JPH08268890A - Ｃ型肝炎の予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 Ｃ型肝炎の予防・治療剤の提供。 【構成】 一般式（Ｉ）〜（IV）で表される化合物群か
ら選択されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又はそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ型肝炎の
予防・治療剤。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 〔R¹〜R²⁶はH、-OCOCH₃ 、-OQ (QはH又は低級アルキル
基）、-NO₂、-CO₂H、-NH₂、芳香環基、複素環基等を示
す。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗Ｃ型肝炎剤として有
用なベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学
的に許容される塩を有効成分とするＣ型肝炎の予防・治
療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】

＜発明の背景＞1964年のBlumbergのオーストラリア抗原
〔後にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ：Hepatitis Ｂ Viru
s) の外皮蛋白質であることがわかる〕の発見によりＨ
ＢＶの研究が進み、次いで1973年にＡ型肝炎ウイルス
（ＨＡＶ：Hepatitis Ａ Virus) が発見された。しか
し、これらＡ型、Ｂ型の肝炎ウイルスマーカーを使用し
ても特定できないウイルス性の肝炎が存在し注目を集め
ていた。この非Ａ非Ｂ型肝炎は除外診断（現在では他の
肝炎ウイルスマーカーが陰性で、Ｃ型肝炎ウイルス抗体
の陽性により判断される）によるのみで、なかなかウイ
ルスを特定することができなかった。その原因は血液中
のウイルス量及び抗原量がＨＢＶに比して極めて少な
く、ウイルスが感染した際の免疫反応が弱いことなどか
ら、正体を解明するまでには長い時間が必要であった。

【０００３】1988年にChooらが非Ａ非Ｂ型肝炎の血友病
患者の血液を接種し感染させたチンパンジーの血液から
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ：Hepatitis Ｃ Virus) のｃ
ＤＮＡ断片５−１−１をイムノスクリーニングによって
取り出すことに成功した。この断片から遺伝子工学的手
法を用いてＨＣＶの核酸の同定が進み、ＨＣＶ抗体検
査、ＨＣＶ核酸検出が可能となってきた。現在では非Ａ
非Ｂ型肝炎とされていたもののほとんどが、Ｃ型肝炎で
あることがわかっており、その他にもＤ型、Ｅ型を含め
５種類の肝炎ウイルスが知られている。Ａ型、Ｂ型、Ｃ
型肝炎の特徴を下記表１にまとめた。

【０００４】

【表１】

【０００５】ＨＣＶは、ウイルスそのものによる細胞障
害性は低く、かつ抗原性も低いため、宿主中で持続感染
し慢性化する場合が多い。実際、中和抗体（抗原特異的
に結合して、ウイルスの生物学的活性を消失又は減退さ
せる抗体）の標的となるＣ型肝炎ウイルスエンベロープ
の抗原部分は変異速度が速く、抗体による認識を回避し
ている可能性がある。一般にＨＣＶ感染が持続すると、
急性肝炎に続き肝障害が生じるが数年で沈静化する。そ
の後20〜30年の無症候性の持続感染が続くと再び肝炎が
再発する。さらに強い肝障害が持続すると慢性活動性肝
炎から肝硬変へと進行して、最終的には肝細胞癌が生じ
ることになる。

【０００６】＜従来の技術＞従って、ＨＣＶの感染初期
に原因療法を行い、慢性化を防ぐ必要性がある。理想的
にはまずウイルスの増殖を抑制する選択毒性の優れた治
療薬（抗ウイルス剤）が待望される。現在、その原因療
法薬としてのインターフェロン（ＩＦＮ）が、Ｃ型肝炎
治療の第一選択薬として用いられている。ＩＦＮは、も
ともとウイルス増殖を抑制する物質として発見され、当
初からウイルス病治療への応用が期待されていた。しか
し、極微量で抗ウイルス作用を発揮し、しかも多様な生
理作用を示すために、長い間その実体を把握することが
困難であった。また、大量生産系の開発に多くの時間が
費やされたため、実際にウイルス病治療に用いられるま
でには予想外に長い期間を必要とした。ＩＦＮの作用機
序は、一般的には、ＩＦＮ分子が細胞表面のレセプター
に特異的に結合することにより細胞内に二次的シグナル
が生じ、これが細胞内の抗ウイルス作用物質遺伝子群に
働いて遺伝子が発現することによると考えられている。
その他のＣ型肝炎治療薬には、対症療法薬として肝庇護
剤（肝炎を沈静化させ肝病変の進展を阻止することが期
待できる）である甘草抽出物成分のグリチルリチンが用
いられている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】このように、現在ほと
んど唯一の治療薬としてＩＦＮが多用されているが、こ
の薬も万能ではなく、全般的にみれば治療効果があるの
はおよそ半数程度の患者である。またそのうちの半数
は、病状が改善されたケースでも投与を中止すると半年
以内に再発する。さらにＩＦＮの投与によっても改善さ
れない例もかなり多い。この様なＩＦＮが効かないケー
スに対する薬物はまだ開発されるに至っていない。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、特にＩＦ
Ｎと作用機序が異なることによりＩＦＮ無効例などにも
有用である薬物の創出と、以上の問題点の解決を目指し
抗Ｃ型肝炎剤の研究を鋭意重ねた結果、中国産薬用植物
であるキダチキンバイから抽出した下記式で表されるエ
ラグ酸が抗Ｃ型肝炎活性を有することを発見し、その誘
導体であるベンゾピラノン骨格を有する化合物が新規な
作用メカニズムの下、強力な抗Ｃ型肝炎活性を有し、医
薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。

【０００９】

【化１４】

【００１０】すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）、
（II）、(III) 又は（IV）

【００１１】

【化１５】

【００１２】

【化１６】

【００１３】

【化１７】

【００１４】

【化１８】

【００１５】〔式中、 R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸,R⁹,R
¹⁰,R¹¹,R¹²,R¹³,R¹⁴,R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷,R¹⁸,R¹⁹,R²⁰,R²¹,
R²²,R²³,R²⁴,R²⁵ 及び R²⁶は、それぞれ同一又は異なっ
て、水素原子、-OCOCH₃、-OQ （ここで Qは水素原子又
は低級アルキル基を示す）、-NO₂、-CO₂H 、-NH₂もしく
は式

【００１６】

【化１９】

【００１７】（式中、L, Mは同一又は異なって水素原子
又は低級アルキル基を示す）で表される基、又は一以上
の置換基を有していてもよい芳香環基あるいは複素環基
をそれぞれ示す。〕で表される化合物群から選択される
ベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に
許容される塩を有効成分とするＣ型肝炎の予防・治療剤
に関する。

【００１８】本明細書中に使用されている語句について
以下詳細に説明する。R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸,R⁹,
R¹⁰,R¹¹,R¹²,R¹³,R¹⁴,R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷,R¹⁸,R¹⁹,R²⁰,R²¹,R
²²,R²³,R²⁴,R²⁵ 及び R²⁶は、それぞれ同一又は異なっ
て、水素原子、-OCOCH₃、-OQ(ここで Qは水素原子又は
低級アルキル基を示す）、-NO₂、-CO₂H、-NH₂もしくは
式

【００１９】

【化２０】

【００２０】（式中、L, Mは同一又は異なって水素原子
又は低級アルキル基を示す）で表される基、又は一以上
の置換基を有していてもよい芳香環基あるいは複素環基
をそれぞれ示す。ここで、 -OCOCH₃はアセトキシ基を、
-NO₂はニトロ基を、-CO₂H はカルボキシル基を、-NH₂は
アミノ基をそれぞれ示す。また、 -OQは、 Qが水素原子
の時は水酸基を、 Qが低級アルキル基のときは低級アル
コキシ基をそれぞれ示す。

【００２１】低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖
もしくは分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には、例
えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、 sec−ブチル基、
ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、 sec
−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−
メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチ
ルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキ
シル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−
メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジ
メチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−
ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３
−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−
エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−ト
リメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル
基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−
２−メチルプロピル基などが挙げられる。

【００２２】低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル
基に対応するものを示し、具体的には、例えばメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、 sec−ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペン
チルオキシ基、 sec−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチル
オキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ
基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキ
シ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオ
キシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオ
キシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペン
チルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−
ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、
１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキ
シ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキ
シ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチル
プロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、
１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２
−メチルプロポキシ基などが挙げられる。

【００２３】次に、式

【００２４】

【化２１】

【００２５】（式中、L, Mは同一又は異なって水素原子
又は低級アルキル基を示す）で表される基は、無置換カ
ルバモイル基、Ｎ−低級アルキル置換カルバモイル基又
はＮ，Ｎ−ジ低級アルキル置換カルバモイル基を示し、
具体的に例示すれば、カルバモイル基、メチルカルバモ
イル基、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバ
モイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイ
ル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、メチル−ｎ−プロ
ピルカルバモイル基、エチル−ｎ−プロピルカルバモイ
ル基、ジ−ｎ−プロピルカルバモイル基、ｉ−プロピル
カルバモイル基、メチル−ｉ−プロピルカルバモイル
基、エチル−ｉ−プロピルカルバモイル基、ジ−ｉ−プ
ロピルカルバモイル基、ｎ−プロピル−ｉ−プロピルカ
ルバモイル基、ブチルカルバモイル基、メチルブチルカ
ルバモイル基、エチルブチルカルバモイル基、ｎ−プロ
ピルブチルカルバモイル基、ｉ−プロピルブチルカルバ
モイル基、ジブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモ
イル基、メチルペンチルカルバモイル基、エチルペンチ
ルカルバモイル基、ｎ−プロピルペンチルカルバモイル
基、ｉ−プロピルペンチルカルバモイル基、ブチルペン
チルカルバモイル基、ジペンチルカルバモイル基、ヘキ
シルカルバモイル基、メチルヘキシルカルバモイル基、
エチルヘキシルカルバモイル基、ｎ−プロピルヘキシル
カルバモイル基、ｉ−プロピルヘキシルカルバモイル
基、ブチルヘキシルカルバモイル基、ペンチルヘキシル
カルバモイル基、ジヘキシルカルバモイル基などが挙げ
られる。

