CN1044651A - 酰基苯酚衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种以通式(I)所示的酰基苯酚衍生物的制备方法，它包括诸如使通式(III)与(IV)的化合物进行反应(参见摘要附图)而制得。其中R1为烷基或芳基等；R2为烷基或环烷基；R3和R4可以是相同或不同的基团，各自为氢、烷基、链烯基、炔基或环烷基等。本发明兼有现有药物无可比拟的优异的镇痛作用和抗炎症作用，且毒性低，可作为各种疼通、关节炎、风湿病、上气管炎等的治疗药而安全地用于人和其他哺乳动物中。

Description

本发明系涉及以下述通式[Ⅰ]所示的酰基苯酚衍生物：
式中
R1表示环烷基，取代或未取代的芳基，或
Figure 891006656_IMG11
（其中A表示氧、硫或NR5;R5表示氢或烷基;而R6为氢。烷基或卤素）;
R2表示烷基或环烷基;
R3和R4可以是相同或不同的基团，各自表示氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基或环烷基，或者R3和R4相结合，与邻接的氮原子一起形成环状氨基。
正如下文所详细描述的，有关本发明之化合物具有镇痛、消炎和解热作用，作为药物是很有用的。
以往人们一般使用各种类固醇型和非类固醇型的药物作为抗炎症镇痛剂。类固醇型药物具有优良的抗炎症作用，对关节炎和风湿病等显示出显著的效果，但通过持续使用，则发现有激素作用等严重副作用，以致成为治疗上大的障碍。
又，非类固醇型药物具有同样优良的抗炎症作用，但通过持续使用发现会产生胃肠障碍，这虽与类固醇型药物不同，但同样存在不能令人满意的状况。
另一方面，业已知道4-酰基-2，6-二叔丁基苯酚衍生物中的某种物质具有环氧酶阻碍作用和角叉菜胶（カラゲニン）浮肿抑制作用。例如据报道，类似于本发明化合物的一种称之为R-830（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基-2-噻吩基酮;Agents        and        Actions，12，5，1982）的化合物具有角叉菜胶浮肿抑制作用。
本发明者们试图发现一种物质，它能同时满足下述两个条件：
（1）能充分弥补上述缺点;
（2）而且具有足够的抗炎症作用，
并以此为目标持续不断地进行了研究。因此，本发明的目的即在于以上两点。
本发明的要点在于以通式[Ⅰ]所示化合物的这种结构。有关本发明的化合物是文献上尚未记载的新颖化合物，它不仅具有以下所述的优异的药效，而且毒性低。
以下将对本发明之化合物进行详细描述。
在通式[Ⅰ]中，作为以R1所表示的环烷基宜为碳原子数5-7的基团，例如可列举出环戊基、环己基和环庚基等。而作为芳基，则宜为碳原子数6-10的基团，例如可列举出苯基、α-萘基和β-萘基等。这些芳基也可在任意位置具有任意数量的取代基。作为这类取代基，可列举出烷基、卤素或三氟甲基等。其中，所说的烷基宜为1-4个碳原子的直链或支链的基团，例如可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基等。而作为囟素，则可列举出氯、氟、溴和碘等。
作为
Figure 891006656_IMG12
可列举出2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基和3-吡咯基等。而且这些基团也可在任意位置具有任意数目的取代基。有关这类取代基，可列举出烷基或卤素等。其中，烷基和卤素均可是前述所列举的基团。
以R2所示的烷基，可以是前述所列举的基团。而环烷基亦可以是前述所列举的基团。
以R3、R4所示的烷基，宜为1-8个碳原子的直链或支链的基团，例如可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基和异辛基等。作为这类烷基的取代基;则可列举出羟基、2-5个碳原子的酰氧基（例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等）、羧基或氨基甲酰等。
作为链烯基，可以是2-6个碳原子的直链或支链的基团，例如可列举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等。而作为环烷基来说，则可列举上述R1中所记述的基团。
当R3和R4与邻接的氮原子一起形成环状氨基时，则该基团宜由5-7个原子所组成的基团，而且也可含有氧、硫和氮原子等，以作为环的构成成分。这类环状氨基可被列举如下：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉基和高哌嗪基等。
上述环状氨基也可在其任意位置上具有任意数量的取代基。这类取代基可被列举出：1-4个碳原子的烷基、羟基烷基和羟基等。
作为本发明化合物的盐，可列举如下：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸之类无机酸的盐;以及草酸、酒石酸、马来酸、苯磺酸之类有机酸的盐。
本发明化合物例如可用以下所述的方法制备。
A法
Figure 891006656_IMG13
（式中R1、R2、R3和R4均与前述相同）。
使酰基苯酚衍生物[Ⅲ]与仲胺[Ⅳ]反应，由此制备本发明化合物[Ⅰ]。上述反应为曼尼希反应（或称氨基甲基化的反应），反应系在醛的存在下，无溶剂或在对反应呈惰性的溶剂中进行。反应溶剂可采用此种反应通常所用的一些溶剂。例如可用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等的醇类，四氢呋喃、二噁烷等的醚类，乙腈、二甲基甲酰、二甲基亚砜、环丁砜等的非质子性溶剂，以及水或它们的混合物。作为醛类，则可使用在曼尼希反应时具有与甲醛等效作用的试剂，例如仲甲醛、甲醛水、甲醛缩二甲醇、甲醛缩二乙醇、哌啶基甲基邻苯二甲酰亚胺、六亚甲基四胺等。
醛和仲胺的使用量为通式[Ⅲ]所示化合物的约1-10倍摩尔量已足够。另外仲胺可以盐的形式使用。反应温度通常宜为0-100℃。反应时间随原料、醛的种类、反应温度等而异一般1-40小时业已足够。
起始原料[Ⅲ]包括新颖的化合物，可按下文参考例所示的方式，例如按下述方法制备：
（式中R1和R2均如前述，而X表示卤素）。
通式[Ⅲ]所示的化合物系通过苯酚衍生物[Ⅱ]和酰基囟的反应而制得。本反应系弗里德尔-克拉夫茨（Friedel-Crafts）反应或此种类型的反应，反应是在对该反应呈惰性的溶剂中，根据需要可在合适的路易酸存在下进行。
反应溶剂可采用这类反应通常所用的溶剂。例如可使用二硫化碳、硝基苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷和四氯乙烷等的囟化烃类，以及苯、甲苯、二甲苯之类的芳香族烃等。
作为路易斯酸来说，可以采用氯化锡、氯化钛、氯化锌、氯化铁、三溴化硼、三氟化硼和浓硫酸等。其中尤以四氯化钛和氯化亚锡为佳。
路易斯酸和酰基氯的使用量为通式[Ⅱ]所示化合物的1-6倍的摩尔量，其中以等摩尔至少量过剩的摩尔量为佳。反应温度通常宜为-20℃-40℃。反应时间随原料、触媒、反应温度等而异，通常4-12小时已中够。
（式中R2和X的定义均如前述;R8是羟基的保护基;R7为芳基或以
Figure 891006656_IMG16
所示的芳香族杂环;A和R6的定义均如前述。）
使酰基卤[Ⅵ]与以R7H所示的化合物进行反应而制备通式[Ⅴ]所示的化合物。后者[Ⅴ]通过脱保护反应可容易地转变成通式[Ⅲ]所示的化合物。本反应可在实质上与前述（1）的反应相同的条件下进行。
以R8所示的保护基，兹可列举出烷基、芳烷基、酰基等公知的羟基保护基。
对于保护基脱除反应，可根据保护基的种类而采取公知的方法进行。例如，当R8为烷基时，则采用借助于酸的脱烷基化反应。当R8为芳烷基时，可采用还原的脱芳烷基化反应或借助于酸的加水分解反应。而在R8为酰基的情况下，则可采用碱加水分解反应。
B法
Figure 891006656_IMG17
（式中R1、R2、R3和R4的定义均如前述，而X表示卤素。）
可使通式[Ⅶ]所示的化合物与通式[Ⅳ]的胺在碱的存在下，并在对反应呈惰性的溶剂中进行反应，以制备式[Ⅰ]的化合物。上述反应可以使用下列化合物作为反应溶剂：水，甲醇、乙醇、丙醇等的低级醇类，丙酮、甲基乙基酮等的酮类，甲基溶纤素、乙二醇二甲基醚等的クライム类，二噁烷、乙醚、四氢呋喃等的醚类，二氯甲烷、氯仿等的囟化烃类，苯、甲苯、二甲苯等的烃类，乙腈等的极性溶剂，以及二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂。作为碱基来说，可以使用碱金属碳酸氢盐（例如碳酸氢钠）、碱金属碳酸盐（例如碳酸钾）、碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠）等的无机碱，三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶、乙醇钠等的有机碱。根据需要，为促进反应，也可在添加1-1.5倍摩尔的碘化钠或碘化钾等的条件下进行反应。对反应温度虽无特别限制，但通常为室温至150℃左右。胺[Ⅳ]的用量通常高于其与[Ⅶ]的等摩尔之比，其中以1-1.2倍摩尔的用量为佳。
起始原料[Ⅶ]可由下文实施例所示的方式，例如借助于下述方法制备：
