CN103906759A

CN103906759A - 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物

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Publication number: CN103906759A
Application number: CN201280053259.1A
Authority: CN
Inventors: 多米尼克·苏拉劳克斯; 西里尔·B·多森; 大卫·杜汉; 克莱尔·皮埃拉
Original assignee: Idenix Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Idenix Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2011-09-12
Filing date: 2012-09-11
Publication date: 2014-07-02
Also published as: WO2013039855A1; CA2847892A1; JP2014526474A; US20130064793A1; EP2755985A1; AU2012308900A1; US8951985B2; EP2755985B1

Abstract

本发明提供用于治疗肝脏病症(包括HCV感染)的化合物、组合物和方法。在一个实施方案中，公开了核苷衍生物的化合物和组合物，其可单独给予或与抗病毒药联合给予。

Description

用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物

发明领域

本文提供用于治疗有需要的宿主的包括丙型肝炎病毒感染在内的病毒感染的化合物、方法和药物组合物。

发明背景

黄病毒科(Flaviviridae)病毒

病毒的黄病毒科包括至少三种截然不同的属：瘟病毒(pestiviruses)，它引起牛和猪的疾病；黄病毒(flaviviruses)，它是例如登革热和黄热病等疾病的主要原因；和肝炎病毒(hepaciviruses)，其唯一的成员是HCV。黄病毒属包括68个以上成员，根据血清学相关性被分成3个组群(Calisher等，J.Gen.Virol，1993，70，37-43)。临床症状不同，包括发热、脑炎和出血热(Fields Virology，编辑：Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA，1996，第31章，931-959)。与人类疾病有关的全球关注的黄病毒包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合征和日本脑炎病毒(Halstead，S.B.，Rev.Infect.Dis.，1984，6，251-264；Halstead，S.B.，Science，239:476-481，1988；Monath，T.P.，New Eng.J.Med.，1988，319，641-643)。

丙型肝炎病毒

丙型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝脏疾病的首要原因。(Boyer，N.等，J.Hepatol.32:98-112，2000)。HCV引起缓慢生长的病毒感染，并且是肝硬化和肝细胞癌的主要原因(Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，10月：80-85，(1999)；Boyer，N.等，J.Hepatol.32:98-112，2000)。估计全世界1.7亿感染了HCV。(Boyer，N.等，J.Hepatol.32:98-112，2000)。在美国，每年由慢性丙肝感染引起的肝硬化导致8,000-12,000例死亡，并且HCV感染是肝移植的主要适应症。

已知HCV引起至少80％的输血后肝炎和相当比例的偶发性急性肝炎。在“特发性”慢性肝炎、“隐原性”肝硬化和可能与其它肝炎病毒(例如乙型肝炎病毒(HBV))无关的肝细胞癌的许多病例中，初步证据还涉及HCV。小比例的健康人似乎是慢性HCV携带者，随着地理和其它流行病学因素而变化。数量可能大大超过HBV的数量，虽然资料仍是初步的；不清楚这些人中有多少患有亚临床慢性肝病。(The Merck Manual，第69章，第901页，第16版，(1992))。

黄病毒

黄病毒属包括西尼罗病毒、登革热病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒和其它脑炎病毒(Kalitzky，M和Borowski，P.，Molecular Biology of theFlavivirus，Taylor&Francis，Ltd.，2006)。人黄病毒感染通常通过受感染的昆虫(例如蚊或蜱)叮咬、通过输血或消费未经巴氏杀菌的奶制品而发生。

瘟病毒

瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、典型猪瘟病毒(CSFV，亦称猪霍乱病毒)和羊边界病病毒(BDV)(Moennig，V.等,Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。驯养家畜(牛、猪和羊)的瘟病毒感染在全世界引起惨重的经济损失。BVDV引起牛的粘膜疾病，并且对家畜产业具有重大的经济重要性(Meyers，G.和Thiel,H.-J.,Advances in Virus Research,1996,47,53-118；Moennig V.等,Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。人瘟病毒未被泛称为动物瘟病毒。然而，血清学研究表明相当多的瘟病毒暴露于人类。

现行抗病毒研究的重要焦点涉及开发治疗人的慢性HCV感染的改进方法(Di Besceglie,A.M.和Bacon,B.R.,Scientific American,10月:80-85,(1999))。

根据HCV感染已达到全世界流行水平并且对受感染患者具有悲惨作用的事实，仍然需要提供新的有效药剂以治疗丙肝感染。此外，考虑到黄病毒和瘟病毒感染的威胁加大，仍需要提供治疗这类感染的新的有效药剂和兽药。

发明概述

本文提供化合物及其制备方法和在治疗包括肝脏病症在内的各种病症中的用途。在一些实施方案中，可使用这类化合物以允许治疗剂在肝中富集。

在一个实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有下式I：

其中

碱基为杂环基；

A为(CH₂)_n、亚环烷基、亚杂环基或亚杂芳基；

n为1-3；

各X独立地为O或S；

R¹为OH、烷氧基、O-酰基或F；

R²为NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、O-烷基、O-芳基、O-芳烷基、S-烷基、S-芳基或S-芳烷基；

R³为OR⁵、SR⁵、NR⁶R⁷或α-或β-氨基酸酯；

R⁴为H或酰基；或

R³和R⁴一起形成6-8元杂环；

R⁵为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；

R⁶和R⁷如下选择：

i)R⁶和R⁷各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或

ii)R⁶和R⁷与在其上被它们取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳环，和

R¹⁰和R¹¹各自独立地为氢、烷基或芳基。

在某些实施方案中，虽然不受任何理论的限制，但是有可能式I化合物在肝中被代谢成相应的核苷或核苷类似物，因此核苷或核苷类似物能够在宿主的肝中蓄积。虽然不受任何理论的限制，但是通过选择性靶向和激活肝中的化合物，可以降低活性化合物在胃肠道中潜在的非期望的分布。而且，虽然不受任何理论的限制，但是可以增加活性化合物在肝的感染部位上的治疗量。

在某些实施方案中，虽然不受任何理论的限制，但是式I化合物在肝中代谢成相应的核苷或5’-磷酸核苷类似物，允许在宿主肝中形成一磷酸盐并蓄积。因此，在某些实施方案中，虽然不受任何理论的限制，但是式I化合物提供相应核苷或核苷类似物的稳定的磷酸盐。在某些实施方案中，虽然不受任何理论的限制，但是其中三磷酸核苷为活性物类，这可有利地消除核苷或核苷类似物最初的限速磷酸化步骤。在某些实施方案中，这可促进更容易地形成活性三磷酸盐，并提高式I化合物的总体活性。

虽然不受任何理论的限制，但是在一个实施方案中，在口服给予后式I化合物选择性在肝中富集，并在肝细胞中代谢产生核苷5’-一磷酸，其可酶促转化成抑制HCV聚合酶的活性核苷酸5’-三磷酸。因此，虽然不受任何理论的限制，但是与给予相应的核苷分子相比，可降低可能的治疗剂量。

因此，在一些实施方案中，在口服给予本文所述化合物后，所述化合物和/或其代谢物可有利地在感染部位的肝细胞中富集，并在肝细胞中转化成磷酸盐，其然后任选被进一步磷酸化以执行其治疗作用。

在某些实施方案中，本文提供的化合物可用于预防和/或治疗黄病毒科(Flaviviridae)感染和其它相关病况，例如抗黄病毒科病毒抗体阳性和黄病毒科病毒阳性病况，由HCV引起的慢性肝炎、肝硬化、纤维变性、急性肝炎、暴发型肝炎、慢性迁延性肝炎和疲倦。本文提供的化合物还可预防性地用于防止或延缓是抗黄病毒科病毒抗体或黄病毒科病毒抗原阳性的个体或暴露于黄病毒科病毒的个体的临床疾病的进展。在一个实施方案中，黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒。在某些实施方案中，本文提供的化合物用于治疗通过依赖于RNA的RNA聚合酶复制的任何病毒。

还提供用于治疗宿主(包括人)的黄病毒科病毒感染的方法，所述方法包括给予有效量的任选在药学上可接受的载体中的本文提供的化合物，单独给予或者与另一种抗黄病毒药组合或交替给予。

一方面，提供或给予与例如可用于治疗或预防HCV感染的第二治疗剂组合的本文提供的化合物。本文其它部分详细提供示例性的第二治疗剂。

另一方面，本文提供适用于治疗或预防黄病毒科病毒感染(包括HCV感染)的单一单位剂型的药物组合物和药盒，其包括治疗或预防有效量的本文提供的化合物(例如式I化合物)和治疗或预防有效量的第二治疗剂，例如可用于治疗或预防HCV感染的第二治疗剂。

在某些实施方案中，提供治疗肝病症的方法，所述方法包括给予有需要的个体治疗有效量的本文提供的化合物。

可以治疗的黄病毒科病毒一般描述于例如Fields Virology，编辑：Fields,B.N.,Knipe,D.M.和Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,第31章,1996。在本发明的一个具体实施方案中，黄病毒科病毒为HCV。在一个备选实施方案中，黄病毒科病毒为黄病毒或瘟病毒。具体的黄病毒包括而不限于：阿布塞塔罗夫病毒(Absettarov)、阿尔弗病毒(Alfuy)、阿波依病毒(Apoi)、阿罗阿病毒(Aroa)、巴加扎病毒(Bagaza)、班齐病毒(Banzi)、博博衣病毒(Bouboui)、布苏夸拉病毒(Bussuquara)、卡西帕科利病毒(Cacipacore)、凯里岛病毒(Carey Island)、达卡尔蝙蝠病毒(Dakarbat)、登革热1型病毒、登革热2型病毒、登革热3型病毒、登革热4型病毒、边山病毒(Edge Hill)、恩德培蝙蝠病毒(Entebbe bat)、加德格兹谷病毒(Gadgets Gully)、汉扎洛瓦病毒(Hanzalova)、Hypr病毒、伊列乌斯病毒(Ilheus)、以色列火鸡脑膜脑炎病毒、日本脑炎病毒、朱格拉病毒(Jugra)、胡蒂亚帕病毒(Jutiapa)、卡达姆病毒(Kadam)、喀什病毒(Karshi)、凯杜古病毒(Kedougou)、科科百拉病毒(Kokobera)、库坦戈病毒(Koutango)、Kumlinge病毒、库京病毒(Kunjin)、科萨努尔森林病病毒(Kyasanur Forest disease)、兰加特病毒(Langat)、绵羊跳跃病病毒(Louping ill)、米班病毒(Meaban)、摩多克病毒(Modoc)、蒙大拿蝠白细胞脑炎病毒(Montana myotisleukoencephalitis)、墨累山谷脑炎病毒(Murray valley encephalitis)、纳兰哈尔病毒(Naranjal)、Negishi病毒、恩塔亚病毒(Ntaya)、鄂木斯克出血热病毒(Omsk hemorrhagic fever)、金边蝙蝠病毒(Phnom-Penh bat)、波瓦桑病毒(Powassan)、里约布拉沃病毒(Rio Bravo)、罗西奥病毒(Rocio)、皇家农场病毒(Royal Farm)、俄罗斯春夏型脑炎病毒(Russian spring-summerencephalitis)、萨沃亚病毒(Saboya)、圣路易脑炎病毒(St.Louis encephalitis)、萨尔别霍病毒(Sal Vieja)、圣帕利塔病毒(San Perlita)、索马里兹礁病毒(Saumarez Reef)、塞皮克病毒(Sepik)、Sokuluk病毒、斯庞德温尼病毒(Spondweni)、斯特拉特福病毒(Stratford)、坦布苏病毒(Tembusu)、秋列尼病毒(Tyuleniy)、乌干达S病毒(Uganda S)、乌苏图病毒(Usutu)、韦塞尔斯布朗病毒(Wesselsbron)、西尼罗河病毒(West Nile)、雅温德病毒(Yaounde)、黄热病病毒和寨卡病毒(Zika)。

可治疗的瘟病毒一般论述于Fields Virology，编辑：Fields,B.N.,Knipe,D.M.和Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,第33章,1996。具体的瘟病毒包括而不限于：牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)、典型猪瘟病毒(“CSFV”，亦称猪霍乱病毒)和边界病病毒(“BDV”)。

示例性实施方案的描述

本文提供可用于治疗对象的肝脏病症(例如HCV感染)的化合物、组合物和方法。还提供可用于所述方法的剂型。

定义

当提及本文提供的化合物时，下列术语具有以下含义，除非另有说明。除非另有定义，否则本文使用的所用技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的含义。如果对于本文术语有多个定义的情况下，以该部分的定义为准，除非另有说明。

除非另有说明，否则本文所用术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。在一个实施方案中，烷基为伯烃、仲烃或叔烃。在一个实施方案中，烷基包括1-10个碳原子，即C₁-C₁₀烷基。在一个实施方案中，烷基选自甲基、CF₃、CCl₃、CFCl₂、CF₂Cl、乙基、CH₂CF₃、CF₂CF₃、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。术语包括饱和的和不饱和的烷基两种，包括卤化烷基。在一个实施方案中，烷基为氟化烷基。可取代烷基的部分的非限制性实例选自卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸基、膦酸、磷酸基或膦酸基，其是未保护的或必要时按本领域技术人员已知被保护的，例如以下文献的教导：Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，第2版，1991，通过引用结合于本文中。

除非另有说明，否则本文所用术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃，即C₁-C₆烷基。在一个实施方案中，低级烷基为伯烃、仲烃或叔烃。该术语包括饱和的和不饱和的部分两种。

除非另有说明，否则本文所用术语“环烷基”是指饱和的环状烃。在一个实施方案中，环烷基可以是饱和的和/或桥接的和/或非桥接的和/或稠合的二环基。在一个实施方案中，环烷基包括3-10个碳原子，即C₃-C₁₀环烷基。在一些实施方案中，环烷基具有3-15(C_3-15)、3-10(C_3-10)或3-7(C_3-7)个碳原子。在一个实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环庚基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、十氢萘基或金刚烷基。

除非另有说明，否则本文所用术语“环烯基”是指不饱和的环状烃。在一个实施方案中，环烯基是指分别包括至少一个双键的单环或多环环状系统。在一个实施方案中，环烯基可以是桥接的、非桥接的和/或稠合的二环基。在一个实施方案中，环烷基包括3-10个碳原子，即C₃-C₁₀环烷基。在一些实施方案中，环烯基具有3-7(C_3-10)或4-7(C_3-7)个碳原子。

“亚烷基”是指可为特别具有1-11个碳原子的直链或支链的二价饱和芳族烃基。在一个实施方案中，亚烷基含有1-6个碳原子。该术语包括饱和的和不饱和的部分两种。该术语以下列基团为例：例如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基异构体(例如-CH₂CH₂CH₂-和-CH(CH₃)CH₂-)等。

“烯基”是指一价烯属不饱和烃基，在某些实施方案中，具有至多约11个碳原子、2-8个碳原子或2-6个碳原子，可为直链或支链，并具有烯属不饱和现象的至少1个或1-2个部位。该术语包括饱和的和不饱和的部分两种。示例性烯基包括乙烯基(即vinyl或-CH＝CH₂)、正丙烯基-CH₂CH＝CH₂)、异丙烯基(-C(CH₃)＝CH₂)等。

“亚烯基”是指二价烯属不饱和烃基，在某些实施方案中，具有至多约11个碳原子或2-6个碳原子，其可为直链或支链，并具有烯属不饱和现象的至少1个或1-2个部位。该术语以下列基团为例：例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH＝CHCH₂-和-C(CH₃)＝CH-和-CH＝C(CH₃)-)等。

“炔基”是指炔属不饱和烃基，在某些实施方案中，具有至多约11个碳原子或2-6个碳原子，其可为直链或支链，并具有炔基不饱和现象的至少1个或1-2部位。炔基的非限制性实例包括炔属乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)等。

除非另有说明，否则本文所用术语“芳基”是指苯基、联苯基或萘基。该术语包括饱和的和不饱和的部分两种。芳基可被任何上述部分取代，包括但不限于选自以下的一个或多个部分：卤素(氟、氯、溴或碘)、烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸基、膦酸、磷酸基或膦酸基，其是未保护的或必要时按本领域技术人员已知被保护的，例如以下文献的教导：Greene等，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第2版，1991。

“烷氧基”是指基团-OR’，其中R’为烷基或环烷基。举例来说，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。

“烷氧基羰基”是指基团-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文定义。

“氨基”是指基团-NH₂。

“羧基”是指基团-C(O)OH。

术语“烷基氨基”或“芳基氨基”是指分别具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。在一个实施方案中，烷基取代基为低级烷基。在另一个实施方案中，烷基或低级烷基是未取代的。

“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘。

“单烷基氨基”是指烷基-NR’-，其中R’选自氢和烷基或环烷基。

“硫代烷氧基”是指基团-SR’，其中R’为烷基或环烷基。

术语“杂环基”或“杂环”(heterocyclyl或heterocyclic)是指含有至少一个非芳环的一价单环非芳族环状系统和/或多环环状系统，其中一个或多个非芳环原子为独立选自O、S或N的杂原子；其余环原子为碳原子。在某些实施方案中，杂环基或杂环基团具有3-20、3-15、3-10、3-8、4-7或5-6个环原子。杂环基通过非芳环与分子的其余部分键合。在某些实施方案中，杂环基为单环、二环、三环或四环环状系统，其可包括稠合的或桥接的环状系统，并且其中氮或硫原子可任选被氧化，氮原子可任选被季铵化，且一些环可以是部分或完全饱和的或芳族的。杂环基可在导致稳定化合物产生的任何杂原子或碳原子上与主要结构连接。这类杂环基的实例包括但不限于氮杂

