CN1177350A - 咪唑衍生物及其药学组合物 - Google Patents
咪唑衍生物及其药学组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1177350A CN1177350A CN96192265A CN96192265A CN1177350A CN 1177350 A CN1177350 A CN 1177350A CN 96192265 A CN96192265 A CN 96192265A CN 96192265 A CN96192265 A CN 96192265A CN 1177350 A CN1177350 A CN 1177350A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbazole
- compound
- methyl
- imidazol
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 143
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 19
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047486 Virilism Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 4
- 208000011099 endometrial disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 abstract description 14
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 abstract description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 abstract 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 abstract 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 description 83
- -1 pyridin-3-yl methyl Chemical group 0.000 description 80
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 29
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 18
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BBOPZLFBGQCZHF-UHFFFAOYSA-N [Br].C[Mg] Chemical compound [Br].C[Mg] BBOPZLFBGQCZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- GBZTVRRVUGTVNM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]-9h-carbazole Chemical compound C=1C=C(C2=CC=CC=C2N2)C2=CC=1C(C)C1=CN=CN1 GBZTVRRVUGTVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NILIONVJUCOSTG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-thiophen-2-ylimidazole Chemical class CN1C=CN=C1C1=CC=CS1 NILIONVJUCOSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- IBASEVZORZFIIH-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-2-yl)ethanone Chemical class C1=CC=C2C3=CC=C(C(=O)C)C=C3CC2=C1 IBASEVZORZFIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUNYTQUFAMUFIF-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-thiophen-2-ylimidazole Chemical class CCN1C=CN=C1C1=CC=CS1 JUNYTQUFAMUFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJRGCJBBXGNEGD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(Br)C=C3NC2=C1 PJRGCJBBXGNEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNWKRNLDSYQURO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]-9h-carbazole Chemical compound C=1C=C2NC3=CC=CC=C3C2=CC=1C(C)C1=CN=CN1 YNWKRNLDSYQURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTBWKAYPXIIVPC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(Br)=CC=C3NC2=C1 LTBWKAYPXIIVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGTYKHGQKKUINA-IMVLJIQESA-N 9-(benzenesulfonyl)-2-[(e)-2-(1-tritylimidazol-4-yl)ethenyl]carbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=C(\C=C\C=3N=CN(C=3)C(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AGTYKHGQKKUINA-IMVLJIQESA-N 0.000 description 2
- VHJYCKNABXGGAB-ZRDIBKRKSA-N 9-(benzenesulfonyl)-2-[(e)-2-(1h-imidazol-5-yl)ethenyl]carbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=C(\C=C\C=3NC=NC=3)C=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VHJYCKNABXGGAB-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 2
- APALJHNFETXBCI-UHFFFAOYSA-N 9-(benzenesulfonyl)-2-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]carbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=C(CCC=3NC=NC=3)C=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 APALJHNFETXBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000002220 fluorenes Chemical class 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical group CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGHGPLYTRZSOEB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-imidazol-5-yl)-2-methylpropyl]-9h-carbazole Chemical compound C=1C=C(C2=CC=CC=C2N2)C2=CC=1C(C(C)C)C1=CN=CN1 AGHGPLYTRZSOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLVFNRKJLJOSIK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-imidazol-5-yl)butyl]-9h-carbazole Chemical compound C=1C=C(C2=CC=CC=C2N2)C2=CC=1C(CCC)C1=CN=CN1 DLVFNRKJLJOSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNUWAMPVPKQRGW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]-9h-carbazole Chemical compound C=1C=C(C2=CC=CC=C2N2)C2=CC=1CCC1=CN=CN1 VNUWAMPVPKQRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLJSGPAEHCWFDR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-ethylcarbazole Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 DLJSGPAEHCWFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTQSUJQCUCSASJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-methylcarbazole Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3C2=C1 MTQSUJQCUCSASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGQVEOVIMXECLD-UHFFFAOYSA-N 9-(benzenesulfonyl)-3-bromocarbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC(Br)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CGQVEOVIMXECLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLUIIOMWUGVQG-UHFFFAOYSA-N 9-(benzenesulfonyl)carbazole-2-carbaldehyde Chemical compound C=1C(C=O)=CC=C(C2=CC=CC=C22)C=1N2S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DLLUIIOMWUGVQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRDPDKTVZYCDPN-UHFFFAOYSA-N CC(C)[Mg].[Cl] Chemical compound CC(C)[Mg].[Cl] YRDPDKTVZYCDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003100 Methocel™ E15 LV Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSNQWIWNYWMFFO-UHFFFAOYSA-N [Br].C1(=CC=CC=C1)[Mg] Chemical compound [Br].C1(=CC=CC=C1)[Mg] XSNQWIWNYWMFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJHPWOQALXDSNZ-UHFFFAOYSA-N [Mg].[Br] Chemical compound [Mg].[Br] NJHPWOQALXDSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003570 biosynthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical class C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical class [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
下述通式(Ⅰ)表示的咪唑衍生物、其盐、其水合物或其溶剂化物(式中符号的定义如下:A:未取代的或被羟基、芳基、低级烷叉或氧基(＝O)取代的低级烷撑,X:亚甲基或式－NR2－表示的基团,R1:氢原子、低级烷基或芳烷基,R2:氢原子或低级烷基)它们具有抑制甾类17－20裂解酶的作用,可用于治疗和预防前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、多毛症、乳癌、乳腺症、子宫肌瘤和子宫内膜症。
Description
技术领域
本发明涉及具有抑制甾类17-20裂解酶作用，可用作医药的新型咪唑衍生物，尤其涉及具有咔唑或芴的新型咪唑衍生物或其盐。
背景技术
已知在生物体内由胆固醇生成雄性激素的生物合成途径中，其最终阶段有称为甾类17-20裂解酶的酶参与。甾类17-20裂解酶以由胆固醇生成的、17β位具有碳取代基的17α-羟基孕甾烯醇酮和17α-羟基黄体酮为底物，将它们的17位碳与碳取代基的20位碳之间的键切断，分别生成脱氢表雄酮和雄烯二酮。因此，通过抑制甾类17-20裂解酶的酶活性，可抑制雄性激素的生成和以雄性激素为底物而合成的雌激素的生成，从而可预防和治疗雄性激素和雌激素作为恶化因子参与的诸疾病。雄性激素和雌激素作为恶化因子参与的疾病的例子包括前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、多毛症、乳癌、乳腺癌、乳腺症、子宫肌瘤和子宫内膜症等。
另一方面，业已十分明确，降低血清中的雄性激素量对治疗前列腺癌等各种疾病有用，在临床实践中，使用睾丸切除术、LH-RH促效剂或雄性激素拮抗剂。但取出睾丸在心理上难以接受，LH-RH促效剂不仅不能阻断来自性腺以外的雄性激素，而且，还发现由促效剂拮抗作用引起的一过性病情加剧现象。而雄性激素拮抗剂，则近年来发现，由于雄性激素受体的突变，其效果减弱。因此，已有人提出阻断雄性激素对受体的作用(总雄性激素阻断剂)，并已尝试合用LH-RH促效剂和雄性激素拮抗剂。
抑制甾类17-20裂解酶的化合物从其作用考虑，被认为是可强有力地阻断雄性激素的作用的总雄性激素阻断剂，有望用于前列腺癌等的治疗。此外，由于甾类17-20裂解酶抑制剂可抑制雄性激素的生成，因此，在前列腺肥大症中，与仅阻断雄性激素的治疗剂相比，是更有效的治疗剂，且有望成为副作用更少的药剂。
迄今，作为甾类17-20裂解酶抑制剂，已有甾类和非甾类化合物被合成。已知的非甾类的甾类17-20裂解酶抑制剂的例子有日本专利公开公报1989年第85975号记载的取代的苯并咪唑基和咪唑基通过次甲基或亚甲基结合的(1H-咪唑-1-基甲基)取代的苯并咪唑衍生物。
此外，国际专利公开公报WO94/27989号揭示，被吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基或〔1，2，4〕三唑-1-基甲基取代的咔唑衍生物具有抑制甾类17-20裂解酶的作用。但这些化合物的甾类17-20裂解酶抑制活性仍不够充分。
还有，本发明者在先前提交的国际专利申请WO95/04723中报告，下述通式(A)表示的咪唑基烷基胺衍生物具有抑制甾类17-20裂解酶的活性。在该通式(A)中，R2表示“取代的或非取代的苯基、具有稠合苯环的取代的或非取代的二环或三环烃基、或具有以氧原子和/或硫原子和/或氮原子为杂原子的稠环和稠合杂环的取代的或非取代的二环或三环稠合杂环基”，具体例子有咔唑基和芴基。然而，这些化合物虽在体外显示良好的甾类17-20裂解酶抑制活性，但在体内的药理效果仍不充分。
