CN1113873C - 新的任选取代的苯基咪唑烷、中间体及其制备方法,作为药物的应用和含有它们的药物组合 - Google Patents

新的任选取代的苯基咪唑烷、中间体及其制备方法,作为药物的应用和含有它们的药物组合 Download PDF

Info

Publication number
CN1113873C
CN1113873C CN95191761A CN95191761A CN1113873C CN 1113873 C CN1113873 C CN 1113873C CN 95191761 A CN95191761 A CN 95191761A CN 95191761 A CN95191761 A CN 95191761A CN 1113873 C CN1113873 C CN 1113873C
Authority
CN
China
Prior art keywords
product
formula
group
trifluoromethyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN95191761A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1141631A (zh
Inventor
A·克劳斯纳
F·古贝特
J·－G·托施
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9400042A external-priority patent/FR2715402B1/fr
Priority claimed from FR9410660A external-priority patent/FR2724169B1/fr
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of CN1141631A publication Critical patent/CN1141631A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1113873C publication Critical patent/CN1113873C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

通式(I)所表示的产物；其中Z1和Z2相同或不相同，可以是氰基、硝基、卤素、三氟甲基或游离、酯化或成盐的羧基；基团-A-B-选自基团(a)和(b)，其中X是氧或硫，R3i表示除了氢之外的R3，R3选自氢、任选被取代的烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基；Y是氧或硫或NH，R4和R5相同或不相同，主要是羟基取代的烷基；除了如下产物之外，即其中R4和R5相同或不相同，是氢或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C12烷基，或R4和R5是C1-C7环烷基，或R4或R5之一是甲基，另一个是羟甲基，Y是氧或NH，-A-B-是(C)，Z1是4-硝基，Z2是3-CF3。

Description

新的任选取代的苯基咪唑烷、中间体及其制备方法， 作为药物的应用和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的任选取代的苯基咪唑烷，这类化合物的中间体，它们的制备方法，作为药物的应用以及含有这类化合物的药物组合物。
在日本申请J 48087030中，公开了3-苯基2-乙内酰硫脲，它具有抑制某些植物发芽的作用。
在欧洲专利申请0,494,819和0,578,516中，公开了咪唑烷，它具有抗雄激素物质的活性。然而，该专利的产物不同于本专利申请的产物。
本发明所涉及的产物可用通式(I)表示：其中：Z1和Z2是相同或不同的，表示氰基，硝基，卤素原子，三氟甲基或酯化、酰胺化或成盐的或游离的羧基。基团-A-B-选自如下基团和
Figure C9519176100083
其中X表示氧或硫原子，R3j表示除了氢之外的R3基团，R3选自如下基团：
-氢原子，
-含有至多12个碳原子的烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，这些基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素原子和如下基团：任选地被酯化、醚化或保护了的羟基、烷氧基、羟烷基、烯氧基、炔氧基、三氟甲基、巯基、氰基、酰基、酰氧基、芳基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜形式的任选取代的S-烷基、S-芳基，游离、酯化、酰胺化或成盐的羧基、氨基、单或二烷基氨基、3-6元的并任选地含有一个或多个选自硫、氧或氮等杂原子的环基和 基团，其中R7表示烷基、羟基、烷氧基、芳基或芳氧基；
此外，烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个氧、氮或硫原子间断，并且硫原子任选地被氧化成亚砜或砜形式，氮原子任选地被氧化；此外，芳基和芳烷基任选地被烷基、烯基或炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基或三氟甲基取代。
Y表示氧或硫原子或NH基团。
R4和R5，是相同或不同的，表示氢原子或具有1-12个碳原子的烷基，该烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、上文定义的
Figure C9519176100092
基团、任选地酯化、醚化或保护了的羟基、含有至多8个碳原子的直链或支链苯基硫基和烷基硫基，其中硫原子可被氧化成亚砜或砜形式的苯基硫基和烷基硫基，其本身任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、任选地被酯化、醚化或保护了的羟基、游离的、酯化、酰胺化或成盐的羧基、氨基、单或二烷基氨基，但不包括这样一些产物，即其中R4和R5相同或不相同，表示氢原子或具有1～12个碳原子的未被取代的或被一个或多个卤素原子取代的烷基；其中R4或R5之一表示甲基，另一个表示羟甲基，Y表示氧原子NH基团，基团-AB-表示如下基团：
Figure C9519176100093
4位上的Z1表示硝基，3位上的Z2表示三氟甲基；其中Z1和Z2均表示卤素原子或其中Z1和Z2之一表示卤素原子，R4和R5之一表示被基团-S-CH3取代的烷基，R3表示氢原子或烷基；
b)式(Ia)所表示的产物；
Figure C9519176100094
其中Z3表示氰基或硝基，R3a表示氢原子或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选地被氟原子或氰基取代；R4a和R5a之一表示甲基而另一个表示被氟原子取代的甲基，或R4a和R5a相同，表示被氟原子取代的甲基，或R4a和R5a与和它们相连的碳原子一起形成环戊基，
Xa表示硫或氧原子，但不包括这样一些产物，即其中Z3表示氰基，Xa表示硫原子，R3a表示甲基，R4a和R5a与和它们相连的碳原子形成环戊基。
C)如下产物：
-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(4，4-二甲基-3-(2-氟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
所述的式(I)、(Ia)表示的产物和上述产物以所有可能的外消旋的、对映的和非对映的异构体形式以及所述产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的盐的形式存在。
对于上文所述的和后面出现的取代基的定义，在下文中所用的定义有如下含义：
术语烷基表示具有至多12个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲异基、叔异基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基。
具有至多4个碳原子的烷基是优选的，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基和正丁基。
术语烯基表示具有至多12个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
在烯基中，具有至多4个碳原子的烯基是优选的，特别是烯丙基或丁烯基。
术语炔基表示具有至多12个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
在炔基中，具有至多4个碳原子的炔基是优选的，特别是炔丙基。
芳基指的是碳环芳基，如苯基或萘基，或5元或6元单环杂环芳基，或由稠环构成的含有一个或多个优选自氧、硫和氮的杂原子的杂环芳基。在5元杂环芳基中，可列举如下基团：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、四唑基。
在6元杂芳基中，可列举的是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
在稠环芳基中，可列举的是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和喹啉基。
苯基、四唑基和吡啶基是优选的。
芳烷基指的是由上述烷基和芳基结合得到的基团。
苄基、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基或四唑基甲基是优选的。
当然，卤素指的是氟、氯、溴或碘原子。
氟、氯或溴原子是优选的。
作为被一个或多个卤原子取代的烷基的具体实例，可列举如下基团：一氟、氯、溴或碘甲基、二氟、二氯或二溴甲基和三氟甲基。
作为取代的芳基或芳烷基的具体实例，可列举的是，其苯基的对位被氟原子或甲氧基或三氟甲基取代。
优选酰基指的是具有至多7个碳原子的基团，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但也可以表示戊酰基、己酰基、丙烯酰基、巴豆酰基或氨基甲酰基，也可列举甲酰基。
酰氧基指的是其中酰基具有上述含义的基团，例如乙酰氧基或丙酰氧基。
酯化的羧基指的是诸如烷氧羰基那样的基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基。丙氧羰基、丁氧羰基或叔丁氧羰基。
还可以列举的是由易断裂的酯残基形成的基团，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基；酰氧基烷基，例如新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基、乙酰氧基甲基或乙酰氧基乙基；烷氧基羰基氧基烷基，例如甲氧羰基氧基甲基或乙基、异丙氧基羰基氧基甲基或乙基。
该类酯基可从例如欧洲专利EP0034536中找到。
酰胺化的羧基指的是 类型的基团，其中R8和R9可相同或不同，表示氢原子或具有1～4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在上文定义的基团 中， 基团表示氨基、甲氨基或二甲氨基是优选的。
基团 也可以表示可含有其它杂原子的杂环。可列举的是吡咯基、咪唑基、吲哚基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基。哌啶子基或吗啉代是优选的。
成盐的羧基指的是例如与等当量的钠、钾、锂、钙、镁或铵形成的盐。也可以是与有机碱，例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺形成的盐。
钠盐是优选的。
优选烷基氨基指的是其中烷基具有至多4个碳原子的基团。可以列举的是甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁(直链或支链)氨基。
同样，优选的二烷基氨基指的是其中烷基具有至多4个碳原子的基团，例如，可以列举的是二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基。
含有一个或多个杂原子的杂环基指的是例如饱和杂环、单环基团，例如环氧乙烷基、一氧戊环基、二氧戊环基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
任选地被选自硫、氧或氮原子的杂原子间断的烷基、烯基或炔基指的是在其结构中含有一个或多个相同或不同的这些原子的基团，显然这些杂原子不能位于基团的端部。可以列举的是例如烷氧基烷基，像甲氧基甲基或甲氧基乙基，或者是烷氧基烷氧基烷基，例如甲氧基乙氧基甲基。
酯化的、醚化的或保护的羟基指的是根据本领域技术人员已知的常规方法分别由羟基形成的基团
Figure C9519176100131
α2-O-α3或-O-P，其中P表示保护基团，α1、α2和α3尤其是表示具有至多12个碳原子的烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，并可能如同以上所定义的特别是像R3那样地被取代。
关于保护基P的实例以及被保护羟基的形成，可参考本领域技术人员常用的这本书：Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene，Harvard University，printed in 1981 by Wiley-IntersciencePublishers，John Wiley & Sons。
可用P表示的羟基保护基可选自：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、苯甲酰基甲酰基、对硝基苯甲酰基。也可列举如下基团：乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、β，β，β-三氯乙氧羰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、1-环丙基乙氧羰基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基四氢吡喃基、三苯甲基、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、三氯乙基、1-甲基1-甲氧基乙基、邻苯二甲酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、草酰基、琥珀酰基和新戊酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、甲磺酰基、氯代苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对叔丁基苯甲酰基、辛酰基、丙烯酰基、甲基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基。
P尤其可以表示如下基团：或也可以是硅衍生物，例如三甲基甲硅烷基。
当式(I)和(Ia)的如上定义的产物含有可被酸成盐的氨基时，应理解为该酸的盐也是本发明的一部分。例如可列举的是与例如盐酸或甲磺酸形成的盐。
本发明特别涉及的是如上定义的式(I)的产物，其中Z1和Z2表示三氟甲基、硝基或氰基，Y表示氧原子或NH基团，基团-A-B-表示如下基团：
Figure C9519176100141
其中X表示氧或硫原子，R3表示氢原子、具有至多6个碳原子的，任选地被一个或多个氧或硫原子间断的直链或支链烷基、苯基或吡啶基，这些基团任选地被一个或多个如下基团取代：卤素原子、苯基、任选被酯化、醚化或保护了的羟基、烷氧基、氰基、三氟甲基、羟基烷基、游离、酯化、酰胺化或成盐的羧基、氨基、单或二烷基氨基，吡啶基的氮原子有时是被氧化了的，
R4和R5表示有至多6个碳原子的，任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链烷基，所述取代基选自任选地酯化、醚化或保护了的羟基、卤素原子、其中R7表示直链或支链烷基或烷氧基的
Figure C9519176100142
基团，烷基硫基和苯硫基，烷基硫基和苯硫基本身任选地被一个或多个选自卤素原子和游离、酯化、醚化或保护了的羟基所取代。
式(I)表示的上述化合物  以所有可能的外消旋体的、对映的和非对映的异构体形式以及由式(I)表示的所述产物与无机和有机酸或无机和有机碱所形成的盐的形式存在。
在这些产物中，本发明特别涉及到的是如上定义的式(I)表示的产物，其中Z1和Z2表示三氟甲基、硝基或氰基，Y表示氧原子或NH基团，基团-A-B-表示如下基团：
Figure C9519176100143
其中X表示氧或硫原子，R3表示氢原子或有1～6个碳原子，任选地被一个或多个如下基团取代的烷基，这些取代基团选自卤素原子和任选地被酯化、醚化或保护了的羟基、游离、酯化、酰胺化或成盐的羧基和氰基，所述烷基任选地被一个或多个氧或硫原子间断。
R4和R5表示有至多6个碳原子的并任选地被一个或多个如下取代基取代的烷基，取代基选自任选地被酯化、醚化或保护了的羟基、卤素原子以及烷硫基和苯硫基，其本身可任选被一个或多个卤素原子和羟基取代；式(I)所表示的上述产物以所有可能的外消旋体的、对映的和非对映的异构体形式及其与无机和有机酸或无机或有机碱所形成的盐的形式存在。
在这些产物中，本发明的更特别涉及到的是如上定义的式(I)所表示的化合物，其中Y表示氧原子或NH基团，3位上的Z2表示三氟甲基，4位上的Z1表示氰基或硝基。
X表示氧或硫原子，R3表示氢原子或有至多4个碳原子的，任选地被一个或多个选自卤素原子或氰基的基团取代的烷基。
R4和R5是相同或不同的，表示有至多4个碳原子的被任选酯化、醚化或保护了的羟基、卤素原子或苯硫基任选取代的直链或支链烷基，这里的苯基硫基也可任选被卤原子或羟基取代；