基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并呲喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并四氢噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基(coumarinyl)、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烷基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异二氢吲哚基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、噁唑烷基、氧杂环丙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三硫杂环己烷基。在某些实施方案中，杂环基还可如上所述被任选取代。

术语“杂芳基”是指含有至少一个芳环的一价单环芳基和/或多环芳基，其中至少一个芳环在环中含有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子。杂芳基通过芳环与分子的其余部分键合。杂芳基的每个环可含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或1-4个N原子，条件是各环中杂原子的总数为4个或更少，且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基具有5-20、5-15或5-10个环原子。单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呲喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、

啶基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在某些实施方案中，杂芳基还可如本文所述被任选取代。

术语“芳烷基”或“芳基烷基”包括具有芳基取代基的烷基。在一个实施方案中，“芳烷基”为苄基。

术语“烷基芳基”是指具有烷基取代基的芳基。

术语“烷基杂环基”是指具有烷基取代基的杂环基。术语烷基杂环基包括具有杂环基取代基的烷基。

术语“烷基杂芳基”是指具有烷基取代基的杂芳基。术语烷基杂芳基包括具有杂芳基取代基的烷基。

除非另有定义，否则本文使用的术语“保护基”是指加在氧、氮或磷原子上以防其进一步反应或为了其它目的的基团。多种氧和氮保护基是有机合成领域技术人员已知的。

“药学上可接受的盐”是指保持其生物学性质并对于药物用途是无毒的或否则无害的本文提供的化合物的任何盐。这类盐可来源于各种本领域众所周知的有机和无机抗衡离子。这类盐包括但不限于：(1)与例如以下有机酸或无机酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸、粘康酸等酸；或(2)如下形成的盐：当存在于母体化合物的酸式质子(a)被金属离子置换时，例如碱金属离子、碱土离子或铝离子或者碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、钾、钙、镁、铝、锂、锌和钡、氨或(b)与以下有机碱配位：例如脂族、脂环或芳族有机胺，例如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、羟化四甲铵等。

药学上可接受的盐还包括(仅举例来说而无限制)钠、钾、钙、镁、铵盐、四烷基铵等；且当化合物含有碱性官能团时，无毒有机酸或无机酸的盐，例如氢卤化物，例如盐酸盐和氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、羟乙酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟萘酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐、粘康酸盐等。

术语“嘌呤”或“嘧啶”碱是指但不限于腺嘌呤、N⁶-烷基嘌呤、N⁶-酰基嘌呤(其中酰基为C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N⁶-苄基嘌呤、N⁶-卤代嘌呤、N⁶-乙烯基嘌呤、N⁶-炔属嘌呤、N⁶-酰基嘌呤、N⁶-羟基烷基嘌呤、N⁶-烷基氨基嘌呤、N⁶-硫烷基嘌呤、N²-烷基嘌呤、N²-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶包括6-氮杂胞嘧啶、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶包括5-氟尿嘧啶、C⁵-烷基嘧啶、C⁵-苄基嘧啶、C⁵-卤代嘧啶、C⁵-乙烯基嘧啶、C⁵-炔属嘧啶、C⁵-酰基嘧啶、C⁵-羟基烷基嘌呤、C⁵-酰氨基嘧啶、C⁵-氰基嘧啶、C⁵-碘嘧啶、C⁶-碘-嘧啶、C⁵-Br-乙烯基嘧啶、C⁶-Br-乙烯基嘧啶、C⁵-硝基嘧啶、C⁵-氨基-嘧啶、N²-烷基嘌呤、N²-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮胞苷基(azacytidinyl)、5-氮尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。必要或需要时，碱基上的官能氧和氮基团可被保护。合适的保护基为本领域技术人员所熟知，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基例如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。

术语“酰基”是指式C(O)R’的基团，其中R’为烷基或环烷基(包括低级烷基)、氨基酸的羧酸残基、芳基包括苯基、烷芳基、芳基烷基包括苄基、烷氧基烷基包括甲氧基甲基、芳氧基烷基例如苯氧基甲基；或取代的烷基(包括低级烷基)、芳基包括被氯、溴、氟、碘、C_1-C₄烷基或C_1-C₄烷氧基任选取代的苯基、磺酸酯例如烷基或芳基烷基磺酰基包括甲磺酰基、一、二或三磷酸酯、三苯甲基或一甲氧基-三苯甲基、取代的苄基、烷芳基、芳基烷基包括苄基、烷氧基烷基包括甲氧基甲基、芳氧基烷基例如苯氧基甲基。酯中的芳基最好包含苯基。具体地说，酰基包括乙酰基、三氟乙酰基、甲基乙酰基、环丙基乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、新庚酰基、苯基乙酰基、2-乙酰氧基-2-苯基乙酰基、二苯基乙酰基、α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰基、溴乙酰基、2-硝基-苯乙酰基、4-氯-苯乙酰基、2-氯-2,2-二苯基乙酰基、2-氯-2-苯基乙酰基、三甲基乙酰基、氯二氟乙酰基、全氟乙酰基、氟乙酰基、溴二氟乙酰基、甲氧基乙酰基、2-噻吩乙酰基、氯磺酰基乙酰基、3-甲氧基苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、叔丁基乙酰基、三氯乙酰基、一氯-乙酰基、二氯乙酰基、7H-十二氟-庚酰基、全氟-庚酰基、7H-十二-氟庚酰基、7-氯十二氟-庚酰基、7-氯-十二氟-庚酰基、7H-十二氟庚酰基、7H-十二-氟庚酰基、九氟-3,6-二氧杂-庚酰基、九氟-3,6-二氧杂庚酰基、全氟庚酰基、甲氧基苯甲酰基、甲基3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧基、3,6-二氯-2-甲氧基-苯甲酰基、4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯甲酰基、2-溴-丙酰基、ω-氨基辛基、癸酰基、正十五烷酰基、硬脂酰、3-环戊基-丙酰基、1-苯-羧基、O-乙酰基扁桃基(mandelyl)、新戊酰基乙酰基、1-金刚烷-羧基、环己烷-羧基、2,6-吡啶联羧基、环丙烷-羧基、环丁烷-羧基、全氟环己基羧基、4-甲基苯甲酰基、氯甲基异噁唑基羰基、全氟环己基羧基、巴豆酰基、1-甲基-1H-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、异戊酰基、1-吡咯烷羰基、4-苯基苯甲酰基。

术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的α、β、γ或δ氨基酸，包括但不限于存在于蛋白质中的氨基酸，即甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在一个实施方案中，氨基酸呈L-构型。或者，氨基酸可以是丙氨酰、缬氨酰(valinyl)、亮氨酰(leucinyl)、异亮氨酰、脯氨酰、苯丙氨酰、色氨酰、甲硫氨酰、甘氨酰、丝氨酰、苏氨酰、半胱氨酰、酪氨酰、天冬酰胺酰、谷氨酰胺酰、天门冬氨酰、谷氨酰、赖氨酰、精氨酰、组氨酰、β-丙氨酰、β-缬氨酰、β-亮氨酰、β-异亮氨酰、β-脯氨酰、β-苯丙氨酰、β-色氨酰、β-甲硫氨酰、β-甘氨酰、β-丝氨酰、β-苏氨酰、β-半胱氨酰、β-酪氨酰、β-天冬酰胺酰、β-谷氨酰胺酰、β-天门冬氨酰、β-谷氨酰、β-赖氨酰、β-精氨酰或β-组氨酰的衍生物。

有关核苷组成的术语“基本不含”或“基本不存在”是指包括以重量计85％或90％的该核苷的规定对映异构体的核苷组成，在某些实施方案中包括以重量计95％、98％、99％或100％的该核苷的规定对映异构体的核苷组成。在一个实施方案中，在本文提供的方法和化合物中，化合物基本不含对映异构体。

同样地，有关核苷组成的术语“分离的”是指包括以重量计至少85％、90％、95％、98％、99％-100％的核苷的核苷组成，其余部分包含其它化学物类或对映异构体。

“溶剂化物”是指还包括了通过非共价分子间力结合的化学计算量的或非化学计算量的溶剂的本文提供的化合物或其盐。当溶剂为水时，溶剂化物是水合物。

“同位素组成”是指对于给定原子存在的各同位素的量，“天然同位素组成”是指给定原子的天然存在的同位素组成或丰度。含有其天然同位素组成的原子在本文亦可称为“非富集”原子。除非另有规定，否则本文引述的化合物的原子欲表示该原子的任何稳定的同位素。例如，除非另有说明，否则当一位置明确指定为“H”或“氢”时，要理解该位置在其天然同位素组成中具有氢。

“同位素富集”是指在分子中的规定原子上掺入适量的具体同位素替代该原子的天然同位素丰度的百分比。例如，规定位置上1％的氘富集意指规定样品中1％的该分子在指定位置上含有氘。因为天然存在的氘分布约为0.0156％，所以使用非富集原料合成的化合物中任何位置上的氘富集约为0.0156％。本文提供的化合物的同位素富集可采用本领域普通技术人员已知的常规分析方法测定，包括质谱法和核磁共振波谱法。

“同位素富集的”是指具有同位素组成而非该原子的天然同位素组成的原子。“同位素富集的”还可指含有具有同位素组成而非该原子的天然同位素组成的至少一个原子的化合物。

本文所用的“烷基”、“环烷基”、“烯基”、“环烯基”、“炔基”、“芳基”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“氨基”、“羧基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”、“硫代烷氧基”、“杂环基”、“杂芳基”、“烷基杂环基”、“烷基杂芳基”、“酰基”、“芳烷基”、“烷芳基”、“嘌呤”、“嘧啶”、“羧基”和“氨基酸”基团任选在其中存在氢原子的一个或多个位置处包含氘，且其中一个或多个原子的氘组成并非是天然同位素组成。

此外本文所用的“烷基”、“环烷基”、“烯基”、“环烯基”、“炔基”、“芳基”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“羧基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”、“硫代烷氧基”、“杂环基”、“杂芳基”、“烷基杂环基”、“烷基杂芳基”、“酰基”、“芳烷基”、“烷芳基”、“嘌呤”、“嘧啶”、“羧基”和“氨基酸”基团任选以非天然同位素组成的量包含碳-13。

本文所用的EC₅₀是指由特定试验化合物诱导、激起或增强的最大表现的特定反应50％时引起剂量依赖性反应的该特定试验化合物的剂量、浓度或量。

本文所用的IC₅₀是指在测量反应的测定法中达到所述最大反应的50％抑制的特定试验化合物的量、浓度或剂量。

本文所用术语“宿主”是指病毒可在其中复制的任何单细胞或多细胞生物，包括细胞系和动物，在一个实施方案中，为人。或者，宿主可携带部分黄病毒科病毒基因组，其复制或功能可通过本发明的化合物而改变。术语宿主具体包括感染的细胞、用全部或部分黄病毒科基因组转染的细胞和动物，特别是灵长类动物(包括黑猩猩)和人。在本发明的大多数动物应用中，宿主为人患者。然而在某些适应症中，本发明明确预期兽医应用(例如黑猩猩)。

本文所用术语“对象”和“患者”在本文可互换作用。术语“对象”是指动物，例如哺乳动物包括非灵长类动物(例如牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类动物(例如猴例如食蟹猴、黑猩猩和人)，例如人。在一个实施方案中，对象对丙肝感染的现行治疗不应或无反应。在另一个实施方案中，对象为农场动物(例如马、牛、猪等)或宠物(例如狗或猫)。在一个实施方案中，对象为人。

本文所用术语“治疗剂”是指可用于治疗或预防病症或其一种或多种症状的任何作用剂。在某些实施方案中，术语“治疗剂”包括本文提供的化合物。在一个实施方案中，治疗剂是已知将可用于或已经用于或目前正用于治疗或预防病症或其一种或多种症状的作用剂。

“治疗有效量”是指当给予对象以治疗疾病时，化合物或组合物的量足以实现对疾病的这种治疗。“治疗有效量”尤其可随化合物、疾病及其严重程度、待治疗的对象的年龄、体重等而变化。

在一个实施方案中，任何疾病或病症的“治疗”或“疗法”是指改善存在于对象中的疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”或“疗法”包括改善对象可能难以辨认的至少一个身体参数。在另外又一个实施方案中，“治疗”或“疗法”包括在身体上(例如可识别症状的稳定)或在生理上(例如身体参数的稳定)或在两者上同时调节疾病或病症。在另外又一个实施方案中，“治疗”或“疗法”包括延迟疾病或病症的发作。

本文所用术语“预防剂”如所用是指可用于预防病症或其一种或多种症状的任何作用剂。在某些实施方案中，术语“预防剂”包括本文提供的化合物。在某些其它的实施方案中，术语“预防剂”并非指本文提供的化合物。例如，预防剂是已知将可用于或已经用于或目前正用于防止或阻止病症的发作、发展、进展和/或严重程度的作用剂。

本文所用的短语“预防有效量”是指足以防止或减少与病症有关的一种或多种症状的发生、复发或发作(或提高或改进另一疗法(例如另一预防剂)的预防作用的某种疗法(例如预防剂)的量。

化合物

本文提供下式I化合物：

其中

碱基为杂环基；

A为(CH₂)_n、亚环烷基、亚杂环基或亚杂芳基；

n为1-3；

各X独立地为O或S；

R¹为OH、烷氧基、O-酰基或F；

R³为OR⁵、SR⁵、NR⁶R⁷或α-或β-氨基酸酯；

R⁴为H或酰基；或

R³和R⁴一起形成6-8元杂环；

R⁶和R⁷如下选择：

R¹⁰和R¹¹各自独立地为氢、烷基或芳基。

在一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自为氢。

在一个实施方案中，X为O或S。在一个实施方案中，X为O。在一个实施方案中，X为S。

在一个实施方案中，n为1、2或3。在一个实施方案中，n为1或2。在一个实施方案中，n为1。在一个实施方案中，n为2。在一个实施方案中，n为3。

在一个实施方案中，碱基为取代或未取代的嘌呤或嘧啶。在一个实施方案中，碱基为取代或未取代的嘌呤。在一个实施方案中，碱基为取代或未取代的嘧啶。在一个实施方案中，碱基选自腺嘌呤、N⁶-烷基嘌呤、N⁶-酰基嘌呤(其中酰基为C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N⁶-苄基嘌呤、N⁶-卤代嘌呤、N⁶-乙烯基嘌呤、N⁶-炔属嘌呤、N⁶-酰基嘌呤、N⁶-羟基烷基嘌呤、N⁶-烷基氨基嘌呤、N⁶-硫烷基嘌呤、N²-烷基嘌呤、N²-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶、包括6-氮杂胞嘧啶、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶、包括5-氟尿嘧啶、C⁵-烷基嘧啶、C⁵-苄基嘧啶、C⁵-卤代嘧啶、C⁵-乙烯基嘧啶、C⁵-炔属嘧啶、C⁵-酰基嘧啶、C⁵-羟基烷基嘌呤、C⁵-酰氨基嘧啶、C⁵-氰基嘧啶、C⁵-碘嘧啶、C⁶-碘-嘧啶、C⁵-Br-乙烯基嘧啶、C⁶-Br-乙烯基嘧啶、C⁵-硝基嘧啶、C⁵-氨基-嘧啶、N²-烷基嘌呤、N²-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮胞苷基、5-氮尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。

在一个实施方案中，碱基为腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、次黄嘌呤、胸腺嘧啶或尿苷。在一个实施方案中，碱基为胞嘧啶。在一个实施方案中，碱基为鸟嘌呤。在一个实施方案中，碱基为尿苷。

在另一个实施方案中，碱基选自式(i)-(xxvi)之一：

其中R^L、R^M和R^N各自如本文中的定义。

在一个实施方案中，R¹为OH。在另一个实施方案中，R¹为F。在一个实施方案中，R¹为C_1-4烷氧基。在另一个实施方案中，R¹为OCH₃。在一个实施方案中，R¹为O-酰基。在一个实施方案中，R¹为O-甲酰基。

在一个实施方案中，R²为NH₂。在一个实施方案中，R²为N(烷基)₂。在一个实施方案中，R²为N(甲基)₂。在一个实施方案中，R²为O-烷基。在一个实施方案中，R²为S-烷基。在一个实施方案中，R²为O-C_1-4烷基。在一个实施方案中，R²为O-甲基。在一个实施方案中，R²为O-乙基。在一个实施方案中，R²为O-丙基。在一个实施方案中，R²为O-异丙基。在一个实施方案中，R²为O-丁基。在一个实施方案中，R²为O-异丁基。在一个实施方案中，R²为O-仲丁基。在一个实施方案中，R²为O-叔丁基。在一个实施方案中，R²为O-芳烷基。在一个实施方案中，R²为O-苄基。在一个实施方案中，R²为S-C_1-4烷基。在一个实施方案中，R²为S-甲基。在一个实施方案中，R²为S-乙基。在一个实施方案中，R²为S-丙基。在一个实施方案中，R²为S-异丙基。在一个实施方案中，R²为S-丁基。在一个实施方案中，R²为S-异丁基。在一个实施方案中，R²为S-仲丁基。在一个实施方案中，R²为S-叔丁基。在一个实施方案中，R²为S-芳烷基。在一个实施方案中，R²为S-苄基。