如上所述，虽然已进行了各种研究，但现在，开发优异的甾类17-20裂解酶抑制剂仍是医药上重要的课题。
发明的公开
本发明者进行了深入的研究，结果发现，咪唑环与咔唑环或芴环通过低级烷撑结合的下述通式(I)表示的咪唑衍生物或其盐不仅在体外具有优异的甾类17-20裂解酶抑制活性，而且在体内也具有优异的甾类17-20裂解酶抑制活性，由此完成了本发明。
即，本发明是下述通式(I)表示的咪唑衍生物、其盐、其水合物或其溶剂化物。(式中符号的定义如下：A：未取代的或被羟基、芳基、低级烷叉或氧代(＝O)取代的低级烷撑X：亚甲基或式-NR2-表示的基团R1：氢原子、低级烷基或芳烷基R2：氢原子或低级烷基)
在本发明的化合物(I)中，优选以A通过咪唑环的4位或5位结合为特征的化合物、其盐、其水合物或其溶剂化物；更优选以A通过
的2位或3位结合为特征的咪唑衍生物、其盐、其水合物或其溶剂化物；
A表示未取代的或被芳基或低级烷叉取代的低级烷撑的咪唑衍生物、其盐、其水合物或其溶剂化物；
尤其优选A表示未取代的或被低级烷叉取代的低级烷撑的咪唑衍生物、其盐、其水合物或其溶剂化物；
X为式NR2表示的基团的咪唑衍生物、其盐、其水合物或其溶剂化物；
最优选2-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑、其盐、其水合物或其溶剂化物；
3-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑、其盐、其水合物或其溶剂化物；
2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑、其盐、其水合物或其溶剂化物；
3-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑、其盐、其水合物或其溶剂化物。
此外，作为本发明的另一目的的含有本发明化合物的药学组合物是以上述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐为有效成分的甾类17-20裂解酶抑制剂；
尤其是预防和治疗由雄性激素和/或雌激素的增加引起的疾病的甾类17-20裂解酶抑制剂；
具体例子有预防和治疗前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、多毛症、乳癌、乳腺症、子宫肌瘤和子宫内膜症的甾类17-20裂解酶抑制剂。
下面，对本发明进行详细说明。
在本文中，若无特别说明，通式定义中的“低级”一词是指1-6个碳原子的直链或支链碳链。
“低级烷基”的具体例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。在这些基团中，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等1-4个碳原子的烷基。
“低级烷撑”的具体例子包括亚甲基、1，2-亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、1-甲基-1，2-亚乙基、2-甲基-1，2-亚乙基、乙基亚甲基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、3-甲基三亚甲基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、丙基亚甲基、异丙基亚甲基、五亚甲基、1-甲基四亚甲基、2-甲基四亚甲基、3-甲基四亚甲基、4-甲基四亚甲基、1-乙基三亚甲基、2-乙基三亚甲基、3-乙基三亚甲基、1，1-二甲基三亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基、3，3-二甲基三亚甲基、六亚甲基、1-甲基五亚甲基、2-甲基五亚甲基、3-甲基五亚甲基、4-甲基五亚甲基、5-甲基五亚甲基、1，1-二甲基四亚甲基、4，4-二甲基四亚甲基等。
在这些基团中，优选1-4个碳原子的烷撑，更优选亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、丙基亚甲基、异丙基亚甲基等。
“低级烷叉”是指2-6个碳原子的直链或支链烷叉，具体例子包括亚甲基(CH2＝)、亚乙基(CH3-CH＝)、亚丙基(CH3-CH2-CH＝)、异亚丙基
亚丁基(CH3-CH2-CH2-CH＝)、甲基亚丙基、亚戊基、甲基亚丁基、乙基亚丙基、亚己基、甲基亚戊基、乙基亚丁基、丙基亚丙基等，优选亚甲基、亚乙基或异亚丙基。被低级烷叉取代的低级烷撑是指结合在低级烷撑的任意的碳原子上的2个氢原子被低级烷叉的双键取代的基团，其优选例是亚乙烯基
挂异亚丙基亚甲基
挂亚乙基亚甲基
挂亚甲基亚乙基
和挂异亚丙基亚乙基
此外，上述“低级烷撑”可在任意位置被羟基、芳基或氧基(＝O)取代。
这里，“芳基”是指碳环芳基，具体例子包括苯基、联苯基或萘基等，优选苯基。因此，可被羟基、芳基或氧基取代的低级烷撑的具体例子包括羟基亚甲基
(羟基)(甲基)亚甲基
羟基亚乙基
羟基三亚甲基
苯基亚甲基
苄基亚甲基
苯基亚乙基
苄基亚乙基
苯基三亚甲基
萘基亚甲基
羰基
羰基亚甲基
羰基亚乙基
等。
作为“低级烷撑”的取代基，优选1-3个碳原子的低级烷叉、苯基等。
“芳烷基”是指在上述低级烷基的任意位置上有上述芳基取代的基团，具体例子包括苄基、苯乙基、萘甲基等。
此外，本发明化合物有时可与无机酸或有机酸形成盐，这些盐也具有与游离碱同样的抑制甾类17-20裂解酶的作用。合适的盐的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸盐、甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸等的有机酸盐。
根据取代基的种类，有时也可与药学上可接受的碱金属或碱土金属(例如，钠、钾、镁或钙)形成盐，或与氨水、三乙胺等有机胺形成盐。
本发明的化合物根据上述基团A或取代基的种类，有时具有不对称碳原子，所述化合物中存在由不对称碳原子导致的光学异构体，当具有2个以上的不对称碳原子时，还可以存在非对映异构体。而且，还可以存在由双键导致的几何异构体(顺式和反式)和互变异构体。本发明包括上述各种异构体的分离物和混合物。
此外，本发明混合物还可以各种水合物、甲醇、乙醇等的各种溶剂化物、互变异构体、多晶型物的形式存在，本发明化合物包括这些化合物的分离物和混合物。
本发明化合物可运用各种合成方法制造。
下面举例说明其代表性的制造方法。
在本发明的化合物(I)中，当X阻碍后述的反应时，可通过使用适当的保护基进行反应。例如，当X为-NH-时，可使用保护基P1将其转化成-NP1-。基团P1表示通常的氨基保护基，具体例子包括苄基、二苯甲基、三苯甲基、4-甲氧基苄基等苄基类保护基、甲酰基、乙酰基、丙酰基等酰基、苄氧基羰基等芳烷基氧羰基、叔丁氧基羰基等低级烷氧羰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基等磺酰基、甲氧基甲基、四氢吡喃基等氨基乙缩醛类保护基、三甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基等三烷基硅烷基。制造方法1
(式中符号的定义如下：Hal：卤原子B：单键或可被芳基取代的1-5个碳原子的烷撑P2：三苯甲基等苄基类保护基P3a：低级烷基或芳基R3：氢原子、低级烷基或芳基R3a-M：烷基锂、芳基锂或格氏试剂等有机金属试剂
(M表示锂、-Mg-Hal等)以下同。)
卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本制造方法按如下方式进行。
第1步：在四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷等有机溶剂中，将卤素化合物(II)与金属试剂(正丁基锂等烷基锂或金属镁等)反应，然后将所得到的有机金属试剂与反应对应量，最好为1-2当量的醛化合物(III)在冷却下，最好在-100℃至0℃下反应，得到仲醇(IV)。
第2步：在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、THF、二噁烷、苯等有机溶剂中，通过常规的氧化反应，由仲醇(IV)和氧化剂(二氧化锰、铬酸等)得到酮化合物(V)。
第3步：在THF、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷等有机溶剂中，将酮化合物(V)与反应对应量的1-2当量的有机金属试剂(VI)(格氏试剂，烷基锂试剂等)在0℃～室温下反应，得到叔醇(VII)。
当R3为低级烷基或芳基时，进行上述第2步和第3步反应。
第4步：在甲醇、乙醇或乙酸等有机溶剂中，将仲醇(IV)或叔醇(VII)在10-100重量％的催化剂(10％钯炭、钯、氢氧化钯、氧化钯、铂、氧化铂等)的存在下于氢气氛中室温～回流温度下反应，得到咪唑化合物(Ia’)。
根据保护基P2的种类(例如，三苯甲基)，也可在第1步(R3为氢原子时)或第3步(R3为低级烷基或芳基时)反应结束后，通过在酸性条件下处理，进行去保护反应，由此制得仲醇(IVa)或叔醇(VIIa)，然后通过第4步反应，得到化合物(Ia’)。
此外，在第1步反应中，用酮化合物(下述IIIa)代替醛化合物(III)，可不经过第2步和第3步反应而得到叔醇(VII)。另外，同样地在第1步反应中，用醛化合物(下述IIIb)代替醛化合物(III)，可不经过第2步反应而得到对应的取代的咪唑(Ib)。
(式中，R1a表示低级烷基或芳烷基。以下同。)第2制造方法
通过本制造方法，可得到取代的咪唑(Ib)。
第1步：在乙腈、THF、二甲基甲酰胺(DMF)等有机溶剂中，将咪唑化合物(Ia)与反应对应量的1-5当量的二甲基氨基甲酰氯在室温～回流温度下反应，得到氨基甲酰基化合物(VIII)。
第2步：在乙腈、THF、DMF等有机溶剂中，将氨基甲酰基化合物(VIII)与反应对应量或过量的烷基卤或芳烷基卤(IX)在室温～回流温度下反应，得到鎓化合物，再将鎓化合物与氨水反应，得到取代的咪唑化合物(Ib)。制造方法3(式中符号的定义如下：P3： 烷硫基、芳硫基等保护基R4： 氢原子、低级烷基或芳基以下同。)
通过本制造方法，可得到取代的咪唑(Ic)。
第1步：在THF、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷等有机溶剂中，将被烷硫基或芳硫基保护的咪唑(X)与碱(正丁基锂等烷基锂、二异丙氨基锂等氨基锂类试剂等)反应，然后将所得到的有机金属试剂与反应对应量的1-2当量的醛或酮(XI)在冷却下，最好在-100℃至0℃下反应，得到被被保护的咪唑取代的醇(XII)。
第2步：在甲醇或乙醇等有机溶剂中，阮内镍等的存在下，于室温～回流温度下除去化合物(XII)的咪唑环的保护基，得到被咪唑基取代的醇(XIII)。
第3步：甲醇、乙醇或乙酸等有机溶剂中，将被咪唑基取代的醇(XIII)在10-100重量％的催化剂(10％钯炭、钯、氢氧化钯、氧化钯、铂、氧化铂等)的存在下于氢气氛中室温～回流温度下反应、得到本发明化合物(Ic)。
(他法)
在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、THF、二噁烷、苯、三氟乙酸等有机溶剂中，往被咪唑基取代的醇(XIII)中加入三氟乙酸或三氟甲硼烷等酸，在反应对应量或过量的三烷基甲硅烷等还原剂的存在下，在0℃～回流温度下反应，得到本发明化合物(Ic)。第4制造方法
(式中，R5或R6可相同或不同，表示氢原子或低级烷基。)
本制造方法是具有低级烷叉的本发明化合物(Ie)或(If)的制造方法。
化合物(Ie)或(If)可通过在甲醇、乙醇、THF、二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、乙酸或三氟乙酸等有机溶剂中，将上述第1制造方法和第3制造方法中的叔醇(VII)在盐酸、乙酸、三氟乙酸、p-甲苯磺酸等酸性条件下脱水，然后根据需要，按各制造方法所示步骤进行而得到。第5制造方法(式中，R7表示低级烷基。)
第1步：在THF、二噁烷、苯或DMF等有机溶剂中，将卤甲基化合物(XIV)与反应对应量的亚磷酸三烷基酯在室温～回流温度下反应，得到膦酸酯(XV)。
第2步：在THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚或苯等有机溶剂中，将膦酸酯(XV)与反应对应量的1-2当量的醛化合物(III)在碱(氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、双(三甲硅烷基)氨基钾、正丁基锂等烷基锂、二异丙基氨基锂等氨基锂等)的存在下，在0℃～回流温度下反应，得到烯烃化合物(XVI)(包含2种几何异构体)。
第3步：在甲醇、乙醇、THF、二噁烷、乙酸或三氟乙酸等有机溶剂中，将由第2步得到的烯烃化合物(XVI)在酸性(盐酸、乙酸、三氟乙酸、p-甲苯磺酸)条件下于0℃～回流温度下反应，脱去咪唑环上的保护基。
第4步：用常规的催化加氢方法进行。在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、二噁烷等有机溶剂中，将由第3步得到的烯烃化合物(XVII)在氢气氛中于催化剂(钯、氢氧化钯、氧化钯、铂、氧化铂等)的存在下还原，得到本发明化合物(Id)。
当保护基P2可通过催化氢化除去时，可不经过第3步，而由化合物(XVI)，通过第4步直接得到化合物(Id)。第6制造方法(式中，P4表示三甲硅烷基等保护基。)
本制造方法是具有亚甲基的本发明化合物(Ig)的另一制造方法。
在四氯化钛等路易斯酸催化剂的存在下，在氯仿等有机溶剂中，将卤甲基化合物(XIV)与被三甲硅烷基等保护基保护着的咪唑(XVIII)在冷却下～室温反应，得到化合物(Ig)。
在任一制造方法中，保护基的除去可按常规方法进行。例如，可以通过氧化反应、还原反应、在酸性或碱性条件下的水解进行。
由此制得的本发明化合物被作为游离化合物、其盐、水合物、各种溶剂化物、多晶型物等形式加以分离、纯化。本发明化合物(I)的药学上可接受的盐可通过常规的成盐反应加以制造。
分离、纯化可运用提取、分级结晶、各种分离色谱法等通常的化学操作来进行。
此外，光学异构体可通过选择适当的原料化合物或运用外消旋化合物的外消旋拆分法(例如，与一般的光学活性的酸形成非对映异构体盐，然后光学拆分的方法等)形成立体化学上纯粹的异构体而得到。工业上应用的可能性
本发明化合物对在生物体内参与由胆固醇生物合成雄性激素的甾类17-20裂解酶的活性具有抑制作用。因此，本发明化合物可抑制雄性激素和以雄性激素为底物而合成的雌激素的合成，从而可用作雄性激素和雌激素作为恶化因子参与的诸疾病如前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、多毛症、乳癌、乳腺症、子宫肌瘤和子宫内膜症等的预防和治疗药。
本发明化合物的有用性通过下述方法得到了确认。
(1)对大鼠甾类17-20裂解酶的抑制活性的测定〔in vitro〕
按J.Sreroid Biochem.Vol.33，No.6，1191-1195(1989)所述方法进行。
从10周龄的雄性Wistar系大鼠中取出睾丸，将其均化后，通过离心分离，得到微粒体。将微粒体蛋白质50μg、1μM的〔1，2-3H〕-17α-羟孕酮(5.55×105dpm)和试验化合物溶解在pH7.4的50mM磷酸缓冲液100μL中，加入NADPH溶液，然后，在37℃恒温培养60分钟。加入甲醇和四氢呋喃的混合溶剂(2∶3)400μL，离心分离，用带放射性同位素检测器的高效液相色谱法(HPLC)测定上清液中的底物和生成物(雄烯二酮)和睾丸素的放射活性，确定试验化合物对甾类17-20裂解酶的抑制活性。结果见表1。
表 1
(WO94/27989实施例2)
| 试验化合物 | 对甾类17-20裂解酶的抑制活性IC50 |
| 实施例le实施例13 | 3.9nM2.5nM |
| 对照化合物1) | 12.7nM |
上述结果表明，与对照化合物相比，本发明化合物具有优异的效果。
(2)对生物体内大鼠睾丸素合成的抑制活性的测定〔in vivo〕
按J.Sreroid Biochem.Vol.32，No.6，781-788(1989)所述方法进行。
让10周龄的雄性Wistar系大鼠口服试验化合物。投药后过一定的时间，将大鼠断头采血，通过放射性同位素分析测定所得血清中的睾丸素浓度，求出对睾丸素合成的抑制活性。结果表明，本发明化合物对睾丸素合成具有很强的抑制活性。
(3)降低大鼠前列腺重量的作用
让10周龄的雄性Wistar系大鼠连日口服试验化合物，2周后测定其前列腺重量。结果显示，本发明化合物具有很强的降低前列腺重量的作用。
上述药理结果表明，本发明化合物在体外(in vitro)和体内(in vivo)均具有优异的对甾类17-20裂解酶的抑制活性。此外，本发明化合物还具有优异的持续性和酶特异性。