【００２６】一以上の置換基を有していてもよい芳香環
基あるいは複素環基における置換基としては、具体的に
は、例えば水酸基；チオール基；ニトロ基；モルホリノ
基；チオモルホリノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトリル基；アジ
ド基；ホルミル基；メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基などのアルキル基；ビニル
基、アリル基、プロペニル基などのアルケニル基；エチ
ニル基、ブチニル基、プロパルギル基などのアルキニル
基、低級アルキル基に対応するメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；フ
ルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメ
チル基、フルオロエチル基などのハロゲノアルキル基；
ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ
プロピル基などのヒドロキシアルキル基；グアニジノ
基；ホルムイミドイル基；アセトイミドイル基；カルバ
モイル基；チオカルバモイル基；カルバモイルメチル
基、カルバモイルエチル基などのカルバモイルアルキル
基；チオカルバモイルメチル基、チオカルバモイルエチ
ル基などのチオカルバモイルアルキル基；メチルカルバ
モイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカル
バモイル基、ジエチルカルバモイル基などのアルキルカ
ルバモイル基、メチルチオカルバモイル基、ジメチルチ
オカルバモイル基、メチルエチルチオカルバモイル基、
ジエチルチオカルバモイル基などのアルキルチオカルバ
モイル基；カルバミド基；アセチル基などのアルカノイ
ル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、イ
ソプロピルアミノ基などのアルキルアミノ基；ジメチル
アミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基な
どのジアルキルアミノ基；アミノメチル基、アミノエチ
ル基、アミノプロピル基などのアミノアルキル基；カル
ボキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基などのアルコキシカルボニ
ル基；メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニ
ルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシ
カルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、プ
ロポキシカルボニルエチル基などのアルコキシカルボニ
ルアルキル基；メチルオキシメチル基、メチルオキシエ
チル基、エチルオキシメチル基、エチルオキシエチル基
などのアルキルオキシアルキル基；メチルチオメチル
基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、エチル
チオエチル基などのアルキルチオアルキル基；アミノメ
チルアミノメチル基、アミノエチルアミノメチル基など
のアミノアルキルアミノアルキル基；メチルカルボニル
オキシ基、エチルカルボニルオキシ基、イソプロピルカ
ルボニルオキシ基などのアルキルカルボニルオキシ基；
オキシメチル基、ベンジルオキシエチルオキシエチル基
などのアリールアルコキシアルコキシアルキル基；ヒド
ロキシエチルオキシメチル基、ヒドロキシエチルオキシ
エチル基などのヒドロキシアルコキシアルキル基；ベン
ジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、ベンジ
ルオキシプロピル基などのアリールアルコキシアルキル
基；トリメチルアンモニオ基、メチルエチルメチルアン
モニオ基、トリエチルアンモニオ基などの第四級アンモ
ニオ基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基；
シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテ
ニル基、シクロヘキセニル基などのシクロアルケニル
基；フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル
基、ピロリル基などのアリール基；メチルチオ基、エチ
ルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などのアルキ
ルチオ基；フェニルチオ基、ピリジニルチオ基、チエニ
ルチオ基、フリルチオ基、ピロリルチオ基などのアリー
ルチオ基；ベンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチ
ル基などのアリール低級アルキル基；スルホニル基、メ
シル基、ｐ−トルエンスルホニル基などの置換スルホニ
ル基；ベンゾイル基などのアリロイル基；フルオロフェ
ニル基、ブロモフェニル基などのハロゲノアリール基；
メチレンジオキシ基などのオキシアルコキシ基等を挙げ
ることができる。一以上の置換基を有していてもよいと
は、これら基を任意に組み合わせて有していてもよいこ
とを意味し、例えば水酸基、チオール基、ニトロ基、モ
ルホリノ基、チオモルホリノ基、ハロゲン原子、ニトリ
ル基、アジド基、ホルミル基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、スルホニ
ル基、アセチル基、アルキル基、アルコキシ基などで置
換された芳香環基あるいは複素環基なども本発明中に含
まれる。

【００２７】また、芳香環基としては、具体的には、フ
ェニル基、ナフチル基など、複素環基としては、具体的
にはピラニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジ
ル基、ピラジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル
基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、フラザニル基、チアジアゾリル基などが挙げられ、
好ましくはフェニル基、ピリジル基が挙げられる。従っ
て一以上の置換基を有していてもよい芳香環基あるいは
複素環基としての具体例としては、例えば、フェニル
基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ヒドロキシフ
ェニル基、２−ピリジル基、３−ヒドロキシ−４−メト
キシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル基、３，４−ジメトキシフェニル基などが挙げられ
る。

【００２８】薬理学的に許容できる塩としては、特に種
類は限定されないが、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、
重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸
の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メ
タンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒ
ドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン
酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩など
のアミンの付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン
塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩な
どのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。全て
の互変異生体及び幾何異性体などの異性体も本発明に含
まれる。

【００２９】次に本願発明にかかる化合物の製造法につ
いて説明する。エラグ酸は、キダチキンバイからの抽出
により得ることができる。具体的には、キダチキンバイ
の全草や根、茎、葉などを水、低級脂肪族アルコール
類、含水低級脂肪族アルコール類、芳香族アルコール
類、含ハロゲン溶媒及びこれらの混合溶媒を用いて０℃
付近より沸点に至る範囲内で減圧、常圧、又は加圧下に
抽出操作を行い、活性物質を含むエキスを得ることがで
きる。本エキスを種々の分離精製法を用いることによ
り、活性本体であるエラグ酸を得ることができる。

【００３０】また、本願発明にかかる化合物は公知化合
物であり、公知の技術により製造が可能であるが、参考
として以下に一般的な製造法を例示する。一般式（Ｉ）

【００３１】

【化２２】

【００３２】〔式中、R¹,R²,R³,R⁴,R⁵及びR⁶は、前記定
義に同じ基をそれぞれ示す。〕で表されるベンゾピラノ
ン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩
は、上記抽出によって得られたエラグ酸を直接官能基変
換、例えばアルキル化剤による水酸基のアルキル化、無
水カルボン酸などによる水酸基のアシル化等、を行うこ
とにより得ることができる。このようにエラグ酸に対し
て慣用手段による官能基変換を行うことにより、例え
ば、

【００３３】

【化２３】

【００３４】〔式中、Meはメチル基、Acはアセチル基を
示す。〕などの化合物を簡単に得ることが可能である。
また、次の反応式

【００３５】

【化２４】

【００３６】〔式中、R¹,R²,R³,R⁴,R⁵及びR⁶は、前記定
義に同じ基をそれぞれ示す。〕で表される製造法によっ
ても、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることが
できる。例えば、下記反応式

【００３７】

【化２５】

【００３８】で表される反応を行うことにより、上記一
般式（Ｉ）に包含される２つの化合物を得ることができ
る。この反応はジフェン酸をニトロ化し、次いで縮合に
よりラクトン環を形成させ、さらにニトロ基をアミノ基
に還元する工程を含むものである。

【００３９】更にまた、次の反応式

【００４０】

【化２６】

【００４１】〔式中、 R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶及びMeは、前
記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕で表される製造法に
よっても、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を得るこ
とができる。これは安息香酸誘導体のカルボキシル基を
４，４−ジメチルオキサゾリン化し、次いでハロゲン化
により化合物（Ａ）を得、同様に化合物（Ｂ）を得、こ
のようにして得られた化合物（Ａ），（Ｂ）を反応さ
せ、慣用手段により官能基変換を行い、上記一般式
（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。具体的な化
合物で例示すれば、下記反応式

【００４２】

【化２７】

【００４３】〔式中、Meは前記定義に同じ基を示す。〕
で表される反応を行うことにより、上記一般式（Ｉ）に
包含される化合物を得ることができる。

【００４４】一般式（II）

【００４５】

【化２８】

【００４６】〔式中、R⁷,R⁸,R⁹,R¹⁰,R¹¹,R¹²,R¹³及び R
¹⁴は、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕で表される
ベンゾピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に
許容される塩は、以下の反応式で表される方法により合
成することができる。

【００４７】

【化２９】

【００４８】〔式中、R⁷,R⁸,R⁹,R¹⁰,R¹¹,R¹²,R¹³,R¹⁴及
びMeは、前記定義に同じ基をそれぞれ示し、Etはエチル
基を示す。〕これは、安息香酸誘導体のカルボキシル基
をジエチルアミンを用いてアミド化し、次いでハロゲン
化により化合物（Ｃ）を得、一方、メトキシベンゼン誘
導体をハロゲン化し、次いでそのハロゲン原子を水酸化
ホウ素で置換することにより、化合物（Ｄ）を得る工程
である。このようにして得られた化合物（Ｃ），（Ｄ）
を以下の反応式

【００４９】

【化３０】

【００５０】〔式中、R⁷,R⁸,R⁹,R¹⁰,R¹¹,R¹²,R¹³,R¹⁴,M
e 及びEtは、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕で表
されるように反応させることにより、上記一般式（II）
で表される化合物を製造することができる。具体的な化
合物で例示すれば、反応式

【００５１】

【化３１】

【００５２】〔式中、Me及びEtは前記定義に同じ基を示
し、ｎは１又は２である。〕で表される反応により得ら
れる化合物（Ｃ')，（Ｄ')を用い、反応式

【００５３】

【化３２】

【００５４】〔式中、Me, Et及びｎは前記定義に同じ基
を示す。〕で表される反応を行うことにより、前記一般
式(II)に包含される化合物を製造することができる。ま
た、一般式（II）で表される化合物は以下の反応式で表
される方法によっても合成することができる。

【００５５】

【化３３】

【００５６】〔式中、R⁷,R⁸,R⁹,R¹⁰,R¹¹,R¹²,R¹³,R¹⁴,M
e 及びEtは、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕これ
は、安息香酸誘導体のカルボキシル基をジエチルアミン
を用いてアミド化し、次いで三臭化ホウ素を反応させる
ことにより化合物（Ｅ）を得、一方、メトキシベンゼン
誘導体をハロゲン化することにより、化合物（Ｆ）を得
る工程である。このようにして得られた化合物（Ｅ），
（Ｆ）を以下の反応式

【００５７】

【化３４】

【００５８】〔式中、R⁷,R⁸,R⁹,R¹⁰,R¹¹,R¹²,R¹³,R¹⁴,M
e 及びEtは、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕で表
されるように反応させることにより、上記一般式（II）
で表される化合物を製造することができる。具体的な化
合物で例示すれば、反応式

【００５９】

【化３５】

【００６０】〔式中、Me, Et及びｎは前記定義に同じ基
を示す。〕で表される反応を行うことにより、前記一般
式（II）に包含される化合物を製造することができる。
上記のような製造法により、例えば、式

【００６１】

【化３６】

【００６２】で表される化合物などを製造することがで
きる。

【００６３】一般式（III)

【００６４】

【化３７】

【００６５】〔式中、R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷,R¹⁸,R¹⁹及びR²⁰は、
前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕で表されるベンゾ
ピラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容さ
れる塩は、以下の反応式で表される方法により合成する
ことができる。

【００６６】

【化３８】

【００６７】〔式中、R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷,R¹⁸,R¹⁹,R²⁰ 及びEt
は、前記定義に同じ基をそれぞれ示す。〕これはフェノ
ール誘導体とβ−ケトエステル誘導体を反応させること
により、一般式(III) で表される化合物を製造する工程
である。具体的には、反応式

【００６８】

【化３９】

【００６９】〔式中、Me及びEtは前記定義に同じ基を示
す。〕で表される反応により、前記一般式(III) に包含
される化合物を製造することができる。例えば、式

【００７０】

【化４０】

【００７１】で表される化合物などを製造することがで
きる。

【００７２】また、一般式(III) に包含される化合物
は、次の合成法によっても製造される。反応式

【００７３】

【化４１】

【００７４】〔式中、R¹⁷,R¹⁸,R¹⁹ 及びR²⁰ は前記定義
に同じ基を、 Xは N又はCHを、Y¹,Y²,Y³及びY⁴は水素原
子又は前記の一以上の置換基を有していてもよい芳香環
基あるいは複素環基における置換基をそれぞれ示す。〕
これは２つの化合物を閉環反応させることにより、本願
発明にかかる化合物を製造する工程を含むものである。
具体的には、反応式