在一个实施方案中，R³为OR⁵。在一个实施方案中，R³为SR⁵。在一个实施方案中，R³为NR⁶R⁷。在一个实施方案中，R³为α-或β-氨基酸酯。在一个实施方案中，R³选自甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的α-氨基酸酯；其中所述酯为式-C(O)OR’的酯，其中R’为C_1-6直链或支链烷基。在一个实施方案中，R³为甘氨酸酯。在一个实施方案中，R³为缬氨酸酯。在一个实施方案中，R³为亮氨酸酯。在一个实施方案中，R³为丙氨酸酯。在一个实施方案中，R³为苯丙氨酸酯。

在一个实施方案中，R⁴为氢。在一个实施方案中，R⁴为酰基。在一个实施方案中，R⁴为乙酰基。

在一个实施方案中，R³和R⁴通过在毗连的O和P原子间形成键而与它们所连接的原子一起形成6元环。

在一个实施方案中，R⁵为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基。在一个实施方案中，R⁵为氢、烷基或环烷基。在一个实施方案中，R⁵为氢。在一个实施方案中，R⁵为烷基。在一个实施方案中，R⁵为低级烷基。

在一个实施方案中，R⁶和R⁷各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基。在一个实施方案中，R⁶和R⁷各自为甲基或乙基。在一个实施方案中，R⁶为烷基，R⁷为氢。

在一个实施方案中，R⁶和R⁷与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环。在一个实施方案中，R⁷和R⁷与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂芳环。

在一个实施方案中，R⁸为氢、烷基、芳基或芳烷基。在一个实施方案中，R⁸为氢。在一个实施方案中，R⁸为烷基。在一个实施方案中，R⁸为芳基。在一个实施方案中，R⁸为芳烷基。

在一个实施方案中，R⁹为烷基或苄基。在一个实施方案中，R⁹为烷基。在一个实施方案中，R⁹为苄基。

在一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为氢、烷基或芳基。在一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自为氢。在一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自为烷基。在一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自为芳基。在一个实施方案中，R¹⁰为氢，R¹¹为烷基。

在一个实施方案中，R^L为氢、烷基、环烷基、酰基、氨基甲酰基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代的芳基、磺酸酯、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、脂质、磷脂、氨基酸或碳水化合物。在一个实施方案中，R^L为烷基或环烷基。在一个实施方案中，R^L为甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，R^L为甲基。在一个实施方案中，R^L为环丙基或环戊基。在一个实施方案中，R^L为氢。

在一个实施方案中，R^M为氢、羟基、烷基、环烷基、酰基、氨基甲酰基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代的芳基、磺酸酯、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、脂质、磷脂、氨基酸或碳水化合物。在一个实施方案中，R^M为烷基或环烷基。在一个实施方案中，R^M为甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，R^M为甲基。在一个实施方案中，R^L为环丙基或环戊基。在一个实施方案中，R^M为氢。在一个实施方案中，R^M为羟基。

在一个实施方案中，R^N为氢、烷基、环烷基、酰基、氨基甲酰基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代的芳基、磺酸酯、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、脂质、磷脂、氨基酸或碳水化合物。在一个实施方案中，R^N为烷基或环烷基。在一个实施方案中，R^N为甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，R^N为甲基。在一个实施方案中，R^L为环丙基或环戊基。在一个实施方案中，R^N为氢。

在一个实施方案中，R^L和R^M与它们所连接的N原子一起形成任选取代的杂环基。在一个实施方案中，R^L和R^M与它们所连接的N原子一起形成任选取代的3-7元杂环基。在一个实施方案中，R^L和R^M与它们所连接的N原子一起形成任选取代的5-杂环基。在一个实施方案中，R^L和R^M与它们所连接的N原子一起形成吡咯烷基。在一个实施方案中，R^L和R^M与它们所连接的N原子一起形成6元杂环基。在一个实施方案中，R^L和R^M与它们所连接的N原子一起形成吗啉基。在一个实施方案中，R^L和R^M与它们所连接的N原子一起形成哌啶基。在一个实施方案中，R^L和R^M与它们所连接的N原子一起形成4,4-二氟-哌啶基。

在一个实施方案中，化合物具有下式：

其中，X、A、R¹、R²、R³和R⁴如本文中的描述；

各R^L独立地为氢、烷基、环烷基、酰基、氨基甲酰基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代的芳基、磺酸酯、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、脂质、磷脂、氨基酸或碳水化合物；和

各R^M和R^N独立地为氢或烷基；或R^L和R^M与它们所连接的N原子一起形成杂环基。

在一个实施方案中，X、A、R¹、R²、R³和R⁴如本文中的描述，R^L为甲基或乙基。

在另一个实施方案中，化合物具有下式：

其中，X、A、R²和R³如本文中的描述；R^L为氢、烷基或环烷基。

在另一个实施方案中，化合物具有下式：

其中

A为(CH₂)_n；

n为1-2；

R²为NH₂、N(烷基)₂、O-烷基、O-芳基、O-芳烷基、S-烷基、S-芳基或S-芳烷基；

R³为NR⁶R⁷或α-或β-氨基酸酯；和

R⁶和R⁷如下选择：

ii)R⁶和R⁷与在其上被它们取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳环；和

R^L为甲基或乙基。

在另一个实施方案中，化合物具有下式：

其中

R²为O-烷基、O-芳基或O-芳烷基；

R³为NR⁶R⁷或α-或β-氨基酸酯；

R⁶和R⁷如下选择：

R^L为甲基或乙基。

在一个实施方案中，R³为选自以下的α-氨基酸酯：甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；其中所述酯具有式-C(O)OR’，其中R’为C_1-6直链或支链烷基。

在一个实施方案中，R³为选自以下的α-氨基酸酯：甘氨酸酯、缬氨酸酯、亮氨酸酯、丙氨酸酯和苯丙氨酸酯。

在另一个实施方案中，化合物具有下式：

其中R²为O-烷基或O-苄基；R³为烷基或α-氨基酸的苄基酯；R^L为甲基或乙基。

在另一个实施方案中，化合物具有下式Ia：

其中

R¹为OH、烷氧基、O-酰基或F；

R²为O-烷基或O-苄基；

R⁸为氢、烷基、芳基或芳烷基；

R⁹为烷基或苄基；和

R^L为甲基或乙基。

在一个实施方案中，化合物具有式Ia，其中R¹为OH或F；R⁸为氢、烷基或苄基。

在一个实施方案中，化合物具有式Ia，其中R¹为OH或F；R⁸为甲基、异丙基、异丁基或苄基。

在一个实施方案中，化合物具有式Ia，其中R¹为OH或F；R²为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或O-苄基；R⁸为甲基、异丙基、异丁基或苄基；R⁹为甲基、乙基、异丙基或苄基。

在一个实施方案中，化合物具有式Ia，其中R⁸为异丁基。

在一个实施方案中，化合物具有式Ia，其中R¹为OH或F；R²为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R⁸为异丁基；R⁹为甲基、乙基或异丙基。

化合物的实例包括：

及其非对映异构体、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、酯、前药和药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供：

(a)本文所述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物；

(b)用于治疗和/或预防尤其诊断患有黄病毒科病毒感染或有感染丙型肝炎的风险的个体的肝病症(包括黄病毒科病毒感染)的本文所述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物；

(c)制备本文上述化合物的方法，更多详情如本文其它部分所述；

(d)包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物制剂；

(e)包含任选在药学上可接受的载体或稀释剂中的本文所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其它的有效抗HCV药的药物制剂；

(f)用于治疗和/或预防感染黄病毒科病毒的宿主的方法，所述方法包括给予有效量的本文所述化合物、其药学上可接受的盐或组合物；或

(g)用于治疗和/或预防感染黄病毒科病毒的宿主的方法，所述方法包括给予与一种或多种有效的抗HCV药组合和/或交替的有效量的本文所述化合物、其药学上可接受的盐或组合物。

旋光化合物

要认识到本文提供的化合物具有若干手性中心，并且可以旋光形式和外消旋形式存在或分离。一些化合物可显示多晶现象。要了解，具有本文所述有用性质的本文提供的化合物的任何外消旋形式、旋光形式、非对映体形式、多晶型形式或立体异构形式或其混合物均落入本发明的范围。本领域熟知如何制备旋光形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过自旋光起始原料合成、通过合成或通过使用手性固定相的色谱分离)。

具体地讲，由于核苷的1’和4’碳是手性的，因此其非氢取代基(分别为碱基和CHOR基团)相对于糖环状系统可以是顺式(在同侧)或反式(在相对侧)。因此4个旋光异构体用以下构型表示(当使糖部分定位于水平面上使得氧原子在后面时)：顺式(其两个基团“向上”，这相当于天然存在的β-D核苷的构型)、顺式(其两个基团“向下”，这是非天然存在的β-L构型)、反式(其1’取代基“向上”，4’取代基“向下”)和反式(其1’取代基“向下”，4’取代基“向上”)。“D-核苷”呈天然构型的顺式核苷，“L-核苷”是呈非天然存在的构型的顺式核苷。

同样地，大多数氨基酸是手性的(指定为L或D，其中L对映异构体是天然存在的构型)，并可作为单独的对映异构体存在。

获得旋光原料的方法的实例是本领域已知的，包括至少以下方面。

i)晶体的物理分离—手工分离各个对映异构体的宏观晶体的技术。如果存在单个对映异构体的晶体，即原料是聚集的，且晶体是目视清晰的，则可采用该技术；

ii)同时结晶—各个对映异构体单独从外消旋体的溶液中结晶的技术，只有后者是呈固态聚集体时是可行的；

iii)酶法拆分—根据对映异构体与酶反应的不同速率使外消旋体部分或完全分离的技术；

iv)酶促不对称合成—至少一个合成步骤利用酶促反应以获得所需对映异构体的对映异构体纯的或富集的合成前体的合成技术；

v)化学不对称合成—在产物中产生不对称(即手性)的条件下自手性前体合成所需对映异构体的合成技术，这可使用手性催化剂或手性助剂实现；

vi)非对映异构体分离—使外消旋化合物与将各个对映异构体转化成非对映异构体的对映异构体纯的试剂(手性助剂)反应的技术。然后，所得非对映异构体由于其此时更明显的结构差异因此通过色谱法或结晶法分离，稍后除去手性助剂获得所需的对映异构体；

vii)一级和二级不对称转化—来自外消旋体的非对映异构体平衡以在得自所需对映异构体的非对映异构体的溶液中产生数量优势或其中来自所需对映异构体的非对映异构体优先结晶干扰平衡使得最终基本上所有原料转化成来自所需对映异构体的结晶非对映异构体的技术。所需对映异构体然后从非对映异构体中释放；

viii)动力学拆分—该技术是指由于对映异构体与手性、非外消旋试剂或催化剂在动态条件下不均等的反应速率而实现外消旋体的部分或完全拆分(或部分拆分的化合物进一步拆分)；

ix)自非外消旋前体的对映特异性合成(enantiospecific synthesis)—所需对映异构体获自非手性起始原料且其中立体化学完整性在合成过程期间不受损或仅最低程度受损的合成技术；

x)手性液相色谱法—外消旋体的对映异构体因其与固定相的不同相互作用而在液体流动相中分离的技术。固定相可由手性原料制成，或流动相可含有其它的手性原料以引起不同的相互作用；

xi)手性气相色谱法—外消旋体挥发且对映异构体因其在气体流动相中与含有固定的非外消旋手性吸附相的柱的不同相互作用被分离的技术；

xii)用手性溶剂萃取—对映异构体因一种对映异构体优先溶出进入特定手性溶剂中而被分离的技术；

xiii)穿过手性膜转运—使外消旋体置于与薄膜屏障接触的技术。该屏障通常分离两种混溶流体，一种含有外消旋体，且驱动力(例如浓度或压力差)引起穿过膜屏障的优先转运。由于只允许外消旋体的一种对映异构体穿过的膜的非外消旋手性性质而产生分离。

在一些实施方案中，提供基本不含所述核苷的规定对映体的氨基磷酸酯化合物的组合物。在一个实施方案中，在本发明的方法和化合物中，化合物基本不含对映异构体。在一些实施方案中，组合物包括这样的化合物，所述化合物包括以重量计至少85％、90％、95％、98％、99％-100％的化合物，其余部分包含其它化学物类或对映异构体。

同位素富集的化合物

本文还提供同位素富集的化合物，包括但不限于同位素富集的氨基磷酸酯核苷化合物。

之前已用一些药物类别证实了同位素富集(例如氘化)的药剂改进药代动力学(“PK”)、药效学(“PD”)和毒性概况。参见例如Lijinsky等,Food Cosmet.Toxicol.,20:393(1982)；Lijinsky等,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982)；Mangold等,Mutation Res.308:33(1994)；Gordon等,Drug Metab.Dispos.,15:589(1987)；Zello等,Metabolism,43:487(1994)；Gately等,J.Nucl.Med.,27:388(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。

例如，可使用同位素富集的药物以(1)降低或消除不需要的代谢物，(2)延长母体药物的半寿期，(3)减少达到所需效果所需的剂量数，(4)降低达到所需效果必需的剂量的量，(5)增加活性代谢物的形成，如有任何形成的话，和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或产生更有效的药物和/或更安全的药物用于联合疗法，不论联合疗法是否是有意的。

将原子替换为其同位素之一常常导致化学反应的反应速率的变化。这种现象称为动态同位素效应(“KIE”)。例如，如果C-H键在化学反应的速率决定性步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)中断裂，则氘对该氢的取代将引起反应速率降低，并且该过程将减慢。这种现象称为氘动态同位素效应(“DKIE”)。(参见例如Foster等,Adv.Drug Res.,第14卷,第1-36页(1985)；Kushner等,Can.J.Physiol.Pharmacol.,第77卷,第79-88页(1999))。

DKIE的值可表示为其中C-H键断裂的规定反应与其中氘取代氢的相同反应的速率之比。DKIE的范围可为约1(无同位素效应)至非常大的数值，例如50或更多，这意味着当氘取代氢时反应可为1/50或更低。高DKIE值可能部分由于称为隧道作用的现象，其是测不准原理的结果。隧道作用归因于小的氢原子质量，并且因为有时在缺乏所需活化能时可形成涉及质子的过渡态而产生。因为氘具有比氢大的质量，在统计上它具有低得多的进行这种现象的概率。

氚(“T”)是氢的放射性同位素，用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药剂。氚是在核中具有2个中子且原子量接近3的氢原子。它以非常低的浓度天然发生在环境中，最常作为T₂O存在。氚衰变缓慢(半寿期＝12.3年)，并发出不能穿透人皮肤外层的低能β粒子。体内照射是与该同位素有关的主要危险，但它必需大量摄取以引起重大健康风险。与氘相比，必须消耗较少量的氚后，才达到危险水平。氚(“T”)取代氢导致比氘甚至更强的键，在数字上产生更大的同位素效应。同样地，对于其它元素，同位素的取代，包括但不限于¹³C或¹⁴C取代碳，³³S、³⁴S或³⁶S取代硫，¹⁵N取代氮和¹⁷O或¹⁸O取代氧，可导致类似的动态同位素效应。

例如，利用DKIE通过推测的限制活性组分(例如三氟乙酰氯)的产生来降低氟烷的肝脏毒性。然而，该方法可能不适于所有药物类别。例如，氘掺入可导致代谢转换。代谢转换的概念声称在化学反应(例如氧化)前，异种(xenogen)当通过I期酶隔离时，可以各种构象短暂结合和再结合。该假设受许多I期酶中相对大尺寸的结合袋(binding pocket)和许多代谢反应的混杂性质所支持。代谢转换可能导致不同比例的已知代谢物以及全新代谢物。这种新的代谢概况可赋予或多或少的毒性。

为了从循环系统排除外来物质(例如治疗剂)，动物体表达各种酶。所述酶的实例包括细胞色素P450酶(“CYPs”)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，与这些外来物质反应并将其转化成更大极性的中间体或代谢物用于肾排泄。药物化合物最普通的一些代谢反应包括碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。所得代谢物在生理条件下可以是稳定的或不稳定的，并且与母体化合物相比，可具有相当不同的药代动力学、药效动力学和急性和长期毒性概况。对于许多药物，这种氧化是快速的。因此这些药物常常需要给予多次或高的一日量。

因此，与具有天然同位素组成的类似化合物相比，在本文提供的化合物的某些位置上的同位素富集将产生可影响本文提供的化合物的药代动力学、药理学和/或毒理学概况的可检测的KIE。

化合物的制备

可通过对于本领域技术人员是清楚明了的任何方法制备、分离或获得本文提供的化合物。示例性制备方法详细描述于下列实施例中。在某些实施方案中，本文提供的化合物可按照方案1-4制备：

药物组合物和给药方法

可采用本领域可得到的方法和本文公开的方法将本文提供的化合物配制成药物组合物。这类化合物可用于一些实施方案中以提高药物向肝的递送。本文公开的任何化合物可以适当的药物组合物提供，并且可通过合适的给药途径给予。

本文提供的方法包括给予含有包括式I化合物在内的至少一种本文所述化合物(适当时呈盐的形式)的药物组合物，其单独使用或呈与一种或多种相容的和药学上可接受的载体(例如稀释剂或辅助剂)或与另一种抗黄病毒药(例如抗HCV药)组合的形式。

在某些实施方案中，第二药剂可与本文提供的化合物一起配制或包装。根据本领域技术人员的判断，只有当共同配制不干扰任一种药剂的活性或给药方法时，第二药剂才可与本文提供的化合物一起配制。在某些实施方案中，本文提供的化合物和第二药剂单独配制。为了本领域技术从业人员的方便，它们可包装在一起或单独包装。

