本发明人特别根据与IFN作用机序不同而提出对IFN无效病例也有效的药物,为解决上述问题而反复专心研究抗丙型肝炎药物。结果,发现由中国药用植物水仙桃所提取的以下式表示的鞣花酸(ellazic acid)具有抗丙型肝炎活性,发现在作为其衍生物的具有苯并呋喃酮结构的化合物的新型作用机理下,具有强的抗丙型肝炎活性并且作为药物是有用的,从而完成本发明:
鞣花酸
本发明还涉及以选自下列通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的,具有苯并呋喃酮骨架的化合物以及其药理学上可容许的盐作为有效成分的丙型肝炎防治剂:
式中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26相同或不同,它们分别表示氢原子、-OCOCH3、-OQ(其中,Q表示氢原子或低级烷基)、-NO2、-CO2H、-NH2、或者式:
(式中,L、M相同或不同,表示氢原子或低级烷基)所表示的基,或者也可以是具有一个以上取代基的芳环基或杂环基。
本文所使用的术语,下面详细说明:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26各个相同或不同,它们各表示氢原子、-OCOCH3、-OQ(这里,Q表示氢原子或低级烷基)、-NO2、-CO2H、-NH2、或者式:
(式中,L、M是相同或不同,表示氢原子或低级烷基)所表示的基,或者也可以是具有一个以上取代基的芳环基或杂环基。
这里,以-OCOCH2表示酰氧基,以-NO2表示硝基,以-CO2H表示羧基,以-NH2表示氨基。
又,在-OQ中,当Q为氢原子时,-OQ表示羟基,当Q为低级烷基时,-OQ表示低级烷氧基。
低级烷基是具有碳原子数为1-6的直链或支链烷基,具体的是:例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、1-甲丁基、2-甲丁基、1,1-二甲丙基、1,2-二甲丙基、正己基、异己基、1-甲戊基、2-甲戊基、3-甲戊基、1,1-二甲丁基、1,2-二甲丁基、2,2-二甲丁基、1,3-二甲丁基、2,3-二甲丁基、3,3-二甲丁基、1-乙丁基、2-乙丁基、1,1,2-三甲丙基、1,2,2-三甲丙基、1-乙基-1-甲丙基、1-乙基-2-甲丙基等。
低级烷氧基是表示对应于上述低级烷基的化合物,具体的是:例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、1-甲丁氧基、2-甲丁氧基、1,1-二甲丙氧基、1,2-二甲丙氧基、正己氧基、异己氧基、1-甲戊氧基、2-甲戊氧基、3-甲戊氧基、1,1-二甲丁氧基、1,2-二甲丁氧基、2,2二甲丁氧基、1,3-二甲丁氧基、2,3-二甲丁氧基、3,3-二甲丁氧基、1-乙丁氧基、2-乙丁氧基、1,1,2-三甲丙氧基、1,2,2-三甲丙氧基、1-乙基-1-甲丙氧基、1-乙基-2-甲丙氧基等。
其次,以式
(式中,L、M相同或不同,表示氢原子或低级烷基)所表示的基有:无取代的氨基甲酰基、N-低级烷基取代的氨基甲酰基或N,N-二低级烷基取代氨基甲酰基,具体的实例有:氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、甲基正丙基氨基甲酰基、乙基正丙基氨基甲酰基、二正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、甲基异丙基氨基甲酰基、乙基异丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基、正丙基异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、甲基丁基氨基甲酰基、乙基丁基氨基甲酰基、正丙基丁基氨基甲酰基、异丙基丁基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、甲基戊基氨基甲酰基、乙基戊基氨基甲酰基、正丙基戊基氨基甲酰基、异丙基戊基氨基甲酰基、丁基戊基氨基甲酰基、二戊基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基、甲基己基氨基甲酰基、乙基己基氨基甲酰基、正丙基己基氨基甲酰基、异丙基己基氨基甲酰基、丁基己基氨基甲酰基、戊基己基氨基甲酰基、二己基氨基甲酰基等。
作为有一个以上取代基的芳环基或杂环基上的取代基,其具体有:例如羟基、硫醇基、硝基、吗啉代基;硫代吗啉代基;氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的卤素原子;腈基;叠氮基;甲酰基;甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等烷基;乙烯基、烯丙基、丙烯基等链烯基;乙炔基、丁炔基、丙炔基等炔基;与低级烷基相对应的甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等烷氧基;氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基等卤代烷基;羟甲基、羟乙基、羟丙基等羟烷基;胍基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基;氨基甲酰基;硫代氨基甲酰基;氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基等氨基甲酰基烷基;硫代氨基甲酰基甲基、硫代氨基甲酰基乙基等硫代氨基甲酰基烷基;甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等烷基氨基甲酰基;甲基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、甲基乙基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基等烷基硫代氨基甲酰基;脲基;乙酰基等链烷酰基;氨基;甲氨基、乙氨基、异丙氨基等烷基氨基;二甲氨基、甲乙基氨基、二乙氨基等二烷基氨基;氨甲基、氨乙基、氨丙基等氨烷基;羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等烷氧基羰基;甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基乙基等烷氧基羰烷基;甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等烷氧基烷基;甲基硫代甲基、甲基硫代乙基、乙基硫代甲基;乙基硫代乙基等烷基硫代烷基;氨甲基氨甲基、氨乙基氨甲基等氨烷基氨烷基;甲基羰氧基、乙基羰氧基、异丙基羰氧基等烷基羰氧基;氧甲基、苄氧基乙氧基乙基等芳基烷氧基烷氧基烷基;羟乙氧基甲基、羟乙氧基乙基等羟烷氧基烷基;苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基丙基等芳基烷氧基烷基;三甲铵基、甲基乙基甲铵基、三乙铵基等季铵基;环丙基、环丁基、环戊基、环己基等环烷基;环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等环链烯基;苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基等芳基;甲基硫代基、乙基硫代基、丙基硫代基、丁基硫代基等烷基硫代基;苯基硫代基、吡啶基硫代基、噻吩基硫代基、呋喃基硫代基、吡咯基硫代基等芳基硫代基;苄基、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基等的芳基低级烷基;磺酰基、甲磺酰基、对位甲苯磺酰基等取代的磺酰基;苯甲酰基等芳酰基;氟代苯基、溴代苯基等卤代芳基;甲二氧基等氧烷氧基等。具有一个以上取代基的是指:可将这些基任意组合,例如本发明中含有以羟基、硫醇基、硝基、吗啉代基、硫代吗啉代基、卤原子、腈基、叠氮基、甲酰基、氨基、烷基氨基、二烷氨基、氨基甲酰基、磺酰基、乙酰基、烷基、烷氧基所取代的芳环基或杂环基等。
又,作为芳环基具体的有苯基、萘基等;作为杂环基具体的有吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、噻二唑基等,优选的是苯基、吡啶基。
因此,作为具有一个以上取代基的芳环基或杂环基的具体实例有:例如苯基、4-羟苯基、3,4-羟苯基、2-吡啶基、3-羟基-4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟苯基、3,4-二甲氧基苯基等。
作为药理学上可容许的盐并不予以特别限定,例如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等无机盐的加成盐;醋酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、三氟代醋酸盐等有机羧酸的加成盐;甲磺酸盐、羟基甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、牛磺酸等有机磺酸加成盐;三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、普鲁卡因盐、吡啶甲基盐、二环己胺盐、N,N′-二苄基乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟基甲氨基)甲烷盐、苯乙基苄胺盐等胺的加成盐;精氨酸盐、赖氨酸盐、丝氨酸盐、甘氨酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐等氨基酸的加成盐。
本发明也含有完全的对映异构体和几何的异构体等的异构体。
