JP3786447B2 - Ｃ型肝炎の予防・治療剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗Ｃ型肝炎剤として有用なベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ型肝炎の予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
＜発明の背景＞
1964年のBlumbergのオーストラリア抗原〔後にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ：Hepatitis Ｂ Virus) の外皮蛋白質であることがわかる〕の発見によりＨＢＶの研究が進み、次いで1973年にＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ：Hepatitis Ａ Virus) が発見された。しかし、これらＡ型、Ｂ型の肝炎ウイルスマーカーを使用しても特定できないウイルス性の肝炎が存在し注目を集めていた。この非Ａ非Ｂ型肝炎は除外診断（現在では他の肝炎ウイルスマーカーが陰性で、Ｃ型肝炎ウイルス抗体の陽性により判断される）によるのみで、なかなかウイルスを特定することができなかった。
その原因は血液中のウイルス量及び抗原量がＨＢＶに比して極めて少なく、ウイルスが感染した際の免疫反応が弱いことなどから、正体を解明するまでには長い時間が必要であった。
【０００３】
1988年にChooらが非Ａ非Ｂ型肝炎の血友病患者の血液を接種し感染させたチンパンジーの血液からＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ：Hepatitis Ｃ Virus) のｃＤＮＡ断片５−１−１をイムノスクリーニングによって取り出すことに成功した。この断片から遺伝子工学的手法を用いてＨＣＶの核酸の同定が進み、ＨＣＶ抗体検査、ＨＣＶ核酸検出が可能となってきた。
現在では非Ａ非Ｂ型肝炎とされていたもののほとんどが、Ｃ型肝炎であることがわかっており、その他にもＤ型、Ｅ型を含め５種類の肝炎ウイルスが知られている。
Ａ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎の特徴を下記表１にまとめた。
【０００４】
【表１】
【０００５】
ＨＣＶは、ウイルスそのものによる細胞障害性は低く、かつ抗原性も低いため、宿主中で持続感染し慢性化する場合が多い。実際、中和抗体（抗原特異的に結合して、ウイルスの生物学的活性を消失又は減退させる抗体）の標的となるＣ型肝炎ウイルスエンベロープの抗原部分は変異速度が速く、抗体による認識を回避している可能性がある。
一般にＨＣＶ感染が持続すると、急性肝炎に続き肝障害が生じるが数年で沈静化する。その後20〜30年の無症候性の持続感染が続くと再び肝炎が再発する。さらに強い肝障害が持続すると慢性活動性肝炎から肝硬変へと進行して、最終的には肝細胞癌が生じることになる。
【０００６】
＜従来の技術＞
従って、ＨＣＶの感染初期に原因療法を行い、慢性化を防ぐ必要性がある。理想的にはまずウイルスの増殖を抑制する選択毒性の優れた治療薬（抗ウイルス剤）が待望される。
現在、その原因療法薬としてのインターフェロン（ＩＦＮ）が、Ｃ型肝炎治療の第一選択薬として用いられている。
ＩＦＮは、もともとウイルス増殖を抑制する物質として発見され、当初からウイルス病治療への応用が期待されていた。しかし、極微量で抗ウイルス作用を発揮し、しかも多様な生理作用を示すために、長い間その実体を把握することが困難であった。また、大量生産系の開発に多くの時間が費やされたため、実際にウイルス病治療に用いられるまでには予想外に長い期間を必要とした。
ＩＦＮの作用機序は、一般的には、ＩＦＮ分子が細胞表面のレセプターに特異的に結合することにより細胞内に二次的シグナルが生じ、これが細胞内の抗ウイルス作用物質遺伝子群に働いて遺伝子が発現することによると考えられている。その他のＣ型肝炎治療薬には、対症療法薬として肝庇護剤（肝炎を沈静化させ肝病変の進展を阻止することが期待できる）である甘草抽出物成分のグリチルリチンが用いられている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
このように、現在ほとんど唯一の治療薬としてＩＦＮが多用されているが、この薬も万能ではなく、全般的にみれば治療効果があるのはおよそ半数程度の患者である。またそのうちの半数は、病状が改善されたケースでも投与を中止すると半年以内に再発する。さらにＩＦＮの投与によっても改善されない例もかなり多い。この様なＩＦＮが効かないケースに対する薬物はまだ開発されるに至っていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、特にＩＦＮと作用機序が異なることによりＩＦＮ無効例などにも有用である薬物の創出と、以上の問題点の解決を目指し抗Ｃ型肝炎剤の研究を鋭意重ねた結果、中国産薬用植物であるキダチキンバイから抽出した下記式で表されるエラグ酸が抗Ｃ型肝炎活性を有することを発見し、その誘導体であるベンゾピラノン骨格を有する化合物が新規な作用メカニズムの下、強力な抗Ｃ型肝炎活性を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
【化１４】
【００１０】
すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）、（II）又は (III)
【００１１】
【化１５】
【００１２】
【化１６】
【００１３】
【化１７】
【００１５】
〔式中、R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14, R 17 ,R 18 ,R 19 及び R 20 は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、-OCOCH3、-OQ(ここで Qは水素原子又は低級アルキル基を示す）、-NO2 又は -NH 2 を示す。
【００１７】
R 15 及び R 16 は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又は置換基として水酸基及びアルコキシ基から選ばれる一以上を有していてもよい芳香環基あるいは複素環基をそれぞれ示す。〕
で表される化合物群から選択されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ型肝炎の予防・治療剤に関する。
【００１８】
本明細書中に使用されている語句について以下詳細に説明する。
R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14, R 17 ,R 18 ,R 19 及び R 20 は、それぞれ同一又は異なって、、水素原子、-OCOCH3、-OQ(ここで Qは水素原子又は低級アルキル基を示す）、-NO2 又は -NH 2 を示す。
【００２０】
R 15 及び R 16 は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又は置換基として水酸基及びアルコキシ基から選ばれる一以上を有していてもよい芳香環基あるいは複素環基をそれぞれ示す。
ここで、 -OCOCH3はアセトキシ基を、-NO2はニトロ基を、-NH2はアミノ基をそれぞれ示す。
また、 -OQは、 Qが水素原子の時は水酸基を、 Qが低級アルキル基のときは低級アルコキシ基をそれぞれ示す。
【００２１】
低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、 sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、 sec−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられる。
【００２２】
低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル基に対応するものを示し、具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、 sec−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、 sec−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基などが挙げられる。
【００２６】
一以上の置換基を有していてもよい芳香環基あるいは複素環基における置換基としては、具体的には、例えば水酸基；低級アルキル基に対応するメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基等を挙げることができる。一以上の置換基を有していてもよいとは、これら基を任意に組み合わせて有していてもよいことを意味する。
【００２７】
また、芳香環基としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基など、複素環基としては、具体的にはピラニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基などが挙げられ、好ましくはフェニル基、ピリジル基が挙げられる。
従って一以上の置換基を有していてもよい芳香環基あるいは複素環基としての具体例としては、例えば、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ヒドロキシフェニル基、２−ピリジル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基などが挙げられる。
【００２８】
薬理学的に許容できる塩としては、特に種類は限定されないが、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
全ての互変異生体及び幾何異性体などの異性体も本発明に含まれる。
【００２９】
次に本願発明にかかる化合物の製造法について説明する。
エラグ酸は、キダチキンバイからの抽出により得ることができる。具体的には、キダチキンバイの全草や根、茎、葉などを水、低級脂肪族アルコール類、含水低級脂肪族アルコール類、芳香族アルコール類、含ハロゲン溶媒及びこれらの混合溶媒を用いて０℃付近より沸点に至る範囲内で減圧、常圧、又は加圧下に抽出操作を行い、活性物質を含むエキスを得ることができる。本エキスを種々の分離精製法を用いることにより、活性本体であるエラグ酸を得ることができる。
【００３０】
また、本願発明にかかる化合物は公知化合物であり、公知の技術により製造が可能であるが、参考として以下に一般的な製造法を例示する。
一般式（Ｉ）
【００３１】
【化２２】
【００３２】
〔式中、R1,R2,R3,R4,R5及びR6は、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
で表されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩は、上記抽出によって得られたエラグ酸を直接官能基変換、例えばアルキル化剤による水酸基のアルキル化、無水カルボン酸などによる水酸基のアシル化等、を行うことにより得ることができる。
このようにエラグ酸に対して慣用手段による官能基変換を行うことにより、例えば、
【００３３】
【化２３】
【００３４】
〔式中、Meはメチル基、Acはアセチル基を示す。〕
などの化合物を簡単に得ることが可能である。
また、次の反応式
【００３５】
【化２４】
【００３６】
〔式中、R1,R2,R3,R4,R5及びR6は、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
で表される製造法によっても、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
例えば、下記反応式
【００３７】
【化２５】
【００３８】
で表される反応を行うことにより、上記一般式（Ｉ）に包含される２つの化合物を得ることができる。この反応はジフェン酸をニトロ化し、次いで縮合によりラクトン環を形成させ、さらにニトロ基をアミノ基に還元する工程を含むものである。
【００３９】
更にまた、次の反応式
【００４０】
【化２６】
【００４１】
〔式中、 R1,R2,R3,R4,R5,R6及びMeは、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
で表される製造法によっても、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
これは安息香酸誘導体のカルボキシル基を４，４−ジメチルオキサゾリン化し、次いでハロゲン化により化合物（Ａ）を得、同様に化合物（Ｂ）を得、このようにして得られた化合物（Ａ），（Ｂ）を反応させ、慣用手段により官能基変換を行い、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。
具体的な化合物で例示すれば、下記反応式
【００４２】
【化２７】
【００４３】
〔式中、Meは前記定義に同じ基を示す。〕
で表される反応を行うことにより、上記一般式（Ｉ）に包含される化合物を得ることができる。
【００４４】
一般式（II）
【００４５】
【化２８】
【００４６】
〔式中、R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13及び R14は、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
で表されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩は、以下の反応式で表される方法により合成することができる。
【００４７】
【化２９】
【００４８】
〔式中、R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14及びMeは、前記定義に同じ基をそれぞれ示し、Etはエチル基を示す。〕
これは、安息香酸誘導体のカルボキシル基をジエチルアミンを用いてアミド化し、次いでハロゲン化により化合物（Ｃ）を得、一方、メトキシベンゼン誘導体をハロゲン化し、次いでそのハロゲン原子を水酸化ホウ素で置換することにより、化合物（Ｄ）を得る工程である。
このようにして得られた化合物（Ｃ），（Ｄ）を以下の反応式
【００４９】
【化３０】
【００５０】
〔式中、R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,Me 及びEtは、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
で表されるように反応させることにより、上記一般式（II）で表される化合物を製造することができる。
具体的な化合物で例示すれば、反応式
【００５１】
【化３１】
【００５２】
〔式中、Me及びEtは前記定義に同じ基を示し、ｎは１又は２である。〕
で表される反応により得られる化合物（Ｃ')，（Ｄ')を用い、反応式
【００５３】
【化３２】
【００５４】
〔式中、Me, Et及びｎは前記定義に同じ基を示す。〕
で表される反応を行うことにより、前記一般式(II)に包含される化合物を製造することができる。
また、一般式（II）で表される化合物は以下の反応式で表される方法によっても合成することができる。
【００５５】
【化３３】
【００５６】
〔式中、R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,Me 及びEtは、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
これは、安息香酸誘導体のカルボキシル基をジエチルアミンを用いてアミド化し、次いで三臭化ホウ素を反応させることにより化合物（Ｅ）を得、一方、メトキシベンゼン誘導体をハロゲン化することにより、化合物（Ｆ）を得る工程である。
このようにして得られた化合物（Ｅ），（Ｆ）を以下の反応式
【００５７】
【化３４】
【００５８】
〔式中、R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,Me 及びEtは、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
で表されるように反応させることにより、上記一般式（II）で表される化合物を製造することができる。
具体的な化合物で例示すれば、反応式
【００５９】
【化３５】
【００６０】
〔式中、Me, Et及びｎは前記定義に同じ基を示す。〕
で表される反応を行うことにより、前記一般式（II）に包含される化合物を製造することができる。
上記のような製造法により、例えば、式
【００６１】
【化３６】
【００６２】
で表される化合物などを製造することができる。
【００６３】
一般式（III)
【００６４】
【化３７】
【００６５】
〔式中、R15,R16,R17,R18,R19及びR20は、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
で表されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩は、以下の反応式で表される方法により合成することができる。
【００６６】
【化３８】
【００６７】
〔式中、R15,R16,R17,R18,R19,R20 及びEtは、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
これはフェノール誘導体とβ−ケトエステル誘導体を反応させることにより、一般式(III) で表される化合物を製造する工程である。
具体的には、反応式
【００６８】
【化３９】
【００６９】
〔式中、Me及びEtは前記定義に同じ基を示す。〕
で表される反応により、前記一般式(III) に包含される化合物を製造することができる。
例えば、式
【００７０】
【化４０】
【００７１】
で表される化合物などを製造することができる。
【００７２】
また、一般式(III) に包含される化合物は、次の合成法によっても製造される。
反応式
【００７３】
【化４１】
【００７４】
〔式中、R17,R18,R19 及びR20 は前記定義に同じ基を、 Xは N又はCHを、Y1,Y2,Y3及びY4は水素原子又は前記の一以上の置換基を有していてもよい芳香環基あるいは複素環基における置換基をそれぞれ示す。〕
これは２つの化合物を閉環反応させることにより、本願発明にかかる化合物を製造する工程を含むものである。
具体的には、反応式
【００７５】
【化４２】
【００７６】
〔式中、Me及び Xは前記定義に同じ基を示す。〕
で表される反応により、以下の式
【００７７】
【化４３】
【００７８】
で表される化合物などが製造可能である。
【００７９】
また、一般式(III) に包含される化合物は、以下の式
【００８０】
【化４４】
【００８１】
で表される市販化合物を、従来技術により修飾することによっても製造することができる。例えば、式
【００８２】
【化４５】
【００８３】
〔式中、Meは前記定義に同じ基を示す。〕
で表される化合物などである。
【００８７】
上記の反応には、必要により官能基に有機合成において通常用いられる保護基などを用いて合成し、適当なシリカゲル等によりカラムクロマトグラフィー等によって常法により精製後脱保護反応に付すことも可能である。
【００８８】
本発明に係る抗Ｃ型肝炎剤の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により異なるが、通常成人１日当たり１mg〜５ｇであり、１〜数回に分けて投与する。
本発明に係る抗Ｃ型肝炎剤の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口又は非経口的に投与することができる。
【００８９】
これら製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等、及び必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
【００９０】
これらの成分としては、例えば、動植物油（大豆油、牛脂、合成グリセライドなど）、炭化水素（流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンなど）、エステル油（ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなど）、高級アルコール（セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなど）、シリコン樹脂、シリコン油、界面活性剤（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなど）、水溶性高分子（ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなど）、アルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなど）、糖（グルコース、ショ糖など）、無機粉体（無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなど）、精製水などが挙げられる。ｐＨ調整のためには、無機塩（塩酸、リン酸など）、無機酸のアルカリ金属塩（リン酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化ナトリウムなど）、有機酸（低級脂肪酸、クエン酸、乳酸など）、有機酸のアルカリ金属塩（クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなど）、有機塩基（アルギニン、エタノールアミンなど）などを用いることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。
【００９１】
本願発明の作用効果に関して述べれば、本願発明にかかる化合物は、ＩＦＮと異なる新規な作用メカニズムに基づき、抗Ｃ型肝炎作用を奏する。本発明者等はＨＣＶ遺伝子の翻訳段階を阻害することによりＨＣＶの発現を抑制することに成功したものである。
【００９２】
真核細胞の90％以上のｍＲＮＡでは、４０Ｓリボソームが5'末端のキャップ構造に結合後、１番近いＡＵＧまで移動して翻訳を開始するキャップ依存性蛋白質合成を行っている。
しかし、ポリオウイルスを始めとするピコナウイルス属のウイルスゲノムはプラス１本鎖ＲＮＡで、5'末端にキャップ構造を欠き、長い5'側非翻訳領域（5'ＵＴＲ）を持っている（ポリオウイルスでは約 750塩基）。さらに5'ＵＴＲの中には複数のＡＵＧが存在しており、ＨＣＶ−ＲＮＡの5'ＵＴＲも約 340塩基と長く、その中には２〜３個のＡＵＧが存在している。
これらのウイルスにおける翻訳は、5'ＵＴＲの構造が原核生物(prokaryote)のShine-Dargano 配列のようにリボソームの認識に関与する機構で、すなわちリボソームが5'ＵＴＲの内部を認識して開始するinternal initiation というキャップ非依存性の新たなメカニズムにより行われることがわかっている。
ＨＣＶ−ＲＮＡ5'ＵＴＲの構造上の特徴は、キャップ依存性蛋白質合成よりもinternal initiation を行うｍＲＮＡのものに近いと考えられている。
【００９３】
ところで、中国産の薬用植物、水仙桃（Jussiaea suffruticosa., 毛草竜、キダチキンバイ）は、感冒や口腔炎などに対して中国で用いられている。本発明者等は新規なメカニズムに基づく抗Ｃ型肝炎剤を検討する中で、このキダチキンバイの抽出物中に抗Ｃ型肝炎活性を有する化合物が含まれることを見出し、その活性本体の単離に成功した。この化合物がエラグ酸であり、エラグ酸は様々な生理活性を有することが知られている。