【００７５】

【化４２】

【００７６】〔式中、Me及び Xは前記定義に同じ基を示
す。〕で表される反応により、以下の式

【００７７】

【化４３】

【００７８】で表される化合物などが製造可能である。

【００７９】また、一般式(III) に包含される化合物
は、以下の式

【００８０】

【化４４】

【００８１】で表される市販化合物を、従来技術により
修飾することによっても製造することができる。例え
ば、式

【００８２】

【化４５】

【００８３】〔式中、Meは前記定義に同じ基を示す。〕
で表される化合物などである。

【００８４】さらに、一般式（IV)

【００８５】

【化４６】

【００８６】〔式中、R²¹,R²²,R²³,R²⁴,R²⁵及びR²⁶は、
前記定義に同じ基をそれぞれ示す〕で表されるベンゾピ
ラノン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容され
る塩も、公知技術により製造することが可能である。

【００８７】上記の反応には、必要により官能基に有機
合成において通常用いられる保護基などを用いて合成
し、適当なシリカゲル等によりカラムクロマトグラフィ
ー等によって常法により精製後脱保護反応に付すことも
可能である。

【００８８】本発明に係る抗Ｃ型肝炎剤の投与量は症状
の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等に
より異なるが、通常成人１日当たり１mg〜５ｇであり、
１〜数回に分けて投与する。本発明に係る抗Ｃ型肝炎剤
の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法によ
り経口又は非経口的に投与することができる。

【００８９】これら製剤化には通常用いられる賦形剤、
結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等、及び必要によ
り安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等を使用
することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いら
れる成分を配合して常法により製剤化される。

【００９０】これらの成分としては、例えば、動植物油
（大豆油、牛脂、合成グリセライドなど）、炭化水素
（流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンな
ど）、エステル油（ミリスチン酸オクチルドデシル、ミ
リスチン酸イソプロピルなど）、高級アルコール（セト
ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなど）、シ
リコン樹脂、シリコン油、界面活性剤（ポリオキシエチ
レン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリ
セリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリ
マーなど）、水溶性高分子（ヒドロキシエチルセルロー
ス、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセ
ルロースなど）、アルコール（エタノール、イソプロパ
ノールなど）、多価アルコール（グリセリン、プロピレ
ングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール
など）、糖（グルコース、ショ糖など）、無機粉体（無
水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸ア
ルミニウムなど）、精製水などが挙げられる。ｐＨ調整
のためには、無機塩（塩酸、リン酸など）、無機酸のア
ルカリ金属塩（リン酸ナトリウムなど）、無機塩基（水
酸化ナトリウムなど）、有機酸（低級脂肪酸、クエン
酸、乳酸など）、有機酸のアルカリ金属塩（クエン酸ナ
トリウム、乳酸ナトリウムなど）、有機塩基（アルギニ
ン、エタノールアミンなど）などを用いることができ
る。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤などを添加
することができる。

【００９１】本願発明の作用効果に関して述べれば、本
願発明にかかる化合物は、ＩＦＮと異なる新規な作用メ
カニズムに基づき、抗Ｃ型肝炎作用を奏する。本発明者
等はＨＣＶ遺伝子の翻訳段階を阻害することによりＨＣ
Ｖの発現を抑制することに成功したものである。

【００９２】真核細胞の90％以上のｍＲＮＡでは、４０
Ｓリボソームが5'末端のキャップ構造に結合後、１番近
いＡＵＧまで移動して翻訳を開始するキャップ依存性蛋
白質合成を行っている。しかし、ポリオウイルスを始め
とするピコナウイルス属のウイルスゲノムはプラス１本
鎖ＲＮＡで、5'末端にキャップ構造を欠き、長い5'側非
翻訳領域（5'ＵＴＲ）を持っている（ポリオウイルスで
は約 750塩基）。さらに5'ＵＴＲの中には複数のＡＵＧ
が存在しており、ＨＣＶ−ＲＮＡの5'ＵＴＲも約 340塩
基と長く、その中には２〜３個のＡＵＧが存在してい
る。これらのウイルスにおける翻訳は、5'ＵＴＲの構造
が原核生物(prokaryote)のShine-Dargano 配列のように
リボソームの認識に関与する機構で、すなわちリボソー
ムが5'ＵＴＲの内部を認識して開始するinternal initi
ation というキャップ非依存性の新たなメカニズムによ
り行われることがわかっている。ＨＣＶ−ＲＮＡ5'ＵＴ
Ｒの構造上の特徴は、キャップ依存性蛋白質合成よりも
internal initiation を行うｍＲＮＡのものに近いと考
えられている。

【００９３】ところで、中国産の薬用植物、水仙桃（Ju
ssiaea suffruticosa., 毛草竜、キダチキンバイ）は、
感冒や口腔炎などに対して中国で用いられている。本発
明者等は新規なメカニズムに基づく抗Ｃ型肝炎剤を検討
する中で、このキダチキンバイの抽出物中に抗Ｃ型肝炎
活性を有する化合物が含まれることを見出し、その活性
本体の単離に成功した。この化合物がエラグ酸であり、
エラグ酸は様々な生理活性を有することが知られてい
る。例えば、Human immunodeficiency virus（ＨＩＶ）
の逆転写酵素とＤＮＡポリメラーゼの活性の抑制、マウ
スの癌の増殖の抑制、その他抗菌作用、抗カビ作用、抗
酸化作用などの活性が報告されている。本願発明にかか
るエラグ酸及びその誘導体は、ウイルスの増殖過程にお
いて、リボソームがＲＮＡを認識する部位（internal r
ibosome entry site；ＩＲＥＳ）を阻害することによ
り、抗Ｃ型肝炎活性を発揮する。

【００９４】以下に本発明にかかる化合物の薬理実験例
を示し、本発明にかかる化合物の有用性を明らかにす
る。薬理実験例 下記方法によりエラグ酸及びその誘導体のＩＲＥＳ依存
翻訳阻害活性による抗Ｃ型肝炎活性を測定した。結果を
表２に示す。

【００９５】＜インビトロ・トランスレーションによる
エラグ酸及びその誘導体のキャップ依存的翻訳及びＩＲ
ＥＳ依存的翻訳に対する阻害活性の測定法＞ 1) バックグランドの反応性(Capped-globin ｍＲＮＡあ
るいはＩＲＥＳ−ＨＣＶｍＲＮＡが入っていない試験
管）を見る試験 マスターカクテル（無細胞翻訳系に必要な因子のうち、
細胞内の宿主蛋白、ｍＲＮＡや塩以外に必要な成分をあ
らかじめ混ぜてストックしたもので、ＡＴＰ、ＧＴＰ、
ジチオスレイトール、クレアチンリン酸、クレアチンキ
ナーゼ、スペルミン四塩酸が含まれる）、Mg(CH₃CO
O)₂ 、CH₃COOK 、³⁵Ｓメチオニンなどを混入させた反応
液に蛋白質の翻訳鋳型を加えることなく、宿主因子のＲ
ＲＬ（ウサギ網状赤血球溶血液、ウサギにフェニルヒド
ラジンを数回皮下注射後、全採血して調製する）を加え
て30℃、50分インキュベーションする。ここでは、本来
ｍＲＮＡが存在しないので、蛋白の翻訳は全く起こらな
いが、バックグラウンドの反応として、僅かに翻訳産物
が現れることがある。ここでの値を“Ａ”とする。

【００９６】2) positiveコントロールとしての（Capp
ed-globin ｍＲＮＡあるいはＩＲＥＳ−ＨＣＶ ｍＲＮ
Ａを加えた）反応性を見る試験 マスターカクテル、Mg(CH₃COO)₂ 、CH₃COOK 、³⁵Ｓメチ
オニンと、capped-globin ｍＲＮＡ又はＩＲＥＳ−ＨＣ
Ｖ ｍＲＮＡを混入させた反応液について、上記1)と同
様に反応性を測定した。ここではｍＲＮＡが存在してお
り、薬物は一切入れていないので反応が 100％進行して
いるものとみなす。今ここで現れた蛋白質合成反応値を
“Ｂ”とした場合、ここでの真の翻訳反応値“Ｃ”はＢ
からＡを差し引いた値となる。すなわち、Ｃ＝Ｂ−Ａ 3) 被検薬の阻害活性を見る試験 マスターカクテル、Mg(CH₃COO)₂ 、CH₃COOK 、³⁵Ｓメチ
オニンと、capped-globin ｍＲＮＡ又はＩＲＥＳ−ＨＣ
Ｖ ｍＲＮＡと、被検薬を混入させた反応液について、
上記1)と同様に反応性を測定した。

【００９７】ここで得られた蛋白質合成反応値を“Ｄ”
とした場合、真の翻訳反応値“Ｅ”はＤからＡを差し引
いた値となる。 すなわち、Ｅ＝Ｄ−Ａ よって被検薬の阻害活性は次の式を用いて求められる。 阻害活性（％ of inhibition) ＝（１−Ｅ／Ｃ）×１００ なお、ｍＲＮＡとしてcapped-globin を用いた場合、gl
obinに対する阻害となり、ＩＲＥＳ−ＨＣＶを用いた場
合はＨＣＶに対する阻害活性となる。

【００９８】

【表２】

【００９９】表中、「Globin阻害率」はグロビンのキャ
ップ依存的な翻訳の阻害率を示し、「ＩＲＥＳ−ＨＣＶ
阻害率」はＣ型肝炎ウイルスのＩＲＥＳ依存的な翻訳の
阻害率を示す。また、化合物１〜３は以下の構造式で表
されるものである。

【０１００】

【化４７】

【０１０１】従って、本願発明にかかる化合物は、ＩＲ
ＥＳ依存的な翻訳を強力に阻害し、しかもキャップ依存
的な翻訳は阻害しないという選択性を有することがわか
る。このように、本願発明にかかる化合物は優れた抗Ｃ
型肝炎活性を有し、Ｃ型肝炎の予防及び治療に有用であ
る。

【０１０２】

【実施例】以下に本発明を更に詳しく説明するために、
本願発明にかかる化合物のいくつかの実施例を示すが、
本発明はこれらのものに限定されるものではない。実施
例中 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトラムはVarian社ＦＴ ＮＭＲ
(400MHz)で測定した。また、本願発明にかかる化合物の
合成に用いられる原料化合物の製造例も併せて示す。
尚、以下の例中において、Meはメチル基、Etはエチル
基、Acはアセチル基、Bnはベンジル基を示す。

【０１０３】製造例１ Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミド

【０１０４】

【化４８】

【０１０５】３−メトキシ安息香酸 5.0ｇをトルエン 1
00mlに懸濁させ、塩化チオニル 4.4mlとジメチルホルム
アミドを数滴滴下した。60℃で3.25時間攪拌後、室温ま
で冷却した。この溶液にテトラヒドロフラン 100mlとジ
エチルアミン 6.8mlを加え、室温にて45分間攪拌した
後、さらにジエチルアミン 5.7mlを加え、一晩室温にて
攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出
し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチル系）により精製し、標題化合物 4.0ｇ（収率58
％）を油状物として得た。