以下就本发明有关化合物的制备方法加以说明。
鞣花酸可由水仙桃的提取液中制得。具体的制法是:使用水、低级脂族醇类、含水的低级脂族醇类、芳香族醇类、含卤素溶剂以及它们的混合溶剂在0℃左右至沸点范围内,在减压、常压或加压下对水仙桃的全草以及其根、茎、叶等进行提取,可得到含活性物质的萃取物。对该萃取物进行各种分离精制法就可得到作为活性物质的鞣花酸。
再者,本发明所涉及的化合物是公知化合物,以现有技术可以进行制备,以下实例作为参考的一般制备方法。
通式(I)
(式中,R1、R2、R3、R4、R5和R6分别表示与前述定义相同的基)所表示的具有苯并吡喃酮骨架的化合物及其药理学上可容许的盐可通过将上述萃取所得的鞣花酸进行直接的官能基转换而制得,例如使用烷化剂进行羟基的烷基化;使用无水羧酸进行羟基的酰基化等。
这样,通过常用方法对鞣花酸进行官能基转换就可简单地得到下列化合物:
(式中,Me为甲基、Ac为酰基)
还有,用下列反应式所表示的制备方法也可得到上述通式(I)所示的化合物。
(式中R1、R2、R3、R4、R5以及R6分别表示与上述定义相同的基)例如, 通过下列反应式所表示的反应可得到上述通式(I)中所含的二个化合物。这反应是使联苯甲酸硝化,其次通过缩合而形成内酯环,再使硝基还原为氨基。
再有,通过下列反应式所表示的制备方法也可得到上述通式(I)所示的化合物:
(与脱保护同时进行闭环) (I)
(式中,R1、R2、R3、R4、R5、R6和Me分别表示与上述定义相同的基。)
将安息香酸衍生物的羧基进行4,4-二甲基噁唑啉化,然后,通过卤化得到化合物(A),同样,得到化合物(B),将这样得到的化合物(A)、(B)进行反应,以常用方法进行官能基转换,即得上述通式(I)所表示的化合物。
以具体化合物表示,通过下列反应式所表示的反应可得到上述通式(I)所包括的化合物:
(式中,Me表示与上述定义相同的基。)
下列通式(II)所表示的具有苯并吡喃酮骨架的化合物及其药理学上容许的盐可用以下反应式表示的方法进行合成:
(式中,R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14和Me分别表示与上述定义相同的基,Et表示乙基。)
用二乙胺使安息香酸衍生物的羧基进行酰胺化,再经卤化,即得化合物(C);另一方面,使甲氧基苯衍生物卤化,再将该卤原子以氢氧化硼取代,即得化合物(D)。
将这样所得的化合物(C)、(D)按照以下反应式所示进行反应,可制备通过式(II)所表示的化合物:
(式中,R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、Me以及Et分别表示与上述定义相同的基。)
以具体化合物表示,则使用下列反应式所表示的反应可得到化合物(C′)、(D′):
(式中Me、Et表示与上述定义相同的基,n是1或2)按照下列反应式所表示的方法进行反应,可制备上述通式(II)的化合物:
(式中,Me、Et和n表示与上述定义相同的基和数值)
通式(II)所表示的化合物还可通过下列反应式所表示的方法进行合成:
(式中,R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、Me和Et表示与上述定义相同的基。)
使用二乙胺将安息香酸衍生物的羧基进行酰胺化,再通过使与三溴化硼反应而得到化合物E;另一方面,通过甲氧基苯衍生物的卤化而得到化合物(F)。
将这样得的化合物(E)、(F)按照下列反应式进行反应,可制备上述通式(II)所表示的化合物:
(式中,R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和Et分别表示与上述定义相同的基。)
具体化合物的实例可通过下列反应式所表示的方法进行反应,可制备通式(II)所包括的化合物:
根据上述制备方法,例如可制备下式所表示的化合物等:
以通式(III)
(式中,R15、R16、R17、R18、R19和R20、分别表示与上述定义相同的基。)
所表示的、具有苯并吡喃酮骨架的化合物及其药理学上可容许的盐可按照下列反应式所表示的方法进行合成:
(式中,R15、R16、R17、R18、R19、R20、和Et分别表示与上述定义相同的基。)
通过使苯酚衍生物和β-酮酯衍生物反应而制备以通式(III)表示的化合物。
具体的,通过下列反应式所表示的反应,可制备通式(III)中所包含的化合物:
例如,可制造下式所表示的化合物:
通式(III)中所包含的化合物还可通过下列合成法进行制备:
反应式:
(式中,R17、R18、R19和R20分别表示与上述定义相同的基;X表示N或CH;Y1、Y2、Y3和Y4分别表示氢原子或表示具有上述一个以上取代基的芳环基或杂环基的取代基。)
通过使二个化合物的闭环反应,来制备本发明所涉及的化合物。
具体地,通过下列反应式所表示的反应而进行:
(式中,Me和X表示与上述定义相同的基。)
可制备下式所表示的化合物:
通式(III)中包含的化合物可通过现有技术进行修饰而制备下式所表示的市售化合物:
例如以下式所表示的化合物等:
(式中,Me表示与上述定义相同的基)
另外,以通式(IV)所表示的具有苯并吡喃酮骨架的化合物及其药理学上可容许的盐可通过公知技术进行制备。
(式中,R21、R22、R23、R24、R25和R26、分别表示与上述定义相同的基。)
在上述反应中,根据需要,在官能基上的有机合成是使用常用保护基来进行合成,用适当硅胶的柱色谱法,也可用常规方法精制后进行脱保护反应。
本发明所涉及的抗丙型肝炎剂的给药量视症状的程度、年龄、性别、体重、给药方式、疾病的种类等而不同,通常成人一天为1mg到5g,分成1到数次给药。
本发明所涉及的抗丙型肝炎剂的给药方式并不特别限定,可按通常方法经口服或非肠胃给药。
这种制剂通常使用赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味调臭剂等,必要时也可使用安定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂等。通常将作为医药品制剂所使用的原料按常规方法配合而制成药剂。
作为这些成分例如有动植物油(豆油、牛油、合成的甘油脂)、烃类(液体石蜡、鲨烯、固态石蜡等)、酯油(肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸异丙基酯等)、高级醇(十八醇十六醇混合物、山萮醇等)、硅树脂、硅油、表面活性剂(聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚丙烯嵌段共聚物等)、水溶性高分子(羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素等)、醇类(甲醇、异丙醇等)、多元醇(甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨醇等)糖(葡萄糖、蔗糖等)、无机粉(无水硅酸、硅酸铝镁、硅酸铝等)、精制水等。为调整pH可用无机酸(盐酸、磷酸等)、无机酸的碱金属盐(磷酸钠等)、无机碱(氢氧化钠等)、有机酸(低级脂肪酸、柠檬酸、乳酸等)、有机酸的碱金属盐(柠檬酸钠、乳酸钠等)、有机碱(精氨酸、乙醇胺等)等。此外,在必要时还可添加防腐剂、抗氧化剂等。
关于本申请发明的作用效果是,本申请发明所涉及的化合物是基于与IFN不同的新作用机理,具有抗丙型肝炎作用。本发明人通过抑制HCV基因的翻译阶段而成功地抑制HCV的发生。
在真核细胞的90%以上的mRNA中,40S核糖体在5′末端的帽状结构上结合后,移动到最后AUG,翻译性的帽依赖性蛋白质开始进行合成。
然而,以脊髓灰质炎病毒为首的微小RNA病毒属的病毒染色体组是正单链RNA,使5′末端的帽状结构有缺陷,并具有长的5′侧非翻译区域(5′UTR)(在脊髓灰质炎病毒约为750碱基)。更且,在5′UTR中,存在有多数的AUG,HCV-RNA的5′UTR也长达340碱基,其中,存在有2~3个AUG。
已知在此病毒上的翻译是以5′UTR结构作为如原核生物(prok-aryote)的Shine-Dargano排列那样的核糖体的识别的机构,也就是,核糖体识别5′UTR内部而开始所谓的内部起始(internal init-iation)这样的非帽依赖性的新机理而进行的。
HCV-RNA 5′UTR在结构上的特征,与其是帽依赖性蛋白质合成,还不如认为是进行内部起始的mRNA的非帽依赖性蛋白质合成。
中国产的药用植物水仙桃(Jussiaea suffruticosa毛草龙、仙芳塔花)在中国用于治疗感冒和口腔炎等。本发明人在基于新机理研制抗丙型肝炎剂过程中发现,在水仙桃的萃取物中含有抗丙型杆炎活性,并成功地分离出其活性本体。这种化合物就是鞣花酸。已知鞣花酸具有各种生理活性。
例如,曾有报道它能抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)的反向复制酶和DNA聚合酶的活性,抑制小鼠的癌细胞的增殖,以及其它抗菌作用、抗真菌作用、抗氧化作用等。
本申请发明所涉及的鞣花酸及其衍生物在病毒增殖过程中,通过对核糖体识别RNA的部位(内核糖体进入部位(internal nibosmeentry site);IRES)进行的抑制而发挥抗丙型肝炎活性。
下面列出本发明所涉及的化合物药理实验例,以便阐明本发明化合物的有用性。
根据以下方法测定由鞣花酸及其衍生物的IRES依赖翻译抑制活性所致的抗丙型肝炎活性,结果示于表2。
进行体外翻译的鞣花酸及其诱导体的帽依赖性的翻译以及IRES依赖性翻译对抑制活性的测定方法
1)观察本底的反应性(于试验管不加帽状球蛋白(Capped-glo-lin)mRNA或IRES-HCV mRNA)的试验:
在主混合物(master corktail)(在无细胞翻译系中必要因子中混入除细胞内的宿主蛋白、mRNA和盐以外的必要成分储液,它含有ATP、GTP、二硫苏糖醇、肌磷酸、肌酸激酶、精胺四盐酸)中混入Mg(CH3COO)2、CH3COOK、35S蛋氨酸等的反应液中并不加入蛋白质的翻译造型,而加入宿主因子的RRL(兔子网状红血球溶血液,在兔身皮下注射数次苯肼后,进行采全血调制),在30℃下培养50分钟。
在这种情况下,由于mRNA本来就不存在,因此完全不引起蛋白的翻译,它作为本底的反应,仅呈现翻译产物,此值以“A”表示。
2)观察作为正对照的(加入帽状球蛋白mRNA或者IRES-HCVmRNA)反应性的试验
对于混有主混合物、Mg(CH3COO)2、CH3COOK、35S蛋氨酸和帽状球蛋白mRNA或IRES-HCV mRNA的反应液按上述1)相同方法测定其反应性。
在这种情况下,有mRNA存在,由于未加入一切药物,所以可认为反应100%地进行。当将这里所显示的蛋白质合成反应值作为“B”时,这里的真翻译反应值“C”则是从B减去A的值,C=B-A。
3)观察被检药物抑制活性的试验
对于混入主混合物,Mg(CH3COO)2、CH3COOK、35S蛋氨酸、帽状球蛋白mRNA或IRES-HCV mRNA以及被检药物的反应液按上述1)相同的方法测定其反应性。
当将所得的蛋白质合成反应值作为“D”时,真翻译反应值“E”就是从D减去A的值,
即: E=D-A
从而被检药物的抑制活性可用下式求得:
抑制活性(%)=(1-E/C)×100
此外,当以帽状球蛋白作为mRNA使用时,对球蛋白有抑制;而当使用IRES-HCV的情况下,则对HCV有抑制活性。
表2
抗IRES活性和选择性
球蛋白抑制性(%) IRES-HCV抑制率(%)
鞣花酸 22 45
化合物1 -10 30
化合物2 -33 47
化合物3 -21 70
在上表中,所谓“球蛋白抑制率”表示球蛋白的帽依赖性的翻译抑制率,所谓“IRES-HCV抑制率”表示丙型肝炎病毒的IRES依赖性的翻译抑制率。此外,化合物1~3以下构造式表示。
化合物1
化合物2
化合物3
因此,可知本申请发明所涉及的化合物具有的选择性是它强力地抑制IRES依赖性的翻译,但是并不抑制帽状依赖性的翻译。
这样,本申请发明所涉及的化合物具有优良抗丙型肝炎活性,对预防及治疗丙型肝炎是有用的。
实施例
为了更加详细说明本发明,以下列出几个本申请发明有关化合物的实施例,但本发明并不限于这些实施例。在实施例中的1H-NMR谱是用Varian公司的NMR(400MHz)测定的。
此外,本申请发明有关化合物的合成所用原料制备例也一并列出。
在下例中,Me代表甲基,Et代表乙基,Ac代表酰基,Bn代表苄基。
制备例1
N,N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺
将5.0g 3-甲氧基安息香酸悬浮于100ml甲苯中,滴加4.4ml亚硫酰氯和数滴二甲基甲酰基。在60℃下搅拌3.25小时后,冷却到室温。在该溶液中加入100ml四氢呋喃和6.8ml二乙胺,在室温下搅拌45分钟后,再加入5.7ml二乙胺,在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入水中,以乙酸乙酯萃取,将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤,以无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉,将残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯体系)精制,得到4.0g(收率为58%)的油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm;
1.08~1.23(6H,m),3.19~3.28(2H,m),3.42~3.58(2H,m),3.78(3H,s),
6.83~6.94(3H,m),7.26(1H,dd,J=7.7Hz,7.7Hz)
制备例2
N,N-二乙基-2-溴代-5-甲氧基苯甲酰胺
将2.0g N,N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺溶于20ml乙酸中,在冰冷却下,加入0.55ml溴,升到室温,搅拌4小时。将反应混合物加入水中,以乙酸乙酯萃取,将有机层用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉,通过硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯系)精制残留物,得到油状物的标题化合物2.60g(收率94%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm;
1.07(3H,t,J=7.1Hz),1.25(3H,t,J=6.2Hz),3.05~3.10(2H,m),
3.22~3.37(1H,m),3.78(3H,s),3.78~3.83(1H,m),6.74~6.79(2H,m),
7.40~7.44(1H,m)
制备例3
2,4-二甲氧基苯基硼酸
将1.0g 2,4-二甲氧基溴代苯溶于5.0ml无水四氢呋喃中,在氮气流下,冷却到-78℃。在该溶液中滴加3.17ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液。在-78℃下搅拌40分钟后,加入1.57ml三甲氧基硼,慢慢升温到室温,搅拌过夜。在冰冷却下,加入1N盐酸直到溶液澄清,以二氯甲烷萃取。将有机相用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩,得到无色结晶的标题化合物0.94g,该物不精制就可用于以下反应。
制备例4
2-二乙基氨基甲酰基-2′,4,4′-三甲氧基联苯
在氮气氛下,将145mg四(三苯基膦)钯溶于40ml二甲氧基乙烷中,向其中加入685mg N-二乙基-2-溴代-5-甲氧基苯甲酰胺的二甲氧基乙烷溶液,在室温下搅拌1小时,随后,在该溶液中加入940mg 2,4-二甲氧基苯基硼酸的乙醇(6ml)溶液和4.2ml的2M碳酸氢钠水溶液,加热回流22小时。在反应混合物中加入水,用乙酸乙酯萃取。将有机层在饱和食盐水洗涤,以无水硫酸镁干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯体系)精制,并以己烷-乙酸乙酯结晶,得到结晶状的标题化合物320mg(收率39%)。
熔点:98~98.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm;
0.82(3H,t,J=7.2Hz),0.83(3H,t,J=6.8Hz),2.64~2.79(1H,m),
2.86~3.00(1H,m),3.08~3.22(1H,m),3.66~3.78(1H,m),3.72(3H,s),
3.80(3H,s),3.83(3H,s),6.46(1H,dd,J=8.4Hz,2.5Hz),
6.48(1H,d,J=2.4Hz),6.90(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz),6.92(1H,d,J=2.5Hz),
7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,d,J=8.4Hz)
实施例1
3,8-二羟基-6H-二苯并[b,d]吡喃-6-酮
在氮气氛下,将320mg 2-二乙基氨基甲酰基-2′,4,4′-三甲氧基联苯悬浮于10ml无水二氯甲烷中,冷却到-78℃。在该悬浮液中加入4.2ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液,缓慢升温到室温,搅拌过夜。冷却到-78℃,加入2ml甲醇后,升到室温,加入1N盐酸,使pH值为1,将所生不溶物过滤,得到结晶状标题化合物78mg(收率37%)。
熔点:>300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
6.70(1H,d,J=2.4Hz),6.79(1H,dd,J=8.6Hz,2.4Hz),
7.30(1H,dd,J=8.8Hz,2.7Hz),7.49(1H,d,J=2.7Hz),8.00(1H,d,J=8.6Hz),
8.10(1H,d,J=8.8Hz)
·MS(FAB);229(MH+)
制备例5
N,N-二乙基-2-甲氧基苯甲酰胺
将5.0g 2-甲氧基安息香酸悬浮于70ml甲苯中,滴加入4.4ml亚硫酰氯和数滴二甲基甲酰胺。在60℃下搅拌2小时后,冷却到室温。在该溶液中加入100ml四氢呋喃和12.5ml二乙胺,在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入水中,以乙酸乙酯萃取,将有机层依次用水,饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉、残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯体系)精制,得到油状的标记化合物4.3g(收率63%)。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
1.02(3H,t,J=7.1Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),3.13(2H,q,J=7.1Hz),
3.48~3.64(2H,m),3.81(3H,s),6.89(1H,d,J=8.4Hz),
6.96(1H,ddd,J=7.5Hz,7.5Hz,0.9Hz),7.23(1H,dd,J=7.5Hz,2.0Hz),
7.30(1H,ddd,J=8.4Hz,7.5Hz,2.0Hz)
制备例6
2-二乙基氨基甲酰基-3-甲氧基苯基硼酸
在氮气氛下,将4.3ml四甲基乙二胺溶于130ml无水四氢呋喃中,冷却到-60℃。缓慢滴加入22.2ml 1.3M固体丁基锂的环己烷溶液后,在-60℃搅拌10分钟。在该溶液中滴加入5.0g N,N-二乙基-2-甲氧基苯甲酰胺的四氢呋喃(13ml)溶液后,在65℃搅拌1小时。在该溶液中加入7.5ml三甲氧基硼,缓慢升到室温,搅拌过夜。在冰冷却下,加入100ml 1N盐酸,将反应混合物减压浓缩后,以二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯体系)精制,得到油状物的标记化合物5.2g(收率85%)。
制备例7
2- 二乙基氨基甲酰基-2′,3,4′-三甲氧基联苯
在氮气氛下,将286mg四(三苯基膦)钯溶于40ml二甲氧基乙烷中,在其中加入896mg 2,4-二甲氧基溴代苯,在室温搅拌40分钟。随后,在该溶液中加入上面反应所得的1140mg 2-二乙基氨基甲酰基-3-甲氧基苯基硼酸的乙醇(6ml)溶液以及2.3ml的2M碳酸氢钠水溶液,回流加热9小时。9小时后,加入100mg四(三苯基膦)钯,再回流加热20小时。将反应混合物加入水中,以乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤,以无水硫酸镁干燥后,减压浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法(己烷醋酸体系)精制,得到油状物的标题化合物500mg(收率32%)。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
0.73(3H,t,J=7.1Hz),0.89(3H,t,J=7.1Hz),2.66~2.82(1H,m),
2.86~2.92(1H,m),3.13~3.24(1H,m),3.72(3H,s),3.76~3.88(1H,m),
3.81(3H,s),3.84(3H,s),6.46~6.50(2H,m),6.88(1H,d,J=8.2Hz),
6.93(1H,dd,J=7.7Hz,0.9Hz),7.24~7.34(2H,m)
实施例2
3,7-二羟基-6H-二苯并[b,d]吡喃-6-酮
在氮气氛下,将500mg 2-二乙基氨基甲酰基-2′,3,4′-三甲氧基联苯悬浮在15ml无水二氯甲烷中,在-78℃下冷却。在该悬浮液中加入6.6ml三溴化硼1M的二氯甲烷溶液,缓慢升温到室温,搅拌过夜。在-78℃下冷却,加入甲醇后,升温到室温,加入1N盐酸使pH成为1。将水层用二氯甲烷萃取,用饱和食盐水洗涤有机层,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩,将所得粗结晶用己烷洗涤,得到结晶状标题化合物48mg(收率14%)。
熔点:229.5~230.0℃。
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
6.77(1H,d,J=2.4Hz),6.85(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz),6.96(1H,d,J=8.4Hz),
7.68(1H,d,J=8.0Hz),7.75(1H,dd,J=8.4Hz,8.0Hz),8.11(1H,d,J=8.4Hz)
·MS(FAB);229(MH+)
制备例8
2-溴代-6-甲氧基苯酚
将34ml叔丁胺溶解在1200ml甲苯中,在-30℃下,冷却,用30分钟滴入8.8ml溴。将反应混合物在-60℃下冷却,将20g愈创木酚的二氯甲烷(100ml)溶液在10分钟内滴入。随后,缓慢升温到室温,搅拌5小时。在反应混合物中加入500ml醚,以1N盐酸、水依序洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩,得到固态的标题化合物16.5g(收率50%)。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
3.90(3H,s),6.75(1H,dd,J=8.2Hz,8.0Hz),6.81(1H,dd,J=8.2Hz,1.4Hz),
7.09(1H,dd,J=8.0Hz,1.4Hz)
制备例9
2,3-二甲氧基溴代苯的合成
将5.0g 2-溴代-6-甲氧基苯酚溶于50ml甲醇中,加入4.1ml硫酸二甲酯和1.7g氢氧化钾,回流加热5小时。使反应混合物冷却到室温,加水,以醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥后减压浓缩,用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯体系)将所得粗产物精制,得到油状的标题化合物3.3g(收率62%)。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
3.85(3H,s),3.86(3H,s),6.85(1H,dd,J=8.4Hz,1.2Hz),
6.92(1H,dd,J=8.4Hz,8.0Hz),7.12(1H,dd,J=8.0Hz,1.2Hz)
制备例10
N,N-二乙基-4-甲氧基苯甲酰胺
将10g 4-甲氧基安息香酸悬浮于140ml甲苯中,滴入8.9ml亚硫酰氯和数滴二甲基甲酰胺。在60℃下搅拌2小时后,冷却到室温。在该溶液中加入200ml四氢呋喃和25ml二乙胺,在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入水中,以乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤,用无水硫酸镁干燥。将溶液减压蒸馏掉,通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯体系)将残留物精制,得到油的状的标题化合物14.1g(收率:定量)
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
1.00~1.60(6H,m),3.20~3.65(4H,m),3.81(3H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),
7.33(2H,d,J=8.8Hz)
制备例11
2-二乙基氨基甲酰基-5-甲氧基苯基硼酸
在氮气氛下,将4.18ml四甲基乙二胺溶于150ml无水四氢呋喃中,在-60℃下冷却。在10分钟内滴入27.6ml 1.3M固体丁基锂的环己烷溶液后,在-60℃下搅拌10分钟。在该溶液中,用15分钟滴入6.0g N-二乙基-4-甲氧基苯甲酰胺的四氢呋喃(15ml)溶液后,在-65℃下搅拌45分钟。在其中加入8.63ml三甲基硼,缓慢升温到室温,搅拌过夜。在冰冷却下,加入1N盐酸,使成为pH5后,将反应混合物减压浓缩后,以二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层,用无水硫酸镁干燥后减压浓缩,得到油状标题化合物。该化合物不再精制,就可用于以下反应。
制备例12
2-二乙基氨基甲酰基-2′,3′,5-三甲氧基联苯
在氮气氛下,将532mg四(三苯基膦)钯溶于270ml二甲氧基乙烷中,在其中加入3.33g 2,3-二甲氧基溴代苯,在室温下搅拌30分钟。随后,在此溶液中加入上面反应所得的2-二乙基氨基甲酰基-5-甲氧基苯基硼酸的乙烷(16ml)溶液和15.3ml的2M碳酸氢钠水溶液,回流加热21小时。将反应混合物加入水中,以乙酸乙酯萃取,以饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸镁干燥后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯体系)将残留物精制,得到油状标题化合物2.81g(二个阶段收率30%)。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
0.83(3H,t,J=7.1Hz),0.95(3H,t,J=7.0Hz),3.20~3.80(4H,m),
3.74(3H,s),3.84(3H,s),3.89(3H,s),6.86~6.94(4H,m),
7.01(1H,dd,J=8.0Hz,7.6Hz),7.29(1H,dd,J=8.4Hz,0.4Hz)
制备例13
2-二乙基氨基甲酰基-2′,3′,5-三羟基联苯
在氮气氛下,将565mg 2-二乙基氨基甲酰基-2,3′,5-三甲氧基联苯悬浮于12ml无水二氯甲烷中,在-60℃下冷却。在该悬浮液中加入7.96ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液,缓慢升温到室温,搅拌过夜。在-60℃下冷却。加入5ml甲醇后,升温到室温,加入1N盐酸使pH成1。以二氯甲烷萃取水层,有机层以饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后减压浓缩,得固态标题化合物493mg(收率:定量)。该化合物不精制而可用于以下反应。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
0.90~0.99(6H,m),3.01~3.07(2H,m),3.20~3.50(2H,m),
6.60(1H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz),6.72(1H,d,J=2.4Hz),6.78~6.90(2H,m),
6.93(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz),7.10(1H,d,J=8.2Hz)
实施例3
4,9-二羟基-6H-二苯并[b,d]吡喃-6-酮
将493mg 2-二乙基氨基甲酰基-2′,3′,5-三羟基联苯溶于25ml乙酸中,回流加热过夜。将所生成不溶物滤去时,得到标题化合物150mg。再将滤液减压浓缩,通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-甲醇体系)将残留物精制,得到结晶状标题化合物115mg(合计收率71%)。
熔点:110~112℃。
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
7.02(1H,dd,J=8.0Hz,1.2Hz),7.06(1 H,dd,J=8.8Hz,2.2Hz),
7.15(1H,dd,J=8.0Hz,8.0Hz),7.54(1H,d,J=2.2Hz),
7.56(1H,dd,J=8.0Hz,1.2Hz),8.10(1H,d,J=8.8Hz)
制备例14
4-羟基-3-甲氧基安息香酸乙酯
将5.0g 4-羟基-3-甲氧基溶于50ml甲醇中,加入1g硫酸,回流加热22小时。将反应混合物放冷到室温,浓缩到约一半量,加入5倍量的水和固体碳酸氢钠,使中和。用乙酸乙酯萃取反应混合物,以饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸镁干燥后,减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯体系)将残留物精制,得到油状标题化合4.9g(收率85%)。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
1.37(3H,t,J=7.0Hz),3.94(3H,s),4.34(2H,q,J=7.0Hz),6.07(1H,br-s),
6.93(1H,d,J=8.2Hz),7.54(1H,d,J=2.0Hz),7.64(1H,dd,J=8.2Hz,2.0Hz)
制备例15
4-苄氧基-3-甲氧基安息香酸乙酯
将4.9g 4-羟基-3-甲氧基安息香酸乙酯溶于80ml丙酮中,加入3.60ml苄基溴和10.8g碳酸钾,回流加热3小时。将反应混合物用硅藻土(celite)过滤并减压浓缩。加入1N盐酸,用醚萃取,有机层用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。用己烷-石油醚洗涤所得粗结晶,得到结晶的标题化合物5.02g(收率73%)。
熔点:78.0~79.5℃。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
1.37(3H,t,J=7.0Hz),3.94(3H,s),4.34(2H,q,J=7.0Hz),5.22(2H,s),
6.89(1H,d,J=8.4Hz),7.28~7.43(5H,m),7.56(1H,d,J=1.6Hz),
7.61(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)
制备例16
4-苄氧基-3-甲氧基安息香酸
将5.02g 4-苄氧基-3-甲氧基安息香酸乙酯溶于90ml二甲基亚砜中,加入18ml水和4.0g氢氧化钠,在100℃下搅拌16小时。反应混合物在冰中冷却下,加入1N盐酸,使pH为1,用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和食盐水洗涤,以无水硫酸镁干燥后减压浓缩,得到结晶的标题化合物(收率:定量)。该化合物不再精制,就可用于下列反应。
熔点:173.0~173.5℃
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
3.95(3H,s),5.24(2H,s),6.93(1H,d,J=8.4Hz),7.28~7.46(5H,m),
7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.70(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz)
制备例17
双[4-(苄氧基)-3-甲氧基安息香酸]无水物
使700mg 4-苄氧基-3-甲氧基安息香酸悬浮于10ml 1,2-二氯乙烷中,加入0.23ml亚硫酰氯,在60℃下搅拌3.5小时。在其中再加入0.3ml亚硫酰氯,在60℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。另一方面,将700mg 4-苄氧基-3-甲氧基安息香酸溶于12ml四氢呋喃中,加入0.40ml三乙胺,随后加入调制的4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰氯,在室温搅拌1小时。将反应混合物过滤后,滤液减压浓缩,则得到固体的标题化合物1456mg(定量)。所得固体不再精制,可用于以下反应。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
3.95(6H,s),5.25(4H,s),6.93(2H,d,J=8.4Hz),7.30~7.46(10H,m),
7.63(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz)
制备例18
2′,6′-二羟基-2,4′-二甲氧基乙酰苯
将1000mg 5-甲氧基间苯二酚溶于150ml二氯甲烷中,在-5℃下冷却。在该溶液中加入7.85ml 1M四氯化钛的二氯甲烷溶液后,在-15℃下搅拌5.5小时。在-20℃下放置过夜后,在反应混合物中加入冰和1N盐酸,以二氯甲烷萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤,以无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉,残留物溶于甲醇中,并吸附于硅胶中,通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯体系)精制,得到油状物的标题化合物772mg(收率51%)。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
3.40(3H,s),3.75(3H,s),4.62(2H,s),5.92(2H,s)
实施例4
4′-(苄氧基)-5-羟基-3,3′,7-三甲氧基黄酮
将202mg 2′,6′-二羟基-2,4′-二甲氧基乙酰苯、1005mg双[(4-苄氧基)-3-甲氧基安息香酸]无水物以及301mg 4-[苄氧基)-3-甲氧基安息香酸钠盐的混合物在减压下于180~185℃加热3小时。将反应混合物加入水中,以乙酸乙酯萃取,有机层用饱和食盐水洗涤,以无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉,将所得残留物溶于甲醇中,经重氮甲烷处理后,将溶剂减压蒸馏掉,将残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯体系)精制,将含目的物的馏分减压蒸馏。将残留物溶于3.0ml乙醇中,加入10%氢氧化钾的乙醇溶液,在氮气氛下回流加热30分钟。放冷后,加入2ml 1N盐酸,以三氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩,通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-甲醇体系)将残渣精制,得到固体的标题化合物38mg(收率9.2%)。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
3.86(3H,s),3.88(3H,s),3.98(3H,s),5.22(2H,s),6.36(2H,d,J=1Hz),
6.44(2H,d,J=1Hz),7.00(1H,d,J=4Hz),7.30~7.48(5H,m),
7.66(1H,dd,J=4Hz,1Hz),7.72(1H,d,J=1Hz)
实施例5
4′,5-二羟基-3,3′,7-三甲氧基黄酮
将38mg 4′-(苄氧基)-5-羟基-3,3′,7-三甲氧基黄酮悬浮于10ml乙醇中,在10g 5%钯的活性炭存在下,在常压常温下加氢过夜。将反应混合物以硅藻土过滤,乙醇洗涤,将滤液减压浓缩,通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-甲醇体系)将残留物精制,得到结晶的标题化合物5.5mg(收率18%)。
熔点:169~171℃。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
3.86(3H,s),3.88(3H,s),4.00(3H,s),6.04(1H,br-s),
6.36(1H,d,J=2.4Hz),6.50(1H,d,J=2.4Hz),7.05(1H,d,J=8.4Hz),
7.67(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz)
·MS(FAB);345(MH+)
制备例19
N,N-二乙基-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(藜芦酸二乙酰胺)
将22.5g藜芦酸溶于200ml二氯甲烷中,室温下缓慢地加入90ml亚硫酰氯,回流加热四小时。在减压下将溶剂蒸馏掉后,将残留物溶于100ml四氢呋喃中,冷却到0℃。在其中加入200ml含46g二乙胺的四氢呋喃溶液,升温到室温,搅拌2.5小时。随后,使反应液倒入冰水中,将有机层取出,水洗后再用饱和食盐水洗涤,以无水硫酸镁干燥。其后在减压下将溶剂蒸馏掉,用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇=100/1)精制,得到油状标题化合物22.023g(收率75%)。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
6.96(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz),6.96(1H,d,J=2.0Hz),6.86(1H,d,J=8.8Hz),
3.90(3H,s),3.90(3H,s),3.60~3.30(4H,br),1.28~1.15(6H,br)
制备例20
N,N-二乙基-2-溴代-4,5-二甲氧基苯甲酰胺
将997mg藜芦酸二乙酰胺溶于10ml乙酸中,加入0.25ml溴,在室温放置2小时,然后在50℃下搅拌17小时。在其中再加入0.23ml溴,在50℃下搅拌7小时后,在减压下将溶剂蒸馏掉。将所得残留物溶于乙酸乙酯,水洗,再用硫代硫酸钠水溶液洗涤,再次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后,在减压下将溶剂蒸馏掉,通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇=100/1)精制,得到蜡状固体的标题化合物1.223g(收率92%)。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
7.00(1H,s),6.75(1H,s),3.89(3H,s),3.86(3H,s),3.37~3.16(4H,br),
1.27(3H,t,J=7.0Hz),1.08(3H,t,J=7.0Hz)
制备例21
2,3,4-三甲氧基溴代苯
将10g 1,2,3-三甲氧基苯溶于100ml三氯甲烷中,按催化量加入47%溴氢酸水溶液。在其中加入3ml溴,在室温下搅拌35分钟后,将反应液倒入水中,以碳酸氢钠中和。有机层分离,水洗,再用饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥后在减压下将溶剂蒸馏掉,通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=20∶1)精制,得到油状标题化合物12.908g(收率88%)。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
7.21(1H,d,J=9.2Hz),6.59(1H,d,J=9.2Hz),3.91(3H,s),3.89(3H,s),
3.85(3H,s)
制备例22
2,3,4-三甲氧基苯基硼酸
在氮气流下,将5.05g 2,3,4-三甲氧基溴代苯溶于50ml四氢呋喃中,在-78℃将14ml正丁基锂(1.66N己烷溶液)缓慢加入。在该相同温度下搅拌15分钟后,缓慢加入10ml三甲氧基硼,升温到室温,搅拌过夜。加入1N盐酸使反应中止后,以乙酸乙酯萃取,水洗、再以饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后,减压下蒸馏除去溶剂,得到油状标题化合物3.15g,该化合物不再精制,可用于以下的反应。
制备例23
N,N-二乙基-2′,3′,4′,4,5-五甲氧基-2-联苯羧基酰胺
将2.94g N,N-二乙基-2-溴代-4,5-二甲氧基苯甲酰胺溶于30ml 1,2-二甲氧基乙烷中,加入538g四(三苯基膦)钯,在室温下搅拌10分钟,在其中加入3.15g 2,3,4-三甲氧基苯基硼酸,再加入10ml 2当量碳酸钠的水溶液,回流加热。在回流加热开始的2.5小时和4.5小时后分别加入2,3,4-三甲氧苯基硼酸1.5g和280mg,27小时后回流停止。将反应液用硅酸镁载体垫片过滤,蒸馏除去溶剂后,将残留物用乙酸乙酯溶解,水洗,其次用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压下蒸去溶剂,通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=1/2)精制,得到蜡状固体的标题化合物1.601g。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
7.01(1H,d,J=8.8Hz),6.89(1H,s),6.87(1H,s),6.64(1H,d,J=8.8Hz),
3.92(3H,s),3.90(3H,s),3.88(3H,s),3.86(3H,s),3.81(3H,s),
3.38~2.71(4H,br),0.98~0.84(6H,m)
实施例6
3,4,8,9-四羟基-6H-二苯并[b,d]呋喃-6-酮
将1.6g N,N-二乙基-2′,3′,4′,4,5-五甲氧基-2-联苯羧基酰胺溶于15ml二氯甲烷中,在-78℃下冷却。在其中加入30ml三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液),升温到室温,搅拌3小时。再度在-78℃下冷却,加入甲醇10ml,再加水10ml后,在减压下将溶剂蒸掉。将所得残留物溶于20ml乙酸中,整夜回流加热。随后在减压下将溶剂蒸掉,通过硅胶柱色谱法精制,得到作为针状结晶的标题化合物730mg。
熔点:>290℃。
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
10.58~8.82(4H,br),7.48(1H,s),7.39(1H,s),7.29(1H,d,J=8.8Hz),
6.77(1H,d,J=8.8Hz)
·13C-NMR(DMSO-d6)δppm;
160.650,153.815,147.132,146.585,140.934,133.136,130.086,
114.626,112.692,112.662,111.220,111.053,107.526
·MS;261(MH+)
实施例7
7,8-二甲氧基香豆素和7(8)-甲氧基-8(7)羟基香豆素
在3.5ml含176mg氢氧化钠(60%分散于矿物油中)的二甲基甲酰胺的溶液中,加入356mg 7,8-二羟基香豆素(按照Aust.J.Chem.,Vol 27,PP 2697所述方法合成的),在室温搅拌5分钟。在其中加入156ml甲基碘,在冰中冷却下搅拌1小时。用水稀释,加入300μl乙酸中和,用乙酸乙酯萃取,将有机层水洗二次、饱和食盐水洗涤一次后,用硫酸镁于燥,将溶剂减压蒸掉。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=2∶1中淋洗)分离生成物,分别得到含有7,8-二甲氧基香豆素和7(8)-羟基-8(7)甲氧基香豆素[可能是一种位置异构体(a)]的低极性部分(205mg)以及7(8)-羟基-8(7)甲氧基香豆素[可能是另一种位置异构体(b)]的高极性部分(79mg)。将低极性部分用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯=9∶1淋洗)分离,分别得到7,8-二甲氧基香豆素(72 mg)以及7(8)-羟基-8(7)-甲氧基香豆素(位置异构体(a))(58mg)。
7,8-二甲氧基香豆素
形状:结晶
熔点:118.7~119.6℃。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
3.95(3H,s),4.00(3H,s),6.26(1H,d,J=9.6Hz),6.87(1H,d,J=8.8Hz),
7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=9.6Hz)
7(8)-羟基-8(7)甲氧基香豆素(b)
形状:结晶
熔点:160.4~160.9℃
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
4.00(3H,s),5.83(1H,br-s),6.27(1H,d,J=9.4Hz),6.87(1H,d,J=8.4Hz),
7.02(1H,d,J=8.4Hz),7.64(1H,d,J=9.4Hz)
7(8)-羟基-8(7)甲氧基香豆素(a)
形状:结晶
熔点:158.3~159.1℃
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
4.13(3H,s),6.24(1H,d,J=9.6Hz),6.24(1H,s),6.90(1H,d,J=8.6Hz),
7.11(1H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,d,J=9.6Hz)
实施例8
4-苯基-7,8-二羟基香豆素
将2.52g焦棓酚、3.46ml苯甲酰基乙酸乙酯溶于5ml三氟乙酸中,加热回流二小时。冷却到室温后,加入50ml水,将所生成沉淀过滤,用水再用己烷洗涤,减压干燥后,分散于100ml二氯甲烷中,滤取其沉淀,得到结晶的标题化合物2.04g。
熔点:116.4~118.8℃。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
6.22(1H,s),6.86(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,d,J=8.8Hz),
7.43~7.47(2H,m),7.50~7.54(3H,m)
实施例9
4-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二羟基香豆素
将4.33g 3,4-二甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯和2.16g焦棓酚加入45ml三氟乙酸中,回流加热8小时。倒入150ml冰水中,滤取所生的沉淀,依次用水、二异丙醚、水洗涤。在室温减压干燥,得到粗制品1.7g。从甲醇中再结晶,得到结晶状的纯标题化合物350mg。