例えば、Human immunodeficiency virus（ＨＩＶ）の逆転写酵素とＤＮＡポリメラーゼの活性の抑制、マウスの癌の増殖の抑制、その他抗菌作用、抗カビ作用、抗酸化作用などの活性が報告されている。
本願発明にかかるエラグ酸及びその誘導体は、ウイルスの増殖過程において、リボソームがＲＮＡを認識する部位（internal ribosome entry site；ＩＲＥＳ）を阻害することにより、抗Ｃ型肝炎活性を発揮する。
【００９４】
以下に本発明にかかる化合物の薬理実験例を示し、本発明にかかる化合物の有用性を明らかにする。
薬理実験例
下記方法によりエラグ酸及びその誘導体のＩＲＥＳ依存翻訳阻害活性による抗Ｃ型肝炎活性を測定した。結果を表２に示す。
【００９５】
＜インビトロ・トランスレーションによるエラグ酸及びその誘導体のキャップ依存的翻訳及びＩＲＥＳ依存的翻訳に対する阻害活性の測定法＞
1) バックグランドの反応性(Capped-globin ｍＲＮＡあるいはＩＲＥＳ−ＨＣＶ
ｍＲＮＡが入っていない試験管）を見る試験
マスターカクテル（無細胞翻訳系に必要な因子のうち、細胞内の宿主蛋白、ｍＲＮＡや塩以外に必要な成分をあらかじめ混ぜてストックしたもので、ＡＴＰ、ＧＴＰ、ジチオスレイトール、クレアチンリン酸、クレアチンキナーゼ、スペルミン四塩酸が含まれる）、Mg(CH3COO)2 、CH3COOK 、35Ｓメチオニンなどを混入させた反応液に蛋白質の翻訳鋳型を加えることなく、宿主因子のＲＲＬ（ウサギ網状赤血球溶血液、ウサギにフェニルヒドラジンを数回皮下注射後、全採血して調製する）を加えて30℃、50分インキュベーションする。
ここでは、本来ｍＲＮＡが存在しないので、蛋白の翻訳は全く起こらないが、バックグラウンドの反応として、僅かに翻訳産物が現れることがある。ここでの値を“Ａ”とする。
【００９６】
2) positiveコントロールとしての（Capped-globin ｍＲＮＡあるいはＩＲＥＳ−ＨＣＶ ｍＲＮＡを加えた）反応性を見る試験
マスターカクテル、Mg(CH3COO)2 、CH3COOK 、35Ｓメチオニンと、capped-globin ｍＲＮＡ又はＩＲＥＳ−ＨＣＶ ｍＲＮＡを混入させた反応液について、上記1)と同様に反応性を測定した。
ここではｍＲＮＡが存在しており、薬物は一切入れていないので反応が 100％進行しているものとみなす。今ここで現れた蛋白質合成反応値を“Ｂ”とした場合、ここでの真の翻訳反応値“Ｃ”はＢからＡを差し引いた値となる。
すなわち、Ｃ＝Ｂ−Ａ
3) 被検薬の阻害活性を見る試験
マスターカクテル、Mg(CH3COO)2 、CH3COOK 、35Ｓメチオニンと、capped-globin ｍＲＮＡ又はＩＲＥＳ−ＨＣＶ ｍＲＮＡと、被検薬を混入させた反応液について、上記1)と同様に反応性を測定した。
【００９７】
ここで得られた蛋白質合成反応値を“Ｄ”とした場合、真の翻訳反応値“Ｅ”はＤからＡを差し引いた値となる。
すなわち、Ｅ＝Ｄ−Ａ
よって被検薬の阻害活性は次の式を用いて求められる。
阻害活性（％ of inhibition) ＝（１−Ｅ／Ｃ）×１００
なお、ｍＲＮＡとしてcapped-globin を用いた場合、globinに対する阻害となり、ＩＲＥＳ−ＨＣＶを用いた場合はＨＣＶに対する阻害活性となる。
【００９８】
【表２】
【００９９】
表中、「Globin阻害率」はグロビンのキャップ依存的な翻訳の阻害率を示し、「ＩＲＥＳ−ＨＣＶ阻害率」はＣ型肝炎ウイルスのＩＲＥＳ依存的な翻訳の阻害率を示す。また、化合物１〜３は以下の構造式で表されるものである。
【０１００】
【化４７】
【０１０１】
従って、本願発明にかかる化合物は、ＩＲＥＳ依存的な翻訳を強力に阻害し、しかもキャップ依存的な翻訳は阻害しないという選択性を有することがわかる。このように、本願発明にかかる化合物は優れた抗Ｃ型肝炎活性を有し、Ｃ型肝炎の予防及び治療に有用である。
【０１０２】
【実施例】
以下に本発明を更に詳しく説明するために、本願発明にかかる化合物のいくつかの実施例を示すが、本発明はこれらのものに限定されるものではない。実施例中1Ｈ−ＮＭＲスペクトラムはVarian社ＦＴ ＮＭＲ(400MHz)で測定した。
また、本願発明にかかる化合物の合成に用いられる原料化合物の製造例も併せて示す。
尚、以下の例中において、Meはメチル基、Etはエチル基、Acはアセチル基、Bnはベンジル基を示す。また、実施例４及び５は参考例として示す。
【０１０３】
製造例１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミド
【０１０４】
【化４８】
【０１０５】
３−メトキシ安息香酸 5.0ｇをトルエン 100mlに懸濁させ、塩化チオニル 4.4mlとジメチルホルムアミドを数滴滴下した。60℃で3.25時間攪拌後、室温まで冷却した。この溶液にテトラヒドロフラン 100mlとジエチルアミン 6.8mlを加え、室温にて45分間攪拌した後、さらにジエチルアミン 5.7mlを加え、一晩室温にて攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標題化合物 4.0ｇ（収率58％）を油状物として得た。
【０１０６】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.08〜1.23(6H,m), 3.19〜3.28(2H,m), 3.42〜3.58(2H,m), 3.78(3H,s),
6.83〜6.94(3H,m), 7.26(1H,dd,J=7.7Hz,7.7Hz)
製造例２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド
【０１０７】
【化４９】
【０１０８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミド 2.0ｇを酢酸20mlに溶解し、氷冷下、臭素0.55mlを加え、室温まで昇温し、４時間攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標題化合物2.60ｇ（収率94％）を油状物として得た。
【０１０９】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.07(3H,t,J=7.1Hz), 1.25(3H,t,J=6.2Hz), 3.05〜3.10(2H,m),
3.22〜3.37(1H,m), 3.78(3H,s), 3.78〜3.83(1H,m), 6.74〜6.79(2H,m),
7.40〜7.44(1H,m)
製造例３
２，４−ジメトキシフェニルホウ酸
【０１１０】
【化５０】
【０１１１】
２，４−ジメトキシブロモベンゼン 1.0ｇを無水テトラヒドロフラン 5.0mlに溶解し、窒素気流下、−78℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウムの 1.6Ｍヘキサン溶液3.17mlを滴下した。−78℃にて40分間攪拌した後、トリメトキシボラン1.57mlを加え、ゆっくりと室温まで昇温させ、一晩攪拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸を溶液が澄むまで加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物0.94ｇを無色結晶として得た。このものは精製することなく、次の反応に用いた。
【０１１２】
製造例４
２−ジエチルカルバモイル−２ ', ４， 4' −トリメトキシビフェニル
【０１１３】
【化５１】
【０１１４】
窒素雰囲気下、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン 145mgをジメトキシエタン40mlに溶解し、その中へＮ，Ｎ−ジエチル−２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド 685mgのジメトキシエタン溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。その後、この溶液に２，４−ジメトキシフェニルホウ酸 940mgのエタノール（６ml）溶液と、 4.2mlの２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、22時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、ヘキサン−酢酸エチルにより結晶化して、標題化合物 320mg（収率39％）を結晶として得た。
【０１１５】
・融点；98〜98.5℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
0.82(3H,t,J=7.2Hz), 0.83(3H,t,J=6.8Hz), 2.64〜2.79(1H,m),
2.86〜3.00(1H,m), 3.08〜3.22(1H,m), 3.66〜3.78(1H,m), 3.72(3H,s),
3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 6.46(1H,dd,J=8.4Hz,2.5Hz),
6.48(1H,d,J=2.4Hz), 6.90(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz), 6.92(1H,d,J=2.5Hz),
7.20(1H,d,J=8.8Hz), 7.26(1H,d,J=8.4Hz)
実施例１
３，８−ジヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−６−オン
【０１１６】
【化５２】
【０１１７】
窒素雰囲気下、２−ジエチルカルバモイル−２',４，4'−トリメトキシビフェニル 320mgを無水ジクロロメタン10mlに懸濁させ、−78℃に冷却した。この懸濁液に三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液 4.2mlを加え、ゆっくり室温に昇温し、一晩攪拌した。−78℃に冷却し、メタノール２mlを加えた後、室温に昇温し、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを１にした。生じた不溶物を濾過し、標題化合物78mg（収率37％）を結晶として得た。
【０１１８】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
6.70(1H,d,J=2.4Hz), 6.79(1H,dd,J=8.6Hz,2.4Hz),
7.30(1H,dd,J=8.8Hz,2.7Hz), 7.49(1H,d,J=2.7Hz), 8.00(1H,d,J=8.6Hz),
8.10(1H,d,J=8.8Hz)
・ＭＳ (FAB)；229(MH+)
製造例５
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシベンズアミド
【０１１９】
【化５３】
【０１２０】
２−メトキシ安息香酸 5.0ｇをトルエン70mlに懸濁させ、塩化チオニル 4.4mlとジメチルホルムアミドを数滴滴下した。60℃で２時間攪拌後、室温まで冷却した。この溶液にテトラヒドロフラン 100mlとジエチルアミン12.5mlを加え、一晩室温にて攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物 4.3ｇ（収率63％) を油状物として得た。
【０１２１】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.02(3H,t,J=7.1Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 3.13(2H,q,J=7.1Hz),
3.48〜3.64(2H,m), 3.81(3H,s), 6.89(1H,d,J=8.4Hz),
6.96(1H,ddd,J=7.5Hz,7.5Hz,0.9Hz), 7.23(1H,dd,J=7.5Hz,2.0Hz),
7.30(1H,ddd,J=8.4Hz,7.5Hz,2.0Hz)
製造例６
２−ジエチルカルバモイル−３−メトキシフェニルホウ酸
【０１２２】
【化５４】
【０１２３】
窒素雰囲気下、テトラメチルエチレンジアミン 4.3mlを無水テトラヒドロフラン 130mlに溶解し、−60℃に冷却した。Ｓ−ブチルリチウムの 1.3Ｍシクロヘキサン溶液22.2mlをゆっくり滴下した後、−60℃にて10分間攪拌した。この溶液にＮ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシベンズアミド 5.0ｇのテトラヒドロフラン（13ml）溶液を滴下した後、−65℃にて１時間攪拌した。この中へトリメトキシボラン 7.5mlを加え、ゆっくりと室温まで昇温させ、一晩攪拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸を 100ml加え、反応混合物を減圧濃縮後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルとメタノール系）により精製し、標記化合物 5.2ｇ（収率85％）を油状物として得た。
【０１２４】
製造例７
２−ジエチルカルバモイル−２ ', ３，４’−トリメトキシビフェニル
【０１２５】
【化５５】
【０１２６】
窒素雰囲気下、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン 286mgをジメトキシエタン40mlに溶解し、その中へ２，４−ジメトキシブロモベンゼン 896mgを加え、室温にて40分間攪拌した。その後、この溶液に前反応により得られた２−ジエチルカルバモイル−３−メトキシフェニルホウ酸1140mgのエタノール（６ml）溶液と、 2.3mlの２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、９時間加熱還流した。９時間後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン 100mgを加え、さらに20時間加熱還流した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物 500mg（収率32％）を油状物として得た。
【０１２７】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
0.73(3H,t,J=7.1Hz), 0.89(3H,t,J=7.1Hz), 2.66〜2.82(1H,m),
2.86〜2.92(1H,m), 3.13〜3.24(1H,m), 3.72(3H,s), 3.76〜3.88(1H,m),
3.81(3H,s), 3.84(3H,s), 6.46〜6.50(2H,m), 6.88(1H,d,J=8.2Hz),
6.93(1H,dd,J=7.7Hz,0.9Hz), 7.24〜7.34(2H,m)
実施例２
３，７−ジヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−６−オン
【０１２８】
【化５６】
【０１２９】
窒素雰囲気下、２−ジエチルカルバモイル−２',３，４’−トリメトキシビフェニル 500mgを無水ジクロロメタン15mlに懸濁させ、−78℃に冷却した。この懸濁液に三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液 6.6mlを加え、ゆっくり室温に昇温し、一晩攪拌した。−78℃に冷却し、メタノールを加えた後、室温に昇温し、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを１にした。水層をジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をヘキサンにて洗浄し、標記化合物48mg（収率14％）を結晶として得た。
【０１３０】
・融点；229.5〜230.0℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
6.77(1H,d,J=2.4Hz), 6.85(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz),
7.68(1H,d,J=8.0Hz), 7.75(1H,dd,J=8.4Hz,8.0Hz), 8.11(1H,d,J=8.4Hz)
・ＭＳ (FAB)；229(MH+)
製造例８
２−ブロモ−６−メトキシフェノール
【０１３１】
【化５７】
【０１３２】
ｔ−ブチルアミン34mlをトルエン1200mlに溶解し、−30℃に冷却し、30分間かけて臭素 8.8mlを滴下した。反応混合物を−60℃に冷却し、グアイアコール20ｇのジクロロメタン(100ml) 溶液を10分間かけて滴下した。その後、ゆっくり室温まで昇温させ、５時間攪拌した。反応混合物にエーテル 500mlを加え、１Ｎ塩酸、水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮すると、標記化合物16.5ｇ（収率50％) を固体として得た。
【０１３３】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.90(3H,s), 6.75(1H,dd,J=8.2Hz,8.0Hz), 6.81(1H,dd,J=8.2Hz,1.4Hz),
7.09(1H,dd,J=8.0Hz,1.4Hz)
製造例９
２，３−ジメトキシブロモベンゼンの合成
【０１３４】
【化５８】
【０１３５】
２−ブロモ−６−メトキシフェノール 5.0ｇをメタノール50mlに溶解し、硫酸ジメチル 4.1mlと水酸化カリウム 1.7ｇを加え、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物 3.3ｇ（収率62％）を油状物として得た。
【０１３６】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.85(3H,s), 3.86(3H,s), 6.85(1H,dd,J=8.4Hz,1.2Hz),
6.92(1H,dd,J=8.4Hz,8.0Hz), 7.12(1H,dd,J=8.0Hz,1.2Hz)
製造例１０
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンズアミド
【０１３７】
【化５９】
【０１３８】
４−メトキシ安息香酸10ｇをトルエン 140mlに懸濁させ、塩化チオニル 8.9mlとジメチルホルムアミドを数滴滴下した。60℃で２時間攪拌後、室温まで冷却した。この溶液にテトラヒドロフラン 200mlとジエチルアミン25mlを加え、一晩室温にて攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物14.1ｇ（収率：定量的）を油状物として得た。
【０１３９】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.00〜1.60(6H,m), 3.20〜3.65(4H,m), 3.81(3H,s), 6.88(2H,d,J=8.8Hz)，
7.33(2H,d,J=8.8Hz)
製造例１１
２−ジエチルカルバモイル−５−メトキシフェニルホウ酸
【０１４０】
【化６０】
【０１４１】
窒素雰囲気下、テトラメチルエチレンジアミン4.18mlを無水テトラヒドロフラン 150mlに溶解し、−60℃に冷却した。Ｓ−ブチルリチウム 1.3Ｍシクロヘキサン溶液27.6mlを10分間かけて滴下した後、−60℃にて10分間攪拌した。この溶液にＮ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンズアミド 6.0ｇのテトラヒドロフラン（15ml) 溶液を15分間かけて滴下した後、−65℃にて45分間攪拌した。この中へトリメトキシボラン8.63mlを加え、ゆっくりと室温まて昇温させ、一晩攪拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ５にした後、反応混合物を減圧濃縮後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を油状物として得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
【０１４２】
製造例１２
２−ジエチルカルバモイル−２ ', ３ ', ５−トリメトキシビフェニル
【０１４３】
【化６１】
【０１４４】
窒素雰囲気下、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン 532mgをジメトキシエタン 270mlに溶解し、その中へ２，３−ジメトキシブロモベンゼン3.33ｇを加え、室温にて30分間攪拌した。その後、この溶液に前反応により得られた２−ジエチルカルバモイル−５−メトキシフェニルホウ酸のエタノール（16ml) 溶液と、15.3mlの２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、21時間加熱還流した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物2.81ｇ（二段階収率30％）を油状物として得た。
【０１４５】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
0.83(3H,t,J=7.1Hz), 0.95(3H,t,J=7.0Hz), 3.20〜3.80(4H,m),
3.74(3H,s), 3.84(3H,s), 3.89(3H,s), 6.86〜6.94(4H,m),
7.01(1H,dd,J=8.0Hz,7.6Hz), 7.29(1H,dd,J=8.4Hz,0.4Hz)
製造例１３
２−ジエチルカルバモイル−２ ', ３ ', ５−トリヒドロキシビフェニル
【０１４６】
【化６２】
【０１４７】
窒素雰囲気下、２−ジエチルカルバモイル−２',３',５−トリメトキシビフェニル 565mgを無水ジクロロメタン12mlに懸濁させ、−60℃に冷却した。この懸濁液に三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液7.96mlを加え、ゆっくり室温に昇温し、一晩攪拌した。−60℃に冷却し、メタノール５mlを加えた後、室温に昇温し、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを１にした。水層をジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮すると、標記化合物 493mg（収率：定量的）を固体として得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
【０１４８】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
0.90〜0.99(6H,m), 3.01〜3.07(2H,m), 3.20〜3.50(2H,m),
6.60(1H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz), 6.72(1H,d,J=2.4Hz), 6.78〜6.90(2H,m),
6.93(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz), 7.10(1H,d,J=8.2Hz)
実施例３
４，９−ジヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−６−オン
【０１４９】
【化６３】
【０１５０】
２−ジエチルカルバモイル−２',３',５−トリヒドロキシビフェニル 493mgを酢酸25mlに溶解し、一晩加熱還流した。生じた不溶物を濾別したところ、標記化合物 150mgを得た。また、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）により精製し、標記化合物 115mgを結晶として得た（合計収率71％）。