式(I)所表示的上述产物以所有可能的外消旋体的、对映的和非对映异构体形式  以及上述式(I)所表示的产物与无机和有机酸或无机和有机碱所形成的盐的形式存在。
在本发明的优选产物中，可具体地列举出如上定义的式(I)所表示的产物，其名称如下：
-2-(三氟甲基)-4-(4-(羟基甲基)-4-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苄腈，
-4-(3，4-二甲基)-4-(羟基甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-2-(三氟甲基)-4-(4-(羟基甲基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苄腈，
-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(羟基甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-1，5-二甲基-5-(羟基甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，
-4-(4，4-二(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈
式(I)所表示的上述产物以所有它们的外消旋的、对映的和非对映的异构体形式以及式(I)所表示的上述产物与无机和有机酸或与无机和有机碱所形成的盐的形式存在。
本发明同样涉及到如上定义的式(Ia)所表示的产物，其名称如下：
-4-(4-(氟甲基)-3，4-二甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(-3，4-二甲基)-4-(氟甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(氟甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(2，4-二氧代-1-(2-  氟乙基)-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-1，5-二甲基-5-(氟甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，
-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-5-(氟甲基)-5-甲基-1-咪唑烷乙腈，
-4-(4，4-二(氯甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈。
式(Ia)所表示的上述产物以所有可能的外消旋体的、对映的和非对映的异构体形式以及式(Ia)所表示的上述产物与无机和有机酸或无机和有机碱所形成的盐的形式存在。
同样，本发明还涉及到如上定义的式(I)、(Ia)所代表的产物及前面提到的产物的制备方法，其特征在于：
或者使式(II)所表示的产物：其中Z1、Z2和X具有上述含义，在叔碱存在下与如下式(III)所表示的产物反应：其中R4和R5具有上述的含义，R3’具有如对R3所述的含义，其中可能带有的活性官能团是任选被保护的，并且R4和R5不同时表示甲基，另外，如果Z1表示在4位的NO2基，Z2表示在3位的CF3，X表示氧原子，R3’表示氢原子，则R4或R5之一不表示CH3，另一个不表示CH2OH基团，以得到式(IV)所表示的产物：其中Z1、Z2、X、R3’、R4和R5具有如上定义。
或者使如上定义的式(II)所表示的产物在叔碱存在下与如下式(VII)所表示的产物反应：
Figure C9519176100173
其中W具有R5基团相同的含义，但不包括氢被游离、酯化、醚化或保护的羟基和权利要求1定义的 基团取代的烷基，P表示OH的保护基，或使得O-P表示醚化的羟基的基团，R3’和R4具有如上所指出的含义，以得到式(VIII)表示的产物。其中X、Z1、Z2、R3’、R4、W和P具有如上所述的含义；
在式(VIII)所表示的产物中，如有必要和如果愿意，OH基团可由OP基团释放出来，如再有必要并且愿意，OH基团可被酯化或转化成卤素；
式(IV)和(VIII)所表示的产物，如有必要并且愿意，可以任何顺序进行任何一种或多种如下反应：
a)R3’可能带有的任选的保护基团的脱除反应；
b)＞C＝N基团转化成羰基官能团的水解反应；如果需要，将＞C＝S基团转化为＞C＝O基团；
c)一个或多个＞C＝O基团转化为＞C＝S基团的反应；
d)使R3表示氢原子，并且＞C＝NH水解为羰基官能团的式(IV)或(VIII)表示的产物与式Hal-R3”试剂反应，其中R3”具有R3’的含义，只是氢除外，Hal表示卤素原子，以得到权利要求1定义的式(I)、(Ia)所表示和上面列举的产物，其中-A-B-基团表示如下基团，或
Figure C9519176100183
其中R3”具有如上所示的含义，随后，如果愿意，使这些产物与R3”可能带有的任选的保护基团的脱除试剂反应，或如果需要，与酯化、酰胺化或成盐试剂反应；
或者如上定义的式(II)所表示产物在叔碱存在下与如下式(III’)产物反应；其中R3’、R4和R5具有如上所述的含义，Q表示碱金属原子或具有1～6个碳原子的烷基，以得到式(IVa)表示的产物：其中X、Z1、Z2、R3’、R4和R5具有如上所述的含义，还可根据需要以任何顺序进行任何一种或多种如下反应：
a)R3’可能带有的任选的保护基团的脱除反应；
b)一个或多个＞C＝O基转化为＞C＝S基的反应，或如果需要，＞C＝S基转化为＞C＝O基的反应；
c)使R3’表示氢原子的式(IVa)表示产物与式Hal-R3”表示的产物反应，其中R3”具有除氢之外的R3’的含义，Hal表示卤素原子，以得到如上定义的式(I)、(Ia)表示的和前面列举的产物，其中A-B-表示如下基团：或
Figure C9519176100194
其中R3”具有如上所述的含义，如果愿意，这些产物与R3”可能带有的任选的保护基团的脱除试剂反应，或如果需要，与酯化、酰胺化或成盐试剂反应；
或者Hal和R3”具有如上所述的含义的式Hal-R3”所示的试剂与如下式(IV’)所表示产物反应。
Figure C9519176100201
以得到式(IV”)表示的产物：式(IV)、(IVa)、(IV’)、(IV”)或(VIII)表示的产物代表或不代表式(I)表示的产物，如有必要或如果愿意，为得到式(I)表示的产物，可以任何顺序进行一种或多种如下反应：
a)R3”可能带有的任选的保护基团的脱除反应，随后，如果需要，与酯化、酰胺化或成盐试剂反应；
b)转化一个或多个＞C＝O基为＞C＝S基的反应，于是，以所有可能的外消旋体的、非对映的和非对映的异构体形式得到式(I)所表示的上述产物。
式(II)所示的产物与式(III)所示的产物的反应优选在有机溶剂，例如四氢呋喃或二氯乙烷中进行，但也可以使用乙醚或异丙醚。
操作在叔碱，例如三乙胺或吡啶或甲基乙基吡啶存在下进行。
R3可能带有的并任选地被保护的活性官能团是羟基或氨基官能团。用常用的保护基团保护这些官能团，可列举例如如下氨基的保护基团：叔丁基、叔戊基、三氯乙酰基、氯乙酰基、二苯甲基、三苯甲基、甲酰基、苄氧羰基。
作为羟基的保护基团，可列举的是，例如，甲酰基、氯乙酰基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。
然而，上文所列的基团是非限制性的，其它保护基团，例如在肽化学中已知的保护基团也可以使用。该类保护基团的说明可在例如法国专利BF 2,499,995中找到，该专利的内容在此列为参考文献。
可能对保护基进行的脱除反应按上述专利BF2,499,995中所述的方法进行。优选的脱除方法是酸性水解，所用的酸选自盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸。盐酸是优选的。
可能将＞C＝NH基团转化为酮基的水解反应同样优选使用酸，像盐酸，例如含盐酸的在回流下进行。
当＞C＝NH基团转化为羰基的水解反应在同时还含有＞C＝S基团的分子上进行时，该基团也可能转化为＞C＝O基团。R3可能带有的游离羟基这时可转化为SH基团。
一个或多个＞C＝O基团转化为＞C＝S基团的反应在下式表示的所谓Lawesson试剂存在下进行：该试剂是由例如FLUKA公司销售的产品，它的用途在例如如下文献中有所描述：Bull.Soc.Chim.Belg.Vol.87，No.3，(1987)，p.229。
当需要将两个＞C＝O官能团转化为两个＞C＝S官能团时，操作在过量Lawesson试剂存在下进行。当起始物料的分子含有一个＞C＝S官能团和一个＞C＝O官能团，需要将上述＞C＝O官能团转化为＞C＝S官能团时，进行同样的操作。
另一方面，如果起始物料的分子含有两个＞C＝O官能团并需要得到仅含一个＞C＝S官能团的产物，则操作在不足量的Lawesson试剂存在下进行。于是通常得到三个产物的混合物：两个各含有一个＞C＝O官能团的一个＞C＝S官能团的产物和一个含有两个＞C＝S官能团的产物。这些产物可随后通过常规方法，例如色谱法分离。
式(IV)、(IVa)、(IV’)或(VIII)表示的产物与式Hal-R”3表示的试剂的反应在强碱，例如氢化钠或氢化钾存在下进行。操作可在季铵盐，例如叔丁基铵存在下通过相转移反应进行。
—R”3取代基可带有的保护基团可以是例如上文提到的用于R3的保护基之一，保护基团的脱除反应在上文所述的条件下进行。
在下文中有使用盐酸对叔丁基二甲基甲硅烷基进行脱除反应的实施例。
—其中R”3含有一个游离OH基团的如上定义的式(I)、(Ia)表示的产物的可能的酯化反应在经典条件下进行，可以在碱，例如吡啶存在下使用酸或官能衍生物，例如酐，如乙酐。
其中R”3表示COOH基的如上定义的式(I)、(Ia)所表示的和前面列举的产物的可能的酯化或成盐反应，在本领域技术人员已知的经典条件下进行。
—其中R”3含有COOH基团的如上定义的式(I)、(Ia)所表示的产物的可能的酰胺化反应在经典条件下进行。伯胺或仲胺可作用于酸的官能衍生物，例如对称的或混合的酐。
如上定义的式(II)所表示的产物与如上定义的式(VII)所表示的产物的反应以得到如上定义的式(VIII)所表示的产物的操作，显然可在二氯甲烷存在下和在约-30℃温度下进行。
同样，本发明还涉及到如下式(I”)所表示的产物的制备方法：其中R4和R5是如上定义的，  R”1、R”2、-A”-B”-具有上文所示的Z1、Z2和-A-B-的含义，不过，-A”-B”-代表-CO-N(R”’3)-基团，其中R3”’表示氢原子或有至多7个碳原子的直链或支链烷基，Y表示氧原子时，R”1表示氰基。制备方法的特征在于使式(V)所表示的产物：其中R”1和R”2具有如上的定义，Hal表示卤素原子，与如下式(VI)所表示的产物反应：
Figure C9519176100232
其中-A”-B”-、R4、R5和Y具有如上的定义，反应在催化剂存在下，并可能在一种溶剂中进行。
对于式(V’)所表示的产物，术语Hal优选表示氯原子，但也可以表示溴或碘原子。
催化剂的作用是很可能是吸收释放出的卤化氢，从而有助于式(V)与式(VI)所表示的产物的缩合反应，以得到目标产物。
本发明的更具体地涉及到如上定义的方法，其中催化剂是自然金属或金属氧化物，或一种碱。
当使用的催化剂是一种金属时，该金属可以是铜或镍。金属可以是自然形式的，金属氧化物形式的，或金属盐形式的。
金属盐可以是氯化物或乙酸盐。
当催化剂是一种碱时，该碱可以是例如氢氧化钠或氢氧化钾，并且，如果需要，可以在反应介质中加入二甲基亚砜。
本发明的更具体地涉及到如上定义的方法，其中催化剂选自氧化亚铜、氧化铜、自然铜和一种碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾。
用作催化剂的自然铜优选为粉末形式的。
本发明特别涉及的是如上定义的方法，其中催化剂是氧化亚铜。
使用的溶剂优选选自高沸点醚类，例如二苯醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和二甲基亚砜，但也可以使用高沸点油，例如石蜡油或凡士林油。
本发明还特别涉及到如上定义的方法，其特征在于操作是在醚型溶剂，例如二苯醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚或二甲基亚砜存在下进行。
本发明还特别涉及到如上定义的方法，其中所使用的溶剂为二苯醚或三甘醇二甲醚。
如上定义的目标产物的制备过程可在加压或常压下进行，优选在高温下进行。
因此，本发明如此涉及的是如上定义的方法，其特征在于反应在高于100℃，优选高于150℃的温度下进行。
本发明的更具体涉及的是如上定义的方法，其特征在于反应进行2小时以上。
本发明很具体地涉及到的是如上定义的方法，其特征在于反应在氧化亚铜存在下，在三甘醇二甲醚中，在高于或等于200℃的温度下进行3小时以上。
本发明的目标产物具有有趣的药理性质，尤其它们固定于雄性激素受体，具有抗雄性激素物质活性。
在实验部分给出的试验说明了这些性质。
这些性质使得本发明如上定义的式(I)所表示的产物在以下几个主要方面可作药物使用：
—治疗前列腺的腺瘤和瘤形成，以及前列腺的良性肥大，可以单独使用或与LHRH类似物结合使用。还可以用于治疗具有雄性激素受体的良性或恶性肿瘤，特别是治疗乳腺、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴系统、肾和肝的癌症。
—治疗皮肤病，例如痤疮、皮脂溢出过多、脱发或多毛症。因此，这些产物在皮肤病学中可单独地使用，或与用于治疗痤疮、脱发或多毛症的抗菌素结合使用，这些抗菌素包括，例如壬二酸和梭链孢酸的衍生物、红霉素、以及视黄酸的衍生物或5α-还原酶抑制剂，例如(5α，17β)1，1-二甲基乙基-3-氧代-4-氮杂-雄(甾)-1-烯-17-羧酰胺(或Fihastéride，Merck llēme Ed.)。它们还可以与刺激生发的产物，例如用于治疗脱发的长压定(Minoxidil)结合使用。
放射活性形式(氚、碳14、碘125或氟18)的如上定义的式(I)、(Ia)所表示的和前面列举的产物还可用作雄激素受体的特殊标记，从而可在医疗成像中用于诊断。
如上定义的式(I)、(Ia)所表示的和前面列举的产物也可用于兽医领域，以治疗行为性疾病(例如攻击性)，依赖于雄激素的疾病(例如狗的肛门周(Circum analum))和具有雄激素受体的肿瘤。它们还可用于进行动物的化学阉割。
因而本发明还涉及到的是如上定义的式(I)和(Ia)所表示的产物在医药学上可以接受的，作为医物的应用。
本发明还涉及到如下产物作为药物的应用：
-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(4，4-二甲基-3-(2-氟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
本发明特别涉及的是如下产物作为药物的应用：
-2-(三氟甲基)-4-(4-(羟基甲基)-4-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苄腈，
-4-(3，4-二甲基)-4-(羟基甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-2-(三氟甲基)-4-(4-(羟基甲基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苄腈，
-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(羟基甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-1，5-二甲基-5-(羟基甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，
-4-(4，4-二(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈
同样，本发明特别涉及的是式(Ia)所表示的产物作为药物的应用：
-4-(4-(氟甲基)-3，4-二甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(3，4-二甲基)-4-(氟甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(氟甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(2，4-二氧代-1-(2-  氟乙基)-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
-1，5-二甲基-5-(氟甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，
-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-5-(氟甲基)-5-甲基-1-咪唑烷乙腈，
-4-(4，4-二(氟甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈，
产物可通过非肠道的、口服的、经舌的、直肠或局部用药的途径给药。
同样，本发明涉及到药物组合物，其特征在于这类组合物含有作为药物活性成分的至少一种如前面定义的式(I)、(Ia)所表示的和前面列举的产物。
这些组合物可以注射用溶液或悬浮液、片剂、糖衣片剂、胶囊、糖浆、栓剂、乳剂、软膏和洗剂的形式存在。这些药物形式根据常用方法制备。活性成分可与在这些组合物中通常采用的赋形剂混合，例如含水或非水赋形剂、滑石粉、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、动物或植物来源的脂肪物质、石蜡衍生物、乙二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
口服的常用剂量可根据患者  和所治疗的疾病而变化，可以是例如10mg～500mg/天·人。