以通式(I)表示的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物的1种或多种为有效成分的药学组合物系使用通常使用的制剂用载体、赋形剂及其他添加剂，制成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、液剂、注射剂、栓剂等，口服或非口服地用药。
用药量系考虑症状、服用者的年龄、性别、体重等，根据各种情况而适当决定，但通常成人每日在0.1-100mg，最好在0.1-10mg的范围内1次或分数次口服，或者在0.1-100mg的范围内1次或分数次非口服用药，或者每日在1-24小时的范围内连续静脉注射。当然，如上所述，由于用药剂量随各种条件而变化，会有小于上述剂量范围即足够的情况。
本发明的用于口服的固体组合物可以片剂、散剂、颗粒剂等形式使用。在这样的固体组合物中，一种或多种活性物质与至少一种惰性稀释剂如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝等混合。按常法，组合物除含惰性稀释剂之外，还可含有其他添加剂如硬脂酸镁之类的润滑剂、甘醇酸纤维素钙之类的崩解剂、果糖之类的稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸之类的溶解辅助剂。片剂或丸剂可视需要，用蔗糖、骨胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性物质的薄膜包覆。
用于口服的液体组合物包括药学上可接受的乳浊液、溶液、悬浮液、糖浆、酏剂等，含常用的惰性稀释剂，如纯水、乙醇等。该组合物除惰性稀释剂以外，还可含湿润剂、悬浮剂之类的辅助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非口服的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液、悬浮液和乳浊液。水性溶液和悬浮液的例子包括注射剂用的蒸馏水和生理盐水。非水溶性的溶液和悬浮液的例子包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类的植物油、乙醇之类的醇类、吐温80(polysorbate80)(商品名)之类的表面活性剂等。这样的组合物还可包含防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)、溶解辅助剂(例如谷氨酸、天冬氨酸)之类的添加剂。通过使用滤菌器过滤、掺入杀菌剂或照射来对这些组合物进行杀菌。也可先制成固体组合物，临用前将它们溶解在无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
本发明的最佳实施方式
下面结合实施例，对本发明进行更详细的说明。但本发明并不限于实施例中的化合物。此外，在本发明中使用的原料为新化合物时，通过参考例进行说明。参考例12-溴-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
将2-溴-9H-咔唑7.39g(30.0mmol)溶解在四氢呋喃110ml中，往该溶液中加入氢化钠(60％，在油中)1.32g(33.0mmol)，加热回流30分钟。将反应溶液冷却至室温后，往该溶液中加入甲苯磺酰氯5.72g(30.0mmol)，再在该温度搅拌20分钟。将该溶液注入5％枸橼酸水溶液中后，用乙酸乙酯提取，并将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，得到粗结晶12.42g。再用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到为白色结晶的标题化合物8.21g。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.26(3H，s)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.46(1H，t，J＝8Hz)，7.59-7.65(2H，m)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.12-8.17(2H，m)，8.22(1H，d，J＝9Hz)，8.39(1H，d，J＝2Hz).参考例2
按与参考例1同样的方法得到参考例2的化合物。9-苯磺酰基-3-溴-9H-咔唑
原料化合物：3-溴-9H-咔唑和苯磺酰氯
核磁共振谱(DMSO-d6.TMS内标)：δ7.45-7.53(3H，m)，7.61-7.66(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.85-7.87(2H，m)，8.21-8.26(3H，m)，8.46(1H，d，J＝2Hz).参考例32-溴-9-四氢吡喃基-9H-咔唑
将2-溴-9H-咔唑24.61g(100mmol)、二氯甲烷250ml、3，4-二氢-2H-吡喃11.4ml(125mmol)和樟脑磺酸1.16g(5.0mmol)的混合物在室温搅拌30分钟。将反应溶液注入1N氢氧化钠水溶液中，分液后，用水、饱和食盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到黄色油状初产物。再用甲醇结晶，得到为白色结晶的标题化合物23.80g。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.62(1H，d，J＝13Hz)，1.72-1.89(3H，m)，1.96-1.98(1H，m)，2.26-2.34(1H，m)，3.78-3.83(1H，m)，4.14-4.16(1H，m)，6.00(1H，dd，J＝2Hz，11Hz)，7.24(1H，t，J＝7Hz)，7.36(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.45-7.48(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，d，J＝1Hz)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，d，J＝7Hz).参考例4
按与参考例1同样的方法得到参考例4的化合物。3-溴-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
原料化合物：3-溴-9H-咔唑和甲苯磺酰氯
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.24(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，t，J＝7Hz)，7.62(1H，t，J＝7Hz)，7.72-7.75(3H，m)，8.07-8.30(3H，m)，8.45(1H，d，J＝2Hz).实施例1
a)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-味唑-4-基)甲醇
在氩气氛中，将2-溴-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑6.00g(15.0mmol)溶解在四氢呋喃60ml中，在-70℃以下往该溶液中滴入正丁基锂(1.64M己烷溶液)9.2ml(15.1mmol)，然后滴入1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛5.08g(15.0ml)在四氢呋喃(60ml)中的溶液，接着让反应溶液升至室温。将该溶液注入5％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯提取后，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，然后减压蒸去溶剂。通过硅胶柱色谱法(用氯仿-乙酸乙酯洗脱)纯化残渣，得到为白色结晶的标题化合物4.69g(7.11mmol)。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.20(3H，s)，5.79(1H，d，J＝5Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，6.87(1H，s)，7.12-7.14(8H，m)，7.34-7.45(12H，m)，7.54(1H，t，J＝7Hz)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，d，J＝7Hz)，8.23(1H，d，J＝9Hz)，8.27(1H，s).
b)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮
将(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-味唑-4-基)甲醇4.00g(6.06mmol)、二氧化锰(70％)15.1g(124mmol)、氯仿80ml的混合物加热回流16小时、让反应溶液放冷后，进行过滤，减压浓缩滤液，然后干燥。往残渣中加入乙酸乙酯40ml，滤取析出的白色结晶，进行干燥，得到标题化合物2.98(4.53mmol)。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.23(3H，s)，7.21-7.27(8H，m)，7.42-7.49(10H，m)，7.64-7.67(1H，m)，7.74(1H，s)，7.78-7.83(3H，m)，8.22-8.30(4H，m)，9.32(1H，s).
c)1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇
在氩气氛中，将(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮2.80g(4.26mmol)溶解在四氢呋喃42ml中，冰冷却下，往该溶液中滴入甲基镁化溴(3.0M乙醚溶液)1.70ml(5.10mmol)，在该温度搅拌10分钟。将反应溶液注入5％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯提取后，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，然后减压蒸去溶剂。通过硅胶柱色谱法(用氯仿-己烷→氯仿-乙酸乙酯洗脱)纯化残渣，得到为白色结晶的标题化合物1.85g(2.75mmol)。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.81(3H，s)，2.19(3H，s)，5.71(1H，s)，6.87(1H，s)，7.12-7.14(8H，m)，7.36-7.44(11H，m)，7.51-7.59(2H，m)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz)，8.37(1H，s).
d)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
将1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇1.80g(2.67mmol)溶解在乙酸18ml中，再加入10％钯炭粉末180mg，在3个大气压的氢气氛中，于70℃加热搅拌16小时。放冷后，滤去钯炭粉末，减压浓缩滤液，然后往残渣中加入乙酸乙酯，用1M碳酸钾水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层后，减压蒸去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脱)进行纯化，得到为白色泡沫状物的标题化合物1.03g(2.48mmol)。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.63(3H，d，J＝7Hz)，2.24(3H，s)，4.26-4.28(1H，m)，6.87(1H，s)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.33-7.34(1H，m)，7.40(1H，t，J＝7Hz)，7.53(1H，t，J＝7Hz)，7.62-7.63(3H，m)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝7Hz)，8.10(1H，s)，8.24(1H，d，J＝9Hz)，11.87(1H，s).
e)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑
将2-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑1.00g(2.41mmol)、乙醇30ml和2N氢氧化钠水溶液30ml的混合物加热回流40小时。放冷后，往反应溶液中加入乙酸4.1ml进行中和，减压蒸去溶剂，往残渣中加入乙酸乙酯，用1M碳酸钾水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层后，蒸去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脱)进行纯化，得到标题化合物0.41g(1.57mmol)。再用乙酸乙酯进行重结晶，得到白色结晶生成物。
熔点：216-218℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.60(3H，d，J＝7Hz)，4.19-4.21(1H，m)，6.79(1H，s)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，t，J＝7Hz)，7.29(1H，s)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，s)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝7Hz)，11.08(1H，s)，11.79(1H，s).
f)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑1盐酸盐
将2-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑8.6g(32.9mmol)溶解在乙醇200ml中，冰冷却下，加入4N氯化氢在乙酸乙酯中的溶液24.7ml(98.7mmol)。减压蒸去溶剂，得到粗结晶9.9g。
再用乙醇-乙酸乙酯进行重结晶，得到为白色结晶的标题化合物8.69g。
元素分析值(C17H15N3·HCl)
C(％) H(％) N(％) Cl(％)
计算值(％) 68.57 5.42 14.11 11.91
实测值(％) 68.39 5.49 14.02 12.07
质谱(m/z)：(262(M+H)+，APCI)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.69(3H，d，J＝7Hz)，4.43(1H，q，J＝7Hz)，7.07(1H，d，J＝8Hz)，7.12-7.15(1H，m)，7.34-7.37(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.57(1H，s)，8.04-8.08(2H，m)，9.03(1H，s)，11.28(1H，s)，14.43(2H，br).实施例2
a)2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
将(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇530mg(0.8mmol)溶解在乙酸l6ml中，再加入10％钯炭粉末60mg，在3个大气压的氢气氛中，于70℃加热搅拌2日。放冷后，滤去钯炭粉末，减压浓缩滤液，然后往残渣中加入乙酸乙酯，用1M碳酸钾水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脱)进行纯化，得到为白色泡沫状物的标题化合物280mg(0.7mmol)。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.24(3H，s)，4.06(2H，s)，6.84(1H，br)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.31-7.33(1H，m)，7.39-7.41(1H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.63-7.67(3H，m)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，s)，8.23(1H，d，J＝9Hz)，11.90(1H，br).