【０１５１】
・融点；110〜112℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
7.02(1H,dd,J=8.0Hz,1.2Hz), 7.06(1H,dd,J=8.8Hz,2.2Hz),
7.15(1H,dd,J=8.0Hz,8.0Hz), 7.54(1H,d,J=2.2Hz),
7.56(1H,dd,J=8.0Hz,1.2Hz), 8.10(1H,d,J=8.8Hz)
製造例１４
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル
【０１５２】
【化６４】
【０１５３】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸 5.0ｇをエタノール50mlに溶解し、硫酸１ｇを加え、22時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、約半量まで濃縮し、５倍量の水を加え、固体の炭酸水素ナトリウムを加え、中和した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物 4.9ｇ（収率85％）を油状物として得た。
【０１５４】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.37(3H,t,J=7.0Hz), 3.94(3H,s), 4.34(2H,q,J=7.0Hz), 6.07(1H, br-s)，
6.93(1H,d,J=8.2Hz), 7.54(1H,d,J=2.0Hz), 7.64(1H,dd,J=8.2Hz,2.0Hz)
製造例１５
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル
【０１５５】
【化６５】
【０１５６】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル 4.9ｇをアセトン80mlに溶解し、ベンジルブロミド3.60mlと炭酸カリウム10.8ｇを加え、３時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過し、減圧濃縮した。１Ｎ塩酸を加え、エーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をヘキサン−石油エーテルにて洗浄し、標記化合物5.02ｇ（収率73％）を結晶として得た。
【０１５７】
・融点；78.0〜79.5℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.37(3H,t,J=7.0Hz), 3.94(3H,s), 4.34(2H,q,J=7.0Hz), 5.22(2H,s),
6.89(1H,d,J=8.4Hz), 7.28〜7.43(5H,m), 7.56(1H,d,J=1.6Hz),
7.61(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)
製造例１６
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸
【０１５８】
【化６６】
【０１５９】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル5.02ｇをジメチルスルホキシド90mlに溶解し、水18mlと水酸化ナトリウム 4.0ｇを加え、 100℃にて16時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、１Ｎ塩酸を加えｐＨを１とし、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮すると、標記化合物（収率：定量的）が結晶として得られた。このものは精製することなく、次の反応に用いた。
【０１６０】
・融点；173.0〜173.5℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.95(3H,s), 5.24(2H,s), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.28〜7.46(5H,m),
7.61(1H,d,J=2.0Hz), 7.70(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz)
製造例１７
ビス−〔４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸〕無水物
【０１６１】
【化６７】
【０１６２】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸 700mgを１，２−ジクロロエタン10mlに懸濁させ、塩化チオニル0.23mlを加え、60℃にて 3.5時間攪拌した。この中へさらに塩化チオニル0.30mlを加え、60℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。一方、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸 700mgをテトラヒドロフラン12mlに溶解し、トリエチルアミン0.40mlを加え、続いて調製した４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾイルクロリドを加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物1456mg（定量的）が固体として得られた。得られた固体は精製することなく、次の反応に用いた。
【０１６３】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.95(6H,s), 5.25(4H,s), 6.93(2H,d,J=8.4Hz), 7.30〜7.46(10H,m),
7.63(1H,d,J=2.0Hz), 7.69(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz)
製造例１８
２ ', ６ ' −ジヒドロキシ−２，４’−ジメトキシアセトフェノン
【０１６４】
【化６８】
【０１６５】
５−メトキシレゾルシナール1000mgをジクロロメタン 150mlに溶解し、−５℃に冷却した。この溶液にチタニウムクロリド(IV)の１Ｍジクロロメタン溶液7.85mlを加えた後、−15℃にて 5.5時間攪拌した。一晩−20℃に放置した後、反応混合物に氷と１Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物 772mg（収率51％）を油状物として得た。
【０１６６】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.40(3H,s), 3.75(3H,s), 4.62(2H,s), 5.92(2H,s)
実施例４
４’−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−３，３ ', ７−トリメトキシフラボン
【０１６７】
【化６９】
【０１６８】
２',６' −ジヒドロキシ−２，４’−ジメトキシアセトフェノン 202mg、ビス−〔（４−ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸〕無水物1005mg、及び４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸ナトリウム塩 301mgの混合物を減圧下、 180〜185 ℃にて３時間加熱した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をメタノールに溶解し、ジアゾメタン処理した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、目的物を含むフラクションを減圧留去した。得られた残留物をエタノール 3.0mlに溶解し、水酸化カリウムの10％エタノール溶液を加え、窒素雰囲気下、30分間加熱還流した。放冷後、１Ｎ塩酸を２ml加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）により精製し、標記化合物38mg（収率 9.2％）を固体として得た。
【０１６９】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.86(3H,s), 3.88(3H,s), 3.98(3H,s), 5.22(2H,s), 6.36(2H,d,J=1Hz),
6.44(2H,d,J=1Hz), 7.00(1H,d,J=4Hz), 7.30〜7.48(5H,m),
7.66(1H,dd,J=4Hz,1Hz), 7.72(1H,d,J=1Hz)
実施例５
４ ', ５−ジヒドロキシ−３，３ ', ７−トリメトキシフラボン
【０１７０】
【化７０】
【０１７１】
４’−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−３，３',７−トリメトキシフラボン38mgをエタノール10mlに懸濁させ、５％パラジウム担持活性炭10ｇの存在下、常圧にて室温で一晩水素添加した。反応混合物をセライト濾過し、エタノール洗浄し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）により精製し、標記化合物 5.5mg（収率18％）を結晶として得た。
【０１７２】
・融点；169〜171℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.86(3H,s), 3.88(3H,s), 4.00(3H,s), 6.04(1H,br-s),
6.36(1H,d,J=2.4Hz), 6.50(1H,d,J=2.4Hz), 7.05(1H,d,J=8.4Hz),
7.67(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz), 7.70(1H,d,J=2.0Hz)
・ＭＳ (FAB)；345(MH+)
製造例１９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，４−ジメトキシベンズアミド（ベラトルム酸ジエチルア ミド）
【０１７３】
【化７１】
【０１７４】
ベラトルム酸22.5ｇをジクロロメタン 200mlに溶解し、そこに塩化チオニル90mlを室温でゆっくりと加えて４時間加熱還流した。減圧下溶媒留去した後、残渣をテトラヒドロフラン 100mlに溶解し、０℃に冷却した。そこにジエチルアミン46ｇのテトラヒドロフラン 200ml溶液を加え、室温に昇温して 2.5時間攪拌した。その後反応液を氷水中に流し込み有機層を抽出し、水洗した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝ 100／１）で精製し、標記化合物22.023ｇ（収率75％）を油状物として得た。
【０１７５】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
6.96(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz), 6.96(1H,d,J=2.0Hz), 6.86(1H,d,J=8.8Hz),
3.90(3H,s), 3.90(3H,s), 3.60〜3.30(4H,br), 1.28〜1.15(6H,br)
製造例２０
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアミド
【０１７６】
【化７２】
【０１７７】
ベラトルム酸ジエチルアミド 997mgを酢酸10mlに溶解し、臭素0.25mlを加えて室温で２時間、次いで50℃で17時間攪拌した。そこにさらに臭素0.23mlを加え、50℃で７時間攪拌した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を酢酸エチルで溶解し、水洗、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝ 100／１）で精製して、標記化合物 1.223ｇ（収率92％）をろう状固体として得た。
【０１７８】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
7.00(1H,s), 6.75(1H,s), 3.89(3H,s), 3.86(3H,s), 3.37〜3.16(4H,br),
1.27(3H,t,J=7.0Hz), 1.08(3H,t,J=7.0Hz)
製造例２１
２，３，４−トリメトキシブロモベンゼン
【０１７９】
【化７３】
【０１８０】
１，２，３−トリメトキシベンゼン10ｇをクロロホルム 100mlに溶解し、47％臭化水素酸水溶液を触媒量加えた。そこに臭素３mlを加え、室温で35分間攪拌した後、反応液を水中にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和した。有機層を分離し、水洗、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝20／１）で精製して、標記化合物12.908ｇ（収率88％）を油状物として得た。
【０１８１】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
7.21(1H,d,J=9.2Hz), 6.59(1H,d,J=9.2Hz), 3.91(3H,s), 3.89(3H,s),
3.85(3H,s)
製造例２２
２，３，４−トリメトキシフェニルホウ酸
【０１８２】
【化７４】
【０１８３】
窒素気流下、２，３，４−トリメトキシブロモベンゼン5.05ｇをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、ｎ−ブチルリチウム（1.66Ｎヘキサン溶液）14mlを−78℃でゆっくり加えた。同温で15分間攪拌した後、トリメトキシボラン10mlをゆっくり加え、室温に昇温して終夜攪拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応を停止した後、酢酸エチルで抽出し、水洗、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して、標記化合物3.15ｇを油状物として得た。これは精製せずに次の反応に用いた。
【０１８４】
製造例２３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２ ', ３ ', ４ ', ４，５−ペンタメトキシ−２−ビフェニルカルボキシアミド
【０１８５】
【化７５】
【０１８６】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアミド2.94ｇを１，２−ジメトキシエタン30mlに溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 538mgを加え、室温で10分間攪拌した。そこに２，３，４−トリメトキシフェニルホウ酸3.15ｇ、次いで炭酸ナトリウムの２規定水溶液10mlを加え加熱還流した。還流開始後 2.5時間及び 4.5時間後に２，３，４−トリメトキシフェニルホウ酸をそれぞれ 1.5ｇ、 280mgずつ加え、27時間後に還流を停止した。反応液をフロリジルパッドで濾過し、溶媒留去した後、残渣を酢酸エチルで溶解し、水洗、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、標記化合物 1.601ｇをろう状固体として得た。
【０１８７】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
7.01(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,s), 6.87(1H,s), 6.64(1H,d,J=8.8Hz),
3.92(3H,s), 3.90(3H,s), 3.88(3H,s), 3.86(3H,s), 3.81(3H,s),
3.38〜2.71(4H,br), 0.98〜0.84(6H,m)
実施例６
３，４，８，９−テトラヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−６−オン
【０１８８】
【化７６】
【０１８９】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２',３',４',４，５−ペンタメトキシ−２−ビフェニルカルボキシアミド 1.6ｇをジクロロメタン15mlに溶解し、−78℃に冷却した。そこに三臭化ホウ素(1.0Ｍジクロロメタン溶液）30mlを加え、室温に昇温して３時間攪拌した。再び−78℃に冷却し、メタノール10ml、次いで水10mlを加えた後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を酢酸20mlに溶解し、終夜加熱還流した。次いで減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 730mgを針状結晶として得た。
【０１９０】
・融点；＞290℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
10.58〜8.82(4H,br), 7.48(1H,s), 7.39(1H,s), 7.29(1H,d,J=8.8Hz),
6.77(1H,d,J=8.8Hz)
・13Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
160.650, 153.815, 147.132, 146.585, 140.934, 133.136, 130.086,
114.626, 112.692, 112.662, 111.220, 111.053, 107.526
・ＭＳ；261(MH+)
実施例７
７，８−ジメトキシクマリン及び７（８）−メトキシ−８（７）ヒドロキシクマリン
【０１９１】
【化７７】
【０１９２】
【化７８】
【０１９３】
【化７９】
【０１９４】
水素化ナトリウム（60％鉱油分散)176mgのジメチルホルムアミド 3.5ml溶液に、７，８−ジヒドロキシクマリン(Aust. J. Chem., vol.27, pp.2697に従い合成）356mg を加え、室温で５分間攪拌した。ここに、ヨウ化メチル 156mlを加え、１時間氷冷下で攪拌した。水にて希釈、酢酸 300μｌを加えて中和し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を２回水洗、飽和食塩水にて１回洗った後、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて溶出）にて生成物を分離し、７，８−ジメトキシクマリン及び７（８）−ヒドロキシ−８（７）メトキシクマリン（可能な位置異性体の一方（ａ））を含む低極性分画(205mg) 及び７（８）−ヒドロキシ−８（７）メトキシクマリン（可能な位置異性体のもう一方（ｂ））からなる高極性分画（79mg) をそれぞれ得た。低極性分画はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１にて溶出）にてさらに分離し、７，８−ジメトキシクマリン（72mg）及び７（８）−ヒドロキシ−８（７）−メトキシクマリン（位置異性体（ａ））（58mg) をそれぞれ得た。
【０１９５】
７，８−ジメトキシクマリン
【０１９６】
【化８０】
【０１９７】
・性状；結晶
・融点；118.7〜119.6℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.95(3H,s), 4.00(3H,s), 6.26(1H,d,J=9.6Hz), 6.87(1H,d,J=8.8Hz),
7.17(1H,d,J=8.8Hz), 7.62(1H,d,J=9.6Hz)
７（８）−ヒドロキシ−８（７）メトキシクマリン（ｂ）
【０１９８】
【化８１】
【０１９９】
・性状；結晶
・融点；160.4〜160.9℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
4.00(3H,s), 5.83(1H,br-s), 6.27(1H,d,J=9.4Hz), 6.87(1H,d,J=8.4Hz),
7.02(1H,d,J=8.4Hz), 7.64(1H,d,J=9.4Hz)
７（８）−ヒドロキシ−８（７）メトキシクマリン（ａ）
【０２００】
【化８２】
【０２０１】
・性状；結晶
・融点；158.3〜159.1℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
4.13(3H,s), 6.24(1H,d,J=9.6Hz), 6.24(1H,s), 6.90(1H,d,J=8.6Hz),
7.11(1H,d,J=8.6Hz), 7.63(1H,d,J=9.6Hz)
実施例８
４−フェニル−７，８−ジヒドロキシクマリン
【０２０２】
【化８３】
【０２０３】
ピロガロール2.52ｇ、ベンゾイル酢酸エチル3.46mlをトリフルオロ酢酸５mlに溶解し、２時間加熱還流した。室温に冷却後、水50mlを加え、生じた沈殿を濾取し、水、次いでヘキサンで洗った。減圧乾燥した後、ジクロロメタン 100mlに分散し、沈殿を濾取して、標記化合物2.04ｇを結晶として得た。
【０２０４】
・融点；116.4〜118.8℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
6.22(1H,s), 6.86(1H,d,J=8.8Hz), 7.00(1H,d,J=8.8Hz),
7.43〜7.47(2H,m), 7.50〜7.54(3H,m)
実施例９
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシクマリン
【０２０５】
【化８４】
【０２０６】
３，４−ジメトキシベンゾイル酢酸エチル4.33ｇとピロガロール2.16ｇをトリフルオロ酢酸45mlに加え、８時間加熱還流した。氷水 150ml中にあけ、生じた沈殿を濾取し、水、ジイソプロピルエーテル、水にて順次洗った。室温にて減圧乾燥し、粗成績体 1.7ｇを得た。メタノールより再結晶して、純粋な標記化合物350mg を結晶として得た。
【０２０７】
・融点；274.1〜274.4℃（分解）
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
3.79(3H,s), 3.81(3H,s), 6.12(1H,s), 6.77(1H,d,J=8.8Hz),
6.90(1H,d,J=8.8Hz), 7.04(1H,dd,J=1.8Hz,8.4Hz), 7.07(1H,d,J=1.8Hz),
7.09(1H,d,J=8.4Hz), 9.36(1H,br-s), 10.14(1H,br-s)
実施例１０
４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシクマリン
【０２０８】
【化８５】
【０２０９】
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシクマリン 157mg(0.5mmol) をジクロロメタン３mlに懸濁し、窒素気流下、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ)1.5mlを滴下した。室温にて1.25時間攪拌後、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ)1.0mlをさらに滴下した。室温にて15分間攪拌後、水を加えて析出した固体を濾取し、水洗して、標記化合物 137mgを結晶として得た。