【０１０６】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；1.08〜1.2
3(6H,m), 3.19〜3.28(2H,m), 3.42〜3.58(2H,m), 3.78
(3H,s),6.83〜6.94(3H,m), 7.26(1H,dd,J=7.7Hz,7.7Hz)製造例２ Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ブロモ−５−メトキシベンズア
ミド

【０１０７】

【化４９】

【０１０８】Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズア
ミド 2.0ｇを酢酸20mlに溶解し、氷冷下、臭素0.55mlを
加え、室温まで昇温し、４時間攪拌した。反応混合物を
水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標題
化合物2.60ｇ（収率94％）を油状物として得た。

【０１０９】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；1.07(3H,
t,J=7.1Hz), 1.25(3H,t,J=6.2Hz), 3.05〜3.10(2H,m),
3.22〜3.37(1H,m), 3.78(3H,s), 3.78〜3.83(1H,m), 6.
74〜6.79(2H,m),7.40〜7.44(1H,m)製造例３ ２，４−ジメトキシフェニルホウ酸

【０１１０】

【化５０】

【０１１１】２，４−ジメトキシブロモベンゼン 1.0ｇ
を無水テトラヒドロフラン 5.0mlに溶解し、窒素気流
下、−78℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム
の 1.6Ｍヘキサン溶液3.17mlを滴下した。−78℃にて40
分間攪拌した後、トリメトキシボラン1.57mlを加え、ゆ
っくりと室温まで昇温させ、一晩攪拌した。氷冷下、１
Ｎ塩酸を溶液が澄むまで加え、ジクロロメタンにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物0.94ｇを無
色結晶として得た。このものは精製することなく、次の
反応に用いた。

【０１１２】製造例４ ２−ジエチルカルバモイル−２',４，4'−トリメトキシ
ビフェニル

【０１１３】

【化５１】

【０１１４】窒素雰囲気下、パラジウムテトラキストリ
フェニルホスフィン 145mgをジメトキシエタン40mlに溶
解し、その中へＮ，Ｎ−ジエチル−２−ブロモ−５−メ
トキシベンズアミド 685mgのジメトキシエタン溶液を加
え、室温にて１時間攪拌した。その後、この溶液に２，
４−ジメトキシフェニルホウ酸 940mgのエタノール（６
ml）溶液と、 4.2mlの２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、22時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン−酢酸エチル系）により精製し、ヘキサン−酢酸エチ
ルにより結晶化して、標題化合物 320mg（収率39％）を
結晶として得た。

【０１１５】・融点；98〜98.5℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；0.82(3H,t,J=7.2Hz),
0.83(3H,t,J=6.8Hz), 2.64〜2.79(1H,m),2.86〜3.00(1
H,m), 3.08〜3.22(1H,m), 3.66〜3.78(1H,m), 3.72(3H,
s),3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 6.46(1H,dd,J=8.4Hz,2.5H
z),6.48(1H,d,J=2.4Hz), 6.90(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz),
6.92(1H,d,J=2.5Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz), 7.26(1H,d,J
=8.4Hz)実施例１ ３，８−ジヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラ
ン−６−オン

【０１１６】

【化５２】

【０１１７】窒素雰囲気下、２−ジエチルカルバモイル
−２',４，4'−トリメトキシビフェニル 320mgを無水ジ
クロロメタン10mlに懸濁させ、−78℃に冷却した。この
懸濁液に三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液 4.2ml
を加え、ゆっくり室温に昇温し、一晩攪拌した。−78℃
に冷却し、メタノール２mlを加えた後、室温に昇温し、
１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを１にした。生じた不溶物を濾過
し、標題化合物78mg（収率37％）を結晶として得た。

【０１１８】・融点；＞300℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；6.70(1H,d,J=2.4Hz),
6.79(1H,dd,J=8.6Hz,2.4Hz),7.30(1H,dd,J=8.8Hz,2.7H
z), 7.49(1H,d,J=2.7Hz), 8.00(1H,d,J=8.6Hz),8.10(1
H,d,J=8.8Hz) ・ＭＳ (FAB)；229(MH⁺)製造例５ Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシベンズアミド

【０１１９】

【化５３】

【０１２０】２−メトキシ安息香酸 5.0ｇをトルエン70
mlに懸濁させ、塩化チオニル 4.4mlとジメチルホルムア
ミドを数滴滴下した。60℃で２時間攪拌後、室温まで冷
却した。この溶液にテトラヒドロフラン 100mlとジエチ
ルアミン12.5mlを加え、一晩室温にて攪拌した。反応混
合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、
飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）によ
り精製し、標記化合物 4.3ｇ（収率63％) を油状物とし
て得た。

【０１２１】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；1.02(3H,
t,J=7.1Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 3.13(2H,q,J=7.1H
z),3.48〜3.64(2H,m), 3.81(3H,s), 6.89(1H,d,J=8.4H
z),6.96(1H,ddd,J=7.5Hz,7.5Hz,0.9Hz), 7.23(1H,dd,J=
7.5Hz,2.0Hz),7.30(1H,ddd,J=8.4Hz,7.5Hz,2.0Hz)製造例６ ２−ジエチルカルバモイル−３−メトキシフェニルホウ
酸

【０１２２】

【化５４】

【０１２３】窒素雰囲気下、テトラメチルエチレンジア
ミン 4.3mlを無水テトラヒドロフラン 130mlに溶解し、
−60℃に冷却した。Ｓ−ブチルリチウムの 1.3Ｍシクロ
ヘキサン溶液22.2mlをゆっくり滴下した後、−60℃にて
10分間攪拌した。この溶液にＮ，Ｎ−ジエチル−２−メ
トキシベンズアミド 5.0ｇのテトラヒドロフラン（13m
l）溶液を滴下した後、−65℃にて１時間攪拌した。こ
の中へトリメトキシボラン 7.5mlを加え、ゆっくりと室
温まで昇温させ、一晩攪拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸を 1
00ml加え、反応混合物を減圧濃縮後、ジクロロメタンに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチルとメタノール系）により精製し、標記化合物
5.2ｇ（収率85％）を油状物として得た。

【０１２４】製造例７ ２−ジエチルカルバモイル−２',３，４’−トリメトキ
シビフェニル

【０１２５】

【化５５】

【０１２６】窒素雰囲気下、パラジウムテトラキストリ
フェニルホスフィン 286mgをジメトキシエタン40mlに溶
解し、その中へ２，４−ジメトキシブロモベンゼン 896
mgを加え、室温にて40分間攪拌した。その後、この溶液
に前反応により得られた２−ジエチルカルバモイル−３
−メトキシフェニルホウ酸1140mgのエタノール（６ml）
溶液と、 2.3mlの２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、９時間加熱還流した。９時間後、パラジウムテトラ
キストリフェニルホスフィン 100mgを加え、さらに20時
間加熱還流した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル系）により精製し、標記化合物 500mg（収率32％）を
油状物として得た。

【０１２７】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；0.73(3H,
t,J=7.1Hz), 0.89(3H,t,J=7.1Hz), 2.66〜2.82(1H,m),
2.86〜2.92(1H,m), 3.13〜3.24(1H,m), 3.72(3H,s), 3.
76〜3.88(1H,m),3.81(3H,s), 3.84(3H,s), 6.46〜6.50
(2H,m), 6.88(1H,d,J=8.2Hz),6.93(1H,dd,J=7.7Hz,0.9H
z), 7.24〜7.34(2H,m)実施例２ ３，７−ジヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラ
ン−６−オン

【０１２８】

【化５６】

【０１２９】窒素雰囲気下、２−ジエチルカルバモイル
−２',３，４’−トリメトキシビフェニル 500mgを無水
ジクロロメタン15mlに懸濁させ、−78℃に冷却した。こ
の懸濁液に三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液 6.6
mlを加え、ゆっくり室温に昇温し、一晩攪拌した。−78
℃に冷却し、メタノールを加えた後、室温に昇温し、１
Ｎ塩酸を加え、ｐＨを１にした。水層をジクロロメタン
にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結
晶をヘキサンにて洗浄し、標記化合物48mg（収率14％）
を結晶として得た。

【０１３０】・融点；229.5〜230.0℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；6.77(1H,d,J=2.4Hz),
6.85(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz),7.6
8(1H,d,J=8.0Hz), 7.75(1H,dd,J=8.4Hz,8.0Hz), 8.11(1
H,d,J=8.4Hz)・ＭＳ (FAB)；229(MH⁺)製造例８ ２−ブロモ−６−メトキシフェノール

【０１３１】

【化５７】

【０１３２】ｔ−ブチルアミン34mlをトルエン1200mlに
溶解し、−30℃に冷却し、30分間かけて臭素 8.8mlを滴
下した。反応混合物を−60℃に冷却し、グアイアコール
20ｇのジクロロメタン(100ml) 溶液を10分間かけて滴下
した。その後、ゆっくり室温まで昇温させ、５時間攪拌
した。反応混合物にエーテル 500mlを加え、１Ｎ塩酸、
水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧濃縮すると、標記化合物16.5ｇ（収率50％) を固体
として得た。

【０１３３】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；3.90(3H,
s), 6.75(1H,dd,J=8.2Hz,8.0Hz), 6.81(1H,dd,J=8.2Hz,
1.4Hz),7.09(1H,dd,J=8.0Hz,1.4Hz)製造例９ ２，３−ジメトキシブロモベンゼンの合成

【０１３４】

【化５８】

【０１３５】２−ブロモ−６−メトキシフェノール 5.0
ｇをメタノール50mlに溶解し、硫酸ジメチル 4.1mlと水
酸化カリウム 1.7ｇを加え、５時間加熱還流した。反応
混合物を室温まで冷却し、水を加え、エーテルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル系）により精製し、標記化合物 3.3ｇ（収率62％）を
油状物として得た。

【０１３６】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；3.85(3H,
s), 3.86(3H,s), 6.85(1H,dd,J=8.4Hz,1.2Hz),6.92(1H,
dd,J=8.4Hz,8.0Hz), 7.12(1H,dd,J=8.0Hz,1.2Hz)製造例１０ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンズアミド

【０１３７】

【化５９】

【０１３８】４−メトキシ安息香酸10ｇをトルエン 140
mlに懸濁させ、塩化チオニル 8.9mlとジメチルホルムア
ミドを数滴滴下した。60℃で２時間攪拌後、室温まで冷
却した。この溶液にテトラヒドロフラン 200mlとジエチ
ルアミン25mlを加え、一晩室温にて攪拌した。反応混合
物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽
和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により
精製し、標記化合物14.1ｇ（収率：定量的）を油状物と
して得た。

【０１３９】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；1.00〜1.6
0(6H,m), 3.20〜3.65(4H,m), 3.81(3H,s), 6.88(2H,d,J
=8.8Hz)，7.33(2H,d,J=8.8Hz)製造例１１ ２−ジエチルカルバモイル−５−メトキシフェニルホウ
酸

【０１４０】

【化６０】

【０１４１】窒素雰囲気下、テトラメチルエチレンジア
ミン4.18mlを無水テトラヒドロフラン 150mlに溶解し、
−60℃に冷却した。Ｓ−ブチルリチウム 1.3Ｍシクロヘ
キサン溶液27.6mlを10分間かけて滴下した後、−60℃に
て10分間攪拌した。この溶液にＮ，Ｎ−ジエチル−４−
メトキシベンズアミド 6.0ｇのテトラヒドロフラン（15
ml) 溶液を15分間かけて滴下した後、−65℃にて45分間
攪拌した。この中へトリメトキシボラン8.63mlを加え、
ゆっくりと室温まて昇温させ、一晩攪拌した。氷冷下、
１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ５にした後、反応混合物を減圧濃
縮後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
濃縮し、標記化合物を油状物として得た。このものは精
製することなく次の反応に用いた。

【０１４２】製造例１２ ２−ジエチルカルバモイル−２',３',５−トリメトキシ
ビフェニル

【０１４３】

【化６１】

【０１４４】窒素雰囲気下、パラジウムテトラキストリ
フェニルホスフィン 532mgをジメトキシエタン 270mlに
溶解し、その中へ２，３−ジメトキシブロモベンゼン3.
33ｇを加え、室温にて30分間攪拌した。その後、この溶
液に前反応により得られた２−ジエチルカルバモイル−
５−メトキシフェニルホウ酸のエタノール（16ml) 溶液
と、15.3mlの２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、21
時間加熱還流した。反応混合物を水に加え、酢酸エチル
にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル系）により精製し、標記化合物2.81ｇ（二段階収率30
％）を油状物として得た。

【０１４５】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；0.83(3H,
t,J=7.1Hz), 0.95(3H,t,J=7.0Hz), 3.20〜3.80(4H,m),
3.74(3H,s), 3.84(3H,s), 3.89(3H,s), 6.86〜6.94(4H,
m),7.01(1H,dd,J=8.0Hz,7.6Hz), 7.29(1H,dd,J=8.4Hz,
0.4Hz)製造例１３ ２−ジエチルカルバモイル−２',３',５−トリヒドロキ
シビフェニル

【０１４６】

【化６２】

【０１４７】窒素雰囲気下、２−ジエチルカルバモイル
−２',３',５−トリメトキシビフェニル 565mgを無水ジ
クロロメタン12mlに懸濁させ、−60℃に冷却した。この
懸濁液に三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液7.96ml
を加え、ゆっくり室温に昇温し、一晩攪拌した。−60℃
に冷却し、メタノール５mlを加えた後、室温に昇温し、
１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを１にした。水層をジクロロメタ
ンにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮すると、標記化合
物 493mg（収率：定量的）を固体として得た。このもの
は精製することなく次の反応に用いた。

【０１４８】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；0.90〜0.9
9(6H,m), 3.01〜3.07(2H,m), 3.20〜3.50(2H,m),6.60(1
H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz), 6.72(1H,d,J=2.4Hz), 6.78〜6.9
0(2H,m),6.93(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz), 7.10(1H,d,J=8.2
Hz)実施例３ ４，９−ジヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラ
ン−６−オン

【０１４９】

【化６３】

【０１５０】２−ジエチルカルバモイル−２',３',５−
トリヒドロキシビフェニル 493mgを酢酸25mlに溶解し、
一晩加熱還流した。生じた不溶物を濾別したところ、標
記化合物 150mgを得た。また、濾液を減圧濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン−メタノール系）により精製し、標記化合物 115mg
を結晶として得た（合計収率71％）。

【０１５１】・融点；110〜112℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；7.02(1H,dd,J=8.0Hz,
1.2Hz), 7.06(1H,dd,J=8.8Hz,2.2Hz),7.15(1H,dd,J=8.0
Hz,8.0Hz), 7.54(1H,d,J=2.2Hz),7.56(1H,dd,J=8.0Hz,
1.2Hz), 8.10(1H,d,J=8.8Hz)製造例１４ ４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル

【０１５２】

【化６４】

【０１５３】４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸
5.0ｇをエタノール50mlに溶解し、硫酸１ｇを加え、22
時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、約半
量まで濃縮し、５倍量の水を加え、固体の炭酸水素ナト
リウムを加え、中和した。反応混合物を酢酸エチルにて
抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル
系）により精製し、標記化合物 4.9ｇ（収率85％）を油
状物として得た。

【０１５４】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；1.37(3H,
t,J=7.0Hz), 3.94(3H,s), 4.34(2H,q,J=7.0Hz), 6.07(1
H, br-s)，6.93(1H,d,J=8.2Hz), 7.54(1H,d,J=2.0Hz),
7.64(1H,dd,J=8.2Hz,2.0Hz)製造例１５ ４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸エチルエス
テル

【０１５５】

【化６５】

【０１５６】４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エ
チルエステル 4.9ｇをアセトン80mlに溶解し、ベンジル
ブロミド3.60mlと炭酸カリウム10.8ｇを加え、３時間加
熱還流した。反応混合物をセライト濾過し、減圧濃縮し
た。１Ｎ塩酸を加え、エーテルにて抽出し、有機層を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をヘキサン−石油エ
ーテルにて洗浄し、標記化合物5.02ｇ（収率73％）を結
晶として得た。

【０１５７】・融点；78.0〜79.5℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；1.37(3H,t,J=7.0Hz),
3.94(3H,s), 4.34(2H,q,J=7.0Hz), 5.22(2H,s),6.89(1
H,d,J=8.4Hz), 7.28〜7.43(5H,m), 7.56(1H,d,J=1.6H
z),7.61(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)製造例１６ ４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸

【０１５８】

【化６６】

【０１５９】４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香
酸エチルエステル5.02ｇをジメチルスルホキシド90mlに
溶解し、水18mlと水酸化ナトリウム 4.0ｇを加え、 100
℃にて16時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、１Ｎ塩酸
を加えｐＨを１とし、酢酸エチルにて抽出し、有機層を
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧濃縮すると、標記化合物（収率：定量的）が結
晶として得られた。このものは精製することなく、次の
反応に用いた。

【０１６０】・融点；173.0〜173.5℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；3.95(3H,s), 5.24(2H,
s), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.28〜7.46(5H,m),7.61(1H,
d,J=2.0Hz), 7.70(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz)製造例１７ ビス−〔４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香
酸〕無水物

【０１６１】

【化６７】

【０１６２】４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香
酸 700mgを１，２−ジクロロエタン10mlに懸濁させ、塩
化チオニル0.23mlを加え、60℃にて 3.5時間攪拌した。
この中へさらに塩化チオニル0.30mlを加え、60℃にて１
時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。一方、４−
ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸 700mgをテトラ
ヒドロフラン12mlに溶解し、トリエチルアミン0.40mlを
加え、続いて調製した４−ベンジルオキシ−５−メトキ
シベンゾイルクロリドを加え、室温にて１時間攪拌し
た。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮すると、
標記化合物1456mg（定量的）が固体として得られた。得
られた固体は精製することなく、次の反応に用いた。

【０１６３】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；3.95(6H,
s), 5.25(4H,s), 6.93(2H,d,J=8.4Hz), 7.30〜7.46(10
H,m),7.63(1H,d,J=2.0Hz), 7.69(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz)製造例１８ ２',６' −ジヒドロキシ−２，４’−ジメトキシアセト
フェノン

【０１６４】

【化６８】

【０１６５】５−メトキシレゾルシナール1000mgをジク
ロロメタン 150mlに溶解し、−５℃に冷却した。この溶
液にチタニウムクロリド(IV)の１Ｍジクロロメタン溶液
7.85mlを加えた後、−15℃にて 5.5時間攪拌した。一晩
−20℃に放置した後、反応混合物に氷と１Ｎ塩酸を加
え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水、飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残留物をメタノールに溶解し、シリ
カゲルに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合
物 772mg（収率51％）を油状物として得た。

【０１６６】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；3.40(3H,
s), 3.75(3H,s), 4.62(2H,s), 5.92(2H,s)実施例４ ４’−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−３，３',
７−トリメトキシフラボン

【０１６７】

【化６９】

【０１６８】２',６' −ジヒドロキシ−２，４’−ジメ
トキシアセトフェノン 202mg、ビス−〔（４−ベンジル
オキシ）−３−メトキシ安息香酸〕無水物1005mg、及び
４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸ナトリ
ウム塩 301mgの混合物を減圧下、 180〜185 ℃にて３時
間加熱した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽
出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留
物をメタノールに溶解し、ジアゾメタン処理した後、溶
媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、目
的物を含むフラクションを減圧留去した。得られた残留
物をエタノール 3.0mlに溶解し、水酸化カリウムの10％
エタノール溶液を加え、窒素雰囲気下、30分間加熱還流
した。放冷後、１Ｎ塩酸を２ml加え、クロロホルムにて
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノ
ール系）により精製し、標記化合物38mg（収率 9.2％）
を固体として得た。

【０１６９】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；3.86(3H,
s), 3.88(3H,s), 3.98(3H,s), 5.22(2H,s), 6.36(2H,d,
J=1Hz),6.44(2H,d,J=1Hz), 7.00(1H,d,J=4Hz), 7.30〜
7.48(5H,m),7.66(1H,dd,J=4Hz,1Hz), 7.72(1H,d,J=1Hz)実施例５ ４',５−ジヒドロキシ−３，３',７−トリメトキシフラ
ボン

【０１７０】

【化７０】

【０１７１】４’−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキ
シ−３，３',７−トリメトキシフラボン38mgをエタノー
ル10mlに懸濁させ、５％パラジウム担持活性炭10ｇの存
在下、常圧にて室温で一晩水素添加した。反応混合物を
セライト濾過し、エタノール洗浄し、濾液を減圧濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン−メタノール系）により精製し、標記化合
物 5.5mg（収率18％）を結晶として得た。

【０１７２】・融点；169〜171℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；3.86(3H,s), 3.88(3H,
s), 4.00(3H,s), 6.04(1H,br-s),6.36(1H,d,J=2.4Hz),
6.50(1H,d,J=2.4Hz), 7.05(1H,d,J=8.4Hz),7.67(1H,dd,
J=8.4Hz,2.0Hz), 7.70(1H,d,J=2.0Hz) ・ＭＳ (FAB)；345(MH⁺)製造例１９ Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，４−ジメトキシベンズアミド
（ベラトルム酸ジエチルアミド）

【０１７３】

【化７１】

【０１７４】ベラトルム酸22.5ｇをジクロロメタン 200
mlに溶解し、そこに塩化チオニル90mlを室温でゆっくり
と加えて４時間加熱還流した。減圧下溶媒留去した後、
残渣をテトラヒドロフラン 100mlに溶解し、０℃に冷却
した。そこにジエチルアミン46ｇのテトラヒドロフラン
200ml溶液を加え、室温に昇温して 2.5時間攪拌した。
その後反応液を氷水中に流し込み有機層を抽出し、水洗
した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。次いで減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝ 1
00／１）で精製し、標記化合物22.023ｇ（収率75％）を
油状物として得た。

【０１７５】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；6.96(1H,d
d,J=8.8Hz,2.0Hz), 6.96(1H,d,J=2.0Hz), 6.86(1H,d,J=
8.8Hz),3.90(3H,s), 3.90(3H,s), 3.60〜3.30(4H,br),
1.28〜1.15(6H,br)製造例２０ Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ブロモ−４，５−ジメトキシベ
ンズアミド