（式中R1、R2和X均如前述）
使卤化氢和甲醛与通式[Ⅲ]所示的化合物反应而制备[Ⅶ]。上述反应是布兰-奎莱脱（Blance-Quelet）反应，系在惰性溶剂或无溶剂的情况下，根据需要可在触媒存在下，在0-200℃的温度范围内进行。反应溶剂可采用苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃类，氯仿、四氯化碳等的囟化烃类，以及石油，二硫化碳，正磷酸，醋酸，硫酸，氯磺酸或它们的混合物等。上式中甲醛也可用二噁烷、二甲氧基甲烷、囟代甲基醚、双（囟代甲基）醚等代替。此外，触媒可以用氯化锌、溴化锌、氯化铝和硫酸等。
如上方式制备的目的物[Ⅰ]可借助于公知的方法，用游离碱或酸加成盐的形式，通过诸如浓缩、液性变换、转溶、溶剂萃取、结晶、重结晶、分馏、色层分离等手段进行分离提纯。
本发明化合物作为药物施用时，则可以化合物本身的形式或以药物组合物（或药剂）的形式施与人和动物，其中所谓药物组合物是由医药上容许的无毒且惰性的载体和分散在载体中的例如含量为0.1-99.5%（尤以0.5%-90%为佳）的本发明之化合物组成。
可以用一种以上的固态、半固态或液状的稀释剂、填充剂以及其他配方用助剂作为载体。药物组成物宜以施用单位的形式给药。本发明之药物组成物可以经口、组织内、局部（经皮肤给药等）或直肠的途径给药。不言而喻，要以适合于这些施用方式的剂型给药。例如口服的方式特别适宜。
作为镇痛解热抗炎症剂施用的用量宜在考虑患者的年龄和体重等状况，以及给药途径和疾病的性质与程度等这些因素进行配制，但通常对于成人来说，本发明的有效成分量以每日计一般为0.1-1000毫克/天/人的范围，其中尤以30-600毫克/天/人的范围为佳。有时候，少于上述剂量也已足够，或者与之相反，有时也会要求超过以上用量。而且可以在1天中分成数次给药。
实施例
以下列举了参考例和实施例，以对本发明作更为详细的说明。
参考例1
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基二苯甲酮
将20.86克四氯化钛溶于80毫升1，2-二氯乙烷中，在用冰冷却和搅拌下，向上述溶液滴加14.7克苯甲酰氯，然后在相同温度下滴加15.0克2-叔丁基苯酚，再在室温下搅拌5小时。将反应液置于冰水中，并用乙醚萃取。乙醚层用水洗涤后，用饱和碳酸氢钠洗净，接着再用水洗涤后，用硫酸镁干燥（亦即除去水分）。蒸出乙醚后，在残留物中加入正己烷，由此使所需的化合物结晶析出。过滤后进行干燥，最终得到11.2克晶体。
参考例2
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基-2-噻吩基酮
将865.5克四氯化钛溶解在2.3升的1，2-二氯乙烷中，然后在冰冷却下向上述溶液滴加502.2克的2-噻吩甲酰基氯，20分钟后滴加完毕。接着再滴加517.4克的2-叔-丁基苯酚，滴加时间为30分钟，然后在室温下搅拌1小时半。将反应液注入2公斤的冰中，并用6.0升乙醚萃取。乙醚层经水洗后，再相继用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，接着再进行干燥和减压浓缩。在浓缩液中加入正己烷，放置过夜。析出的晶体用过滤收集后，用正己烷洗净，最终得到576.2克微黄色晶体，此即为所需的化合物。
熔点180-181℃（苯）
按上述同样的方式进行，得到以下化合物：
（1）3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-4′-甲基二苯甲酮，熔点209-210℃（乙酸乙酯）;
（2）4′-氯-3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基二苯甲酮，熔点205-206℃（乙酸乙酯）;
（3）3′-氯-3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基二苯甲酮，熔点173-174℃（石油醚/乙酸乙酯）;
（4）3-（1-甲基丙基）-4-羟基二苯甲酮，熔点95-96℃（石油醚/乙酸乙酯）;
（5）3-（1，1-二甲基乙基）-4′-氟-4-羟基二苯甲酮，熔点203-204℃（乙酸乙酯）;
（6）1-萘-3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基酮，熔点177-178℃（乙酸乙酯）;
（7）环己基-3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基酮，熔点142-143℃（乙酸乙酯/正己烷）;
（8）3-环己基-4-羟基二苯甲酮，熔点199-200℃（乙酸乙酯）;
（9）3-（1，1-二甲基乙基）-2′-氟-4-羟基二苯甲酮，熔点152-153℃（正己烷/乙酸乙酯）;
（10）2-萘基-3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基酮，熔点189-190℃（乙酸乙酯）;
（11）3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基-2-2-呋喃基酮，熔点146-148℃;
（12）3-环己基-4-羟基苯基-2-噻吩基酮，熔点203-204℃（乙醚/正己烷）;
（13）3-（1-甲基乙基）-4-羟基苯基-2-噻吩基酮，熔点132-133℃（正己烷）;
（14）3-（1-甲基丙基）-4-羟基苯基-2-噻吩基酮，熔点90-92℃（正己烷）;
（15）3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-2′-三氟甲基二苯甲酮，熔点160-161℃（正己烷）;
（16）3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-2′，6′-二氯二苯甲酮，熔点229-230℃（正己烷）;
参考例3
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基-5-溴-2-2-噻吩基酮
将5.4克的3-（1，1-二甲基乙基）-4-乙酸基苯甲酰氯和4.5.克的2-溴噻吩溶于60毫升的1，2-二氯乙烷中，然后在冰冷却和搅拌下向上述溶液滴加5.8克氯化亚锡。反应液在室温下搅拌过夜后，置于冰水中，用乙醚萃取，乙醚层相继用水和饱和食盐水洗净后，蒸出乙醚，在残留物中加入100毫升的10%氢氧化钠水溶液和50毫升乙醇，加热回流3小时。反应完毕后，在反应液中加入浓盐酸，使之酸化，然后用乙醚萃取。乙醚层经饱和食盐水洗净后，用硫酸镁干燥。蒸出乙醚后，残留物用硅胶柱色层分离，并用氯仿洗脱。浓缩含有目的物的级分，使所得的油状物在氯仿和正己烷中结晶，由此得到4.0克晶体，熔点为197-199℃。
按以上同样的方式进行，得到以下化合物：
（1）3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基-5-甲基-2-噻吩基酮，熔点198-200℃;
（2）3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基-4-甲基-2-噻吩基酮，熔点165-166℃（正己烷）;
（3）3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基-3-甲基-2-噻吩基酮，熔点153-155℃（乙醇/水）。
参考例4
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基-5-氯-2-噻吩基酮
将6.3克的3-（1，1-二甲基乙基）-4-甲氧基苯甲酰氯溶于55毫升的1，2-二氯乙烷中，在冰冷却和搅拌下先后滴加6.0克四氯化钛和3.7克二氯噻吩。再在室温下搅拌过夜后，将反应混合物放入冰水中，然后用乙醚萃取。
乙醚层相继用水、氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净后，用硫酸镁干燥。蒸出乙醚后，在所得的残留物中加入24克吡啶盐酸盐，并在220-230℃下加热搅拌2小时。反应完毕后，加入稀盐酸，用乙醚萃取，乙醚层经水洗后，用硫酸镁干燥。蒸出乙醚，使所得的油状物在氯仿和正己烷中结晶，接着再在乙醇-水中重结晶，由此得到5.1克所需的化合物，熔点为200-210℃。
按上述同样的方法，得到下述化合物：
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基-3-氯-2-噻吩基酮，熔点158-159℃。
参考例5
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基-1-甲基-2-吡咯基酮
将5.1克的3-（1，1-二甲基乙基）-4-乙酸基苯甲酰氯和4.9克的1-甲基吡咯溶于150毫升二甲苯中，并在140℃下加热搅拌1天。再向反应液加入4.0克1-甲基吡咯后，在相同温度下继续加热搅拌2天。蒸出二甲苯，对残留物进行硅胶柱色层分离，并用氯仿洗脱，由此得到油状的目的物-乙酸盐。
向所得的油状物加入30毫升乙醇和15毫升的10%氢氧化钠，加热回流1小时。用盐酸酸化反应液后，用乙醇萃取，再用饱和碳酸氢钠溶液洗净乙醇层后，用硫酸镁干燥。然后蒸出乙醇，使所得的油状物在氯仿和正己烷中结晶，最终得到3.2克目的物，熔点182-183℃。
实施例1
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基二苯甲酮
将2.5克3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基二苯甲酮、1.71克二甲胺盐酸盐、0.78克氢氧化钠和0.68克仲甲醛溶于30毫升乙醇中，并回流搅拌16小时。蒸出乙醇后，加入水，过滤得到所析出的晶体，再使之在90%乙醇中重结晶后，得到2.1克目的物，熔点129℃。
元素分析值（C20H25NO2）
计算值（%）        C：77.14        H：8.09        N：4.50
实测值（%）        C：77.27        H：8.44        N：4.53
实施例2
3-（N，N-二乙基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基二苯甲酮盐酸盐
将1.27克3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基二苯甲酮、0.65克二乙胺和35%的甲醛水溶液溶于30毫升乙醇中，并进行回流搅拌8小时。蒸出乙醇后，在残留物中加入盐酸，用乙醚洗净，然后用碳酸氢钠水溶液使盐酸层碱化，用乙醚萃取游离态的油状物。乙醚层经水洗和硫酸镁干燥后，蒸出乙醚，由此得到0.86克油状物。将所得的油状物溶于20毫升乙醚中，并加入醚性盐酸，放置1小时使之结晶析出。经由过滤得到晶体，再使之在乙醇中重结晶，最终得到0.5克熔点为143-145℃的晶体。
元素分析值（C22H29NO2·HCl）
计算值（%）        C：70.29        H：8.04        N：3.72
实测值（%）        C：70.28        H：8.05        N：3.77
实施例3
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-4′-甲基二苯甲酮
使2.68克3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-4′-甲基二苯甲酮悬浊在45毫升乙醇中，然后加入1.80克二甲胺水溶液（50%）和1.7克的35%甲醛水溶液，并回流搅拌8小时。滤取不溶物，滤液在减压下浓缩至干。残留物在乙醇中结晶后，得到2.36克白色晶体，熔点为123-124.5℃。
元素分析值（C21H27NO2）
计算值（%）        C：77.50        H：8.36        N：4.30
实测值（%）        C：77.40        H：8.68        N：4.18
实施例4
｛3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）-N-甲基氨基甲基]苯基｝2-噻吩基酮
将22.0克的3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基-2-噻吩基酮溶于440毫升乙醇中，然后加入12.7克N-甲基乙醇胺、14.5克的35%甲醛水溶液、50.8克醋酸，并加热回流6小时。反应完毕后，蒸出溶剂。在残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取3次。萃取液用硫酸镁干燥。蒸出溶剂后得到黄色油状物。该油状物用柱色层分离法（硅胶500克，洗脱液为乙酸乙酯-正己烷，①3∶1，②1∶1）分离提纯。所得的目的物在甲醇-水中重结晶后，得到23.33克微黄色晶体状的目的化合物，熔点：98-100℃（甲醇-水）
元素分析值（C19H25NO3S）
计算值（%）        C：65.68        H：7.25        N：4.03
实测值（%）        C：65.64        H：7.26        N：4.00
按同样的方法，可得到以下实施例的化合物。
实施例5
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-吗啉代甲基二苯甲酮盐酸盐熔点237-239℃（乙醇）
元素分析值（C22H27NO3·HCl）
计算值（%）        C：67.66        H：7.24        N：3.59
实测值（%）        C：67.70        H：7.37        N：3.58
实施例6
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-（N-甲基哌嗪基甲基）二苯甲酮二盐酸盐
熔点：228-230℃（乙醇）
元素分析值（C23H30N2O2·2HCl·1/2H2O）
计算值（%）        C：61.94        H：7.86        N：6.24
实测值（%）        C：61.90        H：7.42        N：6.25
实施例7
3-（N，N-二乙基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-4′-甲基二苯甲酮
熔点        97-99℃（乙醇）
元素分析值（C23H31NO2）
计算值（%）        C：78.15        H：8.84        N：3.96
实测值（%）        C：78.21        H：8.53        N：4.14
实施例8
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-吗啉代甲基-4′-甲基二苯甲酮
熔点        131-133℃（乙醇）
元素分析值（C23H29NO3）
计算值（%）        C：75.17        H：7.95        N：3.81
实测值（%）        C：75.00        H：8.19        N：3.94
实施例9
4′-氯-3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基二苯甲酮盐酸盐
熔点：226-238℃（分解）（乙醇）
元素分析值（C20H24ClNO2·HCl）
计算值（%）        C：62.83        H：6.59        N：3.66
实测值（%）        C：62.77        H：6.81        N：3.76
实施例10
4′-氯-3-（N，N-二乙基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基二苯甲酮
熔点        95-96.5℃（乙醇）
元素分析值（C22H28ClNO2）
计算值（%）        C：70.67        H：7.55        N：3.75
实测值（%）        C：70.63        H：7.63        N：3.87
实施例11
4′-氯-3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-吗啉代甲基二苯甲酮
熔点        165-166℃（乙醇）
元素分析值（C22H28ClNO3）
计算值（%）        C：68.12        H：6.76        N：3.61
实测值（%）        C：68.17        H：6.94        N：3.71
实施例12
4′-氯-3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-（N-甲基哌嗪基甲基）二苯甲酮
熔点        131-132℃（乙醇）
元素分析值（C23H29ClN2O2）
计算值（%）        C：68.90        H：7.29        N：6.99
实测值（%）        C：68.92        H：7.43        N：7.08
实施例13
3′-氯-3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基二苯甲酮
熔点：143-145℃（乙醇）
元素分析值（C20H24ClNO2）
计算值（%）        C：69.45        H：6.99        N：4.05
实测值（%）        C：69.44        H：7.22        N：4.14
实施例14
[3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基]2-噻吩基酮
熔点        132-134℃（乙醇）
元素分析值（C18H23NO2S）
计算值（%）        C：68.11        H：7.30        N：4.41
实测值（%）        C：68.04        H：7.34        N：4.41
实施例15
[3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）4-羟基苯基]2-噻吩基酮盐酸盐
熔点：211-212℃
元素分析值（C18H23NO2S·HCl）
计算值（%）        C：61.09        H：6.84        N：3.96
实测值（%）        C：61.07        H：6.89        N：4.25
实施例16
[3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-吡咯烷基甲基苯基]2-噻吩基酮
熔点        96-97℃（乙醇/水）
元素分析值（C20H25NO2S）
计算值（%）        C：69.94        H：7.34        N：4.08
实测值（%）        C：69.98        H：7.52        N：4.07
实施例17
[3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-哌啶基甲基苯基]2-噻吩基酮
熔点        132-133℃（乙醇）
元素分析值（C21H27NO2S）
计算值（%）        C：70.55        H：7.61        N：3.92
实测值（%）        C：70.48        H：7.69        N：3.88
实施例18
[3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-吗啉代甲基苯基]2-噻吩基酮
熔点        147.5-148.5℃（乙醇/水）
元素分析值（C20H25NO3S）
计算值（%）        C：66.82        H：7.01        N：3.90
实测值（%）        C：66.83        H：6.94        N：3.93
实施例19
[3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-（4-甲基哌嗪基甲基）苯基]2-噻吩基酮
熔点        118-119℃（乙醇/水）
元素分析值（C21H28N2O2S）
计算值（%）        C：67.71        H：7.58        N：7.52
实测值（%）        C：67.78        H：7.56        N：7.54
实施例20
[3-（N，N-二乙基氨基甲基）-5-（1，1-甲基乙基）-4-羟基苯基]2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        144-145℃
元素分析值（C20H27NO2S·HCl）
计算值（%）        C：62.89        H：7.39        N：3.67
实测值（%）        C：62.76        H：7.29        N：3.64
实施例21
[3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-硫代吗啉代甲基苯基]2-噻吩基酮
熔点        165-166℃（乙醇）
元素分析值（C20H25NO2S2）
计算值（%）        C：63.93        H：6.71        N：3.73
实测值（%）        C：64.17        H：6.55        N：3.69
实施例22
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基5-甲基-2-噻吩基酮
熔点        119-120℃（乙醇/水）
元素分析值（C19H25NO2S）
计算值（%）        C：68.85        H：7.60        N：4.23
实测值（%）        C：68.84        H：7.72        N：4.21
实施例23
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基5-氯-2-噻吩基酮
熔点        137-138℃（乙醇）
元素分析值（C18H22ClNO2S）
计算值（%）        C：61.44        H：6：30        N：3.98
实测值（%）        C：61.42        H：6.34        N：3.22
实施例24
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基5-溴-2-噻吩基酮
熔点        150-152℃（乙醇）
元素分析值（C18H22BrNO2S）
计算值（%）        C：54.55        H：5.59        N：3.53
实测值（%）        C：54.93        H：5.59        N：3.55
实施例25
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-双（2-羟基乙基）氨基甲基苯基2-噻吩基酮
熔点        108-110℃（乙醇/水）
元素分析值（C20H27NO4S）
计算值（%）        C：63.63        H：7.21        N：3.71
实测值（%）        C：63.47        H：7.74        N：4.15
实施例26
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基1-甲基-2-吡咯基酮
熔点        173.5-174.5℃（乙醇）
元素分析值（C19H26N2O2）
计算值（%）        C：72.58        H：8.33        N：8.91
实测值（%）        C：72.55        H：8.39        N：8.94
实施例27
3-（N，N-二乙基氨基甲基）-4-羟基-5-（1，1-二甲基乙基）苯基2-呋喃基酮盐酸盐
熔点        133-135℃（异丙醇/乙醚）
元素分析值（C20H27NO3·HCl）
计算值（%）        C：65.65        H：7.71        N：3.83
实测值（%）        C：65.30        H：8.03        N：4.05
实施例28
3-（N，N-二乙基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基1-甲基-2-吡咯基酮盐酸盐
熔点        170-172℃（异丙醇/乙醚）
元素分析值（C21H30N2O2·HCl）
计算值（%）        C：66.56        H：8.25        N：7.39
实测值（%）        C：66.55        H：8.36        N：7.49
实施例29
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基3-氯-2-噻吩基酮
元素分析值（C18H22NO2Cl S）
计算值（%）        C：61.44        H：6.30        N：3.98
实测值（%）        C：61.38        H：6.03        N：4.08
实施例30
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基3-甲基-2-噻吩基酮
熔点        149-150℃（乙醇）
元素分析值（C19H25NO2S）
计算值（%）        C：68.85        H：7.60        N：4.23
实测值（%）        C：68.86        H：7.47        N：4.41
实施例31
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基环己酮
熔点        149-150℃（乙醇）
元素分析值（C20H31NO2）
计算值（%）        C：75.66        H：9.84        N：4.41
实测值（%）        C：75.81        H：9.84        N：4.63
实施例32
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基-2-萘基酮
熔点        162.5-163.5℃（乙醇）
元素分析值（C24H27NO2）
计算值（%）        C：79.74        H：7.53        N：3.87
实测值（%）        C：79.66        H：7.23        N：4.00
实施例33
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基-4-甲基-2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        187-189℃（异丙醇）
元素分析值（C19H25NO2S·HCl）
计算值（%）        C：62.02        H：7.12        N：3.81