【０２１０】
・融点；288℃（分解）
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
5.98(1H,s), 6.75〜6.80(2H,m), 6.84〜6.86(2H,m), 6.91(1H,d,J=8.8Hz)，
8.30(1H,dd,J=10.8Hz), 9.25(1H,s), 9.33(1H,s), 9.39(1H,s),
10.09(1H,s)
実施例１１
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシクマリン
【０２１１】
【化８６】
【０２１２】
３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド 394mgのジクロロメタン11ml溶液に炭酸カリウム20％水溶液30mlと硫酸水素テトラブチルアンモニウム 220mg、次いで３，４−ジメトキシフェニルアセチルクロライド 511mgのジクロロメタン11ml溶液を加え、室温で３時間激しく攪拌した。有機層を分取し、水槽はジクロロメタンにてさらに１回抽出した。有機層を合わせて水洗、飽和食塩水洗いし、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→酢酸エチルにて溶出）にて精製し、標記化合物 220mgを固体として得た。
【０２１３】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.93(3H,s), 3.95(3H,s), 3.97(3H,s), 4.04(3H,s), 6.90(1H,d,J=8.8Hz)，
6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.23(1H,d,J=8.8Hz), 7.26(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),
7.29(1H,d,J=2.0Hz), 7.71(1H,s)
実施例１２
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシクマリン
【０２１４】
【化８７】
【０２１５】
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシクマリン 220mgのジクロロメタン 4.4ml溶液に、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ）3.86mlを滴下し、室温にて１時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾去、有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタンを加えて析出した結晶を濾取し、標記化合物 140mgを結晶として得た。
【０２１６】
・融点；297℃（分解）
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
7.05(1H,d,J=8.4Hz), 7.16(1H,d,J=2.4Hz), 7.93(1H,s),
6.75(1H,d,J=8.4Hz), 6.79(1H,d,J=8.4Hz), 6.97(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),
9.00(1H,br-s), 9.10(1H,br-s), 9.33(1H,br-s), 10.02(1H,br-s)
実施例１３
４−（４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシクマリン
【０２１７】
【化８８】
【０２１８】
レゾルシノール2.22ｇ及び（４−メトキシフェニル）アセト酢酸エチル1.21ｇをトリフルオロ酢酸11mlに溶解し、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、水及びジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄して、標記化合物1.00ｇを結晶として得た。
【０２１９】
・融点；268.2〜268.7℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
3.82(3H,s), 6.08(1H,s), 6.76(2H,d,J=9.2Hz), 6.77(1H,s),
7.09(2H,dd,J=6.5Hz,2.2Hz), 7.33(1H,d,J=9.2Hz),
7.46(2H,dd,J=2.2Hz,6.5Hz), 10.60(1H,br-s)
実施例１４
４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクマリン
【０２２０】
【化８９】
【０２２１】
４−（４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシクマリン 536mgを窒素雰囲気下ジクロロメタン10.7mlに懸濁し、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ)7.2mlを室温にて滴下した。30分間室温にて攪拌後、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ)2.0mlを滴下し、１時間室温にて攪拌した。水を加えて反応を停止し、生じた結晶を濾取、水とジエチルエーテルで順次洗浄し、乾燥して、標記化合物363mg を結晶として得た。
【０２２２】
・融点；248.6〜249.1℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
6.05(1H,s), 6.74〜6.78(2H,m), 6.90(2H,dd,J=6.8Hz,2.0Hz),
7.34(2H,dd,J=6.8Hz,2.0Hz), 7.37(1H,d,J=9.2Hz), 9.93(1H,s),
10.59(1H,br-s)
実施例１５
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクマリン
【０２２３】
【化９０】
【０２２４】
３−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシクマリン1.00ｇ(3.55mmol)をジクロロメタン10mlに懸濁し、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ）14.2mlを滴下して、室温にて１時間攪拌した。さらにジクロロメタン10mlと三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ)4.0mlを加え、１時間室温にて攪拌した。水を滴下して反応を終結させ、析出した固体を濾取し、乾燥、さらにメタノールより再結晶して、標記化合物 538mgを結晶として得た。
【０２２５】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
6.71(1H,d,J=2.4Hz), 6.78〜6.80(3H,m), 7.51(2H,m),
7.54(1H,d,J=8.4Hz), 8.00(1H,s), 9.64(1H,br-s), 10.50(1H,br-s)
実施例１６
３−（４−メトキシフェニル）−８−メトキシクマリン
【０２２６】
【化９１】
【０２２７】
２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド 1.754ｇのジクロロメタン20ml溶液に20％炭酸カリウム水溶液150mlと硫酸水素テトラブチルアンモニウム1.0ｇを加え、４−メトキシフェニルアセチルクロライド 2.694ｇのジクロロメタン20ml溶液を滴下して、室温にて一夜攪拌した。ジクロロメタンにて２回抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧留去した。メタノールにて再結晶し、標記化合物 1.235ｇを結晶として得た。
【０２２８】
・融点；145.2〜146.1℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.86(3H,s), 3.99(3H,s), 6.97(2H,m), 7.06(1H,dd,J=1.2Hz,8.0Hz),
7.10(1H,dd,J=1.2Hz,8.0Hz), 7.21(1H,t,J=8.0Hz), 7.60(2H,m),
7.74(1H,s)
実施例１７
３−（２−ピリジル）−７−メトキシクマリン
【０２２９】
【化９２】
【０２３０】
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド1.00ｇ、（２−ピリジル）−酢酸エチル0.66ｇ、ピペリジン 0.1mlをイソプロパノール20mlに溶解し、 100℃にて19時間加熱した。室温まで冷却し、析出した結晶を濾取、イソプロパノールにて洗浄し、標記化合物 980mgを結晶として得た。
【０２３１】
・融点；149.3〜149.7℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.90(3H,s), 6.87(1H,d,J=2.4Hz), 6.89(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),
7.27(1H,ddd,J=1.0Hz,4.2Hz,8.8Hz), 7.55(1H,d,J=8.4Hz),
7.77(1H,dt,J=2.0Hz,4.2Hz), 8.40(1H,td,J=1.0Hz,8.4Hz),
8.67(1H,qd,J=1.0Hz,4.2Hz), 8.73(1H,s)
実施例１８
３−（２−ピリジル）−７−ヒドロキシクマリン
【０２３２】
【化９３】
【０２３３】
３−（２−ピリジル）−７−メトキシクマリン 510mgとピリジン塩酸塩 2.0ｇを混合し、 210℃にて30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥して、標記化合物 479mgを結晶として得た。
【０２３４】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
6.81(1H,d,J=2.0Hz), 6.88(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz),
7.55(1H,dd,J=5.6Hz,6.8Hz), 7.74(1H,d,J=8.4Hz),
8.08(1H,dd,J=6.8Hz,8.4Hz), 8.30(1H,d,J=8.4Hz), 8.73(1H,d,J=5.6Hz),
8.82(1H,s)
実施例１９
３−（４−ヒドロキシフェニル）−８−ヒドロキシクマリン
【０２３５】
【化９４】
【０２３６】
３−（４−メトキシフェニル）−８−メトキシクマリン 1.128ｇをジクロロメタン22mlに懸濁し、窒素気流下、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ）を滴下した。室温にて５時間攪拌した後、水を滴下して反応を停止させ、析出した固体を濾取、水洗して、標記化合物 804mgを結晶として得た。
【０２３７】
・融点；257.7℃（分解）
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
6.82(2H,d,J=8.6Hz), 7.04(1H,dd,J=3.2Hz,6.4Hz), 7.10〜7.15(2H,m),
7.57(1H,d,J=8.6Hz), 8.06(1H,s), 9.70(1H,br-s), 10.16(1H,br-s)
製造例２４
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
【０２３８】
【化９５】
【０２３９】
３，４−ジメトキシ安息香酸9.11ｇのジクロロメタン90ml溶液にチオニルクロリド4.35ml(60mmol)を加え、50℃にて１時間加熱した。減圧留去した後、残渣をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷下、２，２−ジメチルアミノエタノール11.4mlのジクロロメタン20ml溶液を滴下し、氷冷下１時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固した。残渣をジクロロメタン40mlに溶解し、チオニルクロリド8.7ml を氷冷下滴下し、５分間攪拌後、減圧留去した。残渣を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムにてｐＨ＝８に調整した。酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥し、粗成績体11.7ｇを得た。残渣をジクロロメタン−ヘキサンより再結晶し、標記化合物 9.5ｇを結晶として得た。
【０２４０】
・融点；63.0〜63.5℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.38(6H,s), 3.92(3H,s), 3.94(3H,s), 4.09(2H,s), 6.87(1H,d,J=8.4Hz)，
7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.53(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz)
製造例２５
２−（３，４−ジメトキシ−２−ヨードフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
【０２４１】
【化９６】
【０２４２】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン3.00ｇをテトラヒドロフラン 100mlに溶解し、窒素気流下、寒剤にて冷却しながら、ノルマルブチルリチウムヘキサン溶液(1.6Ｍ)8.8mlを内温−15℃から−11℃にて滴下した。 1.5時間攪拌し、ヨウ素3.78ｇのテトラヒドロフラン60ml溶液を滴下し、室温に昇温させて 1.5時間攪拌した。冷却下、水５ml、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液(5.4ｇ／30ml) を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗い、硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→３：２にて溶出）にて精製し、標記化合物 2.585ｇを油状物として得た。
【０２４３】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.41(6H,s), 3.82(3H,s), 3.88(3H,s), 4.12(2H,s), 6.88(1H,d,J=8.5Hz)，
7.31(1H,d,J=8.5Hz)
製造例２６
２，２’−ビス（２−（４，４−ジメチルオキサゾリニル））−３，３ ', ４， 4' −テトラメトキシビフェニル
【０２４４】
【化９７】
【０２４５】
２−（３，４−ジメトキシ−２−ヨードフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン1.04ｇをジメチルホルムアミド 1.5mlに溶解し、銅粉1.01ｇを加えて 110℃にて 2.5時間、 140℃にて 1.5時間攪拌した。ジクロロメタン20mlを加えて不溶物を濾去し、残渣は 180mlのジクロロメタンで洗った。洗液と濾液をあわせてアンモニア水(100ml×３）で洗い、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝ 100：１→50：１→10：１にて溶出）にて精製し、標記化合物 364mgを結晶として得た。
【０２４６】
・融点；90.6〜92.4℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.14(6H,s), 1.26(6H,s), 3.57(2H,d,J=8.2Hz), 3.65(6H,s),
3.74(1H,d,J=8.2Hz), 3.93(6H,s), 6.92(2H,d,J=8.8Hz),
7.62(2H,d,J=8.8Hz)
実施例２０
５，１０−ジヒドロキシ−１，６−ジオキサ−２，７−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロピロン
【０２４７】
【化９８】
【０２４８】
２，２’−ビス（２−（４，４−ジメチルオキサゾリニル））−３，３',４，４’−テトラメトキシビフェニル 120mgとピリジン塩酸塩 490mgを混合し、200 ℃にて20分間加熱した。室温まで冷却後、水５mlを加え、析出した固体を遠心分離(2500rps, 5min) にて分離した。エチルエーテル、水にて洗った後、乾燥し、標記化合物50mgを結晶として得た。
【０２４９】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
7.31(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(2H,d,J=8.6Hz), 11.4〜12.0(2H,br-s)
・13Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
110.3, 119.6, 127.0, 137.0, 150.9, 159.3
実施例２１
エラグ酸テトラアセテート
【０２５０】
【化９９】
【０２５１】
エラグ酸２水和物 5.0ｇをピリジン 125mlに懸濁させ、無水酢酸50mlを加え３時間加熱還流した。析出している生成物を熱時濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、標記化合物4.47ｇが淡黄色結晶として得られた。さらに、冷却した母液より析出した結晶を濾過し、0.58ｇの標記化合物を得た。
【０２５２】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
2.39(6H,s), 2.47(6H,s), 8.07(2H,s)
・ＭＳ；471(M+H)+
実施例２２
エラグ酸４，４’−ジアセテート
【０２５３】
【化１００】
【０２５４】
エラグ酸テトラアセテート 2.0ｇをピリジン10mlに懸濁させ加熱した。還流を始めると同時に水５mlを加え、その後４分間加熱還流した。この間一旦溶解後析出した結晶を冷後濾過し、水、メタノール、アセトンで洗浄し、乾燥した。ジメチルホルムアミドより再結晶すると、標記化合物 800mgが無色の結晶として得られた。
【０２５５】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
2.89(6H,s), 7.95(2H,s)
・ＭＳ；387(M+H)+
製造例２７
４，４ ', ６，６’−テトラニトロ−２，２’−ビフェニルジカルボン酸
【０２５６】
【化１０１】
【０２５７】
濃硫酸 165mlに氷冷下発煙硝酸 220mlを加えると、内温が35℃まで上昇した。これに２，２’−ビフェニルジカルボン酸 22.22ｇを少しずつ加え、内温が85℃になるまで加熱した。同温度にて７時間攪拌後、反応液を冷却し、氷水２リットル中に加え、酢酸エチル 500mlで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水 500mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去すると、標記化合物 33.43ｇが黄色不定形固体として得られた。
【０２５８】
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
9.11(2H,d,J=2.5Hz), 8.94(2H,d,J=2.5Hz)
実施例２３
４，４’−ジニトロ−６，６’−ジヒドロキシジフェニル酸 ２，６，２ ', ６’−ジラクトン
【０２５９】
【化１０２】
【０２６０】
４，４',６，６’−テトラニトロ−２，２’−ビフェニルジカルボン酸29.8ｇをジメチルホルムアミド50mlに溶解させ、 130℃にて９時間攪拌した。冷後、反応液より溶媒を留去し、メタノール 100mlを加え、析出した結晶を濾過した。エタノール、続いてｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥すると、標記化合物 14.74ｇが褐色の粉末として得られた。
【０２６１】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
8.84(2H,d,J=2.0Hz), 8.76(2H,d,J=2.0Hz)
・ＭＳ (EI) ；328(M+)
実施例２４
３，３’−ジ−Ｏ−メチルエラグ酸 (R ＝ R' ＝ H) 及び３，３ ', ４−トリ−Ｏ−メチルエラグ酸 (R ＝ H, R' ＝ Me)
【０２６２】
【化１０３】
【０２６３】
エラグ酸 2.0ｇをジメチルホルムアミド30mlに懸濁し、炭酸カリウム 2.0ｇを加え、室温にて30分間攪拌した。これにヨウ化メチル 3.5ｇを加え、60℃にて５時間攪拌した。冷後、反応溶液に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル 300mlと氷水 300mlの混液中に加え、有機層を分取した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：２）にて精製すると、ジメチル体が黄色粉末として35mg、トリメチル体が黄色粉末として58mg得られた。
【０２６４】
３，３’−ジ−Ｏ−メチルエラグ酸
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；7.51(2H,s), 4.02(6H,s)
・融点；＞320℃
・ＭＳ；331(M+H)+
３，３ ', ４−トリ−Ｏ−メチルエラグ酸
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
7.55(1H,s), 7.50(1H,s), 4.02(3H,s), 4.01(3H,s), 4.00(3H,s)
・融点；＞320℃
・ＭＳ；345(M+H)+
実施例２５
４，４’−ジアミノ−６，６’−ジヒドロキシジフェニル酸 ２，６，２ ', ６’−ジラクトン
【０２６５】
【化１０４】
【０２６６】
パラジウム−炭素（10％)330mgをテトラヒドロフラン10ml、水５ml、酢酸５mlの混液に懸濁させ、これに４，４’−ジニトロ−６，６’−ジヒドロキシジフェニル酸 ２，６，２',６’−ジラクトン1.42ｇのテトラヒドロフラン 100ml懸濁液を加え、水素気流下、常温常圧にて接触還元を一夜行った。溶媒の３分の２を注意して留去し、これにジメチルホルムアミド 200mlを加え、加熱して析出した生成物を溶解した。熱時濾過してパラジウム−炭素を濾去し、母液を濃縮した。得られた残渣にメタノール20mlを加え、不溶の固体を濾取すると、標記化合物 400mgが赤褐色の粉末として得られた。
【０２６７】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
7.18(2H,d,J=2.0Hz), 6.91(2H,d,J=2.0Hz), 6.02(4H,s)
・ＭＳ (EI) ；268(M+)
【産業上の利用分野】
本発明は、抗Ｃ型肝炎剤として有用なベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ型肝炎の予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
＜発明の背景＞
1964年のBlumbergのオーストラリア抗原〔後にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ：Hepatitis Ｂ Virus) の外皮蛋白質であることがわかる〕の発見によりＨＢＶの研究が進み、次いで1973年にＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ：Hepatitis Ａ Virus) が発見された。しかし、これらＡ型、Ｂ型の肝炎ウイルスマーカーを使用しても特定できないウイルス性の肝炎が存在し注目を集めていた。この非Ａ非Ｂ型肝炎は除外診断（現在では他の肝炎ウイルスマーカーが陰性で、Ｃ型肝炎ウイルス抗体の陽性により判断される）によるのみで、なかなかウイルスを特定することができなかった。
その原因は血液中のウイルス量及び抗原量がＨＢＶに比して極めて少なく、ウイルスが感染した際の免疫反応が弱いことなどから、正体を解明するまでには長い時間が必要であった。
【０００３】
1988年にChooらが非Ａ非Ｂ型肝炎の血友病患者の血液を接種し感染させたチンパンジーの血液からＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ：Hepatitis Ｃ Virus) のｃＤＮＡ断片５−１−１をイムノスクリーニングによって取り出すことに成功した。この断片から遺伝子工学的手法を用いてＨＣＶの核酸の同定が進み、ＨＣＶ抗体検査、ＨＣＶ核酸検出が可能となってきた。
現在では非Ａ非Ｂ型肝炎とされていたもののほとんどが、Ｃ型肝炎であることがわかっており、その他にもＤ型、Ｅ型を含め５種類の肝炎ウイルスが知られている。
Ａ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎の特徴を下記表１にまとめた。
【０００４】
【表１】
ＨＣＶは、ウイルスそのものによる細胞障害性は低く、かつ抗原性も低いため、宿主中で持続感染し慢性化する場合が多い。実際、中和抗体（抗原特異的に結合して、ウイルスの生物学的活性を消失又は減退させる抗体）の標的となるＣ型肝炎ウイルスエンベロープの抗原部分は変異速度が速く、抗体による認識を回避している可能性がある。
一般にＨＣＶ感染が持続すると、急性肝炎に続き肝障害が生じるが数年で沈静化する。その後20〜30年の無症候性の持続感染が続くと再び肝炎が再発する。さらに強い肝障害が持続すると慢性活動性肝炎から肝硬変へと進行して、最終的には肝細胞癌が生じることになる。
【０００６】
＜従来の技術＞
従って、ＨＣＶの感染初期に原因療法を行い、慢性化を防ぐ必要性がある。理想的にはまずウイルスの増殖を抑制する選択毒性の優れた治療薬（抗ウイルス剤）が待望される。
現在、その原因療法薬としてのインターフェロン（ＩＦＮ）が、Ｃ型肝炎治療の第一選択薬として用いられている。
ＩＦＮは、もともとウイルス増殖を抑制する物質として発見され、当初からウイルス病治療への応用が期待されていた。しかし、極微量で抗ウイルス作用を発揮し、しかも多様な生理作用を示すために、長い間その実体を把握することが困難であった。また、大量生産系の開発に多くの時間が費やされたため、実際にウイルス病治療に用いられるまでには予想外に長い期間を必要とした。
ＩＦＮの作用機序は、一般的には、ＩＦＮ分子が細胞表面のレセプターに特異的に結合することにより細胞内に二次的シグナルが生じ、これが細胞内の抗ウイルス作用物質遺伝子群に働いて遺伝子が発現することによると考えられている。その他のＣ型肝炎治療薬には、対症療法薬として肝庇護剤（肝炎を沈静化させ肝病変の進展を阻止することが期待できる）である甘草抽出物成分のグリチルリチンが用いられている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
このように、現在ほとんど唯一の治療薬としてＩＦＮが多用されているが、この薬も万能ではなく、全般的にみれば治療効果があるのはおよそ半数程度の患者である。またそのうちの半数は、病状が改善されたケースでも投与を中止すると半年以内に再発する。さらにＩＦＮの投与によっても改善されない例もかなり多い。この様なＩＦＮが効かないケースに対する薬物はまだ開発されるに至っていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、特にＩＦＮと作用機序が異なることによりＩＦＮ無効例などにも有用である薬物の創出と、以上の問題点の解決を目指し抗Ｃ型肝炎剤の研究を鋭意重ねた結果、中国産薬用植物であるキダチキンバイから抽出した下記式で表されるエラグ酸が抗Ｃ型肝炎活性を有することを発見し、その誘導体であるベンゾピラノン骨格を有する化合物が新規な作用メカニズムの下、強力な抗Ｃ型肝炎活性を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
【化１４】
すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）、（II）又は (III)
【００１１】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
〔式中、R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14, R 17 ,R 18 ,R 19 及び R 20 は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、-OCOCH3、-OQ(ここで Qは水素原子又は低級アルキル基を示す）、-NO2 又は -NH 2 を示す。
【００１７】
R 15 及び R 16 は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又は置換基として水酸基及びアルコキシ基から選ばれる一以上を有していてもよい芳香環基あるいは複素環基をそれぞれ示す。〕
で表される化合物群から選択されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ型肝炎の予防・治療剤に関する。
【００１８】
本明細書中に使用されている語句について以下詳細に説明する。
R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14, R 17 ,R 18 ,R 19 及び R 20 は、それぞれ同一又は異なって、、水素原子、-OCOCH3、-OQ(ここで Qは水素原子又は低級アルキル基を示す）、-NO2 又は -NH 2 を示す。
【００２０】
R 15 及び R 16 は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又は置換基として水酸基及びアルコキシ基から選ばれる一以上を有していてもよい芳香環基あるいは複素環基をそれぞれ示す。
ここで、 -OCOCH3はアセトキシ基を、-NO2はニトロ基を、-NH2はアミノ基をそれぞれ示す。
また、 -OQは、 Qが水素原子の時は水酸基を、 Qが低級アルキル基のときは低級アルコキシ基をそれぞれ示す。
【００２１】
低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、 sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、 sec−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられる。
【００２２】
低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル基に対応するものを示し、具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、 sec−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、 sec−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基などが挙げられる。
【００２６】
一以上の置換基を有していてもよい芳香環基あるいは複素環基における置換基としては、具体的には、例えば水酸基；低級アルキル基に対応するメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基等を挙げることができる。一以上の置換基を有していてもよいとは、これら基を任意に組み合わせて有していてもよいことを意味する。
【００２７】
また、芳香環基としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基など、複素環基としては、具体的にはピラニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基などが挙げられ、好ましくはフェニル基、ピリジル基が挙げられる。
従って一以上の置換基を有していてもよい芳香環基あるいは複素環基としての具体例としては、例えば、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ヒドロキシフェニル基、２−ピリジル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基などが挙げられる。
【００２８】
薬理学的に許容できる塩としては、特に種類は限定されないが、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
全ての互変異生体及び幾何異性体などの異性体も本発明に含まれる。
【００２９】
次に本願発明にかかる化合物の製造法について説明する。
エラグ酸は、キダチキンバイからの抽出により得ることができる。具体的には、キダチキンバイの全草や根、茎、葉などを水、低級脂肪族アルコール類、含水低級脂肪族アルコール類、芳香族アルコール類、含ハロゲン溶媒及びこれらの混合溶媒を用いて０℃付近より沸点に至る範囲内で減圧、常圧、又は加圧下に抽出操作を行い、活性物質を含むエキスを得ることができる。本エキスを種々の分離精製法を用いることにより、活性本体であるエラグ酸を得ることができる。
【００３０】
また、本願発明にかかる化合物は公知化合物であり、公知の技術により製造が可能であるが、参考として以下に一般的な製造法を例示する。
一般式（Ｉ）
【００３１】
【化２２】
〔式中、R1,R2,R3,R4,R5及びR6は、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
で表されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩は、上記抽出によって得られたエラグ酸を直接官能基変換、例えばアルキル化剤による水酸基のアルキル化、無水カルボン酸などによる水酸基のアシル化等、を行うことにより得ることができる。
このようにエラグ酸に対して慣用手段による官能基変換を行うことにより、例えば、
【００３３】
【化２３】
〔式中、Meはメチル基、Acはアセチル基を示す。〕
などの化合物を簡単に得ることが可能である。
また、次の反応式
【００３５】
【化２４】
〔式中、R1,R2,R3,R4,R5及びR6は、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
で表される製造法によっても、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
例えば、下記反応式
【００３７】
【化２５】
で表される反応を行うことにより、上記一般式（Ｉ）に包含される２つの化合物を得ることができる。この反応はジフェン酸をニトロ化し、次いで縮合によりラクトン環を形成させ、さらにニトロ基をアミノ基に還元する工程を含むものである。
【００３９】
更にまた、次の反応式
【００４０】
【化２６】
〔式中、 R1,R2,R3,R4,R5,R6及びMeは、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
で表される製造法によっても、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
これは安息香酸誘導体のカルボキシル基を４，４−ジメチルオキサゾリン化し、次いでハロゲン化により化合物（Ａ）を得、同様に化合物（Ｂ）を得、このようにして得られた化合物（Ａ），（Ｂ）を反応させ、慣用手段により官能基変換を行い、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。
具体的な化合物で例示すれば、下記反応式
【００４２】
【化２７】
〔式中、Meは前記定義に同じ基を示す。〕
で表される反応を行うことにより、上記一般式（Ｉ）に包含される化合物を得ることができる。
【００４４】
一般式（II）
【００４５】
【化２８】
〔式中、R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13及び R14は、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
で表されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩は、以下の反応式で表される方法により合成することができる。
【００４７】
【化２９】
〔式中、R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14及びMeは、前記定義に同じ基をそれぞれ示し、Etはエチル基を示す。〕
これは、安息香酸誘導体のカルボキシル基をジエチルアミンを用いてアミド化し、次いでハロゲン化により化合物（Ｃ）を得、一方、メトキシベンゼン誘導体をハロゲン化し、次いでそのハロゲン原子を水酸化ホウ素で置換することにより、化合物（Ｄ）を得る工程である。
このようにして得られた化合物（Ｃ），（Ｄ）を以下の反応式
【００４９】
【化３０】
〔式中、R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,Me 及びEtは、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
で表されるように反応させることにより、上記一般式（II）で表される化合物を製造することができる。
具体的な化合物で例示すれば、反応式
【００５１】
【化３１】
〔式中、Me及びEtは前記定義に同じ基を示し、ｎは１又は２である。〕
で表される反応により得られる化合物（Ｃ')，（Ｄ')を用い、反応式
【００５３】
【化３２】
〔式中、Me, Et及びｎは前記定義に同じ基を示す。〕
で表される反応を行うことにより、前記一般式(II)に包含される化合物を製造することができる。
また、一般式（II）で表される化合物は以下の反応式で表される方法によっても合成することができる。
【００５５】
【化３３】
〔式中、R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,Me 及びEtは、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
これは、安息香酸誘導体のカルボキシル基をジエチルアミンを用いてアミド化し、次いで三臭化ホウ素を反応させることにより化合物（Ｅ）を得、一方、メトキシベンゼン誘導体をハロゲン化することにより、化合物（Ｆ）を得る工程である。
このようにして得られた化合物（Ｅ），（Ｆ）を以下の反応式
【００５７】
【化３４】
〔式中、R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,Me 及びEtは、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
で表されるように反応させることにより、上記一般式（II）で表される化合物を製造することができる。
具体的な化合物で例示すれば、反応式
【００５９】
【化３５】
〔式中、Me, Et及びｎは前記定義に同じ基を示す。〕
で表される反応を行うことにより、前記一般式（II）に包含される化合物を製造することができる。
上記のような製造法により、例えば、式
【００６１】
【化３６】
で表される化合物などを製造することができる。
【００６３】
一般式（III)
【００６４】
【化３７】
〔式中、R15,R16,R17,R18,R19及びR20は、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
で表されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩は、以下の反応式で表される方法により合成することができる。
【００６６】
【化３８】
〔式中、R15,R16,R17,R18,R19,R20 及びEtは、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕
これはフェノール誘導体とβ−ケトエステル誘導体を反応させることにより、一般式(III) で表される化合物を製造する工程である。
具体的には、反応式
【００６８】
【化３９】
〔式中、Me及びEtは前記定義に同じ基を示す。〕
で表される反応により、前記一般式(III) に包含される化合物を製造することができる。
例えば、式
【００７０】
【化４０】
で表される化合物などを製造することができる。
【００７２】
また、一般式(III) に包含される化合物は、次の合成法によっても製造される。
反応式
【００７３】
【化４１】
〔式中、R17,R18,R19 及びR20 は前記定義に同じ基を、 Xは N又はCHを、Y1,Y2,Y3及びY4は水素原子又は前記の一以上の置換基を有していてもよい芳香環基あるいは複素環基における置換基をそれぞれ示す。〕
これは２つの化合物を閉環反応させることにより、本願発明にかかる化合物を製造する工程を含むものである。
具体的には、反応式
【００７５】
【化４２】
〔式中、Me及び Xは前記定義に同じ基を示す。〕
で表される反応により、以下の式
【００７７】
【化４３】
で表される化合物などが製造可能である。
【００７９】
また、一般式(III) に包含される化合物は、以下の式
【００８０】
【化４４】
で表される市販化合物を、従来技術により修飾することによっても製造することができる。例えば、式
【００８２】
【化４５】
〔式中、Meは前記定義に同じ基を示す。〕
で表される化合物などである。
【００８７】
上記の反応には、必要により官能基に有機合成において通常用いられる保護基などを用いて合成し、適当なシリカゲル等によりカラムクロマトグラフィー等によって常法により精製後脱保護反応に付すことも可能である。
【００８８】
本発明に係る抗Ｃ型肝炎剤の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により異なるが、通常成人１日当たり１mg〜５ｇであり、１〜数回に分けて投与する。
本発明に係る抗Ｃ型肝炎剤の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口又は非経口的に投与することができる。
【００８９】
これら製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等、及び必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
【００９０】
これらの成分としては、例えば、動植物油（大豆油、牛脂、合成グリセライドなど）、炭化水素（流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンなど）、エステル油（ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなど）、高級アルコール（セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなど）、シリコン樹脂、シリコン油、界面活性剤（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなど）、水溶性高分子（ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなど）、アルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなど）、糖（グルコース、ショ糖など）、無機粉体（無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなど）、精製水などが挙げられる。ｐＨ調整のためには、無機塩（塩酸、リン酸など）、無機酸のアルカリ金属塩（リン酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化ナトリウムなど）、有機酸（低級脂肪酸、クエン酸、乳酸など）、有機酸のアルカリ金属塩（クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなど）、有機塩基（アルギニン、エタノールアミンなど）などを用いることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。
【００９１】
本願発明の作用効果に関して述べれば、本願発明にかかる化合物は、ＩＦＮと異なる新規な作用メカニズムに基づき、抗Ｃ型肝炎作用を奏する。本発明者等はＨＣＶ遺伝子の翻訳段階を阻害することによりＨＣＶの発現を抑制することに成功したものである。
【００９２】
真核細胞の90％以上のｍＲＮＡでは、４０Ｓリボソームが5'末端のキャップ構造に結合後、１番近いＡＵＧまで移動して翻訳を開始するキャップ依存性蛋白質合成を行っている。
しかし、ポリオウイルスを始めとするピコナウイルス属のウイルスゲノムはプラス１本鎖ＲＮＡで、5'末端にキャップ構造を欠き、長い5'側非翻訳領域（5'ＵＴＲ）を持っている（ポリオウイルスでは約 750塩基）。さらに5'ＵＴＲの中には複数のＡＵＧが存在しており、ＨＣＶ−ＲＮＡの5'ＵＴＲも約 340塩基と長く、その中には２〜３個のＡＵＧが存在している。
これらのウイルスにおける翻訳は、5'ＵＴＲの構造が原核生物(prokaryote)のShine-Dargano 配列のようにリボソームの認識に関与する機構で、すなわちリボソームが5'ＵＴＲの内部を認識して開始するinternal initiation というキャップ非依存性の新たなメカニズムにより行われることがわかっている。
ＨＣＶ−ＲＮＡ5'ＵＴＲの構造上の特徴は、キャップ依存性蛋白質合成よりもinternal initiation を行うｍＲＮＡのものに近いと考えられている。
【００９３】
ところで、中国産の薬用植物、水仙桃（Jussiaea suffruticosa., 毛草竜、キダチキンバイ）は、感冒や口腔炎などに対して中国で用いられている。本発明者等は新規なメカニズムに基づく抗Ｃ型肝炎剤を検討する中で、このキダチキンバイの抽出物中に抗Ｃ型肝炎活性を有する化合物が含まれることを見出し、その活性本体の単離に成功した。この化合物がエラグ酸であり、エラグ酸は様々な生理活性を有することが知られている。
例えば、Human immunodeficiency virus（ＨＩＶ）の逆転写酵素とＤＮＡポリメラーゼの活性の抑制、マウスの癌の増殖の抑制、その他抗菌作用、抗カビ作用、抗酸化作用などの活性が報告されている。
本願発明にかかるエラグ酸及びその誘導体は、ウイルスの増殖過程において、リボソームがＲＮＡを認識する部位（internal ribosome entry site；ＩＲＥＳ）を阻害することにより、抗Ｃ型肝炎活性を発揮する。
【００９４】
以下に本発明にかかる化合物の薬理実験例を示し、本発明にかかる化合物の有用性を明らかにする。
薬理実験例
下記方法によりエラグ酸及びその誘導体のＩＲＥＳ依存翻訳阻害活性による抗Ｃ型肝炎活性を測定した。結果を表２に示す。
【００９５】
＜インビトロ・トランスレーションによるエラグ酸及びその誘導体のキャップ依存的翻訳及びＩＲＥＳ依存的翻訳に対する阻害活性の測定法＞
1) バックグランドの反応性(Capped-globin ｍＲＮＡあるいはＩＲＥＳ−ＨＣＶ
ｍＲＮＡが入っていない試験管）を見る試験
マスターカクテル（無細胞翻訳系に必要な因子のうち、細胞内の宿主蛋白、ｍＲＮＡや塩以外に必要な成分をあらかじめ混ぜてストックしたもので、ＡＴＰ、ＧＴＰ、ジチオスレイトール、クレアチンリン酸、クレアチンキナーゼ、スペルミン四塩酸が含まれる）、Mg(CH3COO)2 、CH3COOK 、35Ｓメチオニンなどを混入させた反応液に蛋白質の翻訳鋳型を加えることなく、宿主因子のＲＲＬ（ウサギ網状赤血球溶血液、ウサギにフェニルヒドラジンを数回皮下注射後、全採血して調製する）を加えて30℃、50分インキュベーションする。
ここでは、本来ｍＲＮＡが存在しないので、蛋白の翻訳は全く起こらないが、バックグラウンドの反応として、僅かに翻訳産物が現れることがある。ここでの値を“Ａ”とする。
【００９６】
2) positiveコントロールとしての（Capped-globin ｍＲＮＡあるいはＩＲＥＳ−ＨＣＶ ｍＲＮＡを加えた）反応性を見る試験
マスターカクテル、Mg(CH3COO)2 、CH3COOK 、35Ｓメチオニンと、capped-globin ｍＲＮＡ又はＩＲＥＳ−ＨＣＶ ｍＲＮＡを混入させた反応液について、上記1)と同様に反応性を測定した。
ここではｍＲＮＡが存在しており、薬物は一切入れていないので反応が 100％進行しているものとみなす。今ここで現れた蛋白質合成反応値を“Ｂ”とした場合、ここでの真の翻訳反応値“Ｃ”はＢからＡを差し引いた値となる。
すなわち、Ｃ＝Ｂ−Ａ
3) 被検薬の阻害活性を見る試験
マスターカクテル、Mg(CH3COO)2 、CH3COOK 、35Ｓメチオニンと、capped-globin ｍＲＮＡ又はＩＲＥＳ−ＨＣＶ ｍＲＮＡと、被検薬を混入させた反応液について、上記1)と同様に反応性を測定した。
【００９７】
ここで得られた蛋白質合成反応値を“Ｄ”とした場合、真の翻訳反応値“Ｅ”はＤからＡを差し引いた値となる。
すなわち、Ｅ＝Ｄ−Ａ
よって被検薬の阻害活性は次の式を用いて求められる。
阻害活性（％ of inhibition) ＝（１−Ｅ／Ｃ）×１００
なお、ｍＲＮＡとしてcapped-globin を用いた場合、globinに対する阻害となり、ＩＲＥＳ−ＨＣＶを用いた場合はＨＣＶに対する阻害活性となる。
【００９８】
【表２】
表中、「Globin阻害率」はグロビンのキャップ依存的な翻訳の阻害率を示し、「ＩＲＥＳ−ＨＣＶ阻害率」はＣ型肝炎ウイルスのＩＲＥＳ依存的な翻訳の阻害率を示す。また、化合物１〜３は以下の構造式で表されるものである。
【０１００】
【化４７】
従って、本願発明にかかる化合物は、ＩＲＥＳ依存的な翻訳を強力に阻害し、しかもキャップ依存的な翻訳は阻害しないという選択性を有することがわかる。このように、本願発明にかかる化合物は優れた抗Ｃ型肝炎活性を有し、Ｃ型肝炎の予防及び治療に有用である。
【０１０２】
【実施例】
以下に本発明を更に詳しく説明するために、本願発明にかかる化合物のいくつかの実施例を示すが、本発明はこれらのものに限定されるものではない。実施例中1Ｈ−ＮＭＲスペクトラムはVarian社ＦＴ ＮＭＲ(400MHz)で測定した。
また、本願発明にかかる化合物の合成に用いられる原料化合物の製造例も併せて示す。
尚、以下の例中において、Meはメチル基、Etはエチル基、Acはアセチル基、Bnはベンジル基を示す。また、実施例４及び５は参考例として示す。
【０１０３】
製造例１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミド
【０１０４】
【化４８】
３−メトキシ安息香酸 5.0ｇをトルエン 100mlに懸濁させ、塩化チオニル 4.4mlとジメチルホルムアミドを数滴滴下した。60℃で3.25時間攪拌後、室温まで冷却した。この溶液にテトラヒドロフラン 100mlとジエチルアミン 6.8mlを加え、室温にて45分間攪拌した後、さらにジエチルアミン 5.7mlを加え、一晩室温にて攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標題化合物 4.0ｇ（収率58％）を油状物として得た。
【０１０６】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.08〜1.23(6H,m), 3.19〜3.28(2H,m), 3.42〜3.58(2H,m), 3.78(3H,s),
6.83〜6.94(3H,m), 7.26(1H,dd,J=7.7Hz,7.7Hz)
製造例２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド
【０１０７】
【化４９】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミド 2.0ｇを酢酸20mlに溶解し、氷冷下、臭素0.55mlを加え、室温まで昇温し、４時間攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標題化合物2.60ｇ（収率94％）を油状物として得た。
【０１０９】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.07(3H,t,J=7.1Hz), 1.25(3H,t,J=6.2Hz), 3.05〜3.10(2H,m),
3.22〜3.37(1H,m), 3.78(3H,s), 3.78〜3.83(1H,m), 6.74〜6.79(2H,m),
7.40〜7.44(1H,m)
製造例３
２，４−ジメトキシフェニルホウ酸
【０１１０】
【化５０】
２，４−ジメトキシブロモベンゼン 1.0ｇを無水テトラヒドロフラン 5.0mlに溶解し、窒素気流下、−78℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウムの 1.6Ｍヘキサン溶液3.17mlを滴下した。−78℃にて40分間攪拌した後、トリメトキシボラン1.57mlを加え、ゆっくりと室温まで昇温させ、一晩攪拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸を溶液が澄むまで加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物0.94ｇを無色結晶として得た。このものは精製することなく、次の反応に用いた。
【０１１２】
製造例４
２−ジエチルカルバモイル−２ ', ４， 4' −トリメトキシビフェニル
【０１１３】
【化５１】
窒素雰囲気下、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン 145mgをジメトキシエタン40mlに溶解し、その中へＮ，Ｎ−ジエチル−２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド 685mgのジメトキシエタン溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。その後、この溶液に２，４−ジメトキシフェニルホウ酸 940mgのエタノール（６ml）溶液と、 4.2mlの２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、22時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、ヘキサン−酢酸エチルにより結晶化して、標題化合物 320mg（収率39％）を結晶として得た。
【０１１５】
・融点；98〜98.5℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
0.82(3H,t,J=7.2Hz), 0.83(3H,t,J=6.8Hz), 2.64〜2.79(1H,m),
2.86〜3.00(1H,m), 3.08〜3.22(1H,m), 3.66〜3.78(1H,m), 3.72(3H,s),
3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 6.46(1H,dd,J=8.4Hz,2.5Hz),
6.48(1H,d,J=2.4Hz), 6.90(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz), 6.92(1H,d,J=2.5Hz),
7.20(1H,d,J=8.8Hz), 7.26(1H,d,J=8.4Hz)
実施例１
３，８−ジヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−６−オン
【０１１６】
【化５２】
窒素雰囲気下、２−ジエチルカルバモイル−２',４，4'−トリメトキシビフェニル 320mgを無水ジクロロメタン10mlに懸濁させ、−78℃に冷却した。この懸濁液に三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液 4.2mlを加え、ゆっくり室温に昇温し、一晩攪拌した。−78℃に冷却し、メタノール２mlを加えた後、室温に昇温し、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを１にした。生じた不溶物を濾過し、標題化合物78mg（収率37％）を結晶として得た。
【０１１８】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
6.70(1H,d,J=2.4Hz), 6.79(1H,dd,J=8.6Hz,2.4Hz),
7.30(1H,dd,J=8.8Hz,2.7Hz), 7.49(1H,d,J=2.7Hz), 8.00(1H,d,J=8.6Hz),
8.10(1H,d,J=8.8Hz)
・ＭＳ (FAB)；229(MH+)
製造例５
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシベンズアミド
【０１１９】
【化５３】
２−メトキシ安息香酸 5.0ｇをトルエン70mlに懸濁させ、塩化チオニル 4.4mlとジメチルホルムアミドを数滴滴下した。60℃で２時間攪拌後、室温まで冷却した。この溶液にテトラヒドロフラン 100mlとジエチルアミン12.5mlを加え、一晩室温にて攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物 4.3ｇ（収率63％) を油状物として得た。
【０１２１】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.02(3H,t,J=7.1Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 3.13(2H,q,J=7.1Hz),
3.48〜3.64(2H,m), 3.81(3H,s), 6.89(1H,d,J=8.4Hz),
6.96(1H,ddd,J=7.5Hz,7.5Hz,0.9Hz), 7.23(1H,dd,J=7.5Hz,2.0Hz),
7.30(1H,ddd,J=8.4Hz,7.5Hz,2.0Hz)
製造例６
２−ジエチルカルバモイル−３−メトキシフェニルホウ酸
【０１２２】
【化５４】
窒素雰囲気下、テトラメチルエチレンジアミン 4.3mlを無水テトラヒドロフラン 130mlに溶解し、−60℃に冷却した。Ｓ−ブチルリチウムの 1.3Ｍシクロヘキサン溶液22.2mlをゆっくり滴下した後、−60℃にて10分間攪拌した。この溶液にＮ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシベンズアミド 5.0ｇのテトラヒドロフラン（13ml）溶液を滴下した後、−65℃にて１時間攪拌した。この中へトリメトキシボラン 7.5mlを加え、ゆっくりと室温まで昇温させ、一晩攪拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸を 100ml加え、反応混合物を減圧濃縮後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルとメタノール系）により精製し、標記化合物 5.2ｇ（収率85％）を油状物として得た。
【０１２４】
製造例７
２−ジエチルカルバモイル−２ ', ３，４’−トリメトキシビフェニル
【０１２５】
【化５５】
窒素雰囲気下、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン 286mgをジメトキシエタン40mlに溶解し、その中へ２，４−ジメトキシブロモベンゼン 896mgを加え、室温にて40分間攪拌した。その後、この溶液に前反応により得られた２−ジエチルカルバモイル−３−メトキシフェニルホウ酸1140mgのエタノール（６ml）溶液と、 2.3mlの２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、９時間加熱還流した。９時間後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン 100mgを加え、さらに20時間加熱還流した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物 500mg（収率32％）を油状物として得た。
【０１２７】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
0.73(3H,t,J=7.1Hz), 0.89(3H,t,J=7.1Hz), 2.66〜2.82(1H,m),
2.86〜2.92(1H,m), 3.13〜3.24(1H,m), 3.72(3H,s), 3.76〜3.88(1H,m),
3.81(3H,s), 3.84(3H,s), 6.46〜6.50(2H,m), 6.88(1H,d,J=8.2Hz),
6.93(1H,dd,J=7.7Hz,0.9Hz), 7.24〜7.34(2H,m)
実施例２
３，７−ジヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−６−オン
【０１２８】
【化５６】
窒素雰囲気下、２−ジエチルカルバモイル−２',３，４’−トリメトキシビフェニル 500mgを無水ジクロロメタン15mlに懸濁させ、−78℃に冷却した。この懸濁液に三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液 6.6mlを加え、ゆっくり室温に昇温し、一晩攪拌した。−78℃に冷却し、メタノールを加えた後、室温に昇温し、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを１にした。水層をジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をヘキサンにて洗浄し、標記化合物48mg（収率14％）を結晶として得た。
【０１３０】
・融点；229.5〜230.0℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
6.77(1H,d,J=2.4Hz), 6.85(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz),
7.68(1H,d,J=8.0Hz), 7.75(1H,dd,J=8.4Hz,8.0Hz), 8.11(1H,d,J=8.4Hz)
・ＭＳ (FAB)；229(MH+)
製造例８
２−ブロモ−６−メトキシフェノール
【０１３１】
【化５７】
ｔ−ブチルアミン34mlをトルエン1200mlに溶解し、−30℃に冷却し、30分間かけて臭素 8.8mlを滴下した。反応混合物を−60℃に冷却し、グアイアコール20ｇのジクロロメタン(100ml) 溶液を10分間かけて滴下した。その後、ゆっくり室温まで昇温させ、５時間攪拌した。反応混合物にエーテル 500mlを加え、１Ｎ塩酸、水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮すると、標記化合物16.5ｇ（収率50％) を固体として得た。
【０１３３】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.90(3H,s), 6.75(1H,dd,J=8.2Hz,8.0Hz), 6.81(1H,dd,J=8.2Hz,1.4Hz),
7.09(1H,dd,J=8.0Hz,1.4Hz)
製造例９
２，３−ジメトキシブロモベンゼンの合成
【０１３４】
【化５８】
２−ブロモ−６−メトキシフェノール 5.0ｇをメタノール50mlに溶解し、硫酸ジメチル 4.1mlと水酸化カリウム 1.7ｇを加え、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物 3.3ｇ（収率62％）を油状物として得た。
【０１３６】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.85(3H,s), 3.86(3H,s), 6.85(1H,dd,J=8.4Hz,1.2Hz),
6.92(1H,dd,J=8.4Hz,8.0Hz), 7.12(1H,dd,J=8.0Hz,1.2Hz)
製造例１０
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンズアミド
【０１３７】
【化５９】
４−メトキシ安息香酸10ｇをトルエン 140mlに懸濁させ、塩化チオニル 8.9mlとジメチルホルムアミドを数滴滴下した。60℃で２時間攪拌後、室温まで冷却した。この溶液にテトラヒドロフラン 200mlとジエチルアミン25mlを加え、一晩室温にて攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物14.1ｇ（収率：定量的）を油状物として得た。
【０１３９】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.00〜1.60(6H,m), 3.20〜3.65(4H,m), 3.81(3H,s), 6.88(2H,d,J=8.8Hz)，
7.33(2H,d,J=8.8Hz)
製造例１１
２−ジエチルカルバモイル−５−メトキシフェニルホウ酸
【０１４０】
【化６０】
窒素雰囲気下、テトラメチルエチレンジアミン4.18mlを無水テトラヒドロフラン 150mlに溶解し、−60℃に冷却した。Ｓ−ブチルリチウム 1.3Ｍシクロヘキサン溶液27.6mlを10分間かけて滴下した後、−60℃にて10分間攪拌した。この溶液にＮ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンズアミド 6.0ｇのテトラヒドロフラン（15ml) 溶液を15分間かけて滴下した後、−65℃にて45分間攪拌した。この中へトリメトキシボラン8.63mlを加え、ゆっくりと室温まて昇温させ、一晩攪拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ５にした後、反応混合物を減圧濃縮後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を油状物として得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
【０１４２】
製造例１２
２−ジエチルカルバモイル−２ ', ３ ', ５−トリメトキシビフェニル
【０１４３】
【化６１】
窒素雰囲気下、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン 532mgをジメトキシエタン 270mlに溶解し、その中へ２，３−ジメトキシブロモベンゼン3.33ｇを加え、室温にて30分間攪拌した。その後、この溶液に前反応により得られた２−ジエチルカルバモイル−５−メトキシフェニルホウ酸のエタノール（16ml) 溶液と、15.3mlの２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、21時間加熱還流した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物2.81ｇ（二段階収率30％）を油状物として得た。
【０１４５】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
0.83(3H,t,J=7.1Hz), 0.95(3H,t,J=7.0Hz), 3.20〜3.80(4H,m),
3.74(3H,s), 3.84(3H,s), 3.89(3H,s), 6.86〜6.94(4H,m),
7.01(1H,dd,J=8.0Hz,7.6Hz), 7.29(1H,dd,J=8.4Hz,0.4Hz)
製造例１３
２−ジエチルカルバモイル−２ ', ３ ', ５−トリヒドロキシビフェニル
【０１４６】
【化６２】
窒素雰囲気下、２−ジエチルカルバモイル−２',３',５−トリメトキシビフェニル 565mgを無水ジクロロメタン12mlに懸濁させ、−60℃に冷却した。この懸濁液に三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液7.96mlを加え、ゆっくり室温に昇温し、一晩攪拌した。−60℃に冷却し、メタノール５mlを加えた後、室温に昇温し、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを１にした。水層をジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮すると、標記化合物 493mg（収率：定量的）を固体として得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
【０１４８】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
0.90〜0.99(6H,m), 3.01〜3.07(2H,m), 3.20〜3.50(2H,m),
6.60(1H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz), 6.72(1H,d,J=2.4Hz), 6.78〜6.90(2H,m),
6.93(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz), 7.10(1H,d,J=8.2Hz)
実施例３
４，９−ジヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−６−オン
【０１４９】
【化６３】
２−ジエチルカルバモイル−２',３',５−トリヒドロキシビフェニル 493mgを酢酸25mlに溶解し、一晩加熱還流した。生じた不溶物を濾別したところ、標記化合物 150mgを得た。また、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）により精製し、標記化合物 115mgを結晶として得た（合計収率71％）。
【０１５１】
・融点；110〜112℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
7.02(1H,dd,J=8.0Hz,1.2Hz), 7.06(1H,dd,J=8.8Hz,2.2Hz),
7.15(1H,dd,J=8.0Hz,8.0Hz), 7.54(1H,d,J=2.2Hz),
7.56(1H,dd,J=8.0Hz,1.2Hz), 8.10(1H,d,J=8.8Hz)
製造例１４
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル
【０１５２】
【化６４】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸 5.0ｇをエタノール50mlに溶解し、硫酸１ｇを加え、22時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、約半量まで濃縮し、５倍量の水を加え、固体の炭酸水素ナトリウムを加え、中和した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物 4.9ｇ（収率85％）を油状物として得た。
【０１５４】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.37(3H,t,J=7.0Hz), 3.94(3H,s), 4.34(2H,q,J=7.0Hz), 6.07(1H, br-s)，
6.93(1H,d,J=8.2Hz), 7.54(1H,d,J=2.0Hz), 7.64(1H,dd,J=8.2Hz,2.0Hz)
製造例１５
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル
【０１５５】
【化６５】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル 4.9ｇをアセトン80mlに溶解し、ベンジルブロミド3.60mlと炭酸カリウム10.8ｇを加え、３時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過し、減圧濃縮した。１Ｎ塩酸を加え、エーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をヘキサン−石油エーテルにて洗浄し、標記化合物5.02ｇ（収率73％）を結晶として得た。
【０１５７】
・融点；78.0〜79.5℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.37(3H,t,J=7.0Hz), 3.94(3H,s), 4.34(2H,q,J=7.0Hz), 5.22(2H,s),
6.89(1H,d,J=8.4Hz), 7.28〜7.43(5H,m), 7.56(1H,d,J=1.6Hz),
7.61(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)
製造例１６
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸
【０１５８】
【化６６】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル5.02ｇをジメチルスルホキシド90mlに溶解し、水18mlと水酸化ナトリウム 4.0ｇを加え、 100℃にて16時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、１Ｎ塩酸を加えｐＨを１とし、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮すると、標記化合物（収率：定量的）が結晶として得られた。このものは精製することなく、次の反応に用いた。
【０１６０】
・融点；173.0〜173.5℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.95(3H,s), 5.24(2H,s), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.28〜7.46(5H,m),
7.61(1H,d,J=2.0Hz), 7.70(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz)
製造例１７
ビス−〔４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸〕無水物
【０１６１】
【化６７】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸 700mgを１，２−ジクロロエタン10mlに懸濁させ、塩化チオニル0.23mlを加え、60℃にて 3.5時間攪拌した。この中へさらに塩化チオニル0.30mlを加え、60℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。一方、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸 700mgをテトラヒドロフラン12mlに溶解し、トリエチルアミン0.40mlを加え、続いて調製した４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾイルクロリドを加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物1456mg（定量的）が固体として得られた。得られた固体は精製することなく、次の反応に用いた。
【０１６３】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.95(6H,s), 5.25(4H,s), 6.93(2H,d,J=8.4Hz), 7.30〜7.46(10H,m),
7.63(1H,d,J=2.0Hz), 7.69(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz)
製造例１８
２ ', ６ ' −ジヒドロキシ−２，４’−ジメトキシアセトフェノン
【０１６４】
【化６８】
５−メトキシレゾルシナール1000mgをジクロロメタン 150mlに溶解し、−５℃に冷却した。この溶液にチタニウムクロリド(IV)の１Ｍジクロロメタン溶液7.85mlを加えた後、−15℃にて 5.5時間攪拌した。一晩−20℃に放置した後、反応混合物に氷と１Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物 772mg（収率51％）を油状物として得た。
【０１６６】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.40(3H,s), 3.75(3H,s), 4.62(2H,s), 5.92(2H,s)
実施例４
４’−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−３，３ ', ７−トリメトキシフラボン
【０１６７】
【化６９】
２',６' −ジヒドロキシ−２，４’−ジメトキシアセトフェノン 202mg、ビス−〔（４−ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸〕無水物1005mg、及び４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸ナトリウム塩 301mgの混合物を減圧下、 180〜185 ℃にて３時間加熱した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をメタノールに溶解し、ジアゾメタン処理した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、目的物を含むフラクションを減圧留去した。得られた残留物をエタノール 3.0mlに溶解し、水酸化カリウムの10％エタノール溶液を加え、窒素雰囲気下、30分間加熱還流した。放冷後、１Ｎ塩酸を２ml加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）により精製し、標記化合物38mg（収率 9.2％）を固体として得た。
【０１６９】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.86(3H,s), 3.88(3H,s), 3.98(3H,s), 5.22(2H,s), 6.36(2H,d,J=1Hz),
6.44(2H,d,J=1Hz), 7.00(1H,d,J=4Hz), 7.30〜7.48(5H,m),
7.66(1H,dd,J=4Hz,1Hz), 7.72(1H,d,J=1Hz)
実施例５
４ ', ５−ジヒドロキシ−３，３ ', ７−トリメトキシフラボン
【０１７０】
【化７０】
４’−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−３，３',７−トリメトキシフラボン38mgをエタノール10mlに懸濁させ、５％パラジウム担持活性炭10ｇの存在下、常圧にて室温で一晩水素添加した。反応混合物をセライト濾過し、エタノール洗浄し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）により精製し、標記化合物 5.5mg（収率18％）を結晶として得た。
【０１７２】
・融点；169〜171℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.86(3H,s), 3.88(3H,s), 4.00(3H,s), 6.04(1H,br-s),
6.36(1H,d,J=2.4Hz), 6.50(1H,d,J=2.4Hz), 7.05(1H,d,J=8.4Hz),
7.67(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz), 7.70(1H,d,J=2.0Hz)
・ＭＳ (FAB)；345(MH+)
製造例１９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，４−ジメトキシベンズアミド（ベラトルム酸ジエチルア ミド）
【０１７３】
【化７１】
ベラトルム酸22.5ｇをジクロロメタン 200mlに溶解し、そこに塩化チオニル90mlを室温でゆっくりと加えて４時間加熱還流した。減圧下溶媒留去した後、残渣をテトラヒドロフラン 100mlに溶解し、０℃に冷却した。そこにジエチルアミン46ｇのテトラヒドロフラン 200ml溶液を加え、室温に昇温して 2.5時間攪拌した。その後反応液を氷水中に流し込み有機層を抽出し、水洗した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝ 100／１）で精製し、標記化合物22.023ｇ（収率75％）を油状物として得た。
【０１７５】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
6.96(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz), 6.96(1H,d,J=2.0Hz), 6.86(1H,d,J=8.8Hz),
3.90(3H,s), 3.90(3H,s), 3.60〜3.30(4H,br), 1.28〜1.15(6H,br)
製造例２０
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアミド
【０１７６】
【化７２】
ベラトルム酸ジエチルアミド 997mgを酢酸10mlに溶解し、臭素0.25mlを加えて室温で２時間、次いで50℃で17時間攪拌した。そこにさらに臭素0.23mlを加え、50℃で７時間攪拌した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を酢酸エチルで溶解し、水洗、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝ 100／１）で精製して、標記化合物 1.223ｇ（収率92％）をろう状固体として得た。
【０１７８】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
7.00(1H,s), 6.75(1H,s), 3.89(3H,s), 3.86(3H,s), 3.37〜3.16(4H,br),
1.27(3H,t,J=7.0Hz), 1.08(3H,t,J=7.0Hz)
製造例２１
２，３，４−トリメトキシブロモベンゼン
【０１７９】
【化７３】
１，２，３−トリメトキシベンゼン10ｇをクロロホルム 100mlに溶解し、47％臭化水素酸水溶液を触媒量加えた。そこに臭素３mlを加え、室温で35分間攪拌した後、反応液を水中にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和した。有機層を分離し、水洗、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝20／１）で精製して、標記化合物12.908ｇ（収率88％）を油状物として得た。
【０１８１】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
7.21(1H,d,J=9.2Hz), 6.59(1H,d,J=9.2Hz), 3.91(3H,s), 3.89(3H,s),
3.85(3H,s)
製造例２２
２，３，４−トリメトキシフェニルホウ酸
【０１８２】
【化７４】
窒素気流下、２，３，４−トリメトキシブロモベンゼン5.05ｇをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、ｎ−ブチルリチウム（1.66Ｎヘキサン溶液）14mlを−78℃でゆっくり加えた。同温で15分間攪拌した後、トリメトキシボラン10mlをゆっくり加え、室温に昇温して終夜攪拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応を停止した後、酢酸エチルで抽出し、水洗、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して、標記化合物3.15ｇを油状物として得た。これは精製せずに次の反応に用いた。
【０１８４】
製造例２３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２ ', ３ ', ４ ', ４，５−ペンタメトキシ−２−ビフェニルカルボキシアミド
【０１８５】
【化７５】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアミド2.94ｇを１，２−ジメトキシエタン30mlに溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 538mgを加え、室温で10分間攪拌した。そこに２，３，４−トリメトキシフェニルホウ酸3.15ｇ、次いで炭酸ナトリウムの２規定水溶液10mlを加え加熱還流した。還流開始後 2.5時間及び 4.5時間後に２，３，４−トリメトキシフェニルホウ酸をそれぞれ 1.5ｇ、 280mgずつ加え、27時間後に還流を停止した。反応液をフロリジルパッドで濾過し、溶媒留去した後、残渣を酢酸エチルで溶解し、水洗、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、標記化合物 1.601ｇをろう状固体として得た。
【０１８７】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
7.01(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,s), 6.87(1H,s), 6.64(1H,d,J=8.8Hz),
3.92(3H,s), 3.90(3H,s), 3.88(3H,s), 3.86(3H,s), 3.81(3H,s),
3.38〜2.71(4H,br), 0.98〜0.84(6H,m)
実施例６
３，４，８，９−テトラヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−６−オン
【０１８８】
【化７６】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２',３',４',４，５−ペンタメトキシ−２−ビフェニルカルボキシアミド 1.6ｇをジクロロメタン15mlに溶解し、−78℃に冷却した。そこに三臭化ホウ素(1.0Ｍジクロロメタン溶液）30mlを加え、室温に昇温して３時間攪拌した。再び−78℃に冷却し、メタノール10ml、次いで水10mlを加えた後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を酢酸20mlに溶解し、終夜加熱還流した。次いで減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 730mgを針状結晶として得た。
【０１９０】
・融点；＞290℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
10.58〜8.82(4H,br), 7.48(1H,s), 7.39(1H,s), 7.29(1H,d,J=8.8Hz),
6.77(1H,d,J=8.8Hz)
・13Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
160.650, 153.815, 147.132, 146.585, 140.934, 133.136, 130.086,
114.626, 112.692, 112.662, 111.220, 111.053, 107.526
・ＭＳ；261(MH+)
実施例７
７，８−ジメトキシクマリン及び７（８）−メトキシ−８（７）ヒドロキシクマリン
【０１９１】
【化７７】
【化７８】
【化７９】
水素化ナトリウム（60％鉱油分散)176mgのジメチルホルムアミド 3.5ml溶液に、７，８−ジヒドロキシクマリン(Aust. J. Chem., vol.27, pp.2697に従い合成）356mg を加え、室温で５分間攪拌した。ここに、ヨウ化メチル 156mlを加え、１時間氷冷下で攪拌した。水にて希釈、酢酸 300μｌを加えて中和し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を２回水洗、飽和食塩水にて１回洗った後、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて溶出）にて生成物を分離し、７，８−ジメトキシクマリン及び７（８）−ヒドロキシ−８（７）メトキシクマリン（可能な位置異性体の一方（ａ））を含む低極性分画(205mg) 及び７（８）−ヒドロキシ−８（７）メトキシクマリン（可能な位置異性体のもう一方（ｂ））からなる高極性分画（79mg) をそれぞれ得た。低極性分画はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１にて溶出）にてさらに分離し、７，８−ジメトキシクマリン（72mg）及び７（８）−ヒドロキシ−８（７）−メトキシクマリン（位置異性体（ａ））（58mg) をそれぞれ得た。
【０１９５】
７，８−ジメトキシクマリン
【０１９６】
【化８０】
・性状；結晶
・融点；118.7〜119.6℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.95(3H,s), 4.00(3H,s), 6.26(1H,d,J=9.6Hz), 6.87(1H,d,J=8.8Hz),
7.17(1H,d,J=8.8Hz), 7.62(1H,d,J=9.6Hz)
７（８）−ヒドロキシ−８（７）メトキシクマリン（ｂ）
【０１９８】
【化８１】
・性状；結晶
・融点；160.4〜160.9℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
4.00(3H,s), 5.83(1H,br-s), 6.27(1H,d,J=9.4Hz), 6.87(1H,d,J=8.4Hz),
7.02(1H,d,J=8.4Hz), 7.64(1H,d,J=9.4Hz)
７（８）−ヒドロキシ−８（７）メトキシクマリン（ａ）
【０２００】
【化８２】
・性状；結晶
・融点；158.3〜159.1℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
4.13(3H,s), 6.24(1H,d,J=9.6Hz), 6.24(1H,s), 6.90(1H,d,J=8.6Hz),
7.11(1H,d,J=8.6Hz), 7.63(1H,d,J=9.6Hz)
実施例８
４−フェニル−７，８−ジヒドロキシクマリン
【０２０２】
【化８３】
ピロガロール2.52ｇ、ベンゾイル酢酸エチル3.46mlをトリフルオロ酢酸５mlに溶解し、２時間加熱還流した。室温に冷却後、水50mlを加え、生じた沈殿を濾取し、水、次いでヘキサンで洗った。減圧乾燥した後、ジクロロメタン 100mlに分散し、沈殿を濾取して、標記化合物2.04ｇを結晶として得た。
【０２０４】
・融点；116.4〜118.8℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
6.22(1H,s), 6.86(1H,d,J=8.8Hz), 7.00(1H,d,J=8.8Hz),
7.43〜7.47(2H,m), 7.50〜7.54(3H,m)
実施例９
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシクマリン
【０２０５】
【化８４】
３，４−ジメトキシベンゾイル酢酸エチル4.33ｇとピロガロール2.16ｇをトリフルオロ酢酸45mlに加え、８時間加熱還流した。氷水 150ml中にあけ、生じた沈殿を濾取し、水、ジイソプロピルエーテル、水にて順次洗った。室温にて減圧乾燥し、粗成績体 1.7ｇを得た。メタノールより再結晶して、純粋な標記化合物350mg を結晶として得た。
【０２０７】
・融点；274.1〜274.4℃（分解）
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
3.79(3H,s), 3.81(3H,s), 6.12(1H,s), 6.77(1H,d,J=8.8Hz),
6.90(1H,d,J=8.8Hz), 7.04(1H,dd,J=1.8Hz,8.4Hz), 7.07(1H,d,J=1.8Hz),
7.09(1H,d,J=8.4Hz), 9.36(1H,br-s), 10.14(1H,br-s)
実施例１０
４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシクマリン
【０２０８】
【化８５】
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシクマリン 157mg(0.5mmol) をジクロロメタン３mlに懸濁し、窒素気流下、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ)1.5mlを滴下した。室温にて1.25時間攪拌後、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ)1.0mlをさらに滴下した。室温にて15分間攪拌後、水を加えて析出した固体を濾取し、水洗して、標記化合物 137mgを結晶として得た。
【０２１０】
・融点；288℃（分解）
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
5.98(1H,s), 6.75〜6.80(2H,m), 6.84〜6.86(2H,m), 6.91(1H,d,J=8.8Hz)，
8.30(1H,dd,J=10.8Hz), 9.25(1H,s), 9.33(1H,s), 9.39(1H,s),
10.09(1H,s)
実施例１１
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシクマリン
【０２１１】
【化８６】
３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド 394mgのジクロロメタン11ml溶液に炭酸カリウム20％水溶液30mlと硫酸水素テトラブチルアンモニウム 220mg、次いで３，４−ジメトキシフェニルアセチルクロライド 511mgのジクロロメタン11ml溶液を加え、室温で３時間激しく攪拌した。有機層を分取し、水槽はジクロロメタンにてさらに１回抽出した。有機層を合わせて水洗、飽和食塩水洗いし、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→酢酸エチルにて溶出）にて精製し、標記化合物 220mgを固体として得た。