本发明起始所用的式(II)表示的产物可通过使光气(X表示氧原子时)或硫光气(X表示硫原子时)与下式(A)表示的相应的胺反应制备：
Figure C9519176100271
在下文中的实施例中有该制备方法的例子。该类型的产物也在法国专利BF 2,329,276中有所描述。
式(A)的胺在欧洲专利EP 0002892或法国专利BF 2142804中描述。
式(III)或(III’)表示的产物是已知的，可根据如下出版物中描述的方法由相应的氰醇制备：J.Am.Chem.Soc.(1953)， 75，4841，BELL I 4526或J.Org.Chem. 27 2901(1962)。
其中R’3不是氢原子的式(III)表示的产物可通过在用于上文中R”3Hal与式(IV)表示的产物反应的条件下，由式R”3Hal产物与2-氰基-2-氨基丙烷反应得到。这类制备方法的实例见参考文献(Jilek等人，Collect，Czech.Chem.Comm.54(8)2248(1989)。
式(IV’)所表示的产物在法国专利BF 2,329,276中有所描述。
在作为本发明所涉及的，用于得到如上定义的式(I)、(Ia)所表示的产物的制备方法中用作起始物质的式(V)和(VI)所表示的产物是已知的，有商品可以买到，也可根据本领域技术人员已知的方法制备。
式(VI)表示的产物的制备方法主要在如下出版物中有所描述：-Zhur.Preklad.Khim.28，969-75(1955)(CA  50，4881a，1956)-Tetrahedron  43，1753(1987)-J.Org. 52，2407(1987)-Zh.Org.Khim. 21，2006(1985)-J.Fluor.Chem. 17，345(1981)或在如下专利：-德国专利DRP 637318(1935)-欧洲专利ED 0130875-日本专利JP 81,121,524。
作为乙内酰脲衍生物的式(VI)所表示的产物是被广泛使用并在文献中常见的，例如在如下文章中：-J.Pharm.Pharmacol.，67，Vol.19(4)，p.209-6(1967)-Khim.Farm.Zh.，67，Vol.1(5)p.51-2-German Patent 2,217,914-European Patent 0,091,596-J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，p.219-21(1974)。
作为新的工业产品，特别是作为用作中间体来制备式(I)、(Ia)所表示的和前面所列举的产物的新的工业产品，本发明还涉及到式(IVi)所表示的产物：其中Z1、Z2、R4、R5和Y有如上所述的定义，基团：
Figure C9519176100282
选自如下基团：或 其中X表示氧或硫原子，R3j选自含有被保护的活性官能团的R3，但不包括以下产物，其中R4和R5是相同或不同的，表示氢原子或任选地被一个或多个卤素原子取代的具有1～12个碳原子的烷基。
在可被保护的活性官能团中，可列举羟基或氨基。这些官能团可按上文中取代基R3的保护方法进行保护。
如下实施例说明本发明，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1：2-(三氟甲基)4-(4-(羟基甲基)-4-甲基2，5-二氧代1-咪唑烷基)苄腈
步骤A：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)2-丙酮
将50g羟基丙酮、100cm3二氯甲烷和0.5g1％单水合对甲苯磺酸混合在一起，在20℃在5小时内加入62.44g  3，4-二氢-2-4-吡喃。加入之后的2小时30分钟后，加入0.5g对甲苯磺酸，随后将混合物搅拌1小时30分钟，加入100cm3饱和碳酸氢钠水溶液。在碱性pH值下搅拌5分钟后，进行倾析，用二氯甲烷提取，随后用水洗涤，将有机相干燥、过滤和蒸发至干。得到101.8g所期望的产物(浅黄色油状物)。
步骤B：2-氨基2-甲基3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙腈
将在1升乙腈中的77.3g氰化钾、178.1g氧化铝和70g氯化铵在超声波下搅拌1小时，期间保持温度40℃。
随后加入95g步骤A得到的产物，用0.2L乙腈冲涮容器后，搅拌约21小时。
进行过滤，随后用乙腈冲洗并干燥。硅胶色谱(洗脱剂：环己烷-乙酸乙酯1-1)进行纯化得到65.5g所期望的产物(黄色油状物)。IR光谱：CHCl3C≡N    2230NH      3393
      3330
步骤C：2-(三氟甲基)-4-(4-(羟基甲基)-4-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苄腈
a)缩合：2-(三氟甲基)-4-[5-亚氨基-4-甲基-2-氧代-4-[[(四氢-2-H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-1-咪唑烷基]苄腈
在20℃±2℃，将上述步骤B得到的产物12.77g加入127.7ml二氯甲烷中。随后在搅拌下，在-30℃±3℃，于约1小时30分钟内加入预先过滤好的11.4g按欧洲专利申请EP0494819中实施例7的制备方法得到的产物在171ml二氯甲烷中的溶液，在-30℃±3℃搅拌约1小时，然后在40℃减压蒸发溶剂，得到24.7g所期望的缩合产物，其用于甲醇水解过程。
b)水解：2-(三氟甲基)-4-(4-(羟基甲基〕-4-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苄腈
将如上a)中得到的产物21.3g在搅拌和20℃±2℃下加入213ml甲醇中。随后在2分钟内加入67ml 2N盐酸。使混合物回流1小时后，使其在搅拌下冷却。在通过蒸馏出100ml甲醇而浓缩后，在0°/+5℃温度下，将反应混合物在电磁搅拌下放置1小时，随后分离。
纯化得到的结晶，加入三倍体积的甲醇，随后回流15分钟，在搅拌下冷却至20-25℃并分离。得到10.7g所期望的产物(白色晶体)。M.p.＝218℃元素分析：
  理论值：                   60℃干燥的产物C％    49.85                     49.7N％    13.4                      13.4F％    18.19                     18.0H％    3.22                      3.2IR配合物吸收OH/NH区域-C≡N                            ～2230cm-1＞＝O                            1780-1735cm-1芳环                              1604-1575-1503cm-1
实施例2：2-(三氟甲基)-4-(4-(羟基甲基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苄腈
1)四氢吡喃的形成：
将626mg实施例1的产物，10ml四氢呋喃、30mg对甲苯磺酸、H2O和2ml二氢吡喃混合在一起，约30分钟后，将混合物倒入10ml碳酸氢钠和1ml三乙胺中，用氯仿提取，有机相用盐水洗涤、干燥并蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2，MeOH)进行纯化，得到830mg所期望的醚。
2)氮的甲基化
将103mg 50％的氢化钠加入到7ml二甲基甲酰胺中，然后在40分钟内加入830mg上述1)中得到的醚。在停止释放氢气后10分钟，将反应介质放置在水浴中，加入0.18ml甲基碘和0.5ml二甲基甲酰胺。在反应30分钟后，将介质倾入40ml含约0.5g磷酸二氢钾的水中，用乙醚提取，随后用盐水洗涤有机相，干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-Me2CO，95-5)进行纯化。得到用于下一步骤的产物770mg。
3)四氢吡喃醚的水解
将770mg上述2)中得到的N-甲基化醚加入到10ml甲醇和1.5ml 2N盐酸中，加热到约40℃。
30分钟后，将混合物冷却至室温，倾入到20ml碳酸氢钠中，用氯仿进行提取，提取液用盐水洗涤、干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-Me2CO，3-1)进行纯化。将111mg上述得到的粗产物在5ml热异丙醇中重结晶，浓缩至约1ml，用冰冷却16小时。在过滤和干燥后，得到90mg所期望的产物(白色晶体)M.p.＝178～179℃。元素分析：
         C   H    F    N％计算值     51.38  3.70   17.41  12.84％实验值     51.5   3.7    17.5   12.8IR CHCl3OH                               3620cm-1＞＝O                            1781-1728cm-1C≡N                             2235cm-1芳环                              1615-1576-1505cm-1 UV  EtOHMax          262nm     ε＝13900Infl         278nm     ε＝7200Infl         286nm     ε＝3800
实施例3：4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(羟基甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
a)用1，2-溴氟乙烷进行的烷基化
在30分钟内将830mg实施例2的步骤1)得到的醚和7.5ml二甲基亚砜滴加到104mg 5％氢化钠中。在停止释放氢气约20分钟后，一次加入0.22ml 1，2-溴氟乙烷，在反应约1小时后，将介质倾入含有500mg磷酸二氢钾的5ml水中，用乙醚提取。有机相用水洗涤，随后用盐水洗涤，干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-Me2CO，97.5-2.5)进行纯化，得到743mg期望的产物。
b)四氢吡喃醚的水解
将743mg上述1)得到的产物加入到10ml甲醇和1.5ml 2N盐酸中，将混合物加热至40℃，45分钟后，将混合物倾入20ml碳酸氢钠中，用氯仿提取。有机相用盐水洗涤，干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-Me2CO，9-1)进行纯化，随后将得到的结晶溶解于20ml 60℃的异丙醇中，随后经过滤、冲洗并浓缩至约5ml，用冰冷却约1小时并分离，得到466mg所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝146-147℃。元素分析：
        C    H    F    N％计算值     50.15  3.65   21.15  11.70％实验值     50.1   3.50   20.9   11.7IR CHCl3OH                              3612cm-1＞＝O                           1782(m)-1727(f)cm-1C≡N                            2235cm-1 UV EtOHMax         260nm     ε＝15500Infl        278nm     ε＝6700Infl        286nm     ε＝3300
实施例4：4-(3，4-二甲基)-4-(羟基甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A：(±)2-甲基-2-(甲基氨基)-3-[(四氢-2-H-吡喃-2-基)氧基]丙腈
将1.54g甲胺盐酸盐在10cm3水中的溶液和3.35g实施例1的步骤A得到的酮混合，将得到的悬浮液搅拌约10分钟。
将1.06g NaCN在5cm3水中的溶液倾入混合物中，在室温下搅拌过夜。
用二氯甲烷进行提取，提取液用氯化钠饱和水溶液进行洗涤，干燥并减压蒸发溶剂。得到用于下一步骤的3.72g所期望的产物(黄色油状物)。IR CHCl3NH          ～3345cm-1C≡N        ～2230cm-1。
步骤B：2-(三氟甲基)-4-[5-亚氨基-3，4-二甲基-4-[[(四氢-2-H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-2-硫代-1-咪唑烷基]苄腈
加入2.38g氨基腈在8cm3 1，2-二氯乙烷中的溶液和0.5cm3三乙胺，将混合物冷却至-5％～0℃温度下，在20分钟内和低于0℃的温度下倾入2.75g按欧洲专利申请EP 0494819中实施例11的制备方法得到的异硫氰酸酯在17cm3 1，2-二氯乙烷中的溶液。使反应介质恢复至室温，维持搅拌约2小时，随后干燥并减压蒸发溶剂。
用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-丙酮，92-8)进行纯化后，得到3.31g所期望的产物。IR CHCl3＞C＝MH                         3308cm-1-C≡N                           2236cm-1＞C＝N                          1679cm-1-C＝S                           1614cm-1芳环                             1575cm-1
                             1505cm-1
                             1496cm-1
步骤C：4-(3，4-二甲基)-4-(羟基甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
将19cm3 2N盐酸滴加3.25g在步骤B中得到的产物在35cm3甲醇中的溶液中，使之回流35分钟。
用碳酸氢钠溶液进行中和，用氯仿提取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥并减压蒸发除去溶剂。在用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-ACOEt85-15)进行纯化后，用10cm3异丙醇重结晶，得到1.90g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝167°～168℃。元素分析：
          C    H    N     F      S％计算值      48.98  3.52   12.24   16.60    9.34％实验值    48.9  3.6   12.1   16.7   9.1IR CHCl3C＝NH                             未发现-OH                               3620cm-1＞C＝O                            1759cm-1＞C≡N                            2238cm-1芳环与共轭体系                     1610cm-1
                               1576cm-1
                               1505cm-1
                               1494cm-1
实施例5：1，5-二甲基-5-(羟基甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮
步骤A：四氢吡喃醚的形成
按实施例2的步骤1)进行操作，只是用870mg按欧洲专利申请EP0305270中实施例2的方法得到的产物在13ml四氢呋喃、40mg对甲苯磺酸、H2O、2.6ml二氢吡喃中的溶液而不用本发明实施例1的产物。在约15分钟后，将反应混合物倾入10ml饱和碳酸氢钠溶液和1ml三乙胺中，用氯仿提取。用盐水洗涤有机相，干燥，减压蒸发溶剂并用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-MeOH，95-5)进行纯化，得到所期望的产物。
步骤B：氮的甲基化
用步骤A中得到的产物，进行如实施例2的步骤2)中所述的操作，得到所期望的产物。
步骤C：四氢吡喃醚的水解
用955mg步骤B中得到的产物，进行如实施例2的步骤3)中所述的操作，得到698mg所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝153-54℃。元素分析：
          C    H    F     N％计算值      44.96  3.48   16.41   12.10％实验值      45.0   3.50   16.3    12.1IR CHCl3OH                              3620cm-1＞C＝O                          1782-1727cm-1芳环和NO2的吸收峰          1618-1596-1545-1498cm-1 UV  EtOHInfl                214nm      ε＝13000Max                 271nm      ε＝6100Infl                320nm