实测值（%）        C：61.95        H：7.37        N：3.94
实施例34
3-（N，N-二乙基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-2′-氟-4-羟基二苯甲酮盐酸盐
熔点        162℃（乙醇）
元素分析值（C22H28FNO2·HCl）
计算值（%）        C：67.08        H：7.42        N：3.56
实测值（%）        C：67.34        H：7.46        N：3.62
实施例35
3-（N，N-二乙基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基-2-萘基酮盐酸盐
熔点        175-176℃（异丙醇/乙醚）
元素分析值（C26H31NO2·HCl）
计算值（%）        C：73.31        H：7.57        N：4.03
实测值（%）        C：73.22        H：7.70        N：4.15
实施例36
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4′-氟-4-羟基二苯甲酮
熔点        112-113℃（乙醇）
元素分析值（C20H24FNO2）
计算值（%）        C：72.92        H：7.34        N：4.25
实测值（%）        C：72.93        H：7.20        N：4.42
实施例37
3-（N，N-二乙基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4′-氟-4-羟基二苯甲酮盐酸盐
熔点        177-178℃（异丙醇）
元素分析值（C20H28FNO2·HCl）
计算值（%）        C：67.08        H：7.42        N：3.56
实测值（%）        C：67.14        H：7.46        N：3.75
实施例38
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）-N-甲基氨基甲基]-4′-氟代二苯甲酮盐酸盐
熔点        133-134℃（异丙醇/乙醚）
元素分析值（C21H26FNO3·HCl）
计算值（%）        C：63.71        H：6.87        N：3.54
实测值（%）        C：63.77        H：6.94        N：3.63
实施例39
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基1-萘基酮盐酸盐
熔点        210-211℃（异丙醇）
元素分析值（C24H27NO2·HCl）
计算值（%）        C：72.44        H：7.09        N：3.52
实测值（%）        C：72.57        H：6.93        N：3.55
实施例40
3-（N，N-二乙基氨基甲基）-5-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基1-萘基酮盐酸盐
熔点        173-174℃（异丙醇/乙醚）
元素分析值（C26H31NO2·HCl）
计算值（%）        C：73.31        H：7.57        N：3.29
实测值（%）        C：73.21        H：7.39        N：3.54
实施例41
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-吗啉代甲基苯基1-萘基酮
熔点        145-146℃（乙醇）
元素分析值（C26H29NO3）
计算值（%）        C：77.39        H：7.24        N：3.47
实测值（%）        C：77.05        H：7.22        N：3.66
实施例42
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-哌啶基甲基苯基1-萘基酮盐酸盐
熔点        218-219℃（乙醇）
元素分析值（C27H31NO2·HCl）
计算值（%）        C：74.04        H：7.38        N：3.20
实测值（%）        C：74.20        H：7.18        N：3.30
实施例43
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N（2-羟基乙基）哌嗪基甲基]二苯甲酮二盐酸盐
熔点        181-182℃（异丙醇/乙醚）
元素分析值（C24H32N2O3·2HCl·1/2H2O）
计算值（%）        C：60.24        H：7.37        N：5.85
实测值（%）        C：60.28        H：7.49        N：5.88
实施例44
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-（4-羟基哌啶基甲基）-二苯甲酮
熔点：156-157℃（乙醇）
元素分析值（C23H28NO3）
计算值（%）        C：75.38        H：7.70        N：3.82
实测值（%）        C：75.04        H：7.97        N：4.05
实施例45
3-环己基-5-（N，N-二乙基氨基甲基）-4-羟基二苯甲酮
熔点        106-107℃（乙醇）
元素分析值（C24H31NO2）
计算值（%）        C：78.86        H：8.55        N：3.85
实测值（%）        C：78.54        H：8.72        N：4.28
实施例46
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-4-羟基-5-（1-甲基乙基）苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        170-171℃（异丙醇）
元素分析值（C17H21NO2S·HCl）
计算值（%）        C：60.08        H：6.52        N：4.12
实测值（%）        C：60.06        H：6.24        N：4.22
实施例47
3-（N，N-二乙基氨基甲基）-4-羟基-5-（1-甲基乙基）-苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点：168.5-169.5℃
元素分析值（C19H25NO2S·HCl）
计算值（%）        C：62.02        H：7.12        N：3.81
实测值（%）        C：62.02        H：7.04        N：3.99
实施例48
3-环己基-5-（N，N-二甲基氨基甲基）-4-羟基苯基2-噻吩基酮
熔点：105-106℃（乙醇）
元素分析值（C20H25NO2S）
计算值（%）        C：69.94        H：7.34        N：4.08
实测值（%）        C：69.95        H：7.52        N：4.34
实施例49
3-环己基-5-（N，N-二乙基氨基甲基）-4-羟基苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        204-206℃（乙醇）
元素分析值（C22H29NO2S·HCl）
计算值（%）        C：64.77        H：7.41        N：3.43
实测值（%）        C：64.67        H：7.51        N：3.68
实施例50
3-环己基-5-（N，N-二甲基氨基甲基）-4-羟基二苯甲酮盐酸盐
熔点        223-225℃（乙醇）
元素分析值（C22H27NO2·HCl）
计算值（%）        C：70.67        H：7.55        N：3.75
实测值（%）        C：70.56        H：7.49        N：3.81
实施例51
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-4-羟基-5-（1-甲基丙基）-二苯甲酮盐酸盐
熔点：135-136℃（乙醇）
元素分析值（C20H25NO2·HCl）
计算值（%）        C：69.05        H：7.53        N：4.03
实测值（%）        C：68.98        H：7.70        N：4.15
实施例52
3-（N，N-二甲基氨基甲基）-4-羟基-5-（1-甲基丙基）-苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        168-169℃（异丙醇）
元素分析值（C18H23NO2S·HCl）
计算值（%）        C：61.09        H：6.84        N：3.96
实测值（%）        C：61.06        H：6.69        N：4.08
实施例53
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-（N-乙基-N-甲基氨基甲基）苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        202-204℃（乙醚/乙醇）
元素分析值（C19H25NO2S·HCl）
计算值（%）        C：62.02        H：7.12        N：3.81
实测值（%）        C：61.97        H：7.02        N：3.79
实施例54
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-（N-甲基氨基甲基）苯基2-噻吩基酮
熔点        128-129℃（乙醇/水）
元素分析值（C17H21NO2S）
计算值（%）        C：67.30        H：6.98        N：4.62
实测值（%）        C：67.22        H：7.00        N：4.68
实施例55
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-氨基甲基苯基2-噻吩基酮盐酸盐熔点        187-188℃（异丙醇/乙醚）
元素分析值（C16H19NO2S·HCl）
计算值（%）        C：58.98        H：6.19        N：4.30
实测值（%）        C：59.06        H：6.09        N：4.30
实施例56
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）-N-甲基氨基甲基]苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        176-177.5℃（乙醇）
元素分析值（C19H25NO3S·HCl）
计算值（%）        C：59.44        H：6.83        N：3.65
实测值（%）        C：59.27        H：6.78        N：3.76
实施例57
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-甲基-N-炔丙基）氨基甲基]苯基2-噻吩基酮
熔点        121-123℃（乙醇）
元素分析值（C20H23NO2S）
计算值（%）        C：70.35        H：6.79        N：4.10
实测值（%）        C：70.31        H：6.78        N：4.06
实施例58
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）-N-乙基氨基甲基]苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点：155-156℃（乙醇）
元素分析值（C20H27NO3S·HCl）
计算值（%）        C：60.36        H：7.09        N：3.52
实测值（%）        C：60.18        H：7.21        N：3.47
实施例59
3-（1，1-二甲基乙基）-4羟基-5-（N，N-二-正丁基氨基甲基）苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        107-108℃（乙醇/乙醚）
元素分析值（C24H35NO2S·HCl）
计算值（%）        C：65.80        H：8.28        N：3.20
实测值（%）        C：65.63        H：8.48        N：3.09
实施例60
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-（N，-N-二-异丙基氨基甲基）苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        155-156℃（乙醇/乙醚）
元素分析值（C22H31NO2S·HCl）
计算值（%）        C：64.45        H：7.87        N：3.42
实测值（%）        C：64.32        H：7.90        N：3.27
实施例61
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）-N-甲基氨基甲基]苯基2-噻吩基酮苯酚盐酸盐
熔点        162-163℃（乙醇/异丙基醚）
元素分析值（C19H25NO3S·C6H6O3S）
计算值（%）        C：59.38        H：6.18        N：2.77
实测值（%）        C：59.32        H：6.21        N：3.04
实施例62
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（2-乙酰氧基乙基）-N-甲基氨基甲基]苯基2-噻吩基酮
熔点        124-126℃（乙醇/水）
元素分析值（C21H27NO4S）
计算值（%）        C：64.76        H：6.99        N：3.60
实测值（%）        C：64.72        H：7.04        N：3.67
实施例63
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）-N-甲基氨基甲基]-4′-甲基二苯甲酮
熔点        131-132℃（乙醇/水）
元素分析值（C22H29NO3）
计算值（%）        C：74.33        H：8.22        N：3.94
实测值（%）        C：74.25        H：8.36        N：4.17
实施例64
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）N-甲基氨基甲基]-4′-氯代二苯甲酮
熔点        126-127℃（乙醇/水）
元素分析值（C21H26ClNO3）
计算值（%）        C：67.10        H：6.97        N：3.73
实测值（%）        C：67.03        H：6.97        N：3.84
实施例65
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N（正丁基-N-乙基氨基甲基）苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        140-142℃（丙酮/正己烷）
元素分析值（C22H31NO2S·HCl）
计算值（%）        C：64.45        H：7.87        N：3.42
实测值（%）        C：64.29        H：8.00        N：3.40
实施例66
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-（N，N-二-环己基氨基甲基）苯基2-噻吩基酮
熔点        161-162℃（乙醇）
元素分析值（C28H39NO2S）
计算值（%）        C：74.13        H：8.66        N：3.09
实测值（%）        C：74.00        H：8.76        N：2.96
实施例67
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-正丁基-N-（2-羟基乙基）氨基甲基]苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        125-128℃（乙醇/乙醚）
元素分析值（C22H31NO3S·HCl）
计算值（%）        C：62.03        H：7.57        N：3.29
实测值（%）        C：61.83        H：7.57        N：3.47
实施例68
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-（N，N-二-正己基氨基甲基）苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        106-108℃（乙醇/乙醚）
元素分析值（C28H43NO2S·HCl）
计算值（%）        C：68.05        H：8.97        N：2.83
实测值（%）        C：67.70        H：8.99        N：2.94
实施例69
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-（N-烯丙基-N-环己基氨基甲基）苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        154-156℃（乙醇/乙醚）
元素分析值（C25H33NO2S·HCl）
计算值（%）        C：67.02        H：7.65        N：3.13
实测值（%）        C：66.95        H：7.62        N：3.07
实施例70
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-（N，N-二-正辛基氨基甲基）苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        90-91℃（乙醇/正己烷）
元素分析值（C32H51NO2S·HCl）
计算值（%）        C：69.85        H：9.52        N：2.55
实测值（%）        C：69.75        H：9.39        N：2.51
实施例71
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-环己基-N-（2-羟基乙基）氧基甲基]苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点156-157℃（异丙醇）
元素分析值（C24H33NO3S·HCl）
计算值（%）        C：63.77        H：7.58        N：3.10
实测值（%）        C：63.50        H：7.55        N：3.03
实施例72
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N（2-羟基乙基）-N-甲基氨基甲基]-2′-氟代二苯甲酮
熔点        87-89℃（乙醇）
元素分析值（C21H26FNO3）
计算值（%）        C：70.17        H：7.29        N：3.90
实测值（%）        C：69.99        H：7.27        N：4.04
实施例73
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）-N-甲基氨基甲基]二苯甲酮
熔点        118-119℃（乙醇/水）
元素分析值（C21H27NO3）
计算值（%）        C：73.87        H：7.97        N：4.10
实测值（%）        C：73.80        H：8.06        N：3.98
实施例74
3-（1-甲基丙基）-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）-N-甲基氨基甲基]二苯甲酮盐酸盐
熔点        67-70℃（乙醇/异丙基醚）
元素分析值（C21H27NO3HCl·H2O）
计算值（%）        C：63.71        H：7.64    ：N：3.54
实测值（%）        C：63.31        H：7.61        N：3.51
实施例75
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）-N-甲基氨基甲基]苯基2-噻吩基酮磷酸盐
熔点        137-140℃（乙酸乙酯）
元素分析值（C19H25NO3S·H3O4P）
计算值（%）        C：51.23        H：6.34        N：3.14
实测值（%）        C：51.09        H：6.44        N：2.68
实施例76
3-环己基-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）-N-甲基氨基甲基]二苯甲酮
熔点        92-93℃（异丙基醚/正己烷）
元素分析值（C23H29NO3）
计算值（%）        C：75.17        H：7.95        N：3.81
实测值（%）        C：75.18        H：8.24        N：3.67
实施例77
3-（1-甲基乙基）-4-羟基-5-[N-甲基-N-（2-羟基乙基）氨基甲基]苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        125-128℃（异丙醇/乙醚）
元素分析值（C18H23NO3S·HCl·1/4H2O）
计算值（%）        C：57.74        H：6.60        N：3.74
实测值（%）        C：57.76        H：6.71        N：3.81
实施例78
3-（1-甲基丙基）-4-羟基-5-[N-甲基-N-（2-羟基乙基）氨基甲基]苯基2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        114-117℃（异丙醇/乙酸乙酯）
元素分析值（C19H25NO3S·HCl）
计算值（%）        C：59.44        H：6.83        N：3.65
实测值（%）        C：59.30        H：7.13        N：3.73
实施例79
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-正丁基-N-（氨基甲酰甲基）氨基甲基]苯基2-噻吩基酮
熔点        146-147℃（乙醚）
元素分析值（C22H30N2O3S·1/3H2O）
计算值（%）        C：64.68        H：7.68        N：6.86
实测值（%）        C：64.59        H：7.52        N：6.75
实施例80
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）-N-甲基氨基甲基]-2′-三氟甲基二苯甲酮盐酸盐
熔点        175-176℃（乙醇乙酯/乙醚）
元素分析值（C22H26F3NO3S·HCl）
计算值（%）        C：59.26        H：6.10        N：3.14
实测值（%）        C：59.37        H：6.29        N：3.13
实施例81
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）-N-甲基氨基甲基]-2′，6′-二氯二苯甲酮盐酸盐
熔点        122-124℃（乙酸乙酯）
元素分析值（C21H25Cl2NO3S·HCl）
计算值（%）        C：56.46        H：5，87        N：3.13
实测值（%）        C：56.16        H：6.06        N：3.10
实施例82
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）氨基甲基]苯基噻吩基酮
熔点        145-146℃（乙酸乙酯）
元素分析值（C18H23NO3S）
计算值（%）        C：64.84        H：6.95        N：4.20
实测值（%）        C：64.81        H：7.14        N：3.81
实施例83
5-（N-羧基甲基-N-甲基氨基甲基）-3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基2-噻吩基酮
熔点        180-182℃（乙醇/水）
元素分析值（C19H23NO4S）
计算值（%）        C：63.14        H：6.41        N：3.88
实测值（%）        C：62.86        H：6.57        N：3.73
实施例84
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（3-羟基丙基）-N-甲基氨基甲基]苯基-2-噻吩基酮盐酸盐
熔点        146-148℃（乙醇/异丙基醚）
元素分析值（C20H27NO3S·HCl）
计算值（%）        C：60.36        H：7.09        N：3.52
实测值（%）        C：60.19        H：7.17        N：3.68
实施例85
3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-[N-（2-羟基乙基）-N-甲基氨基甲基]苯基2-噻吩基酮
（1）将94克3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基-2-噻吩基酮、650毫升盐酸、5毫升浓硫酸和76克甲醛缩二甲醇加到带有搅拌装置和气体引入管的1升3口烧瓶中。使混合物在70±2℃的温度下搅拌5小时，与此同时在反应液中通入氯化氢气体。反应完毕后，滤取析出的晶体，水洗后，使之在苯中重结晶，由此得到72克的3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-6-氯甲基苯-2-噻吩基酮，呈白色晶体状。
（2）将30.8克的3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-6-氯甲基苯基-2-噻吩基酮熔于200毫升乙醇中，再加15克的2-（甲氨基）乙醇，使之在加热回流下反应8小时。蒸出乙醇后，将残留物溶于氯仿中，并依次进行水洗和氯化镁干燥。然后蒸出氯仿，将残留物置入硅胶柱内，用乙酸乙酯-正己烷（1∶1）洗脱，由此分离得到目的物。将所得的目的物在甲醇-水中重结晶，最终得到2.8克微黄色目的物，熔点为99-101℃。
试验例
就本发明化合物的代表性例子进行有效性试验。其药理试验结果示于表1。所用的药物系成溶解或悬浊在0.5%甲基纤维素（MC）中的状态下使用。
（1）角叉菜胶浮肿抑制作用
试验用的雄性大鼠（SD系，6周令）7只为一组。药物经口服1小时后，在大鼠的右后肢足蹠皮下注射0.1毫升的0.5%角叉菜胶（λ-Carrageenin）。注射后第3小时，用体积描记仪（Plethysmometer，UGO-BASILE）测定该右后肢中足蹠容积，并从该值中扣除角叉菜胶注射前的右后肢足蹠容积，由此求得肿胀度。从相对于对照组肿胀度的药物处理组的肿胀度，求得抑制率，并算出ED30。
（2）醋酸扭动（Writhing）抑制作用
试验用的雄性小白鼠（dd        Y系，5周令）6只为一组。药物经口服1小时后，以0.1毫升/10克的剂量在这些小白鼠的腹腔内注射0.6%乙酸，在注射后20分钟内计数扭动的总次数。从相对于对照组的扭动次数的药物处理组的扭动次数，求出抑制率，并算出ED50。
（3）对热刺激引起的疼痛的抑制作用
试验用的雄性小白鼠（dd Y系，5周令）10只为一组。在小白鼠的尾尖部施以辐射热（250w，照射距离为4厘米），然后先出在4-7秒中显示出假性疼痛反应（尾部抽动）的动物，供实验用。在药物经口服后5、15、30、45及60分钟后，测定发现假性疼痛反应的时间。对于需要比被试验药物施用前显示出假性疼痛反应所需时间的平均值+3σ更长时间的小白鼠，则作为镇痛阳性。以在各测定时间中镇痛阳性率内最大阳性率者，作为该用量下的镇痛阳性率，算出ED50。
（4）胃肠障碍作用
试验用的雄性大鼠（SD系，5周令）10只为一组。使这些大鼠口服溶解或悬浊在生理食盐水中的药物。由此开始经17小时绝食后，在上述动物的静脉内注射0.5毫升的滂胺天兰，再经10分钟后，用乙醚将它们麻醉致死，然后取出胃。在取出的胃内注入约8毫升的5%甲醛水溶液，俟其半固定后，在实体显微镜下观察有无溃疡。即使在一处发现有溃疡的大鼠，则亦视其为溃疡形成阳性，由普罗比特平均疲劳强度推算法算出UD50。
（5）急性毒性
试验用的雄性大鼠（SD系，6周令）4只为一组。在这些动物口服药物7天后，观察有无死亡，由普罗比特平均疲劳强度推算法算出UD50。
Figure 891006656_IMG19
＊系文献值。
＊（1）系表示用500毫克/公斤的剂量无作用;
＊（2）表示用20毫克/公斤的剂量无作用。
由上表也可明显地看出，本发明之化合物具有碱性抗炎症剂和酸性抗炎症剂二者的特征，显示出有效的镇痛和抗炎症作用。
亦即，本发明之化合物不仅对醋酸扭动等的炎症性疼痛而且对热刺激引起的非炎症性疼痛也显示出能与可待因相匹敌的优异的镇痛作用，另一方面还显示出对角叉菜胶浮肿的抑制作用。
本发明化合物蒹有现有药物无可比拟的优异的镇痛作用和抗炎症作用，而且溃疡形成能和毒性均非常低。因此，其安全范围很广，可作为各种疼痛、关节炎、风湿病、上气管炎等治疗药而安全地用于人和其他哺乳动物中。

Claims (2)

1、一种以通式[Ⅰ]
Figure 891006656_IMG2
所表示的酰基苯酚衍生物的制备方法，其特征在于以下述通式(Ⅲ)
所示的化合物和通式(Ⅳ)
Figure 891006656_IMG4
所示的仲胺在醛的存在下进行反应，式中：
R1表示环烷基、取代或未取代的芳基、或 (其中A表示氧、硫或NR5，R5表示氢或烷基；而R6则表示氢、烷基或卤素)；
R2表示烷基或环烷基；
R3和R4可以是相同或不同的基团，各自表示氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基或环烷基，或者R3和R4相结合，与邻接的氮原子一起形成环状氨基。
2、一种以通式[Ⅰ]
Figure 891006656_IMG6
所表示的酰基苯酚衍生物的制备方法，其特征在于以下述通式[Ⅶ]
所示的化合物与通式[Ⅳ]
Figure 891006656_IMG8
所示的胺在碱的存在下进行反应;式中：
R1表示环烷基、取代或未取代的芳基、或
Figure 891006656_IMG9
（其中A表示氧、硫或NR5，R5表示氢或烷基;而R6则表示氢、烷基或卤素）;
R2表示烷基或环烷基;
R3和R4可以是相同或不同的基团，各自表示氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基或环烷基，或者R3和R4相结合，与邻接的氮原子一起形成环状氨基;
而X表示囟素。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5030647A (en) * 1990-02-09 1991-07-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory thienylbenzylamine compounds
AU749214C (en) 1997-11-21 2006-03-30 Purdue Neuroscience Company Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
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WO2003020273A2 (en) * 2001-09-03 2003-03-13 Newron Pharmaceuticals Spa Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an $g(a)-aminoamide and its analgesic use
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AU2005282028B2 (en) * 2004-09-10 2011-03-24 Newron Pharmaceuticals S.P.A. (halobenzyloxy) benzylamino-propanamides as sodium and/or calcium channel selective modulators
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PL3395372T3 (pl) 2009-02-20 2022-07-25 EnhanX Biopharm Inc. Układ do dostarczania leków na bazie glutationu
SG10201400957UA (en) 2009-03-25 2014-09-26 Abbott Lab Antiviral Compounds And Uses Thereof
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1149803A (en) * 1979-10-09 1983-07-12 Carroll W. Ours HYDROXYAMINOMETHYL DERIVATIVES OF BENZOYL DI-SUBSTITUTED .alpha.-PHENOXY ALKANOYL ESTERS
US4562201A (en) * 1982-07-26 1985-12-31 American Hospital Supply Corporation Aminomethyl benzanilides
US4644009A (en) * 1984-10-29 1987-02-17 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl-alkyl heterocyclic compounds

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