【０２１３】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.93(3H,s), 3.95(3H,s), 3.97(3H,s), 4.04(3H,s), 6.90(1H,d,J=8.8Hz)，
6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.23(1H,d,J=8.8Hz), 7.26(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),
7.29(1H,d,J=2.0Hz), 7.71(1H,s)
実施例１２
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロキシクマリン
【０２１４】
【化８７】
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシクマリン 220mgのジクロロメタン 4.4ml溶液に、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ）3.86mlを滴下し、室温にて１時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾去、有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタンを加えて析出した結晶を濾取し、標記化合物 140mgを結晶として得た。
【０２１６】
・融点；297℃（分解）
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
7.05(1H,d,J=8.4Hz), 7.16(1H,d,J=2.4Hz), 7.93(1H,s),
6.75(1H,d,J=8.4Hz), 6.79(1H,d,J=8.4Hz), 6.97(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),
9.00(1H,br-s), 9.10(1H,br-s), 9.33(1H,br-s), 10.02(1H,br-s)
実施例１３
４−（４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシクマリン
【０２１７】
【化８８】
レゾルシノール2.22ｇ及び（４−メトキシフェニル）アセト酢酸エチル1.21ｇをトリフルオロ酢酸11mlに溶解し、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、水及びジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄して、標記化合物1.00ｇを結晶として得た。
【０２１９】
・融点；268.2〜268.7℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
3.82(3H,s), 6.08(1H,s), 6.76(2H,d,J=9.2Hz), 6.77(1H,s),
7.09(2H,dd,J=6.5Hz,2.2Hz), 7.33(1H,d,J=9.2Hz),
7.46(2H,dd,J=2.2Hz,6.5Hz), 10.60(1H,br-s)
実施例１４
４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクマリン
【０２２０】
【化８９】
４−（４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシクマリン 536mgを窒素雰囲気下ジクロロメタン10.7mlに懸濁し、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ)7.2mlを室温にて滴下した。30分間室温にて攪拌後、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ)2.0mlを滴下し、１時間室温にて攪拌した。水を加えて反応を停止し、生じた結晶を濾取、水とジエチルエーテルで順次洗浄し、乾燥して、標記化合物363mg を結晶として得た。
【０２２２】
・融点；248.6〜249.1℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
6.05(1H,s), 6.74〜6.78(2H,m), 6.90(2H,dd,J=6.8Hz,2.0Hz),
7.34(2H,dd,J=6.8Hz,2.0Hz), 7.37(1H,d,J=9.2Hz), 9.93(1H,s),
10.59(1H,br-s)
実施例１５
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクマリン
【０２２３】
【化９０】
３−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシクマリン1.00ｇ(3.55mmol)をジクロロメタン10mlに懸濁し、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ）14.2mlを滴下して、室温にて１時間攪拌した。さらにジクロロメタン10mlと三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ)4.0mlを加え、１時間室温にて攪拌した。水を滴下して反応を終結させ、析出した固体を濾取し、乾燥、さらにメタノールより再結晶して、標記化合物 538mgを結晶として得た。
【０２２５】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
6.71(1H,d,J=2.4Hz), 6.78〜6.80(3H,m), 7.51(2H,m),
7.54(1H,d,J=8.4Hz), 8.00(1H,s), 9.64(1H,br-s), 10.50(1H,br-s)
実施例１６
３−（４−メトキシフェニル）−８−メトキシクマリン
【０２２６】
【化９１】
２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド 1.754ｇのジクロロメタン20ml溶液に20％炭酸カリウム水溶液150mlと硫酸水素テトラブチルアンモニウム1.0ｇを加え、４−メトキシフェニルアセチルクロライド 2.694ｇのジクロロメタン20ml溶液を滴下して、室温にて一夜攪拌した。ジクロロメタンにて２回抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧留去した。メタノールにて再結晶し、標記化合物 1.235ｇを結晶として得た。
【０２２８】
・融点；145.2〜146.1℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.86(3H,s), 3.99(3H,s), 6.97(2H,m), 7.06(1H,dd,J=1.2Hz,8.0Hz),
7.10(1H,dd,J=1.2Hz,8.0Hz), 7.21(1H,t,J=8.0Hz), 7.60(2H,m),
7.74(1H,s)
実施例１７
３−（２−ピリジル）−７−メトキシクマリン
【０２２９】
【化９２】
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド1.00ｇ、（２−ピリジル）−酢酸エチル0.66ｇ、ピペリジン 0.1mlをイソプロパノール20mlに溶解し、 100℃にて19時間加熱した。室温まで冷却し、析出した結晶を濾取、イソプロパノールにて洗浄し、標記化合物 980mgを結晶として得た。
【０２３１】
・融点；149.3〜149.7℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
3.90(3H,s), 6.87(1H,d,J=2.4Hz), 6.89(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),
7.27(1H,ddd,J=1.0Hz,4.2Hz,8.8Hz), 7.55(1H,d,J=8.4Hz),
7.77(1H,dt,J=2.0Hz,4.2Hz), 8.40(1H,td,J=1.0Hz,8.4Hz),
8.67(1H,qd,J=1.0Hz,4.2Hz), 8.73(1H,s)
実施例１８
３−（２−ピリジル）−７−ヒドロキシクマリン
【０２３２】
【化９３】
３−（２−ピリジル）−７−メトキシクマリン 510mgとピリジン塩酸塩 2.0ｇを混合し、 210℃にて30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥して、標記化合物 479mgを結晶として得た。
【０２３４】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
6.81(1H,d,J=2.0Hz), 6.88(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz),
7.55(1H,dd,J=5.6Hz,6.8Hz), 7.74(1H,d,J=8.4Hz),
8.08(1H,dd,J=6.8Hz,8.4Hz), 8.30(1H,d,J=8.4Hz), 8.73(1H,d,J=5.6Hz),
8.82(1H,s)
実施例１９
３−（４−ヒドロキシフェニル）−８−ヒドロキシクマリン
【０２３５】
【化９４】
３−（４−メトキシフェニル）−８−メトキシクマリン 1.128ｇをジクロロメタン22mlに懸濁し、窒素気流下、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ）を滴下した。室温にて５時間攪拌した後、水を滴下して反応を停止させ、析出した固体を濾取、水洗して、標記化合物 804mgを結晶として得た。
【０２３７】
・融点；257.7℃（分解）
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
6.82(2H,d,J=8.6Hz), 7.04(1H,dd,J=3.2Hz,6.4Hz), 7.10〜7.15(2H,m),
7.57(1H,d,J=8.6Hz), 8.06(1H,s), 9.70(1H,br-s), 10.16(1H,br-s)
製造例２４
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
【０２３８】
【化９５】
３，４−ジメトキシ安息香酸9.11ｇのジクロロメタン90ml溶液にチオニルクロリド4.35ml(60mmol)を加え、50℃にて１時間加熱した。減圧留去した後、残渣をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷下、２，２−ジメチルアミノエタノール11.4mlのジクロロメタン20ml溶液を滴下し、氷冷下１時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固した。残渣をジクロロメタン40mlに溶解し、チオニルクロリド8.7ml を氷冷下滴下し、５分間攪拌後、減圧留去した。残渣を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムにてｐＨ＝８に調整した。酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥し、粗成績体11.7ｇを得た。残渣をジクロロメタン−ヘキサンより再結晶し、標記化合物 9.5ｇを結晶として得た。
【０２４０】
・融点；63.0〜63.5℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.38(6H,s), 3.92(3H,s), 3.94(3H,s), 4.09(2H,s), 6.87(1H,d,J=8.4Hz)，
7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.53(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz)
製造例２５
２−（３，４−ジメトキシ−２−ヨードフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
【０２４１】
【化９６】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン3.00ｇをテトラヒドロフラン 100mlに溶解し、窒素気流下、寒剤にて冷却しながら、ノルマルブチルリチウムヘキサン溶液(1.6Ｍ)8.8mlを内温−15℃から−11℃にて滴下した。 1.5時間攪拌し、ヨウ素3.78ｇのテトラヒドロフラン60ml溶液を滴下し、室温に昇温させて 1.5時間攪拌した。冷却下、水５ml、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液(5.4ｇ／30ml) を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗い、硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→３：２にて溶出）にて精製し、標記化合物 2.585ｇを油状物として得た。
【０２４３】
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.41(6H,s), 3.82(3H,s), 3.88(3H,s), 4.12(2H,s), 6.88(1H,d,J=8.5Hz)，
7.31(1H,d,J=8.5Hz)
製造例２６
２，２’−ビス（２−（４，４−ジメチルオキサゾリニル））−３，３ ', ４， 4' −テトラメトキシビフェニル
【０２４４】
【化９７】
２−（３，４−ジメトキシ−２−ヨードフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン1.04ｇをジメチルホルムアミド 1.5mlに溶解し、銅粉1.01ｇを加えて 110℃にて 2.5時間、 140℃にて 1.5時間攪拌した。ジクロロメタン20mlを加えて不溶物を濾去し、残渣は 180mlのジクロロメタンで洗った。洗液と濾液をあわせてアンモニア水(100ml×３）で洗い、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝ 100：１→50：１→10：１にて溶出）にて精製し、標記化合物 364mgを結晶として得た。
【０２４６】
・融点；90.6〜92.4℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
1.14(6H,s), 1.26(6H,s), 3.57(2H,d,J=8.2Hz), 3.65(6H,s),
3.74(1H,d,J=8.2Hz), 3.93(6H,s), 6.92(2H,d,J=8.8Hz),
7.62(2H,d,J=8.8Hz)
実施例２０
５，１０−ジヒドロキシ−１，６−ジオキサ−２，７−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロピロン
【０２４７】
【化９８】
２，２’−ビス（２−（４，４−ジメチルオキサゾリニル））−３，３',４，４’−テトラメトキシビフェニル 120mgとピリジン塩酸塩 490mgを混合し、200 ℃にて20分間加熱した。室温まで冷却後、水５mlを加え、析出した固体を遠心分離(2500rps, 5min) にて分離した。エチルエーテル、水にて洗った後、乾燥し、標記化合物50mgを結晶として得た。
【０２４９】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
7.31(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(2H,d,J=8.6Hz), 11.4〜12.0(2H,br-s)
・13Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
110.3, 119.6, 127.0, 137.0, 150.9, 159.3
実施例２１
エラグ酸テトラアセテート
【０２５０】
【化９９】
エラグ酸２水和物 5.0ｇをピリジン 125mlに懸濁させ、無水酢酸50mlを加え３時間加熱還流した。析出している生成物を熱時濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、標記化合物4.47ｇが淡黄色結晶として得られた。さらに、冷却した母液より析出した結晶を濾過し、0.58ｇの標記化合物を得た。
【０２５２】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) δ ppm；
2.39(6H,s), 2.47(6H,s), 8.07(2H,s)
・ＭＳ；471(M+H)+
実施例２２
エラグ酸４，４’−ジアセテート
【０２５３】
【化１００】
エラグ酸テトラアセテート 2.0ｇをピリジン10mlに懸濁させ加熱した。還流を始めると同時に水５mlを加え、その後４分間加熱還流した。この間一旦溶解後析出した結晶を冷後濾過し、水、メタノール、アセトンで洗浄し、乾燥した。ジメチルホルムアミドより再結晶すると、標記化合物 800mgが無色の結晶として得られた。
【０２５５】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
2.89(6H,s), 7.95(2H,s)
・ＭＳ；387(M+H)+
製造例２７
４，４ ', ６，６’−テトラニトロ−２，２’−ビフェニルジカルボン酸
【０２５６】
【化１０１】
濃硫酸 165mlに氷冷下発煙硝酸 220mlを加えると、内温が35℃まで上昇した。これに２，２’−ビフェニルジカルボン酸 22.22ｇを少しずつ加え、内温が85℃になるまで加熱した。同温度にて７時間攪拌後、反応液を冷却し、氷水２リットル中に加え、酢酸エチル 500mlで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水 500mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去すると、標記化合物 33.43ｇが黄色不定形固体として得られた。
【０２５８】
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
9.11(2H,d,J=2.5Hz), 8.94(2H,d,J=2.5Hz)
実施例２３
４，４’−ジニトロ−６，６’−ジヒドロキシジフェニル酸 ２，６，２ ', ６’−ジラクトン
【０２５９】
【化１０２】
４，４',６，６’−テトラニトロ−２，２’−ビフェニルジカルボン酸29.8ｇをジメチルホルムアミド50mlに溶解させ、 130℃にて９時間攪拌した。冷後、反応液より溶媒を留去し、メタノール 100mlを加え、析出した結晶を濾過した。エタノール、続いてｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥すると、標記化合物 14.74ｇが褐色の粉末として得られた。
【０２６１】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
8.84(2H,d,J=2.0Hz), 8.76(2H,d,J=2.0Hz)
・ＭＳ (EI) ；328(M+)
実施例２４
３，３’−ジ−Ｏ−メチルエラグ酸 (R ＝ R' ＝ H) 及び３，３ ', ４−トリ−Ｏ−メチルエラグ酸 (R ＝ H, R' ＝ Me)
【０２６２】
【化１０３】
エラグ酸 2.0ｇをジメチルホルムアミド30mlに懸濁し、炭酸カリウム 2.0ｇを加え、室温にて30分間攪拌した。これにヨウ化メチル 3.5ｇを加え、60℃にて５時間攪拌した。冷後、反応溶液に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル 300mlと氷水 300mlの混液中に加え、有機層を分取した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：２）にて精製すると、ジメチル体が黄色粉末として35mg、トリメチル体が黄色粉末として58mg得られた。
【０２６４】
３，３’−ジ−Ｏ−メチルエラグ酸
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；7.51(2H,s), 4.02(6H,s)
・融点；＞320℃
・ＭＳ；331(M+H)+
３，３ ', ４−トリ−Ｏ−メチルエラグ酸
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
7.55(1H,s), 7.50(1H,s), 4.02(3H,s), 4.01(3H,s), 4.00(3H,s)
・融点；＞320℃
・ＭＳ；345(M+H)+
実施例２５
４，４’−ジアミノ−６，６’−ジヒドロキシジフェニル酸 ２，６，２ ', ６’−ジラクトン
【０２６５】
【化１０４】
パラジウム−炭素（10％)330mgをテトラヒドロフラン10ml、水５ml、酢酸５mlの混液に懸濁させ、これに４，４’−ジニトロ−６，６’−ジヒドロキシジフェニル酸 ２，６，２',６’−ジラクトン1.42ｇのテトラヒドロフラン 100ml懸濁液を加え、水素気流下、常温常圧にて接触還元を一夜行った。溶媒の３分の２を注意して留去し、これにジメチルホルムアミド 200mlを加え、加熱して析出した生成物を溶解した。熱時濾過してパラジウム−炭素を濾去し、母液を濃縮した。得られた残渣にメタノール20mlを加え、不溶の固体を濾取すると、標記化合物 400mgが赤褐色の粉末として得られた。
【０２６７】
・融点；＞300℃
・1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ ppm；
7.18(2H,d,J=2.0Hz), 6.91(2H,d,J=2.0Hz), 6.02(4H,s)
・ＭＳ (EI) ；268(M+)
Claims (8)
- 下記一般式（Ｉ）、（II）又は (III)
で表される化合物群から選択されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ型肝炎の予防・治療剤。 - 一般式（Ｉ）
で表されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ型肝炎の予防・治療剤。 - 一般式（II）
で表されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ型肝炎の予防・治療剤。 - 一般式（III)
で表されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ型肝炎の予防・治療剤。 - 一般式（Ｉ）において、R1,R2,R5及びR6が水酸基であり、R3及びR4が水素原子である請求項１又は２記載のＣ型肝炎の予防・治療剤。
- 一般式（II）において、R7,R8,R12及びR13が水酸基であり、R9,R10,R11及び R14が水素原子である請求項１又は３記載のＣ型肝炎の予防・治療剤。
- 一般式(III) において、R19及びR20が水酸基であり、 R16,R17及びR18が水素原子であり、R15が３，４−ジヒドロキシフェニル基である請求項１又は４記載のＣ型肝炎の予防・治療剤。
- 一般式(III) において、R19及びR20が水酸基であり、 R15,R17及びR18が水素原子であり、R16が３，４−ジヒドロキシフェニル基である請求項１又は４記載のＣ型肝炎の予防・治療剤。
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