【０１７６】

【化７２】

【０１７７】ベラトルム酸ジエチルアミド 997mgを酢酸
10mlに溶解し、臭素0.25mlを加えて室温で２時間、次い
で50℃で17時間攪拌した。そこにさらに臭素0.23mlを加
え、50℃で７時間攪拌した後、減圧下溶媒留去した。得
られた残渣を酢酸エチルで溶解し、水洗、次いでチオ硫
酸ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに水、飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン／メタノール＝ 100／１）で精製して、標記化
合物 1.223ｇ（収率92％）をろう状固体として得た。

【０１７８】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；7.00(1H,
s), 6.75(1H,s), 3.89(3H,s), 3.86(3H,s), 3.37〜3.16
(4H,br),1.27(3H,t,J=7.0Hz), 1.08(3H,t,J=7.0Hz)製造例２１ ２，３，４−トリメトキシブロモベンゼン

【０１７９】

【化７３】

【０１８０】１，２，３−トリメトキシベンゼン10ｇを
クロロホルム 100mlに溶解し、47％臭化水素酸水溶液を
触媒量加えた。そこに臭素３mlを加え、室温で35分間攪
拌した後、反応液を水中にあけ、炭酸水素ナトリウムで
中和した。有機層を分離し、水洗、次いで飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝20／１）で精製して、標記化合物12.9
08ｇ（収率88％）を油状物として得た。

【０１８１】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；7.21(1H,
d,J=9.2Hz), 6.59(1H,d,J=9.2Hz), 3.91(3H,s), 3.89(3
H,s),3.85(3H,s)製造例２２ ２，３，４−トリメトキシフェニルホウ酸

【０１８２】

【化７４】

【０１８３】窒素気流下、２，３，４−トリメトキシブ
ロモベンゼン5.05ｇをテトラヒドロフラン50mlに溶解
し、ｎ−ブチルリチウム（1.66Ｎヘキサン溶液）14mlを
−78℃でゆっくり加えた。同温で15分間攪拌した後、ト
リメトキシボラン10mlをゆっくり加え、室温に昇温して
終夜攪拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応を停止した後、酢
酸エチルで抽出し、水洗、次いで飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し
て、標記化合物3.15ｇを油状物として得た。これは精製
せずに次の反応に用いた。

【０１８４】製造例２３ Ｎ，Ｎ−ジエチル−２',３',４',４，５−ペンタメトキ
シ−２−ビフェニルカルボキシアミド

【０１８５】

【化７５】

【０１８６】Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ブロモ−４，５−
ジメトキシベンズアミド2.94ｇを１，２−ジメトキシエ
タン30mlに溶解し、テトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム 538mgを加え、室温で10分間攪拌した。そこ
に２，３，４−トリメトキシフェニルホウ酸3.15ｇ、次
いで炭酸ナトリウムの２規定水溶液10mlを加え加熱還流
した。還流開始後 2.5時間及び 4.5時間後に２，３，４
−トリメトキシフェニルホウ酸をそれぞれ 1.5ｇ、 280
mgずつ加え、27時間後に還流を停止した。反応液をフロ
リジルパッドで濾過し、溶媒留去した後、残渣を酢酸エ
チルで溶解し、水洗、次いで飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／２）で精製して、標記化合物 1.601ｇをろう状
固体として得た。

【０１８７】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；7.01(1H,
d,J=8.8Hz), 6.89(1H,s), 6.87(1H,s), 6.64(1H,d,J=8.
8Hz),3.92(3H,s), 3.90(3H,s), 3.88(3H,s), 3.86(3H,
s), 3.81(3H,s),3.38〜2.71(4H,br), 0.98〜０．８４
（６Ｈ，ｍ）実施例６ ３，４，８，９−テトラヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｄ〕ピラン−６−オン

【０１８８】

【化７６】

【０１８９】Ｎ，Ｎ−ジエチル−２’，３',４',４，５
−ペンタメトキシ−２−ビフェニルカルボキシアミド
1.6ｇをジクロロメタン15mlに溶解し、−78℃に冷却し
た。そこに三臭化ホウ素(1.0Ｍジクロロメタン溶液）30
mlを加え、室温に昇温して３時間攪拌した。再び−78℃
に冷却し、メタノール10ml、次いで水10mlを加えた後、
減圧下溶媒留去した。得られた残渣を酢酸20mlに溶解
し、終夜加熱還流した。次いで減圧下溶媒留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合
物 730mgを針状結晶として得た。

【０１９０】・融点；＞290℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；10.58〜8.82(4H,br),
7.48(1H,s), 7.39(1H,s), 7.29(1H,d,J=8.8Hz),6.77(1
H,d,J=8.8Hz) ・¹³Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；160.650, 153.815,
147.132, 146.585, 140.934, 133.136, 130.086,114.62
6, 112.692, 112.662, 111.220, 111.053, 107.526 ・ＭＳ；２６１（ＭＨ^＋）実施例７ ７，８−ジメトキシクマリン及び７（８）−メトキシ−
８（７）ヒドロキシクマリン

【０１９１】

【化７７】

【０１９２】

【化７８】

【０１９３】

【化７９】

【０１９４】水素化ナトリウム（６０％鉱油分散)176mg
のジメチルホルムアミド 3.5ml溶液に、７，８−ジヒド
ロキシクマリン(Aust. J. Chem., vol.27, pp.2697に従
い合成）356mg を加え、室温で５分間攪拌した。ここ
に、ヨウ化メチル 156mlを加え、１時間氷冷下で攪拌し
た。水にて希釈、酢酸 300μｌを加えて中和し、酢酸エ
チルにて抽出し、有機層を２回水洗、飽和食塩水にて１
回洗った後、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留
去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１にて溶出）にて生成物を分離
し、７，８−ジメトキシクマリン及び７（８）−ヒドロ
キシ−８（７）メトキシクマリン（可能な位置異性体の
一方（ａ））を含む低極性分画(205mg) 及び７（８）−
ヒドロキシ−８（７）メトキシクマリン（可能な位置異
性体のもう一方（ｂ））からなる高極性分画（79mg) を
それぞれ得た。低極性分画はシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１にて
溶出）にてさらに分離し、７，８−ジメトキシクマリン
（72mg）及び７（８）−ヒドロキシ−８（７）−メトキ
シクマリン（位置異性体（ａ））（58mg) をそれぞれ得
た。

【０１９５】７，８−ジメトキシクマリン

【０１９６】

【化８０】

【０１９７】・性状；結晶 ・融点；118.7〜119.6℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；3.95(3H,s), 4.00(3H,
s), 6.26(1H,d,J=9.6Hz), 6.87(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1
H,d,J=8.8Hz), 7.62(1H,d,J=9.6Hz)７（８）−ヒドロキシ−８（７）メトキシクマリン
（ｂ）

【０１９８】

【化８１】

【０１９９】・性状；結晶 ・融点；160.4〜160.9℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；4.00(3H,s), 5.83(1H,b
r-s), 6.27(1H,d,J=9.4Hz), 6.87(1H,d,J=8.4Hz),7.02
(1H,d,J=8.4Hz), 7.64(1H,d,J=9.4Hz)７（８）−ヒドロキシ−８（７）メトキシクマリン
（ａ）

【０２００】

【化８２】

【０２０１】・性状；結晶 ・融点；158.3〜159.1℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；４．１３（３Ｈ，
ｓ）， ６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），
６．２４（１Ｈ，ｓ）， ６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）， ７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）実施例８ ４−フェニル−７，８−ジヒドロキシクマリン

【０２０２】

【化８３】

【０２０３】ピロガロール２．５２ｇ、ベンゾイル酢酸
エチル3.46mlをトリフルオロ酢酸５mlに溶解し、２時間
加熱還流した。室温に冷却後、水50mlを加え、生じた沈
殿を濾取し、水、次いでヘキサンで洗った。減圧乾燥し
た後、ジクロロメタン 100mlに分散し、沈殿を濾取し
て、標記化合物2.04ｇを結晶として得た。

【０２０４】・融点；116.4〜118.8℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；6.22(1H,s), 6.86(1H,
d,J=8.8Hz), 7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.43〜7.47(2H,m),
7.50〜7.54(3H,m)実施例９ ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジヒド
ロキシクマリン

【０２０５】

【化８４】

【０２０６】３，４−ジメトキシベンゾイル酢酸エチル
4.33ｇとピロガロール2.16ｇをトリフルオロ酢酸45mlに
加え、８時間加熱還流した。氷水 150ml中にあけ、生じ
た沈殿を濾取し、水、ジイソプロピルエーテル、水にて
順次洗った。室温にて減圧乾燥し、粗成績体 1.7ｇを得
た。メタノールより再結晶して、純粋な標記化合物350m
g を結晶として得た。

【０２０７】・融点；274.1〜274.4℃（分解） ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；3.79(3H,s), 3.81(3
H,s), 6.12(1H,s), 6.77(1H,d,J=8.8Hz),6.90(1H,d,J=
8.8Hz), 7.04(1H,dd,J=1.8Hz,8.4Hz), 7.07(1H,d,J=1.8
Hz),7.09(1H,d,J=8.4Hz), 9.36(1H,br-s), 10.14(1H,br
-s)実施例１０ ４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒ
ドロキシクマリン

【０２０８】

【化８５】

【０２０９】４−（３，４−ジメトキシフェニル）−
７，８−ジヒドロキシクマリン 157mg(0.5mmol) をジク
ロロメタン３mlに懸濁し、窒素気流下、三臭化ホウ素ジ
クロロメタン溶液(1.0Ｍ)1.5mlを滴下した。室温にて1.
25時間攪拌後、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0
Ｍ)1.0mlをさらに滴下した。室温にて15分間攪拌後、水
を加えて析出した固体を濾取し、水洗して、標記化合物
137mgを結晶として得た。

【０２１０】・融点；288℃（分解） ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；5.98(1H,s), 6.75〜
6.80(2H,m), 6.84〜6.86(2H,m), 6.91(1H,d,J=8.8Hz)，
8.30(1H,dd,J=10.8Hz), 9.25(1H,s), 9.33(1H,s), 9.39
(1H,s),10.09(1H,s)実施例１１ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメト
キシクマリン

【０２１１】

【化８６】

【０２１２】３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシベン
ズアルデヒド 394mgのジクロロメタン11ml溶液に炭酸カ
リウム20％水溶液30mlと硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム220mg、次いで３，４−ジメトキシフェニルアセチ
ルクロライド 511mgのジクロロメタン11ml溶液を加え、
室温で３時間激しく攪拌した。有機層を分取し、水槽は
ジクロロメタンにてさらに１回抽出した。有機層を合わ
せて水洗、飽和食塩水洗いし、硫酸マグネシウムにて乾
燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→
酢酸エチルにて溶出）にて精製し、標記化合物 220mgを
固体として得た。

【０２１３】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；3.93(3H,
s), 3.95(3H,s), 3.97(3H,s), 4.04(3H,s), 6.90(1H,d,
J=8.8Hz)，6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.23(1H,d,J=8.8Hz),
7.26(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),7.29(1H,d,J=2.0Hz), 7.71
(1H,s)実施例１２ ３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒ
ドロキシクマリン