在临床实践中，本文提供的活性剂可通过任何常规途径，特别是口服、胃肠外、直肠或通过吸入(例如以气雾剂的形式)给予。在某些实施方案中，口服给予本文提供的化合物。

可作为用于口服给药的片剂、丸剂、硬胶囊、散剂或颗粒剂的固体组合物来实施应用。在这些组合物中，将活性产品与一种或多种惰性稀释剂或辅助剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。

这些组合物可包含稀释剂以外的物质，例如润滑剂，例如硬脂酸镁或预期用于控释的包衣材料。

可作为用于口服给药的含有惰性稀释剂(例如水或液体石蜡)的是药学上可接受的溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂的液体组合物来实施应用。这些组合物还可包含稀释剂以外的物质，例如润湿剂、甜味剂或调味品。

用于胃肠外给药的组合物可以是乳剂或无菌溶液剂。可作为丙二醇、聚乙二醇、植物油(特别是橄榄油)或注射用有机酯(例如油酸乙酯)的溶剂或溶媒来实施应用。这些组合物还可含有辅助剂，特别是润湿剂、等张剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。灭菌可以多种方式进行，例如使用滤菌器、通过辐射或通过加热。它们还可以无菌固体组合物的形式制备，用时将其溶于无菌水或任何其它注射用无菌介质中。

用于直肠给药的组合物为栓剂或直肠胶囊剂，除活性成分以外，可含有赋形剂例如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。

组合物还可为气雾剂。对于以液体气雾剂形式的应用，组合物可以是稳定的无菌溶液剂或用时溶于不致热无菌水、盐水或任何其它药学上可接受的溶媒中的固体组合物。对于以欲直接吸入的无水气雾剂(dry aerosol)的形式的应用，活性成分是精细粉碎的，并与水溶性固体稀释剂或溶媒(例如葡聚糖、甘露糖醇或乳糖)混合。

在一个实施方案中，本文提供的组合物是药物组合物或单一单位剂型。本文提供的药物组合物和单一单位剂型包含预防或治疗有效量的一种或多种预防剂或治疗剂(例如本文提供的化合物或其它预防剂或治疗剂)和通常一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一个具体的实施方案中和在此上下文中，术语“药学上可接受的”意指经过联邦或州政府管理机构批准或列于美国药典或用于动物和更具体说用于人的其它普遍公认的药典。术语“载体”包括治疗剂随之一起给予的稀释剂、辅助剂(例如弗氏佐剂(完全和不完全))、赋形剂或溶媒。这类药用载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物静脉内给予时，水可用作载体。盐水溶液和水性葡萄糖和甘油溶液也可用作液体载体，特别用于注射用溶液剂。合适的药用载体的实例描述于E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”。

典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂为药学领域技术人员所熟知，合适的赋形剂的非限制性实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。特定的赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型取决于本领域众所周知的各种因素，包括但不限于将剂型给予对象的方式和剂型中具体的活性成分。如有需要，组合物或单一单位剂型还可含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。

本文提供的不含乳糖的组合物可包含本领域众所周知的和列于例如美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)的赋形剂。一般而言，不含乳糖的组合物包含呈药学上相容的和药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。示例性不含乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。

本文还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进一些化合物降解。例如，作为模拟长期贮存的手段以确定例如保存限期或制剂随时间推移的稳定性等特性，加入水(例如5％)是药学领域广泛接受的。参见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第37980页。实际上，水和热加快一些化合物分解。因此，水对制剂的作用可能极为重大，因为水分和/或湿度是制剂生产、处理、包装、贮存、装运和使用期间常常遇到的。

可使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度条件制备本文提供的无水药物组合物和剂型。如果预期在生产、包装和/或贮存期间与水分和/或湿度无实质接触，则包含乳糖和包含伯胺或仲胺的至少一种活性成分的药物组合物和剂型可以是无水的。

应制备并贮存无水药物组合物使得保持其无水性质。因此，无水组合物可使用已知防止暴露于水的材料包装，使得将其包括在合适的规定药盒中。合适包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和易撕包装(strip pack)。

还提供包含降低活性成分分解的速率的一种或多种化合物的药物组合物和剂型。这类化合物，在本文称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。

药物组合物和单一单位剂型可呈溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂等的形式。口服制剂可包括标准载体例如药用级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。在某些实施方案中，这类组合物和剂型可含有预防或治疗有效量的纯化形式的预防剂或治疗剂以及适量的载体，以便提供用于适当给予对象的形式。制剂应适于给药方式。在某一实施方案中，药物组合物或单一单位剂型是无菌的，并且呈用于给予对象、例如动物对象、例如哺乳动物对象、例如人对象的合适形式。

配制药物组合物以与其既定给药途径相容。给药途径的实例包括但不限于胃肠外给予，例如静脉内、真皮内、皮下、肌内、皮下、口服、含服、舌下、吸入、鼻内、透皮、局部、跨粘膜、肿瘤内、滑液内和直肠给予。在一个具体的实施方案中，按照例行程序将组合物配成适于静脉内、皮下、肌内、口服、鼻内或局部给予人类的药物组合物。在一个实施方案中，按照例行程序将药物组合物配成用于皮下给予人类。通常，用于静脉内给药的组合物是无菌等渗水性缓冲液中的溶液剂。如有需要，组合物还可包括增溶剂和局部麻醉药例如利多卡因(lignocamne)以缓解注射部位的疼痛。

剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片剂；胶囊剂，例如软的弹性明胶胶囊剂；扁囊剂；糖锭剂；锭剂；分散剂；栓剂；软膏剂；泥罨剂(泥敷剂)；糊剂；散剂；敷料剂；乳膏剂；硬膏剂；溶液剂；贴剂；气雾剂(例如鼻腔喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于口服或粘膜给予对象的液体剂型包括混悬剂(例如水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液剂和酏剂；适于胃肠外给予对象的液体剂型；和可复溶以提供适于胃肠外给予对象的液体剂型的无菌固体制剂剂(例如结晶固体制剂或非晶型固体制剂)。

本文提供的剂型的组成、形状和类型通常将根据其用途而变化。例如，最初治疗病毒感染的剂型可含有比用于维持治疗相同感染的剂型所含的较大量的一种或多种活性成分。同样地，胃肠外剂型可含有比用于治疗相同疾病或病症的口服剂型所含的较少量的一种或多种活性成分。其中本文包括的特定剂型将彼此变化的这些和其它方式对于本领域技术人员是容易明了的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版，MackPublishing，Easton PA(2000)。

一般而言，组合物的成分单独供应或以单位剂型混合起来供应，例如作为干的冻干粉或无水浓缩物装于标示活性剂的量的密封容器(例如安瓿或小药囊)中。当组合物待通过输注给予时，它可分装在含有无菌药用级水或盐水的输液瓶中。当组合物通过注射给予时，可提供注射用无菌水或盐水的安瓿，使得给予前可将成分混合。

典型剂型包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其范围为约0.1mg-约1000mg/天，作为单次一日一次剂量给予或作为分剂量整天内餐时给予。具体剂型可具有约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、100、200、250、500或1000mg的活性化合物。

口服剂型

适于口服给药的药物组合物可作为离散剂型存在，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片剂、胶囊剂和液体制剂(例如调味糖浆剂)。这类剂型含有预定量的活性成分，并可通过本领域技术人员熟知的药学方法制备。一般参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版，Mack Publishing，Easton PA(2000)。

在某些实施方案中，口服剂型为固体，如上述部分中的详述在无水条件下用无水成分制备。然而，文提供的组合物的范围延伸到无水固体口服剂型以外。因此，本文描述了更多形式。

按照常规的药物配混技术，通过将活性成分与至少一种赋形剂充分混合，来制备典型的口服剂型。赋形剂可呈多种形式，这取决于给药所需的制剂形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如散剂、片剂、胶囊剂和囊片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

由于其易于给药，因此片剂和胶囊剂代表最利的口服剂量单位形式，在这种情况下使用固体赋形剂。如有需要，片剂可通过标准水法技术或非水法技术包衣。这类剂型可通过任何药学方法制备。一般来说，如下制备药物组合物和剂型：通过将活性成分与液体载体、精细粉碎的固体载体或两者均匀充分地混合，然后必要时，使产品成型为所需规格。

例如，片剂可通过压片或模制来制备。可过在合适的机器中压制任选与赋形剂混合的自由流动形式的活性成分(例如粉料或粒料)，以制备压制片。可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物，来制备模制片。

可用于口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成的树胶例如阿拉伯树胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、西黄蓍胶粉、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如No.2208、2906、2910)、微晶纤维素及其混合物。

适用于本文公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。药物组合物中粘合剂或填充剂通常以药物组合物或剂型的约50-约99％重量存在。

微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL PH101、AVICEL PH103AVICEL RC581、AVICEL PH105(可获自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)销售的原料及其混合物。一种具体的粘合剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，以AVICEL RC581销售。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL PH103^TM和淀粉1500LM。

崩解剂用于组合物中以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂可在贮存中崩解，而含有太少的片剂则可能在所需速率下或在所需条件下不崩解。因此，应使用不会太多或太少以有害改变活性成分的释放的足量的崩解剂以形成固体口服剂型。所用崩解剂的量随制剂的类型而变化，并且是本领域普通技术人员容易识别的。典型的药物组合物包含约0.5-约15％重量的崩解剂，特别是约1-约5％重量的崩解剂。

可用于药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、聚维酮、聚克立林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。

可用于药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.,Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(由Degussa Co.,Plano,TX销售)、CAB O SIL(一种热解二氧化硅产品，由CabotCo.,Boston,MA销售)及其混合物。如果确实使用的话，润滑剂通常以于其掺入其中的药物组合物或剂型的约1％重量的量使用。

迟释剂型

活性成分例如本文提供的化合物可通过控释手段或通过本领域普通技术人员熟知的递送装置给予。实例包括但不限于描述于以下美国专利号的那些：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358和6,699,500；各专利通过引用以其整体结合到本文中。可如下使用这类剂型以提供慢释或控释的一种或多种活性成分：使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶剂、透性膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合以提供呈不同比例的所需要的释放特征。可容易地选择本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂，包括本文描述的那些，用于与本文提供的活性成分一起使用。因此本文包括适于口服给药的单一单位剂型，例如但不限于适于控释的片剂、胶囊剂、软胶囊和囊片剂。

相对于其未受控制的对应物所达到的目标，所有的控释药物产品都具有改进药物疗法的共同目标。理想的是，在医学治疗中使用最佳设计的控释制剂的特征在于以最少的时间量使用最少的药物物质以治愈或控制病况。控释制剂的优势包括药物的活性延长、剂量频率降低和对象顺应性提高。另外，可使用控释制剂影响作用开始的时间或其它特性(例如药物的血液水平)，因此可影响副(例如不良)作用的出现。

大多数控释制剂经设计最初释放迅速产生所需治疗作用的适量药物(活性成分)，并逐渐持续释放其它量的药物以在长时间内保持这种水平的治疗或预防作用。为了保持药物在体内的这种恒定水平，必须以可替换被代谢和从机体排泄的药物的量的速率从剂型中释放药物。活性成分的控释可受各种条件刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。

在某些实施方案中，可使用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它给药方式给予药物。在一个实施方案中，可使用泵(参见Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等,Surgery88:507(1980)；Saudek等,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合材料。在另外又一个实施方案中，可将控释系统置于由技术人员确定的对象的适当部位，即因此只需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138页(1984))。在Langer(Science249:1527-1533(1990))的综述中论述了其它控释系统。可将活性成分分散在被外层高分子膜包围的固体内部基质中，固体内部基质例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物、亲水聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联部分水解的聚乙酸乙烯酯；外层高分子膜例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、聚氯乙烯、聚氯乙烯、与乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、1,1-二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和不溶于体液的乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。活性成分然后在释放率控制步骤中通过外层高分子膜扩散。这类胃肠外组合物中活性成分的百分比十分依赖于其特殊性质以及对象的需要。

胃肠外剂型

在一个实施方案中，提供胃肠外剂型。可通过各种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括团注)、肌内和动脉内，将胃肠外剂型给予对象。由于其给予通常绕过对象针对污染物的天然防御，因此胃肠外剂型通常是无菌的或能够在给予对象之前灭菌。胃肠外剂型的实例包括但不限于现成用于注射的溶液剂、容易溶解或悬浮于注射用的药学上可接受的溶媒的干制品、现成用于注射的混悬剂和乳剂。

可用于提供胃肠外剂型的合适溶媒为本领域技术人员所熟知。实例包括但不限于：注射用水USP；水性溶媒例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液及乳酸盐化林格氏注射液；水混溶性溶媒例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性溶媒例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

还可将提高一种或多种本文公开的活性成分的溶解度的化合物掺入胃肠外剂型中。

透皮、局部与粘膜剂型

还提供透皮、局部和粘膜剂型。透皮、局部和粘膜剂型包括但不限于眼用溶液、喷雾剂、气雾剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或本领域技术人员已知的其它形式。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16、18和20版，Mack Publishing，Easton PA(1980，1990&2000)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,第4版,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内的粘膜组织的剂型可配制成漱口剂或口腔凝胶剂。此外，透皮剂型包括“贮库型”或“基质型”贴剂，其可施用于皮肤并耐用一段特定的时间以允许所需量的活性成分渗透。

可用于提供本文包括的透皮、局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其它原料为药学领域技术人员所熟知，并取决于将施用规定的药物组合物或剂型的特定组织。记住，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物以形成无毒和药学上可接受的洗剂、酊剂、乳膏剂、乳剂、凝胶剂或软膏剂。如有需要，还可将增湿剂或润湿剂加入药物组合物和剂型中。这类额外成分的实例是本领域众所周知的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16、18和20版，Mack Publishing，Easton PA(1980，1990&2000)。

根据待治疗的具体组织，额外的组分可在所提供的活性成分之前使用、与之联用或在其之后使用。例如，可使用渗透促进剂以助于将活性成分递送到组织中。合适的渗透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇类例如乙醇、油醇和四氢呋喃醇；烷基亚砜例如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类例如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon grades(Povidone、Polyvidone)；脲；和各种水溶性或水不溶性糖酯例如Tween80(聚山梨醇酯80)和Span60(山梨醇酐单硬脂酸酯)。

可调节药物组合物或剂型的pH或将药物组合物或剂型施用于其上的组织的pH以改进一种或多种活性成分的递送。同样地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张度以改进递送。还可将化合物(例如硬脂酸盐)加入药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性从而改进递送。在这一方面，硬脂酸盐可用作制剂的脂质溶媒、作为乳化剂或表面活性剂和作为递送增强剂或渗透增强剂。可使用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物以进一步调节所得组合物的性质。

剂量和单位剂型

在人的疗法中，医生将根据预防性疗法或根治疗法并且根据年龄、体重、感染阶段和对待治疗的对象是特有的其它因素决定他认为是最合适的剂量。在某些实施方案中，对于成人，剂量为约1-约1000mg/天，或对于成人为约5-约250mg/天或约10-50mg/天。在某些实施方案中，剂量为约5-约400mg/天或25-200mg/天/成人。在某些实施方案中，还考虑了约50-约500mg/天的剂量率。

在更多方面，提供通过给予有需要的对象有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐来治疗或预防对象的HCV感染的方法。在预防或治疗病症或其一种或多种症状中是有效的化合物或组合物的量，将随疾病或病况的性质和严重程度和给予活性成分的途径而变化。频率和剂量也将随对每个对象是特有的因素而变化，这取决于所给予的具体疗法(例如治疗剂或预防剂)、病症、疾病或病况的严重程度、给药途径以及对象的年龄、体重、反应和过往医疗史。有效剂量可自来源于体外或动物模型试验系统的剂量反应曲线推算。

在某些实施方案中，组合物的示例性剂量包括毫克或微克量的活性化合物/千克的对象或样品重量(例如约10微克/千克-约50毫克/千克、约100微克/千克-约25毫克/千克或约100微克/千克-约10毫克/千克)。在某些实施方案中，对于本文公开的组合物，给予对象的剂量为0.140mg/kg-3mg/kg对象体重，以活性化合物的重量计。在某些实施方案中，给予对象的剂量介于0.20mg/kg和2.00mg/kg对象体重之间或介于0.30mg/kg和1.50mg/kg对象体重之间。

在某些实施方案中，对于本文描述的病况，推荐的本文提供的组合物的一日量范围在约0.1mg-约1000mg/天的范围，以单次一日一次剂量或以一整天的分剂量给予。在一个实施方案中，一日量以相同的分剂量一日两次给予。在某些实施方案中，一日量范围应为约10mg-约200mg/天，在其它实施方案中，介于约10mg和约150mg/天之间，在进一步的实施方案中，介于约25和约100mg/天之间。在一些情况下，可能有必要使用本文公开的范围以外的活性成分的剂量，正如对本领域普通技术人员而言是显然的。此外，注意，临床医师或治疗医师将结合对象反应，清楚如何以及何时中断、调整或终止疗法。

不同的治疗有效量可适用于不同的疾病和病况，正如本领域普通技术人员可容易了解的一样。同样地，上述剂量和剂量频率方案还包括足以预防、控制、治疗或改善这类病症，但不足以引起与本文提供的组合物有关的不良反应或足以降低所述不良反应的量。此外，当给予对象多剂量的本文提供的组合物时，并非所有的剂量都必须相同。例如，可以增加给予对象的剂量以改进组合物的预防作用或治疗作用，或可降低该剂量以减少具体对象经历的一种或多种副作用。

