añadió
2,2'-azobis(isobutironitrilo) (0,013 g, 0,077
mmol) a la disolución. La mezcla de reacción se agitó a 85ºC
durante una hora en una atmósfera de argón y se dejó enfriar a
temperatura ambiente. El disolvente se aplicó a una columna de gel
de sílice (20 g, eluyente; acetato de etilo :
n-hexano : etanol = 20 : 10 : 1), para de este modo
producir compuesto 22 en una cantidad de 0,10 g (57%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,32 (1H, s, purina-H), 8,11 (1H, s,
Purina-H), 7,26-7,37 (10H, m, 2xPh),
6,51 (1H, d, J=6,0 Hz, H-1'), 5,54 (2H, br s,
NH_{2}), 4,72 (1H, d, J=12,0 Hz, CHH'Ph), 4,61 (2H, d, J=10,5 Hz,
CH_{2}Ph), 4,60 (1H, t, J=12,0 Hz; CHH'Ph), 4,55 (1H, d, J=12,0
Hz, CHH'Ph), 3,88 (1H, d, J=10,7 H-3'), 3,76 (1H,
d, J=10,7 Hz, H - 5'), 2,71-2,76 (2H, m,
H-2'), 0,99 (9H, t, J=7,8 Hz, 3xCH_{2}CH_{2}),
0,62 (6H, q, J=7,5 Hz, 3xCH_{2}CH_{2}).
A una disolución de compuesto 22 (0,23 g, 0,404
mmol) en tetrahidrofurano (9,4 ml), se añadió una disolución 1,0 M
de fluoruro de tetrabutilamonio (0,44 ml, 0,44 mmol) bajo agitación
a temperatura ambiente, y después de agitar durante 30 minutos a la
misma temperatura el disolvente se evapora bajo presión reducida.
El resto se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con
acetato de etilo, para de este modo producir 0,186 g de un
compuesto en bruto sin ningún grupo trietilsililo).
Una disolución del compuesto descrito
anteriormente en este documento sin ningún grupo trietilsililo en
tetrahidrofurano (1,8 ml) y etanol anhidro (0,18 ml) se suministró
a un matraz. Se condensó gas amoniaco a -78ºC a 18 ml y se
suministró al matraz. Se añadió rápidamente sodio metálico (0,047 g,
2,02 mmol) en una atmósfera de argón, seguido por agitación durante
15 minutos a la misma temperatura. Además, el sodio metálico (0,023
g) se añadió a la mezcla, y después de agitar durante 10 minutos,
se añadió cloruro de amonio. Después la mezcla se agitó durante 1,5
horas a temperatura ambiente, se añadió a ella también etanol. Los
materiales insolubles se separaron a través de Celite, y se lavaron
dos veces con etanol. El filtrado resultante y el líquido de lavado
se concentraron bajo presión reducida. El resto se aplicó a una
columna de gel de sílice (10 g, eluyente; acetato de etilo : metanol
= 20 : 1), para de este modo producir una mezcla del compuesto 23 y
el compuesto 24 en una cantidad de 0,079 g. Subsiguientemente, la
mezcla se aplicó a una columna de gel de sílice ODS de fase inversa
y se eluyó con una disolución acuosa de etanol al 5%, para de este
modo producir compuesto 24 en una cantidad de 0,028 g(27%), y
además se eluyó con una disolución acuosa de etanol al 7,5%, para de
este modo producir compuesto 23 en una cantidad de 0,021 g
(19%).
Compuesto
23
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 8,33 (1H, s,
purina-H), 8,15 (1H, s, Purina-H),
7,30 (2H, br s, NH_{2}), 6,36 (1H, t, J=6,4 Hz,
H-1'), 5,54 (1H, d, J=5,4, OH), 5,53 (1H, t, J=5,4
Hz, OH), 4,58 (1H, q, J=5,9 Hz, H-3'), 3,66 (1H,
dd, J=12,2, 5,4 Hz, OH), 3,56 (1H, dd, J=11,7, 7,3 Hz, H - 5'), 3,50
(1H, s, etinil-H), 2,76 (1H, dt, J=13,2, 6,4 Hz,
H-2'), 2,41 (1H, dt, J=13,2, 6,8 Hz, H- 2').
Compuesto
24
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 9,18 (1H, s,
purina-H), 8,96 (1H, s, Purina-H),
8,79 (1H, s, purina-H), 6,50 (1H, t, J=7,3, 4,9 Hz,
H-1'), 5,60 (1H, d, J=5,9 Hz, OH), 5,29 (1H, t,
J=5,4 Hz, OH), 4,67 (1H, q, J=5,9 Hz, H-3'), 3,67
(1H, dd, J=11,7, 5,9 Hz, H-5'), 3,58 (1H, dd,
J=11,7, 6,8 Hz, H - 5'), 3,53 (1H, s, etinil-H),
2,85 (1H, ddd, J=13,2, 6,8, 4,9 Hz, H-2'),
2,48-2,56 (1H, m, H-2').
Síntesis ejemplo
6
A una disolución de compuesto 6 (1,1 g, 2 mmol)
en 1,2-dicloroetano (16,5 ml), se le añadieron
diaminopurina (0,45 g, 3 mmol) y
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (4,4
ml, 18 mmol), se sometieron a reflujo durante tres horas. Después la
mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,77 ml, 4 mmol) gota a
gota a la mezcla a 0ºC en una atmósfera de argón. La mezcla se
agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, se sometió a
reflujo durante 24 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se
añadió a ella una disolución acuosa saturada de hidrocarbonato de
sodio a 0ºC, posteriormente se sometió a agitación durante 15
minutos a temperatura ambiente. Los materiales insolubles se
separaron por filtración mediante el uso de Celite, y después la
fase orgánica se separó del filtrado. Después una fase acuosa se
extrajo con cloroformo una vez, la fase orgánica se lavó con una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato
sódico anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida.
El resto se aplicó a una columna de gel de sílice (20 g, eluyente,
acetato de etilo : n-hexano : etanol = 20 : 10 :1),
para de este modo producir compuesto 25 en una cantidad de 0,85 g
(66%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,68 (1H, s, H-8),
7,26-7,37 (10H, m, 2xPh), 6,17 (1H, d, J=6,5, 6,0
Hz, H-2'), 5,34 (2H, br s, NH_{2}), 4,76 (1H, d,
J=11,4 Hz, CHH'Ph), 4,69 (1H, d, J=6,0 Hz, H-3'),
4,61 (1H, d, J=11,4 Hz; CHH'Ph), 4,60 (1H, d, J=11,9 Hz, CHH'Ph),
3,83 (1H, d, J=10,7 Hz, H-5'), 3,70 (1H, d, J=10,7
Hz, H - 5'), 2,04 (3H, s, Ac), 0,99 (9H, t, J=8,3 Hz,
3xCH_{2}CH_{2}), 0,61 (6H, q, J=8,3 Hz, 3xCH_{2}CH_{2}).
Se trató el compuesto 25 (0,85 g, 1,32 mmol) de
la misma manera que en la síntesis del compuesto 21, y el resto
resultante se aplicó a una columna de gel de sílice (15 g,
eluyente; acetato de etilo : n-hexano : etanol = 30
: 10 : 1), para de este modo producir compuesto 26 en una cantidad
de 0,74 g (93%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,70 (1H, s, H-8),
7,29-7,42 (10H, m, 2xPh), 6,00 (1H, d, J= 4,9 Hz,
H-1'), 5,35 (2H, br s, NH_{2}), 4,93 (1H, d,
J=11,5 Hz, CHH'Ph), 4,74 (1H, d, J=11,5 Hz, CHH'Ph), 4,74 (1H, t,
J=5,8 Hz, H- 2'), 4,60 (1H, d, J=12,0 Hz; CHH'Ph), 4,55 (2H, br
s,NH_{2}), 4,54 (1H, d, J=12,0 Hz, CHH'Ph), 4,49 (1H, d, J=5,9
Hz, H-3'), 3,81 (1H, d, J=10,7 Hz,
H-5'), 3,72 (1H, d, J=10,7 Hz,
H-5'), 3,62 (1H, br s, OH), 0,99 (9H, t, J=7,8 Hz,
3xCH_{2}CH_{2}), 0,62 (6H, q, J=7,8 Hz, 3xCH_{2}CH_{2}).
Se trató el compuesto 26 (0,103 g, 0,171 mmol) de
la misma manera que en la síntesis del compuesto 22, y el resto
resultante se aplicó a una columna de gel de sílice (10 g,
eluyente; acetato de etilo : n-hexano : etanol = 30
: 10 : 1), para de este modo producir compuesto 27 en una cantidad
de 0,055 g (55%).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 7,79 (1H, s,
H-8), 7,26-7,42 (10H, m, 2xPh),
6,34 (1H, dd, J= 6,6, 5,5 Hz, H-1'), 5,36 (2H, br s,
NH_{2}), 4,72 (1H, d, J=11,7 Hz, CHH'Ph),
4,56-4,63 (5H, m, CH_{2}Ph, H-3'),
4,57 (1H, d, J=11,7 Hz; CHH'Ph), 3,85 (1H, d, J=10,1 Hz,
H-5'), 3,75 (1H, d, J=10,6 Hz, H- 5'),
2,62-2,73 (2H, m, H-2'), 0,99 (9H,
t, J=7,9 Hz, 3xCH_{2}CH_{2}), 0,62 (6H, q, J=7,9 Hz,
3xCH_{2}CH_{2}).
A una disolución de compuesto 27 (0,263 g, 0,45
mmol) en tetrahidrofurano (10,3 ml) se le añadió a temperatura
ambiente una disolución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio (0,5
ml, 0,5 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma
temperatura. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El
residuo se aplicó a una columna corta de gel de sílice (eluyente;
acetato de etilo:etanol = 30:1), para de este modo producir 0,214 g
de un compuesto crudo sin grupo trietilsililo.
El compuesto descrito anteriormente en este
documento sin grupo trietilsililo en tetrahidrofurano (2 ml) y
etanol anhídrido (0,1 ml) se suministra a un matraz. Se condensa
gas amoniaco a -78ºC hasta 20 ml y se suministran al matraz. Se
añadió rápidamente sodio metálico (0,062 g, 2,7 mmol) en una
atmósfera de argón, seguido de agitación durante 30 minutos a la
misma temperatura. Después se añadió al mismo cloruro de amonio la
mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente, y se
añadió etanol a la mezcla. Los materiales insolubles se separaron a
través de filtración mediante el uso de Celite y se lavaron dos
veces con etanol. El filtrado resultante y el líquido de lavado se
concentraron bajo presión reducida. El residuo se aplicó a una
columna de gel de sílice (13 g eluyente; acetato de etilo:metanol =
10:1), para así producir compuesto 28 en una cantidad de 0,099 g
(76%).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 7,89 (1H, s,
H-8), 6,71 (2H, br s, NH_{2}), 6,20 (1H, t, J=6,3
Hz, H-1'), 5,74 (2H, br s, NH_{2}), 5,59 (1H, t,
J=5,9 Hz; OH), 5,47 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 4,50 (1H, q, J=5,9 Hz,
H-3'), 3,65 (1H, dd, J=11,7, 5,4HZ,
H'-5), 3,56 (1H, dd, J=11,7, 7,3 Hz,
H-5'), 3,46 (1H, s, H-etinilo),
2,64 (1H, dt, J=12,7, 6,4 Hz, H-2'), 2,32 (1H, dt,
J=13,2, 6,4 Hz, H-2').
Síntesis del ejemplo
7
A una disolución tampón tris-HCl
(6 ml, pH 7,5) de compuesto 23 (0,022 g, 0,08 mmol), se añadió
adenosina deaminasa (0,044 ml, 20 unidades), y la mezcla se agitó
durante 2,5 horas a 40ºC, seguido todo ello de enfriamiento a
temperatura ambiente. La mezcla se aplicó a una columna de fase
inversa ODS de gel de sílice (50 g), desalada con flujo de agua
(500 ml), y el compuesto 29 se eluyó a través del uso de un 2,5%
de etanol acuoso. Subsiguientemente, el compuesto 29 se pulverizó
con isopropanol, para de este modo producir 0,016 g de compuesto 29
(72%).
\newpage
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 12,28 (1H, brs, NH), 8,29
(1H, s, H-purina), 8,06 (1H, s,
H-purina), 6,32 (1H, dd, J=6,8, 4,9 Hz,
H-1'), 5,57 (1H, d, J=5,4 Hz, OH), 5,32 (1H, t,
J=5,9 Hz, OH), 4,56 (1H, dt, J=6,4, 5,4 Hz, H-3'),
3,65 (1H, dd, 12,2, 5,9 Hz, H-5'), 3,57 (1H, s,
H-5'), 3,57 (1H, dd, J=11,7, 6,4 Hz,
H-5'), 3,50 (1H, s, H-etinilo), 2,66
(1H, dt, J=12,2, 5,9 Hz, H-2'), 2,46 (1H, dt, J=
13,2, 6,9 Hz, H-2').
Síntesis del ejemplo
8
A una disolución tampón de
Tris-HCl (7,8 ml, pH 7,5) de compuesto 28 (0,03 g,
0,103 mmol), se añadió adenosina deaminasa (0,057 ml, 20 unidades),
y la mezcla se agitó durante 2 horas a 40ºC, seguido por
enfriamiento hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
aplicó a una columna ODS en fase inversa de gel de sílice (50 g),
desalada con flujo de agua (500 ml), y a través del uso de etanol
acuoso al 2,5%, se eluyó el compuesto 30. Se produjo
recristalización del compuesto 30 en agua en un rendimiento de
0,015 g (50%).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 10,61 (1H, br s, NH), 7,90
(1H, s, H-8), 6,48 (2H, br s, NH_{2}), 6,13 (1H,
dd, J=7,3, 5,9 Hz, H-1'), 5,51 (1H, d, J=4,9 Hz,
OH), 5,30 (1H, t, J=5,9 Hz, OH), 4,47 (1H, dt, J=6,4, 5,4 Hz,
H-3'), 3,62 (1H, dd, J=12,2, 6,4 Hz,
H-5'), 3,54 (1H, dd, J=12,2, 6,4 Hz,
H-5'), 3,47 (1H, s, H-etinilo),
2,56 (1H, dt, J=12,2, 6,4 Hz, H-2'), 2,36 (1H, dt,
J=12,7, 6,8 Hz, H-2').
Síntesis del ejemplo
9
Se emplearon adenina, guanina y
2,6-diaminopurina se emplearon en lugar del uracilo
usado en el ejemplo de síntesis 3 (2) (ejemplo de referencia) y la
reacción se lleva a cabo de una forma similar a aquella que se
describió anteriormente en este documento (omitida la aminación
mediante el uso de triazol descrito en (5)), para, de este modo,
sintetizar los siguientes compuestos:
9-(4-C-etinil-\beta-arabino-pentafuranosil)adenina;
9-(4-C-etinil-\beta-arabino-pentafuranosil)guanina;
y
9-(4-C-etinil-\beta-arabino-pentafuranosil)-2,6-diaminopurina.
Preparación de Fármaco del Ejemplo
1
| Compuesto de la presente invención | 30,0 mg |
| Micropolvo de celulosa | 25,0 mg |
| Lactosa | 39,5 mg |
| Almidón | 40,0 mg |
| Talco | 5,0 mg |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg |
Los comprimidos se preparan a partir de la
composición anteriormente mencionada en este documento a través de
un procedimiento de costumbre.
\newpage
Preparación de Fármaco del Ejemplo
2
| Compuesto de la presente invención | 30,0 mg |
| Lactosa | 40,0 mg |
| Almidón | 15,0 mg |
| Talco | 5,0 mg |
Las drogas encapsuladas se preparan a partir de
la composición anteriormente mencionada en este documento a través
de un procedimiento de costumbre.
Preparación de Fármaco del Ejemplo
3
| Compuesto de la presente invención | 30,0 mg |
| Glucosa | 100,0 mg |
Las inyecciones se preparan mediante disolución
de la composición descrita anteriormente en este documento en agua
destilada para preparar inyecciones.
Los ejemplos de prueba se describirán
próximamente. Se emplearon en pruebas los siguientes siete
compuestos de la presente invención y dos compuestos conocidos:
compuesto 23:
9-(2-deoxi-4-C-etinil-\beta-D-ribopentofuranosil)adenina
(4'-C-etinil-2'-deoxiadenosina);
compuesto 28:
9-(2-deoxi-4-C-etinil-\beta-D-ribopentofuranosil)-2,6-diamino-purina;
compuesto 29:
9-(2-deoxi-4-C-etinil-
\beta-D- ribopentofuranosil)hipoxantina
(4'-C-etinil-2-deoxiinosina);
compuesto 30:
9-(2-deoxi-4-C-etinil-\beta-D-ribopentofuranosil)guanina
(4'-C-etinil-2'-desoxiguanosina);
y
compuestos conocidos:
4'-C-etiniltimidina y AZT.
1. Un agente de prueba (100 \mul) se diluye en
una microplaca de 96 pocillos. Las células MT-4
infectadas con VIH-1 (cepa III_{b}; 100
TCID_{50}) y las células MT-4 no infectadas se
añaden a la microplaca de tal forma que el número de células en
cada pocillo llegue a ser de 10.000. Las células se cultivan a 37ºC
durante cinco días.
2. Se añaden a cada pocillo MTT (20 \mul, 7,5
mg/ml), y las células se cultivan además durante
2-3 horas.
3. Se toma una muestra del medio de cultivo (120
\mul), y la disolución de terminación MTT (isopropanol que
contiene un 4% de Tritón X-100 y HCl 0,04 N) se
añade a la muestra. La mezcla se agita para formar formazano, el
cual se disuelve. Se mide la absorbancia a 540 nm de la disolución.
Dado que la absorbancia es proporcional al número de células
viables, la concentración de prueba de los agentes a la cual se
mide un valor medio de la absorbancia en una prueba utilizando
células MT-4 infectadas representa EC_{50},
mientras la concentración de prueba del agente a la cual se mide un
valor medio de la absorbancia en una prueba usando células
MT-4 no infectadas representa CC_{50}.
1. Las células HeLa
CD4/LTR-beta-Gal se añaden a 96
pocillos de tal forma que el número de células en cada pocillo es
de 10.000. Después de 12-24 horas, el medio de
cultivo se elimina, y se añade un agente de prueba diluido (100
\mul).
2. Se añade una variedad de cepas de VIH (cepa de
tipo salvaje: abreviadamente en inglés WT, cepa resistente a
fármacos: MDR, M184V, NL-4, 104pre, y C; cada
equivalente a 50 TCID_{50}), y las células además se cultivan
durante 48 horas.
3. Las células se fijan durante 5 minutos usando
PBS que contiene un 1% de formaldehído y un 0,2% de
glutaraldehído.
4. Después las células fijadas se lavan tres
veces con PBS, las células se tiñen con 0,4 mg/ml de
X-Gal durante 1 hora, y se cuenta el número de
células teñidas de azul de cada pocillo bajo un microscopio
estereoscópico de transmisión. La concentración del agente de
prueba a la cual se tiñen las células disminuye al 50% y al 90%,
representada en número por EC_{50} y EC_{90},
respectivamente.
5. De manera similar a la empleada en el
procedimiento MTT, la citotoxicidad se mide por el uso de las
células HeLa CD4/LTR-beta-Gal.
Los resultados de la prueba se muestran en las
tablas 1 a 2.
Cada valor mostrado en las tablas 1 a 2
representa una media de dos a cinco valores ensayados.
\newpage
Los compuestos de la presente invención exhiben
una excelente actividad anti-VIH, particularmente
contra cepas de VIH con multirresistencia a fármacos que tienen
resistencia a varios de los fármacos anti-VIH tales
como AZT, DDI, DDC, D4T, y 3TC. El compuesto no tiene citotoxicidad
significativa. La composición que comprende al compuesto de la
presente invención se usa como un agente anti-VIH o
como un fármaco para tratar el SIDA.
Claims (17)
1. Un nucleósido
4'-C-etinilpurina representado por
la siguiente fórmula [1]:
en la que B representa una base seleccionada del
grupo que consta de purina y derivados de la misma, en el cual el
derivado en el caso de que B sea purina tiene un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por un átomo de halógeno, un
grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo
haloalquenilo, un grupo alquinilo, un grupo amino, un grupo
alquilamino, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxiamino, un grupo
aminoxi, un grupo alcoxi, un grupo mercapto, un grupo
alquilmercapto, un grupo arilo, un grupo ariloxi, y un grupo ciano,
X representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; y R
representa un átomo de hidrógeno o un residuo
fosfato.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual X es un átomo de hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual X es un grupo hidroxilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual B se selecciona del grupo constituido por adenina,
guanina, hipoxantina y diaminopurina.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual B se selecciona del grupo constituido por adenina,
guanina, hipoxantina, y diaminopurina; y X es un átomo de
hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual B se selecciona del grupo constituido por adenina,
guanina, hipoxantina, y diaminopurina; y X es un grupo
hidroxilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual el compuesto es
4'-C-etinil-2'-desoxiadenosina.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual el compuesto es
4'-C-etinil-2'-desoxiguanosina.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual el compuesto es
4'-C-etinil-2'-desoxiinosina.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual el compuesto es
9-(4-C-etinil-2-desoxi-\beta-D-ribo-pentafuranosil)-2,
6-diaminopurina.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual el compuesto es
9-(4-C-etinil-\beta-D-arabino-pentafuranosil)-adenina.
12. Una composición farmacéutica que contiene el
nucleósido 4'-C-etinilpurina según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 12, la cual es un agente
anti-VIH.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 12, la cual es un fármaco para el tratamiento del
SIDA.
15. Uso del nucleósido
4'-C-etinilpurina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la manufactura de un
medicamento.
\newpage
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en
el que el medicamento es un agente anti-VIH.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en
el que el medicamento es un fármaco para el tratamiento del
SIDA.
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