实施例6：4-(4-氟甲基)-3，4-二甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
在1ml冷却至约-60℃的四氢呋喃中加入0.2ml二乙基氨基硫三氟化物(diethylaminosulfure trifluorure)随后滴加冷却至-60℃的0.2g实施例2的产物和6.5ml四氢呋喃的溶液。
将所得到的混合物恢复到室温，然后加热至30℃，1小时后，将反应介质倾入18ml碳酸氢钠中，用乙醚提取。用盐水洗涤有机相、干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-环己烷，9-1)进行纯化，将得到的结晶溶解于60℃的30ml异丙醇中，随后经过滤、用2ml异丙醇冲洗、浓缩至约5ml后冰冷却过夜。在分离和干燥后，得到136mg所期望的产物(白色结晶)，M.p.＝153-154℃元素分析：
          C    H    F     N％计算值      51.07  3.37   23.08   12.76％实验值      50.8   3.2    25.0    12.7IR CHCl3C≡N                             2240cm-1＞C＝O                           1785-1733cm-1芳环                              1616-1575-1505cm-1 UV  EtOHMax         259nm    ε＝15200Infl        278nm    ε＝5800Infl        286nm    ε＝2900
实施例7：4-(3，4-二甲基)-4-(氟甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
将2cm3无水四氢呋喃冷却至-60℃，在约15分钟内在-60℃～-53℃的温度下滴加0.88cm3二乙基氨基硫三氟化物，随后滴加0.930g实施例4的产物在7cm3无水四氢呋喃中的溶液。在反应介质恢复至室温后在约30℃维持约30分钟。随后将其倾入25cm3碳酸氢钠的冰水溶液中。用乙醚进行提取，乙醚相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并减压蒸发溶剂。在用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-环己烷，9-1)进行纯化后，以异丙醇为溶剂重结晶。干燥后得到1.010g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝163℃。元素分析：
        C   H   F   N   S％计算值    48.69 3.21  22.01  12.17  9.28％实验值    48.6  3.10  22.2   12.1   9.5IR CHCl3OH                        未发现C≡N                      ～2238cm-1＞C＝O                    1762cm-1共轭体系+                  1615-1580cm-1芳环                       1505-1491cm-1 UV EtOHMax         235nm    ε＝19200Max         253nm    ε＝23000Infl        265nm    ε＝18300
实施例8：4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(氟甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
将1ml四氢呋喃冷却至-50℃，加入0.33ml二乙基氨基硫三氟化物，然后滴加预先冷却至约-50℃的360mg实施例3的产物和4ml四氢呋喃的溶液。用0.5ml四氢呋喃冲洗容器，使介质恢复到室温，然后加热至30℃。然后倾入加有10g冰的30ml碳酸氢钠溶液中，用氯仿提取，有机相用盐水洗涤并干燥。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-乙酸乙酯，99-1)进行纯化。将得到的结晶体在回流下溶解于30ml异丙醇中，随后过滤，用1ml异丙醇冲洗，浓缩至约7ml，在0℃静置16小时。在分离和干燥后，得到307mg所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝137-138℃。元素分析：
         C    H    F    N％计算值     49.87 3.35  26.29  11.63％实验值     49.8  3.4   26.2   11.6IR CHCl3C≡N                        2235cm-1＞＝O                       1786-1730cm-1芳环                         1616-1575-1505cm-1 UV EtOHMax          258nm     ε＝16000Infl         277nm     ε＝5300Infl         285nm     ε＝2700
实施例9：4-(2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A：1-氨基-环戊基甲腈
将40ml氢氧化铵、7.9g氯化铵和6.14g氰化钠混合在一起，随后进行搅拌直到在-8℃的冰浴中完全溶解。随后在约-9℃的温度下滴加8.8ml环戊酮，使反应介质恢复至室温并搅拌过夜。
倾析有机相，用二氯甲烷提取水相，随后用盐水洗涤有机相并干燥。在55℃±2℃蒸馏后，得到1.2g所期望的产物。IR CHCl3NH2            3381-3330cm-1C≡N           2226cm-1C＝O           不存在
步骤B：2-(三氟甲基)-4-[4-亚氨基-2-氧代-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-3-基]苄腈
将550mg上述步骤A得到的产物、4ml 1，2-二氯乙烷和0.2ml三乙胺混合在一起，使混合物冷却至0℃，在5分钟内在-4℃温度下加入按欧洲专利申请EP 0,494,819中实施例7的制备方法得到的3.1ml产物，使混合物恢复至室温。
在反应约40分钟后，使介质浓缩至干，将残余物溶解于40ml丙酮，蒸发溶剂，用硅胶柱(洗脱剂：CHCl2-Me2CO，90-10)进行纯化，得到1.24g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝212-213℃。IR液体石蜡OH/NH                   3350-3280cm-1C≡N                      2240cm-1C＝O                      1744cm-1＞＝N                     1670cm-1芳环                       1610-1574-1510cm-1。
步骤C：4-(2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺(4.4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将在20ml甲醇中的1.17g步骤B得到的产物、3ml氯仿和5ml 2N盐酸混合在一起，在50℃加热约2小时。
使混合物恢复到室温，倾入40ml水中，用二氯甲烷提取三次。用盐水洗涤有机相，干燥并减压  蒸发溶剂，随后用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-Me2CO，9-1)进行纯化，得到1.108g所期望的产物(白色结晶)M.p.＝184-185℃。元素分析：
          C     H     F      N％计算值      55.73  3.74   17.63   13.00％实验值      55.6   3.7    17.4    12.8IR CHCl3＝C-NH                           3444cm-1C≡N                             2236cm-1＞＝O                            1786-1731cm-1芳环                              1616-1505cm-1 UV EtOHMax          258nm     ε＝15600Infl         286nm     ε＝3500
实施例10：4-(2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
在20分钟内，将0.323g实施例9的产物在2.5cm3二甲亚砜中的溶液滴加至悬浮有0.050g氢化钠(50％)的油中。搅拌约1小时20分钟后，滴加0.09cm3 1-溴-2-氟乙烷在0.2cm3二甲亚砜中的溶液。在室温放置2小时后，将反应介质在30℃～35℃加热10分钟，然后倾入含有0.2g磷酸二氢钠的12cm3水中，用乙醚提取。乙醚相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发至干。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-乙酸乙酯，99-1)进行纯化，得到0.249g所期望的产物。M.p.＝115℃。元素分析：
         C     H    F     N％计算值     55.29  4.09   20.58   11.38％实验值     55.3   4.1    20.25   11.3IR CHCl3-C≡N                      2238cm-1-C＝O                      1776-1723cm-1芳环                        1616-1575-1505cm-1 UV EtOHMax          260nm     ε＝15600Infl         287nm
实施例11：1，5-二甲基-5-(氟甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮
将0.09ml二乙氨基硫三氟化物加入到冷却至约-60℃的1ml四氢呋喃中，再滴加  冷却至约-60℃的210mg实施例5的产物和2.5ml四氢呋喃的溶液。用0.5ml四氢呋喃冲洗容器。使其恢复到室温，再冷却至约-60℃温度，加入0.1ml二乙氨基硫三氟化物。
1小时20分钟后，将反应介质倾入8ml碳酸氢钠溶液中，用乙醚提取。用盐水洗涤有机相、干燥、减压蒸发溶剂，用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-Me2CO99-1)进行纯化，得到152mg所期望的产物白色结晶。M.p.＝118-119℃。元素分析：
          C   H     F      N％计算值      44.71  3.17   21.76   12.03％实验值      44.9   3.1    21.42   11.9IR CHCl3-C＝O                      1786-1732cm-1芳环和                      1618-1597-1546-1498cm-1 UV EtOHInfl        214nm     ε＝13400Max         267nm     ε＝6200Infl        320nm
实施例12：4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)-苄腈
步骤1：4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-(((1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)-苄腈
将0.594g按EP0494819中实施例8的方法制备的产物和4.5ml二甲亚砜的溶液在15分钟内滴加至悬浮有0.101g氢化钠(50％)的油中。在停止释放氢气后再搅拌30分钟。
在5分钟内滴加完0.594g(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷在1ml二甲亚砜中的溶液。
在室温搅拌1小时后，加入0.056g(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷，使整个介质在30°～40℃维持2小时30分钟。
将混合物倾入0.6g磷酸二氢钠和30ml冰水中，用乙醚提取。
用NaCl溶液洗涤乙醚相，干燥并蒸发溶剂。
经用硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯，99/1)纯化，分离出0.776g所期望的产物(油状物)。IR CHCl3cm-1＝C-NH                      未发现-CN                         ～2235＞C＝O                      1778-1724-O-Si+                      838芳环                         1616-1577-1505
步骤2：4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈
将0.759g上文步骤1得到的产物加入7.5ml甲醇中，滴加2ml 2N盐酸。
混合物在室温下搅拌40分钟，倾入冰冷的水中，用氯仿提取。
用饱和氯化钠溶液洗涤有机相并干燥，蒸发溶剂后用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷/丙酮，9/1)进行色谱纯化，分离出0.549g所期望的产物。M.p.＜60℃。分析：IR CHCl3(cm-1)配位-OH        ～3610～3620-CN           ～2235C＝O          1779-1725芳香环         1616-1575-1505
实施例13：4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
将600mg按欧洲专利申请EP 0494819中实施例8的方法制备的产物和5ml二甲基甲酰胺的溶液在约20分钟内滴加入到104ml 50％氢化钠中。用0.5ml二甲基甲酰胺冲洗滴液漏斗，在停止释放氢气后，加入0.16ml1-溴-2-氟乙烷。再加入98ml 50％氢化钠，在约10分钟后，加入0.1ml 1-溴-2-氟乙烷，将整个溶液加热至50℃。将其降至室温后，倾入到20ml含有200mg磷酸二氢钾的水中，用乙醚提取，提取物用水、再用盐水洗涤，干燥，减压蒸发溶剂，随后溶解于20ml Me2CO，用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-乙酸乙酯，99-1)进行纯化。得到200mg所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝108109℃元素分析：
          C    H    F     N％计算值      52.48  3.82   22.14   12.24％实验值      52.4   3.7    22.00   12.4IR CHCl3C≡N                     2236cm-1C＝O                     1780-1728cm-1芳环                      1618-1580-1504cm-1
实施例14：4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
将0.742g按欧洲专利申请EP 0494819中实施例8的方法制备的产物在7.5cm3二甲亚砜中的溶液在20分钟内加入到悬浮有0.125g氢化钠(50％)的油中。用1cm3二甲亚砜冲洗容器。在停止释放氢气后，持续搅拌约20分钟加入0.5cm3碘三氟甲烷，并加入0.5cm3 15-冠-5醚。混合物在60℃维持16小时。在加入0.25cm3碘三氟甲烷后，在80℃持续加热约19小时。然后将反应介质倾入30cm3水+0.5g磷酸二氢钠中，用乙醚提取。
用饱和氯化钠溶液洗涤乙醚相，干燥并蒸发至干。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-乙酸乙酯，99-1)进行纯化，然后在10cm3异丙醇中重结晶，得到0.262g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝110℃。元素分析：
          C    H    F     N％计算值      47.5   2.92   30.05   11.08％实验值      47.3   2.8    30.0    11.0IR CHCl3N-H                        未发现＞C＝O                     1790-1732cm-1芳环                        1616-1578-1505cm-1C≡N                       2235cm-1 UV EtOHMax         255nm    ε＝16400Infl        276nm    ε＝4400Infl        285nm    ε＝2400