【０２１４】

【化８７】

【０２１５】３−（３，４−ジメトキシフェニル）−
７，８−ジメトキシクマリン 220mgのジクロロメタン
4.4ml溶液に、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0
Ｍ）3.86mlを滴下し、室温にて１時間攪拌した。水と酢
酸エチルを加え、不溶物を濾去、有機層を水洗、飽和食
塩水洗いし、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留
去した。残渣にジクロロメタンを加えて析出した結晶を
濾取し、標記化合物 140mgを結晶として得た。

【０２１６】・融点；297℃（分解） ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；7.05(1H,d,J=8.4Hz),
7.16(1H,d,J=2.4Hz), 7.93(1H,s),6.75(1H,d,J=8.4H
z), 6.79(1H,d,J=8.4Hz), 6.97(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),
9.00(1H,br-s), 9.10(1H,br-s), 9.33(1H,br-s), 10.02
(1H,br-s)実施例１３ ４−（４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシクマリ
ン

【０２１７】

【化８８】

【０２１８】レゾルシノール2.22ｇ及び（４−メトキシ
フェニル）アセト酢酸エチル1.21ｇをトリフルオロ酢酸
11mlに溶解し、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、
水及びジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を
濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄して、標記化合物1.
00ｇを結晶として得た。

【０２１９】・融点；268.2〜268.7℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；3.82(3H,s), 6.08(1
H,s), 6.76(2H,d,J=9.2Hz), 6.77(1H,s),7.09(2H,dd,J=
6.5Hz,2.2Hz), 7.33(1H,d,J=9.2Hz),7.46(2H,dd,J=2.2H
z,6.5Hz), 10.60(1H,br-s)実施例１４ ４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクマ
リン

【０２２０】

【化８９】

【０２２１】４−（４−メトキシフェニル）−７−ヒド
ロキシクマリン 536mgを窒素雰囲気下ジクロロメタン1
0.7mlに懸濁し、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0
Ｍ)7.2mlを室温にて滴下した。30分間室温にて攪拌後、
三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ)2.0mlを滴下
し、１時間室温にて攪拌した。水を加えて反応を停止
し、生じた結晶を濾取、水とジエチルエーテルで順次洗
浄し、乾燥して、標記化合物363mg を結晶として得た。

【０２２２】・融点；248.6〜249.1℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；6.05(1H,s), 6.74〜
6.78(2H,m), 6.90(2H,dd,J=6.8Hz,2.0Hz),7.34(2H,dd,J
=6.8Hz,2.0Hz), 7.37(1H,d,J=9.2Hz), 9.93(1H,s),10.5
9(1H,br-s)実施例１５ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシクマ
リン

【０２２３】

【化９０】

【０２２４】３−（４−メトキシフェニル）−７−メト
キシクマリン1.00ｇ(3.55mmol)をジクロロメタン10mlに
懸濁し、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ）14.2
mlを滴下して、室温にて１時間攪拌した。さらにジクロ
ロメタン10mlと三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0
Ｍ)4.0mlを加え、１時間室温にて攪拌した。水を滴下し
て反応を終結させ、析出した固体を濾取し、乾燥、さら
にメタノールより再結晶して、標記化合物 538mgを結晶
として得た。

【０２２５】・融点；＞300℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；6.71(1H,d,J=2.4Hz),
6.78〜6.80(3H,m), 7.51(2H,m),7.54(1H,d,J=8.4Hz),
8.00(1H,s), 9.64(1H,br-s), 10.50(1H,br-s)実施例１６ ３−（４−メトキシフェニル）−８−メトキシクマリン

【０２２６】

【化９１】

【０２２７】２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアル
デヒド 1.754ｇのジクロロメタン20ml溶液に20％炭酸カ
リウム水溶液150mlと硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ム1.0ｇを加え、４−メトキシフェニルアセチルクロラ
イド 2.694ｇのジクロロメタン20ml溶液を滴下して、室
温にて一夜攪拌した。ジクロロメタンにて２回抽出し、
有機層を水洗、飽和食塩水洗い、硫酸マグネシウム乾燥
し、溶媒を減圧留去した。メタノールにて再結晶し、標
記化合物 1.235ｇを結晶として得た。

【０２２８】・融点；145.2〜146.1℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；3.86(3H,s), 3.99(3H,
s), 6.97(2H,m), 7.06(1H,dd,J=1.2Hz,8.0Hz),7.10(1H,
dd,J=1.2Hz,8.0Hz), 7.21(1H,t,J=8.0Hz), 7.60(2H,m),
7.74(1H,s)実施例１７ ３−（２−ピリジル）−７−メトキシクマリン

【０２２９】

【化９２】

【０２３０】２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド1.00ｇ、（２−ピリジル）−酢酸エチル0.66ｇ、
ピペリジン 0.1mlをイソプロパノール20mlに溶解し、 1
00℃にて19時間加熱した。室温まで冷却し、析出した結
晶を濾取、イソプロパノールにて洗浄し、標記化合物 9
80mgを結晶として得た。

【０２３１】・融点；149.3〜149.7℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；3.90(3H,s), 6.87(1H,
d,J=2.4Hz), 6.89(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),7.27(1H,ddd,
J=1.0Hz,4.2Hz,8.8Hz), 7.55(1H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,d
t,J=2.0Hz,4.2Hz), 8.40(1H,td,J=1.0Hz,8.4Hz),8.67(1
H,qd,J=1.0Hz,4.2Hz), 8.73(1H,s)実施例１８ ３−（２−ピリジル）−７−ヒドロキシクマリン

【０２３２】

【化９３】

【０２３３】３−（２−ピリジル）−７−メトキシクマ
リン 510mgとピリジン塩酸塩 2.0ｇを混合し、 210℃に
て30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、水を
加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥して、標記化合
物 479mgを結晶として得た。

【０２３４】・融点；＞300℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；6.81(1H,d,J=2.0Hz),
6.88(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz),7.55(1H,dd,J=5.6Hz,6.8H
z), 7.74(1H,d,J=8.4Hz),8.08(1H,dd,J=6.8Hz,8.4Hz),
8.30(1H,d,J=8.4Hz), 8.73(1H,d,J=5.6Hz),8.82(1H,s)実施例１９ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−８−ヒドロキシクマ
リン

【０２３５】

【化９４】

【０２３６】３−（４−メトキシフェニル）−８−メト
キシクマリン 1.128ｇをジクロロメタン22mlに懸濁し、
窒素気流下、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0Ｍ）
を滴下した。室温にて５時間攪拌した後、水を滴下して
反応を停止させ、析出した固体を濾取、水洗して、標記
化合物 804mgを結晶として得た。

【０２３７】・融点；257.7℃（分解） ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；6.82(2H,d,J=8.6Hz),
7.04(1H,dd,J=3.2Hz,6.4Hz), 7.10〜7.15(2H,m),7.57
(1H,d,J=8.6Hz), 8.06(1H,s), 9.70(1H,br-s), 10.16(1
H,br-s)製造例２４ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチ
ルオキサゾリン

【０２３８】

【化９５】

【０２３９】３，４−ジメトキシ安息香酸9.11ｇのジク
ロロメタン90ml溶液にチオニルクロリド4.35ml(60mmol)
を加え、50℃にて１時間加熱した。減圧留去した後、残
渣をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷下、２，２−ジ
メチルアミノエタノール11.4mlのジクロロメタン20ml溶
液を滴下し、氷冷下１時間攪拌した。不溶物を濾去し、
濾液を減圧乾固した。残渣をジクロロメタン40mlに溶解
し、チオニルクロリド8.7ml を氷冷下滴下し、５分間攪
拌後、減圧留去した。残渣を水に溶解し、炭酸水素ナト
リウムにてｐＨ＝８に調整した。酢酸エチルにて２回抽
出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム
にて乾燥し、粗成績体11.7ｇを得た。残渣をジクロロメ
タン−ヘキサンより再結晶し、標記化合物 9.5ｇを結晶
として得た。

【０２４０】・融点；63.0〜63.5℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；1.38(6H,s), 3.92(3H,
s), 3.94(3H,s), 4.09(2H,s), 6.87(1H,d,J=8.4Hz)，7.
46(1H,d,J=2.0Hz), 7.53(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz)製造例２５ ２−（３，４−ジメトキシ−２−ヨードフェニル）−
４，４−ジメチルオキサゾリン

【０２４１】

【化９６】

【０２４２】２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
４，４−ジメチルオキサゾリン3.00ｇをテトラヒドロフ
ラン 100mlに溶解し、窒素気流下、寒剤にて冷却しなが
ら、ノルマルブチルリチウムヘキサン溶液(1.6Ｍ)8.8ml
を内温−15℃から−11℃にて滴下した。 1.5時間攪拌
し、ヨウ素3.78ｇのテトラヒドロフラン60ml溶液を滴下
し、室温に昇温させて 1.5時間攪拌した。冷却下、水５
ml、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液(5.4ｇ／30ml) を
加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、飽和食
塩水洗い、硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１→３：２にて溶出）にて精製し、標
記化合物 2.585ｇを油状物として得た。

【０２４３】・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；1.41(6H,
s), 3.82(3H,s), 3.88(3H,s), 4.12(2H,s), 6.88(1H,d,
J=8.5Hz)，7.31(1H,d,J=8.5Hz)製造例２６ ２，２’−ビス（２−（４，４−ジメチルオキサゾリニ
ル））−３，３',４，4'−テトラメトキシビフェニル

【０２４４】

【化９７】

【０２４５】２−（３，４−ジメトキシ−２−ヨードフ
ェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン1.04ｇをジメ
チルホルムアミド 1.5mlに溶解し、銅粉1.01ｇを加えて
110℃にて 2.5時間、 140℃にて 1.5時間攪拌した。ジ
クロロメタン20mlを加えて不溶物を濾去し、残渣は 180
mlのジクロロメタンで洗った。洗液と濾液をあわせてア
ンモニア水(100ml×３）で洗い、水洗、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝ 10
0：１→50：１→10：１にて溶出）にて精製し、標記化
合物 364mgを結晶として得た。

【０２４６】・融点；90.6〜92.4℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；1.14(6H,s), 1.26(6H,
s), 3.57(2H,d,J=8.2Hz), 3.65(6H,s),3.74(1H,d,J=8.2
Hz), 3.93(6H,s), 6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.62(2H,d,J=8.
8Hz)実施例２０ ５，１０−ジヒドロキシ−１，６−ジオキサ−２，７−
ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロピロン

【０２４７】

【化９８】

【０２４８】２，２’−ビス（２−（４，４−ジメチル
オキサゾリニル））−３，３',４，４’−テトラメトキ
シビフェニル 120mgとピリジン塩酸塩 490mgを混合し、
200℃にて20分間加熱した。室温まで冷却後、水５mlを
加え、析出した固体を遠心分離(2500rps, 5min) にて分
離した。エチルエーテル、水にて洗った後、乾燥し、標
記化合物50mgを結晶として得た。

【０２４９】・融点；＞300℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；7.31(2H,d,J=8.6Hz),
7.96(2H,d,J=8.6Hz), 11.4〜12.0(2H,br-s) ・¹³Ｃ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；110.3, 119.6, 127.
0, 137.0, 150.9, 159.3実施例２１ エラグ酸テトラアセテート

【０２５０】

【化９９】

【０２５１】エラグ酸２水和物 5.0ｇをピリジン 125ml
に懸濁させ、無水酢酸50mlを加え３時間加熱還流した。
析出している生成物を熱時濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥すると、標記化合物4.47ｇが淡黄色結晶と
して得られた。さらに、冷却した母液より析出した結晶
を濾過し、0.58ｇの標記化合物を得た。

【０２５２】・融点；＞300℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ ppm；2.39(6H,s), 2.47(6H,
s), 8.07(2H,s) ・ＭＳ；471(M+H)⁺ 実施例２２ エラグ酸４，４’−ジアセテート

【０２５３】

【化１００】

【０２５４】エラグ酸テトラアセテート 2.0ｇをピリジ
ン10mlに懸濁させ加熱した。還流を始めると同時に水５
mlを加え、その後４分間加熱還流した。この間一旦溶解
後析出した結晶を冷後濾過し、水、メタノール、アセト
ンで洗浄し、乾燥した。ジメチルホルムアミドより再結
晶すると、標記化合物 800mgが無色の結晶として得られ
た。

【０２５５】・融点；＞300℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；2.89(6H,s), 7.95(2
H,s) ・ＭＳ；387(M+H)⁺ 製造例２７ ４，４',６，６’−テトラニトロ−２，２’−ビフェニ
ルジカルボン酸

【０２５６】

【化１０１】

【０２５７】濃硫酸 165mlに氷冷下発煙硝酸 220mlを加
えると、内温が35℃まで上昇した。これに２，２’−ビ
フェニルジカルボン酸 22.22ｇを少しずつ加え、内温が
85℃になるまで加熱した。同温度にて７時間攪拌後、反
応液を冷却し、氷水２リットル中に加え、酢酸エチル 5
00mlで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水 500mlで２回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去すると、
標記化合物 33.43ｇが黄色不定形固体として得られた。

【０２５８】・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；9.11(2
H,d,J=2.5Hz), 8.94(2H,d,J=2.5Hz)実施例２３ ４，４’−ジニトロ−６，６’−ジヒドロキシジフェニ
ル酸 ２，６，２',６’−ジラクトン

【０２５９】

【化１０２】

【０２６０】４，４',６，６’−テトラニトロ−２，
２’−ビフェニルジカルボン酸29.8ｇをジメチルホルム
アミド50mlに溶解させ、 130℃にて９時間攪拌した。冷
後、反応液より溶媒を留去し、メタノール 100mlを加
え、析出した結晶を濾過した。エタノール、続いてｎ−
ヘキサンで洗浄し、乾燥すると、標記化合物 14.74ｇが
褐色の粉末として得られた。

【０２６１】・融点；＞300℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；8.84(2H,d,J=2.0Hz),
8.76(2H,d,J=2.0Hz) ・ＭＳ (EI) ；328(M⁺)実施例２４ ３，３’−ジ−Ｏ−メチルエラグ酸(R＝R'＝H)及び３，
３',４−トリ−Ｏ−メチルエラグ酸(R＝H, R'＝Ｍｅ）

【０２６２】

【化１０３】

【０２６３】エラグ酸 ２．０ｇをジメチルホルムアミ
ド30mlに懸濁し、炭酸カリウム 2.0ｇを加え、室温にて
30分間攪拌した。これにヨウ化メチル 3.5ｇを加え、60
℃にて５時間攪拌した。冷後、反応溶液に１Ｎ塩酸を加
えて酸性とし、酢酸エチル 300mlと氷水 300mlの混液中
に加え、有機層を分取した。硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝98：２）にて精製
すると、ジメチル体が黄色粉末として35mg、トリメチル
体が黄色粉末として58mg得られた。

【０２６４】３，３’−ジ−Ｏ−メチルエラグ酸 ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；7.51(2H,s), 4.02(6
H,s) ・融点；＞320℃ ・ＭＳ；331(M+H)⁺ ３，３',４−トリ−Ｏ−メチルエラグ酸 ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；7.55(1H,s), 7.50(1
H,s), 4.02(3H,s), 4.01(3H,s), 4.00(3H,s) ・融点；＞320℃ ・ＭＳ；３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋ 実施例２５ ４，４’−ジアミノ−６，６’−ジヒドロキシジフェニ
ル酸 ２，６，２’，６’−ジラクトン

【０２６５】

【化１０４】

【０２６６】パラジウム−炭素（10％)330mgをテトラヒ
ドロフラン10ml、水５ml、酢酸５mlの混液に懸濁させ、
これに４，４’−ジニトロ−６，６’−ジヒドロキシジ
フェニル酸 ２，６，２',６’−ジラクトン1.42ｇのテ
トラヒドロフラン 100ml懸濁液を加え、水素気流下、常
温常圧にて接触還元を一夜行った。溶媒の３分の２を注
意して留去し、これにジメチルホルムアミド 200mlを加
え、加熱して析出した生成物を溶解した。熱時濾過して
パラジウム−炭素を濾去し、母液を濃縮した。得られた
残渣にメタノール20mlを加え、不溶の固体を濾取する
と、標記化合物 400mgが赤褐色の粉末として得られた。

【０２６７】・融点；＞300℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ ppm；7.18(2H,d,J=2.0Hz),
6.91(2H,d,J=2.0Hz), 6.02(4H,s) ・ＭＳ (EI) ；２６８（Ｍ^＋）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 311/80 Ｃ０７Ｄ 311/80 493/06 493/06 (72)発明者 ツァイ・スァオチィン 中華人民共和国100083ベイジンシエン，ハ イディアンク，シュエイャンルー，38ハ オ，ベイジン・メディカル・ユニバーシテ ィー内 (72)発明者 ヅァオ・イユイン 中華人民共和国100083ベイジンシエン，ハ イディアンク，シュエイャンルー，38ハ オ，ベイジン・メディカル・ユニバーシテ ィー内 (72)発明者 リャン・ホン 中華人民共和国100083ベイジンシエン，ハ イディアンク，シュエイャンルー，38ハ オ，ベイジン・メディカル・ユニバーシテ ィー内 (72)発明者 イャン・シュウウェイ 中華人民共和国100083ベイジンシエン，ハ イディアンク，シュエイャンルー，38ハ オ，ベイジン・メディカル・ユニバーシテ ィー内 (72)発明者 甲斐 康信 茨城県新治郡新治村大字田土部2084−２ (72)発明者 加来 由美子 茨城県つくば市春日４−10−20 セジュー ル春日302 (72)発明者 塚田 格 茨城県つくば市稲荷前９−７ つくばね第 ２寮406 (72)発明者 柳澤 学 茨城県つくば市天久保２−23−５ メゾン 学園302 (72)発明者 谷口 博之 茨城県つくば市吾妻４−14−５−502

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）、（II）、(III) 又は
   （IV） 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 〔式中、 R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸,R⁹,R¹⁰,R¹¹,R¹²,R
   ¹³,R¹⁴,R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷,R¹⁸,R¹⁹,R²⁰,R²¹,R²²,R²³,R²⁴,R²⁵
   及びR²⁶は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、-OC
   OCH₃、-OQ(ここで Qは水素原子又は低級アルキル基を示
   す）、-NO₂、-CO₂H、-NH₂もしくは式 【化５】 （式中、L, Mは同一又は異なって水素原子又は低級アル
   キル基を示す）で表される基、又は一以上の置換基を有
   していてもよい芳香環基あるいは複素環基をそれぞれ示
   す。〕で表される化合物群から選択されるベンゾピラノ
   ン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩
   を有効成分とするＣ型肝炎の予防・治療剤。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化６】 〔式中、R¹,R²,R³,R⁴,R⁵及びR⁶は、それぞれ同一又は異
   なって、水素原子、-OCOCH₃、-OQ(ここで Qは水素原子
   又は低級アルキル基を示す）、-NO₂、-CO₂H、-NH₂もし
   くは式 【化７】 （式中、L, Mは同一又は異なって水素原子又は低級アル
   キル基を示す）で表される基、又は一以上の置換基を有
   していてもよい芳香環基あるいは複素環基をそれぞれ示
   す。〕で表されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又
   はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ型肝
   炎の予防・治療剤。
3. 【請求項３】 一般式（II） 【化８】 〔式中、R⁷,R⁸,R⁹,R¹⁰,R¹¹,R¹²,R¹³及び R¹⁴は、それぞ
   れ同一又は異なって、水素原子、-OCOCH₃、-OQ(ここで
   Qは水素原子又は低級アルキル基を示す）、-NO₂、-CO₂H
   、-NH₂もしくは式 【化９】 （式中、L, Mは同一又は異なって水素原子又は低級アル
   キル基を示す）で表される基、又は一以上の置換基を有
   していてもよい芳香環基あるいは複素環基をそれぞれ示
   す。〕で表されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又
   はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ型肝
   炎の予防・治療剤。
4. 【請求項４】 一般式（III) 【化１０】 〔式中、 R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷,R¹⁸,R¹⁹及び R²⁰は、それぞれ同
   一又は異なって、水素原子、-OCOCH₃、-OQ （ここで Q
   は水素原子又は低級アルキル基を示す）、-NO₂、-CO₂H
   、-NH₂もしくは式 【化１１】 （式中、L, Mは同一又は異なって水素原子又は低級アル
   キル基を示す）で表される基、又は一以上の置換基を有
   していてもよい芳香環基あるいは複素環基をそれぞれ示
   す。〕で表されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又
   はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ型肝
   炎の予防・治療剤。
5. 【請求項５】 一般式（IV) 【化１２】 〔式中、R²¹,R²²,R²³,R²⁴,R²⁵ 及び R²⁶は、それぞれ同
   一又は異なって、水素原子、-OCOCH₃、-OQ （ここで Q
   は水素原子又は低級アルキル基を示す）、-NO₂、-CO₂H
   、-NH₂もしくは式 【化１３】 （式中、L, Mは同一又は異なって水素原子又は低級アル
   キル基を示す）で表される基、又は一以上の置換基を有
   していてもよい芳香環基あるいは複素環基をそれぞれ示
   す。〕で表されるベンゾピラノン骨格を有する化合物又
   はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ型肝
   炎の予防・治療剤。
6. 【請求項６】 一般式（Ｉ）において、R¹,R²,R⁵及びR⁶
   が水酸基であり、R³及びR⁴が水素原子である請求項１又
   は２記載のＣ型肝炎の予防・治療剤。
7. 【請求項７】 一般式（II）において、R⁷,R⁸,R¹²及びR
   ¹³が水酸基であり、R⁹,R¹⁰,R¹¹及び R¹⁴が水素原子であ
   る請求項１又は３記載のＣ型肝炎の予防・治療剤。
8. 【請求項８】 一般式(III) において、R¹⁹及びR²⁰が水
   酸基であり、 R¹⁶,R¹⁷ 及び R¹⁸が水素原子であり、 R
   ¹⁵が３，４−ジヒドロキシフェニル基である請求項１又
   は４記載のＣ型肝炎の予防・治療剤。
9. 【請求項９】 一般式(III) において、 R¹⁹及び R²⁰が
   水酸基であり、R¹⁵,R¹⁷ 及び R¹⁸が水素原子であり、 R
   ¹⁶が３，４−ジヒドロキシフェニル基である請求項１又
   は４記載のＣ型肝炎の予防・治療剤。