在某些实施方案中，以活性化合物的重量计，所给予的预防、治疗、控制或改善对象的病症或其一种或多种症状的本文公开的组合物的剂量为0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg或15mg/kg对象体重或更大。在另一个实施方案中，所给予的预防、治疗、控制或改善对象的病症或其一种或多种症状的本文提供的组合物或组合物的剂量为以下单位剂量：0.1mg-200mg、0.1mg-100mg、0.1mg-50mg、0.1mg-25mg、0.1mg-20mg、0.1mg-15mg、0.1mg-10mg、0.1mg-7.5mg、0.1mg-5mg、0.1-2.5mg、0.25mg-20mg、0.25-15mg、0.25-12mg、0.25-10mg、0.25mg-7.5mg、0.25mg-5mg、0.5mg-2.5mg、1mg-20mg、1mg-15mg、1mg-12mg、1mg-10mg、1mg-7.5mg、1mg-5mg或1mg-2.5mg。

在某些实施方案中，治疗或预防可以本文提供的化合物或组合物的一种或多种负荷剂量开始，接着一种或多种维持剂量。在这类实施方案中，负荷剂量可为例如约60-约400mg/天或约100-约200mg/天持续一天到五周。负荷剂量接下来可为一种或多种维持剂量。在某些实施方案中，各维持剂量独立地为约10mg-约200mg/天、介于约25mg和约150mg/天之间或介于约25和约80mg/天之间。维持剂量可每天给予并且可作为单剂量或作为分剂量给予。

在某些实施方案中，可以给予一定剂量的本文提供的化合物或组合物以实现活性成分在对象的血液或血清中的稳态浓度。稳态浓度可按照本领域技术人员可获得的测量法测定，或可以对象的身体特征例如身高、体重和年龄为基础。在某些实施方案中，给予足量的本文公开的化合物或组合物以实现在对象血液或血清中的以下稳态浓度：约300-约4000ng/mL、约400-约1600ng/mL或约600-约1200ng/mL。在一些实施方案中，可给予负荷剂量以实现约1200-约8000ng/mL或约2000-约4000ng/mL的稳态血液或血清浓度持续1-5天。在某些实施方案中，可以给予维持剂量以实现在对象血液或血清中的以下稳态浓度：约300-约4000ng/mL、约400-约1600ng/mL或约600-约1200ng/mL。

在某些实施方案中，可以重复给予相同的组合物，给药可以间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。在其它实施方案中，可以重复给予相同的预防剂或治疗剂，且给药可以间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。

在某些方面，本文提供包含适于给予的形式的化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量。上文中详细描述了这类类型。在某些实施方案中，单位剂量包含1-1000mg、5-250mg或10-50mg活性成分。在具体的实施方案中，单位剂量包含约1、5、10、25、30、40、50、100、125、250、500或1000mg活性成分。这类单位剂量可按照本领域技术人员熟悉的技术制备。

第二药剂的剂量将与本文提供的疗法联用。在某些实施方案中，低于已用于或目前正用于预防或治疗HCV感染的剂量的剂量与本文提供的疗法联用。第二药剂的推荐剂量可获自技术人员的知识。对于经批准用于临床应用的那些第二药剂，推荐剂量描述于例如Hardman等，编辑,1996,Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics第9版,Mc-Graw-Hill,New York；Physician’s Desk Reference(PDR)第57版,2003,Medical Economics Co.,Inc.,Montvale,NJ，所述文献通过引用以其整体结合到本文中。

在各种实施方案中，相隔少于5分钟、相隔少于30分钟、相隔1小时、相隔约1小时、相隔约1-约2小时、相隔约2小时-约3小时、相隔约3小时-约4小时、相隔约4小时-约5小时、相隔约5小时-约6小时、相隔约6小时-约7小时、相隔约7小时-约8小时、相隔约8小时-约9小时、相隔约9小时-约10小时、相隔约10小时-约11小时、相隔约11小时-约12小时、相隔约12小时-18小时、相隔18小时-24小时、相隔24小时-36小时、相隔36小时-48小时、相隔48小时-52小时、相隔52小时-60小时、相隔60小时-72小时、相隔72小时-84小时、相隔84小时-96小时或相隔96小时-120小时，给予疗法(例如本文提供的化合物和第二药剂)。在各种实施方案中，相隔不超过24小时或相隔不超过48小时给予疗法。在某些实施方案中，在相同患者就诊期间给予两种或更多种疗法。在其它实施方案中，同时给予本文提供的化合物和第二药剂。

在其它实施方案中，相隔约2-4天、相隔约4-6天、相隔约1周、相隔约1-2周或相隔超过2周给予本文提供的化合物和第二药剂。

在某些实施方案中，可重复给予相同的药剂，且给予可间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。在其它实施方案中，可重复给予相同的药剂，且给予可间隔至少至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。

在某些实施方案中，可依次和在某一时间间隔内将本文提供的化合物和第二药剂给予患者，例如哺乳动物，例如人，使得本文提供的化合物可起作用，以及另一药剂比如果它们另外给予时益处得以提高。例如，第二活性剂可同时或以任何顺序在不同的时间点上序贯给予；然而，如果不是同时给予，则它们应在时间上足够接近地给予，以提供所需要的治疗或预防作用。在一个实施方案中，本文提供的化合物和第二活性剂在重叠的时间上发挥其作用。各第二活性剂可以任何合适的形式并通过任何合适的途径单独给予。在其它实施方案中，本文提供的化合物在第二活性剂给予之前、同时或之后给予。

在某些实施方案中，本文提供的化合物和第二药剂周期地给予患者。周期疗法包括给予第一药剂(例如和线预防剂或治疗剂)达一段时间，接着给予第二药剂和/或第三药剂(例如第二和/或第三预防剂或治疗剂)达一段时间并重复这种序贯给药。周期疗法可降低对一种或多种疗法的抗性的发生、避免或降低疗法之一的副作用和/或改进治疗功效。

在某些实施方案中，以少于约3周的周期、约每2周一次、约每10天一次或约每周一次给予本文提供的化合物和第二活性剂。一个周期可包括在每个周期约90分钟、每个周期约1小时、每个周期约45分钟期间通过输注给予本文提供的化合物和第二药剂。各周期可包括至少一个周的休息、至少2周的休息、至少3周的休息。所给予的周期数为约1-约12个周期、更通常约2-约10个周期、更通常约2-约8个周期。

在其它实施方案中，将疗程同时给予患者，即第二药剂的各个剂量分别但仍在时间时隔内给予，使得本文提供的化合物与第二活性剂一起产生作用。例如，可与每2周一次或每3周一次给予的另一种组分组合，一周一次给予一种组分。换句话说，即使治疗不是同时或在同一天给予，该给药方案也同时进行。

第二药剂可与本文提供的化合物累加或协同地起作用。在一个实施方案中，本文提供的化合物与一种或多种第二药剂在同一药物组合物中同时给予。在另一个实施方案中，本文提供的化合物与一种或多种第二药剂在各自的药物组合物中同时给予。在另外又一个实施方案中，本文提供的化合物在给予第二药剂之前或之后给予。还考虑了通过相同或不同的给药途径(例如口服和胃肠外)给予本文提供的化合物和第二药剂。在某些实施方案中，当本文提供的化合物与可能产生不良副作用(包括但不限于毒性)的第二药剂同时给予时，可以有利地降至引起不良副作用的阈值以下的剂量给予第二活性剂。

药盒

还提供用于治疗肝病症(例如HCV感染)的方法的药盒。药盒可包括本文公开的化合物或组合物、第二药剂或组合物和向卫生保健提供者提供有关用于治疗病症的用法的说明书的信息。可以印刷形式或以电子媒体例如软盘、CD或DVD的形式或以可获得这种说明书的网址的形式，提供说明书。本文公开的化合物或组合物或第二药剂或组合物的单位剂量可包括使得当给予对象时，可在对象中保持所述化合物或组合物的治疗或预防有效的血浆水平达至少1天的剂量。在一些实施方案中，可包括作为无菌水性药物组合物或干粉(例如冻干)组合物的化合物或组合物。

在一些实施方案中，提供合适的包装。本文所用的“包装”包括固体基质或材料，其通常用于某一系统并且能够将本文提供的化合物和/或适于给予对象的第二药剂保持在固定的界限内。这类材料包括玻璃和塑料(例如聚乙烯、聚丙烯和聚碳酸酯)瓶、小瓶、纸、塑料和塑料薄膜层叠信封等。如果采用电子束灭菌技术，包装应具有足够低的密度以允许内容物被灭菌。

使用方法

在一个实施方案中，本文提供用于治疗和/或预防感染黄病毒科病毒的宿主的方法，所述方法包括给予有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供用于治疗对象的HCV感染的方法。在某些实施方案中，方法包括给予有需要的对象与有效治疗或预防感染的第二药剂组合的有效治疗或预防HCV感染的适量化合物的步骤。化合物可以是本文所述的任何化合物，第二药剂可以是本领域或本文描述的任何第二药剂。在某些实施方案中，化合物呈本文其它部分描述的药物组合物或剂型的形式。

有利的是，可提高本文提供的化合物递送至肝。在一些实施方案中，化合物允许将有活性的核苷的5’-一磷酸酯递送至肝，这可提高活性三磷酸化化合物的形成。

用于本文提供方法的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的剂量在约0.1mg-约1000mg/天的范围内。在某些实施方案中，对于成人剂量为约1-约1000mg/天，或对于成人约5-约250mg/天或约10-50mg/天。在某些实施方案中，剂量为约5-约400mg/天/成人或25-200mg/天/成人。在某些实施方案中，还考虑了约50-约500mg/天的剂量率。对于本文提供的方法，具体的剂量可为约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、100、200、250、500或1000mg的式I化合物。

在某些实施方案中，以毫克或微克量的活性化合物/千克对象或样品重量(例如约10微克/千克-约50毫克/千克、约100微克/千克-约25毫克/千克或约100微克/千克-约10毫克/千克)提供用于本文方法的示例性剂量。在某些实施方案中，对于本文提供的方法，以活性化合物的重量计，给予对象的剂量为0.140mg/kg-3mg/kg对象体重。在某些实施方案中，给予对象的剂量介于0.20mg/kg和2.00mg/kg对象体重之间或介于0.30mg/kg和1.50mg/kg对象体重之间。

可以治疗的黄病毒科病毒一般论述于Fields Virology，编辑:Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,第31章,1996。在本发明的一个具体实施方案中，黄病毒科病毒为HCV。在本发明的一个备选实施方案中，黄病毒科为黄病毒或瘟病毒。具体的黄病毒包括而不限于：阿布塞塔罗夫病毒、阿尔弗病毒、阿波依病毒、阿罗阿病毒、巴加扎病毒、班齐病毒、博博衣病毒、布苏夸拉病毒、卡西帕科利病毒、凯里岛病毒、达卡尔蝙蝠病毒、登革热1、登革热2、登革热3、登革热4、边山病毒、恩德培蝙蝠病毒、加德格兹谷病毒、汉扎洛瓦病毒、Hypr病毒、伊列乌斯病毒、以色列火鸡脑膜脑炎病毒、日本脑炎病毒、朱格拉病毒、胡蒂亚帕病毒、卡达姆病毒、喀什病毒、凯杜古病毒、科科百拉病毒、库坦戈病毒、Kumlinge病毒、库京病毒、科萨努尔森林病病毒、兰加特病毒、绵羊跳跃病病毒、米班病毒、摩多克病毒、蒙大拿蝠白细胞脑炎病毒、墨累山谷脑炎病毒、纳兰哈尔病毒、Negishi、恩塔亚病毒、鄂木斯克出血热病毒、金边蝙蝠病毒、波瓦桑病毒、里约布拉沃病毒、罗西奥病毒、皇家农场病毒、俄罗斯春夏型脑炎病毒、萨沃亚病毒、圣路易脑炎病毒、萨尔别霍病毒、圣帕利塔病毒、索马里兹礁病毒、塞皮克病毒、Sokuluk病毒、斯庞德温尼病毒、斯特拉特福病毒、坦布苏病毒、秋列尼病毒、乌干达S病毒、乌苏图病毒、韦塞尔斯布朗病毒、西尼罗河病毒、雅温德病毒、黄热病和寨卡病毒。

可以治疗的瘟病毒一般论述于:Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,第33章,1996。具体的瘟病毒包括而不限于：牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)、典型猪瘟病毒(“CSFV”、亦称猪霍乱病毒)和边界病病毒(“BDV”)。

在某些实施方案中，对象可以是感染HCV或有感染HCV的风险的任何对象。可根据本领域从业人员认为合适的任何技术来确定感染或感染风险。在一个实施方案中，对象为感染HCV的人。

在某些实施方案中，对象从未接受HCV感染的疗法或预防法。在进一步的实施方案中，对象之前接受过HCV感染的疗法或预防法。例如，在某些实施方案中，对象对HCV疗法无反应。例如，在现行的干扰素疗法下，高达50％或更多的HCV对象对该疗法不起反应。在某些实施方案中，对象可以是接受过疗法但继续患有病毒感染或其一种或多种症状的对象。在某些实施方案中，对象可以是接受过疗法但不能达到持续病毒反应的对象。在某些实施方案中，对象已接受HCV感染的疗法，但在12周治疗后未能显示例如HCV RNA水平2log₁₀的下降。一般认为在12周治疗后不显示血清HCV RNA的2log₁₀降低的对象有97-100％的机会可能不起反应。

在某些实施方案中，对象是因为与疗法有关的一个或多个不良事件中断HCV疗法的对象。在某些实施方案中，对象是未指明现行疗法的对象。例如，HCV的某些疗法与神经精神事件有关。干扰素(IFN)-α加利巴韦林与抑郁率高有关。抑郁症状在许多医学病症中与恶化结果有关。危及生命或致死的神经精神事件(包括自杀、自杀念头和杀人念头、抑郁、药物成瘾/过量用药的复发和攻击行为)，发生在HCV疗法期间有和没有既往精神障碍的对象中。干扰素诱发的抑郁是用于慢性肝炎C治疗的限制，尤其对于患精神障碍对象。对于干扰素疗法，精神病的副作用是普遍的，是造成约10％-20％的HCV感染现有疗法中断的原因。

因此，提供治疗或预防对象的HCV感染的方法，其中神经精神事件(例如抑郁)的风险显示用现行HCV疗法治疗不当。在一个实施方案中，提供治疗或预防对象的HCV感染的方法，其中神经精神事件(例如抑郁)或所述事件的风险表示有必要中断用现行HCV疗法治疗。还提供治疗或预防对象的HCV感染的方法，其中神经精神事件(例如抑郁)或所述事件的风险表示需要降低现行HCV疗法的剂量。

现行疗法还在对干扰素或利巴韦林或两者或者用于给予干扰素或利巴韦林的药物产品的任何其它组分过敏的对象中有禁忌。在患有血红蛋白病(例如重型地中海贫血、镰状细胞性贫血)的对象和有来自现行疗法的血液学副作用风险的其它对象中不需要现行疗法。普遍的血液学副作用包括骨髓抑制、中性粒细胞减少和血小板减少。此外，利巴韦林对红细胞有毒性，并且与溶血有关。因此，在一个实施方案中，提供治疗或预防以下对象的HCV感染的方法：对干扰素或利巴韦林或两者过敏、患有血红蛋白病对象(例如重型地中海贫血对象和镰状细胞性贫血对象)和有来自现行疗法的血液学副作用的风险的其它对象。

在某些实施方案中，对象已接受HCV疗法并在给予本文提供的方法之前中断该疗法。在进一步的实施方案中，对象已接受疗法，并且与给予的本文提供的方法一起继续接受该疗法。可按照本领域技术人员的判断，共同给予所述方法和HBC和/或HCV的其它疗法。在某些实施方案中，可共同给予本文提供的方法或组合物与剂量降低的HBC和/或HCV的其它疗法。

在某些实施方案中，提供治疗对用干扰素治疗不应的对象的方法。例如，在一些实施方案中，对象可以是未能对用选自以下的一种或多种药剂治疗起反应的对象：干扰素、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α、干扰素加利巴韦林、干扰素α加利巴韦林和聚乙二醇化干扰素α加利巴韦林。在一些实施方案中，对象可以是对用选自以下的一种或多种药剂治疗反应差的对象：干扰素、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α、干扰素加利巴韦林、干扰素α加利巴韦林和聚乙二醇化干扰素α加利巴韦林。还可使用利巴韦林的前药形式，例如塔利韦林(taribavirin)。

在某些实施方案中，对象患有HCV与HIV共感染或有HCV与HIV共感染风险。例如，在美国，30％的HIV对象被HCV共感染，并且证据表明，感染HIV的人其丙肝感染具有更快速的进程。Maier和Wu，2002，World JGastroenterol8:577-57。本文提供的方法可用于治疗或预防这类对象的HCV感染。认为消除这些对象中的HCV将降低由于末期肝病所致的死亡率。实际上，患有重度AIDS限定性免疫缺陷(AIDS-definingimmunodeficiency)的对象中的进行性肝病的风险比无此疾病的对象高。参见例如Lesens等，1999，J Infect Dis179:1254-1258。在一个实施方案中，本文提供的化合物表明抑制HIV对象中的HIV。因此，在某些实施方案中，提供治疗或预防有需要的对象的HIV感染和HCV感染的方法。

在某些实施方案中，在肝移植后将化合物或组合物给予对象。在美国，丙肝是肝移植的主要原因，进行肝移植的许多对象在移植后仍然是HCV阳性。在一个实施方案中，提供用本文公开的化合物或组合物治疗这类复发HCV对象的方法。在某些实施方案中，提供在肝移植之前、期间或之后治疗对象以防止HCV感染复发的方法。