实施例15：4-(4，4-二甲基-3-(2-氟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A：4-[3-(2-氟乙基)-5-亚氨基-4，4-二甲基-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈
将1.86g 2-[(2-氟乙基)氨基]-2-甲基丙腈和0.55cm3三乙胺加入到12cm3 1，2-二氯乙烷中。将混合物冷却至0℃，在约0℃温度下于约25分钟内加入2.97g按欧洲专利申请EP 0494819中实施例11的方法制备的异硫氰酸酯在22cm3 1，2-二氯乙烷中的溶液。在室温下持续搅拌7小时，然后减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-丙酮，先95-5，后97-3)进行纯化，将产物溶解于若干cm3乙醚中，随后经分离、干燥，得到1.84g所期望的产物。M.p.＝160℃。IR CHCl3C＝NH                           3308cm-1C≡N                            2236cm-1共轭体系                         1677cm-1+                              1604cm-1芳环                             1576-1504cm-1
步骤B：4-(4，4-二甲基-3-(2-氟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
将69cm3 2N盐酸滴加至1.65g上述步骤A得到的产物在60cm3甲醇的溶液中。在50℃，约1小时30分钟后，用碳酸氢钠中和混合物，蒸馏出甲醇。将残余物溶解于水中，用乙醚提取，用氯化钠溶液洗涤乙醚相并干燥。在用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2)进行纯化，然后用15cm3异丙醇重结晶，最后得到2.99g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝135℃。元素分析：
          C     H     F      N     S％计算值      50.14   3.65    21.15    11.69   8.92％实验值      50.1    3.60    21.0     11.7    9.2IR CHCl3＝C-NH                      未发现＞C＝O                      1758cm-1N≡C                        2236cm-1共轭体系与芳环               1610cm-1
                         1576cm-1
                         1504cm-1 UV EtOHMax         233nm    ε＝17700Max.        253nm    ε＝21600
实施例16：3-(4-氰基-3-(三氟甲基〕苯基)-2，4-二氧代-5-(羟基甲基)-5-甲基-1-咪唑烷基乙腈
用实施例1的产物为原料，按照实施例2的方法进行操作，用溴氰基甲基代替实施例2步骤2)中的碘甲基，由此得到所期望的产物。M.p.＝171℃。
实施例17：3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-5-(氟甲基)-5-甲基-1-咪唑烷基乙腈
用实施例16的产物代替实施例2的产物，进行如实施例6的制备方法中的操作，由此得到所期望的产物。M.p.＝175℃。
实施例18：(±)4-[2-氧代-5-亚氨基-[[(4-氟苯基)硫基]甲基]-4-甲基-1-咪唑烷基-2-三氟甲基苄腈
步骤A：(±)3-[(4-氟苯基)硫基]-2-氨基-2-甲基丙腈
向2.21g氰化钠在45ml水中的溶液中依次加入4.81g氯化铵在12ml水和24.6ml 25°Be氢氧化铵中的溶液，和按专利82 46399E中所示的方法制备的8.32g 1-[4-氟苯基硫基]-2-丙酮在21ml 96.2％乙醇中的溶液。将得到的混合物保持在60℃，搅拌约22小时。将其冷却至0℃/+4℃，用乙醇洗涤、蒸馏、倾析，用CH2Cl2提取水相，用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥并减压  蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：环己烷-乙酸乙酯，50-50)进行色谱纯化，得到14.50g所期望的产物。IR CHCl3absorpfion NM               3382-3327cm-1芳环                        1591-1491cm-1-C≡N                      2228cm-1
步骤B：(±)4-[2-氧代-5-亚氨基-[[(4-氟苯基)硫基]甲基]-4-甲基-1-咪唑烷基-2-三氟甲基苄腈
将9.8g如上步骤A得到的产物和35ml 1，2-二氯乙烷混合，加入0.2ml三乙胺。将混合物冷却至5℃。在5℃至10℃温度下在12分钟内加入7.7g按欧洲专利申请EP 0494819中实施例7的方法制备得到的产物和40ml 1，2-二氯乙烷的溶液。
用5ml二氯乙烷冲洗容器，在室温下放置16小时。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-Me2CO，93-7)进行纯化，随后溶解于约60℃的100ml异丙醇中，经过滤、用20ml热异丙醇冲洗、浓缩、冰冷却约3小时、分离、用冰冷却的异丙醇冲洗和干燥，得到2.815g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝150℃元素分析：
          C     H    F     N     S％计算值      54.03   3.34   17.99   13.26   7.59％实验值      54.1    3.30   17.9    13.1    7.7IR CHCl3C＝O                          1756cm-1C＝N                          1669cm-1NH                            3444cm-1芳环                           1614-1591-1505-1491cm1C≡N                          有吸收
实施例19：4-[2，5-二氧代-4-[[(4-氟苯基)硫基]甲基]-4-甲基-1-咪唑烷基]-2-三氟甲基苄腈
将3.95g实施例18中得到的产物、14ml 22°Be盐酸和14ml水混合，将悬浮液回流加热。
在约1小时30分钟后，将反应物冷却至室温，倾入到100g冰水(冰水比为1∶1)中，用乙酸乙酯提取。用水，随后用饱和碳酸氢钠溶液，最后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，蒸发溶剂。硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-Me2CO，95-5)进行色谱纯化。将产物在50℃溶解于50ml无水乙醇，随后过滤，用5ml热乙醇冲洗，浓缩，在约0°至+4℃的冰箱中放置16小时。
在分离后，用冰冷的乙醇冲洗产物并干燥。得到3.55g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝153℃。元素分析：
        C   H   F    N   S％计算值    53.9  3.09  17.95  9.92  7.57％实验值    53.9  3.1   18.3   9.8   7.8IR CHCl3C＝O                            1791-1734cm-1NH                              3439cm-1C＝N                            2236cm-1芳环                             1615-1591-1505-1492cm-1
实施例20：4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-((4-氟苯基)硫甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈
将0.254g实施例19中得到的产物在2.2cm3二甲亚砜中的溶液在10分钟内滴加到悬浮有0.031g氢化钠(50％)的油中。持续搅拌约40分钟，随后在5分钟内滴加0.54cm3 1-溴-2-氟乙烷在0.7cm3二甲亚砜中的溶液。
在搅拌30分钟后，将反应介质倾入0.4g磷酸二氢钠、水+冰中，用乙醚进行提取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-乙酸乙酯，100-0.5)进行纯化，在15cm3异丙醇中重结晶后，得到0.175g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝155℃。元素分析：
        C    H   F    N   S％计算值    53.73  3.43  20.23  8.95  6.83％实验值    53.5   3.2   20.5   9.0   7.1IR CHCl3＝C-NH                        未发现C≡N                          ～2235cm-1＞C＝O                        1780-1727cm-1芳环                           1616-1591-1505-1492cm-1 UV EtOHMax         255nm     ε＝18600Infl        278nm     ε＝8000Infl        287nm     ε＝4400
实施例21：4-(4，4-二(羟甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A：2-(甲氨基)-2-[[(四氢-2-H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-3-(四氢-2-H-吡喃-2-基)氧基丙腈
将2.7g按下文所述方法得到的1，3-二[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-丙酮、5ml水和0.77g甲胺盐酸盐混合，在5分钟内加入503mg氰化钠和3ml水。在反应2小时30分钟后，用二氯甲烷进行提取，用盐水洗涤有机相，减压蒸发溶剂。得到用于下一步骤的3.3g所期望的产物。IR CHCl3NH                          3346cm-1C≡N                        2230cm-1C＝O                        1732cm-1
用作实施例21起始物质的1，3-二[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-丙酮的制备方法：
将9g悬浮于60ml二噁烷中的1，3-二羟基丙酮二聚物加热到70℃，再冷却至室温。在保持温度低于40℃下，加入20ml 3，4-二氢-2，4-吡喃，再加入300mg对甲苯磺酸和H2O。反应介质在搅拌条件下保持16小时后，倾入300ml饱和碳酸氢钠溶液中，用盐水洗涤有机相，干燥并减压蒸发溶剂。残余物用硅胶柱(洗脱剂：环己烷-乙酸乙酯-三乙胺，8-2-0.5)进行色谱纯化后，得到17g所期望的产物。RF＝0.2。
步骤B：2-(三氟甲基)-4-[4，4-二[[(四氢-2-H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-5-亚氨基-3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基]苄腈
将2.39g按欧洲专利申请EP 0494819中实施例11的方法制备的异硫氰酸酯和10ml 1，2-二氯乙烷混合。在溶液冷却至+5℃后，滴加3.2g上文步骤A得到的产物、0.4ml三乙胺和10ml 1，2-二氯乙烷。在加热1小时20分钟后，蒸发溶剂，用硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯7，环己烷3)进行纯化。得到3.82g所期望的产物。IR CHCl3＞C＝NH                       3314cm-1C≡N                          2230cm-1C＝N                          1678-1670-1876C＝S                          1505-1495cm-1芳环
步骤C：4-(4，4-二(羟甲基〕-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
将3.8g步骤B得到的产物加到38ml甲醇和19ml 2N盐酸中，将混合物回流加热。约2小时后，将混合物倾入到200ml水中，先用乙醚，随后用乙酸乙酯提取，合并有机相，用盐水洗涤并蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-Me2OH，95-5)进行纯化，随后将产物在回流下溶解于30ml异丙醚中，接着过滤和部分浓缩。再冰冷却约1小时后，分离，得到282mg所期望的产物(黄色结晶)。M.p.＝169-170℃。元素分析：
        C    H   F    N     S％计算值    46.80  3.37  15.86   11.69   8.92％实验值    46.8   3.3   15.9    11.5    9.0IR液体石蜡OH/NH                    3410-3385cm-1C≡N                       2240cm-1C＝O                       1720cm-1芳环                       1608-1580-1568cm-1 UV EtOHMax         234nm     ε＝17600Max         256nm     ε＝23200
实施例22：4-(4，4-二(1-氧代丙氧基)甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
将200mg实施例21的产物加入到2ml吡啶和25mg 4-二甲氨基吡啶中，随后加入16ml丙酐。在反应25分钟后，将混合物倾入20ml碳酸氢钠中，用二氯甲烷提取，用盐水洗涤有机相，干燥，蒸发溶剂并用30ml甲苯蒸馏3次。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2)进行纯化，再用乙醚重结晶，最后得到239mg所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝117-118℃元素分析：
         C    H   F     N    S％计算值     50.95  4.27  12.09   8.91   6.80％实验值     51.2   4.5   12.1    8.8    6.9IR CHCl3＞C＝O                         1755-1762cm-1C≡N                           2235cm-1芳环和C＝S                    1615-1580-1504-1488cm-1 UV EtOHInfl         236nm    ε＝18800Max          253nm    ε＝22600Infl         265nm    ε＝18200
实施例23：4-(4，4-二(氟甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
将1ml四氢呋喃冷却至-50℃，加入0.66ml二乙氨基硫三氟化物，随后滴加冷却至约-50℃的360mg实施例21的产物在4ml四氢呋喃中的溶液，将得到的混合物加热至约30℃。
在约30分钟后，将得到的混合物滴加至50ml饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿提取，用盐水洗涤有机相，并蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-环己烷，9-1)进行纯化后，将产物溶解于约60℃的异丙醇中。过滤，随后用1ml异丙醇冲洗并浓缩、冰冷却1小时后分离之。最后得到314mg所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝122-123℃。元素分析：
          C    H    F     N     S％计算值      46.28  2.77   26.15   11.56   8.82％实验值      46.3   2.7    25.7    11.25   8.8IR CHCl3C≡N                     2236cm-1C＝O                     1763cm-1芳环                      1615-1580-1504-1487cm-1 UV EtOHInfl        237nm    ε＝20300Max         250nm    ε＝22000Infl        266nm    ε＝17100
实施例24：4-(4，4-二(羟基甲基)-3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
1)四氢吡喃醚的制备：
将360mg实施例21的产物加入到5ml四氢呋喃、1ml 3，4-二氢-2H-吡喃、和15mg对甲苯磺酸和H2O中。
在约40分钟后，向上述混合物中加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液和1ml三乙胺。用氯仿提取，用盐水洗涤提取物，干燥并蒸发溶剂。
用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-MeOH，93-7)进行纯化，得到用于如下步骤的600mg所期望的产物。
2)转变成乙内酰脲：
将600mg步骤1)中得到的二醚加入到4ml二甲基甲酰胺中，再加入55mg50％的氢化钠。在停止释放氢气后，加入0.09ml甲基碘。在40分钟后，逐渐加入110mg 50％的氢化钠，再10分钟后加入0.18ml甲基碘。将反应混合物倾入10ml冰冷却的含有1.3g磷酸氢二钾的水中。用乙醚进行提取。用盐水洗涤有机相，干燥后蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-乙酸乙酯，92.5-7.5)进行纯化。最后得到用于下一步骤的370mg所期望的产物。
3)吡喃醚的脱保护
将370mg步骤2)中得到的产物加入到4ml甲醇和2ml 2N盐酸中，随后将溶液加热到60℃并维持2小时。
将溶液倾入15ml盐水中，干燥，蒸发溶剂，随后将残余物溶解于20ml丙酮中，再蒸发至干。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-MeOH，92.5-7.5)进行纯化，随后在丙酮中重结晶，得到197mg所期望的产物(白色结晶)，M.p.＝217-218℃。UV EtOHMax                263nm     ε＝14600Infl               237，278，287nm
实施例25：4-(4，4-二(羟甲基)-3-甲基-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
按照实施例21中的方法进行操作，在实施例21的步骤C得到421mg所期望的产物。IRC≡N           2230cm-1C＝N，C＝S   1680-1614-1580-1510cm-1芳环
实施例26：4-(4，4-二(羟甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈
步骤1：1，3-二[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-丙酮
将9g 2，5-二羟基-1，4-二噁烷-2，5-二甲醇加到60ml二噁烷中，悬浮液在70℃加热约15分钟，然后冷却至室温。再加入20ml 3，4-二氢-2H-吡喃和300mg单水合对甲苯磺酸，温度保持在约40℃，随后使介质在室温放置16小时。
将反应物倾入300ml饱和碳酸氢钠溶液+10ml三乙胺的混合物中，用二氯甲烷进行提取。用盐水洗涤有机相，干燥并蒸发溶剂。
在用硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/三乙胺，8/2)进行色谱纯化后，得到17g所期望的产物(浅黄色浆状物)。分析 IR CHCl3(cm-1)OH      未发现O＝C    1736
步骤2：2-氨基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)丙腈
将5.6g如上步骤1得到的产物加入到8ml氢氧化铵中，将混合物冷却至约-5℃，依次加入1.58g氯化铵和1.23g氰化钠，使得到的混合物在约40分钟内升温到室温，然后在搅拌条件下在40℃±5℃加热16小时。将混合物冷至室温后，用氯仿提取，用盐水洗涤有机相，干燥后蒸发溶剂。
在用硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/三乙胺，3/7)进行色谱纯化，得到4.41g所期望的产物(浅黄色浆状物)。
分析：
IR CHCl3(cm-1)
-CN                  2235
NH2                  3390-3317
步骤3：4-(5-亚氨基-2-氧代-4，4-二(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
将570mg步骤2得到的产物加入到5ml异丙醚和0.28ml三乙胺中，混合物冷却至-30℃，在1小时内加入2.32g按欧洲专利申请EP0494819中实施例7的方法制备的产物浓度为18.4％的1，2-二氯乙烷溶液。
加入4ml二氯甲烷后，使反应混合物恢复到室温，放置约2小时，并蒸发溶剂。在用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷/丙酮，9/1)进行纯化得到700mg所期望的产物。
分析：
IR CHCl3(cm-1)
NH             3442-3317
-CN            2235
C＝O           1757
C＝N           1670
芳环            1614-1575-1505
步骤4：4-(4，4-二(羟甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈
将300mg步骤3得到的产物加入到3ml甲醇和1.5ml 2N盐酸中，使混合物回流1小时30分钟。
将混合物冷却至室温，倾入5ml碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取，提取物随后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发溶剂。
加入5ml甲醇，用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，9/1)进行纯化。
将产物在回流下溶解于20ml异丙醇中，随后浓缩得到225mg所期望的产物(白色结晶)，M.P.＝207～208℃。
分析：
IR液体石蜡
OH/NH      3525-3365-3250cm-1
CN           2240cm-1
C＝O         1778-1738cm-1
芳环          1618-1578-1506cm-1
实施例27：4-(4，4-二(氟甲基)-2，5-二氧代-3-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
用120mg实施例24中得到的产物进行如实施例23中所示的操作，在用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-乙酸乙酯，99-1)进行色谱纯化，得到111mg所期望的产物。M.P.＝137-138℃。
分析：
IR CHCl3
C≡N        2235cm-1
C＝O        1790-1735cm-1
芳环       1617-1580-1505cm-1
实施例28：4-(2，5-二氧代-3-乙基-4-(羟甲基-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
使用1.033g由第一步制备的四氢吡喃醚和0.24ml乙基碘，按实施例2中步骤2和3的方法进行操作。在用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯)进行色谱纯化后，在异丙醇中重结晶得到0.796g所期望的产物。M.P.＝138℃。
分析：
IR CHCl3
OH          3616cm-1
C≡N        2236cm-1
C＝O        1779(m)-1725(F)cm-1
芳环         1617-1506cm-1
实施例29：3-(2，5-二氧代-3-乙基-4-甲基-4-(2-甲基-1-氧代丙氧基)甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
使用280mg实施例28中得到的产物、2.5m1吡啶、23mg二甲氨基吡啶和0.16ml异丁酐，按实施例22的方法进行操作。在用乙醚提取，除去溶剂和用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯，100-1)进行色谱纯化后，得到321mg所期望的产物。
M.P.＝85℃。
分析：
IR CHCl3
C≡N      2235cm-1
C＝O      1781(m)-1728(F)cm-1
芳环       1615-1575-1505cm-1
实施例30：(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氧代-3-乙基-4-甲基-4-咪唑烷基)甲基和1-甲基乙基的碳酸酯
按实施例22的方法进行操作，使用376mg实施例28得到的产物，3.8ml吡啶，25mg二甲氨基吡啶，在0℃加入2.2ml氯甲酸异丙酯的甲苯溶液(1M/l)。在0℃搅拌30分钟后，在室温搅拌3小时，加入0.4ml氯甲酸异丙酯溶液，在室温下持续搅拌2小时30分钟。将反应介质倾入20g冰水中，用乙醚提取，用盐水洗涤有机溶液，干燥并减压除去溶剂。将残余物溶解于甲苯，浓缩至干，使形成的油状物结晶，得到422mg粗产物，用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯，100-2)进行色谱纯化，得到270mg所期望的产物。M.P.＝123℃。
分析：
IR CHCl3
C≡N       2235cm-1
C＝O       1782-1744-1729cm-1
芳环       1616-1578-1505cm-1
实施例31：4-(4，4-二(羟甲基)-2，5-二氧代-3-(4-羟丁基)-1-咪唑烷基)-2-三氟甲基)苄腈
1)形成四氢吡喃醚
使用331mg实施例26得到的产物，按实施例24中步骤1的方法进行操作。用二氯甲烷进行提取，提取物用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂，用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-MeOH，9-1)进行色谱纯化后得到500mg用于下一步骤的所期望的产物。
2)羟基烷基化
将456mg如上得到的二醚在3ml二甲亚砜的溶液在20分钟内滴加至52mg氢化钠中，在停止释放氢气20分钟后，加入374mg三甲基甲硅烷基-4-碘代丁醇。在反应40分钟后，将介质倾入20ml水中，用乙醚提取，用盐水洗涤有机相，干燥并蒸发溶剂，得到650mg直接用于下一步骤的粗产物。
3)保护基的水解
将650mg如上得到的产物加入到7ml甲醇和3ml 2N盐酸中，使溶液在40℃加热约40分钟。将其倾入20ml碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤提取物，干燥，蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-MeOH，9-1)进行纯化，得到950mg所期望的产物。
分析：
UV EtOH
Max.    237nm    ε＝8600
Max.    263nm    ε＝14000
Infl.     278nm      ε＝8400
Infl.     287nm      ε＝4200
实施例32：4-(4，4-二(羟甲基)-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-三氟甲基)苄腈
1)氟代烷基化
使用5g实施例31中步骤1所制备的四氢吡喃二醚和1.1ml 2-溴-1-氟乙烷按照实施例3步骤a的方法进行操作，得到5.31g所期望的产物。
2)四氢吡喃醚的水解
使用550mg上步所得产物、6ml甲醇和2ml 2N盐酸，按照实施例3步骤b的方法进行操作。
在用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-Me2CO，8-2)进行色谱纯化后，得到351mg所期望的产物。M.P.＝138-139℃。
分析：
IR液体石蜡
OH/NH    3580-3505cm-1
C≡N       2245cm-1
C＝O       1778-1716cm-1
芳环        1616-1580-1512cm-1
UV EtOH
Max.     260nm    ε＝15300
Infl.    280nm    ε＝3400
实施例33：4-(4，4-二(氟甲基)-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
将1ml四氢呋喃在惰性气氛下冷却至-50℃，滴加0.66ml二乙氨基硫三氟化物，随后在5分钟内加入溶于4ml四氢呋喃的375mg实施例32得到的产物。使反应介质恢复到室温，持续搅拌1小时，倾入冰冷却的碳酸氢钠水溶液中，用三氯甲烷提取，用盐水洗涤有机相，干燥和蒸发溶剂，用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-环己烷，9-1)对残余物进行色谱纯化，得到337mg所期望的产物。M.P.＝136-137℃
分析：
IR CHCl3
C≡N       2235cm-1
C＝O       1787-1736cm-1
芳环        1617-1577-1505cm-1
实施例34：4-(4，4-二(2-甲基-1-氧代丙氧基)甲基)-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
在惰性气氛中，将0.5ml异丁酐加入含有375mg实施例32的产物、4ml吡啶和122mg二甲氨基吡啶的溶液中。搅拌30分钟，将反应介质倾入20ml 50％的碳酸氢钠水溶液中，在干燥后减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-AcOEt，95-5)对残余物进行色谱纯化，得到457mg所期望的产物。M.P.＝71-72℃。
分析：
IR CHCl3
C≡N         2236cm-1
C＝O         1789-1733cm-1
芳环          1616-150cm-1
UV EtOH
Max.      257nm     ε＝17000
Infl.     285nm     ε＝2600
实施例35：双(1-甲基乙基)和(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-5-咪唑烷基)-双(亚甲基)的碳酸酯和(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-5-(羟甲基)-5-咪唑烷基)甲基和1-甲基乙酸的碳酸酯的±外消旋体。
在氩气氛下，将在4ml吡啶和122mg 4-二甲氨基吡啶中的375mg实施例32得到的产物冷却至-4℃。在-4℃下，滴加550mg氯甲酸异丙酯。使反应介质恢复到室温，持续搅拌2小时。由于反应是不完全，再加入122mg二甲氨基吡啶和2ml氯甲酸异丙酯，混合物在50℃加热18小时。冷却至室温，将混合物倾入盐水中，用乙酸乙酯提取，将提取物干燥，除去溶剂，得到570mg粗产物，用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-AcOEt，95-5)进行色谱分离，得到275mg双碳酸酯，随后用洗脱剂(CH2Cl2-Me2CO 9-1)得到156mg单碳酸酯。(M.P.＝154-155℃)。
分析：
双碳酸酯
IR CHCl3
C≡N       2238cm-1
C＝O       1789-1749-1734cm-1
芳环        1615-1578-1505cm-1
UV EtOH
Max.     256nm     ε＝15400
Infl.    285nm     ε＝2500
·单碳酸酯
IR液体石蜡
OH/NH      3450cm-1
C≡N         2250cm-1
C＝O         1789-1736cm-1
芳环          1616-1576-1506cm-1
实施例36：双(2-甲基丙基)和(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-5-咪唑烷基)双(亚甲基)的碳酸酯
在氩气氛下，将溶于4ml吡啶和122mg 4-二甲氨基吡啶中的375mg实施例32中得到的产物冷却至-4℃，在-4℃下滴加550mg氯甲酸异丁酯。将介质恢复至室温，在40分钟后，将反应介质倾入水中，用盐水洗涤，干燥后除去溶剂，残余物用硅胶柱(洗脱剂：CH2Cl2-ACOEt，92.5-7.5)进行色谱纯化，得到476mg所期望的产物。M.P.＝109-110℃。
分析：
IR CHCl3
C＝N      2236cm-1
C＝O      1790-1754-1734cm-1
芳环       1615-1578-1505cm-1
UV EtOH
Max.    256nm    ε＝15500
Infl.     285nm     ε＝2700
实施例37：
制备含有如下组分的片剂：
-实施例3的产物                                   100mg
-赋形剂，适量，使最终片剂重量达                  300mg
(赋形剂包括：乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁)。
实施例38：
制备含有如下组分的片剂：