熔点:274.1~274.4(分解)
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
3.79(3H,s),3.81(3H,s),6.12(1H,s),6.77(1H.d,J=8.8Hz),
6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,dd,J=1.8Hz,8.4Hz),7.07(1H,d,J=1.8Hz),
7.09(1H,d,J=8.4Hz),9.36(1H,br-s),10.14(1H,br-s)
实施例10
4-(3,4-二羟基苯基)-7,8-二羟基香豆素
将157mg(0.5mmol)4-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二羟基香豆素悬浮于3ml二氯甲烷中,在氮气流下,滴入1.5ml三溴化硼二氯甲烷溶液(1.0M)。在室温搅拌1.25小时后,再滴入1.0ml三溴化硼二氯甲烷溶液(1.0M)。在室温搅拌15分钟后,加水,滤取析出的固体,用水洗,得到结晶的标题化合物137mg。
熔点:288℃(分解)
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
5.98(1H,s),6.75~6.80(2H,m),6.84~6.86(2H,m),6.91(1H,d,J=8.8Hz),
8.30(1H,dd,J=10.8Hz),9.25(1H,s),9.33(1H,s),9.39(1H,s),
10.09(1H,s)
实施例11
3-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二甲氧基香豆素
在11ml含有394mg 3,4-二甲氧基-2-羟基苯甲醛的二氯甲烷溶液中加入30ml 20%碳酸钾水溶液和220mg硫酸氢四丁基铵,再加入11ml含有511mg 3,4-二甲氧基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液,在室温下激烈搅拌3小时。将有机层取出,再将水层用二氯甲烷再萃取一次,将合并的有机层用水洗、用饱和食盐水洗涤,硫酸镁干燥,将溶剂减压蒸馏除去,通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=2∶1→1∶1→乙酸乙酯)精制,得到固体标题化合物220mg。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
3.93(3H,s),3.95(3H,s),3.97(3H,s),4.04(3H,s),6.90(1H,d,J=8.8Hz),
6.93(1H,d,J=8.4Hz),7.23(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),
7.29(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,s)
实施例12
3-(3,4-二羟基苯基)-7,8-二羟基香豆素
在4.4ml含有220mg 3-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二甲氧基香豆素的二氯甲烷溶液中滴入3.86ml三溴化硼二氯甲烷溶液(1.0M)在室温下搅拌1小时。加入水和乙酸乙酯,滤去不溶物,将有机层用水和饱和食盐水洗涤,硫酸镁干燥,将溶剂减压蒸馏掉。在残留物中加入二氯甲烷,并滤取其析出的结晶,得到结晶状标题化合物140mg。
熔点:297℃(分解)
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
7.05(1H,d,J=8.4Hz),7.16(1H,d,J=2.4Hz),7.93(1H,s),
6.75(1H,d,J=8.4Hz),6.79(1H,d,J=8.4Hz),6.97(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),
9.00(1H,br-s),9.10(1H,br-s),9.33(1H,br-s),10.02(1H,br-s)
实施例13
4-(4-甲氧基苯基)-7-羟基香豆素
将2.22g间苯二酚和1.21g(4-甲氧基苯基)乙酰乙酸乙酯溶于11ml三氟乙酸中,加热回流2小时。使反应液冷却后,加入水和二异丙醚,滤取析出的固体,在二乙醚中洗涤,得到结晶状标题化合物1.00g。
熔点:268.2~268.7℃。
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
3.82(3H,s),6.08(1H,s),6.76(2H,d,J=9.2Hz),6.77(1H,s),
7.09(2H,dd,J=6.5Hz,2.2Hz),7.33(1H,d,J=9.2Hz),
7.46(2H,dd,J=2.2Hz,6.5Hz),10.60(1H,br-s)
实施例14
4-(4-羟基苯基)-7-羟基香豆素
将536mg 4-(4-甲氧基苯基)-7-羟基香豆素在氮气氛下悬浮于10.7ml二氯甲烷中,在室温滴入7.2ml三溴化硼二氯甲烷溶液(1.0M),在室温下搅拌半小时后,滴入2.0ml三溴化硼二氯甲烷溶液(1.0M),在室温下搅拌1小时。加水使反应停止,滤取所生成的结晶,以水和二乙醚依次洗涤,干燥,得到结晶状的标题化合物363mg。
熔点:248.6~249.1℃。
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
6.05(1H,s),6.74~6.78(2H,m),6.90(2H,dd,J=6.8Hz,2.0Hz),
7.34(2H,dd,J=6.8Hz,2.0Hz),7.37(1H,d,J=9.2Hz),9.93(1H,s),
10.59(1H,br-s)
实施例15
3-(4-羟基苯基)-7-羟基香豆素
将1.00g(3.55mmol)3-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基香豆素悬浮于10ml二氯甲烷中,滴入14.2ml三溴化硼二氯甲烷溶液(1.0M),在室温搅拌1小时。再加入10ml二氯甲烷和4.0ml三溴化硼二氯甲烷溶液(1.0M),在室温搅拌1小时。滴入水使反应中止,滤取所析出的固体,干燥,从甲醇中再结晶,得到结晶状标题化合物538mg。
熔点:>300℃。
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
6.71(1H,d,J=2.4Hz),6.78~6.80(3H,m),7.51(2H,m),
7.54(1H,d,J=8.4Hz),8.00(1H,s),9.64(1H,br-s),10.50(1H,br-s)
实施例16
3-(4-甲氧基苯基)-8-甲氧基香豆素
在20ml含有1.754g 2-羟基-3-甲氧基苯甲醛的二氯甲烷溶液中加入150ml 20%碳酸钾水溶液和1.0g硫酸氢四丁基铵,滴入20ml含2.694g 4-甲氧基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液,在室温搅拌过夜。以二氯甲烷萃取二次,将有机层水洗,饱和食盐水洗涤,硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。在甲醇中再结晶,得到结晶状标题化合物1.235g。
熔点:145.2~146.1℃。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
3.86(3H,s),3.99(3H,s),6.97(2H,m),7.06(1H,dd,J=1.2Hz,8.0Hz),
7.10(1H,dd,J=1.2Hz,8.0Hz),7.21(1H,t,J=8.0Hz),7.60(2H,m),
7.74(1H,s)
实施例17
3-(2-吡啶基)-7-甲氧基香豆素
将1.00g 2-羟基-4-甲氧基苯甲醛、0.66g(2-吡啶基)-乙酸乙酯、0.1ml哌啶溶于20ml异丙醇中,在100℃下加热19小时,冷却到室温,滤取所析出的结晶,用异丙醇洗涤,得到结晶状标题化合物980mg。
熔点:149.3~149.7℃。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
3.90(3H,s),6.87(1H,d,J=2.4Hz),6.89(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),
7.27(1H,ddd,J=1.0Hz,4.2Hz,8.8Hz),7.55(1H,d,J=8.4Hz),
7.77(1H,dt,J=2.0Hz,4.2Hz),8.40(1H,td,J=1.0Hz,8.4Hz),
8.67(1H,qd,J=1.0Hz,4.2Hz),8.73(1H,s)
实施例18
3-(2-吡啶基)-7-羟基香豆素
将510g 3-(2-吡啶基)-7-甲氧基香豆素和2.0g吡啶盐酸盐混合,在210℃下加热30分钟。反应混合物冷却到室温后,加水,滤取所析出的固体,水洗,干燥,得到结晶状的标题化合物479mg。
熔点:>300℃。
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
6.81(1H,d,J=2.0Hz),6.88(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz),
7.55(1H,dd,J=5.6Hz,6.8Hz),7.74(1H,d,J=8.4Hz),
8.08(1H,dd,J=6.8Hz,8.4Hz),8.30(1H,d,J=8.4Hz),8.73(1H,d,J=5.6Hz),
8.82(1H,s)
实施例19
3-(4-羟基苯基)-8-羟基香豆素
将1.128g 3-(4-甲氧基苯基)-8-甲氧基香豆素悬浮于22ml二氯甲烷中,在氮气流下,滴入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)。在室温下搅拌5小时后,滴入水使反应停止,滤取所析出的固体,水洗,得到结晶状的标题化合物804mg。
熔点:257.7℃(分解)
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.04(1H,dd,J=3.2Hz,6.4Hz),7.10~7.15(2H,m),
7.57(1H,d,J=8.6Hz),8.06(1H,s),9.70(1H,br-s),10.16(1H,br-s)
制备例24
2-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基噁唑啉
在90ml含有9.11g 3,4-二甲氧基安息香酸的二氯甲烷溶液中加入4.35ml亚硫酰氯(60mmol),在50℃下加热1小时。减压蒸馏后,将残留物溶于20ml二氯甲烷中,冰中冷却下,滴入20ml含有11.4ml 2,2-二甲基氨基乙醇的二氯甲烷溶液,在冰冷却下搅拌1小时。滤出不溶物,将滤液减压干燥。将残留物溶于40ml二氯甲烷中,在冰冷却下滴加8.7ml亚硫酰氯,搅拌5分钟后,减压蒸馏。将残留物溶于水中,用碳酸氢钠调节pH到8。用乙酸乙酯萃取二次,有机层用饱和食盐水洗涤,硫酸镁干燥,得到粗制品11.7g。将残留物从二氯甲烷-己烷再结晶,得到结晶状标题化合物9.5g。
熔点:63.0~63.5℃。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
1.38(6H,s),3.92(3H,s),3.94(3H,s),4.09(2H,s),6.87(1H,d,J=8.4Hz),
7.46(1H,d,J=2.0Hz),7.53(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz)
制备例25
2-(3,4-二甲氧基-2-碘苯基)-4,4-二甲基噁唑啉
将3.00g 2-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基噁唑啉溶于100ml四氢呋喃中,在氮气流下,使用冷却剂边冷却,边滴入8.8ml内温为-15℃到-11℃的正丁基锂己烷溶液(1.6M),搅拌1.5小时,滴入60ml含3.78g碘的四氢呋喃溶液,使温度升到室温,搅拌1.5小时。在冷却下,加入水5ml,再加硫代硫酸钠水溶液(5.4g/30ml),以乙酸乙酯萃取。有机层水洗,饱和食盐水洗涤,硫酸镁干燥,将溶剂减压蒸馏掉,通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=3∶1→3∶2淋洗出)精制,得到油状物的标题化合物2.585g。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
1.41(6H,s),3.82(3H,s),3.88(3H,s),4.12(2H,s),6.88(1H,d,J=8.5Hz),
7.31(1H,d,J=8.5Hz)
制备例26
2,2′-双(2-(4,4-二甲基噁唑啉)-3,3′,4,4′-四甲氧基苯基
将1.04g 2-(3,4-二甲氧基-2-碘苯基)-4,4-二甲基噁唑啉溶于1.5ml二甲基甲酰胺中,加入1.01g铜粉,在110℃下和140℃下分别搅拌2.5小时和1.5小时。加入20ml二氯甲烷,滤去不溶物,残留物用180ml的二氯甲烷洗涤。将洗涤和滤液合并,用氨水(100ml×3)洗涤,水洗,硫酸镁干燥,将溶剂减压蒸馏掉,通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇=100∶1→50∶1→10∶1淋洗)精制,得到结晶状标题化合物364mg。
熔点:90.6~92.4℃。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
1.14(6H,s),1.26(6H,s),3.57(2H,d,J=8.2Hz),3.65(6H,s),
3.74(1H,d,J=8.2Hz),3.93(6H,s),6.92(2H,d,J=8.8Hz),
7.62(2H,d,J=8.8Hz)
实施例20
5,10-二羟基-1,6-二氧杂-2,7-二氧代-1,2,6,7-四氢吡喃酮
将120mg 2,2′-双(2-(4,4-二甲基噁唑啉基))-3,3′,4,4-四甲氧基联苯和490mg吡啶盐酸盐混合,在200℃下加热20分钟。冷却到室温后,加水5ml,离心分离(2500rps,5分钟)析出的固体,用乙醚、水洗后,干燥,得到结晶状的标题化合物50mg。
熔点:>300℃。
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.96(2H,d,J=8.6Hz),11.4~12.0(2H,br-s)
·13C-NMR(DMSO-d6)δppm;
110.3,119.6,127.0,137.0,150.9,159.3
实施例21
鞣花酸四乙酸盐
将5.0g鞣花酸二水合物悬浮于125ml吡啶中,加入无水乙酸,加热回流3小时。趁热将析出的生成物过滤,以二乙醚洗涤,干燥,得到作为淡黄色结晶的标题化合物4.47g,再将冷却母液中析出的结晶过滤,得到0.58g标题化合物。
熔点:>300℃。
·1H-NMR(CDCl3)δppm;
2.39(6H,s),2.47(6H,s),8.07(2H,s)
·MS:471(M+H)+
实施例22
鞣花酸4,4′-二乙酸盐
将2.0g鞣花酸四乙酸盐悬浮于10ml吡啶中加热。从回流开始起同时加水5ml,随后加热回流4分钟,使在此期间一旦溶解后所析出的结晶冷却后过滤,用水、甲醇、丙酮洗涤,干燥,当从二甲基甲酰胺中再结晶时,得到无色结晶的标题化合物800mg。
熔点:>300℃。
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
2.89(6H,s),7.95(2H,s)
·MS;387(M+H)+
制备例27
4,4′,6,6′-四硝基-2,2′-联苯二羧酸
当将220ml发烟硝酸在冰冷却下加入到165ml浓硫酸中时,内温上升到35℃。在其中一点一点地加入2,2′-联苯二羧酸22.22g,加热使其内温升到85℃。在该温度下搅拌7小时后,使反应液冷却,加入二升冰水,以500ml乙酸乙酯萃取二次。将萃取液用500ml饱和食盐水洗涤二次,以硫酸镁干燥后将溶剂蒸馏除去,得到黄色不定形固体的标题化合物33.43g。
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
9.11(2H,d,J=2.5Hz),8.94(2H,d,J=2.5Hz)
实施例23
4,4′-二硝基-6,6′-二羟基二苯酸2,6,2′,6′-二内酯
将29.8g 4,4′,6,6′-四硝基-2,2′-联苯二羧酸溶于50ml二甲基甲酰胺中,在130℃下搅拌9小时。冷却后,从反应液中将溶剂蒸馏除去,加入甲醇100ml,将析出的结晶过滤。以乙醇、再以正己烷洗涤,干燥,得到褐色粉末的标题化合物14.74g。
熔点:>300℃。
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
8.84(2H,d,J=2.0Hz),8.76(2H,d,J=2.0Hz)
·MS(EI);328(M+)
实施例24
3,3′-二-O-甲基鞣花酸(R=R′=H)和3,3′,4-三-O-甲基鞣花酸(R=H,R′=Me)
将2.0g鞣花酸悬浮于30ml二甲基甲酰胺中,加入2.0g碳酸钾,在室温搅拌30分钟。在其中加入3.5g甲基碘,在60℃下搅拌5小时。冷却后,在反应液中加入1N盐酸,使成酸性,加入300ml乙酸乙酯和300ml冰水的混合液,将有机酸分离取出,用硫酸镁干燥后,蒸馏除去溶剂将所得残留物用柱色谱法(三氯甲烷∶甲醇=98∶2)精制,得到35mg黄色粉末的二甲基体,58mg黄色粉末的三甲基体。
3,3′-二-O-甲基鞣花酸
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;7.51(2H,s),4.02(6H,s)
熔点:>320℃。
MS:331(M+H)+
3,3′,4-三-O-甲基鞣花酸
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
7.55(1H,s),7.50(1H,s),4.02(3H,s),4.01(3H,s),4.00(3H,s)
熔点:>320℃。
MS:345(M+H)+
实施例25
4,4′-二氨基-6,6′-二羟基二苯酸2,6,2′,6′-二内酯
将330g钯-碳(10%)悬浮于10ml四氢呋喃、5ml水、5ml乙酸的混合溶液中,在其中加入100ml有1.42g 4,4′-二硝基-6,6′-二羟基二苯酸2,6,2′,6′-二内酯在四氢呋喃中的悬浮液,在氢气流下,在常温常压下进行催化还原过夜。注意将溶剂蒸馏掉三分之二,在其中加入200ml二甲基甲酰胺,加热将析出的生成物溶解。趁热过滤,以滤去钯-碳,将母液浓缩。在所得残留物中加入20ml甲醇,滤取不溶的固体,得到赤褐色粉末状的标题化合物400mg。
熔点:>300℃。
·1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
7.18(2H,d,J=2.0Hz),6.91(2H,d,J=2.0Hz),6.02(4H,s)
·MS(EI);268(M+)