测定方法

可按照本领域技术人员已知的任何测定法测定化合物的HCV活性。此外，可按照本领域技术人员已知的任何测定法，测定化合物在对象的肝细胞中的蓄积。在某些实施方案中，可将化合物给予对象，并测定对象的肝细胞的化合物或其衍生物，例如核苷、核苷磷酸或其三磷酸核苷衍生物。

在一个实施方案中，将本文提供的化合物体内或体外给予细胞，例如肝细胞，并测量递送到细胞内的三磷酸核苷水平以表明细胞中的化合物的递送和三磷酸化。可采用本领域已知的分析技术测量细胞内三磷酸核苷的水平。在下文中通过实例描述了检测ddATP的方法，但是可采用合适的对照、校准样品和测定技术，容易地检测其它核苷三磷酸。

在一个实施方案中，通过与自对照样品制备的校准标准比较，来测量样品中的ddATP浓度。样品中的ddATP浓度可采用例如HPLC LC MS等分析方法来测量。在一个实施方案中，将试验样品与用已知浓度的ddATP制成的校准曲线比较，从而得到该样品的浓度。

在一个实施方案中，在分析前对样品进行操作以除去杂质例如盐(Na⁺、K⁺等)。在一个实施方案中，对于特别在存在还原的盐时的肝细胞提取物，定量的下限为约0.2pmol/mL。

在一个实施方案中，所述方法允许成功地测量在例如培养的肝细胞和HepG2细胞中以1-10,000pmol/100万个细胞的水平形成的三磷酸核苷酸。

第二治疗剂

在某些实施方案中，本文提供的化合物和组合物可用于治疗肝病症的方法，该方法包括进一步给予有需要的对象有效治疗病症(例如HCV感染)的第二药剂。第二药剂可以是本领域技术人员已知的有效治疗该病症的任何药剂，包括目前已经FDA批准的药剂。

在某些实施方案中，本文提供的化合物与一种第二药剂联合给予。在进一步的实施方案中，第二药剂与两种第二药剂联合给予。在更进一步的实施方案中，第二药剂与两种或更多种第二药剂联合给予。

本文所用的术语“组合”包括使用多于一种疗法(例如一种或多种预防剂和/或治疗剂)。术语“组合”的使用不限制其中疗法(例如预防剂和/或治疗剂)给予患有病症的对象的顺序。可在给予患有病症的对象第二疗法(例如预防剂或治疗剂)之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、与之同时或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)给予第一疗法(例如预防剂或治疗剂，例如本文提供的化合物)。

本文所用的术语“协同”包括本文提供的化合物和已经用于或目前正用于防止、控制或治疗病症的另一种疗法(例如预防剂或治疗剂)的组合，其比所述疗法的相加效应更有效。疗法组合(例如预防剂或治疗剂的组合)的协同效应允许使用较低剂量的一种或多种疗法和/或较不频繁地将所述疗法给予患有病症的对象。使用较低剂量的疗法(例如预防剂或治疗剂)和/或较不频繁地给予所述疗法的能力降低与将所述疗法给予对象有关的毒性而又不降低所述疗法在预防或治疗病症中的功效。另外，协同效应可导致药剂在预防或治疗病症中的功效改进。最后，疗法组合(例如预防剂或治疗剂的组合)的协同效应可避免或降低与单独使用任一疗法有关的不良或有害的副作用。

本文提供的化合物可与另一种治疗剂，特别是抗HCV药组合或交替给予。在联合疗法中，有效剂量的两种或更多种药剂同时给予，而在交替或序贯步骤疗法中，有效剂量的各种药剂依次或序贯给予。所给予的剂量将取决于药物的吸收、失活和排泄率和本领域技术人员已知的其它因素。要注意，剂量值还将随待缓解的病况的严重程度而变化。还要了解，应按照个体需要和给予或监督给予组合物的人的专业判断，随时间对任何具体的对象、特定的剂量计划和方案进行调整。在某些实施方案中，抗HCV(或抗瘟病毒或抗黄病毒)化合物显示10-15μM的EC₅₀。在一个实施方案中，小于1-5μM是合乎需要的。

已认识到，在用抗病毒药长期治疗后可出现黄病毒、瘟病毒或HCV的耐药变异株。耐药性最常因编码用于病毒复制的酶的基因突变而产生。通过给予与诱导不同于由主要药物(principle drug)引起的突变的第二、或许第三抗病毒化合物组合或交替的化合物，可延长、增强或恢复针对病毒感染的药物的功效。或者，可通过这类组合或交替疗法改变药物的药代动力学、生物分布或其它参数。总的来说，相对交替疗法，通常优选联合疗法，因为它诱导对病毒的多重同时应激。

上述发明背景中描述的任何病毒治疗法都可与本说明书描述的化合物组合或交替使用。第二药剂的非限制性实例包括：

HCV蛋白酶抑制剂：实例包括Medivir HCV蛋白酶抑制剂(HCV-PI或TMC435)(Medivir/Tibotec)；MK-7009(Merck)、RG7227(ITMN-191)(Roche/Pharmasset/InterMune)、波普瑞韦(SCH503034)(Schering)、SCH446211(Schering)、那拉匹伟SCH900518(Schering/Merck)、ABT-450(Abbott/Enanta)、ACH-1625(Achillion)、BI201335(Boehringer Ingelheim)、PHX1766(Phenomix)、VX-500(Vertex)和替拉瑞韦(VX-950)(Vertex)。蛋白酶抑制剂的其它实例包括基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等,Antiviral peptide derivatives(抗病毒肽衍生物)，PCT WO98/22496，1998；Attwood等,Antiviral Chemistry and Chemotherapy1999,10,259-273；Attwood等,Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents(作为抗病毒药的氨基酸衍生物的制备和用途),German Patent Pub.DE19914474；Tung等,Inhibitors of serine proteases,particularly hepatitis C virusNS3protease(丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制剂),PCT WO98/17679)，包括α酮酰胺类和肼基脲类，及终止于亲电子试剂例如硼酸或膦酸基的抑制剂(Llinas-Brunet等,Hepatitis C inhibitor peptideanalogues(丙肝抑制剂肽类似物)，PCT WO99/07734)；非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂例如2,4,6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等,Biochemical and Biophysical Research Communications,1997,238,643-647；Sudo K.等,Antiviral Chemistry and Chemotherapy,1998,9,186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代，后者具有对苯氧基苯基；和Sch68631，一种菲醌，HCV蛋白酶抑制剂(Chu M.等，Tetrahedron Letters37:7229-7232，1996)。

自真菌灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)分离的SCH351633，被鉴定为蛋白酶抑制剂(Chu M.等,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9:1949-1952)。自水蛭分离的Eglin c，是几种丝氨酸蛋白酶例如灰色链霉菌(S.griseus)蛋白酶A和B、α-胰凝乳蛋白酶、类胰凝乳蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶的有效抑制剂。Qasim M.A.等，Biochemistry36:1598-1607，1997。

公开了用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂的美国专利包括例如Spruce等人的美国专利号6,004,933，其公开了用于抑制HCV内肽酶2的一类半胱氨酸蛋白酶抑制剂；Zhang等人的美国专利号5,990,276，其公开了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂；Reyes等人的美国专利号5,538,865；CorvasInternational,Inc的WO02/008251和Schering Corporation的US7,169,760、US2005/176648、WO02/08187和WO02/008256。HCV抑制剂三肽公开于Boehringer Ingelheim的美国专利号6,534,523、6,410,531和6,420,380和Bristol Myers Squibb的WO02/060926。作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽公开于Schering Corporation的WO02/48172和US6,911,428。作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑烷酮类(Imidazoleidinones)公开于Schering Corporation的WO02/08198和BristolMyers Squibb的US6,838,475和WO02/48157和US6,727,366。VertexPharmaceuticals的WO98/17679和US6,265,380和Bristol Myers Squibb的WO02/48116和US6,653,295还公开了HCV蛋白酶抑制剂。HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂的其它实例提供于US6,872,805(Bristol-Myers Squibb)；WO2006000085(Boehringer Ingelheim)；US7,208,600(Vertex)；US2006/0046956(Schering-Plough)；WO2007/001406(Chiron)；US2005/0153877；WO2006/119061(Merck)；WO00/09543(BoehringerIngelheim)、US6,323,180(Boehringer Ingelheim)、WO03/064456(Boehringer Ingelheim)、US6,642,204(Boehringer Ingelheim)、WO03/064416(Boehringer Ingelheim)、US7,091,184(Boehringer Ingelheim)、WO03/053349(Bristol-Myers Squibb)、US6,867,185、WO03/099316(Bristol-Myers Squibb)、US6,869,964、WO03/099274(Bristol-MyersSquibb)、US6,995,174、WO2004/032827(Bristol-Myers Squibb)、US7,041,698、WO2004/043339和US6,878,722(Bristol-Myers Squibb)。

在用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定法中显示相关抑制的噻唑烷衍生物(Sudo K.等,Antiviral Research,1996,32,9-18)，尤其具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰部分的化合物RD-1-6250、RD46205和RD46193；

在Kakiuchi N.等,J.EBS Letters421,217-220；Takeshita N.等,AnalyticalBiochemistry,1997,247,242-246中鉴定的噻唑烷类和苯甲酰苯胺类；

自链霉菌属菌种发酵液体培养基分离的在SDS-PAGE和放射自显影测定法中具有针对蛋白酶的活性的菲醌、SCH68631(Chu M.等,TetrahedronLetters,1996,37,7229-7232)和自真菌灰黄青霉分离的SCH351633，其在闪烁亲近测定法中显示活性(Chu M.等,Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters9,1949-1952)；

解旋酶抑制剂(Diana G.D.等,Compounds,compositions and methods fortreatment of hepatitis C(用于治疗丙型肝炎的化合物、组合物和方法),美国专利号5,633,358；Diana G.D.等,Piperidine derivatives,pharmaceuticalcompositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C(哌啶衍生物、其药物组合物及其在丙型肝炎治疗中的用途),PCT WO97/36554)；

HCV聚合酶抑制剂，包括核苷和非核苷聚合酶抑制剂，例如利巴韦林、viramidine、克立咪唑、filibuvir(PF-00868554)、HCV POL、NM283(伐洛他滨)、MK-0608、7-氟-MK-0608、MK-3281、IDX-375、ABT-072、ABT-333、ANA598、BI207127、GS9190、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-35938、PSI-7851、PSI-7977、RG1479、RG7128、HCV-796VCH-759或VCH-916。

胶黏毒素(Ferrari R.等,Journal of Virology,1999,73,1649-1654)和天然产物浅蓝菌素(Lohmann V.等,Virology,1998,249,108-118)；

基于干扰RNA(iRNA)的抗病毒药，包括基于短干扰RNA(siRNA)的抗病毒药例如Sirna-034和描述于国际专利公布号WO/03/070750和WO2005/012525及美国专利公布号US2004/0209831的其它抗病毒药。

与病毒的5’非编码区(NCR)中的序列段互补的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸类(S-ODN)(Alt M.等，Hepatology，1995，22，707-717)或包含NCR的3’端的核苷酸326-348和位于HCV RNA的核心编码区的核苷酸371-388(Alt M.等,Archives of Virology,1997,142,589-599；Galderisi U.等,Journalof Cellular Physiology,1999,181,251-257)；

IRES依赖性翻译的抑制剂(Ikeda N等,Agent for the prevention andtreatment of hepatitis C(预防和治疗丙型肝炎的药剂),日本专利公告JP-08268890；Kai Y.等.,Prevention and treatment of viral diseases(预防和治疗病毒性疾病),日本专利公告JP-10101591)；

HCV侵入抑制剂，例如西戈韦(MK-3253)(MIGENIX Inc.)、SP-30(Samaritan Pharmaceuticals)、ITX4520(iTherX)、ITX5061(iTherX)、PRO-206(Progenics Pharmaceuticals)和Progenics Pharmaceuticals的其它侵入抑制剂，例如公开于美国专利公布号2006/0198855的其它侵入抑制剂。

核酶，例如核酸酶抗性核酶(Maccjak,D.J.等，Hepatology1999，30，摘要995)和公开于Barber等人的美国专利号6,043,077和Draper等人的美国专利号5,869,253和5,610,054的核酶；和

同样开发用于治疗黄病毒科病毒感染的核苷类似物。

在某些实施方案中，本文提供的化合物可与Idenix Pharmaceuticalsg在国际公布号WO01/90121、WO01/92282、WO2004/003000、2004/002422和WO2004/002999中描述的任何化合物联合给予。

公开了可用作治疗丙型肝炎病毒的第二药剂的某些核苷类似物的其它专利申请包括：由BioChem Pharma,Inc.(现为Shire Biochem，Inc.)提交的PCT/CA00/01316(WO01/32153；2000年11月3日提交)和PCT/CA01/00197(WO01/60315；2001年2月19日提交)；由Merck&Co.,Inc.提交的PCT/US02/01531(WO02/057425；2002年1月18日提交)；PCT/US02/03086(WO02/057287；2002年1月18日提交)；US7,202,224；7,125,855；7,105,499和6,777,395；Roche的PCT/EP01/09633(WO02/18404；2001年8月21日公布)；US2006/0040890；2005/0038240；2004/0121980；6,846,810；6,784,166和6,660,721；Pharmasset，Ltd的PCT公布号WO01/79246(2001年4月13日提交)、WO02/32920(2001年10月18日)和WO02/48165；US2005/0009737；US2005/0009737；7,094,770和6,927,291。

可用作治疗丙型肝炎病毒的第二药剂的其它化合物公开于EmoryUniversity的PCT公布号WO99/43691，题名为“2’-Fluoronucleosides(2’-氟核苷)”。公开了某些2’-氟核苷治疗HCV的用途。

可用作第二药剂的其它各种化合物包括1-氨基-烷基环己烷类(Gold等人的美国专利号6,034,134)、烷基脂质(Chojkier等人的美国专利号5,922,757)、维生素E和其它抗氧化剂(Chojkier等人的美国专利号5,922,757)、角鲨烯、金刚烷胺、胆汁酸(Ozeki等人的美国专利号5,846,964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人的美国专利号5,830,905)、苯二羧酰胺类(Diana等人的美国专利号5,633,388)、聚腺苷酸衍生物(Wang等人的美国专利号5,496,546)、2',3'-双脱氧肌苷(Yarchoan等人的美国专利号5,026,687)、苯并咪唑类(Colacino等人的美国专利号5,891,874)、植物提取物(Tsai等人的美国专利号5,837,257、Omer等人的美国专利号5,725,859和美国专利号6,056,961)和哌啶类(Diana等人的美国专利号5,830,905)。

用于治疗HCV的示例性第二治疗剂

在一个实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与以下抗丙型肝炎病毒干扰素组合或交替给予：例如

(干扰素α-2b)和

(聚乙二醇化干扰素α-2a)；(重组干扰素α-2a)，

(复合α干扰素；alphacon-1干扰素)；

(聚乙二醇化干扰素α-2b)和

(聚乙二醇化干扰素α-2a)。

在一个实施方案中，抗丙型肝炎病毒干扰素为干复津、IL-29(PEG-干扰素λ)、R7025(Maxy-α)、Belerofon、口服干扰素α、BLX-883(Locteron)、ω干扰素、multiferon、medusa干扰素、Albuferon或

。

在一个实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与以下抗丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂组合或交替给予：例如利巴韦林、viramidine、HCVPOL、NM283(伐洛他滨)、MK-0608、7-氟-MK-0608、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-35938、R1479、HCV-796或R7128。

在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与利巴韦林和以下抗丙型肝炎病毒干扰素联合给予：例如

(干扰素α-2b)和(聚乙二醇化干扰素α-2a)；

(重组干扰素α-2a)、

(复合α干扰素；alphacon-1干扰素)、(聚乙二醇化干扰素α-2b)和(聚乙二醇化干扰素α-2a)。

在一个实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与以下抗丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂组合或交替给予：例如ITMN-191、SCH503034、VX950(替拉瑞韦)或Medivir HCV蛋白酶抑制剂。

在一个实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与以下抗丙型肝炎病毒疫苗组合或交替给予：例如TG4040、PeviPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41或INNO0101(E1)。

在一个实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与抗丙型肝炎病毒单克隆抗体(例如AB68或XTL-6865(旧称HepX-C))或者与抗丙型肝炎病毒多克隆抗体(例如cicavir)组合或交替给予。

在一个实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与以下抗丙型肝炎病毒免疫调节剂组合或交替给予：例如

(胸腺法新)、NOV-205或奥谷法奈。

在一个实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与Nexavar、多柔比星、PI-88、金刚烷胺、JBK-122、VGX-410C、MX-3253(Ceglosivir)、Suvus(BIVN-401或virostat)、PF-03491390(旧称IDN-6556)、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、巴土昔单抗(Tarvacin)、Alinia(硝唑沙奈(nitrazoxanide))或PYN17组合或交替给予。

实施例

如本文所用，用于这些过程、方案和实施例的符号和约定，不论是否是明确定义的特定缩略语，都与用于现代科学文献例如Journal of theAmerican Chemical Society或Journal of Biological Chemistry中的那些一致。具体来说，下列缩略语而无限制地可用于实施例和整个说明书中：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；mmol(毫克分子)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；MS(质谱法)；ESI(电喷雾电离)；TLC(薄层色谱法)；HPLC(高压液相色谱法)；THF(四氢呋喃)；CDCl₃(氘化氯仿)；AcOH(乙酸)；DCM(二氯甲烷)；DMSO(二甲基亚砜)；DMSO-d₆(氘化二甲基亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；MeOH(甲醇)和BOC(叔丁氧基羰基)。

对于以下所有实施例，可采用本领域技术人员已知的标准后处理和纯化方法。除非另有说明，否则所有温度以℃(摄氏度)表示。所有反应在室温下进行，除非另有说明。本文所示合成方法欲通过使用具体的实施例为例，而非表明本公开内容的范围，来说明适用的化学法。

中间体1a的制备：

将2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇(1.5g，1eq)悬浮于无水乙腈(5ml/mmol)中。加入Na₂SO₄(1.71g，2.5eq)和苯基硼酸(0.618g，1.05eq)，将反应混合物在回流下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，加入Na₂SO₄(0.684g，1eq)。使反应混合物冷却至0℃，滴加H₃PO₄(0.435g，1.1eq)的无水乙腈(5ml/mmol)溶液，接着滴加新戊酰氯(2.96ml，5eq)的吡啶(4.3ml，11eq)溶液。在0℃下搅拌15分钟后，在室温下搅拌反应混合物1.5小时。使反应混合物再次冷却至0℃，滴加2-羟基乙酸异丙酯(0.814ml，1.5eq)的无水乙腈(5ml/mmol)溶液，接着滴加新戊酰氯(1.19ml，2eq)的吡啶(1.95ml，5eq)溶液。在0℃下搅拌15分钟后，在室温下搅拌反应混合物1.5小时，将混合物保存在冰箱中过夜。将反应混合物减压浓缩(浴温<30℃)，并在二氯甲烷和饱和NH₄Cl溶液间分配。有机层经干燥、过滤并真空浓缩，得到无色油状物。MS(ESI，EI⁺)：m/z＝476.2(MH⁺)(脱保护的化合物)。

化合物1的制备：

在室温下，将中间体1a(0.53mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml/mmol)，加入(2S)-2-氨基丙酸异丙酯盐酸盐(0.089g，2.5eq)，接着加入三乙胺(0.222ml，3eq)。加入CCl₄(5ml/mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。将混合物在磷酸溶液0.5M(pH＝7)中猝灭，化合物用二氯甲烷萃取。有机层经干燥、过滤并真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH0-20％)。第二纯化通过prepMS实现(柱：Sunfire制备型C18(19x150mm)，洗脱液：H₂O(0.05％HCO₂H)/CH₃CN(0.05％HCO₂H))，在2个步骤中得到2种非对映异构体的混合物，为白色冻干固体，收率17％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.80(s,3H),1.12-1.20(m,12H),1.24(t,J＝7.10Hz,3H),3.66-3.79(m,1H),3.95(s,3H),4.16-4.32(m,2H),4.40-4.48(m,2H),4.79-4.89(m,1H),4.91-4.98(m,1H),5.24-5.26(m,1H),5.41(brs,0.4H),5.45(brs,0.6H),5.58-5.63(m,0.4H),5.66-5.72(m,0.6H),5.83(s,0.4H),5.84(s,0.6H),6.51(s,2H),7.91(s,1H)；³¹P NMR(DMSO-d₆,162MHz)δ(ppm)8.33(s,0.6P),8.56(s,0.4P)；和MS(ESI,EI⁺)m/z＝605.2(MH⁺)。

化合物2的制备：

如针对化合物2a₁所述，自中间体1a(0.53mmol)和(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酸乙酯盐酸盐(0.122g，2.5eq)合成化合物2，在2个步骤中得到2种非对映异构体的混合物，为白色冻干固体，收率23％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.79(s,3H),1.03(t,J＝7.21Hz,1.2H),1.05(t,J＝7.21Hz,1.8H),1.16-1.18(m,6H),2.79-2.87(m,1H),2.90-2.98(m,1H),3.86-4.15(m,12H),4.87-4.96(m,1H),5.23(s,0.4H),5.24(s,0.6H),5.37(brs,0.4H),5.43(brs,0.6H),5.70-5.77(m,1H),5.82(s,0.4H),5.84(s,0.6H),6.51(s,2H),7.16-7.25(m,5H),7.86(s,0.4H),7.88(s,0.6H)；³¹P NMR(DMSO-d₆,162MHz)δ(ppm)8(s,0.4P),8.09(s,0.6P)；和MS(ESI,EI⁺)m/z＝667.4(MH⁺)。

中间体1b的制备：

如针对中间体1a所述，自2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇(1.29g，1eq)和2-羟基乙酸乙酯(0.593g，1.5eq)合成中间体1b，得到预期的中间体，为无色油状物。MS(ESI，EI⁺)：m/z＝462(MH⁺)(脱保护的化合物)。

化合物3的制备：

如针对化合物2所述，自中间体1b(0.8mmol)和(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酸异丙酯盐酸盐(0.455g，2.5eq)合成化合物3(反应时间＝1小时)。将反应混合物用柠檬酸1M(10ml)处理后，用二氯甲烷萃取。通过prepMS实现2次纯化，在2个步骤中得到2种非对映异构体的混合物，为白色冻干固体，收率26％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.79(s,1.8H),0.80(s,1.2H),0.94(d,J＝6.24Hz,1.2H),0.99(d,J＝5.74Hz,1.8H),1.06-1.09(m,3H),1.17(t,J＝7.09Hz,3H),2.78-2.94(m,2H),3.76-3.86(m,1H),3.93(s,1.2H),3.95(s,1.8H),3.98-4.32(m,7H),4.72-4.82(m,1H),5.19(s,0.6H),5.22(s,0.4H),5.35-5.38(m,1H),5.72-5.79(m,1H),5.82(s,0.6H),5.85(s,0.4H),6.51(s,2H),7.10-7.27(m,5H),7.88(s,0.6H),7.91(s,0.4H)；³¹P NMR(DMSO-d₆,162MHz)δ(ppm)8.44(s,0.6P),8.51(s,0.4P)；和MS(ESI,EI⁺)m/z＝667.4(MH⁺)。

中间体1c的制备：

按针对中间体1a所述，自2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇(0.4g，1eq)和2-羟基丙酸苄酯(0.3g，1.3eq)合成中间体1c，得到预期的中间体。MS(ESI，EI⁺)：m/z538.2(MH⁺)(脱保护的化合物)。

化合物4的制备：

如针对化合物2所述，自中间体1c(0.643mmol)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酸异丙酯盐酸盐(0.405g，3eq)合成化合物4(反应时间＝2小时)。加入柠檬酸，混合物用二氯甲烷萃取。柱RP18上的第一次纯化和通过prepMS的第二次纯化是必要的，得到2种非对映异构体的混合物，为白色泡沫，收率15％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.79-0.83(m,9H),1.1-1.16(m,6H),1.41-1.44(m,4H),1.63-1.73(m,1H),3.59-3.70(m,1H),3.94(s,3H),4-4.05(m,2H),4.11-4.31(m,2H),4.76-4.87(m,2H),5.12(s,1H),5.14(s,1H),5.21-5.22(m,1H),5.35-5.37(m,0.5H),5.41-5.43(m,0.5H),5.53-5.62(m,1H),5.83(s,0.47),5.84(s,0.53H),6.51(s,2H),7.30-7.36(m,5H),7.89(s,0.47H),7.91(s,0.53H)；³¹P NMR(DMSO-d₆,162MHz)δ(ppm)8.01(s,0.53P),8.24(s,0.47P)和MS(ESI,EI⁺)m/z＝709.4(MH⁺)。

中间体1d的制备：

如针对中间体1a所述，自2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇(0.2g，1eq)和N-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-丁酰胺(0.174g，1.3eq)合成中间体1d，得到预期的中间体，为油状物。

化合物5的制备：

在室温下，使中间体1d(0.643mmol)溶于无水二氯甲烷(3ml)中，加入(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酸异丙酯盐酸盐(0.4g，3eq)，接着加入三乙胺(0.35ml，4eq)。加入CCl₄(3ml)，在室温下搅拌反应混合物2小时。加入TFA(0.5ml)，再次搅拌混合物1小时。混合物通过硅胶柱色谱法直接纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH0-15％)，接着通过C18纯化，在2个步骤中得到2种非对映异构体的混合物，为白色固体，收率6％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.78-0.84(m,9H),1.12-1.15(m,6H),1.36-1.49(m,2H),1.61-1.75(m,1H),1.77-1.86(m,2H),2.22-2.27(m,2H),3.53-3.66(m,1H),3.85-.393(m,5H),3.97-4.17(m,3H),4.21-4.28(m,3H),4.81-4.89(m,1H),5.22-5.53(m,3H),5.83(s,0.49H),5.85(s,0.51H),6.52-6.53(m,2H),7.08-7.13(m,2H),7.23-7.27(m,2H),7.92(s,0.49H),7.95(s,0.51H),8.43-8.53(m,1H)；³¹PNMR(DMSO-d₆,162MHz)δ(ppm)8.27(s,0.49P),8.62(s,0.51P)；¹⁹F NMR(DMSO-d₆,376.5MHz)δ(ppm)-116.47(0.51F),-116.43(0.49F)；和MS(ESI,EI⁺)m/z＝740.4(MH⁺)。

中间体1e的制备：

如针对中间体1a所述，自2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇(1.2g，1eq)和3-羟基丙酸叔丁酯(0.85g，1.5eq)合成中间体1e，得到预期的中间体，为黄色油状物。MS(ESI，EI⁺)：m/z＝504.2(MH⁺⁾(脱保护的化合物)。

化合物6的制备：

如针对化合物3所述，自中间体1e(0.85mmol)和(2S)-2-氨基-3-甲基-丁酸乙酯盐酸盐(0.381g，2.5eq)合成化合物6(第一次纯化在硅胶柱上(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH0-20％，第二次纯化通过prepMS)，在2个步骤中得到2种非对映异构体的混合物，为白色固体，收率12％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.79(s,3H),0.83-0.86(m,6H),1.12-1.19(m,3H),1.37-1.38(m,9H),1.88-1.97(m,1H),2.50-2.56(m,2H),3.95(s,3H),3.98-4.17(m,7H),4.20-4.27(m,1H),5.19-5.20(m,1H),5.31-5.46(m,2H),5.83(s,0.5H),5.84(s,0.5H),6.51(s,2H),7.90(s,0.5H),7.91(s,0.5H)；³¹P NMR(DMSO-d₆,162MHz)δ(ppm)8.61(s,0.5P),8.78(s,0.5P)和MS(ESI,EI⁺)m/z＝647.4(MH⁺)。

中间体1f的制备：

如针对中间体1a所述，自2-(2-氨基-6-乙氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇(0.3g，1eq)和2-羟基乙酸乙酯(0.130ml，1.5eq)合成中间体1f，得到预期的中间体，为油状物。MS(ESI，EI⁺)：m/z＝476.2(MH⁺)(脱保护的化合物)。

化合物7的制备：

如针对化合物2所述，自中间体1f(0.231mmol)和(2S)-2-氨基-3-甲基-丁酸甲酯盐酸盐(0.097g，2.5eq)合成化合物7，在2个步骤中得到2种非对映异构体的混合物，为白色冻干固体，收率39％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.80(s,3H),0.82-0.85(m,6H),1.15-1.20(m,3H),1.35(t,J＝7.09Hz,3H),1.90-1.98(m,1H),3.49-3.57(m,1H),3.60(s,1.35H),3.62(s,1.65H),4-4.06(m,2H),4.09-4.15(m,2H),4.17-4.33(m,2H),4.41-4.49(m,4H),5.25(s,1H),5.39-5.46(m,1H),5.52-5.62(m,1H),5.83(s,0.45H),5.84(s,0.55H),6.47(brs,2H),7.89(s,1H)；³¹P NMR(DMSO-d₆,162MHz)δ(ppm)9.07(s,0.55P),9.22(s,0.45P)和MS(ESI,EI⁺)m/z＝605.4(MH⁺)。

化合物8的制备：

在0℃、氮气下，向2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇(0.15g，1eq)的P(O)(OEt)₃(0.75ml)溶液中滴加POCl₃(0.075ml)。在0℃下搅拌混合物1小时。滴加2-氨基-2-苯基乙酸乙酯盐酸盐(0.261g，2.5eq)的无水乙腈(2.5ml)，接着加入三乙胺(0.67ml，10eq)。在0℃下搅拌反应混合物40分钟后，滴加2-羟基乙酸乙酯(0.272ml，6eq)。在0℃至室温下搅拌1.15小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤(3次)。有机层经Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过prepMS纯化两次，得到非对映异构体的混合物，为白色固体，收率1％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.80(s,3H),1.05(t,J＝7.07Hz,1.5H),1.08(t,J＝7.07Hz,1.5H),1.15(t,J＝7.07Hz,1.5H),1.16(t,J＝7.07Hz,1.5H),3.95(s,3H),4-4.13(m,6H),4.16-4.33(m,2H),4.36-4.53(m,2H),4.83-4.88(m,1H),5.21-5.22(m,1H),5.37-5.42(m,1H),5.83(s,0.5H),5.84(s,0.5H),6.27-6.40(m,1H),6.51(s,2H),7.26-7.38(m,5H),7.90(s,0.5H),7.92(s,0.5H)；³¹P NMR(DMSO-d₆,162MHz)δ(ppm)8.07(s,0.5P),8.18(s,0.5P)；和MS(ESI,EI⁺)m/z＝639.2(MH⁺)。

化合物9的制备：

如针对化合物8所述，自2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇(0.15g，1eq)和(2S)-2-氨基-4-甲硫基-丁酸乙酯(0.213g，2.5eq)合成化合物9，得到2种非对映异构体的混合物，为白色固体，收率1％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.80(s,3H),1.13-1.22(m,8H),1.77-1.90(m,2H),1.98(s,1.5H),1.99(s,1.5H),3.77-3.86(m,1H),3.95(s,3H),4-4.16(m,6H),4.23-4.33(m,2H),4.44-4.52(m,2H),5.21(brs,1H),5.36-5.42(m,1H),5.68-5.79(m,1H),5.83(s,0.5H),5.84(s,0.5H),6.51(s,2H),7.90(s,1H)；³¹P NMR(DMSO-d₆₃,162MHz)δ(ppm)8.63(s,0.5P),8.74(s,0.5P)；和MS(ESI,EI⁺)m/z＝637(MH⁺)。

化合物10的制备：

如针对化合物8所述，自2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇(0.1g，1eq)、(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酸异丙酯盐酸盐(0.061g，0.9eq)和N-[(4-氟苯基)甲基]-2-羟基乙酰胺(0.294g，5eq)合成化合物10(在此情况下，最后加入DMAP(0.157mg，6eq))，得到(5次纯化后)2种非对映异构体的混合物，为白色固体，收率4％。¹H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.87-0.92(m,6H),0.97(s,3H),1.16-1.21(m,6H),1.49-1.55(m,2H),1.72-1.80(m,1H),3.75-3.88(m,1H),4.05(s,3H),4.16-4.56(m,8H),4.88-4.94(m,1H),5.95(s,0.66H),5.98(s,0.34H),6.98-7.03(m,2H),7.28-7.32(m,2H),7.96(s,0.66H),8.01(s,0.34H)；³¹P NMR(MeOD,162MHz)δ(ppm)8.53(s,0.34P),9.02(s,0.66P)；¹⁹F NMR(MeOD,376.5MHz)δ(ppm)-117.79(0.34F),-117.77(0.66F)；和MS(ESI,EI⁺)m/z＝712.4(MH⁺)。

化合物11的制备：

将2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇(1g，1eq)悬浮于无水四氢呋喃(30ml)中，使混合物冷却至0℃。加入POCl₃(0.5ml)，搅拌反应混合物过夜。在0℃下滴加(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酸异丙酯盐酸盐(0.8g，1.2eq)的乙腈(20ml)和三乙胺(2.5ml，4eq)溶液，并在0℃下搅拌混合物30分钟。加入2-羟基乙酸乙酯(1ml，3eq)和三乙胺(1.5ml，2.4eq)，在0℃下重新搅拌2小时。反应混合物经过滤并减压浓缩后，通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH0-5％)和用RP18色谱法2次纯化，得到2种非对映异构体的混合物，为白色粉末，收率7％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm)0.91-0.96(m,6H),1-1.02(m,3H),1.23-1.26(m,6H),1.30(t,J＝1.15Hz,3H),1.44-1.60(m,2H),1.71-1.79(m,1H),3.39-3.44(m,1H),3.85-3.93(m,1H),4.07(s,3H),4.21-4.40(m,4H),4.47-4.74(m,4H),4.78-4.89(m,1H),5-5.06(m,1H),5.45(brs,2H),5.87(s,0.68H),5.91(s,0.32H),7.69(s,0.68H),7.75(s,0.38H)；³¹P NMR(CDCl₃,162MHz)δ(ppm)9.18(s,0.68P),9.63(s,0.32P)；和MS(ESI,EI⁺)m/z＝633.2(MH⁺)。

化合物11a和11b的制备：

在通过Sunfire制备型C18(19x150mm)柱纯化后，分离化合物10的2种非对映异构体：

洗脱液：溶剂A：H₂O(0.05％HCO₂H)，溶剂B：CH₃CN(0.05％HCO₂H)

5％^*	40％^*	30分钟梯度(20ml/分钟)
			40％	95％	10秒钟梯度
95％	95％	3分钟等度

^*％溶剂B

化合物11a＝非对映异构体1：保留时间＝30.52分钟。纯化得到预期化合物，为白色冻干粉，收率6％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.79(s,3H),0.82-0.84(m,6H),1.14-1.22(m,9H),1.35-1.50(m,2H),1.65-1.71(m,1H),3.58-3.67(m,1H),3.95(s,3H),3.96-4.04(m,2H),4.09-4.14(m,2H),4.20-4.30(m,2H),4.40-4.46(m,2H),4.83-4.90(m,1H),5.25(brs,1H),5.47(brs,1H),5.62-5.68(m,1H),5.84(s,1H),6.51(s,2H),7.90(s,1H)；³¹P NMR(DMSO-d₆,162MHz)δ(ppm)8.59(s,1P)和MS(ESI，EI⁺)m/z＝633.2(MH⁺)。

化合物11b＝非对映异构体2：保留时间＝30.90分钟。纯化得到预期化合物，为白色冻干粉，收率14％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.80-0.84(m,9H),1.13-1.22(m,9H),1.36-1.48(m,2H),1.66-1.74(m,1H),3.62-3.70(m,1H),3.94(s,3H),3.98-4.05(m,2H),4.09-4.19(m,3H),4.26-4.33(m,1H),4.46-4.50(m,2H),4.79-4.87(m,1H),5.24(brs,1H),5.40(brs,1H),5.57-5.64(m,1H),5.83(s,1H),6.51(s,2H),7.90(s,1H)；³¹P NMR(DMSO-d₆,162MHz)δ(ppm)8.75(s,1P)和MS(ESI,EI⁺)m/z＝633.2(MH⁺)。

中间体1g的制备：

在氮气、-30℃下向3,5-二-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖(ribono)-1,4-内酯(WO2007075876A2中所述合成)(20g，1eq)的四氢呋喃(140ml)的机械搅拌溶液中滴加LiAl(OtBu)₃1M的THF(80.5ml，1.5eq)。在-20℃至-15℃下搅拌反应混合物40分钟。混合物用NH₄Cl饱和溶液(白色悬浮液)猝灭，在硅藻土上过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(2次)，合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)，得到预期的中间体，收率78％(化合物α和β1-羟基的混合物)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm)1.56(d,J＝22.60Hz,2.4H),1.58(d,J＝22.60Hz,0.6H),3.36(s,0.8H),3.41-3.45(m,0.2H),4.44-4.70(m,3H),5.28(dd,J＝9.34Hz和J＝10.89Hz,0.2H),5.34(dd,J＝2.80Hz和J＝9.55Hz,0.8H),5.42(dd,J＝8.09Hz和J＝18.98Hz,0.2H),5.65(dd,J＝7.31Hz和J＝23.37Hz,0.8H),7.34-7.39(m,2H),7.44-7.55(m,3H),7.59-7.63(m,1H),7.97-8.11(m,4H)；¹⁹F NMR(CDCl₃,376.5MHz)δ(ppm)-117.54(s,0.2F),-169.33(s,0.8F)。

中间体1h的制备：

在氮气、-20℃下，向中间体1g(15.35g，1eq)的二氯甲烷(180ml)的机械搅拌溶液中加入PPh₃(15g，1.4eq)。搅拌反应混合物15分钟，滴加CBr₄(20.4g，1.5eq)。在-20℃和-15℃之间搅拌反应物1.5小时。反应混合物通过硅胶柱色谱法纯化(无后处理和浓缩)，得到预期的中间体，收率69％。¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm)1.71(d,J＝21.48Hz,3H),4.63(dd,J＝4.46Hz和J＝12.53Hz,1H),4.78(dd,J＝3.15Hz和J＝12.49Hz,1H),4.86-4.89(m,1H),5.29(dd,J＝2.98Hz和J＝5.40Hz,1H),6.34(s,1H),7.42-7.49(m,4H),7.56-7.63(m,2H),8.02(d,J＝7.71Hz,2H),8.13(d,J＝7.71Hz,2H)；¹⁹F NMR(CDCl₃,376.5MHz)δ(ppm)-150(s,1F)。

中间体1i的制备：

在氮气下向2-氨基-6-氯嘌呤(13.92g，3eq)的叔丁醇(302ml)溶液中慢慢地分批加入tBuOK(9.3g，3.03eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时。然后，慢慢加入中间体1h(12g，1eq)的乙腈溶液，在65℃下搅拌反应混合物3小时。反应物用100ml的NH₄Cl饱和溶液猝灭，在硅藻土上过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)，得到预期的中间体，收率44％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)1.29(d,J＝22.76Hz,3H),4.68-4.73(m,2H),4.78-4.83(m,1H),6.17(dd,J＝7.83Hz和J＝21.30Hz,1H),6.35(d,J＝19.20Hz,1H),7.13(brs,2H),7.39-7.42(m,2H),7.54-7.63(m,3H),7.70-7.74(m,1H),7.89(d,J＝7.71Hz,2H),8.03(d,J＝7.71Hz,2H),8.36(s,1H)；¹⁹FNMR(DMSO-d₆,376.5MHz)δ(ppm)-155.73(s,1F)；和MS(ESI,EI⁺)m/z＝526(MH⁺)。

中间体1j的制备：

在氮气和室温下，将CH₃ONa(0.37g，3eq)加入中间体1i(1.2g，1eq)的甲醇(12ml)溶液中。在50℃下搅拌反应混合物1小时。混合物用乙酸中和，用石油醚萃取后，减压浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH0-16％)，得到预期化合物，收率80％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)1.05(d,J＝22.36Hz,3H),3.65-3.70(m,1H),3.81-3.91(m,2H),3.95(s,3H),4.11-4.23(m,1H),5.24-5.26(m,1H),5.68(d,J＝6.79Hz,1H),6.04(d,J＝17.80Hz,1H),6.59(brs,2H),8.16(s,1H)；¹⁹F NMR(DMSO-d₆,376.5MHz)δ(ppm)-161.64(s,1F)；和MS(ESI,EI⁺)m/z＝314.2(MH⁺)。

化合物12的制备：

在0℃、氮气下，向中间体12(0.04g，1eq)的P(O)(OEt)₃(0.5ml)溶液中滴加POCl₃(0.018ml，1.5eq)。在0℃至室温下搅拌反应混合物3-4小时。在0℃下将(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酸异丙酯盐酸盐(0.032g，1.2eq)和三乙胺(0.089ml，5eq)的乙腈(0.3ml)溶液加入反应中，在0℃下搅拌混合物1小时。在0℃下加入2-羟基乙酸乙酯(0.06ml，5eq)，在0℃下搅拌反应混合物过夜。加入几滴甲醇，反应混合物通过prepMS直接纯化，得到2种非对映异构体的混合物，为白色固体，收率32％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.80-0.84(m,6H),1.04-1.20(m,12H),1.34-1.50(m,2H),1.64-1.73(m,1H),3.58-3.69(m,1H),3.95(s,3H),4.03-4.38(m,6H),4.41-4.45(m,1H),4.49(d,J＝9.50Hz,1H),4.80-4.91(m,1H),5.60-5.69(m,1H),5.80(dd,J＝6.83Hz和J＝22.65Hz,1H),6.07(dd,J＝2.23Hz和J＝19.27Hz,1H),6.6(brs,2H),7.94(s,1H)；³¹P NMR(DMSO-d₆,162MHz)δ(ppm)8.60(s,0.45P),8.70(s,0.55P)；¹⁹F NMR(DMSO-d₆,376.5MHz)δ(ppm)-159.95(s,1F)；和MS(ESI,EI⁺)m/z＝635.2(MH⁺)。

在通过Sunfire制备型C18(19x150mm)柱纯化后分离化合物12的2种非对映异构体：

洗脱液：溶剂A：H₂O(0.05％HCO₂H)，溶剂B：CH₃CN(0.05％HCO₂H)

5％^*	95％^*	20分钟梯度(20ml/分钟)
			95％	95％	3分钟等度

^*％强溶剂B

化合物12作为2种非对映异构体(白色固体)的混合物分离，收率32％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.80-0.84(m,6H),1.04-1.20(m,12H),1.34-1.50(m,2H),1.64-1.73(m,1H),3.58-3.69(m,1H),3.95(s,3H),4.03-4.38(m,6H),4.41-4.45(m,1H),4.49(d,J＝9.50Hz,1H),4.80-4.91(m,1H),5.60-5.69(m,1H),5.80(dd,J＝6.83Hz和J＝22.65Hz,1H),6.07(dd,J＝2.23Hz和J＝19.27Hz,1H),6.6(brs,2H),7.94(s,1H)；³¹P NMR(DMSO-d₆,162MHz)δ(ppm)8.60(s,0.45P),8.70(s,0.55P)；¹⁹F NMR(DMSO-d₆,376.5MHz)δ(ppm)-159.95(s,1F)；和MS(ESI,EI+)m/z＝635.2(MH+)。

化合物12的纯的非对映异构体在粗产物通过手性半制备型HPLC纯化后分离(柱：regis technologies(S,S)-whelk-O1，25cmx21.1mm和等度洗脱液＝己烷/乙醇：85/15，50分钟)，接着复原的2部分通过prepMS(Sunfire制备型C18(19x150mm)纯化)：

洗脱液A：H₂O(0.05％HCO₂H)，溶剂B：CH₃CN(0.05％HCO₂H)

5％^*	70％^*	30分钟梯度(20ml/分钟)
			70％	95％	10秒钟
95％	95％	3分钟等度

^*％强溶剂B

化合物12a(非对映异构体1)：保留时间＝20.94分钟，白色冻干固体；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.80(d,J＝6.77Hz,3H),0.83(dd,J＝6.98Hz,3H),1.07(d,J＝21.91Hz,3H),1.12(d,J＝2.79Hz,3H),1.13(d,J＝2.79Hz,3H),1.18(t,J＝7.09Hz,3H),1.35-1.48(m,2H),1.64-1.72(m,1H),3.61-3.70(m,1H),3.95(s,3H),4.04-4.08(m,1H),4.13(q,J＝7.08Hz,2H),4.14-4.21(m,1H),4.31-4.37(m,2H),4.49(d,J＝9.34Hz,2H),4.79-4.86(m,1H),5.60-5.66(m,1H),5.77-5.79(m,1H),6.07(d,J＝19.30Hz,1H),6.61(s,2H),7.94(s,1H)；³¹P NMR(DMSO-d₆,162MHz)δ(ppm)8.70(s,1P)；和MS(ESI,EI⁺)m/z＝635.2(MH⁺)。

化合物12b(非对映异构体2)：保留时间＝20.92分钟，白色冻干固体；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm)0.82-0.84(m,6H),1.06(d,J＝22.09Hz,3H),1.14-1.18(m,9H),1.36-1.50(m,2H),1.63-1.73(m,1H),3.58-3.66(m,1H),3.95(s,3H),4.05-4.13(m,3H),4.22-4.37(m,3H),4.41-4.45(m,2H),4.82-4.91(m,1H),5.64-5.69(m,1H),5.83-5.85(m,1H),6.08(d,J＝19.16Hz,1H),6.60(s,2H),7.94(s,1H)；³¹P NMR(DMSO-d₆,162MHz)δ(ppm)8.60(s,1P)；和MS(ESI,EI⁺)m/z＝635.4(MH⁺)。

HCV复制子测定程序

一般程序：使带有HCV基因型1b复制子和萤光素酶报道基因的Huh-7来源的细胞系(Zluc)在补充了10％胎牛血清、2mM GlutaMAX、1％MEM非必需氨基酸、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.5mg/mL

(G418)的Dulbecco改进Eagle培养基(DMEM)中生长。对于剂量反应测试，以7.5x10³个细胞/孔，在50μL体积中，将细胞接种在96孔板，并在37℃/5％CO₂下孵育。在Huh-7培养基中新鲜配制药物溶液作为2X储液。在不含G418的DMEM中从这些储液制备10个另外的5倍稀释液。在接种Zluc细胞后至少3小时，通过向板中一式两份加入50μL的药物稀释液以开始药物处理。药物终浓度的范围为100nM-0.0000512nM。然后将细胞在37℃/5％CO₂下孵育。或者以两种浓度(10nM和100nM)测试化合物。在所有情况下，Huh-7(其未带有HCV复制子)用作阴性对照。在孵育72小时后，通过量化通过萤火虫萤光素酶将5’-氟萤光素单氧合成为氧基氟萤光素(oxyfluoroluciferin)所发射的光子，来测量HCV复制的抑制。为此，通过轻叩，从板中除去培养基。将50微升ONE-glo萤光素酶测定试剂加入各孔。在室温下将板轻轻振荡3分钟，使用700nm截止滤波器，在具有1秒钟读出时间的Victor³V1420多标记记数器(Perkin Elmer)上测量发光。自得自通过Microsoft Excel和XLfit4.1软件求出的所得最佳拟合方程式的剂量反应曲线计算EC₅₀值。当在两个固定浓度下筛选时，结果表示为在10nM和100nM下的％抑制。

对于细胞毒性评价，将Zluc细胞用上述化合物处理，采用CellTiter-Blue细胞存活力测定法(Promega)，将20μL测定溶液加入各孔中，来监测细胞存活力。然后将板在37℃/5％CO₂下孵育至少3小时。分别用560和590nm的激发和发射波长，在Victor³V1420多标记记数器(PerkinElmer)中检测板的荧光，应用Microsoft Excel和XLfit4.1软件求出CC₅₀值。

根据上述复制子测定法测定下表提供的化合物。

如下提供HCV-REPL LUC测定法中的EC₅₀：

+++++：≤500nM，++++：500nm-1μM，+++：1-5μM，++：5-10μM，和+：>10μM

如下提供HCV-REPL LUC测定法中的CC₅₀：

++：50-99μM，+：≥100μM

本说明书中引述的所有出版物和专利、申请均通过引用结合到本文中，就像各单独的出版物和专利申请具体而单独指明通过引用予以结合一样。虽然利用各种实施方案描述了要求保护的主题，但技术人员应了解可进行各种修改、取代、删节和变化而不偏离其精神。因此，预期所述主题的范围只受限于随附权利要求书(包括其等同物)的范围。

Claims

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶形物：

其中

碱基为杂环基；

A为(CH₂)_n、亚环烷基、亚杂环基或亚杂芳基；

n为1-3；

各X独立地为O或S；

R¹为OH、烷氧基、O-酰基或F；

R³为OR⁵、SR⁵、NR⁶R⁷或α-或β-氨基酸酯；

R⁴为H或酰基；或

R³和R⁴一起形成6-8元杂环；

R⁶和R⁷如下选择：

R¹⁰和R¹¹各自独立地为氢、烷基或芳基。

2.权利要求1的化合物，其中各R¹⁰和R¹¹为氢。

3.权利要求1或2的化合物，其中各X为O。

4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中碱基为腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、次黄嘌呤、胸腺嘧啶或尿苷。

5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中碱基选自式(i)-(xxvi)：

其中各R^L独立地为氢、烷基、环烷基、酰基、氨基甲酰基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代的芳基、磺酸酯、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、脂质、磷脂、氨基酸或碳水化合物；各R^M和R^N独立地为氢或烷基；或R^L和R^M与它们所连接的N原子一起形成杂环基。

6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或多晶形物，其具有下式：

其中

各X独立地为O或S；

R¹为OH、烷氧基、O-酰基或F；

R³为OR⁵、SR⁵、NR⁶R⁷或α-或β-氨基酸酯；

R⁴为H或酰基；或

R³和R⁴一起形成6-8元杂环；

R⁶和R⁷如下选择：

ii)R⁶和R⁷与在其上被它们取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳环；

各R^M和R^N独立地为氢或烷基；或

R^L和R^M与它们所连接的N原子一起形成杂环基。

7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或多晶形物，其具有下式：

其中

A为(CH₂)_n；

n为1-2；

R³为NR⁶R⁷或α-或β-氨基酸酯；和

R⁶和R⁷如下选择：

i)R⁶和R⁷各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、

环烷基或环烯基；或

ii)R⁶和R⁷与在其上被它们取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂

芳环；和

R^L为甲基或乙基。

8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或多晶形物，其具有下式Ia：

其中

R¹为OH、烷氧基、O-酰基或F；

R²为O-烷基或O-苄基；

R⁸为氢、烷基、芳基或芳烷基；

R⁹为烷基或苄基；和

R^L为甲基或乙基。

9.权利要求8的化合物，其中R¹为OH或F；R⁸为氢、烷基或苄基。

10.权利要求8或9的化合物，其中R⁸为甲基、异丙基、异丁基或苄基。

11.权利要求8-10中任一项的化合物，其中R²为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。

12.权利要求8-11中任一项的化合物，其中R⁸为甲基、异丙基、异丁基或苄基。

13.权利要求8-11中任一项的化合物，其中R⁸为异丁基。

14.权利要求8-13中任一项的化合物，其中R⁹为甲基、乙基或异丙基。

15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或多晶形物，其中所述化合物选自：

16.药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

17.权利要求16的药物组合物，其中所述组合物为口服制剂。

18.用于治疗感染丙型肝炎病毒的宿主的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-17中任一项的化合物或组合物。

19.权利要求18的方法，其中所述宿主是人。

20.权利要求18的方法，其中所述给药将大量的所述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体传递至所述宿主的肝脏。

21.权利要求18的方法，其中所述化合物或组合物与任选地选自以下的第二抗病毒药组合或交替给予：干扰素、利巴韦林、白介素、NS3蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、菲醌、噻唑烷衍生物、噻唑烷、苯甲酰苯胺、解旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、核苷酸类似物、胶黏毒素、浅蓝菌素、反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸、IRES依赖性翻译的抑制剂和核酶。

22.权利要求21方法，其中所述第二药剂选自聚乙二醇化干扰素α2a、alphacon-1干扰素、天然干扰素、albuferon、干扰素β-1a、ω干扰素、干扰素α、干扰素γ、干扰素τ、干扰素δ和干扰素γ-1b。