b)2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑
将2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑280mg(0.7mmol)、乙醇30ml和1N氢氧化钠水溶液4ml的混合物加热回流5小时。放冷后，往反应溶液中加入乙酸进行中和，减压蒸去溶剂，往残渣中加入乙酸乙酯，用1M碳酸钾水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脱)进行纯化，得到标题化合物140mg(0.57mmol)。再用乙酸乙酯进行重结晶，得到白色结晶。
熔点：230-232℃(分解)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ4.00(2H，s)，6.78(1H，s)，7.05(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，t，J＝7Hz)，7.29-7.34(2H，m)，7.42-7.44(1H，m)，7.53(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，d，J＝7Hz)，11.10(1H，s)，11.82(1H，br).
c)2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑-1盐酸盐
将2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑1.02g(4.12mmol)和乙醇20ml的混合物加热回流，形成均匀的溶液后，冰冷却下，往该溶液中加入4N氯化氢在乙酸乙酯中的溶液1.6ml。减压蒸去溶剂，将所得粗结晶用乙醇重结晶2次，得到为白色结晶的标题化合物563mg。
元素分析值(C16H13N3·HCl)
C(％) H(％) N(％) Cl(％)
计算值(％) 67.72 4.97 14.81 12.49
实测值(％) 67.73 5.15 14.81 12.53
质谱(m/z)： (248(M+H)+，APCI)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ4.20(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，t，J＝8Hz)，7.36(1H，t，J＝8Hz)，7.40(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，8.04-8.08(2H，m)，9.04(1H，d，J＝1Hz)，11.34(1H，s)，15.58(2H，br).
d)2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑·1盐酸盐·1水合物
将2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑·1盐酸盐5.00g和水-乙醇(10∶1)125ml的混合物在60℃加热搅拌，形成均匀的溶液。然后将该溶液边搅拌边放冷至室温，再在5℃搅拌一夜。滤取析出的结晶，用冷水25ml洗涤后，干燥，得到为白色结晶的标题化合物4.49g。
元素分析值(C16H13N3·HCl·H2O)
C(％) H(％) N(％) Cl(％)
计算值(％) 63.68 5.34 13.92 11.75
实测值(％) 63.76 5.29 13.97 11.68
质谱(m/z)：(248(M+H)+，FAB)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ4.20(2H，s)，7.10(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.14(1H，t，J＝8Hz)，7.34-7.38(1H，m)，7.41(1H，s)，7.47-7.48(2H，m)，8.04-8.08(2H，m)，9.05(1H，d，J＝1Hz)，11.38(1H，s)，14.66(2H，br).实施例3
a)按与实施例1(a)同样的方法得到下述实施例3(a)的化合物。
(9-苯磺酰基-9H-咔唑-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
原料化合物：9-苯磺酰基-3-溴-9H-咔唑和1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ5.73-5.74(1H，m)，5.77-5.78(1H，m)，6.79(1H，s)，7.06-7.11(6H，m)，7.28(1H，d，J＝1Hz)，7.36-7.50(12H，m)，7.54-7.63(3H，m)，7.84-7.86(2H，m)，8.05-8.08(2H，m)，8.17(1H，d，J＝9Hz)，8.26(1H，d，J＝9Hz).
b)按与实施例1(d)同样的方法得到下述实施例3(b)的化合物。
9-苯磺酰基-3-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑
原料化合物：(9-苯磺酰基-9H-咔唑-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ3.99(2H，s)，6.80(1H，s)，7.40-7.50(4H，m)，7.54-7.62(3H，m)，7.84-7.85(2H，m)，7.98(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.17(1H，d，J＝9Hz)，8.25(1H，d，J＝9Hz)，11.85(1H，s).
c)按与实施例1(e)同样的方法得到下述实施例3(c)的化合物。
3-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑
原料化合物：9-苯磺酰基-3-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑
熔点：218-220℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ3.99(1H，s)，6.72(1H，s)，7.12(1H，t，J＝7Hz)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.33-7.39(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，s)，7.94(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，11.11(1H，s)，11.80(1H，s).实施例4
a)按与实施例1(a)同样的方法得到下述实施例4(a)的化合物。
(9-四氢吡喃基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
原料化合物：2-溴-9-四氢吡喃基-9H-咔唑和1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.60-1.69(3H，m)，1.82-1.85(1H，m)，2.32-2.37(1H，m)，3.79(1H，t，J＝9Hz)，4.11(1H，br)，5.70-5.71(1H，m)，5.74-5.76(1H，m)，5.92(1H，d，J＝9Hz)，6.77(1H，s)，7.08-7.10(7H，m)，7.16-7.21(2H，m)，7.28(1H，d，J＝1Hz)，7.35-7.41(9H，m)，7.73-7.76(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz).
b)按与实施例1(b)同样的方法得到下述实施例4(b)的化合物。
(9-四氢吡喃基-9H-咔唑-2-基)( 1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮
原料化合物：(9-四氢吡喃基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.60-1.99(5H，m)，2.35-2.38(1H，m)，3.78-3.82(1H，m)，4.11-4.13(1H，m)，6.00-6.03(1H，m)，7.19(6H，d，J＝7Hz)，7.26(1H，t，J＝7Hz)，7.41-7.52(10H，m)，7.63(1H，d，J＝1Hz)，7.73(1H，d，J＝1Hz)，7.82(1H，d，J＝9Hz)，8.08-8.09(1H，m)，8.21-8.25(2H，m)，8.75(1H，s).
c)(9H-咔唑-2-基)(1H-咪唑-4-基)酮
将(9-四氢吡喃基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮0.587g(1mmol)溶解在二噁烷10ml中，室温下，往该溶液中加入1N盐酸10ml，在60℃搅拌2小时后，冷却至室温，加入乙酸乙酯100ml，稀释溶液，加入3N盐酸100ml，搅拌。除去有机层后，用碳酸钾中和水层，并用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，然后用甲醇将残渣重结晶，得到为黄色结晶的标题化合物0.164g(0.63mmol)。
熔点：274℃(分解)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ7.22(1H，t，J＝8Hz)，7.47(1H，t，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝9Hz)，7.92-7.97(3H，m)，8.21(1H，d，J＝8Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz)，8.40(1H，bs)，11.52(1H，s)，12.90(1H，bs).实施例5
a)按与实施例1(a)同样的方法得到下述实施例5(a)的化合物。
(9-乙基-9H-咔唑-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
原料化合物：2-溴-9-乙基-9H-咔唑和1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，4.39(2H，q，J＝7Hz)，5.67(1H，d，J＝5Hz)，5.76(1H，d，J＝5Hz)，6.75(1H，s)，7.08-7.11(6H，m)，7.13-7.21(2H，m)，7.28(1H，s)，7.35-7.43(10H，m)，7.52(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝7Hz).
b)按与实施例1(d)同样的方法得到下述实施例5(b)的化合物。
9-乙基-2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑
原料化合物：(9-乙基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
熔点：173-174℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.30(3H，t，J＝7Hz)，4.04(2H，s)，4.39(2H，q，J＝7Hz)，6.77(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.14-7.18(1H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.46(1H，s)，7.54-7.57(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，11.85(1H，bs).实施例6
a)2-〔(1-二甲基氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9H-咔唑
将2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑(950mg，3.9mmol)、无水二甲基甲酰胺(20ml)、三乙胺(580mg，5.7mmol)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(620mg，5.8mmol)的混合物在50℃加热一晚。让反应溶液放冷后，加水，用乙酸乙酯提取，然后用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥，接着，减压蒸去溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝50∶1∶0.1)纯化残渣，得到2-〔(1-二甲基氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9H-咔唑(950mg)。再用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ3.00(6H，s)，3.98(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，t，J＝7Hz)，7.22(1H，s)，7.32-7.34(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.99(2H，d，J＝6Hz)，8.04(1H，d，J＝7Hz)，11.11(1H，s).
b)2-〔(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑
将2-〔(1-二甲基氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9H-咔唑(510mg，1.6mmol)、无水二甲基甲酰胺(10ml)、碘乙烷(5.0g，32mmol)的混合物在100℃加热4日。让反应溶液放冷，加入用氨气饱和了的乙酸乙酯(30ml)，室温搅拌1小时后，加水，用乙酸乙酯提取。然后用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥，接着，减压蒸去溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝30∶1∶0.1)纯化残渣，得到2-〔(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑(110mg)。再用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶。
熔点：205-206℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.13(3H，t，J＝7Hz)，3.81(2H，q，J＝7Hz)，4.11(2H，s)，6.70(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，7.11-7.14(1H，m)，7.25(1H，s)，7.33-7.36(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz).实施例7
a)1-(9H-芴-2-基)-1-(1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)乙醇
氩气氛下，将2，2，6-四甲基哌啶(2.05g，14.5mmol)、四氢呋喃(50ml)和乙二醇二甲醚(25ml)的混合物冷却至-78℃，往该溶液中滴入正丁基锂(1.6M正己烷溶液，9ml)，在该温度搅拌20分钟。然后滴入1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑(2.5g，13.2mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液，再在该温度搅拌1小时，滴入2-乙酰基-9H-芴(3.0g，14.5mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液，接着让反应溶液升至室温，搅拌一晚。往反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂。通过硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残渣，得到1-(9H-芴-2-基)-1-(1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)乙醇(1.7g)。再用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.84(3H，s)，3.20(3H，s)，3.85(1H，d，J＝22Hz)，3.91(1H，d，J＝22Hz)，6.09(1H，s)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，7.17-7.20(1H，m)，7.28-7.31(5H，m)，7.35-7.38(1H，m)，7.50(1H，s)，7.56(1H，d，J＝7Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝7Hz).
b)1-(9H-芴-2-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙醇
将1-(9H-芴-2-基)-1-(1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)乙醇(590mg，1.5mmol)、阮内镍(Raney NDHT-90：川研Fine Chemical公司产品)(约4.5g)和乙醇(60ml)的混合物加热回流2小时。然后将反应溶液放冷至室温，过滤。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化残渣，得到1-(9H-芴-2基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙醇(310mg)。再用乙醚结晶，洗涤，得到白色结晶。
熔点：264-265℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.81(3H，s)，3.23(3H，s)，3.88(2H，s)，5.90(1H，s)，7.03(1H，s)，7.27-7.30(2H，m)，7.36(1H，t，J＝7Hz)，7.51(2H，s)，7.56(1H，d，J＝7Hz)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，d，J＝7Hz).
c)5-〔1-(9H-芴-2-基)乙烯基〕-1-甲基-1H-咪唑(7c1)、5-〔1-(9H-芴-2-基)乙基〕-1-甲基-1H-咪唑(7c2)
氩气氛中，将三乙基硅烷(550mg，4.7mmol)在冰冷却下滴入1-(9H-芴-2-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙醇(230mg，0.8mmol)和三氟乙酸(3ml)的混合物中，在该温度搅拌1小时。然后，减压浓缩反应溶液，加入饱和小苏打水，用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝200∶1∶0.1)纯化残渣，得到5-〔1-(9H-芴-2-基)乙烯基〕-1-甲基-1H-咪唑(170mg)和5-〔1-(9H-芴-2-基)乙基〕-1-甲基-1H-咪唑(30mg)。分别再用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶。
5-〔1-(9H-芴-2-基)乙烯基〕-1-甲基-1H-咪唑
熔点：150℃
5-〔1-(9H-芴-2-基)乙基〕-1-甲基-1H-咪唑
熔点：161-162℃
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)：
5-〔1-(9H-芴-2-基)乙烯基〕-1-甲基-1H-咪唑
δ3.29(3H，s)，3.89(2H，s)，5.43(1H，d，J＝1Hz)，
5.70-5.72(1H，m)，7.13(1H，s)，7.30-7.40(3H，m)，7.47
(2H，d，J＝3Hz)，7.55(1H，d，J＝7Hz)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，
7.78(1H，d，J＝7Hz).
5-〔1-(9H-芴-2-基)乙基〕-1-甲基-1H-咪唑
δ1.56(3H，d，J＝7Hz)，3.29(3H，s)，3.87(2H，s)，4.19-4.24(1H，m)，6.92(1H，s)，7.19(1H，d，J＝7Hz)，7.28(1H，t，J＝7Hz)，7.34-7.37(2H，m)，7.51-7.56(2H，m)，7.80-7.85(2H，m).实施例8
a)按与实施例7(a)同样的方法得到下述实施例8(a)的化合物。
(9H-芴-2-基)(1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)甲醇
原料化合物：1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑、9H-芴-2-甲醛
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ3.55(3H，s)，3.88(2H，s)，5.93(1H，s)，6.91(1H，s)，7.15-7.56(10H，m)，7.73-7.81(2H，m).
b)按与实施例7(b)同样的方法得到下述实施例8(b)的化合物。
(9H-芴-2-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
原料化合物：(9H-芴-2-基)(1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)甲醇
熔点：232-233℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ3.56(3H，s)，3.92(2H，s)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，5.94(1H，d，J＝5Hz)，6.47(1H，s)，7.29-7.32(1H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.53(1H，s)，7.57-7.60(2H，m)，7.87(2H，t，J＝7Hz).
c)按与实施例7(c)同样的方法得到下述实施例8(c)的化合物。
5-(9H-芴-2-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑
原料化合物：(9H-芴-2-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
熔点：155-156℃
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)：δ3.44(3H，s)，3.85(2H，s)，4.01(2H，s)，6.91(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.26-7.30(2H，m)，7.36(1H，t，J＝7Hz)，7.49-7.53(2H，m)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，d，J＝7Hz).实施例9
a)按与实施例7(a)同样的方法得到下述实施例9(a)的化合物。
(1-乙基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)(9H-芴-2-基)甲醇
原料化合物：1-乙基-2-苯硫基-1H-咪唑、9H-芴-2-甲醛
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)：δ1.09(3H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，s)，4.03-4.11(2H，m)，5.93(1H，s)，6.91(1H，s)，7.15-7.26(5H，m)，7.30-7.41(3H，m)，7.53-7.58(2H，m)，7.77-7.79(2H，m).
b)按与实施例7(b)同样的方法得到下述实施例9(b)的化合物。
(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(9H-芴-2-基)甲醇
原料化合物：(1-乙基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)(9H-芴-2-基)甲醇
熔点：188-189℃
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)：δ1.28(3H，t，J＝7Hz)，3.87(2H，s)，3.88-3.99(2H，m)，5.94(1H，s)，6.70(1H，s)，7.29-7.41(4H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.74-7.78(2H，m).
c)按与实施例7(c)同样的方法得到下述实施例9(c)的化合物。
1-乙基-5-(9H-芴-2-基甲基)-1H-咪唑
原料化合物：(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(9H-芴-2-基)甲醇
熔点：158-159℃
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)：δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，3.74-3.79(2H，m)，3.85(2H，s)，4.02(2H，s)，6.89(1H，s)，7.18(1H，d，J＝7Hz)，7.26-7.38(3H，m)，7.48-7.53(2H，m)，7.70(1H，d，J＝7Hz)，7.75(1H，d，J＝8Hz).实施例10
a)按与实施例7(a)同样的方法得到下述实施例10(a)的化合物。
1-(1-乙基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)-1-(9H-芴-2-基)乙醇
原料化合物：1-乙基-2-苯硫基-1H-咪唑、2-乙酰基-9H-芴
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)：δ0.80(3H，t，J＝7Hz)，1.98(3H，s)，3.67-3.74(1H，m)，3.83(1H，d，J＝22Hz)，3.89(1H，d，J＝22Hz)，3.94-4.01(1H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.23-7.26(3H，m)，7.28-7.38(4H，m)，7.51-7.54(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，d，J＝7Hz).
b)按与实施例7(b)同样的方法得到下述实施例10(b)的化合物。
1-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1-(9H-芴-2-基)乙醇
原料化合物：1-(1-乙基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)-1-(9H-芴-2-基)乙醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.81(3H，s)，3.68-3.73(2H，m)，3.88(2H，s)，5.96(1H，s)，7.01(1H，s)，7.27-7.30(2H，m)，7.36(1H，t，J＝7Hz)，7.51-7.59(3H，m)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，d，J＝7Hz).
c)1-乙基-5-〔1-(9H-芴-2-基)乙烯基〕-1H-咪唑
将1-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1-(9H-芴-2-基)乙醇(80mg，0.26mmol)和三氯乙酸(4ml)的混合物在冰冷却下搅拌1小时后，升至室温，搅拌4小时。减压浓缩反应溶液、加入饱和小苏打水，用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)纯化残渣，得到1-乙基-5-〔1-(9H-芴-2-基)乙烯基〕-1H-咪唑(70mg)。再用正己烷结晶，洗涤，得到白色结晶。
熔点：128-129℃
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)：δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，3.61(2H，q，J＝7Hz)，3.88(2H，s)，5.44(1H，d，J＝1Hz)，5.70(1H，d，J＝1Hz)，7.13(1H，s)，7.30-7.40(3H，m)，7.47(1H，s)，7.54-7.55(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz).
d)1-乙基-5-〔1-(9H-芴-2-基)乙基〕-1H-咪唑
将1-乙基-5-〔1-(9H-芴-2-基)乙烯基〕-1H-咪唑690mg(2.4mmol)溶解在甲醇10ml中，再加入10％钯炭粉末70mg，在1个大气压的氢气氛中于室温搅拌3日。滤去钯炭粉末，减压浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(用氯仿-甲醇洗脱)纯化残渣，得到为白色结晶的标题化合物120mg(0.4mmol)。
熔点：134-135℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.01(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，d，J＝6Hz)，3.63-3.71(2H，m)，3.87(2H，s)，4.19-4.23(1H，m)，6.93(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.27-7.30(1H，m)，7.34-7.37(2H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.80-7.84(2H，m).实施例11
a)按与实施例7(a)同样的方法得到下述实施例11(a)的化合物。
(9-苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)甲醇
原料化合物：1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑和9-苯磺酰基-9H-咔唑-2-甲醛
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ3.56(3H，s)，6.09(1H，d，J＝6Hz)，6.35(1H，d，J＝6Hz)，6.63(1H，s)，7.12(2H，d，J＝7Hz)，7.22(1H，t，J＝7Hz)，7.30-7.34(2H，m)，7.43-7.47(4H，m)，7.58(1H，t，J＝7Hz)，7.62(1H，t，J＝7Hz)，7.76(2H，d，J＝8Hz)，8.11-8.13(2H，m)，8.27(1H，d，J＝8Hz)，8.35(1H，s).
b)按与实施例7(b)同样的方法得到下述实施例11(b)的化合物。
(9-苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
原料化合物：(9-苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)甲醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ3.32(3H，s)，6.22(1H，bs)，6.42(1H，bs)，7.43-7.45(5H，m)，7.56-7.62(3H，m)，7.74-7.76(2H，m)，8.10-8.11(2H，m)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，8.35(1H，bs).
c)9-苯磺酰基-2-〔乙氧基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑
往(9-苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇1.500g(3.59mmol)在氯仿中的溶液160ml中加入三乙基硅烷3.44ml(21.54mmol)和三氟化硼乙醚复合物1.32ml(10.77mmol)，于室温搅拌1小时。然后再加入三乙基硅烷3.44ml(21.54mmol)和三氟化硼乙醚复合物1.32ml(10.77mmol)，在该温度搅拌1小时。加热至50℃，搅拌18小时后，加入三乙基硅烷1.00ml(6.26mmol)和三氟化硼乙醚复合物0.50ml(4.08mmol)，再搅拌1小时。将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸镁干燥有机层。减压蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残渣。从氯仿-甲醇(100∶1)洗脱部分得到粗生成物，用乙酸乙酯重结晶，得到为白色结晶的标题化合物0.768g(1.72mmol)。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.24(3H，t，J＝7Hz)，3.47(1H，dq，J＝7Hz，7Hz)，3.57(3H，s)，3.58(1H，dq，J＝7Hz，7Hz)，5.82(1H，s)，6.37(1H，s)，7.44-7.49(4H，m)，7.59-7.63(3H，m)，7.65(1H，s)，7.72(2H，d，J＝7Hz)，8.14(2H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8Hz).
d)9-苯磺酰基-2-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑
将9-苯磺酰基-2-〔乙氧基(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑0.730g(1.64mmol)溶解在乙酸60ml中，往该溶液中加入10％钯炭粉末1.200g，在4个大气压的氢气氛中于70℃搅拌19小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，然后往残渣中加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸镁干燥有机层。减压蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残渣，得到为白色结晶的标题化合物0.470g(1.17mmol)(71％)。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ3.41(3H，s)，4.18(2H，s)，6.72(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，t，J＝7Hz)，7.47(2H，t，J＝8Hz)，7.56(1H，t，J＝8Hz)，7.60(1H，s)，7.62(1H，t，J＝7Hz)，7.71-7.73(2H，m)，8.04(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝7Hz)，8.26(1H，d，J＝9Hz).
e)按与实施例1(e)同样的方法得到下述实施例11(e)的化合物。
2-〔(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑
原料化合物：9-苯磺酰基-2-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑
熔点：242.5-244℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ3.44(3H，s)，4.10(2H，s)，6.71(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，t，J＝8Hz)，7.23(1H，s)，7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，11.13(1H，s).实施例12
a)(9-苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)甲基膦酸二乙酯
将9-苯磺酰基-2-溴甲基-9H-咔唑(833mg，2.08mmol)、亚磷酸三乙酯(0.36ml，2.08mmol)的混合物在80℃搅拌5日。减压浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法(洗脱液∶氯仿∶甲醇＝10∶1)进行纯化，得到为无色结晶的标题化合物(526mg，1.19mmol，43％)。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)：δ1.25(6H，t，J＝7Hz)，3.36(2H，d，J＝22Hz)，4.04(4H，dq，J＝7Hz，7Hz)，7.26-7.50(6H，m)，7.79-7.90(4H，m)，8.29-8.36(2H，m).
b)(E)-9-苯磺酰基-2-〔2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基〕-9H-咔唑
在0℃往(9-苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)甲基膦酸二乙酯(515mg，1.16mmol)、1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(397mg，1.16mmol)、催化量的15-冠-5醚和THF(12ml)的混合物中加入氢化钠(60wt％，49mg，1.22mmol)，加热回流5小时。往反应混合物中加入饱和食盐水(10ml)，用乙酸乙酯提取反应生成物。将提取液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到为无色结晶的标题化合物(703mg，1.10mmol，94％)。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)：δ6.96(1H，d，J＝1Hz)，7.13-7.54(24H，m)，7.75-7.85(3H，m)，8.30(1H，d，J＝8Hz)，8.43(1H，s).
c)(E)-9-苯磺酰基-2-〔2-(1H-味唑-4-基)乙烯基〕-9H-咔唑
将(E)-9-苯磺酰基-2-〔2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基〕-9H-咔唑(693mg，1.08mmol)和90％乙酸水溶液(20ml)的混合物在60℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，往残渣中依次加入乙酸乙酯、饱和小苏打水(各20ml)，用乙酸乙酯提取反应生成物。将提取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣通过硅胶柱色谱法(洗脱液∶氯仿∶甲醇：17％氨水＝100∶3∶0.3)纯化，得到为无色结晶的标题化合物(387mg，0.97mmol，90％)。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)：δ7.16-7.49(9H，m)，7.55(1H，s)，7.65(1H，s)，7.76-7.88(3H，m)，8.28(1H，dd，J＝2Hz，7Hz)，8.42(1H，s).
d)9-苯磺酰基-2-〔2-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑
将(E)-9-苯磺酰基-2-〔2-(lH-咪唑-4-基)乙烯基〕-9H-咔唑(387mg，0.97mmol)、催化量的10％钯炭粉末和二噁烷(8ml)的混合物在氢气氛中于室温搅拌3日。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到为无色结晶的标题化合物(322mg，0.80mmol，83％)。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)：δ2.89-3.23(4H，m)，6.77-6.83(1H，m)，7.24-8.29(13H，m)
e)2-〔2-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑
将9-苯磺酰基-2-〔2-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑(322mg，0.80mmol)、乙醇(15ml)和2N氢氧化钠水溶液(7.5ml)的混合物在加热回流12小时。减压浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法(洗脱液∶氯仿∶甲醇∶17％氨水＝100∶10∶1)纯化后，用乙醇重结晶，得到为无色结晶的标题化合物(110mg，0.27mmol，34％)。
熔点：239-241℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.82-2.93(2H，m)，3.02-3.07(2H，m)，6.74(1H，s)，7.03(1H，d，J＝8Hz)，7.10-7.14(1H，m)，7.29-7.35(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，s)，7.97-8.05(2H，m)，11.11(1H，br)，11.71(1H，br).实施例13
按与实施例6(b)同样的方法得到下述实施例13的化合物。
2-〔(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑
原料化合物：2-〔(1-二甲基氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9H-咔唑及碘丙烷
熔点：189-191℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ0.73(3H，t，J＝7Hz)，1.36-1.53(2H，m)，3.74(2H，t，J＝7Hz)，4.10(2H，s)，6.70(1H，s)，7.01-7.02(1H，m)，7.13(1H，t，J＝7Hz)，7.25(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝7Hz，7Hz)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，11.13(1H，s).实施例14
a)按与实施例1(a)同样的方法得到下述化合物。
(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)甲醇
原料化合物：2-溴-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑，1-异丙基-1H-咪唑-5-甲醛
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.12(3H，d，J＝7Hz)，1.33(3H，d，J＝6Hz)，2.26(3H，s)，4.44-4.50(1H，m)，6.04(1H，d，J＝5Hz)，6.24(1H，d，J＝5Hz)，6.47(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.40-7.45(2H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，s)，8.07-8.12(2H，m)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，s).
b)2-〔(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
将(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)甲醇1.56g(3.4mmol)溶解在三氟乙酸20ml中，再加入三乙基硅烷2.4g(20.4mmol)，在冰冷却下搅拌1小时。减压蒸去溶剂，往残渣中加入乙酸乙酯，用饱和小苏打水、水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，用乙酸乙酯将所得残渣重结晶，得到为白色结晶的标题化合物1.36g(3.1mmol)。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.18(6H，d，J＝7Hz)，2.25(3H，s)，4.19(2H，s)，4.22-4.25(1H，m)，6.72(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，t，J＝7Hz)，7.55(1H，t，J＝7Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，s)，8.04(2H，d，J＝7Hz)，8.08(1H，d，J＝7Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz).
c)按与实施例1(e)同样的方法得到下述化合物。
2-〔(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑
原料化合物：2-〔(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
熔点：181-182℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.23(6H，d，J＝7Hz)，4.12(2H，s)，4.18-4.23(1H，m)，6.70(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8Hz)，7.11-7.15(1H，m)，7.23(1H，s)，7.32-7.36(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，11.13(1H，s).
按与实施例1(a)同样的方法得到下述实施例15(a)的化合物。实施例15
a)(1-苄基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)甲醇
原料化合物：2-溴-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑和1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.99(3H，s)，5.18(1H，d，J＝15Hz)，5.26(1H，d，J＝15Hz)，5.86(1H，d，J＝6Hz)，6.24(1H，d，J＝6Hz)，6.44(1H，s)，7.09(2H，d，J＝7Hz)，7.21-7.29(6H，m)，7.41-7.44(1H，m)，7.55-7.58(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8Hz)，7.68(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝7Hz)，8.24-8.27(2H，m).
按与实施例14(b)同样的方法得到下述实施例15(b)的化合物。
b)2-〔(1-苄基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
原料化合物：(1-苄基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)甲醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.22(3H，s)，4.04(2H，s)，5.07(2H，s)，6.74(1H，s)，7.00-7.01(2H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.20-7.26(5H，m)，7.40-7.43(1H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.61(2H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，s)，7.96-8.00(2H，m)，8.07(1H，d，J＝7Hz)，8.24(1H，d，J＝9Hz).
按与实施例1(e)同样的方法得到下述实施例15(c)的化合物。
c)2-〔(1-苄基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑
原料化合物：2-〔(1-苄基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
熔点：237-238℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ3.95(2H，s)，5.06(2H，s)，6.72(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.06(2H，d，J＝7Hz)，7.12-7.15(1H，m)，7.18(1H，s)，7.25-7.28(1H，m)，7.31-7.36(3H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，11.16(1H，s).
按与实施例1(c)同样的方法得到下述实施例16(a)的化合物。实施例16
a)1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醇
原料化合物：(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮和乙基镁化溴
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ0.71-0.75(3H，m)，1.16-1.19(2H，m)，2.19(3H，s)，5.49(1H，s)，6.87(1H，s)，7.10-7.12(8H，m)，7.36-7.43(11H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.61-7.67(3H，m)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝8Hz)，8.49(1H，s).
按与实施例1(d)同样的方法得到下述实施例16(b)的化合物。
b)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)丙基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
原料化合物：1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ0.85(3H，t，J＝7Hz)，1.97-1.99(1H，m)，2.14-2.20(1H，m)，2.24(3H，s)，4.02-4.04(1H，m)，6.90(1H，br)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，d，J＝7Hz)，7.39-7.42(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.62-7.64(3H，m)，7.98(1H，br)，8.05(1H，d，J＝7Hz)，8.17(1H，br)，8.23-8.25(1H，m)，11.81(1H，br).
按与实施例1(e)同样的方法得到下述实施例16(c)的化合物。
c)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)丙基〕-9H-咔唑
原料化合物：2-〔1-(1H-咪唑-4-基)丙基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
熔点：229-230℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ0.84(3H，t，J＝7Hz)，1.91-1.99(1H，m)，2.08-2.15(1H，m)，3.89(1H，br)，6.81(1H，s)，7.07-7.12(2H，m)，7.31-7.34(2H，m)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，11.07(1H，s)，11.77(1H，br).
按与实施例1(c)同样的方法得到下述实施例17(a)的化合物。实施例17
a)1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁醇
原料化合物：(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮和丙基镁化溴
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ0.80-0.83(3H，m)，1.08-1.11(1H，m)，1.23-1.28(1H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.13-2.15(1H，m)，2.20(3H，s)，5.49(1H，s)，6.85(1H，s)，7.1O-7.13(8H，m)，7.37-7.42(11H，m)，7.51-7.56(1H，m)，7.60-7.65(3H，m)，7.96(1H，d，J＝9Hz)，8.04(1H，d，J＝7Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz)，8.47(1H，s).
按与实施例1(d)同样的方法得到下述实施例17(b)的化合物。
b)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)丁基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
原料化合物：1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ0.91(3H，t，J＝7Hz)，1.14-1.25(2H，m)，1.94(1H，br)，2.11(1H，br)，2.23(3H，s)，4.01-4.05(1H，m)，6.91(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.33-7.35(1H，m)，7.39-7.42(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.62-7.64(3H，m)，7.94-7.96(1H，m)，8.04-8.05(1H，m)，8.19-8.26(2H，m)，11.81(1H，br).
按与实施例1(e)同样的方法得到下述实施例17(c)的化合物。
c)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)丁基〕-9H-咔唑
原料化合物：2-〔1-(1H-咪唑-4-基)丁基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
熔点：220℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.17-1.28(2H，m)，1.87-1.95(1H，m)，2.04-2.11(1H，m)，3.99-4.02(1H，m)，6.81(1H，s)，7.07-7.12(2H，m)，7.31-7.34(2H，m)，7.43(1H，d，J＝9Hz)，7.50(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，11.07(1H，s)，11.78(1H，br).
按与实施例1(c)同样的方法得到下述实施例18(a)的化合物。实施例18
a)2-甲基-1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醇
原料化合物：(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮和异丙基镁化氯
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ0.63(3H，d，J＝7Hz)，0.82(3H，d，J＝7Hz)，2.19(3H，s)，2.65-2.68(1H，m)，5.30(1H，s)，6.92(1H，s)，7.07-7.10(7H，m)，7.20-7.22(1H，m)，7.38-7.48(11H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，7.95(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，8.69(1H，s).
按与实施例1(d)同样的方法得到下述实施例18(b)的化合物。
b)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
原料化合物：2-甲基-1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ0.76(3H，d，J＝7Hz)，0.92(3H，d，J＝6Hz)，3.67(1H，br)，6.96(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.38-7.41(2H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.63-7.68(3H，m)，7.95(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，s)，11.80(1H，br).
按与实施例1(e)同样的方法得到下述实施例18(c)的化合物。
c)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙基〕-9H-咔唑
原料化合物：2-〔1-(1 H-咪唑-4-基)-2-甲基丙基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
质谱(m/z)：289(M+，EI)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ0.75(3H，d，J＝7Hz)，0.89(3H，d，J＝6Hz)，2.41-2.47(1H，m)，3.60(1H，d，J＝10Hz)，6.88(1H，s)，7.08-7.16(2H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.51(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，11.08(1H，s)，11.79(1H，br).实施例19
a)1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)丙醇
将2-甲基-1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醇1.89g(2.7mmol)溶解在90％乙酸水溶液中，在60℃加热搅拌3小时。放冷后，减压蒸去溶剂，往残渣中加入乙酸乙酯，用1N盐酸水溶液提取。将水层用饱和小苏打水中和后，用乙酸乙酯提取，再用水、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，然后将所得残渣通过硅胶柱色谱法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脱)纯化，得到为白色泡沫状物的标题化合物1.08g(2.4mmol)。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)：δ0.79(3H，d，J＝7Hz)，1.02(3H，d，J＝7Hz)，2.21(3H，s)，2.57-2.86(1H，m)，6.95-7.08(3H，m)，7.31-7.47(2H，m)，7.55-7.64(4H，m)，7.75-7.84(2H，m)，8.28-8.35(1H，m)，8.49(1H，s).
b)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-1-丙烯基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
将1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)丙醇1.08g(2.4mmol)溶解在二氯甲烷50ml中，在冰冷却下加入三氟乙酸3g(24mmol)，室温下搅拌4日。减压蒸去溶剂，往残渣中加入乙酸乙酯，用饱和小苏打水、水、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，然后将所得残渣通过硅胶柱色谱法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脱)纯化，得到为白色泡沫状物的标题化合物950mg(2.2mmol)。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.72(3H，br)，2.15(3H，br)，2.26(3H，s)，6.23(1H，br)，7.16-7.18(1H，m)，7.27(2H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，t，J＝7Hz)，7.54-7.62(4H，m)，7.95(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.10(1H，d，J＝7Hz)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，12.01(1H，br).
c)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-1-丙烯基〕-9H-咔唑·1盐酸盐
将2-〔1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-1-丙烯基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑950mg(2.15mmol)、乙醇100ml和2N氢氧化钾水溶液11ml(21.5mmol)的混合物加热回流14小时。放冷后，往反应溶液中加入乙酸2.6g(43mmol)进行中和，减压蒸去溶剂。往残渣中加入乙酸乙酯，用1M碳酸钾水溶液、水、饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，然后将所得残渣通过硅胶柱色谱法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脱)纯化，得到白色泡沫状物550mg。将其溶解在乙酸乙酯中，在冰冷却下加入4N氯化氢在乙酸乙酯中的溶液1ml，滤取析出的结晶，得到为白色结晶的标题化合物480mg(1.5mmol)。
熔点：165-167℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.86(3H，s)，1.95(3H，s)，6.92-6.94(1H，m)，7.14-7.17(1H，m)，7.27(1H，s)，7.36-7.40(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，s)，8.08-8.11(2H，m)，9.01(1H，s)，11.38(1H，s)，14.40(2H，br).
按与实施例1(c)同样的方法得到下述实施例20(a)的化合物。实施例20
a)苯基(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
原料化合物：(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮和苯基镁化溴
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.22(3H，s)，6.35(1H，s)，6.81(1H，s)，7.15-7.18(8H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7.28-7.32(2H，m)，7.37-7.47(14H，m)，7.52-7.57(3H，m)，7.95(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.24-8.27(2H，m).
按与实施例1(d)同样的方法得到下述实施例20(b)的化合物。
b)2-〔(1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
原料化合物：苯基(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.24(3H，s)，5.63(1H，s)，6.72(1H，br)，7.20-7.27(3H，m)，7.32-7.42(6H，m)，7.53-7.55(3H，m)，7.72(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝7Hz)，8.13(1H，br)，8.26(1H，d，J＝9Hz)，11.97(1H，br).
按与实施例19(c)同样的方法得到下述实施例20(c)的化合物。
c)2-〔(1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基〕-9H-咔唑1盐酸盐
原料化合物：2-〔1-(1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
熔点：182-187℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ5.87(1H，s)，7.03-7.05(1H，m)，7.13-7.18(2H，m)，7.28-7.31(4H，m)，7.35-7.39(3H，m)，7.46-7.48(1H，m)，8.07-8.09(2H，m)，9.13(1H，s)，11.34(1H，s)，14.62(2H，br).
按与实施例1(a)同样的方法得到下述实施例21(a)的化合物。实施例21
a)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-3-基)(1-三苯甲基-1H-味唑-4-基)甲醇
原料化合物：3-溴-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑和1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.23(3H，s)，5.73(1H，d，J＝5Hz)，5.76(1H，d，J＝5Hz)，6.79(1H，s)，7.09-7.11(6H，m)，7.25-7.28(3H，m)，7.35-7.45(10H，m)，7.53-7.58(2H，m)，7.73(2H，d，J＝9Hz)，8.04-8.07(2H，m)，8.16(1H，d，J＝9Hz)，8.25(1H，d，J＝8Hz).
按与实施例1(b)同样的方法得到下述实施例21(b)的化合物。
b)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮
原料化合物：(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.24(3H，s)，7.18-7.20(6H，m)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，7.40-7.49(10H，m)，7.61-7.64(1H，m)，7.69(1H，d，J＝1Hz)，7.75(1H，d，J＝1Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，d，J＝9Hz)，8.48-8.50(1H，m)，9.00(1H，d，J＝1Hz).
按与实施例1(c)同样的方法得到下述实施例21(c)的化合物。
c)1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-3-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇
原料化合物：(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮和甲基镁化溴
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.80(3H，s)，2.23(3H，s)，5.70(1H，s)，6.81(1H，s)，7.09-7.11(6H，m)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.35-7.45(11H，m)，7.54-7.58(1H，m)，7.63-7.66(1H，m)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.11-8.13(2H，m)，8.25(1H，d，J＝8Hz).
按与实施例1(d)同样的方法得到下述实施例21(d)的化合物。
d)3-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
原料化合物：1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-3-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.60(3H，d，J＝7Hz)，4.21(1H，q，J＝7Hz)，6.80(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.39-7.46(2H，m)，7.53-7.57(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，d，J＝1Hz)，8.08(1H，d，J＝7Hz)，8.14(1H，d，J＝9Hz)，8.25(1H，d，J＝9Hz)，11.82(1H，s).
按与实施例1(e)同样的方法得到下述实施例21(e)的化合物。
e)3-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑
原料化合物：3-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
熔点：197-198℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.62(3H，d，J＝7Hz)，4.20(1H，q，J＝7Hz)，6.74(1H，s)，7.12(1H，t，J＝7Hz)，7.26-7.28(1H，m)，7.32-7.38(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，s)，7.96(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，11.10(1H，s)，11.76(1H，s).
按与实施例1(a)同样的方法得到下述实施例22(a)的化合物。实施例22
a)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)甲醇
原料化合物：2-溴-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑和1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.25(3H，s)，3.54(3H，s)，6.05(1H，d，J＝5Hz)，6.19(1H，d，J＝5Hz)，6.44(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.42-7.45(2H，m)，7.56-7.64(4H，m)，8.08-8.16(2H，m)，8.27(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，s).
按与实施例1(b)同样的方法得到下述实施例22(b)的化合物。
b)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)酮
原料化合物：(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)甲醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.26(3H，s)，4.00(3H，s)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.48-7.52(1H，m)，7.59(1H，s)，7.65-7.68(1H，m)，7.75(2H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，s)，8.26-8.29(2H，m)，8.32(1H，d，J＝8Hz)，8.71(1H，s).
按与实施例1(c)同样的方法得到下述实施例22(c)的化合物。
c)1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)乙醇
原料化合物：(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)酮和甲基镁化溴
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.88(3H，s)，2.25(3H，s)，3.15(3H，s)，6.22(1H，s)，7.21(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.31-7.33(1H，m)，7.43(1H，t，J＝7Hz)，7.51-7.58(3H，m)，7.75(1H，s)，8.03(1H，d，J＝9Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.25-8.28(2H，m).
按与实施例1(d)同样的方法得到下述实施例22(d)的化合物。
d)2-〔1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
原料化合物：1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)乙醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.61(3H，d，J＝7Hz)，2.25(3H，s)，3.19(3H，s)，4.37-4.42(1H，m)，7.00(1H，s)，7.24-7.27(3H，m)，7.42(1H，t，J＝7Hz)，7.50-7.57(3H，m)，7.61(1H，s)，7.94(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，d，J＝7Hz)，8.26(1H，d，J＝9Hz).
按与实施例1(e)同样的方法得到下述实施例22(e)的化合物。
e)2-〔1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基〕-9H-咔唑
原料化合物：2-〔1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
熔点：204-205℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.60(3H，d，J＝7Hz)，3.25(3H，s)，4.27-4.31(1H，m)，6.94(1H，s)，6.98-7.00(1H，m)，7.11-7.14(1H，m)，7.16(1H，s)，7.32-7.36(1H，m)，7.43(1H，d，J＝9Hz)，7.50(1H，s)，8.00-8.05(2H，m)，11.11(1H，s).
按与实施例1(a)同样的方法得到下述实施例23(a)的化合物。实施例23
a)(9-甲基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
原料化合物：2-溴-9-甲基-9H-咔唑和1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ3.83(3H，s)，5.68-5.70(1H，br)，5.76-5.77(1H，m)，6.78(1H，s)，7.09-7.20(8H，m)，7.28(1H，s)，7.35-7.45(9H，m)，7.52(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，s).
按与实施例1(b)同样的方法得到下述实施例23(b)的化合物。
b)(9-甲基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮
原料化合物：(9-甲基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ3.91(3H，s)，7.19-7.30(7H，m)，7.41-7.48(9H，m)，7.53-7.56(1H，m)，7.65-7.66(2H，m)，7.75(1H，s)，8.08(1H，d，J＝9Hz)，8.22-8.26(2H，m)，8.52(1H，s).
按与实施例1(c)同样的方法得到下述实施例23(c)的化合物。
c)1-(9-甲基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇
原料化合物：(9-甲基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮和甲基镁化溴
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.82(3H，s)，3.82(3H，s)，5.53(1H，br)，6.75(1H，s)，7.08-7.10(6H，m)，7.14-7.18(1H，m)，7.28-7.31(2H，m)，7.34-7.44(10H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz).
按与实施例1(d)同样的方法得到下述实施例23(d)的化合物。
d)2-〔1-(1-1H-咪唑-4-基)乙基〕-9-甲基-9H-咔唑
原料化合物：1-(9-甲基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇
熔点：215℃(分解)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.64(3H，d，J＝7Hz)，3.83(3H，s)，4.25(1H，q，J＝7Hz)，6.78(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.40-7.43(1H，m)，7.45(1H，s)，7.52-7.55(2H，m)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，11.82(1H，br).
按与实施例1(b)同样的方法得到下述实施例24(a)的化合物。实施例24
a)(1-苄基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)酮
原料化合物：(1-苄基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)甲醇
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.26(3H，s)，5.69(2H，s)，7.25-7.31(5H，m)，7.35-7.38(2H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.64-7.71(4H，m)，7.85-7.87(1H，m)，8.24-8.30(3H，m)，8.34(1H，s)，8.61(1H，s).
按与实施例1(c)同样的方法得到下述实施例24(b)的化合物。
b)1-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)-1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)乙醇
原料化合物：(1-苄基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)酮和甲基镁化溴
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ1.90(3H，s)，2.13(3H，s)，4.72(1H，d，J＝15Hz)，4.91(1H，d，J＝15Hz)，6.30(1H，s)，6.74(2H，d，J＝7Hz)，6.96-7.04(3H，m)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，s)，7.22-7.24(1H，m)，7.42(1H，t，J＝8Hz)，7.46(1H，s)，7.54-7.57(3H，m)，7.91(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，s).
c)2-〔1-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)乙烯基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
将1-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)-1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)乙醇810mg(1.6mmol)溶解在甲苯10ml中，加入三氟乙酸1.8g(16mmol)，加热回流14小时。放冷后，加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂。所得残渣通过硅胶柱色谱法(用氯仿-甲醇洗脱)纯化，得到为白色泡沫状物的标题化合物570mg(1.1mmol)。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ2.25(3H，s)，4.87(2H，s)，5.42(1H，s)，5.71(1H，s)，6.91(2H，d，J＝7Hz)，7.04(1H，s)，7.19-7.26(3H，m)，7.29(2H，d，J＝7Hz)，7.32-7.34(1H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.57-7.60(3H，m)，7.96-7.99(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝9Hz).