-实施例26的产物                                  100mg
-赋形剂，适量，使最终片剂重量达                  300mg
(赋形剂包括：乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁)。
                本发明的产物的药理学研究
1)本发明产物对雄激素受体亲和力的研究
将体重180～200g，24小时前阉割的雄性Sprague Dawleg EOPS鼠杀死，取出前列腺，称重并在0℃用Potler玻璃研磨机在缓冲液(Tris10mM，0.25M蔗糖、0.1mM DMSF(苯基甲磺酰氟)、20mM钼酸钠、HCl，pH7.4)中匀桨。比率为1g组织/8ml缓冲液，向缓冲液中现用现加2mM DTT(DL二硫苏糖醇)。
组织匀浆随后在0℃以209000g超离心30分钟。将得到的上清液的等分试样(细胞溶质)培养30分钟，用恒定浓度(T)的氚化睾丸酮和在增加浓度(0～2500×10-9M)的或者是未标记的睾丸酮，或者是试验产物的存在下在0℃培养24小时。随后通过采用碳-葡聚糖吸收法测量每个培养物中结合氚化睾丸酮的浓度(B)。
相对键亲和力(RBA)的计算：
画出如下2条曲线：作为未标记的参比激素的浓度的对数函数的结合氚化激素的百分数B/T和作为未标记的试验产物的浓度的对数函数的百分数B/T。根据方程式I50＝(B/Tmax+B/Tmin)/2作一直线。
B/Tmax为在浓度(T)时对于该氚化激素的培养过程结合氚化激素的百分数(％)；B/Tmin为在浓度(T)时在大量过量的未标记的激素(2500×10-9M)存在下对于该氚化激素的培养过程结合氚化激素的百分数(％)
由直线I50和曲线的交点可以计算未标记的参比激素的浓度(CH)和可抑制50％氚化激素与受体结合的未标记的试验产物的浓度(CX)。试验化合物的相对键亲和力(RBA)由方程式RBA＝100(CH)/(CX)确定。
得到如下表示RBA的结果。参比产物(睾丸酮)：100
    实施例的产物     培养：24小时
    3     6
    6     16
    26     4
2)使用剂量鸟氨酸脱羧酶(ODC)测定本发明产物的雄激素或抗雄激素活性。
-处理过程：
阉割24小时的6周龄雄性SWISS鼠通过口服或经皮途径接受所研究的产物(以0.5％在甲基纤维中的悬浮液或在乙醇中的溶液)，同时皮下注射3mg/kg丙酸睾酮(在玉米油中的溶液)，以测定抗雄激素活性。在不存在丙酸睾酮的条件下测定激动活性。
丙酸睾酮以10ml/kg的体积给药。
在处理后20小时，将动物杀死，取出肾，在0℃使用聚四氟乙烯-玻璃研磨机在10倍体积的“Tris-HCl 50mM(pH7.4)缓冲液(含有250μM磷酸吡哆醛、0.1mM  EDTA和5mM二硫苏糖醇)”中匀化。组织匀浆以209000g离心30分钟。
-剂量原理：
在37℃，肾鸟氨酸脱羧酶将未标记的鸟氨酸和氚化的鸟氨酸的同位素混合物转化成未标记的腐胺和氚化的腐胺。
腐胺随后收集在选择性离子交换纸上。在干燥后，通过用0.1M氢氧化铵洗涤3次除去过量未转化的氚化和未标记的鸟氨酸。将离子交换纸干燥，在添加Scintillant Aqualite之后计算其放射活性。
结果用形成的氚化腐胺毫微微摩尔(10-15M)数/小时/每mg蛋白质表示。
结果用仅接受丙酸睾酮的对照组ODC的抑制百分数表示。测试：产物通过经皮途径以1.5mg/kg按10μl的体积给药。
    实施例的产物     试验
    3     47
    6     84
结论：上述试验表明本发明的试验化合物具有强的抗雄激素活性。

Claims (5)

1.通式(I)所表示的产物：
Figure C9519176100021
其中
Y表示氧原子或NH基团，Z2表示三氟甲基，以及Z1表示硝基或氰基，
X表示氧或硫原子，
R3表示氢原子或具有之多4个碳原子、任选地被一个或多个如下基团取代的烷基，这些取代基团选自卤素原子或氰基，
R4和R5的定义是下列两种定义的其中之一：
R4和R5的其中一个基团代表甲基，并且另外一个基团选自R4和R5的下列定义；
R4和R5是相同或不同的，表示一种具有至多4个碳原子的被卤原子或羟基取代的直链或支链烷基，它任选被苯基、具有至多4个碳原子的烷基或具有至多7个碳原子的酰基取代；一种卤原子；或者一种任选被一种卤原子或一种羟基取代的苯基硫基，
当Z1代表硝基、Z2代表CF3、R3代表氢、X代表氧和Y代表氧或NH时，R4和R5的其中之一不代表甲基而另外一个不代表羟基甲基或叔丁氧甲基，
式(I)所表示的上述产物以所有可能的外消旋体的，对映的和非对映异构体形式以及上述式(I)所表示的产物与无机和有机酸或无机和有机碱所形成的盐的形式存在。
2.根据权利要求1所定义的式(I)所表示的产物，其名称如下：
-2-(三氟甲基)4-(4-(羟基甲基)4-甲基2，5-二氧代1-咪唑烷基)苄腈，
-4-(3，4-二甲基)4-(羟基甲基)5-氧代2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈，
-2-(三氟甲基)4-(4-(羟基甲基)3，4-二甲基2，5-二氧代1-咪唑烷基)苄腈，
-4-(2，5-二氧代3-(2-氟乙基)4-(羟基甲基)4-甲基1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(4，4-二(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈，
-4-(4-(氟甲基)3，4-二甲基)2，5-二氧代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(3，4-二甲基)4-(氟甲基)5-氧代2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈，
-4-(2，5-二氧代3-(2-氟乙基)4-(氟甲基)4-甲基1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈，
-1，5-二甲基5-(氟甲基)3-(4-硝基3-(三氟甲基)苯基)2，4-咪唑烷二酮，
-3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代5-(氟甲基)5-甲基1-咪唑烷乙腈，
-4-(4，4-二-(氟甲基)3-甲基5-氧代2-硫代1-咪唑烷基2-(三氟甲基)苄腈，
式(I)所表示的上述产物以所有可能的外消旋体的、对映的和非对映的异构体形式以及式(I)所表示的上述产物与无机和有机酸或无机和有机碱所形成的盐的形式存在。
3.制备权利要求1或2中定义的式(I)所表示的产物的方法，其特征在于：
使式(II)所表示的产物：
Figure C9519176100041
其中Z1、Z2和X具有权利要求1所述的定义，在叔碱存在下与如下式(III)所表示的产物反应：
其中R3、R4和R5具有权利要求1所述的定义，以得到式(IV)所表示的产物：
其中Z1、Z2、X、R3、R4和R5的定义同上；
或者使定义同上的式(II)所表示的产物在叔碱存在下与如下式(VII)所表示的产物反应：
其中W具有与R5基团相同的定义，但不包括被游离的羟基取代的或被苯基取代的烷基、具有至多4个碳原子的烷基或具有至多7个碳原子的酰基，P代表OH的保护基团，以及R3和R4的定义同上，以得到式(VIII)表示的产物：
其中X、Z1、Z2、R3、R4、W和P的定义同上，
在式(VIII)所表示的产物中，如有必要和如果愿意，OH基团可由OP基团释放出来，如再有必要并且愿意，OH基团可被酯化或转化成卤素，式(IV)和(VIII)所表示的产物，如有必要并且愿意，可以任何顺序进行任何一种或多种如下反应：
b)将＞C＝NH基团转化成羰基官能团的水解反应，并且如果需要，将＞C＝S基团转化为＞C＝O基团；
c)将＞C＝O基团转化为＞C＝S基团的反应；
d)使式(IV)或(VIII)表示的产物与式Hal-R3”试剂反应，其中R3”除氢以外具有R3的含义，Hal表示卤素原子，在所述式(IV)或(VIII)表示的产物中R3表示氢原子并且＞C＝NH已经被水解为羰基官能团，以得到权利要求1或2定义的式(I)产物，
或者定义同上的式(II)所表示产物在叔碱存在下与如下式(III’)产物反应；
Figure C9519176100061
其中R3、R4和R5的定义同上，Q表示碱金属原子或具有1～6个碳原子的烷基，以得到式(IVa)表示的产物：
Figure C9519176100062
其中X、Z1、Z2、R3、R4和R5的定义同上，还可根据需要以任何顺序进行任何一种或多种如下反应：
b)将一个或多个＞C＝O基转化为＞C＝S基的反应，或如果需要，将＞C＝S基转化为＞C＝O基的反应；
c)使R3表示氢原子的式(IVa)表示的产物与式Hal-R3”表示的产物反应，其中R3”除氢之外具有R3的含义，Hal表示卤素原子，以得到定义同上的式(I)表示的产物，
或者使定义同上的Hal和R3”的式Hal-R3”所示的试剂与如下式(IV’)所表示产物反应：
以得到式(IV”)表示的产物：
式(IV”)表示的产物代表或不代表式(I)表示的产物，如有必要或如果愿意，为得到式(I)表示的产物，可进行如下反应：
b)将一个或多个＞C＝O基转化为＞C＝S基的反应，
所得到的式(I)产物以所有可能的外消旋体的，对映的和非对映异构体形式存在。
4.权利要求1或2定义的式(I)产物及其可药用盐在制备药物中的用途。
5.药物组合物，其中包含作为活性成分的至少一种权利要求1或2定义的式(I)产物及其可药用盐，和赋形剂。
CN95191761A 1994-01-05 1995-01-04 新的任选取代的苯基咪唑烷、中间体及其制备方法,作为药物的应用和含有它们的药物组合 Expired - Fee Related CN1113873C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9400042A FR2715402B1 (fr) 1994-01-05 1994-01-05 Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR94/10660 1994-09-06
FR94/00042 1994-09-06
FR9410660A FR2724169B1 (fr) 1994-09-06 1994-09-06 Nouvelles phenylimidazolidines eventuellement substituees, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1141631A CN1141631A (zh) 1997-01-29
CN1113873C true CN1113873C (zh) 2003-07-09

Family

ID=26230882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95191761A Expired - Fee Related CN1113873C (zh) 1994-01-05 1995-01-04 新的任选取代的苯基咪唑烷、中间体及其制备方法,作为药物的应用和含有它们的药物组合

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5750553A (zh)
EP (1) EP0738263B1 (zh)
JP (1) JPH09507241A (zh)
KR (1) KR100372065B1 (zh)
CN (1) CN1113873C (zh)
AT (1) ATE200281T1 (zh)
AU (1) AU687152B2 (zh)
BR (1) BR9506457A (zh)
CA (1) CA2180379A1 (zh)
DE (1) DE69520560T2 (zh)
DK (1) DK0738263T3 (zh)
ES (1) ES2156204T3 (zh)
FI (1) FI112475B (zh)
GR (1) GR3035853T3 (zh)
HU (1) HUT76299A (zh)
IL (1) IL111908A (zh)
MA (1) MA23423A1 (zh)
PT (1) PT738263E (zh)
TW (1) TW521073B (zh)
WO (1) WO1995018794A1 (zh)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2741342B1 (fr) * 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
FR2742749B1 (fr) * 1995-12-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines comportant notamment un radical nitrooxy ou carbonyloxy, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelles utilisations et compositions pharmaceutiques
DK0966447T3 (da) * 1997-03-03 2003-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Anvendelige små molekyler til behandling af betændelsessygdomme
USRE38132E1 (en) 1997-03-03 2003-06-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines,3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
US6355664B1 (en) 1997-03-03 2002-03-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines, 3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
IL142598A0 (en) * 1998-10-23 2002-03-10 Aventis Pharma Gmbh Preparations for topical application of substances having antiandrogenic effect
US6184249B1 (en) * 1998-12-18 2001-02-06 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
WO2001007044A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6365615B1 (en) 1999-07-21 2002-04-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP1399155B1 (en) 1999-07-21 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6492408B1 (en) 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6828458B2 (en) 2000-05-25 2004-12-07 Biophysica, Inc. Topical antiandrogen for hair loss and other hyperandrogenic conditions
CA2413417A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
US7001911B2 (en) * 2000-06-28 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6953679B2 (en) 2000-09-19 2005-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof
EP1854798A3 (en) * 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US20040087548A1 (en) 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
DE10141443B4 (de) * 2001-08-23 2007-02-01 Christos C. Prof. Dr. Zouboulis Verwendung von molekularbiologisch hergestellten, nicht-viralen Wirkstoffen zur Behandlung der Akne
RS26604A (en) * 2001-10-01 2006-12-15 Bristol Myers Squibb Company Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflamatory agents
PL206962B1 (pl) * 2001-12-19 2010-10-29 Bristol Myers Squibb Co Związek heterocykliczny o budowie skondensowanej
US6875438B2 (en) * 2002-04-27 2005-04-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Preparations for topical administration of substances having antiandrogenic activity
AU2004305075A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
AU2011202578B2 (en) * 2004-02-24 2012-03-22 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
NZ550102A (en) * 2004-02-24 2010-10-29 Univ California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds (thiohydantoine derivatives)
WO2006028226A1 (ja) * 2004-09-09 2006-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規イミダゾリジン誘導体およびその用途
AU2005285035B2 (en) * 2004-09-10 2012-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
TW200616634A (en) * 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US20060142319A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-29 Bang-Chi Chen Pyridyl-substituted spiro-hydantoin crystalline forms and process
US7186727B2 (en) * 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
HUE027894T2 (en) 2006-03-27 2016-11-28 Univ California An androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor related diseases
SG10201408699TA (en) 2006-03-29 2015-02-27 Univ California Diarylthiohydantoin compounds
GB0610765D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Proskelia Sas Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such
US8168667B2 (en) 2006-05-31 2012-05-01 Galapagos Nv Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
EP2620432A3 (en) 2007-10-26 2013-12-18 The Regents Of the University of California Diarylhydantoin compounds
PL2225238T3 (pl) 2007-11-29 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Int Pochodne amidów kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazolo-3-karboksylowego
GB2463514C (en) * 2008-09-11 2018-09-26 Galapagos Nv Imidazolidine compounds and uses therefor
FR2944524B1 (fr) * 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
WO2010141330A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES
EP2445909B1 (en) 2009-06-02 2013-11-13 Boehringer Ingelheim International GmbH DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES
CN102740699A (zh) 2009-09-04 2012-10-17 范德比尔特大学 用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法
CN102482230B (zh) * 2009-09-10 2016-01-06 苏州开拓药业有限公司 雄激素受体拮抗剂及其用途
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
EP3124481B1 (en) 2010-02-16 2018-03-28 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
RU2434851C1 (ru) * 2010-07-22 2011-11-27 Александр Васильевич Иващенко Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
DK2683694T3 (en) 2011-03-10 2016-07-18 Suzhou Kintor Pharmaceuticals Inc ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS AND APPLICATIONS THEREOF
UY34646A (es) 2012-03-02 2013-10-31 Novartis Ag Compuestos de espirohidantoína y su uso como moduladores selectivos del receptor de andrógenos
SG10201912719TA (en) 2012-09-26 2020-02-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
AU2018351714A1 (en) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
WO2019183369A1 (en) * 2018-03-21 2019-09-26 University Of Miami Neurite outgrowth promoters and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1251907A (zh) * 1968-11-25 1971-11-03
EP0091596A2 (de) * 1982-04-08 1983-10-19 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung
CN1063102A (zh) * 1991-01-09 1992-07-29 鲁索-艾克勒夫公司 新的苯基咪唑烷类、制备它们的方法、它们作为药物的应用以及含有它们的药物组合物
CN1081182A (zh) * 1992-07-08 1994-01-26 鲁索-艾克勒夫公司 新的取代的苯基咪唑烷类、其制备方法、作为药物的用途及含有它们的药物组合物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1032258B (de) * 1956-12-20 1958-06-19 Kali Chemie Ag Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung mono- und disubstituierten 1-Aryl-hydantoinen
GB997037A (en) * 1962-03-19 1965-06-30 Ici Ltd New hydrantoin derivatives
JPS5136332B1 (zh) * 1970-12-09 1976-10-07
US4093444A (en) * 1973-05-22 1978-06-06 Pepro, Societe Pour Le Developpement Et La Vente De Specialites Chimiques Hydantoin derivatives and methods for regulating plant-growth
FR2329276A1 (fr) * 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
DE2540872A1 (de) * 1975-09-13 1977-03-24 Basf Ag Hydantoin-derivate
JPS52113965A (en) * 1976-03-22 1977-09-24 Nippon Soda Co Ltd Hydantoin derivatives, their preparation, fungicides for agriculture a nd gardening use containing the same
JPS53112875A (en) * 1977-03-15 1978-10-02 Sumitomo Chem Co Ltd 1-chlorocarbonylmethyl-3-(3,5-dichlorophenyl)hydantoin, its preparation and industrial bactericide containing the same
JPS53124267A (en) * 1977-04-06 1978-10-30 Sumitomo Chem Co Ltd 1-alkoxyacyl-3-(3,5-dihalogenophenyl)hydantoin derivatives, their preparation and bactericides for agricultural and horticultural uses containing the same as active agent
JPS5427564A (en) * 1977-08-02 1979-03-01 Sumitomo Chem Co Ltd 1-branched alkylcarbonyl-3-(3,5-dihalogenophenyl) hydantoins, their preparation, and bactericides for pomicultural and horticultural uses containing the same as active agent.
MC1220A1 (fr) * 1977-10-28 1979-07-20 Hoffmann La Roche Nouveaux derives d'imidazolidine
FI801184A (fi) * 1979-04-24 1980-10-25 Hoffmann La Roche Foerfarande foer framstaellning av imidazolidinderivat
BE884897R (fr) * 1980-08-22 1981-02-23 Hoffmann La Roche Preparations pharmaceutiques
US4753957A (en) * 1981-09-28 1988-06-28 Rohm And Haas Company Substituted 2,4-imidazolidinediones and fungicidal compositions
FR2619381B1 (fr) * 1987-08-13 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un radical hydroxymethyle et un radical phenyl substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et un intermediaire pour leur preparation
US5411981A (en) * 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2694290B1 (fr) * 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1251907A (zh) * 1968-11-25 1971-11-03
EP0091596A2 (de) * 1982-04-08 1983-10-19 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung
CN1063102A (zh) * 1991-01-09 1992-07-29 鲁索-艾克勒夫公司 新的苯基咪唑烷类、制备它们的方法、它们作为药物的应用以及含有它们的药物组合物
CN1081182A (zh) * 1992-07-08 1994-01-26 鲁索-艾克勒夫公司 新的取代的苯基咪唑烷类、其制备方法、作为药物的用途及含有它们的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
FI962754A0 (fi) 1996-07-04
US5750553A (en) 1998-05-12
FI112475B (fi) 2003-12-15
HUT76299A (en) 1997-07-28
CA2180379A1 (fr) 1995-07-13
GR3035853T3 (en) 2001-08-31
DK0738263T3 (da) 2001-06-18
KR100372065B1 (ko) 2003-05-12
AU687152B2 (en) 1998-02-19
CN1141631A (zh) 1997-01-29
ES2156204T3 (es) 2001-06-16
DE69520560T2 (de) 2001-09-13
ATE200281T1 (de) 2001-04-15
DE69520560D1 (de) 2001-05-10
BR9506457A (pt) 1997-10-07
AU1457395A (en) 1995-08-01
WO1995018794A1 (fr) 1995-07-13
PT738263E (pt) 2001-08-30
HU9601836D0 (en) 1996-09-30
FI962754A (fi) 1996-07-04
EP0738263B1 (fr) 2001-04-04
JPH09507241A (ja) 1997-07-22
IL111908A0 (en) 1995-03-15
TW521073B (en) 2003-02-21
IL111908A (en) 2003-05-29
EP0738263A1 (fr) 1996-10-23
MA23423A1 (fr) 1995-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1113873C (zh) 新的任选取代的苯基咪唑烷、中间体及其制备方法,作为药物的应用和含有它们的药物组合
CN1049214C (zh) 新的苯基咪唑烷类化合物的制备方法
CN1257894C (zh) 作为谷氨酸受体拮抗剂的苯基乙烯基或苯基乙炔基衍生物
CN1151155C (zh) 1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]-嘧啶酮衍生物
CN1044234C (zh) 取代的苯基咪唑烷类、其制法、用途及含有它们的药物组合物
CN1067071C (zh) 咔啉衍生物
CN1124262C (zh) 用作内皮缩血管肽受体拮抗剂的吲哚衍生物
CN1060841A (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN1098411A (zh) 噁唑烷二酮衍生物，它们的生产和应用
CN1993359A (zh) 杂环取代的环状脲衍生物、其制备及其作为激酶抑制剂的药物用途
CN1890218A (zh) 微管蛋白抑制剂
CN1276790A (zh) 酰胺基噻唑衍生物及其制备方法与药物组合物
CN101048399A (zh) 4－杂芳基甲基取代的酞嗪酮衍生物
CN1432015A (zh) 可用作细胞增殖抑制剂的被1,1－二氧代异噻唑烷取代的吲唑
CN1649863A (zh) 具有cdk抑制活性的4－(咪唑－5－基)－2－(4－磺基苯胺基)嘧啶衍生物
CN1040193A (zh) 烷氧基-4(1h)-吡啶酮衍生物的制备
CN1167692C (zh) 氨基噻唑衍生物及其作为crf受体配体的用途
CN1745069A (zh) 用作ccr2受体拮抗剂的巯基咪唑
CN1291979C (zh) 咪唑化合物及其作为腺苷脱氨酶抑制剂的用途
CN1013442B (zh) 新双环化合物的制备方法
CN1886403A (zh) 式(ⅰ)化合物作为芳香酶抑制剂在治疗中的用途与作为这样抑制剂的式(ⅰ)化合物
CN1100425A (zh) 噻唑并嘧啶衍生物
CN88101674A (zh) 色酮衍生物
CN1177350A (zh) 咪唑衍生物及其药学组合物
CN100340556C (zh) 新芳基咪唑衍生物、其制备及其治疗用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee