ES2327252T3 - 4'-azido nucleosidos antivirales. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I ** ver formula** en el que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, COR 5 , C(=O)OR 5 , C(=O) SR 5 , C(=O)NHR 5 y COCH(R 6 )NHR 7 ; R 5 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilos C1-18 no ramificados o ramificados, alquenilos C1-18 no ramificados o ramificados, alquinilos C1-18 no ramificados o ramificados, los haloalquilos inferiores C1-18, cicloalquilos C3-8, cicloalquilos C3-8-alquilos C1-3, fenilo opcionalmente substituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilos C 1-6, alcoxi inferiores C 1-6, tioalquilos inferiores C 1-6, sulfinil alquilos inferiores C 1-6, sulfonil alquilos inferiores C 1-6, nitro y ciano, CH 2Ph en el que el anillo fenilo esta opcionalmente substituido tal como se ha descrito anteriormente y CH2OPh en el que el anillo fenilo está opcionalmente substituido tal como se ha descrito anteriormente; R 6 se selecciona independientemente del grupo formado por las cadenas laterales de aminoácidos naturales y alquilos C1-5 no ramificados o ramificados; R 7 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y R 5 OCO; o R 6 y R 7 tomados conjuntamente son (CH 2) 3; e hidratos, solvatos, clatratos y sales por adición de ácido de los mismos.
Description
4'-azido nucleósidos
antivirales.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención da a conocer compuestos
nucleósidos y algunos derivados de los mismos que son inhibidores
de la polimerasa del ARN viral dependiente de ARN. Estos compuestos
son inhibidores de la replicación del ARN viral dependiente de ARN
y son útiles para el tratamiento de las infecciones por virus ARN
dependientes de ARN. Son particularmente útiles como inhibidores de
la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (VHC), como
inhibidores de la replicación del VHC y para el tratamiento de la
infección por el virus de la hepatitis C.
La presente invención hace referencia a
nucleósidos inhibidores de la replicación ARN por el replicón VHC.
En particular, la presente invención se refiere a la utilización de
compuestos nucleósidos de pirimidina como inhibidores de la
replicación ARN subgenómica del VHC y a composiciones farmacéuticas
que contienen dichos compuestos.
El virus de la hepatitis C es la principal causa
de enfermedad hepática crónica a nivel mundial. (Boyer, N. y otros,
J. Hepatol 2000; 32:98-112). Los pacientes
infectados por el VHC tienen riesgo de desarrollar cirrosis
hepática y subsiguientemente carcinoma hepatocelular y por ello el
VHC es una indicación principal de transplante hepático.
El VHC está clasificado como un miembro de la
familia de virus Flaviviridae en la que se incluyen los géneros
flavivirus, pestivirus y hapacevirus en el cual se incluyen los
virus de la hepatitis C (Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and
their replication ("Flaviviridae: Los virus y su replicación"),
en: Fields Virology ("Virología Fields"), Editores: Fields, B.
N., Knipe, D. M., y Howley, P. M., Lippincott-Raven
Publishers, Philadelphia, Pa., Capítulo 30,
931-959, 1996). El VHC es un virus encapsulado que
contiene un genoma ARN monocatenario de sentido positivo de
aproximadamente 9,4 kb. El genoma viral está formado por una región
no traducida 5' (UTR), un marco de lectura abierto largo que
codifica un precursor poliproteína de aproximadamente 3.011
aminoácidos, y una UTR 3' corta. La UTR 5' es la parte más
conservada del genoma del VHC y es importante para la iniciación y
control de la traducción de la poliproteína.
El análisis genético del VHC ha identificado
seis genotipos principales los cuales divergen en más de un 30% de
la secuencia de ADN. Se han distinguido más de 30 subtipos. En los
EE.UU. aproximadamente el 70% de los individuos afectados presenta
una infección Tipo 1a y 1b. El Tipo 1b es el más prevalente en Asia
(X. Forns y J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:
693-716; J. Bukh y otros, Semin. Liv. Dis. 1995
15:41-63). Desafortunadamente, las infecciones Tipo
1 son más resistentes al tratamiento que los genotipos 2 o 3 (N. N.
\hbox{Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000
13:223-235).}
Las proteínas estructurales virales incluyen una
proteína central de la nucleocápside (C) y dos glicoproteínas de la
cápsula E1 y E2. El VHC también codifica dos proteasas, una
metaloproteinasa zinc-dependiente codificada por la
región NS2-NS3 y una serín proteasa codificada en la
región NS3. Estas proteasas son necesarias para la escisión de
regiones específicas de la poliproteína precursor dando lugar a
péptidos maduros. La mitad carbóxilo de la proteína no estructural
5, NS5B, contiene la polimerasa del ARN
ARN-dependiente. La función de las proteínas no
estructurales restantes, NS4A y NS4B, y la de NS5A (la mitad amino
terminal de la proteína no estructural 5) siguen siendo
desconocidas. Se cree que la mayoría de las proteínas no
estructurales codificadas por el genoma ARN del VHC están
involucradas en la replicación del ARN.
En la actualidad, existe un número limitado de
tratamientos aprobados disponibles para el tratamiento de la
infección por el VHC. Los enfoques terapéuticos nuevos y los ya
existentes para tratar el VHC e inhibir la polimerasa NS5B del VHC
han sido revisados en: R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di
Besceglie, A. M. y Bacon, B. R., Scientific American, Octubre: 1999
80-85; G. Lake-Bakaar, Current and
Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease
("Tratamiento actual y futuro de la enfermedad hepática crónica
por virus de la hepatitis C"), Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003
3 (3):247-253; P. Hoffmann y otros, Recent patents
on experimental therapy for hepatitis C virus infection
(1999-2002) ("Patentes recientes sobre
tratamientos experimentales para la infección por el virus de la
hepatitis C (1999-2002)"), Exp. Opin. Ther.
Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker
y otros, Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis
C ("Candidatos prometedores para el tratamiento de la hepatitis
crónica C"), Exp. Opin. investing. Drugs 2003
12(8):1269-1280; S.-L. Tan y otros,
Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies
("Tratamiento de la Hepatitis C: Situación actual y nuevos
tratamientos"), Nature Rev. Drug Discov. 2002
1:867-881.
La ribavirina (1a: amida del ácido carboxílico
1-((2R,3R,4S,SR)-3-4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidrofuran-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3;
Virazol) es un análogo de nucleósido antiviral de amplio espectro
no inductor de interferón y sintético. La ribavirina posee una
actividad in vitro contra diversos virus ADN y ARN incluyendo
los Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 2000
118:S104-S114,). En monoterapia, la ribavirina
reduce los niveles de transaminasas séricas a su nivel normal en un
40% de los pacientes pero no disminuye los niveles séricos de ARN
del VHC. La ribavirina también muestra una toxicidad significativa y
se sabe que induce anemia. La viramidina 1b es un profármaco
convertido en 1a en los hepatocitos.
Los interferones (IFNs) han estado disponibles
para el tratamiento de la hepatitis crónica durante casi una
década. Los IFNs son glicoproteínas producidas por las células del
sistema inmune en respuesta a las infecciones virales. Se reconocen
dos tipos diferentes de interferón: el Tipo 1 incluye varios
interferones alfa y un interferón \beta, el tipo 2 incluye el
interferón \gamma. Los interferones Tipo 1 son producidos
principalmente por células infectadas y protegen las células
vecinas de una infección de novo. Los IFNs inhiben la
replicación viral de diversos virus, incluyendo el VHC, y cuando se
utilizan como tratamiento único contra la infección por hepatitis
C, el IFN suprime el ARN-VHC sérico hasta niveles
indetectables. Adicionalmente, el IFN normaliza los niveles de
alanita transferasa sérica. Desafortunadamente, los efectos del IFN
son temporales. El cese del tratamiento da lugar a una tasa de
recaídas del 70% y solamente un 10-15% muestran una
respuesta virológica mantenida con niveles normales de
transaminasas séricas. (L-B. Davis, citado
previamente).
Una limitación de los primeros tratamientos con
IFN era la rápida aclaración de la proteína de la sangre. La
derivatización química de IFN con polietilénglicol (PEG) dio lugar a
proteínas con propiedades farmacocinéticas substancialmente
mejoradas. PEGASYS® es un conjugado de interferón
\alpha-2a y monometoxi PEG ramificado de 40 kD y
PEGINTRON® es un conjugado de interferón \alpha-2b
y monometoxi PEG de 12 kD. (B. A. Luxon y otros., Clin. Therap.
2002 24(9):13631383; A. Kozlowski y J. M. Harris, J. Control.
Release, 2001 72:217-224).
El tratamiento combinado del VHC con ribavirina
e interferón \alpha representa en la actualidad el tratamiento
óptimo. La combinación de ribavirina y PEG-IFN (ver
más adelante) da lugar a una respuesta viral sostenida (SVR) en un
54-56% de los pacientes. La SVR se acerca al 80% en
el VHC tipos 2 y 3. (Walker, citado previamente).
Desafortunadamente, la combinación también produce efectos
secundarios que suponen un reto en la clínica. El tratamiento con
IFN \alpha subcutáneo se asocia a depresión, síntomas gripales y
reacciones dermatológicas, mientras que el tratamiento mantenido
con ribavirina se asocia a anemia hemolítica.
En la actualidad se han identificado una serie
de dianas moleculares potenciales para el desarrollo de fármacos
como tratamientos anti-VHC, entre las que se
incluyen, sin limitación, la autoproteasa NS2-NS3,
la proteasa N3, la helicasa N3, y la polimerasa NS5B. La polimerasa
del ARN ARN-dependiente es absolutamente esencial
para la replicación del genoma ARN monocatenario de sentido
positivo. Este enzima ha generado un interés significativo en el
campo de la química médica.
Los inhibidores nucleósidos pueden actuar ya sea
como finalizadores de cadena o como inhibidores competitivos que
interfieren con la unión de los nucleótidos a la polimerasa. Para
funcionar como finalizadores de cadena, el análogo nucleósido debe
ser captado por la célula y convertido in vivo a un
trifosfato para competir por el sitio de unión de nucleótidos de la
polimerasa. Esta conversión a trifosfato es mediada habitualmente
por las quinasas celulares que confieren requisitos estructurales
adicionales a un potencial inhibidor de la polimerasa nucleósido.
Además, ello limita la evaluación directa de los nucleósidos como
inhibidores de la replicación del VHC en ensayos celulares capaces
de llevar a cabo fosforilación in situ.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En la patente WO 01 90121 publicada el 29 de
Noviembre de 2001, Sommadossi y P. Lacolla dan a conocer y
ejemplifican la actividad anti-polimerasa VHC de
los nucleósidos 1'-alquilo y
2'-alquilo de fórmulas 2 y 3. En la patente WO
10/92282 publicada el 6 de Diciembre de 2001, J.-P. Sommadossi y P.
Lacolla dan a conocer y ejemplifican el tratamiento de
Flavivirus y Pestivirus con nucleósidos
1'-alquilo y 2'-alquilo de fórmulas
2 y 3. En la patente WO 03/026675 publicada el 3 de Abril de 2003,
G. Gosselin da a conocer nucleósidos 4'-alquilo
para el tratamiento de Flavivirus y Pestivirus. En
WO2004003000 publicada el 8 de Enero de 2004, J.-P- Sommadossi y
otros dan a conocer profármacos 2' y 3' de \beta-D
y \beta-L nucleósidos sustituidos en 1'-, 2', 3' y
4'. Idenix ha dado a conocer ensayos clínicos del compuesto
relacionado NM283, que se cree que es el 5 éster valina del
análogo -2-citidina (B = citosina).
En la patente WO2/05787, publicada el 25 de
Julio de 2002, S. S. Carroll y otros dan a conocer derivados
relacionados 2\alpha-metil y
2\beta-metilribosa en los que la base es un
radical
7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
opcionalmente substituido 6. La misma solicitud de patente da a
conocer un ejemplo de un 3\beta-metil nucleósido.
S.S. Carroll y otros (J. Biol. Chem. 2003
278(14):11979-11984) dan a conocer la
inhibición de la polimerasa VHC por
2'-O-metilcitidina (6a).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La modificación de nucleósidos mediante
substitución en la posición 4' ha sido menos utilizada, debido muy
probablemente a los problemas sintéticos añadidos asociados con su
síntesis. Maag y otros (Anti-HIV Activity of
4'-Azido and 4'-Methoxynucleosides
("Actividad anti VHC de los 4'azido y
4'metoxi-nucleósidos") J. Med Chem. 1992
35:1440-1451)dan a conocer la síntesis de
nucleósidos
4'-azido-2-deoxiribonucleósidos
y 4-azido nucleósidos. C. O'Yang, y otros
(Tetrahedron Lett. 1992 33(1):37-40 y
33(1):41-44) dan a conocer la síntesis de
compuestos nucleósidos substituidos 4'-ciano,
4'-hidroximetil y 4'-formil
nucleósido. Estos compuestos se evaluaron como compuestos
anti-VHC.
En la patente WO02/100415, publicada el 19 de
Diciembre de 2002 (US 2003/0236216 Al), R. R. Devos y otros dan a
conocer compuestos nucleósidos substituidos en posición 4' que
muestran actividad contra VHC. Los cuatro compuestos identificados
explícitamente incluyen el compuesto 4'-azido 7a, el
compuesto 4'-etinil 7b, el compuesto
4'-etoxi 7c y el compuesto
4'-acetilo 7d. Como modificaciones ejemplificadas
del grupo ribosa se incluyen el derivado 2'-deoxi
8a, el derivado 3'-deoxi 8b, el derivado
3'-metoxi 8e, el derivado 3'-fluoro
8c y el derivado 2',2'-difluoro 8d. En la patente
WO2004/046159 publicada el 3 de Junio de 2004 (US 2004121980), J.
A. Martin y otros dan a conocer profármacos 7a útiles para el
tratamiento de las enfermedades debidas a VHC. Aunque los
compuestos con la configuración arabinosa entran dentro del género
de compuestos dados a conocer, estos compuestos no se encuentran
entre los específicamente dados a conocer, ejemplificados o
incluidos en la lista de nucleósidos preferentes en la memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Y.-H. Yun y otros. (Arch. Pharm. Res. 1985
18(5):364-35) dan a conocer la síntesis y
actividad antiviral de los
4'-azido-2'-deoxi-2'-fluoro-arabinofuranosil
nucleósidos (9: R = H, Me y Cl).
G. S. Jeon y V. Nair (Tetrahedron 1996
52(39):12643-50) dan a conocer la síntesis de
4'-azidometil-2',3'-deoxiribonucleósidos
10 (B = adenina, timina y uracilo) como inhibidores de la
transcriptasa inversa del VIH.
Se han dado a conocer diversos estudios
informáticos de 4'-azidonucleósidos: D, Galisteo y
otros, J. Mol. Struct. 1996 384(1):25-33; J.
Pepe y otros, Eur. J. Med. Chem. 1996
32(10):775-786; E. Estrada y otros, In
silico studies toward the discovery of New Anti HIV Nucleoside
("Estudios informáticos dirigidos al descubrimiento de nuevos
nucleósidos anti VIH"), J. Chem. Info. Comp. Sci. 2002
42(5):1194-1203;
Sugimoto y otros dan a conocer la síntesis y el
bioensayo VIH y H. simplex de
4'-etinil-2'-deoxicitidina
11 y otros sustituyentes de dos carbonos en la posición 4'
(Nucleosides and Nucleotides. 183. Synthesis of 4'
\alpha-Branched Thymidines as a New Type of
Antiviral Agent ("Síntesis de 4' \alpha timidinas ramificadas
como un nuevo tipo de agente antiviral"), Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1999 9:385-88). T. Wada y otros (Nucleosides
& Nucleotides 1996
15(1-3):287-304) dan a
conocer la síntesis y actividad anti-VIH de los
4'-C-metil nucleósidos.
En la patente WO 01/32153 publicada el 10 de
mayo de 2001, R. Storer da a conocer métodos de tratamiento o
prevención de la infección por virus Flaviviridae
administrando análogos dioxolano de nucleósidos.
En la patente WO02/18404 publicada el 7 de marzo
de 2002, R. Devos y otros dan a conocer derivados de nucleósidos de
purina y pirimidina nuevos y conocidos y su utilización como
inhibidores de la replicación subgenómica del VHC y composiciones
farmacéuticas que contienen dichos derivados nucleósidos. Los
compuestos dados a conocer están constituidos por nucleósidos con
bases purina y pirimidina substituidas.
En diversas referencias se ha notificado la
síntesis y utilización de fluoro-nucleósidos con la
configuración arabinosa para el tratamiento de las enfermedades
virales. Han habido diversas notificaciones de
2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosil
nucleósidos que muestran actividad contra la hepatitis B y herpes.
Ver por ejemplo, las patentes U.S. nº 6.348.587 B1 (R. F. Schinazi
y otros), U.S. nº 4.666.892 (Fox, y otros); U.S. nº 4.211.773
(Lopez, y otros); Su, y otros, Nucleosides. 136, Synthesis and
Antiviral Effects of Several
1-(2-Deoxy-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosyl)-5-alkyluracils.
Some Structure-Activity Relationships, ("Síntesis
y efectos antivirales de diversos
1-(2-Deoxi-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosil)-5-alquiluracilos".
Algunas relaciones estructura-actividad) J. Med.
Chem. 1986 29:151-154; Borthwick, y otros, Synthesis
and Enzymatic Resolution of Carbocyclic
2'-Ara-fluoro Guanosine: A Potent
New Anti-Herpetic Agent ("Síntesis y resolución
enzimática de
2'-ara-fluoro-guanosina
carboxílica: Un nuevo y potente agente
anti-herpético"), J. Chem. Soc., Chem. Commun.
1988; Wantanabe, y otros, Synthesis and Anti-HIV
Activity of 2'-"Up"-Fluoro Analogues of Active
Anti-Aids Nucleosides
3'-Azido-3'-deoxythymidine
(AZT) and 2',3'-dideoxycytidine (DDC), ("Síntesis
y actividad anti-VIH de análogos 2'-"Up"-fluoro
de nucleósidos activos anti-SIDA
3'-azido-3'-deoxitimidina
(AZT) y 2',3'-dideoxicitidina (DDC)"), J. Med.
Chem. 1990 33:2145-2150; Martin, y otros, Synthesis
and Antiviral Activity of Monofluoro and Difluoro Analogues of
Pyrimidine Deoxyribonucleosides against Human Immunodeficiency
Virus (HIV-1), ("Síntesis y actividad antiviral de
análogos monofluoro y difluoro de deoxiribonucleósidos de
pirimidina contra el virus de la inmunodeficiencia adquirida
(VIH-1)"), J. Med. Chem. 1990
33:2137-2145; Sterzycki y otros, Synthesis and
Anti-HIV Activity of Several
2'-Fluoro-Containing Pyrimidine
Nucleosides, ("Síntesis y actividad anti-VIH de
diversos nucleósidos de pirimidina con substituciones
2'-fluoro"), J. Med Chem. 1990; y Montgomery,
y otros,
9-(2-Deoxy-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosyl)guanine:
A Metabolically Stable Cytotoxic Analogue of
2'-Deoxyguanosine.
("9-(2-Deoxi-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosil)guanina:
Un análogo citotóxico metabólicamente estable de
2'-deoxiguanosina."). La patente U.S. nº
5.246.924 da a conocer un método para el tratamiento de la
hepatitis que incluye la administración de
1-(2'-deoxi-2'-fluoro-\beta-D-arabinofuranosil)-3-etiluracilo).
La patente U.S. nº 5.034.518 da a conocer
2-fluoro-9-(2-deoxi-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosil)adenina
nucleósidos que muestran actividad anticancerosa alterando el
metabolismo de nucleósidos adenina disminuyendo la capacidad del
compuesto para servir de substrato para la adenosina. La patente EPA
0 292 023 da a conocer que algunos
\beta-D-2'-fluoroarabinonucleósidos
son activos contra las infecciones virales.
También se ha dado a conocer que el
L-FMAU
(2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabinofuranosiluracilo)
es un potente agente anti-VHB y
anti-VEB. Ver Chu y otros, Use of
2'-Fluoro-5-methyl-\Box-L-arabinofuranosyluracil
as a Novel Antiviral Agent for Hepatitis B Virus and
Epstein-Barr Virus Antimicrobial Agents and
Chemotherapy ("Utilización del
2'-Fluoro-5-metil-\Box-L-arabinofuranosiluracilo
como un nuevo agente contra el virus de la hepatitis B y el virus
Epstein-Barr"), 1995
39(4):979-98; Balakrishna, et al.,
Inhibition of Hepatitis B Virus by a Novel
L-Nucleoside,
2'-Fluoro-5-Methyl-\beta-L-arabinofuranosyl
Uracil Antimicrobial Agents and Chemotherapy ("Inhibición del
virus de la hepatitis B por un nuevo l-nucleósido,
2'-Fluoro-5-Metil-\beta-L-arabinofuranosil
Uracilo"), 1996 40(2):380-356; patentes
U.S. nº 5.587.362; 5.567.688; y 5.565.438.
La Publicación EPA nº 0 352 248 da a conocer un
amplio género de nucleósidos L-ribofuranosil purina
para el tratamiento de VIH, herpes y hepatitis. En WO 88/09001
registrada por Aktiebolaget Astra, se encuentra una especificación
similar.
La Solicitud de patente europea 0 357 571 da a
conocer un amplio grupo de \beta-D y
\alpha-D pirimidina nucleósidos para el
tratamiento del SIDA que dentro de esta amplia clase incluye
genéricamente nucleósidos que pueden ser substituidos en las
posiciones 2' o 3' con un grupo fluoruro.
H. Ohrui y otros (Antimicrobial Agents and
Chemother. 2001 45(5):1539-1546; ver también
S. Koghgo y otros, Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu
2000 42:835 (Chem. Abs. 2001:102156 y H. Ohrui y otros
WO2000069876 publicada el 23 de noviembre de 2000), dan a conocer la síntesis y actividad anti-VIH de las 4'-C-etinil-\beta-D-arabino- y 4'-C-etinil-2'-deoxi-\beta-D-ribo-pentofuranosil pirimidinas y purinas. La 4-etinil-citarabina (12a) muestra una buena actividad anti-VIH mientras que el nucleósido correspondiente en el que la base era una timina 12b era inactivo. Diversos 4'-C-etinil-2'-deoxi-\beta-D-ribopentofuranosil pirimidinas y purinas eran inhibidores potentes de la transcriptasa inversa del VIH (VIH-RT).
WO2000069876 publicada el 23 de noviembre de 2000), dan a conocer la síntesis y actividad anti-VIH de las 4'-C-etinil-\beta-D-arabino- y 4'-C-etinil-2'-deoxi-\beta-D-ribo-pentofuranosil pirimidinas y purinas. La 4-etinil-citarabina (12a) muestra una buena actividad anti-VIH mientras que el nucleósido correspondiente en el que la base era una timina 12b era inactivo. Diversos 4'-C-etinil-2'-deoxi-\beta-D-ribopentofuranosil pirimidinas y purinas eran inhibidores potentes de la transcriptasa inversa del VIH (VIH-RT).
K. Kitano y otros (Tetrahedron 1997
53(39):13315-13322) dan a conocer la síntesis
y actividad antineoplásica de 4'-fluorometil
2-deoxi-Deritro-,
ribo- y arabino-pentofuranosil citosinas.
Se han concentrado grandes esfuerzos en la
identificación de inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B
del VHC. Los resultados de estos esfuerzos han sido revisados en (J.
Z. Chen and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent
RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy
("Atacando la polimerasa ARN ARN-dependiente NS5B
como quimioterapia contra el VHC"), Curr. Drug Targ. Inf. Dis.
2003 3(3):207-219). Los inhibidores no
nucleósidos no están relacionados con la presente invención.
El objetivo de la presente invención es dar a
conocer nuevos compuestos, métodos y composiciones para el
tratamiento de un huésped infectado con el virus de la hepatitis
C.
Un objetivo de la presente invención es: (i) un
compuesto de fórmula I
en el
que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno,
COR^{5}, C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5},
C(=O)NHR^{5} y COCH(R^{6})NHR^{7};
R^{5} se selecciona independientemente del
grupo formado por alquilos C_{1-18} no ramificados
o ramificados, alquenilos C_{1-18} no ramificados
o ramificados, alquinilos C_{1-18} no ramificados
o ramificados, los haloalquilos inferiores
C_{1-18}, cicloalquilos C_{3-8},
cicloalquilos C_{3-8}-alquilos
C_{1-3}, el fenilo opcionalmente substituido con
uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
formado por halo, alquilos C_{1-6}, alcoxi
inferiores C_{1-6}, tioalquilos inferiores
C_{1-6}, sulfinil alquilos inferiores
C_{1-6}, sulfonil alquilos inferiores
C_{1-6}, nitro y ciano, CH_{2}Ph en el que el
anillo fenilo está opcionalmente substituido tal como se ha
descrito anteriormente y CH_{2}OPh en el que el anillo fenilo
está opcionalmente substituido tal como se ha descrito
anteriormente;
R^{6} se selecciona independientemente del
grupo formado por las cadenas laterales de aminoácidos naturales y
alquilos C_{1-5} no ramificados o ramificados;
R^{7} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno y R^{5}OCO; o
R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente son
(CH_{2})_{3}; y hidratos, solvatos, clatratos y sales por
adición de ácido de los mismos.
Son objetivos adicionales de la presente
invención: (ii) un compuesto según (i) en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno,
COR^{5}, C(=O)OR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7};
R^{5} es un alquilo C_{1-18}
no ramificado o ramificado;
R^{6} se selecciona independientemente del
grupo formado por las cadenas laterales de aminoácidos naturales y
alquilos C_{1-5} no ramificados o ramificados;
R^{7} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno y R^{5}OCO.
(iii) Un compuesto según (i) o (ii) en el
que
R^{1} es hidrógeno o C(=O)OR^{5};
R^{2} es hidrógeno, COR^{5} o
COCH(R^{6})NHR^{7};
R^{3} es hidrógeno o COR^{5};
R^{4} es hidrógeno o COR^{5};
R^{5} es un alquilo C_{1-18}
no ramificado o ramificado;
R^{6} se selecciona independientemente del
grupo formado por las cadenas laterales de aminoácidos naturales y
alquilos C_{1-5} no ramificados o ramificados;
R^{7} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno y R^{5}OCO.
(iv) Un compuesto según cualquiera de (i) a
(iii) en el que
R^{1} es hidrógeno o
C(=O)O-n-C_{7}H_{15};
C(=O)O-n-C_{8}H_{17} o
C(=O)O-n-C_{10}H_{21};
R^{2} es hidrógeno o
CO-i-C_{3}H_{7},
CO-n-C_{4}H_{9},
CO-n-C_{3}H_{7},
CO-n-C_{11}H_{23},
CO-i-C_{3}H_{7},
CO-n-C_{13}H_{27},
CO-n-C_{15}H_{31}, o
COCH[CH(CH_{3})_{2})]NHCOOC(CH_{3})_{3};
R^{3} es hidrógeno,
CO-i-C_{3}H_{7},
CO-n-C_{4}H_{9} o
CO-n-C_{3}H_{7};
R^{4} es hidrógeno,
CO-i-C_{3}H_{7},
CO-n-C_{4}H_{9} o
CO-n-C_{3}H_{7};
(V) Un compuesto según cualquiera de (i) a (iv),
siendo dicho compuesto un:
4-Amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2-ona,
Metansulfonato del isobutirato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-4-isobutiriloxi-2-isobutiriloximetil-tetrahidro-furan-3-ilo,
Pentanoato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-4-pentanoiloxi-2-pentanoiloximetil-tetrahidro-furan-3-ilo,
Butirato de
(2R,3S,4S,5R)-2-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-5-azido-4-butir-iloxi-5-butiriloximetil-tetrahidro-furan-3-ilo,
Metansulfonato del pentanoato de
(2R,3S,4S,5R)-2-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-5-azido-5-hidroximetil-4-pentanoiloxitetrahidro-furan-3-ilo,
Dodecanoato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo,
(R)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirato
de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo
Tetradecanoato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
Hexadecanoato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
Decanoato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo,
[1-((2R,3S,4S,5R)-5-Azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]
carbamato de heptilo,
carbamato de heptilo,
[1-((2R,3S,4S,5R)-5-Azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]
carbamato de octilo, o
carbamato de octilo, o
[1-((2R,3S,4S,5R)-5-Azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]
carbamato de decilo
carbamato de decilo
(vi) Compuesto según cualquiera entre (i) y (v)
para su utilización como medicamento.
(vii) Utilización de un compuesto según
cualquiera entre (i) y (v) para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad mediada por el virus de la
hepatitis C (VHC).
(viii) Composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según
cualquiera entre (i) y (v) mezclado con al menos un portador,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.
En una realización de la presente invención se
da a conocer un compuesto según la fórmula I en el que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son tal como
se ha definido previamente.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un compuesto según la fórmula I en el que R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos de forma
independiente, COR^{5}, C(=O)OR^{5},
C(=O)SR^{5}; y en cada caso, R^{5}, R^{6} y R^{7}
son tal como se ha definido previamente.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un compuesto según la fórmula I en el que R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos de forma
independiente COR^{5}, C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5},
y R^{5} se selecciona independientemente en cada caso del grupo
formado por alquilos C_{1-18} no ramificados o
ramificados, fenilo opcionalmente substituido y CH_{2}OPh.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un compuesto según la fórmula I en el que R^{1} es
hidrógeno, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos de forma
independiente COR^{5}, C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5}
o COCH(R^{6})NHR^{7}; y en cada caso, R^{5},
R^{6} y R^{7} son tal como se ha definido previamente.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un compuesto según la fórmula I en el que R^{1} es
hidrógeno, R^{2}, R^{3} y R^{4} son COR^{5}, y R^{5} se
selecciona independientemente en cada caso del grupo definido
previamente.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un compuesto según la fórmula I en el que R^{1} es
hidrógeno, R^{2}, R^{3} y R^{4} son COR^{5}, y R^{5} se
selecciona independientemente del grupo formado por alquilos
C_{1-18} no ramificados o ramificados,
cicloalquilos C_{3-8} y fenilo opcionalmente
substituido.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un compuesto según la fórmula I en el que R^{1},
R^{2} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es COR^{5},
C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} o
COCH(R^{6})NHR^{7}; y, R^{5}, R^{6} y R^{7}
son tal como se ha definido previamente.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un compuesto según la fórmula I en el que R^{1},
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es COR^{5}, y, R^{5}
es tal como se ha definido previamente.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un compuesto según la fórmula I en el que R^{1},
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, R^{3} es COR^{5} y R^{5} se
selecciona del grupo formado por alquilos
C_{1-18} no ramificados o ramificados,
cicloalquilos C_{3-8} y fenilo opcionalmente
substituido.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un compuesto según la fórmula I en el que R^{1} y
R^{2} son hidrógeno; R^{3} y R^{4} son COR^{5},
C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}; y en cada caso, R^{5},
R^{6} y R^{7} son tal como se ha definido previamente.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un compuesto según la fórmula I en el que R^{1} y
R^{2} son hidrógeno, R^{3} y R^{4} son COR^{5}; y, R^{5}
se selecciona independientemente en cada caso del grupo definido
previamente.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer un compuesto según la fórmula I en el que R^{1} y
R^{2} son hidrógeno; R^{3} y R^{4} son COR^{5}; y, R^{5}
se selecciona independientemente del grupo formado por alquilos
C_{1-18} no ramificados o ramificados,
cicloalquilos C_{3-8} y fenilo opcionalmente
substituido.
Se han descrito diversos inhibidores VHC no
nucleósidos que se encuentran en la actualidad en diferentes etapas
de desarrollo. El término "inhibidor de la polimerasa VHC no
nucleósido" incluye, sin limitación, los benzimidazoles (H.
Hashimoto y otros patente WO 01/47833, H. Hashimoto y otros patente
WO 03/000254, P. L. Beaulieu y otros patente WO 03/020240 A2; P. L.
Beaulieu y otros patente US 6.448.281 B1; P. L. Beaulieu y otros
patente WO 03/007945 A1); indoles (P. L. Beaulieu y otros patente
WO 03/0010141 A2); benzotiadiazinas (D. Dhanak y otros patente WO
01/85172 A1; D. Dhanak y otros patente WO 03/037262 A2; K. J. Duffy
y otros patente WO03/099801 A1, J. K. Pratt y otros patente
WO2004/041818 A1; J. K. Pratt y otros patente WO2004/087577 A1),
tiofenos (C. K. Chan y otros patente WO02/100851 A2); benzotiofenos
(D. C. Young and T. R. Bailey patente WO 00/18231);
\Box-cetopiruvatos (S. Attamura y otros patente US
6,492,423 B1, A. Attamura y otros patente WO 00/06529); pirimidinas
(C. Gardelli y otros patente WO 02/06246 A1); pirimidindionas (T. R.
Bailey y D. C. Young patente WO 00/13708); triazinas (K.-H. Chung y
otros patente WO 02/079187 A1); derivados de la rodanina (T. R.
Bailey y D. C. Young patente WO 00/10573, J. C. Jean y otros
patente WO 01/77091 A2); 2,4-dioxipiranos (R. A.
Love y otros patente EP 256628 A2); derivados de fenilalanina (M.
Wang y otros J. Biol. Chem. 2003 278:2489-2495). El
tratamiento combinado tiene como objetivo mantener la presión sobre
el VHC con múltiples fármacos que muestran potencia contra un
espectro de cepas que puede evolucionar. Por tanto, el tratamiento
combinado puede diseñarse fácilmente con estos u otros compuestos
de nueva identificación anti-VHC y todos estos
compuestos están previstos dentro del ámbito de las presentes
reivindicaciones.
En otra realización de la presente invención se
da a conocer una composición farmacéutica para el tratamiento de
una enfermedad mediada por el VHC que comprende un compuesto según
la fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} son tal como se ha definido previamente mezclado
con al menos un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente
aceptable.
El término "una" entidad tal como se
utiliza en la presente memoria hace referencia a uno o más de dicha
entidad; por ejemplo, un compuesto hace referencia a uno o más
compuestos o a al menos un compuesto. Por ello, los términos
"un" "uno o más", y "al menos un" puede utilizarse en
la presente memoria de forma intercambiable.
El término "tal como se ha definido
previamente" hace referencia a la primera definición de cada
grupo tal como se muestra en el Resumen de la Invención.
Los términos "opcional" u
"opcionalmente" tal como se utiliza en la presente memoria
significa que un hecho o circunstancia descrito puede o no ocurrir,
y que la descripción incluye los casos en que dicho hecho o
circunstancia ocurre y los casos en que no ocurre. Por ejemplo,
"fenilo opcionalmente substituido" significa que el fenilo
puede estar o no estar substituido y que la descripción incluye
tanto el fenilo no substituido como el fenilo en el que existe
substitución.
Los compuestos de la presente invención pueden
poseer centros asimétricos ubicados en la cadena lateral de un
grupo éster carboxílico, fracción amida o carbonato que produce
diasterómeros cuando se unen al nucleósido. Se contemplan todos los
esteroisómeros de una cadena lateral de compuestos de la presente
invención ya sea mezclados o en forma pura o substancialmente pura.
La definición de los compuestos, de acuerdo con la invención,
abarca todos los isómeros enantiómeros ópticos aislados y sus
mezclas, incluyendo la forma racémica. El isómero óptico puro puede
prepararse mediante síntesis esteroespecífica a partir de
\Box-D-ribosa o puede separarse
la forma racémica mediante métodos físicos, tales como, por ejemplo,
la cristalización fraccional, la separación o cristalización de
derivados diasteroméricos o la separación mediante cromatografía en
columna quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse
a partir de racematos mediante métodos convencionales, tales como,
por ejemplo, formación de sales con un ácido óptimamente activo
seguido de cristalización.
El término "configuración arabinosa"
tal como se utiliza en la presente invención hace referencia a la
configuración correspondiente a 2(S), 3(R),
4(R), 5-tetrahidroxipentanal.
El término "alquilo", tal como se utiliza
en la presente invención, significa un residuo hidrocarburo sin
ramificar o ramificado que contiene de 1 a 18 átomos de carbono. El
término "alquilo inferior" significa un residuo hidrocarburo
sin ramificar o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Como grupos alquilo inferiores representativos se incluyen metilo,
etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo,
t-butilo o pentilo.
Cuando el término "alquilo" se utiliza como
sufijo siguiendo a otro término, como en "fenilalquilo" o
"hidroxialquilo" tiene como objetivo referirse a un grupo
alquilo, tal como se ha definido previamente, que está substituido
con uno o dos sustituyentes seleccionado del otro grupo
específicamente denominado. Así, por ejemplo, "fenilalquilo"
hace referencia a un grupo alquilo que posee uno o dos sustituyentes
fenilo, incluyendo así el benzilo, el feniletilo y el bifenilo. Un
"alquilaminoalquil" es un grupo alquilo que posee de uno a dos
sustituyentes alquilamino.
El término "haloalquilo" tal como se
utiliza en la presente invención significa un grupo alquilo no
ramificado o ramificado, tal como se ha definido previamente, en el
que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están substituidos por
halógeno. Son ejemplos el 1-fluorometilo,
1-clorometilo, 1-bromometilo,
1-yodometilo, trifluorometilo, triclorometilo,
tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoroetilo,
1-cloroetilo, 1-bromoetilo,
1-yodoetilo, 2-fluoroetilo,
2-cloroetilo, 2-bromoetilo,
2-yodoetilo, 2,2-dicloroetilo,
3-bromopropilo o
2,2,2-trifluoroetilo.
El término "cicloalquilo" tal como se
utiliza en la presente invención hace referencia a un anillo
carbocíclico que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, es decir
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo
o ciclooctilo.
El término "cicloalquilalquilo" tal como se
utiliza en la presente invención hace referencia al radical R'R''-,
en el que R' es un radical cicloalquilo, tal como se ha definido en
la presente invención, y R'' es un radical alquileno, tal como se
define en la presente invención, entendiéndose que el punto de unión
del grupo cicloalquilalaquilo no está en el radical alquileno. Como
ejemplos de radicales cicloalquilalquilo se incluyen, sin
limitación, el ciclopropilmetilo, el ciclohexilmetilo y el
ciclopentiletilo. El término cicloalquilo
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} hace referencia al radical R'R'' en el que
R' es un cicloalquilo C_{3-7} y R'' en un
alquileno C_{1-3}, tal como se define en la
presente invención.
El término "alquileno" tal como se utiliza
en la presente invención hace referencia a un radical hidrocarburo
lineal saturado divalente de 1 a 8 átomos de carbono o un radical
hidrocarburo divalente saturado ramificado de 3 a 8 átomos de
carbono, a no ser que se indique lo contrario. Como ejemplos de
radicales alquileno se incluyen, sin limitación, metileno, etileno,
propileno, 2-metil-propileno,
butileno y 2-etilbutileno.
El término "alquenilo" tal como se utiliza
en la presente invención hace referencia a un radical cadena de
hidrocarburo no substituido [o substituido] que posee entre 2 y 18
átomos de carbono, preferentemente entre 2 y 4 átomos de carbono, y
que posee uno o dos dobles enlaces olefínicos, preferentemente un
doble enlace olefínico. Son ejemplos el vinilo, el
1-propenilo, 2-propenil (alil) o el
2-butenil(crotilo).
El término "alquinilo" tal como se utiliza
en la presente invención hace referencia a un radical cadena de
hidrocarburo no substituido que posee entre 2 y 18 átomos de
carbono, [preferentemente entre 2 y 4 átomos de carbono], y que
posee uno o cuando es posible dos enlaces triples [preferentemente
un triple enlace]. Son ejemplos el etinilo, el
1-propinilo, el 2-propinilo, el
1-butinilo, el 2-butinilo o el
3-butinilo.
El término "alcoxi" tal como se utiliza en
la presente invención hace referencia a un grupo alquiloxi no
substituido, no ramificado o ramificado en el que la parte
"alquilo" es tal como se ha definido previamente tal como
metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi,
n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi,
hexiloxi, heptiloxi incluyendo sus isómeros. El término "alcoxi
inferior" tal como se utiliza en la presente invención hace
referencia a un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior",
tal como se ha definido previamente.
El término "alquiltio" o "tioalquilo"
tal como se utiliza en la presente invención hace referencia a un
grupo cadena no ramificada o ramificada (alquilo)S en el que
la parte "alquilo" es tal como se ha definido previamente. Son
ejemplos el metiltio, el etiltio, el n-propiltio, el
i-propiltio, el n-butiltio, el i-butiltio o el
t-butiltio.
Los términos "alquilsulfinilo" y
"arilsulfinilo" tal como se utilizan en la presente invención
indican un grupo de fórmula -S(=O)R en el que R es
respectivamente alquilo o arilo y alquilo y arilo son tal como se
definen en la presente invención.
Los términos "alquilsulfonilo" y
"arilsulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención
denotan un grupo de fórmula -S(=O)_{2}R en el que R es
respectivamente alquilo o arilo y alquilo y arilo son tal como se
definen en la presente invención.
El término "alcoxialquilo" tal como se
utiliza en la presente invención denota un grupo alcoxi tal como de
ha definido previamente que está unido a un grupo alquilo tal como
se ha definido previamente. Son ejemplos el metoximetilo, el
metoxietilo, el metoxipropilo, el etoximetilo, el etoxietilo, el
etoxipropilo, el propiloxipropilo, el metoxibutilo, el etoxibutilo,
el propiloxibutilo, el butiloxibutilo, el t- butiloxibutilo,
el metoxipentilo, el etoxipentilo y el propiloxipentilo, incluyendo
sus isómeros.
El término "hidroxialquilo" tal como se
utiliza en la presente invención denota un grupo alquilo de cadena
no ramificada o ramificada tal como se ha definido previamente en el
que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están substituidos por un
grupo hidroxi. Son ejemplos el hidroximetilo, el
1-hidroxietilo, el 2-hidroxietilo,
el 1-hidroxipropilo, el
2-hidroxipropilo, el
3-hidroxipropilo, el hidroxiisopropilo, el
hidroxibutilo y similares.
El término "arilo" tal como se utiliza en
la presente invención denota un grupo aromático monocíclico o
policíclico opcionalmente substituido que comprende átomos de
carbono e hidrógeno. Como ejemplos de grupos arilo adecuados
incluyen, sin limitación, fenilo y naftilo (por ejemplo
1-naftilo o 2-naftilo). Los
sustituyentes adecuados para el grupo arilo se seleccionan del
grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo ariloxi,
cicloalquilo, acilo, acilamino, alcoxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, halógeno, haloalquilo, hidroxi, nitro y ciano.
El término "acilo" ("alquilcarbonilo")
tal como se utiliza en la presente invención denota un grupo de
fórmula C(=O)R en el que R es hidrógeno, alquilo no
ramificado o ramificado que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono
o un grupo fenilo.
El término "alcoxicarbonilo" y
"arilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención
denota un grupo de fórmula -C(=O)OR en el que R es alquilo o
arilo respectivamente y alquilo y arilo son tal como se han definido
en la presente invención.
Los términos "tioalquilcarbonilo" y
"ariltiocarbonilo" tal como se utilizan en la presente
invención denotan un grupo de fórmula -C(=O)SR en el que R
es alquilo o arilo respectivamente y alquilo y arilo son tal como
se han definido en la presente invención.
El término halógeno significa flúor, cloro,
bromo o yodo, preferentemente flúor, cloro y bromo.
El término "aminoácido" tal como se utiliza
en la presente invención hace referencia a ácidos
\Box-aminocarboxílicos naturales así como
isómeros ópticos (enantiómeros y diasterómeros), análogos sintéticos
y derivados de los mismos. Los
\alpha-aminoáciodos están formados por un átomo de
carbono unido a un grupo carbóxilo, un grupo amino, un átomo de
hidrógeno y un grupo "cadena lateral" característico. El
término "aminoácidos naturales" significa los
L-isómeros de los aminoácidos naturales. Los
aminoácidos naturales son glicina, alanina, valina, leucina,
isoleucina, serina, metionina, treonina, fenilalanina, tirosina,
triptófano, cisteína, prolina, histidina, ácido aspártico,
asparagina, ácido glutámico, glutamina, ácido
\gamma-carboxiglutámico, arginina, orinitina y
lisina. Las cadenas laterales de los aminoácidos naturales incluyen:
hidrógeno, metilo, iso-propilo, iso-butilo,
sec-butilo, -CH_{2}OH, -CH(OH)CH_{3},
-CH_{2}SH, -CH_{2}CH_{2}SMe, -(CH_{2})pCOR siendo
R-OH o NH_{2} y p 1 o 2,
-(CH_{2})_{q}-NH_{2} siendo q 3 o 4,
-(CH_{2})_{3}-NHC(=NH)NH_{2},
-CH_{2}C_{6}H_{5},
-CH_{2}-p-C_{6}H_{4}-OH,
(3-indolinil)metileno, y
(4-imidazolil)metileno.
El término "agente acilador" tal como se
utiliza en la presente invención hace referencia ya sea a un
anhídrido, acil halida u otro derivado activado de un ácido
carboxílico. El término "anhídrido" tal como se utiliza en la
presente invención hace referencia a compuestos de estructura
general
RC(O)-O-C(O)R
en el que R es tal como se ha definido en el párrafo anterior. El
término "acil halida" tal como se utiliza en la presente
invención hace referencia al grupo RC(O)X siendo X
bromo o cloro. El término "derivado activado" de un compuesto,
tal como se utiliza en la presente invención, hace referencia a una
forma transitoriamente reactiva del compuesto original que hace que
el compuesto sea activo en una reacción química deseada, en la cual
el compuesto original es sólo moderadamente reactivo o no reactivo.
La activación se consigue mediante la formación de un derivado o un
agrupamiento químico dentro de la molécula con un contenido en
energía libre más elevado que el de la molécula original, lo cual
hace que la forma activa sea más susceptible de reaccionar con otro
reactivo. En el contexto de la presente invención, la activación
del grupo carboxi es de particular importancia. El término agente
acilador, tal como se utiliza en la presente invención, incluye
además reactivos que producen carbonatos (-OC(=O)OR^{5}),
carbamatos (-NHC(=O)OR^{5}), tiocarbonato
(-OC(=O)SR^{5}), y tiocarbamato (-NHC(=O)SR^{5}),
derivados tales como los alcoxiclorocarbonatos,
R^{5}OC(=O)Cl, y alquiltioclorocarbonatos,
R^{5}SC(=O)Cl, siendo R^{5} tal como se ha definido
previamente.
El término "grupo protector" tal como se
utiliza en la presente invención significa un grupo químico que (a)
preserva un grupo reactivo de participar en una reacción química no
deseada; y (b) puede ser fácilmente eliminado una vez la protección
del grupo reactivo ya no es necesaria. Por ejemplo, el
trialquilsilil es un grupo protector de la función hidroxilo
primaria y un acetónido es un grupo protector de un diol
cercano.
En la representación gráfica de los compuestos
mostrada a lo largo de la presente memoria, un enlace regruesado y
cónico 100 indica un sustituyente que se encuentra
por encima del plano del anillo al cual pertenece el carbono
asimétrico (también designado \Box) y un enlace de puntos
101 indica un sustituyente que se encuentra por
debajo del plano del anillo al cual pertenece el carbono asimétrico
(también designado \Box).
El término "combinación" o "terapia
combinada", tal como se utiliza en la presente invención, hace
referencia a la administración de un conjunto de fármacos en un
régimen terapéutico mediante la administración concurrente o
secuencial de los fármacos a la vez o en diferentes tiempos.
El término "interferón derivatizado
químicamente" tal como se utiliza en la presente invención hace
referencia a una molécula de interferón unida covalentemente a un
polímero que modifica las propiedades físicas y/o farmacocinéticas
del interferón. Un listado sin limitación de dichos polímeros
incluye homopolímeros de óxido de polialquileno tales como el
polietilénglicol (PEG) o el polipropilénglicol (PPG), polioles
polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de
bloque de los mismos, siempre y cuando se mantenga la
hidrosolubilidad de los copolímeros de bloque. Los expertos en la
técnica serán conscientes de los numerosos métodos para unir el
polímero y el interferón (ver, por ejemplo, Kozlowski y J. M. Harris
J. Control. Release 2001
72(1-3):217-24). Un listado
no limitante de \alpha-IFN químicamente
derivatizados contemplados en la presente invención incluye el
peginterferón-\alpha-2a (PEGASYS®)
y el peginterferón-\alpha-2b
(PEGINTRON®).
Los compuestos de fórmula I muestran
tautomerismo. Los compuestos tautoméricos pueden existir en forma de
dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototópicos
son el resultado de la migración de un átomo de hidrógeno unido
covalentemente entre dos átomos. Los tautómeros se presentan
generalmente en equilibrio y los intentos de aislar un tautómero
individual producen habitualmente una mezcla cuyas propiedades
químicas y físicas son consistentes con una mezcla de compuestos.
La posición del equilibrio es dependiente de las características
químicas dentro de la molécula. Por ejemplo, en muchas cetonas y
aldehídos alifáticos, tales como el acetaldehído, predomina la
forma ceto mientras que en los fenoles predomina la forma enol. Son
tautómeros prototrópicos frecuentes el ceto/enol
(-C(=O)-CH- \leftrightarrows -C(-OH)=CH-), la
amida/ácido imídico (-C(=O)-NH- \leftrightarrows
-C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH-
\leftrightarrows -C(-NHR)=N-). Los dos últimos son particularmente
frecuentes en los anillos heteroarilos y heterocíclicos y en la
presente invención abarcan todas las formas tautoméricas de los
compuestos.
El término "solvato" tal como se utiliza en
la presente invención significa un compuesto de la invención o sal
del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no
estequiométrica de un solvente unido mediante fuerzas
intermoleculares no covalentes. Los solventes preferentes son
volátiles, no tóxicos y/o aceptables para la administración a
humanos en cantidades traza.
El término "hidrato" tal como se utiliza en
la presente invención significa un compuesto de la invención o sal
del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no
estequiométrica de agua unida mediante fuerzas intermoleculares no
covalentes.
El término "clatrato" tal como se utiliza
en la presente invención significa un compuesto de la invención o
sal del mismo en forma de una red cristalina que contiene espacios
(por ejemplo canales) que poseen una molécula huésped (por ejemplo,
un solvente o agua) atrapada en su interior.
Las abreviaturas utilizadas en la presente
memoria incluyen: acetilo (Ac), ácido acético (HOAc),
azo-bis-isobutiril-
nitrilo (AIBN), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBT), atmósferas (Atm), cromatografía líquida de alta presión (HPLC), 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN o BBN), metilo (Me), tert-butoxicarbonilo (Boc), acetonitrilo (MeCN), di-tert-butil pirocarbonato o anhídrido boc (BOC_{2}O), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), benzilo (Bn), ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), butilo (Bu), metanol (MeOH), benziloxicarbonilo (cbz o Z), punto de fusión (mp), diimidazol carbonilo (CDI), MeSO_{2}- (mesil o Ms), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), espectro de masas (Ms), trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST), metil t-butil éter (MTBE), dibencilidenacetona (Dba), N-carboxianhidrido (NCA), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), N-bromosuccinimida (NBS), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N-metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano (DCE), clorocromato de piridinio (PCC), N,N'-diciclohexilcarbodiimida, (DCC), dicromato de piridinio (PDC), diclorometano (DCM), propilo (Pr), dietil azodicarboxilato (DEAD), fenilo (Ph), di-iso-propilazodicarboxilato, DIAD, libras por pulgada al cuadrado (psi), dietil iso-propilamina (DEIPA), piridina (pyr), hidruro de di-iso-butilaluminio, DIBAL-H, temperatura ambiente, t.a. o T.A., N-N-dimetilacetamida (DMA), tert-butildimetilsililo o t-BuMe_{2}Si, (TBDMS), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina (Et_{3}N o TEA), N,N-dimetilformamida, (DMF), triflato o CF_{3}SO_{2}- (Tf), dimetil sulfóxido (DMSO), ácido trifluoroacético (TFA), 1,1'-bis-(difenilfosfino) etano (dppe), 2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona (TMHD), 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), cromatografía de capa fina (TLC), acetato de etilo (EtOAc), tetrahidrofurano (THF), dietil éter (Et_{2}O), trimetilsililo o Me_{3}Si (TMS), etilo (Et), ácido ptoluensulfónico monohidrato (TsOH o pTsOH), hexametil disilizano de litio (LiHMDS), 4-Me-C_{6}H_{4}SO_{2}- o tosilo (Ts), iso-propilo (i-Pr), N-uretano-N-carboxianhidrido (UNCA), etanol (EtOH). La nomenclatura convencional incluyendo los prefijos normal (n), iso (i-), secundario (sec-), terciario (tert-) y neo tienen su significado habitual cuando se usan con un grupo alquilo. (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry ("Nomenclatura en química orgánica"), IUPAC Pergamon Press,
Oxford.).
nitrilo (AIBN), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBT), atmósferas (Atm), cromatografía líquida de alta presión (HPLC), 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN o BBN), metilo (Me), tert-butoxicarbonilo (Boc), acetonitrilo (MeCN), di-tert-butil pirocarbonato o anhídrido boc (BOC_{2}O), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), benzilo (Bn), ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), butilo (Bu), metanol (MeOH), benziloxicarbonilo (cbz o Z), punto de fusión (mp), diimidazol carbonilo (CDI), MeSO_{2}- (mesil o Ms), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), espectro de masas (Ms), trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST), metil t-butil éter (MTBE), dibencilidenacetona (Dba), N-carboxianhidrido (NCA), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), N-bromosuccinimida (NBS), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N-metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano (DCE), clorocromato de piridinio (PCC), N,N'-diciclohexilcarbodiimida, (DCC), dicromato de piridinio (PDC), diclorometano (DCM), propilo (Pr), dietil azodicarboxilato (DEAD), fenilo (Ph), di-iso-propilazodicarboxilato, DIAD, libras por pulgada al cuadrado (psi), dietil iso-propilamina (DEIPA), piridina (pyr), hidruro de di-iso-butilaluminio, DIBAL-H, temperatura ambiente, t.a. o T.A., N-N-dimetilacetamida (DMA), tert-butildimetilsililo o t-BuMe_{2}Si, (TBDMS), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina (Et_{3}N o TEA), N,N-dimetilformamida, (DMF), triflato o CF_{3}SO_{2}- (Tf), dimetil sulfóxido (DMSO), ácido trifluoroacético (TFA), 1,1'-bis-(difenilfosfino) etano (dppe), 2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona (TMHD), 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), cromatografía de capa fina (TLC), acetato de etilo (EtOAc), tetrahidrofurano (THF), dietil éter (Et_{2}O), trimetilsililo o Me_{3}Si (TMS), etilo (Et), ácido ptoluensulfónico monohidrato (TsOH o pTsOH), hexametil disilizano de litio (LiHMDS), 4-Me-C_{6}H_{4}SO_{2}- o tosilo (Ts), iso-propilo (i-Pr), N-uretano-N-carboxianhidrido (UNCA), etanol (EtOH). La nomenclatura convencional incluyendo los prefijos normal (n), iso (i-), secundario (sec-), terciario (tert-) y neo tienen su significado habitual cuando se usan con un grupo alquilo. (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry ("Nomenclatura en química orgánica"), IUPAC Pergamon Press,
Oxford.).
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Los compuestos de la presente invención pueden
fabricarse mediante diferentes métodos representados gráficamente
en los esquemas de reacción de síntesis mostrados y descritos más
adelante. Las materias primas y reactivos utilizados en la
preparación de estos compuestos generalmente o bien están
disponibles en proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical
Co., o se preparan por métodos conocidos por los expertos en la
técnica siguiendo los procedimientos establecidos en referencias
tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis
("Reactivos para la síntesis orgánica de Fieser y Fieser");
Wiley & Sons: Nueva York, Volúmenes 1-21; R. C.
LaRock, Comprehensive Organic Transformations ("Tratado completo
de transformaciones orgánicas"), 2º edición
Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic
Synthesis ("Tratado completo de síntesis orgánica"), B. Trost
e I. Fleming (Eds.) vol.1-9 Pergamon, Oxford, 1991;
Comprehensive Heterocyclic Chemistry ("Tratado completo de
química heterocíclica"), A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds)
Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive
Heterocyclic Chemistry II ("Tratado completo de química
heterocíclica II"), A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds)
Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic
Reactions ("Reacciones orgánicas"), Wiley & Sons: Nueva
York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas
de reacción de síntesis son meras ilustraciones de algunos métodos
mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos de la
presente invención, de manera que podrán realizarse modificaciones
diversas de los mismos que habrán sido sugeridas a los expertos en
la técnica al consultar los datos dados a conocer en esta
memoria.
memoria.
Las materias primas y compuestos intermediarios
de los esquemas de reacción de síntesis pueden aislarse y
purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales
incluyendo, sin limitación, la filtración, destilación,
cristalización, cromatografía, y similares. Dichos materiales pueden
caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo
constantes físicas y datos espectrales.
A no ser que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas en la presente invención se realizan
preferentemente bajo una atmósfera inerte, a presión atmosférica, a
una temperatura de reacción entre aproximadamente -78ºC y
aproximadamente 150ºC, más preferentemente entre aproximadamente 0ºC
y aproximadamente 125ºC, y más preferentemente y convenientemente a
aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo aproximadamente
20ºC.
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Esquema
1
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Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse a partir de
4-amino-1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2-ona
(13;R. R. Devos y otros WO02/100415) mediante la inversión del
2'-\alpha-hidroxi a través del
azúcar 2-2'-anhidro 14 (T. Ueda en
Chemistry of Nucleosides and Nucleotides ("Química de nucleósidos
y nucleótidos"), L. B. Townsend (ed) v 1, Plenum Press, New York
1998 pp 50-53; A. Hampton y A. W. Nichol
Biochemistry ("Bioquímica Nichol") 1966
5(6):2076-2082). Los nucleósidos
anhidro sufren hidrólisis en condiciones levemente ácidas o
básicas. (J. P. H. Verheyden y otros J. Org. Chem. 1971 36
(2):250-254) dando lugar a
4'azido-araU
(1-\beta-D-arabinofuranosil-uracilo)
15.
La conversión del ara-U 15 al
correspondiente ara-C
(I:R^{1}-R^{4} = H) puede llevarse a cabo
mediante procedimientos estándar. La conversión de uridinas a
citidinas mediante la adición de triazoles 17b ha sido descrita por
Maag y otros (citado previamente), A. D. Borthwick y otros (J. Med.
Chem. 1990, 33(1):179) y Divakar y Reese (J.Chem Soc.,
Perkin Trans. I 1982 1171-1176). Tras la protección
de los grupos hidroxilo del nucleósido, se convierte el
4-carbonilo de la base a un grupo saliente y se
desplaza con amoníaco. El esquema 1 representa una secuencia
ejemplar en la cual el tratamiento con una mezcla de de
1,2,4-triazol, POCl_{3} y TEA da lugar a 17b. El
desplazamiento del triazol con amoníaco y la escisión de los
triésteres se consiguió haciendo reaccionar 17b con hidróxido
amónico dando lugar a 4'-azido-ara-citidina
(I-1).
A pesar de que los nucleósidos muestran
frecuentemente unos niveles elevados de actividad biológica su
utilidad práctica, sin embargo, se ve habitualmente limitada por
unas propiedades físicas subóptimas y una farmacocinética pobre.
Las realizaciones de la presente invención hacen referencia
adicionalmente a profármacos de los
4'-azido-ara-C nucleósidos con propiedades
fisicoquímicas y farmacocinéticas mejoradas. Estos derivados
atraviesan más eficientemente la mucosa intestinal, tras lo cual
una serie de enzimas presentes en el citoplasma, sangre o suero
convierten el derivado al nucleósido original. Estos
"profármacos" o "pronucleótidos" pueden mejorar
propiedades tales como la actividad, biodisponibilidad o
estabilidad del nucleótido original.
El término "profármaco" o
"pro-nucleótido" tal como se utiliza en la
presente invención significa una forma farmacológicamente inactiva
de un compuesto que debe ser metabolizada in vivo, por
ejemplo, mediante fluidos biológicos o enzimas, por un individuo
tras su administración en una forma farmacológicamente activa del
compuesto, para producir el efecto farmacológico deseado. Los
profármacos de un compuesto de fórmula I se preparan modificando
uno o más grupo hidroxilo y/o grupos amino presentes en al compuesto
de fórmula I de tal manera que la modificación o modificaciones
pueden ser escindidas in vivo liberando el compuesto
original. Los profármacos incluyen compuestos de Fórmula I en los
que uno o más de los grupos hidroxilo en el compuesto de Fórmula I
se unen a cualquier grupo que pueda se escindido in vivo
para regenerar el grupo o grupos hidroxilo libres. Como ejemplos de
profármacos se incluyen, sin limitación, ésteres (por ejemplo
derivados acetato, dialquilaminoacetato, formato, fosfato, sulfato
y benzoato) y carbamatos de grupos funcionales hidroxi (por ejemplo,
N,N-dimetilcarbonilo), ésteres de grupos funcionales
carbóxilo (por ejemplo ésteres etilo, ésteres
morfolino-etanol), derivados N-acilo
(por ejemplo N-acetilo), bases de
N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos
funcionales amino, oximas, acetales, cetales, y ésteres enólicos de
grupos funcionales cetona y aldehído en compuestos de Fórmula I y
similares.
El profármaco puede metabolizarse antes de la
absorción, durante la absorción, tras la absorción o en un lugar
específico. Aunque para muchos compuestos la metabolización se
produce primariamente en el hígado, casi todos los otros tejidos y
órganos, especialmente el pulmón, son capaces de producir diferentes
niveles de metabolización. Las formas profármaco de los compuestos
pueden utilizarse, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad,
mejorar la aceptabilidad por parte del individuo por ejemplo
enmascarando o reduciendo las características desagradables tales
como el sabor amargo o la irritabilidad gastrointestinal, alterando
la solubilidad por ejemplo para su utilización intravenosa,
conferir una liberación o administración prolongada o sostenida,
mejorar la facilidad de formulación o conferir una administración
específica de lugar del compuesto. En la presente memoria, la
referencia a un compuesto incluye las formas profármaco del
compuesto. Los profármacos se describen en The Organic Chemistry of
Drug Design and Drug Action ("Química orgánica del diseño y acción
de fármacos", de Richard B. Silverman, Academic Press, San
Diego, 1992; Capítulo 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems"
("Profármacos y sistemas de administración de fármacos")
pp.352-401; Design of Biopharmaceutical Properties
through Prodrugs and Analogs, ("Diseño de propiedades
biofarmacéuticas a través de profármacos y análogos") Ed. por E.
B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977;
Drug Delivery Systems ("Sistemas de administración de
fármacos"), ed. por R.L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford,
1980; Ettmayer y otros., J. Med Chem. 2004
47(10):2393-2404; K. Beaumont y otros, Curr.
Drug Metab. 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of
Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups
and chemical entities in Design of Prodrugs ("Diseño de
profármacos: derivados biorreversibles de diversos grupos
funcionales y entidades químicas en el diseño de profármacos"),
H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985; y G.
M. Pauletti y otros Adv. Drug Deliv. Rev. 1997
27:235-256; K. Beaumont y otros Curr. Drug Metab.
2003 4:461-485).
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados triacilo de
4'-azido-ara-C 19a pueden prepararse mediante
la acilación de 18. La acilación se lleva a cabo convenientemente
con el correspondiente haluro de acilo o anhídrido en un solvente
tal como DCM, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter, THF,
dioxano, benceno, tolueno, MeCN, DMF, solución de hidróxido sódico
o sulfolano opcionalmente en presencia de una base orgánica o
inorgánica a temperaturas entre -20 y 200ºC, pero preferentemente a
temperaturas entre -10 y 160ºC.
La acilación también puede, sin embargo,
llevarse a cabo con el ácido libre opcionalmente en presencia de un
agente activador de ácido o un agente deshidratante, por ejemplo en
presencia de cloroformato de isobutilo, SOCl_{2},
trimetilclorosilano, HCl, H_{2}SO_{4}, ácido metansulfónico,
ácido p-toluensulfónico, PCl_{3},
P_{2}O_{5}, DCC,
N,N'-diciclohexil-carbodiimida/N-hidroxisuccinimida
o HOBt, N-N'-carbonildiimidazol,
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
BF_{4}-/NMM,
O-(benzotriazol-1-il)-NNN',N'-tetrametil-uronio
BF_{4}-/N-etildiisopropilamina,
N,N'-tionildiimidazol o Ph3P/CCl_{4}, a
temperaturas entre -20 y 200ºC, pero preferentemente a temperaturas
entre -10 y 160ºC. La reacción de acilación también puede llevarse a
cabo bajo condiciones de Schotten Baumann en medio acuoso
bifásico.
El derivado trisobutiroil 19a (R'' =
i-Pr) se preparó tal como se describe en el Ejemplo 3
utilizando anhídrido isobutírico. Pueden prepararse otros derivados
triacilo de forma análoga utilizando el cloruro de acilo o
anhídrido correspondiente. Los expertos en la técnica pueden, con
una mínima experimentación, adaptar las condiciones para adecuar
las propiedades físicas y la reactividad que pueden mostrar otros
agentes acilantes.
Los ésteres de aminoácido pueden prepararse
utilizando numerosos protocolos perfeccionados para la síntesis de
péptidos. Antes de llevar a cabo la etapa de esterificación con un
aminoácido, debe protegerse el grupo amino del aminoácido para
evitar la formación no deseada de amidas. Se han desarrollado
diversos grupos N protectores que pueden escindirse selectivamente
bajo diferentes condiciones. Las estrategias de protección para el
acoplamiento de aminoácidos han sido extensamente revisadas (ver por
ejemplo M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis
("Principios de síntesis peptídica"), Springer Verlag, New York
1993; P. Lloyd-Williams y F. Albericio Chemical
Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins ("Métodos para
la síntesis de péptidos y proteínas") CRC Press, Boca Raton, FL
1997). Estas referencias se incorporan a la presente memoria en su
totalidad. Los diversos grupos amino protectores útiles en la
presente invención incluyen
N-benziloxi-carbonilo- (cbz),
tert-butoxi-carbonilo (Boc),
N-formilo- y
N-uretano-N-carboxi
anhídridos todos ellos disponibles comercialmente (SNPE Inc.,
Princeton, N.J., Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., y Sigma
Chemical Co., St. Louis, Mo.). También se han descrito en la
literatura (William D. Fuller y otros., J. Am. Chem. Soc.
1990112:7414-7416) los anhídridos de aminoácidos
cíclicos con protección del grupo amino con
N-uretano que se incorporan a la presente invención
por referencia. A pesar de que varios de estos productos pueden
emplearse efectivamente en el presente proceso, como grupos uretano
protectores preferentes se incluyen el tert-butoxicarbonilo
y el benziloxicarbonilo.
Se han descrito diversos reactivos para activar
el aminoácido antes de llevar a cabo la etapa de esterificación.
Los protocolos para un acoplamiento eficiente de los aminoáciodos N
protegidos se han perfeccionado y optimizado extensivamente (M.
Bodanszky, citado previamente; P. Lloyd-Williams y
F. Albericio citado previamente). Desde el inicio deben emplearse
al menos 1 equivalente del aminoácido protegido y 1 equivalente de
agente de acoplamiento adecuado o agente deshidratante, por
ejemplo, 1,3-diciclohexilcarbodiimida o sales de
dichas diimidas con grupos básicos, clorhidrato de
N-etil-N'-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida.
También pueden utilizarse otros agentes deshidratantes tales como
el DCC, al anhídrido trifluoroacético, anhídridos mezclados y
clorhidratos. Se han identificado numerosos aditivos que mejoran la
eficiencia de acoplamiento y limitan la racemización de los
aminoácidos alfa incluyendo, HOBt y
3-hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina
(W. König y R. Geiger Chem. Ber.1970 788:2024 and 2034),
N-hidroxisuccinimida (E. Wunsch y F. Drees, Chem.
Ber. 1966 99:110),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(L. A. Carpino J. Am. Chem. Soc. 1993
115:4397-4398). Se han desarrollado reactivos
acopladores de aminio/uronio- y fosfonio con base HOBt/HOAt, por
ejemplo reactivos acopladores de péptidos base, por ejemplo
hexafluorofosfato de
1-benzotriazol-1-iloxi-bis(pirrolidino)uronio
(J. Xu y S. Chen Tetrahedron Lett. 1992 33:647),
hexacloroantimonato de
1-benzotriazol-1-iloxi-N,N-dimetilmetananiminio
(P. Li y J. Xu, Tetrahedron Lett. 1999 40:3606), hexafluorofosfato
de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamoniouronio
(L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc.1993 115: 4397), hexafluorofosfato
de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-bis-(tetrametilen)uronio
(A. Erlich y otros Tetrahedron Lett. 1993 34:4781),
tetrafluoroborato de
2-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(R. Knorr y otros Tetrahedron Lett. 1989 30:1927),
hexafluorofosfato de
7-azobenzotriazolioxi-tris-pirrolidino) (F.
Albericio y otros, Tetrahedron Lett. 1997 38:4853),
hexafluorofosfato de
1-benzotriazoliloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio
(B. Castro y otros Tetrahedron Lett. 197614:1219) y
hexafluorofosfato de
1-benzotriazoloxi-tris-pirrolidinofosfonio
(J. Coste y otros Tetrahedron Lett. 1990 31:205).
Son particularmente útiles para la presente
invención los anhídridos
N-uretano-N-carboxi
(UNCAs) (William D. Fuller y otros J. Am. Chem. Soc.
1990112:7414-7416, que se incorpora a la presente
memoria como referencia). En la Solicitud de patente PCT WO
94/29311 se describen otros anhídridos N-carboxi de
aminoácidos protegidos. Los UNCAs 22 no requieren la etapa de
activación previa al acoplamiento. La formación de CO_{2} durante
el acoplamiento activa la reacción de acoplamiento de forma
irreversible. Pueden fácilmente identificarse reactivos de
acoplamiento alternativos sin necesidad de experimentación. El
monoéster de 5'-valina se preparó mediante la
acilación selectiva de 18 con el N-carboxianhídrido
de BOC-valina bajo condiciones de
Schotten-Baumann.
La acilación selectiva de los grupos hidroxilo
específicos del radical carbohidrato puede conseguirse
convenientemente mediante acilaciones catalizadas por enzimas. La
catálisis enzimática confiere unas condiciones ligeramente
selectivas para las transformaciones orgánicas. S. M. Roberts ha
revisado las biotransformaciones preparativas (J. Chem. Soc. Perkin
1, 2001, 1475; 2000 611; 1999, 1; y 1998 157). M. Mahmoudian y otros
(Biotechnol. Appl. Biochem. 1999 29:229-233)
informó sobre la acilación selectiva de la posición 5' de la
2-amino-9-\beta-D-arabinfuranosil-6-metoxi-9H-purina
con Novozyme 435, una preparación inmovilizada de lipasa de
Candida Antarctica. Otros enzimas de los que se ha
notificado que acilan selectivamente el 5'-hidroxilo
son: proteasa de Bacillus licheniformis, lipozima IM (lipasa
Mucor miehei, CLEC-BL (proteasa B.
licheniformis), savinasa (proteasa de Bacillus sp.),
Novozyme-243 (proteasa de Bacillus
licheniformis), lipasa y lipolasa Alcaligenes sp.
(Novo).
Se ha observado que la preparación enzimática
Lipolase® (lipasa de Thermomyces lanuginosus, Sigma catalog
# L 0777) hidroliza selectivamente el grupo 5'-acilo
de los derivados triarilo dando lugar a compuestos
2',3'-diacilo. En el documento WO2004043894 G. G.
Heraldsson y otros han dado a conocer la utilización de la lipasa de
T. lanuginosus para la esterificación de aceites marinos. N.
Weber y otros (Eur. J. of Lipid Sci. and Technol. 2003
105(10):624-626) han dado a conocer la
transesterificación del oleato de metilo catalizada por T.
lanuginosus. V. Bodai y otros (Adv. Synth. Cat. 2003
345(6 and 7):811-818) han descrito nuevas
hidrolasas originadas en hongos filamentosos termofílicos que
pueden utilizarse para biotransformaciones selectivas.
Como otras notificaciones de hidrólisis
enzimática de ésteres selectivas de región se incluyen: R. Hanson y
otros., Bioorg. and Med. Chem. 2000, 2681-2687
(synthesis of a lobucavir prodrug via regioselective
acylation and hydrolysis "síntesis de profármaco de lobucavir a
través de la acilación e hidrólisis selectivas de región"); R.
Pfau y otros, Syn. Lett 1999, 1817-1819 (selective
hydrolysis of carbohydrate ester "hidrólisis selectiva del éster
de carbohidrato"); A. Bianco y otros, J. of Mol. Cat. B:
Enzymatic 1997 209-212 (regioselective acylation
and hydrolysis for synthesis of sialic acid derivatives "acilación
e hidrólisis selectivas de región para la síntesis de derivados del
ácido siálico"); Y. Ota y ortros, Bioscience, Biotechnology,
Biochemistry (1997), 166-167 (regioselective ester
hydrolysis of 1,2,3-trihexanolylglycerol
"hidrólisis de éster selectiva de región del
1,2,3-trihexanolilglicerol"); U. T. Bomscheuer y
otros, Enzyme Microbial Technol. 1995, 578-86
(lipasa catalyzed syntheses of monoacylglycerol "síntesis
catalizada por lipasa del monoacilglicerol"; revisión); C. T.
Goodhue y otros WO9403625 (regioselective process for resolution of
carbohydrate monoesters "proceso selectivo de región para la
resolución de monoésteres de carbohidrato"); N. W. Boaz,
WO9115470 (Separation of alcohol-ester mixture by
selective enzymatic htdrolysis "separación de una mezcla de
alcohol-éster mediante hidrólisis enzimática selectiva"); Y. S.
Sanghvi y otros US2002142307 (regioselective hydrolysis of
3',5'-di-O-levulinylnucleosides
"hidrólisis selectiva de región de
3',5'-di-O-levulinilnucleosidos");
J. Garcia y otros J. Org. Chem. 2002, 4513-4519
(regioselective hydrolysis of
3',5'-di-O-levulinylnucleosides
"hidrólisis selectiva de región de
3',5'-di-O-levulinilnucleosidos");
O. Kirk y otros Biocat and Biotransformation (1995)
91-7 (lipase catalyzed regioselective acylation and
deacylation of glucosa derivatives "acilación y deacilación
selectivas de región catalizadas por lipasa de derivados de
glucosa") etc.
Los expertos en la técnica reconocerán que
también pueden conseguirse esterificaciones selectivas mediante
metodología química estándar. Se ha descrito la protección selectiva
del grupo 5'-hidroxilo que permitirá la
esterificación directa de los hidroxilos 2' y 3' o la incorporación
alternativa de un segundo grupo protector que permitirá la
desprotección y acilación selectiva del alcohol primario.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en diversos portadores y formas de dosificación para su
administración oral. La administración oral puede ser en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina
dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los
compuestos de la presente invención son eficaces cuando se
administran por otras vías de administración incluyendo, entre
otras, la administración parenteral tópica continua (goteo
endovenoso), intramuscular, endovenosa, subcutánea, transdérmica
(que puede incluir un agente potenciador de la penetración), bucal,
nasal, inhalatoria y mediante supositorio. La forma de
administración preferente es generalmente la vía oral utilizando un
régimen de posología diaria adecuado que puede ajustarse según el
grado de afectación y la respuesta del paciente al principio
activo.
El compuesto o compuestos de la presente
invención, así como sus sales farmacéuticamente utilizables,
conjuntamente con uno o más excipientes, portadores o diluyentes
convencionales, pueden disponerse en forma de composiciones
farmacéuticas y unidosis. Las composiciones farmacéuticas y las
formas unidosis pueden estar formadas por ingredientes
convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos
o principios activos adicionales, y las formas unidosis pueden
contener cualquier cantidad efectiva adecuada del principio activo
en relación con la gama de dosis diarias que se deba utilizar. Las
composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos,
tales como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos,
formulaciones de liberación prolongada o líquidos tales como
soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas
para utilización oral; o en forma de supositorios para
administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones
inyectables estériles para uso parenteral. Una preparación típica
contiene entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 95% de
compuesto o compuestos activos (peso/peso). El término
"preparación" o "forma de dosificación" incluye tanto
formulaciones sólidas como líquidas del compuesto activo y los
expertos en la técnica apreciarán que el principio activo puede
existir en diferentes preparaciones dependiendo del órgano o tejido
diana y de los parámetros farmacocinéticos y dosis deseados.
El término "excipiente" tal como se utiliza
en la presente invención hace referencia a un compuesto que es útil
en la preparación de una composición farmacéutica, generalmente
seguro, no tóxico y sin efectos biológicos o de otro tipo
indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso
veterinario así como para uso farmacéutico en humanos. El término
"excipiente" tal como se utiliza en la presente invención
incluye tanto uno como más de uno de dichos excipientes.
Las formas de sal farmacéuticamente aceptables
de un principio activo también pueden conferir inicialmente una
propiedad farmacocinética deseable a dicho principio activo, que no
poseía inicialmente, y pueden incluso afectar positivamente la
farmacodinámica de dicho principio activo respecto a su actividad
terapéutica en el organismo. El enunciado "sal farmacéuticamente
aceptable" de un compuesto significa una sal que es
farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica
deseada del compuesto inicial. Dichas sales incluyen: (1) sales por
adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como el
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos
orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido
hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido láctico, ácido masónico, ácido succínico, ácido
málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido
1,2-etandisulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico,
ácido 4-clorobencensulfónico, ácido
2-naftalensulfónico, ácido
4-toulensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
4-metilbicilo[2.2.2]-oct-2-en-1
carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido
3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido
butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico,
ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido
esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando
un protón acídico presente en el compuesto original es substituido
por un ión metal, por ejemplo un ión metal alcalino, un ión
alcalinotérreo, o un ión aluminio; o bien se coordina con una base
orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,
trometamina, N-metilglucamina, y similares. Los
compuestos de fórmula I que son básicos pueden formar sales
farmacéuticamente aceptables con ácidos. La formación y aislamiento
de dichas sales pueden llevarse a cabo de acuerdo con métodos
conocidos en la técnica.
Las preparaciones en forma sólida incluyen
polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y
gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más
substancias que también pueden actuar como diluyentes,
aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores,
aglutinantes, conservantes, agentes desintegradores de comprimidos,
o como material de encapsulación. En los polvos, el portador
generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con
el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el
componente activo generalmente se mezcla con un portador que posee
la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se
compacta en la muestra y tamaño adecuados. Como portadores adecuados
se incluyen, sin limitación, el carbonato magnésico, el estearato
magnésico, el talco, la sacarosa, la lactosa, la pectina, la
dextrina, el almidón, la gelatina, la goma tragacanto, la
metilcelulosa, la carboximetil-celulosa sódica,
ceras de punto de fusión bajo, manteca de cacao y similares. Las
preparaciones en forma sólida pueden contener, además del
componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizadores,
tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes,
espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Las formulaciones líquidas también adecuadas
para la administración oral incluyen emulsiones, jarabes, elixires,
soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Éstas incluyen
preparaciones en forma sólida pensadas para ser convertidas en
preparaciones en forma líquida poco antes de su utilización. Las
emulsiones pueden prepararse en forma de solución, por ejemplo, en
soluciones acuosas de propilénglicol o pueden contener agentes
emulgentes tales como lecitina, monooleato de sorbitán o acacia.
Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente
activo en agua y añadiendo agentes colorantes, aromatizantes,
estabilizadores y espesantes adecuados. Las soluciones acuosas
pueden prepararse dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales
o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
así como otros agentes suspensores conocidos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para ser administrados por vía parenteral (por ejemplo
mediante inyección, por ejemplo por inyección en bolo o infusión
continua) y pueden presentarse en forma de monodosis en ampollas,
jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o contenedores
multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden
adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en
vehículos olesosos o acuosos, por ejemplo soluciones en
polietilénglicol acuoso. Como ejemplos de portadores oleosos o no
acuosos, diluyentes, solventes o vehículos se incluyen el
propilénglicol, polietilénglicol, aceites vegetales (por ejemplo
aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo
oleato de etilo) y pueden contener agentes formuladores tales como
agentes conservantes, humectantes, emulgentes o suspensores,
estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el principio
activo puede presentarse en forma de polvo, obtenido mediante
aislamiento aséptico del sólido estéril o mediante liofilización a
partir de una solución para su constitución antes del uso con un
vehículo adecuado, por ejemplo agua libre de pirógenos y
estéril.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para su administración en forma de supositorios. En
primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una
mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se
dispersa homogéneamente el componente activo, por ejemplo, mediante
agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en
moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para ser administrados por vía vaginal. Pesarios,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o sprays que contienen
además del principio activo portadores tales como los conocidos en
la técnica como apropiados.
Cuando se desee, las formulaciones pueden
prepararse con recubrimiento entérico adaptado para la
administración con liberación sostenida del principio activo. Por
ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse
en dispositivos de administración de fármacos por vía transdérmica o
subcutánea. Estos sistemas de administración son ventajosos cuando
es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando es
crucial el cumplimiento terapéutico por parte del paciente. Los
compuestos en sistemas de administración por vía transdérmica
frecuentemente se encuentran unidos a un soporte sólido adhesivo a
la piel. El compuesto de interés también puede combinarse con un
promotor de la penetración, por ejemplo Azone
(1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona).
Los sistemas de administración con liberación sostenida se insertan
subcutáneamente en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección.
Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana
liposoluble, por ejemplo goma de de silicona, o en un polímero
biodegradable, por ejemplo ácido poliláctico.
Las formulaciones adecuadas conjuntamente con
excipientes, diluyentes y portadores farmacéuticos se describen en
Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995 ("Ciencia y
práctica de la farmacia 1995"), editado por E. W. Martin, Mack
Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pensilvania. Un experto en
formulación puede modificar las formulaciones con los conocimientos
de la presente invención obteniendo numerosas formulaciones para
una vía de administración particular sin provocar la inestabilidad
de las composiciones de la presente invención ni comprometer su
actividad terapéutica.
La modificación de los compuestos actuales para
hacerlos más solubles en agua u otros vehículo, por ejemplo, puede
conseguirse fácilmente mediante modificaciones menores (formulación
de la sal, esterificación etc.), que se encuentran dentro de un
conocimiento normal de la técnica. También se encuentra dentro de un
conocimiento normal de la técnica la modificación de la vía de
administración y posología de un compuesto particular para
modificar la farmacocinética de los compuestos actuales para
conseguir el máximo efecto beneficioso para los pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" tal como se utiliza en la presente invención significa
una cantidad necesaria para reducir los síntomas de la enfermedad
en un sujeto. La dosis se ajustará a las necesidades individuales
en cada caso en particular. Esta posología puede variar dentro de
límites amplios dependiendo de numerosos factores tales como la
gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado de salud
general del paciente, los otros medicamentos con los que está
siendo tratado el paciente, la vía y forma de administración y las
preferencias y experiencia del profesional médico a cargo del
tratamiento. Para la administración oral en monoterapia y/o terapia
combinada debería ser adecuada una dosis diaria entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
por día. Es preferente una dosis diaria entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más preferente entre
0,1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal y más preferente
entre 1,0 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Así,
para la administración a un individuo de 70 kg, la dosis estaría
entre aproximadamente 7 mg y 0,7 g por día. La dosis diaria puede
administrarse en una sola dosis o en dosis separadas, típicamente
entre 1 y 5 dosis por día. Generalmente, el tratamiento se inicia
con dosis más pequeñas que son menores a la dosis óptima del
compuesto. A continuación se aumenta la dosis mediante pequeños
incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo para el paciente
en concreto. El personal con un conocimiento normal sobre el
tratamiento de las enfermedades descritas en la presente invención
será capaz, sin necesidad de experimentaciones innecesarias y de
acuerdo con su propia experiencia y conocimiento y con los datos
dados a conocer en la presente invención, de evaluar una cantidad
terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente
invención para una enfermedad y paciente determinados.
En general, una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la presente invención, y opcionalmente
uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad efectiva
para reducir la carga viral o conseguir una respuesta viral al
tratamiento mantenida. Como indicadores útiles de una respuesta
mantenida, además de la carga viral, se incluyen, sin limitación,
la fibrosis hepática, la elevación de los niveles de transaminasas
séricas y la actividad necroinflamatoria hepática. Un ejemplo
habitual de marcador, que quiere ser ejemplar y no limitante, es la
alaninatransaminasa sérica (ALT) que se determina mediante ensayos
clínicos estándar. En algunas realizaciones de la invención un
régimen terapéutico efectivo es el que disminuye los niveles séricos
de ALT por debajo de aproximadamente 45 IU/mL.
Se ha evidenciado que pueden emerger variantes
del VHC resistentes a fármacos tras un tratamiento prolongado con
un agente antiviral. La resistencia a fármacos se produce más
típicamente por mutación de un gen que codifica un enzima utilizado
en la replicación viral, y más típicamente en el caso del VIH, la
transcriptasa inversa, proteasa o ADN polimerasa y en el caso del
VHC, la ADN polimerasa. Otros tratamientos antivirales han
demostrado que puede prolongarse, aumentarse o reestablecerse la
eficacia del fármaco, mediante la administración del compuesto en
combinación o de forma alterna con un segundo y, quizás, un tercer
compuesto antiviral que induce una mutación diferente de la que ha
provocado el fármaco inicial. Alternativamente, puede alterarse por
dicho tratamiento combinado o alterno la farmacocinética, la
biodistribución u otros parámetros del fármaco. En general, se
prefiere típicamente el tratamiento combinado en lugar del
tratamiento alterno pues produce tensiones simultáneas múltiples en
el virus.
En una realización, el segundo agente antiviral
para el tratamiento del VHC puede ser un inhibidor de la polimerasa
VHC, que puede ser o un compuesto nucleósido sintético o no
nucleósido. En una realización alternativa, en el caso del VHC, el
segundo (o tercer) agente antiviral puede ser un inhibidor de la
proteasa.
Cuando el tratamiento se realiza con terapia
combinada, la administración puede ser concurrente o secuencial
respecto a la de los derivados de nucleósidos. La "administración
concurrente" tal como se utiliza en la presente invención
incluye así, la administración de los agentes al mismo tiempo o a
tiempos diferentes. La administración de dos o más agentes al mismo
tiempo puede conseguirse mediante una formulación única que contiene
dos o más principios activos o por la administración
substancialmente simultánea de dos o más formas de dosificación con
un agente activo único.
Las preparaciones farmacéuticas son
preferentemente en forma de dosificación en monodosis. En dicha
forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen
cantidades adecuadas del principio activo. La dosificación en
monodosis puede ser una preparación envasada, conteniendo cada
envase cantidades discretas de la preparación, tales como
comprimidos enrasados, cápsulas o polvos en viales o ampollas.
También, la forma de dosificación en monodosis puede ser una sola
cápsula, comprimido, sello o pastilla para chupar o puede ser un
número adecuado de cualquiera de ellas en forma envasada.
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Ejemplo
1
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Etapa
1
Se hizo una suspensión pastosa con uridina (20;
30,0 kg), TPP (46,8 kg) e imidazol (12,2 kg) en THF (267 kg). Se
añadió lentamente a la suspensión una solución de yodo (33,2 kg) en
THF (87 kg) manteniendo la temperatura de reacción por debajo de
los 28ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche
(aproximadamente 18h.) a aproximadamente 25ºC para conseguir la
conversión completa. Se templó la mezcla de reacción con una pequeña
cantidad de agua (2,3 l). Se destiló la mezcla de reacción bajo
vacío moderado mientras se añadía isopropanol (temperatura interna
máxima: 50ºC) hasta que el contenido en IPA (por gc) del destilado
fue superior al 87% (v/v). La suspensión resultante se enfrió a
temperatura ambiente (aproximadamente 22ºC) y se dejó madurar
durante una noche. Se filtró el producto precipitado y se lavó con
isopropanol (2 x 50 kg) y se secó a aproximadamente 50ºC bajo vacío
con un flujo lento de nitrógeno para conseguir el producto 21 (36,5
kg; 83,9% en teoría).
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Etapa
2
Se trató una suspensión de 21 (12,0 kg) en MeOH
(68 kg) con un 25% de solución de metóxido sódico (18,4 kg) para
obtener una solución transparente, que se dejó reposar a
aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 2 h. para conseguir la
conversión completa. A continuación se añadió la mezcla de reacción
a una solución de mesilato de N-metilmorfolinio en
metanol (preparado en el momento añadiendo 8,9 kg de NMM a una
solución de 8,1 kg de ácido metansulfónico en 19 kg de MeOH). Se
concentró la mezcla de reacción al vacío (temperatura interna
<40ºC) y el MeOH evaporado se sustituyó por THF (volumen del lote
aproximadamente 50 l) hasta que el nivel residual de metanol fue de
aproximadamente un 1-2% (por gc). La pasta
resultante de 22 crudo se diluyó con acetonitrilo (20 kg) y se
tornó ligeramente básica con NMM (1,2 kg). Se hizo una suspensión de
cloruro de bencil trietilamonio (10,0 kg) y azida sódica (2,87 kg)
en acetonitrilo (45 kg) para extraer la azida en acetonitrilo en
forma de azida de amonio cuaternario. Se filtró la pasta y se añadió
la solución de azida de amonio cuaternario a la pasta de 22 crudo.
A continuación se añadió lentamente una solución de yodo (11,2 kg)
en THF (40 kg) a la pasta resultante manteniendo la temperatura del
lote a 0-5ºC. Tras finalizar la adición, la mezcla
de reacción se dejó reposar a 5-10ºC durante
18-24 horas para completar la conversión a 23. Se
añadió a la mezcla de reacción TEA (17,2 kg) y DMAP (0,41 KG) y se
enfrió la mezcla a aproximadamente -10ºC y se trató con cloruro de
benzoilo (14,3 kg) manteniendo la temperatura interna por debajo de
-5ºC. Tras finalizar la adición, se dejó reposar la mezcla de
reacción a aproximadamente -5ºC hasta que se completó la
benzoilación. La mezcla de reacción se templó con agua y se añadió
una solución acuosa de sulfito sódico (para destruir el yodo
residual) tratada con EtOAc (44 kg). Se lavó la fase orgánica con
agua y agua retroextraída con EtOAc (44 kg) y los extractos
orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida
(temperatura máxima de la camisa: 65ºC) y los solventes evaporados
se sustituyeron con isopropanol a partir de lo cual se cristalizó
24. La pasta resultante se enfrió a aproximadamente 20ºC y se dejó
reposar durante al menos 2 horas. El producto precipitado se aisló
mediante filtración, se lavó con isopropanol y se secó a
25-50ºC bajo vacío en un flujo de nitrógeno dando
lugar a 24 (15,9 kg; rendimiento global teórico 77,6%).
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Etapa
3
Se cargó en una paste de ácido
m-cloroperbenzoico (22,4 kg) en DCM (70 kg) una mezcla de 24
(14,2 kg), sulfato ácido de tetrabutil amonio (8,5 kg), fosfato
ácido de potasio (8,5 kg), ácido m-cloroperbenzoico (4,0
kg), DCM (70 kg) y agua (28 kg). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente hasta que se completó la reacción (por HPLC). Para templar
la reacción, se añadió a la mezcla de reacción una solución de
sulfito sódico (19 kg) en agua (70 kg) manteniendo la temperatura
por debajo de los 25ºC. Tras agitar durante un corto período de
tiempo, se añadió una solución de carbonato potásico (28 kg) en agua
(51 kg). Se separó la capa orgánica inferior y se concentró a
presión atmosférica. Se sustituyó el DCM con isopropanol. La
solución resultante (volumen 40-50 l) se trató con
agua caliente (70 l), lo que provocó la precipitación del producto
deseado. Se calentó la pasta resultante a aproximadamente 65ºC
durante 2 horas y a continuación se dejó enfriar a temperatura
ambiente. Se aisló el producto precipitado mediante filtración, se
lavó con una mezcla de isopropanol y agua y se secó al vacío a
aproximadamente 50ºC, obteniéndose el producto 25 (10,6 kg; 71,3% en
teoría).
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Etapa
4
Se trató una suspensión de 25 (2,0 kg) en
metanol (8,5 l) con amoníaco metabólico (7N, 2,5 l) y se agitó
durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. Se
concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y a
continuación se trató con acetona (2,5 l) y hexano(s) (1,5 l)
para precipitar el producto. Se calentó la pasta resultante hasta
50ºC y se añadieron lentamente más hexano(s) (5 l). Se maduró
la mezcla resultante a 50ºC durante 2 horas y se enfrió a
temperatura ambiente y agitó durante una noche. Se filtró el
producto precipitado y se lavó con acetona/hexano (1:4, v/v, 3 x
0,7 l), y se secó a 60º al vacío dando lugar al producto 13 (887 g,
98,6% en teoría) en forma de sólido de color blanco crudo: m.p. 110
- 115ºC; RMNH^{1} (D_{2}O, 300 MHz): \delta7,67 (d, 1H,
J_{5,6} = 8,1 Hz, H6); \delta5,97 (d, 1H, J_{1',2'} = 3,8 Hz,
H1'); \delta5,80 (d, 1H, H5); \delta4,69 (s, 4H, 3 x OH y NH);
\delta4,43 (dd, 1H, J_{2',3'} = 6,2 Hz, H2'); \delta4,33 (d,
1H, H3'); \delta3,77 (q, 2H, J_{5'a,5'b} = 12,6 Hz, H5'a, H5'b);
RMNC^{13}: \delta166,4, 151,6, 142,8, 102,8, 99,0, 92,2, 72,7,
71,1 y 63,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Etapa
1
Se calentó una mezcla de 4'azidouridina (13,
1,00 g, 3,50 mmol), difenilcarbonato (0,826 g, 3,85 mmol),
HaHCO_{3} (0,015 g) y DMF (1 mL) hasta 110ºC (temperatura del
baño de aceite) en una atmósfera de nitrógeno. Tras 14h se enfrió
la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con MeCN (5
mL). Se eliminó el precipitado resultante 14 mediante filtración
(0,85 g, producto blanco crudo que corresponde a
2'-anhidrourindina por RMN H^{1}).
Se trató la 2'anhidrouridina 14 cruda con EtOH
(10 mL) y una solución de NaOH 1M (2 mL) y se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se acidificó la solución de reacción con
la resina de intercambio iónico Amberlyst 15, se filtró y a
continuación se evaporó hasta la sequedad bajo presión reducida
dando lugar a 4'azidoarabinouridina (-15-, 0,83 g, 83%) en forma de
una espuma de color blanco crudo.
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Etapa
2
Se añadió a una solución en agitación de
4'-azido-arabino-uridina
(15, 0,80g, 2,84 mmol) en anhídrido acético (10 mL) y piridina (10
mL) una traza de DMAP (catalítico) y se agitó la mezcla de reacción
bajo N_{2} a t.a. durante una noche. Se evaporaron las
substancias volátiles hasta la sequedad bajo presión reducida. Se
añadió a la solución del residuo resultante y MeCN (30 mL) triazol
(3,09 g, 44,87 mmol) y TEA (7,81 mL, 56,09 mmol). Se roció la
mezcla de reacción con N_{2} y se enfrió a \sim5ºC en un baño de
hielo. Se añadió al matraz POCl_{3} (1,04 mL, 11,21 mmol) y se
dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se
evaporó la mezcla de reacción hasta la sequedad bajo presión
reducida, se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con NaHCO_{3}
acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad
obteniéndose triazol protegido. Se añadió NH_{4}OH (2 mL) a una
solución del nucleósido crudo en dioxano (5 mL). Tras agitar durante
12 h se evaporó la mezcla de reacción hasta la sequedad. La
cromatografía HPLC preparativa (fase inversa, columna ISCO,
H_{2}O/MeCN) dio lugar a 0,21 g (26%) de I
(R^{1}-R^{4} = H) en forma de sólido blanco.
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Ejemplo
3
Se añadió a una solución de 18 (2,0 g, 7,04
mmol), DMAP (0,09 g, 0,70 mmol), THF (12 mL) y agua (8,0 mL)
salmuera suficiente para hacer que se separe la fase orgánica
(aproximadamente 2 mL). Se enfrió la mezcla de reacción a
aproximadamente 5ºC y se añadió anhídrido isobutírico gota a gota.
Se controló el pH de la mezcla de reacción durante la adición y se
añadió la cantidad necesaria de KOH (50% acuoso) para mantener el pH
a aproximadamente 8,5. Se completó la reacción tras la adición de
3,56 g (22,52 mol) de anhídrido. Se diluyó la mezcla de reacción
con EtOAc y se lavó la fase orgánica dos veces con salmuera. Se
extrajeron las fases acuosas combinadas con EtOAc (150 mL). Se lavó
la solución en EtOAc resultante con H_{2}O. Se combinó la solución
en EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. Se concentró la
solución orgánica al vacío, se diluyó con isopropanol
(aproximadamente 10 mL) y ácido metansulfónico (aproximadamente 0,7
g). Se diluyó la solución con heptano (aproximadamente 10 mL) y se
agitó a T.A. con lo que se obtuvo una torta sólida. Se añadió una
mezcla de IPA/heptano (30 mL, 1:1) y se calentó la solución a
aproximadamente 60ºC. Se dejó enfriar la solución resultante a T.A..
Se filtró el precipitado y se lavó con IPA/heptano (1:1) frío, se
secó y se transfirió a un horno de vacío y se calentó a 60ºC para
realizar el secado final obteniéndose 3,35 g (80,5% en teoría) del
producto 19a (R'' = i-Pr): m.p.
167-169ºC.
De forma similar utilizando anhídrido butírico
en lugar de anhídrido isobutírico se obtuvieron 1,45 g (83% en
teoría) de I-3 (19a: R'' = n-C_{3}H_{7})
que se recristalizó a partir de MTBE-heptano (m.p.
131-137ºC). Utilizando anhídrido pentanoico en
lugar de anhídrido isobutírico se obtuvo I-4 (19a:
R'' = n-C_{4}H_{9}) que se recristalizó a partir de
MTBE-heptano (m.p. 145-146ºC).
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Ejemplo
4
Se añadieron a una suspensión de éster
tripentanoato 19a (R'' = n-C_{4}H_{9}, 1,9 g, 3,46 mmol)
en MTBE (13 mL) y tampón fosfato (15 mL, fosfato sódico 5 mM y NaCl
0,1M ajustado a un pH de aproximadamente 6,5) (aproximadamente 2
mL) de Lipolase® (lipasa de Thermomyces Lanuginosus nº de
catálogo Sigma L0777). Se calentó la mezcla de reacción a 35ºC y se
agitó durante 2 horas. Se mantuvo el pH de la mezcla de reacción a
6,5 mediante la adición de NaHCO_{3}. Tras 2 horas había
evolucionado hasta un 8% de la compleción. Se añadieron 2 mL
adicionales de Lipolase® y se continuó la agitación durante 6 horas
momento en el cual se añadieron 2 mL más del enzima dejando agitar
la reacción durante 24 horas más. Se añadió a la solución acetona
(10 mL), MTBE (20 mL) y salmuera (10 mL) y se calentó la reacción a
50ºC. Se separaron las fases y se extrajo la fase orgánica dos
veces con MTBE templado. Se lavaron dos veces las fases orgánicas
combinadas con salmuera caliente, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y concentraron al vacío. El sólido resultante se volvió a
disolver en IPA caliente (50 mL) y se añadieron ácido
metansulfónico (0,3 g) y heptano (50 mL). Se calentó la solución a
60ºC y se dejó enfriar lentamente hasta T.A.. Se filtró el producto
cristalino resultante y se lavó con IPS/heptano y se secó al vacío
a 50ºC obteniéndose el producto -19c- (R'' = n-Bu): m.p
160,4-162,2ºC.
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Ejemplo
5
Se calentó una suspensión de 18 (1,0 g; 3,52
mmol), miristato de vinilo (1,2 g; 4,57 mmol), lipasa de Candida
antartica inmovilizada en resina de poliacrilato (0,30 g; Sigma
nº de catálogo L4777 de Novosome) y THF (20 mL) a 60ºC durante una
noche. El análisis HPLC indicó que la reacción se había completado
en aproximadamente un 33% y se añadieron 2,4 de miristato de vinilo
y 0,3 g de lipasa adicionales. Tras 48 horas más, la reacción se
había completado en un 50% y se añadieron 0,3 g de enzima y 3 mL de
miristato de vinilo. Tras aproximadamente 80h (tiempo total de
reacción) la conversión a monoéster parecía completa. Se filtró la
mezcla de reacción cruda a través de CELITE® y se lavó el tampón
del filtro con THF. Se evaporó la fase orgánica combinada. El
residuo se disolvió en MeOH (50 mL) y se extrajo con hexano (2 x 20
mL). Se evaporó la solución metabólica y se disolvió el residuo en
EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} y se secó la fase EtOAc
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó obteniéndose 0,930 g de
I-8 (19b: R'' = C_{13}H_{27}) en forma de espuma
marrón que se purificó mediante cromatografía en SiO_{2} eluyendo
con MeOH/DCM 5% y MeOH/DCM 10% y se recristalizó el producto a
partir de MeCN-H_{2}O: ms [M+H]^{+} =
450, mp = 110,3-119,3ºC.
El dodecanoato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo
(I-6) se preparó de forma similar excepto en que se
sustituyó el miristato de vinilo por dodecanoato de vinilo.
El hexadecanoato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo
(I-9) se preparó de forma similar excepto en que se
sustituyó el miristato de vinilo por hexadecanoato de vinilo.
El decanoato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo
(I-10) se preparó de forma similar excepto en que
se sustituyó el miristato de vinilo por decanoato de vinilo.
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Ejemplo
6
Se añadieron a una mezcla bifásica de 17 (0,28g,
1,00 mmol), DMAP (0,01 g, 0,1 mmol), THF (3 mL), agua (3 mL) y
salmuera (2 mL) el producto 22 (0,29 g, 1,20 mmol) y THF (2 mL). Se
añadió a la mezcla en agitación NaOH al 10% para mantener el pH a
aproximadamente 9,0. Se controló la reacción mediante HPLCn que
indicaba la formación de un monoéster contaminado con pequeñas
cantidades de otros mono-, di- y tri-ésteres. Se separó la mezcla
de reacción entre agua y EtOAc y se lavó la fase EtOAc con salmuera,
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó obteniéndose 0,380
g de 19b crudo (R^{1} = BOC-val) que se purificó
en cromatografía de columna de SiO_{2} eluyendo con DCM/MeOH
(19:1 a 14:1 a 12:1).
Ejemplo
7
Se añadió TMSCI (0,89 mL, 7,035 mmol) gota a
gota a una solución del producto 18 (0,400 g, 1,41 mmol) y piridina
anhidra (7 mL) enfriada a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción en un
baño de hielo durante 30 minutos y a continuación se retiró el baño
de hielo y se continuó la agitación durante una hora más. Se volvió
a enfriar la reacción en un baño de hielo y se añadió gota a gota
cloroformato de octilo (0,84 mL, 4,2 mmol). Se eliminó el baño de
hielo y se agitó la reacción durante 4 horas. Se templó la reacción
mediante la adición de una mezcla de NaHCO_{3} saturado y
salmuera (200 mL de una mezcla 1:1). La mezcla resultante se extrajo
tres veces con DCM y los extractos combinados se lavaron tres veces
con agua y a continuación una vez con salmuera. La solución
resultante se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El análisis de
espectro de masas reveló éteres di y
tri-metilsililo del carbamato deseado. El residuo se
evacuó en alto vacío para eliminar la piridina residual. El
producto resultante se disolvió en THF (2 mL) y se añadió fluoruro
de tetrabutilamonio (0,63 mL, 1M en THF) a T.A. y se agitó la
solución resultante bajo una atmósfera de N_{2} a temperatura
ambiente. Se eliminaron los materiales volátiles al vacío y se
purificó el producto crudo mediante cromatografía en SiO_{2}
eluyendo con MeOH/DCM al 5%. Se purificó el producto recuperado de
la cromatografía mediante recristalización a partir de
CHCl_{3}/hexano obteniéndose 0,450 g del producto
I-12 (25: R'' = OC_{8}H_{17}): mp
148,2-149,9, ms. [M+H]+ = 441, [M+H]+ = 463.
El
[1-((2R,3S,4S,5R)-5-Azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]-carbamato
de heptilo (I-11) se preparó de forma similar
excepto que el cloroformato de octilo se sustituyó por cloroformato
de heptilo.
El
[1-((2R,3S,4S,5R)-5-Azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]-carbamato
de decilo (I-13) se preparó de forma similar
excepto que el cloroformato de octilo se sustituyó por cloroformato
de decilo.
Ejemplo
8
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos
de fórmula I para inhibir la replicación del ARN de VHC, y por
tanto su utilidad potencial para el tratamiento de las infecciones
por VHC. El ensayo utiliza un indicador como una lectura simple del
nivel de ARN del replicón del VHC. Se introdujo el gen de la
luciferasa de Renilla en el primer marco de lectura abierto
de un constructo de replicón NK5.1 (Krieger y otros, J. Virol.
75:4614), inmediatamente después de la secuencia del sitio interno
de entrada al ribosoma (IRES), y se fusionó con el gen de la
neomicina fosfotransferasa (NPTII) mediante un péptido
autoescindible 2A del virus de la glosopeda (Ryan & Drew, EMBO
Vol 13:928-933). Tras la transcripción in
vitro se electroporó el ARN en células de hepatoma humano Huh7,
y se aislaron y expandieron las colonias resistentes G418. La línea
celular estable seleccionada 2209-23 contiene ARN
subgenómico de VHC capaz de replicarse, y la actividad de la
luciferasa de Renilla expresada por el replicón refleja el
nivel de ARN en las células. El ensayo se llevó a cabo en placas
duplicadas, una opaca de color blanco y la otra transparente, para
medir la actividad anti-viral y la citotoxicidad de
un compuesto químico en paralelo garantizando que la actividad
observada no es debida a una disminución de la proliferación
celular.
Las células con el replicón VHC y la luciferasa
de Renilla (2209-23) cultivadas en medio MEM
de Dulbecco (GibcoBRL nº de catálogo 31966-021) con
un 5% de suero bovino fetal (FCS, GibcoBRL nº de catálogo
10106-169) se sembraron en una placa de 96 pocillos
a una densidad de 5.000 células por pocillo, y se incubaron durante
una noche. 24 horas después, se añadieron diferentes diluciones de
compuestos químicos en el medio de cultivo, y se incubaron durante
tres días a 37ºC. Al final del tiempo de incubación, se recolectaron
las células de las placas blancas y se determinó la actividad
luciferasa utilizando el ensayo de indicador
Dual-Luciferase (Promega nº de catálogo E1960).
Todos los reactivos descritos en el párrafo siguiente estaban
incluidos en el kit del fabricante, y se siguieron las
instrucciones del fabricante para la preparación de los reactivos.
Se lavaron las células dos veces con 200 \muL de suero salino
tamponado con fosfato (pH 7,0) (PBS) por pocillo y se lisaron con
25 \muL de tampón de lisis pasivo 1x antes de incubar a
temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadieron 100
microlitros de reactivo LAR II a cada pocillo. A continuación se
insertó la placa en un luminómetro de microplacas LB 96V
(MicroLumatPlus, Berthold) y se inyectaron 100 \muL de reactivo
Stop & Glo® en cada placa y se midió la señal utilizando un
programa de medición de 10 segundos con un retraso de 2 segundos.
Puede calcularse el IC_{50}, es decir la concentración de fármaco
necesaria para disminuir el nivel de replicón un 50% respecto al
valor de las células control no tratadas, a partir de la gráfica de
reducción del porcentaje de la actividad luciferasa frente a la
concentración de fármaco.
Para el ensayo de citotoxicidad se utilizó el
reactivo WST-1 de Roche Diagnostic (nº de catálogo
1644807). Se añadieron 10 microlitros de reactivo
WST-1 a cada pocillo, incluyendo los pocillos que
contenían solo medio de cultivo utilizados como muestras en blanco.
A continuación se incubaron las células durante 1 a 1,5 horas a
37ºC y se midió el valor OD mediante un lector de placas de 96
pocillos a 450 nm (filtro de referencia a 650 nm). De nuevo, puede
calcularse el CC_{50}, es decir la concentración de fármaco
necesaria para reducir la proliferación celular un 50% respecto al
valor de las células control no tratadas, a partir del gráfico del
porcentaje de reducción del valor de WST-1 frente a
la concentración de fármaco.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
9
Se prepararon composiciones farmacéuticas de los
compuestos de la invención para su administración por diferentes
vías tal como se describe en este Ejemplo.
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Composición para la administración oral
(A)
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Los ingredientes se mezclaron y suministraron en
cápsulas de aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula debería
ser aproximadamente la dosis diaria.
\newpage
Composición para la administración oral
(B)
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se combinaron y granularon
utilizando un solvente tal como el metanol. A continuación se secó
la formulación y se conformó en forma de comprimidos (que contenían
aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una máquina de
comprimir adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Composición para la administración oral
(C)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se mezclan formando una
suspensión para administración oral
\newpage
Formulación parenteral (D)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el principio activo en una parte del
agua para inyección. A continuación se añade una cantidad
suficiente de cloruro sódico en agitación para hacer que la solución
sea isotónica. Se ajusta la solución hasta el peso con el resto del
agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de
0,2 micras y se envasa bajo condiciones estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación en supositorio (E)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se funden todos los ingredientes conjuntamente y
se mezclan en un baño de agua, y se vierten en moldes que contienen
2,5 g del peso total.
Las características dadas a conocer en la
descripción anterior, expresadas en sus formas específicas o en
términos de medios para realizar la función dada a conocer, o como
un método o proceso para conseguir el resultado dado a conocer,
según proceda, pueden, por separado o en cualquier combinación de
dichas características, utilizarse para realizar la invención.
La invención anterior ha sido descrita de forma
detallada mediante ilustraciones y ejemplos, con fines de claridad
y comprensión. Será obvio para los expertos en la técnica que pueden
realizarse cambios y modificaciones dentro del ámbito de las
reivindicaciones adjuntas. Por tanto, debe entenderse que la
descripción anterior es ilustrativa y no restrictiva. El ámbito de
la presente invención, por tanto, no debe determinarse haciendo
referencia a la descripción anterior, sino que debe determinarse
haciendo referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas.
Claims (8)
1. Compuesto de fórmula I
en el
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno,
COR^{5}, C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5},
C(=O)NHR^{5} y COCH(R^{6})NHR^{7};
R^{5} se selecciona independientemente del
grupo formado por alquilos C_{1-18} no ramificados
o ramificados, alquenilos C_{1-18} no ramificados
o ramificados, alquinilos C_{1-18} no ramificados
o ramificados, los haloalquilos inferiores
C_{1-18}, cicloalquilos C_{3-8},
cicloalquilos C_{3-8}-alquilos
C_{1-3}, fenilo opcionalmente substituido con uno
a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
formado por halo, alquilos C_{1-6}, alcoxi
inferiores C_{1-6}, tioalquilos inferiores
C_{1-6}, sulfinil alquilos inferiores
C_{1-6}, sulfonil alquilos inferiores
C_{1-6}, nitro y ciano, CH_{2}Ph en el que el
anillo fenilo esta opcionalmente substituido tal como se ha
descrito anteriormente y CH_{2}OPh en el que el anillo fenilo
está opcionalmente substituido tal como se ha descrito
anteriormente;
R^{6} se selecciona independientemente del
grupo formado por las cadenas laterales de aminoácidos naturales y
alquilos C_{1-5} no ramificados o ramificados;
R^{7} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno y R^{5}OCO; o
R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente son
(CH_{2})_{3}; e hidratos, solvatos, clatratos y sales por
adición de ácido de los mismos.
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2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1
en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno,
COR^{5}, C(=O)OR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7};
R^{5} es un alquilo C_{1-18}
no ramificado o ramificado;
R^{6} se selecciona independientemente del
grupo formado por las cadenas laterales de aminoácidos naturales y
alquilos C_{1-5} no ramificados o ramificados;
R^{7} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno y R^{5}OCO.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones
1 o 2 en el que
R^{1} es hidrógeno o C(=O)OR^{5};
R^{2} es hidrógeno o COR^{5} o
COCH(R^{6})NHR^{7};
R^{3} es hidrógeno o COR^{5};
R^{4} es hidrógeno o COR^{5};
R^{5} es un alquilo C_{1-18}
no ramificado o ramificado;
R^{6} se selecciona independientemente del
grupo formado por las cadenas laterales de aminoácidos naturales y
alquilos C_{1-5} no ramificados o ramificados;
R^{7} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno y R^{5}OCO.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que
R^{1} es hidrógeno o
C(=O)O-n-C_{7}H_{15};
C(=O)O-n-C_{8}H_{17} o
C(=O)O-n-C_{10}H_{21};
R^{2} es hidrógeno o
CO-i-C_{3}H_{7},
CO-n-C_{4}H_{9},
CO-n-C_{3}H_{7},
CO-n-C_{11}H_{23},
CO-i-C_{3}H_{7},
CO-n-C_{13}H_{27},
CO-n-C_{15}H_{31}, o
COCH[CH(CH_{3})_{2})]NHCOOC(CH_{3})_{3};
R^{3} es hidrógeno o
CO-i-C_{3}H_{7},
CO-n-C_{4}H_{9},
CO-n-C_{3}H_{7};
R^{4} es hidrógeno o
CO-i-C_{3}H_{7},
CO-n-C_{4}H_{9},
CO-n-C_{3}H_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, siendo dicho compuesto
4-Amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2-ona,
Metansulfonato del isobutirato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-4-isobutiriloxi-2-isobutiriloximetil-tetrahidro-furan-3-ilo,
Pentanoato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-4-pentanoiloxi-2-pentanoiloximetil-tetrahidro-furan-3-ilo,
Butirato de
(2R,3S,4S,5R)-2-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-5-azido-4-butir-iloxi-5-butiriloximetil-tetrahidro-furan-3-ilo,
Metansulfonato del pentanoato de
(2R,3S,4S,5R)-2-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-5-azido-5-hidroximetil-4-pentanoiloxitetrahidro-furan-3-ilo,
Dodecanoato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo,
(R)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirato
de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo
Tetradecanoato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
Hexadecanoato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
Decanoato de
(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo,
[1-((2R,3S,4S,5R)-5-Azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]
carbamato de heptilo,
carbamato de heptilo,
[1-((2R,3S,4S,5R)-5-Azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]
carbamato de octilo, o
carbamato de octilo, o
[1-((2R,3S,4S,5R)-5-Azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]
carbamato de decilo
carbamato de decilo
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para su utilización como medicamento.
7. Utilización de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el
virus de la hepatitis C (VHC).
8. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 mezclada con al menos un
excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
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