按与实施例19(c)同样的方法得到下述实施例24(d)的化合物。
d)2-〔1-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)乙烯基〕-9H-咔唑1盐酸盐
原料化合物：2-〔1-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)乙烯基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑
熔点：137-140℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ5.08(2H，s)，5.52(1H，s)，6.01(1H，s)，7.03-7.05(2H，m)，7.09-7.10(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.26-7.31(4H，m)，7.39-7.43(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，d，J＝2Hz)，8.11-8.14(2H，m)，9.45(1H，s)，11.37(1H，s).实施例25
4-(9H-芴-2-基甲基)-1H-咪唑
在冰冷却下，将1-三甲硅烷基-1H-咪唑10g(71mmol)在氯仿(100ml)中的溶液加至四氯化钛13.5g(71mmol)在氯仿(200ml)中的溶液中，于室温搅拌30分钟。然后往该溶液中加入2-氯甲基-9H-芴3g(14mmol)在氯仿(100ml)中的溶液，于室温搅拌14小时。将该溶液注入冰水中，用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，残渣通过硅胶柱色谱法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脱)纯化，得到标题化合物180mg(0.7mmol)。再用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶。
熔点：205-206℃
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)：δ3.86(2H，s)，3.91(2H，s)，6.77(1H，s)，7.25-7.29(2H，m)，7.34-7.37(1H，m)，7.43(1H，s)，7.53-7.56(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝7Hz)，11.83(1H，br).
将由上述实施例得到的化合物的结构式表示在表2中。
表中，结合位置a是指咪唑环上与A结合的位置，结合位置b是指环上与A结合的位置。此外，表中的缩略语表示下述基团。Me …… 甲基Et …… 乙基n-Pr …… 正丙基iso-Pr …… 异丙基n-Bu …… 正丁基
表2 
表2(续)
表2(续)
表2(续)
运用本文记载的本发明化合物的制造方法、实施例的制造方法以及本领域技术人员公知的其他方法以及它们的改良方法进行合成，可得到下面表3所示的化合物而无需特别的实验。
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)口服制剂的处方例
组 成片芯材料本发明化合物 1.0mg乳糖 76.4mg玉米淀粉 19.3mg羟丙基纤维素 3.0mg硬脂酸镁 0.3mg小计 100mg包衣羟丙基甲基纤维素2910 2.9mg聚乙二醇6000 0.4mg氧化钛 1.6mg滑石粉 0.1mg小计 5mg合计 105mg1mg片剂
将本发明化合物7g、乳糖534.8g在聚乙烯袋中混合。然后用试样粉碎机(Hosokawa Micron株式会社产品)将该混合物混合、粉碎。将混合粉碎物541.8g和玉米淀粉135.1g在流动造粒涂布装置(大川原制作所产品)中均匀混合。接着喷洒10％羟丙基纤维素溶液210g，制成颗粒。干燥后，用20目筛过筛，再加入硬脂酸镁2.1g，用φ6.5mm×7.8R的压模在旋转式压片机(烟铁工所)中压成片重100mg的片剂。在涂布装置(Freund产业株式会社产品)中，用含20.3g羟丙基甲基纤维素、2.8g聚乙二醇6000、11.2g氧化钛和0.7g滑石粉的涂布液350g喷涂上述片剂，得到每片涂布了5mg包衣材料的包膜片。
Claims (14)
1.下述通式(I)表示的咪唑衍生物、其盐、其水合物或其溶剂化物(式中符号的定义如下：A：未取代的或被羟基、芳基、低级烷叉或氧代(＝O)取代的低级烷撑X：亚甲基或式-NR2-表示的基团R1：氢原子、低级烷基或芳烷基R2：氢原子或低级烷基)
2.如权利要求1所述的化合物、其盐、其水合物或其溶剂化物，其特征在于，A通过咪唑环的4位或5位结合。
3.如权利要求2所述的化合物、其盐、其水合物或其溶剂化物，其特征在于，A通过
的2位或3位结合。
4.如权利要求3所述的化合物、其盐、其水合物或其溶剂化物，其特征在于，A是未取代的或被芳基或低级烷叉取代的低级烷撑。
5.如权利要求4所述的化合物、其盐、其水合物或其溶剂化物，其特征在于，A是未取代的或被低级烷叉取代的低级烷撑。
6.如权利要求5所述的化合物、其盐、其水合物或其溶剂化物，其特征在于，X是式NR2表示的基团。
7.2-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑、其盐、其水合物或其溶剂化物；
8.3-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑、其盐、其水合物或其溶剂化物；
9.2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑、其盐、其水合物或其溶剂化物；
10.3-(1 H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑、其盐、其水合物或其溶剂化物。
11.以权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐为有效成分的药学组合物。
12.以权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐为有效成分的甾类17-20裂解酶抑制剂。
13.如权利要求12所述的甾类17-20裂解酶抑制剂，其特征在于，是由雄性激素和/或雌激素的增加引起的疾病的预防或治疗剂。
14.如权利要求13所述的甾类17-20裂解酶抑制剂，其特征在于，是前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、多毛症、乳癌、乳腺症、子宫肌瘤和子宫内膜症的预防或治疗剂。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP42067/95 | 1995-03-01 | ||
| JP4206795 | 1995-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1177350A true CN1177350A (zh) | 1998-03-25 |
Family
ID=12625750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN96192265A Pending CN1177350A (zh) | 1995-03-01 | 1996-03-01 | 咪唑衍生物及其药学组合物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0820989A4 (zh) |
| KR (1) | KR19980702319A (zh) |
| CN (1) | CN1177350A (zh) |
| AU (1) | AU702406B2 (zh) |
| CA (1) | CA2213246A1 (zh) |
| HU (1) | HUP9801158A3 (zh) |
| NO (1) | NO973980L (zh) |
| NZ (1) | NZ302392A (zh) |
| PL (1) | PL322028A1 (zh) |
| WO (1) | WO1996026927A1 (zh) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4546589B2 (ja) * | 1998-04-23 | 2010-09-15 | 武田薬品工業株式会社 | ナフタレン誘導体 |
| ATE293102T1 (de) * | 1998-04-23 | 2005-04-15 | Takeda Pharmaceutical | Naphthalene derivate ,ihre herstellung und verwendung |
| PE20010781A1 (es) | 1999-10-22 | 2001-08-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion |
| JP4520012B2 (ja) * | 1999-10-22 | 2010-08-04 | 武田薬品工業株式会社 | １−置換−１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール類 |
| WO2001030764A1 (fr) | 1999-10-22 | 2001-05-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Alcools de phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl) substitues en position 1, procede de preparation et utilisation de ces derniers |
| ATE440096T1 (de) | 2000-12-08 | 2009-09-15 | Takeda Pharmaceutical | Substituierte thiazolderivate mit 3- pyridylgruppen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| US7183305B2 (en) | 2003-11-11 | 2007-02-27 | Allergan, Inc. | Process for the synthesis of imidazoles |
| US7880017B2 (en) | 2003-11-11 | 2011-02-01 | Allergan, Inc. | Process for the synthesis of imidazoles |
| US8080566B1 (en) | 2008-06-11 | 2011-12-20 | Kalypsys, Inc | Carbazole inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
| JP6275378B2 (ja) * | 2012-12-26 | 2018-02-07 | エヌ・イーケムキャット株式会社 | カルバゾール類の製造方法およびこの方法により製造されたカルバゾール類。 |
| US20170158636A1 (en) * | 2014-07-16 | 2017-06-08 | Novogen Ltd. | Functionalised and substituted carbazoles as anti-cancer agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5753466A (en) * | 1980-09-17 | 1982-03-30 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 2-substituted imidazole compound |
| US4533670A (en) * | 1983-09-21 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Anti-convulsant fluorenylalkylimidazole derivatives, compositions, and method of use |
| NZ221729A (en) * | 1986-09-15 | 1989-07-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB9310635D0 (en) * | 1993-05-21 | 1993-07-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| WO1995004723A1 (fr) * | 1993-08-04 | 1995-02-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'imidazolylalkylamine et composition pharmaceutique contenant ledit derive |
-
1996
- 1996-03-01 EP EP96904295A patent/EP0820989A4/en not_active Withdrawn
- 1996-03-01 HU HU9801158A patent/HUP9801158A3/hu unknown
- 1996-03-01 CN CN96192265A patent/CN1177350A/zh active Pending
- 1996-03-01 CA CA002213246A patent/CA2213246A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-01 WO PCT/JP1996/000490 patent/WO1996026927A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1996-03-01 KR KR1019970705716A patent/KR19980702319A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-01 AU AU48439/96A patent/AU702406B2/en not_active Ceased
- 1996-03-01 PL PL96322028A patent/PL322028A1/xx unknown
- 1996-03-01 NZ NZ302392A patent/NZ302392A/en unknown
-
1997
- 1997-08-29 NO NO973980A patent/NO973980L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19980702319A (ko) | 1998-07-15 |
| MX9706585A (es) | 1997-11-29 |
| PL322028A1 (en) | 1998-01-05 |
| HUP9801158A2 (hu) | 1999-08-30 |
| EP0820989A1 (en) | 1998-01-28 |
| WO1996026927A1 (fr) | 1996-09-06 |
| NO973980L (no) | 1997-10-31 |
| AU702406B2 (en) | 1999-02-18 |
| CA2213246A1 (en) | 1996-09-06 |
| NZ302392A (en) | 1998-08-26 |
| EP0820989A4 (en) | 1998-05-06 |
| NO973980D0 (no) | 1997-08-29 |
| AU4843996A (en) | 1996-09-18 |
| HUP9801158A3 (en) | 1999-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1124262C (zh) | 用作内皮缩血管肽受体拮抗剂的吲哚衍生物 | |
| CN1151155C (zh) | 1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]-嘧啶酮衍生物 | |
| CN1260225C (zh) | 四氢吡啶基或哌啶基杂环衍生物 | |
| CN1028991C (zh) | 四氢化萘衍生物的制备方法 | |
| CN1290844C (zh) | 用作蛋白激酶抑制剂的二氢吲哚酮衍生物 | |
| CN1177844C (zh) | 作为cgrp拮抗剂的新环丙烷、包含该化合物的药物及其生产方法 | |
| CN1478080A (zh) | 作为谷氨酸受体拮抗剂的苯基乙烯基或苯基乙炔基衍生物 | |
| CN1072219C (zh) | 二氮杂䓬酮、其生产和用途 | |
| CN1141631A (zh) | 新的任选取代的苯基咪唑烷、中间体及其制备方法，作为药物的应用和含有它们的药物组合物 | |
| CN101068545A (zh) | 作为β－分泌酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默病的螺哌啶化合物 | |
| CN1276790A (zh) | 酰胺基噻唑衍生物及其制备方法与药物组合物 | |
| CN1177828C (zh) | 新的乙内酰脲、乙内酰硫脲、嘧啶二酮和硫代嘧啶酮衍生物,制备方法和作为药物的用途 | |
| CN1161334A (zh) | 新的取代胍衍生物，其制备方法和其药物用途) | |
| CN1128260A (zh) | 新的哌啶化合物、其制备方法和含有它们的药用组合物 | |
| CN1394203A (zh) | 用作5－ht2a受体拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物 | |
| CN1060841A (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法 | |
| CN1163495C (zh) | 吡啶化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
| CN1681789A (zh) | 1－吡啶－4－基－脲衍生物 | |
| CN87103504A (zh) | 杂环羧酰胺 | |
| CN1079222A (zh) | 含喹啉和喹唑啉衍生物的药用组合物及其新化合物 | |
| CN1177350A (zh) | 咪唑衍生物及其药学组合物 | |
| CN1922156A (zh) | 作为钠通道阻断剂的取代的三唑 | |
| CN1044243C (zh) | 联苯基取代的喹啉衍生物及其药物组合物和用途 | |
| CN1138583A (zh) | 9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮类化合物 | |
| CN1083812A (zh) | 苯并咪唑类，含有这些化合物的药物组合物和它们的制备 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |