KR19980702319A - 이미다졸 유도체 및 이의 의약 조성물 - Google Patents

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KR19980702319A
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미노루 오카다
이사오 기노야마
쓰카사 이시하라
슈이치 사쿠다
유키타카 이데야마
마사후미 구도
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오노다 마사요시
야마노우치세이야크가부시키가시야
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Abstract

하기 화학식 I의 이미다졸 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 스테로이드 17-20 리아제 저해작용을 나타내고, 전립선암, 전립선 비대증, 유방암, 유선증, 자궁근종, 및 자궁내막증 등의 치료 및 예방에 유용하다.
화학식 I
상기식에서,
A는 비치환되거나 하이드록실 그룹, 이릴 그룹, 저급알킬리덴 그룹 또는 옥소 그룹(=0)로 치환된 저급 알킬렌 그룹이고,
X는 메틸렌 그룹 또는 식 -NR2-의 그룹이고,
R1은 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이고,
R2는 수소원자, 또는 저급 알킬 그룹이다.

Description

이미다졸 유도체 및 이의 의약 조성물
생체내에서의 콜레스테롤로부터 안드로겐의 생성은, 이의 생합성 경로의 최종 단계에서, 스테로이드 17-20 리아제라는 호소가 관여한다고 공지되어 있다. 스테로이드 17-20 리아제는, 콜레스테롤로부터 생성되어 17β 위치에 탄소 치환체를 가지는, 17α-하이드록시 플레그네노론 및 17α-하이드록시프로게스테론을 기질로하여, 이의 17 위치의 탄소와, 탄소 치환체의 20 위치의 탄소와의 결합을 절단하여, 각각, 데하이드로에피안드로스테론 및 안드로스텐디온을 생성한다. 따라서, 스테로이드 17-20 리아제의 효소 활성을 저해함에 의해, 안드로겐의 생성 및 안드로겐을 기질로서 합성되는 에스트로겐의 생성을 억제할 수 있어, 안드로겐 및 에스트로겐이 악화 인자로서 관여하는 여러가지 질환의 예방 및 치료가 가능하게 된다. 안드로겐 및 에스트로겐이 악화 인자가 되는 질환으로서는, 예를 들면, 전립선암, 전립선 비대증, 남성화증, 다모증, 유방암, 유선증, 자궁근종 및 자궁내막증등을 들 수 있다.
한편, 혈청중의 안드로겐 양을 저하시키는 것이 전립선암등의 여러가지의 질환에 유용하다는 것이 충분하게 확립되어 있고, 임상적 실시에 있어서는 고환적출, LH-RH 작용제 또는 안드로겐 길항제가 사용되고 있다. 그러나, 고환적출은, 심리적으로 받아들이기 어려운 것이고, LH-RH 작용제는 고환 유래 이외의 안드로겐을 차단하는 것이 가능하지 않을 뿐만 아니라, 작용제 작용에 의한 일시적인 플레어(flare)현상이 확인된다. 안드로겐 길항제에서는 최근 안드로겐 수용체의 변이에 의해 효과가 감소하는 점이 공지되어 있다. 여기서, 안드로겐이 수용체에 미치는 효과를 차단하는 것(전체 안드로겐 차단)이 제안되어, LH-RH 작용제와 안드로겐 길항제와의 병용도 시도되고 있다.
스테로이드 17-20 리아제를 저해하는 화합물은 이의 작용으로 인해 강력히 안드로겐의 작용을 차단하여, 전체 안드로겐 차단이 가능한 약제라고 간주되고, 전립선암등의 치료에 유망하다고 기대되고 있다. 또한, 스테로이드 17-20 리아제 저해제는, 에스트로겐의 생성을 억제할 수 있기 때문에, 전립선 비대증에 있어서, 안드로겐만을 차단한 치료제와 비교하여, 보다 유효한 치료제이며 동시에 부작용이 보다 적은 약제로 기대된다.
지금까지, 스테로이드 17-20 리아제 저해제로서는, 스테로이드 타입과 비스테로이드 타입의 화합물이 합성되어 왔다. 비스테로이드 타입의 스테로이드 17-20 리아제 저해제로서는 예를 들면 일본 공개특허공보 제(소)64-85975호에 기재된 치환된 벤즈이미다졸릴기와 이미다졸릴기가 메틴 탄소 또는 메틸렌 탄소에 결합하는(1H-이미다졸-1-일메틸)-치환된 벤즈이미다졸 유도체가 공지되어 있다.
또한, 국제공개 WO 94/27989 호에는, 피리딘-3-일메틸기, 피리딘-4-일메틸 그룹 또는 [1,2,4]트리아졸-1-일메틸 그룹으로 치환된 카바졸 유도체가 스테로이드 17-20 리아제 저해작용을 가지는 것으로 개시되어 있다. 그러나, 이들으이 스테로이드 17-20 리아제 저해 활성은 여전히 불충분하였다.
또한 본 발명자등은 앞서 출원한 국제공개 WO 95/04723호에 개시되어 있는 화학식(A)의 이미다졸릴 알킬아민 유도체에 스테로이드 17-20 리아제 저해 활성이 있는 것을 보고하고 있다. 상기 화학식(A)의 R2는「치환되거나 비치환된 페닐 그룹, 축합 벤젠환을 갖는 치환되거나 비치환된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소환 그룹, 또는 산소원자 및/또는 황원자 및/또는 질소원자를 헤테로원자로서 함유하는 헤테로사이클릭 환 및 축합 벤젠환을 갖는 치환되거나 비치환된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 축합 헤테로사이클릭 환그룹」이고, 구체적으로 카바졸릴 그룹 및 플루오레닐 그룹을 개시하고 있다. 그러나, 이들 화합물은 시험관내에서 스테로이드 17-20 리아제를 저해하는 우수한 활성을 가지지만, 생체내에서의 약리 효과는 아직 불충분하다.
상기와 같이, 종래 여러가지의 연구가 이루어져 왔지만, 현재 보다 우수한 스테로이드 17-20 리아제 저해제의 개발은 의료상 중요한 과제로 되어있다.
본 발명은, 스테로이드 17-20 리아제 저해 작용을 나타내며, 의약으로서 유용한 신규 이미다졸 유도체, 특히 카바졸 또는 플루오렌을 가지는 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명자 등은 집중적인 연구를 거듭한 결과, 본 발명에 이르러 이미다졸환을 카바졸 환 또는 플루오렌 환과 저급 알킬렌 그룹을 통해 결합시킨 하기 화학식 Ⅰ의 이미다졸 유도체 또는 이의 염의 스테로이드 17-20 리아제 저해 활성이 시험관내 뿐만 아니라 생체내에 있어서도 우수한 것을 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 이미다졸 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 용매화물이다.
[화학식 1]
상기식에서,
A는 비치환되거나 하이드록실 그룹, 아릴 그룹, 저급 알킬리덴 그룹 또는 옥소 그룹(=0)로 치환된 저급 알킬렌 그룹이고,
X는 메틸렌 그룹 또는 식 -NR2-의 그룹이고,
R1은 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이고,
R2는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물에 있어서 바람직한 화합물로서는, A가 이미다졸 환의 4 위치 또는 5 위치에 결합함을 특징으로 하는 화합물, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물;
더욱 바람직하게는, A가 환의 2 위치 또는 3 위치에 결합함을 특징으로 하는 이미다졸 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물;
A가 비치환되거나 아릴 그룹 또는 저급 알킬리덴 그룹으로 치환된 저급 알킬렌 그룹이 이미다졸 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물;
특히 바람직하게는 A가 비치환되거나 저급 알킬리덴 그룹으로 치환된 저급 알킬렌 그룹인 이미다졸 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물;
X가 식 NR2의 그룹인 이미다졸 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물;
가장 바람직하게는 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9H-카바졸, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물;
3-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9H-카바졸, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물;
2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카바졸, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물; 및
3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카바졸, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
또한, 본 발명의 다른 목적인 본 발명 화합물을 함유하는 의약 조성물은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 스테로이드 17-20 리아제 저해제;
특히 안드로겐 및/또는 에스트로겐의 증가에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료제인 스테로이드 17-20 리아제 저해제; 및
구체적으로는 전립선암, 전립선 비대증, 남성화증, 다모증, 유방암, 유선증, 자궁근종 및 자궁내막증의 예방·치료제인 스테로이드 17-20 리아제 저해제이다.
이하, 본 발명에 관하여 상세히 설명한다.
본 명세서의 화학식의 정의에 있어서 특히 언급하지 않는 한, 「저급」이라는 용어는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 탄소쇄를 의미한다.
「저급 알킬 그룹」이란 구체적으로는 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3급-부틸그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 3급-펜틸 그룹, 1-메틸부틸 그룹, 2-메틸부틸 그룹, 1,2-디메틸그로필 그룹, 헥실 그룹, 이소헥실 그룹, 1-메틸펜틸 그룹, 2-메틸펜틸 그룹, 3-메틸펜틸 그룹, 1,1-디메틸부틸 그룹, 1,2-디메틸부틸 그룹, 2,2-디메틸부틸 그룹, 1,3-디메틸부틸 그룹, 2,3-디메틸부틸 그룹, 3,3-디메틸부틸 그룹, 1-에틸부틸 그룹, 2-에틸부틸 그룹, 1,1,2-트리메틸프로필 그룹, 1,2,2-트리메틸프로필 그룹, 1-에틸-1-메틸그로필 그룹, 및 1-에틸-2-메틸프로필 그룹 등을 들 수 있다. 이들 그룹 중, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 및 부틸 그룹 등과 같은 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이 바람직하다.
「저급 알킬렌 그룹」으로서는, 구체적으로는 예를 들면 메틸렌 그룹, 에틸렌 그룹, 메틸메티렌 그룹, 트리메틸레 그룹, 1-메틸에틸렌 그룹, 2-메틸에틸렌 그룹, 에틸메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹, 1-메틸트리메틸렌 그룹, 2-메틸트리메틸렌 그룹, 3-메틸트리메틸렌 그룹, 1-에틸에틸렌 그룹, 2-에틸에틸렌 그룹, 1,2-디메틸에틸렌 그룹, 프로필메틸렌 그룹, 이소프로필메틸렌 그룹, 펜타메틸렌 그룹, 1-메틸테트라메틸렌 그룹, 2-메틸테트라메틸렌 그룹, 3-메틸테트라메틸렌 그룹, 4-메틸테트라메틸렌 그룹, 1-에틸트리메틸렌 그룹, 2-에틸트리메틸렌 그룹, 3-에틸트리메틸렌 그룹, 1,1-디메틸트리메틸렌 그룹, 2,2-디메틸트리메틸렌 그룹, 3,3-디메틸트리메틸렌 그룹, 헥사메틸렌 그룹, 1-메틸펜타메틸렌 그룹, 2-메틸펜타메틸렌 그룹, 3-메틸펜타메틸렌 그룹, 4-메틸펜타메틸렌 그룹, 5-메틸펜타메틸렌 그룹, 1,1-디메틸테트라메틸렌 그룹, 및 4,4-디메틸테트라메틸렌 그룹 등을 들 수 있다.
이들 그룹 중에서는, 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹이 바람직하고, 메틸렌 그룹, 메틸메틸렌 그룹, 에틸메틸렌 그룹, 프로필메틸렌 그룹, 이소프로필메틸렌 그룹 등이 더욱 바람직하다.
「저급 알킬리덴 그룹」는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬리덴 그룹이고, 구체적으로는 메틸리덴 그룹(CH2=), 에틸리덴 그룹(CH3-CH=), 프로필리덴 그룹(CH3-CH2-CH=), 이소프로필리덴 그룹부틸리덴 그룹(CH3-CH2-CH2-CH=), 메틸프로필리덴 그룹, 펜틸리덴 그룹, 메틸부틸리덴 그룹, 에틸프로필리덴 그룹, 헥실리덴 그룹, 메틸펜틸리덴 그룹, 에틸부틸리덴 그룹, 및 프로필프로필리덴 그룹 등을 들 수 있고, 이들 중 메틸리덴 그룹, 에틸리덴 그룹 또는 이소프로필리덴 그룹이 바람직하다. 저급 알킬리덴 그룹으로 치환된 저급 알킬렌 그룹은, 저급 알킬렌 그룹의 임의의 탄소원자에 결합하고 있는 2개의 수소원자가 저급 알킬리덴 그룹의 이중결합으로 치환된 것이고, 이의 바람직한 예는 비닐리덴 그룹엑소이소프로필리덴메틸렌 그룹엑소에틸리덴메틸렌 그룹엑소메틸렌에틸렌 그룹엑소프로필리덴에틸렌 그룹이다.
또한, 상기 「저급 알킬렌 그룹」은 하이드록실 그룹, 아릴 그룹 또는 옥소그룹(=0)으로 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
이 경우에 「아릴 그룹」이란 탄소환 아릴을 의미하여, 구체적으로는 페닐 그룹, 비페닐 그룹, 및 나프틸 그룹 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐 그룹이다. 따라서, 하이드록실 그룹, 아릴 그룹 또는 옥소 그룹으로 치환되어 있어도 무방한 저급 알킬렌 그룹으로서, 구체적으로는, 하이드록시메틸렌 그룹(하이드록시)(메틸)메틸렌 그룹하이드록시에틸렌 그룹하이드록시트리메틸렌 그룹페닐메틸렌 그룹벤질메틸렌 그룹페닐에틸렌 그룹벤질에틸렌 그룹페닐트리메틸렌 그룹나프틸메틸렌 그룹카보닐 그룹카보닐메틸렌 그룹및 카보닐에틸렌 그룹등을 들 수 있다.
「저급 알킬렌 그룹」에 대한 치환제로서 바람직한 것은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬리덴 그룹, 및 페닐 그룹 등이다.
「아르알킬 그룹」이란, 상기 저급 알킬 그룹의 임의의 위치에 상술한 아릴 그룹이 치환된 그룹을 의미하고, 구체적으로는 벤질 그룹, 펜에틸 그룹, 및 나프틸메틸 그룹등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 무기산 또는 유기산과 염을 형성할 수 있는 경우가 있고, 이것들의 염도 유리 염기와 같이 스테로이드 17-20 리아제 저해 작용을 갖는다. 적합한 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산염, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등의 유기산염을 들 수 있다.
치환제의 종류에 따라서는, 약제학적으로 허용되는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속류(예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘)과의 염, 암모니아, 트리에틸아민 등과의 유기아민과의 염도 형성할 수 있는 경우가 있다.
본 발명의 화합물은, 상술한 그룹 A 또는 치환제의 종류에 따라 부제 탄소원자를 가질 수 있고, 상기 화합물은 부제 탄소원자에 근거하는 광학이성체가 존재하고, 2개 이상의 부제 탄소원자를 가질 경우, 또한, 디아스테레오 이성체가 존재한다. 또한, 이중결합에 근거하는 기하이성체(시스체, 트랜스체)나 호변이성체가 존재한다. 본 발명에는 이들 각종 이성체의 단리된 형태 및 이들 이성체의 혼합물이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은, 각종 수화물, 메탄올, 에탄올 등의 각종 용매화물, 호변이성체, 결정다형 등도 존재하고, 본 발명의 화합물에는, 이들 화합물의 단리된 형태 및 이의 혼합물 모두의 화합물이 포함된다.
본 발명의 화합물은, 여러가지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이하에 이의 대표적인 제법을 예시한다.
또한, 본 발명 화학식 Ⅰ의 화합물 중 X가 후술하는 반응을 저해하는 경우에는 적당한 보호 그룹을 사용하여 반응을 수행하는 것이 가능하다. 예를 들면 X가 -NH-인 경우, 보호 그룹 P1를 사용하여 -NP1-로 전화시킨다. 그룹 P1은 통상의 아미노 그룹의 보호 그룹을 의미하고, 벤질 그룹, 벤즈하이드릴 그룹, 트리틸 그룹, 및 4-메톡시벤질 그룹 등과 같은 벤질계의 보호 그룹, 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹 등과 같은 아실 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 등과 같은 아르알킬옥시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹 등과 같은 저급 알콕시카보닐 그룹, 토실 그룹, 벤젠설포닐 그룹, 메탄설포닐 그룹 등과 같은 설포닐 그룹, 메톡시메틸 그룹, 및 테트라하이드로피라닐 그룹 등과 같은 아미노아세탈형의 보호 그룹, 트리메틸실릴 그룹, 및 3급-부틸디메틸실릴 그룹 등과 같은 트리알킬실릴 그룹 등이다.
제1 제법
상기식에서,
Ha1은 할로겐 원자이고,
B는 단일 결합, 또는 아릴 그룹으로 치환되어 있어도 무방한 탄소수 1 내지5의 알킬렌 그룹이고,
P2는 트리틸 그룹 등의 벤질계의 보호 그룹이고,
R3a는 저급 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고,
R3은 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고,
R3a-M은 알킬 리튬, 아릴 리튬 또는 그리나드 시약 등의 유기금속 시약(M은 리튬, -Mg-Ha1 등이다)이고, 이하 동일하게 적용된다.
할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 의미한다.
본 제법은, 이하의 방법으로 수행된다.
제1 공정: 테트라히이드로푸란(THF), 디옥산, 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄 등의 유기 용매 중에서 할로겐 화합물(Ⅱ)을 금속 시약(n-부틸 리튬 등의 알킬리튬 또는 금속 마그네슘 등)과 반응시켜 수득한 유기 금속 시약과, 이의 반응 대응량, 바람직하게는 1 내지 2당량의 알데히드 화합물(Ⅲ)을 냉각하에서, 바람직하게는 -100 내지 0℃하에서 반응시켜, 2급 알콜(Ⅳ)을 수득하는 공정이다.
제2 공정: 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, THF, 디옥산, 벤젠 등의 유기 용매 중에서 2급 알콜(Ⅳ)과 산화제(이산화망간, 크롬산등)에 의해, 상법의 산화반응에 의해 케톤 화합물(Ⅴ)를 수득하는 공정이다.
제3 공정: THF, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 등의 유기 용매중, 케톤 화합물(Ⅴ)와 이의 반응 대응량, 1 내지 2당량의 유기 금속 시약(Ⅵ)(그리나드 시약, 알킬 리튬 시약 등)을 0℃ 내지 실온하에서 반응시키고, 3급 알콜(Ⅶ)을 수득하는 공정이다.
이상, 제2 공정 및 제3 공정은 R3이 저급 알킬 그룹 또는 아릴 그룹인 경우에 수행하는 공정이다.
제4 공정: 메탄올, 에탄올 또는 아세트산 등의 유기용매 중에서 2급 알콜(Ⅳ)또는 3급 알콜(Ⅶ)을 촉매 10내지 100중량%(10% 팔라듐-탄소, 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화팔라듐, 백금, 산화백금 등)의 존재하에 수소분위기 중 실온 내지 환류 온도하에서 반응시켜, 이미다졸 화합물(Ia')을 수득하는 공정이다.
또한, 보호 그룹 P2의 종류(예를 들면 트리틸 그룹)에 따라, 제1 공정(R3이 수소원자인 경우)또는 제3 공정(R3이 저급 알킬 그룹 또는 아릴 그룹인 경우)의 반응 종료 후에 산성 조건하에 처리하여 탈보호 반응을 수행하고, 2급 알콜(Ⅳa) 또는 3급 알콜(Ⅶa)로 전환시킨 후, 제4 공정에 의해 화합물(Ia')을 수득할 수도 있다.
또한, 제1 공정에 있어서, 알데히드 화합물(III)를 대신하여 케톤 화합물(하기 식 IIIa)를 사용함으로써, 제2 공정, 제3 공정을 거치지 않고 3급 알콜(VII)을 수득할 수 있다. 또한, 마찬가지로 제1 공정에서 알데히드 화합물(III)을 대신하여 알데히드 화합물(Ⅲb)을 사용함으로써, 제2 제법을 거치지 않고 대응하는 치환된 이미다졸(Ib)을 수득할 수 있다.
상기식에서,
RIa는 저급 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이고, 이하 동일하게 적용된다.
제2 제법
본 제법에서, 치환된 이미다졸(Ib)을 수득한다.
제1 공정: 아세토니트릴, THF, 디메틸포름아미드(DMF)등의 유기 용매 중에서 이미다졸 화합물(Ia)과 이의 반응대응량, 1 내지 5 당량의 디메틸카바모일 클로라이드를 실온 내지 환류 온도하에 반응시켜, 카바모일 화합물(VIII)를 수득하는 공정이다.
제2 공정: 아세토니트릴, THF, DMF 등의 유기 용매 중에서 카바모일 화합물(Ⅷ)와 반응 대응량 또는 과잉량의 알킬 할라이드 또는 아르알킬 할라이드(IX)를 실온 내지 환류 온도하에서 반응시켜 오늄 화합물을 수득하고, 이 오늄 호합물을 암모니아와 반응시킴으로써 치환된 이미다졸 화합물(Ib)을 수득하는 공정이다.
제 3제법
상기식에서,
P3은 알킬티오 그룹, 아릴티오 그룹 등의 보호 그룹이고,
R4는 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고, 이하 동일하게 적용한다.
본 제법에서, 치환된 이미다졸(Ic)을 수득한다.
제1 공정: THF, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 등의 유기 용매 중에서 알킬티오 그룹 또는 아릴티오 그룹 등의 보호 그룹으로 보호된 이미다졸(X)을 염기(N-부틸리튬 등의 알킬리튬, 리튬 디이소프로필아미드등의 리튬 아미드 시약등)와 반응시켜 수득한 유기 금속 시약과, 이의 반응 대응량, 1 내지 2 당량의 알데히드 또는 캐톤(XI)을 냉각하에서, 바람직하게는 -100℃ 내지 0℃ 하에서 반응시켜, 보호된 이미다졸릴-치환된 알콜(XII)을 수득하는 공정이다.
제2 공정: 메탄올 또는 에탄올 등의 유기용매 중에서, 라니 니켈 등의 존재하에, 실온 내지 환류 온도하에서 화합물(XI)의 이미다졸 환의 보호 그룹을 제거하여, 이미다졸릴 치환된 알콜(XIII)을 수득하는 공정이다.
제3 공정: 메탄올, 에탄올 또는 아세트산 등의 유기 용매 중에서 이미다졸릴 치환된 알콜(XIII)을 촉매 10 내지 100중량% 촉매(10% 팔라듐-탄소, 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화팔라듐, 백금, 산화백금 등)존재하에서 수소분위기 중, 실온 내지 환류 온도하에서 반응시켜 본 발명의 화합물(Ic)을 수득하는 공정이다.
(별도방법)
디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, THF, 디옥산, 벤젠, 트리플루오로사세트산 등의 유기 용매 중에서 이미다졸릴 치환된 알콜(XIII)을 이의 반응 대응량 또는 과잉량의 트리알킬실란 등의 환원제 존재하에 트리플루오로아세트산, 트리플루오로보란 등의 산을 첨가하고 0℃ 내지 환류온도하에서 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(Ic)이 수득된다.
제4 제법
상기식에서,
R5및 R6은 동일하거나 상이하고 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이다.
본 제법은 저급 알킬리덴 그룹을 갖는 본 발명의 화합물(Ie) 또는 (If)의 제법이다.
화합물(Ie) 또는 (If)는, 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 벤젠, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 등의 유기 용매중에서 상술한 제1 제법 및 제3 제법에 있어서의 3급 알콜(VII)또는 (XIII)을 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 산성 조건하에서 탈수하고, 이후 필요에 따라서 각각의 제법에 나타나는 공정을 수행함으로써 수득된다.
제5 제법
상기식에서
R7은 저급 알킬 그룹이다.
제1 공정: THF, 디옥산, 벤젠 또는 DMF 등의 유기 용매 중, 할로메틸 화합물(XIV)과, 이의 반응 대응량의 트리알킬 포스파이트를 실온 내지 환류온도하에 반응시켜, 포스포네이트 화합물(XV)을 수득하는 공정이다.
제2 공정: THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 또는 벤젠 등의 유기 용매 중, 포스포네이트(XV)와, 이의 반응 대응량, 1 내지 2 당량의 알데히드 화합물(III)을 염기(수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 칼륨 비스트리메틸실릴아미드, n-부틸 리튬 등의 알킬 리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등의 리튬아미드 등)의 존재하에서, 0℃ 내지 환류 온도하에서 반응시켜, 올레핀 화합물(XVI)(2종의 기하이성체를 포함한다)를 수득하는 공정이다.
제3 공정: 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기 용매 중, 제2 공정에서 수득된 올레핀 화합물(XVI)을 산성(염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 등) 조건하에 실온 내지 환류 온도하에서 반응시켜 이미다졸 환의 탈보호를 수행하는 공정이다.
제4 공정: 본 공정은 통상적인 촉매 수소첨가법에 의해 수행된다. 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, THF, 디옥산 등의 유기 용매에서 제3 공정에서 수득된 올레핀 화합물(XVII)을, 수소분위기 중 촉매(팔라듐, 수산화팔라듐, 산화팔라듐, 백금, 산화백금 등) 존재하에서 환원시켜 본 발명의 화합물(Id)을 수득하는 공정이다.
보호 그룹 P2가 촉매 수소첨가로 제거될 수 있는 경우, 화합물(XVI)로부터 제3 공정을 거치지 않고 제 4 공정에 의해 직접 화합물(Id)을 수득할 수 있다.
제 6 제법
상기식에서,
P4는 트리메틸실릴 그룹 등과 같은 보호 그룹이다.
본 제법은 메틸렌 그룹을 갖는 본 발명의 화합물(Ig)의 별도제법이다.
사염화티타늄 등의 루이스산 촉매의 존재하에서, 클로로포름 등의 유기 용매 중 할로메틸 화합물(XIV) 트리메틸실릴 그룹 등의 보호 그룹으로 보호된 이미다졸(XVIII)을 냉각하 내지 실온하에 반응시킴으로써 화합물(Ig)을 수득할 수 있다.
어느 제법에 있어서도, 보호 그룹의 제거는 통상적인 방법에 의해 수행된다.
예를 들면, 산화 반응, 환원 반응, 산성 또는 염기성 조건하에서의 가수분해 등이다.
이와 같이 제조된 본 발명의 화합물은, 유리 화합물, 이의 염, 수화물, 각종 용매화물, 결정다형 등으로서 단리되고, 된다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 통상적인 방법의 조염 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.
단리 및는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등 통상의 화학조작을 적용함으로써 수행된다.
또한, 광학이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택 또는 라세미 화합물의 라세미 분할법(예를 들면, 일반적인 광학 활성인 산과의 디아스케레오머 염으로 유도하여 광학 분할하는 방법 등)에 의해 입체화학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다.
이하, 실시예를 예시하여, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 실시예의 화합물에만 한정되지 않는다. 또한, 본 발명에서 사용되는 신규한 원료는 참고 실시예로서 설명한다.
참고 실시예 1
2-브로모-9-토실-9H-카바졸
2-브로모-9H-카바졸 7.39g(30.0mmol)을 테트라하이드로푸란 110ml에 용해하고, 이 용액에 수소화나트륨(60% 유성) 1.32g(33.0mmol)을 가하여, 30분간 가열 환류시킨다. 반응 용액을 실온까지 냉각 후, 이 용액에 토실 클로라이드 5.72g(30.0mmol)을 가하고, 또한 동일 온도로 20분간 교반 하였다. 이 용액을 5% 시트르산 수용액에 넣은 뒤, 에틸 아세트테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증발제거하여 조결정 12.42g을 수득한다. 또한 에틸 아세트데이트-n-헥산으로부터 재결정하여 표제화합물 8.21g을 백색 결정으로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6TMS 내부표준)
δ : 2.26(3H, s), 7.32(2H, d, J=9Hz), 7.46(1H, t, J=8Hz), 7.59 내지 7.65(2H, m), 7.76(2H, d, J=9Hz), 8.12 내지 8.17(2H, m), 8.22(1H, d, J=9Hz), 8.39(1H, d, J=2Hz).
참고 실시예 2
참고예 1과 동일한 방법으로 참고 실시예 2의 화합물을 수득한다.
9-벤젠설포닐-3-브로모-9H-카바졸
원료화합물: 3-브로모-9H-카바졸과 벤젠설포닐 클로라이드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ: 7.45 내지 7.53(3H, m), 7.61 내지 7.66(2H, m), 7.74(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.85 내지 7.87(2H, m), 8.21 내지 8.26(3H, m) 8.46(1H, d, J=2Hz).
참고 실시예 3
2-브로모-9-테트라하이드로피라닐-9H-카바졸
2-브로모-H-9카바졸 24.61g(100mmol), 염화메틸렌 250ml, 3,4-디하이드로-2H-피란 11.4ml(125mmol), 캠포르설폰산 1.16g(5.0mmol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 용액을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 분액후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조후, 감압하에 용매를 증발제거하여, 황색 유상 조정제물을 수득한다. 또한 메탄올로부터 결정화하고, 표제 화합물 23.80g을 백색 결정으로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ: 1.62(1H d, J=13Hz), 1.72 내지 1.89(3H, m) 1.96 내지 1.98(1H, m), 2.26 내지 2.34(1H, m), 3.78 내지 3.83(1H, m), 4.14 내지 4.16(1H m), 6.00(1H, dd, J=2Hz, 11Hz), 7.24(1H, t, J=7Hz), 7.36(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.45 내지 7.48(1H, m), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.00(1H, d, J=1Hz), 8.10(1H, d, J=8Hz), 8.16(1H, d, J=7Hz).
참고실시예 4
참고 실시예 1과 동일한 방법으로 참고 실시예 4의 화합물을 수득한다.
3-브로모-9-토실-9H-카바졸
원료 화합물: 3-브로모-9H-카바졸과 토실 클로라이드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 2.24(1H, s), 7.28(2H,d,J=8Hz), 7.46(1H,t,J=7Hz), 7.62(1H,t, J=7Hz), 7.72 내지 7.75(3H,m), 8.07 내지 8.30(3H,m), 8.45(1H,d,J=2Hz).
실시예 1
(a) (9-토실-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
아르곤 분위기에서 2-브로모-9-토실-9H-카바졸 6.00g(15.0mmol)을 테트라하이드로푸란 60ml에 용해하고, 이 용액에 170℃ 이하에서 n-부틸 리튬(1.64M 헥산용액) 9.2ml(15.1mmol)을 적하하고, 이어서 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카발데히드 5.08g(15.0ml)의 테트라하이드로푸란 용액(60ml)을 적하 후, 반응 용액을 실온까지 승온시킨다. 이 용액을 5% 시트르산 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에서 용매를 증발제거한다. 잔사를 실리카겔, 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-에틸 아세테이트로 용출) 정제하고, 표제 화합물 4.69g(7.11mmol)을 백색 결정으로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 2.20(3H, s), 5.79(1H, d, J=5Hz), 5.86(1H, d, J=5Hz), 6.87(1H, s), 7.12 내지 7.14(8H, m), 7.34 내지 7.45(12H, m), 7.54(1H, t, J=7Hz), 7.64(2H, d, J=8Hz), 8.02(1H, d, J=8Hz), 8.07(1H, d, J=7Hz), 8.23(1H, d, J=9Hz), 8.27(1H, s).
(b) (9-토실-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)케톤
(9-토실-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
4.00g(6.06mmol), 이산화망간(70%) 15.1g(124mmol), 클로로포름 80ml의 혼합물을 16시간 가열 환류하고 반응 용액을 방냉후, 여과하여 수득된 여과액을 감압하에서 농축하여 건조시킨다. 잔사에 에틸 아세테이트 40ml을 가하여, 침전된 백색 결정을 여과에 의해 수거하고, 건조하여 표제 화합물 2.98g(4.53mmol)을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 2.23(3H, s), 7.21 내지 7.27(8H, m), 7.42 내지 7.49(10H, m), 7.64 내지 7.67(1H, m), 7.74(1H, s), 7.78 내지 7.83(3H, m), 8.22 내지 8.80(4H, m), 9.32(1H, s).
(c) 1-(9-토실-9H-카바졸-2일)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올
아르곤 분위기하에서, (9-토실-9H-카바졸-2일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)케톤 2.80g(4.26mmlo)을 테트라하이드로푸란 42ml에 용해하고, 빙냉하에서 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(3.0M 디에틸 에테르 용액) 1.70ml(5.10mmol)를 적하 후, 동일 온도로 10분간 교반시킨다. 반응 용액을 5% 시트르산 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마스네슘으로 건조후, 감압하에서 용매를 증발제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-헥산→클로로포름-에틸 아세테이트로 용출)로 정제하고, 표제 화합물 1.85g(2.75mmol)을 백색 결정으로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 1.81(3H, s), 2.19(3H, s), 5.71(1H, s), 6.87(1H, s), 7.12 내지 7.14(8H, m), 7.36 내지 7.44(11H, m), 7.51 내지 7.59(2H, m), 7.64(2H, d, J=8Hz), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, d, J=8Hz), 8.24(1H, d, J=8Hz), 8.37(1H, s).
(d) 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9-토실-9H-카바졸
1-(9-토실-9H-카바졸-2-일)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올 1.80g(2.67mmol)을 아세트산 18ml에 용해하여, 이에 10% 팔라듐-카본 분말 180mg을 가하고, 3기압의 수소 분위기에서 16시간, 70℃로 가열, 교반시킨다. 방냉후, 팔라듐-카본 분말을 여과제거하고, 여과액을 감압하에서 농축후, 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고, 1M 탄산칼륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조후, 감압하에서 용매를 증발제거하여, 수득된 잔사를 실리카겔, 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-29% 암모니아수로 용출)로 정제하고 표제 화합물 1.03g(2.48mmol)을 백색 발포체로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 1.63(3H, d, J=7Hz), 2.24(3H, s), 4.26 내지 4.28(1H, m), 6.87(1H, s), 7.24(2H, d, J=9Hz), 7.33 내지 7.34(11H, m), 7.40(1H, t, J=7Hz), 7.58(1H, t, J=7Hz), 7.62 내지 7.63(3H, m), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, d, J=7Hz), 8.10(1H, s), 8.24(1H, d, J=9Hz), 11.87(1H, s).
(e) 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9H-카바졸
2-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9-토실-9H-카바졸 1.00g(2.41mmol), 에탄올 30ml, 2N 수산화나트륨 수용액 30ml의 혼합물을 40시간 가열 환류시킨다. 방냉 후 반응 용액에 아세트산 4.1ml를 가하여 중화시킨 후, 감압하에서 용매를 증발제거하고, 잔사에 에틸 아세테이트를 가하여, 1M 탄산칼륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증발제거하여 수득된 잔사를 실리카켈 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-29% 암모니아수로 용출)로 정제하고, 표제 화합물 0.41g(1.57mmol)을 수득한다. 또한 이것을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 백색 결정 생성물을 수득한다.
융점: 216 내지 218℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 1.60(3H, d, J=7Hz), 4.19 내지 4.21(1H, m), 6.79(1H, s), 7.06(1H, d, J=8Hz), 7.11 (1H, t, J=7Hz), 7.29(1H, s), 7.32(1H, t, J=8Hz), 7.43(1H, d, J=8Hz), 7.51(1H, s), 7.97(1H, d, J=8Hz), 8.03(1H, d, J=7Hz), 11.08(1H, s), 11.79(1H, s).
(f) 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9H-카바졸·1염산염
2-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9H-카바졸 8.6g(32.9mmol)을 에탄올 200ml에 용해하고, 빙냉하 4N 염화수소 에틸 아세테이트용액 24.7ml(98.7mmol)를 가한다. 용매를 감압하에서 증발제거하고, 조결정 9.9g을 수득한다.
또한 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 8.69g을 백색결정으로서 수득한다.
C17H25N3·HCl에 대한 원소 분석값
C(%)H(%)N(%)Cl(%)
이론치68.575.4214.1111.91
실험치68.395.4914.0212.07
질량분석값(m/z): (262(M+H)+, APCI)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 1.69(3H, d, J=7Hz), 4.43(1H, q, J=7Hz), 7.07(1H, d, J=8Hz), 7.12 내지 7.15(1H, m), 7.34 내지 7.37(2H, m), 7.47(1H, d, J=8Hz), 7.57(1H, s), 8.04 내지 8.08(2H, m), 9.03(1H, s), 11.28(1H, s), 14.43(2H, br).
실시예 2
(a) 2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9-토실-9H-카바졸
(9-토실-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올 530mg(0.8mmol)을 아세트산 16ml에 용해하고 이것에 10% 팔라듐-카본 분말 60mg을 가하여, 3기압의 수소분위기에서 2일간 70℃로 가열, 교반시킨다. 방냉 후 팔라듐-카본 분말을 여과 수거하고, 여과액을 감압하에서 농축후, 잔사에 에틸 아세테이트를 가하여, 1M 탄산칼륨 수용액, 물, 포하 식염수로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 용매를 증발제거하여, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-29% 암모니아 수용액으로 용출)로 표제 화합물 280mg(0.7mmol)을 백색 발포체로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 2.24(3H, s), 4.06(2H, s), 6.84(1H, br), 7.24(2H, d, J=9Hz), 7.31 내지 7.33(1H, m), 7.39 내지 7.41(1H, m), 7.51 내지 7.55(1H, m), 7.63 내지 7.67(3H, m), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.06(1H, d, J=8Hz), 8.13(1H, s), 8.23(1H, d, J=9Hz), 11.90(1H, br).
(b) 2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카바졸
2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9-토실-9H-카바졸 280mg(0.7mmol), 에탄올 30ml, 1N 수산화나트륨 수용액 4ml의 혼합물을 5시간 가열 환류시킨다. 방냉 후 반응 용액에 아세트산을 가하여 중화시킨 후, 용매를 감압하에서 증발제거하여, 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고 1M 탄산칼륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-29% 암모니아 수용액으로 용출)로 정제하고, 표제 화합물 140mg(0.57mmol)를 수득한다. 또한 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 백색 결정으로 수득한다.
융점: 230 내지 232℃(분해)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 4.00(2H, s), 6.78(1H, s), 7.05(1H, d, J=8Hz), 7.11(1H, t, J=7Hz), 7.29 내지 7.34(2H, m), 7.42 내지 7.44(1H, m), 7.53(1H, s), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.04(1H, d, J=7Hz), 11.10(1H, s), 11.82(1H, br).
(c) 2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카바졸·1염산염
2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카바졸 1.02g(4.12mmol)과, 에탄올 20ml의 혼합물을 가열 환류하여, 균일 용액으로 수득한 후, 빙냉하에서 이 용액에 에틸 아세테이트 중의 4N 염화수소 용액 1.6ml을 가한다. 감압하에서 용매를 증발제거하여, 수득된 조결정을 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 표제 화합물 563mg을 백색 결정으로서 수득한다.
C16H13N3·HCl에 대한 원소 분석
C(%)H(%)N(%)Cl(%)
이론치67.724.9714.8112.49
실험치67.735.1514.8112.53
질량분석값(m/z): (262(M+H)+, APCI)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ: 4.20(2H, s), 7.09(1H, d, J=8Hz), 7.14(1H, t, J=8Hz), 7.36(1H, t, J=8Hz), 7.40(1H, s), 7.46 내지 7.48(2H, m), 8.04 내지 8.08(2H, m), 9.04(1H, d, J=1Hz), 11.34(1H, s), 15.58(2H, br).
(d) 2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카바졸·1염산염·1수화물
2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카바졸·1염산염 5.00g, 물-에탄올(10:1) 125ml의 혼합물을 60℃로 가열하고, 교반하여 균일 용액으로 수득한다. 이 용액을 교반하면서 실온까지 방냉한 후, 또한 5℃에서 하룻밤 교반시킨다. 설출된 결정을 여과 수거하여, 냉수 25ml로 세정 후, 건조하여 표제 화합물 4.49g을 백색 결정으로서 수득한다.
C16H13N3·HCl·H2O에 대한 원소 분석
C(%)H(%)N(%)Cl(%)
이론치63.685.3413.9211.75
실험치63.765.2913.9711.68
질량분석값(m/z): (248(M+H)+, FAB)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ: 4.20(2H, s), 7.10(1H, dd, J=8Hz), 7.14(1H, t, J=8Hz), 7.34 내지 7.38(1H, m), 7.41(1H, s), 7.47 내지 7.48(2H, m), 8.04 내지 8.08(2H, m), 9.05(1H, d, J=1Hz), 11.38(1H, s), 14.66(2H, br).
실시예 3
(a) 실시예 1(a)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 3(a)의 화합물을 수득한다.
(9-벤젠설포닐-9H-카바졸-3-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
원료 화합물: 9-벤젠설포닐-3브로모-9H-카바졸 및 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카발데히드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ: 5.73 내지 5.74(1H, m), 5.77 내지 5.78(1H, m), 6.79(1H, s), 7.06 내지 7.11(6H, m), 7.28(1H, d, J=1Hz), 7.36 내지 7.50(12H, m), 7.54 내지 7.63(3H, m), 7.84 내지 7.86(2H, m), 8.05 내지 8.08(2H, m), 8.17(1H, d, J=9Hz), 8.26(1H, d, J=9Hz).
(b) 실시예 1(d)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 3(b)의 화합물을 수득한다.
9-벤젠설포닐-3-(1H--이미다졸-4-일메틸)-9H-카바졸
원료 화합물: (9-벤젠설포닐-9H-카바졸-3-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 3.99(2H, s), 6.08(1H, s), 7.40 내지 7.50(4H, m), 7.54 내지 7.62(3H, m), 7.84 내지 7.85(2H, m), 7.98(1H, s), 8.07(1H, d,J=8Hz), 8.17(1H, d, J=9Hz), 8.25(1H, d, J=9Hz), 11.85(1H, s).
(c) 실시예 1(e)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 3(c)의 화합물을 수득한다.
3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카바졸
원료 화합물: 9-벤젠설포닐-3)(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카바졸
융점: 218 내지 220℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ: 3.99(1H, s), 6.72(1H, s), 7.12(1H, t, J=7Hz), 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.33 내지 7.39(2H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz), 7.51(1H, s), 7.94(1H, s), 8.04(1H, d, J=8Hz), 11.11(1H, s), 11.80(1H,s).
실시예 4
(a) 실시예 1(a)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 4(a)의 화합물을 수득한다.
(9-테트라하이드로피라닐-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
원료 화합물: 2-브로모-9-테트라하이드로피라닐-9H-카바졸 및 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카발데히드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 1.60 내지 1.69(3H, m), 1.82 내지 1.85(1H, m), 2.32 내지 2.37(1H, m), 3.79(1H, t, J=9Hz), 4.11(1H, br), 5.70 내지 5.71(1H, m), 5.74 내지 5.76(1H, m), 5.92(1H, d J=9Hz), 6.77(1H, s), 7.08 내지 7.10(7H, m), 7.16 내지 7.21(2H, m), 7.28(1H, d, J=1Hz), 7.35 내지 7.41(9H, m), 7.73 내지 7.76(2H, m), 8.02(1H, d, J=8Hz), 8.08(1H, d, J=8Hz).
(b) 실시예 1(b)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 4(b)의 화합물을 수득한다.
(9-테트라하이드로피라닐-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)케톤
원료 화합물: (9-테트라하이드로피라닐-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -dS, TMS 내부표준)
δ: 1.60 내지 1.99(5H, m), 2.35 내지 2.38(1H, m), 3.78 내지 3.82(1H, m), 4.11 내지 4.13(1H, m), 6.00 내지 6.03(1H, m), 7.19(6H, d, J=7Hz), 7.26(1H, t, J=7Hz), 7.41 내지 7.52(10H, m), 7.63(1H, d J=1Hz), 7.73(1H, d, J=1Hz), 7.82(1H, d, J=9Hz), 8.08 내지 8.09(1H, m), 8.21 내지 8.25(2H, m), 8.75(1H, s)
(c) (9H-카바졸-2-일)(1H-이미다졸-4-일)케톤
(9-테트라하이드로피라닐-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)케톤 0.587g(1mmol)을 디옥산 10ml에 용해시키고, 이 용액에 실온에서 1N 염산을 10ml가하여, 60℃로 2시간 교반 후 실온까지 냉각하여 에틸 아세테이트 100ml를 가하여, 용액을 희석하고, 3N 염산을 100ml 가하여 교반시킨다. 유기층을 제거 후, 수성층을 탄산칼륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 포화식염수로 세정한다. 황산마그네슘으로 유기층을 건조 후 감압하에 용매를 증발제거하여 잔사를 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.164g(0.63mmol)(63%)을 황색 결정으로서 수득한다.
융점: 274℃(분해)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ: 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.47(1H, t, J=8Hz), 7.56(1H, d,J=9Hz), 7.92 내지 7.97(3H, m), 8.21(1H, d, J=8Hz), 8.24(1H, d, J=8Hz), 8.40(1H, bs), 11.52(1H, s), 12.90(1H, bs).
실시예 5
(a) 실시예 1(a)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 5(a)의 화합물을 수득한다.
(9-에틸-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
원료 화합물:2-브로모-9-에틸-9H-카바졸 및 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카발데히드
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ: 1.29(3H, t, J=7Hz), 4.39(2H, q, J=7Hz), 5.67(1H, d, J=5Hz), 5.76(1H, d, J=5Hz), 6.75(1H, s), 7.80 내지 7.11(6H, m), 7.13 내지 7.21(2H, m), 7.28(1H, s), 7.35 내지 7.43(10H, m), 7.52(1H, s), 7.57(1H, d, J=8Hz), 8.02(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, d, J=7Hz),
(b) 실시예 1(d)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 5(b)의 화합물을 수득한다.
9-에틸-2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카바졸
원료 화합물: (9-에틸-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
융점: 173 내지 174℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 1.30(3H, t, J=7Hz), 4.04(2H, s), 4.39(2H, q, J=7Hz), 6.77(1H, s), 7.08(1H, d, J=8Hz), 7.14 내지 7.18(1H, m), 7.38 내지 7.43(1H, m), 7.46(1H, s), 7.54 내지 7.57(2H, m), 8.02(1H, d, J=8Hz), 8.08(1H, d, J=8Hz), 11.85(1H, bs).
실시예 6
(a) 2-[(1-디메틸 카바모일-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9H-카바졸
2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카바졸 (950mg, 3.9mmol),무수 디메틸포름아미드(20ml), 트리에틸아민(580mg, 5.7mmol), N,N-디메틸카바모일 클로라이드(620mg, 5.8mmol)의 혼합물을 50℃로 하룻밤 가열시킨다. 반응 용액을 방냉후, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에 증발제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄을:28% 암모니아수 = 50:1:0.1)로 정제하고, 2-[(1-디메틸 카바모일-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9H-카바졸(950mg)을 수득한다. 또한 에틸아세테이트로서 재결정화시켜 백색 결정을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 3.00(6H, s), 3.98(2H, s), 7.07(1H, d, J=8Hz), 7.12(1H, t, J=7Hz), 7.22(1H, s), 7.32 내지 7.34(2H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz), 7.99(2H, d, J=6Hz), 8.04(1H, d J=7Hz), 11.11(1H, s).
(b) 2-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-9H-카바졸
2-[(1-디메틸 카바모일-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9H-카바졸(510mg, 1.6mmol), 무수 디메틸포름아미드(10ml), 요오드화에틸(5.0, 32mmol)의 혼합물을 100℃에서 4일간 가열한다. 반응 용액을 방냉하여, 이에 암모니아 기체를 포화시킨 에틸 아세테이트(30ml)을 가하여, 실온에서 1시간 교반 후, 물을 가하여, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에 증발제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올:28% 암모니아수 = 30:1:0.1)로 정제하고, 2-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-9H-카바졸(110mg)을 수득한다. 또한 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 백색 결정을 수득한다.
융점:205 내지 206℃
핵자기공명 스펙트럼 (PMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 1.13(3H, t, J=7Hz), 3.81(2H, q, J=7Hz), 4.11(2H, s), 6.70(1H, s), 7.02(1H, d, J=8Hz), 7.11 내지 7.14(1H, m), 7.25(1H, s), 7.33 내지 7.36(1H, m), 7.44(1H, d J=8Hz), 7.59(1H, s), 8.02(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, d, J=8Hz).
실시예 7
(a) 1-(9H-플루오렌-2-일)-1-(1-메틸-2-페닐티오-1H-이미다졸-5-일)에탄올
아르곤 분위기하에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2.05g, 14.5mmol), 테트라하이드로푸란(50ml) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(25ml)의 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 이 용액에 n-부틸 리튬(1.6M n-헥산 용액, 9ml)을 적하하고, 동일 온도에서 20분간 교반시킨다. 이에 1-메틸-2-페닐티오-1H-이미다졸(2.5g, 13.2 mol)의 테트라하이드로푸란(2ml) 용액을 적하하고 또한 동일 온도로 1시간 교반하고, 2-아세틸-9H-플루오렌(3.0g, 14.5mmol)의 테트라하이드로푸란(50ml) 용액을 적하 후, 승온하여 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하에 증발제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하고, 1-(9H-플루오렌-2-일)-1-(1-메틸-2-페닐티오-1H-이미다졸-5-일)에탄올(1.7g)을 수득한다. 또한 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 백색 결정을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 1.84(3H, s), 3.20(3H, s), 3.85(1H, d, J=22Hz), 3.91(1H, d, J=22Hz), 6.09(1H, s), 7.02(2H, d, J=8Hz), 7.17 내지 7.20(1H, m), 7.28 내지 7.31(5H, m), 7.35 내지 7.38(1H, m), 7.50(1H, s), 7.56(1H, d, J=7Hz), 7.82(1H, d, J=8Hz), 7.85(1H, d, J=7Hz).
(b) 1-(9H-플루오렌-2-일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에탄올
1-(9H-플루오렌-2-일)-1-(1-메틸-2-페닐티오-1H-이미다졸-5-일)에탄올 (590mg, 1.5mmol), 라니 니켈(라니-NDHT-90: 가와켄 파인 케미칼사 제품)(약 4.5g) 및 에탄올(60mg)의 혼합물을 2시간 가열 환류시킨다. 반응 용액을 실온까지 방냉하여, 여과시킨다. 여과액을 감압하에서 농축하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 50:1)로 정제하고, 1-(9H-플루오렌-2-일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에탄올(310mg)을 수득한다. 또한 디에틸 에테르로 결정화하고, 세정하여 백색 결정으로서 수득한다.
융점: 264 내지 265℃
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 1.81(3H, s), 3.23(3H, s), 3.88(2H, s), 5.90(1H, s), 7.03(1H, s), 7.27 내지 7.30(2H, m), 7.36(1H, t, J=7Hz), 7.51(2H, s), 7.56(1H, d, J=7Hz), 7.81(1H, d, J=8Hz), 7.84(1H, d, J=7Hz).
(c) 5-[1-(9H-플루오렌-2-일)비닐]-1-메틸-1H-이미다졸(7c1) 및 5-[1-(9H-플루오렌-2-일)에틸]-1-메틸-1H-이미다졸(7c2)
아르곤 분위기하에서 1-(9H-플루오렌-2-일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에탄올(230mg, 0.8mmol), 트리플루오로아세트산(3ml)의 혼합물에 빙냉하에서 트리에틸실릴 하이드라이드(550mg, 4.7mmol)를 적하하고 동일 온도로 1시간 교반시킨다. 반응 용액을 감압하에서 농축하여, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하에서 증발제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수 = 200:1:0.1)로 정제하고, 5-[1-9(H-플루오렌-2-일)비닐]-1-메틸-1H-이미다졸(170mg) 및 5-[1-(9H-플루오렌-2-일)에틸]-1-메틸-1H-이미다졸(30mg)을 수득한다. 또한 각각 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 백색결정으로서 수득한다.
5-[1-(9H-플루오렌-2-일)비닐]-1-메틸-1H-이미다졸
융점: 150℃
5-[1-(9H-플루오렌-2-일)에틸]-1-메틸-1H-이미다졸
융점: 161 내지 162℃
핵자기공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부표준)
5-[1-(9H-플루오렌-2-일)비닐]-1-메틸-1H-이미다졸
δ : 3.29(3H, s), 3.89(2H, s), 5.43(1H, d, J=1Hz), 5.70 내지 5.72(1H, m), 7.13(1H, s), 7.30 내지 7.40(3H, m), 7.47(2H, d, J=3Hz), 7.55(1H, d, J=7Hz), 7.74(1H, d, J=8Hz), 7.78(1H, d, J=7Hz).
5-[1-(9H-플루오렌-2-일)에틸]-1-메틸-1H-이미다졸
δ : 1.56(3H, d, J=7Hz), 3.29(3H, s), 3.87(2H, s), 4.19 내지 4.24(1H, m), 6.29(1H, s), 7.19(1H, d, J=7Hz), 7.28(1H, t, J=7Hz), 7.34 내지 7.37(2H, m), 7.51 내지 7.56(2H, m), 7.80 내지 7.85(2H,m).
실시예 8
(a) 실시예 7(a)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 8(a)의 화합물을 수득한다.
(9H-플루오렌-2-일)(1-메틸-2-페닐티오-1H-이미다졸-5-일)메탄올
원료 화합물: 1-메틸-2-페닐티오-1H-이미다졸 및 9H-플루오렌-2-카발데히드
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 3.55(3H, s), 3.88(2H, s), 5.93(1H, s), 6.91(1H, s), 7.15 내지 7.56(10H, m), 7.73 내지 7.81(2H, m).
(b) 실시예 7(b)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 8(b)의 화합물을 수득한다.
(9H-플루오렌-2-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
원료 화합물: (9H-플루오렌-2-일)(1-메틸-2-페닐티오-1H-이미다졸-5-일)메탄올
융점: 232 내지 233℃
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO -d6, TMS 내부표준)
δ : 3.56(3H, s), 3.92(2H, s), 5.86(1H, d, J=5Hz), 5.94(1H, d, J=5Hz), 6.47(1H, s), 7.29 내지 7.32(1H, m), 7.37 내지 7.41(2H, m), 7.53(1H, s), 7.57 내지 7.60(2H, m), 7.87(2H, t, J=7Hz).
(c) 실시예 7(c)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 8(c)의 화합물을 수득한다.
5-(9H-플루오렌-2-일메틸)-1-메틸-1H-이미다졸
원료 화합물: (9H-플루오렌-2-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
융점: 155 내지 156℃
핵자기공명 스펙트럼 (CDCl3TMS 내부표준)
δ : 3.44(3H, s), 3.85(2H, s), 4.01(2H, s), 6.91(1H, s), 7.17(1H, d, J=8Hz), 7.26 내지 7.30(2H, m), 7.36(1H, t, J=7Hz), 7.49 내지 7.53(2H, m), 7.70(1H, d, J=8Hz), 7.75(1H, d, J=7Hz).
실시예 9
(a) 실시예 7(a)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 9(a)의 화합물을 수득한다.
(1-에틸-2-페닐티오-1H-이미다졸-5-일)(9H-플루오렌-2-일)메탄올
원료 화합물: 1-에틸-2-페닐티오-1H-이미다졸 및 9H-플루오렌-2-카발데히드
핵자기공명 스펙트럼 (CDC13, TMS 내부표준)
δ : 1.09(3H, t, J=7Hz), 3.88(2H, s), 4.03 내지 4.11(2H, m), 5.93(1H, s), 6.91(1H, s), 7.15 내지 7.26(5H, m), 7.30 내지 7.41(3H, m), 7.53 내지 7.58(2H, m), 7.77 내지 7.79(2H, m).
(b) 실시예 7(b)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 9(b)의 화합물을 수득한다.
(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)(9H-풀루오렌-2-일)메탄올
원료 화합물: (1-에틸-2-페닐티오-1H-이미다졸 -5-일)(9H-플루오렌-2-일)메탄올
융점: 188 내지 189℃
핵자기공명 스펙트럼 (CDC13TMS 내부표준)
δ : 1.28(3H, t, J=7Hz), 3.87(2H, s), 3.88 내지 3.99(2H, m), 5.94(1H, s), 6.70(1H, s), 7.29 내지 7.41(4H, m), 7.52 내지 7.57(2H, m), 7.74 내지 7.78(2H, m).
(c) 실시예 7(c)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 9(c)의 화합물을 수득한다.
1-에틸-5-(9H-플루오렌-2-일메틸)-1H-이미다졸
원료 화합물: (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)(9H-플루오렌-2-일)메탄올
융점: 158 내지 159℃
핵자기공명 스펙트럼 (CDC13, TMS 내부표준)
δ : 1.25(3H, t, J=7Hz), 3.74 내지 3.79(2H, m), 3.85(2H, s), 4.02(2H, s), 6.89(1H, s), 7.18(1H, d, J=7Hz), 7.26 내지 7.38(3H, m), 7.48 내지 7.53(2H, m), 7.70 (1H, d, J=27Hz), 7.75(1H, d, J=8Hz).
실시예 10
(a) 실시예 7(a)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 10(a)의 화합물을 수득한다.
1-(1-에틸-2-페닐티오-1H-이미다졸-5-일)-1-(9H-플루오렌-2-일)에탄올
원료 화합물: 1-에틸-2-페닐티오-1H-이미다졸 및 2-아세틸-9H-플루오렌
핵자기공명 스펙트럼 (CDC13, TMS 내부표준)
δ : 0.80(3H, t, J=7Hz), 1.98(3H, s), 3.67 내지 3.74(1H, m), 3.83(1H, d, J=22Hz), 3.89(1H, d, J=22Hz), 3.94 내지 4.01(1H, m), 7.15 내지 7.20(2H, m), 7.23 내지 7.26(3H, m), 7.28 내지 7.38(4H, m), 7.51 내지 7.54(2H, m), 7.71(1H, d, J=8Hz), 7.76(1H d, J=7Hz).
(b) 실시예 7(b)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 10(b)의 화합물을 수득한다.
1-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-1-(9H-플루오렌-2-일)에탄올
원료 화합물: 1-(1-에틸-2-페닐티오-1H-이미다졸-5-일)-1-(9H-플루오렌-2-일)에탄올
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 0.90(3H, t, J=7Hz), 1.81(3H, s), 3.68 내지 3.73(2H, m), 3.88(2H, s), 5.96(1H, s), 7.01(1H, s), 7.27 내지 7.30(2H, m), 7.36(1H, t, J=7Hz), 7.51 내지 7.59(3H, m), 7.80(1H, d, J=8Hz), 7.84(1H d, J=7Hz).
(c) 1-에틸-5-[1-(9H-플루오렌-2-일)비닐]-1H-이미다졸
1-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-1-(9H-플루오렌-2-일)에탄올(80mg, 0.26mmol), 트리플루오로아세트산(4ml)의 혼합물을 빙냉하에서 1시간 교반후, 실온까지 승온하여, 4시간 교반시킨다. 반응 용액을 감압하에 농축하여, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하에 증발제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:1)로 정제하고, 1-에틸-5-[1-(9H-플루오렌-2-일)비닐]-1H-이미다졸(70mg)을 수득한다. 또한 n-헥산으로 결정화시키고 세정하여 백색 결정으로서 수득한다.
융점: 128 내지 129℃
핵자기공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부표준)
δ : 1.20(3H, t, J=7Hz), 3.61(2H, q, J=7Hz), 3.88(2H, s), 5.44(1H, d, J=1Hz), 5.70(1H, d, J=1Hz), 7.13(1H, s), 7.30 내지 7.40(3H, m), 7.47(1H, s), 7.54 내지 7.55(2H, m), 7.73(1H, d, J=8Hz), 7.78(1H d, J=8Hz).
(d) 1-에틸-5-[1-(9H-플루오렌-2-일)에틸]-1H-이미다졸
1-에틸-5-[1-(9H-플루오렌-2-일)비닐]-1H-이미다졸 690mg(2.4mmol)을 메탄올 10ml에 용해하고, 이에 10% 팔라듐-카본 분말 70mg을 가하여, 1기압의 수소 분위기하에 3일간 실온에서 교반시킨다. 팔라듐-카본 분말을 여과 수거하고, 여과액을 감압하에 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올로 용출)로 정제하고, 표제 화합물 120mg(0.4mmol)을 백색 결정으로서 수득한다.
융점: 134 내지 135℃
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 1.01(3H, t, J=7Hz), 1.56(3H, d, J=6Hz), 3.63 내지 3.71(2H, m), 3.87(2H, s), 4.19 내지 4.23(1H, m), 6.93(1H, s), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.27 내지 7.30(1H, m), 7.34 내지 7.37(2H, m), 7.54 내지 7.58(2H, m), 7.80 내지 7.84(2H m).
실시예 11
(a) 실시예 7(a)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 11(a)의 화합물을 수득한다.
(9-벤젠설포닐-9H-카바졸-2-일)(1-메틸-2-페닐티오-1H-이미다졸-5-일)메탄올
원료 화합물: 1-메틸-2-페닐티오-1H-이미다졸 및 9-벤젠설포닐-9H-카바졸-2-카발데히드
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 3.56(3H, s), 6.09(1H, d, J=6Hz), 6.35(1H, d, J=6Hz), 6.63(1H, s), 7.12(2H, d, J=7Hz), 7.22(1H, t, J=7Hz), 7.30 내지 7.34(2H, m), 7.43 내지 7.47(4H, m), 7.58(1H, t, J=7Hz), 7.62(1H, t, J=7Hz), 7.76(2H, d J=8Hz), 8.11 내지 8.13(2H m), 8.27(1H, d, J=8Hz), 8.35(1H,s).
(b) 실시예 7(b)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 11(b)의 화합물을 수득한다.
(9-벤젠설포닐-9H-카바졸-2-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
원료 화합물: (9-벤젠설포닐-9H-카바졸-2-일)(1-메틸-2-페닐티오-1H-이미다졸-5-일)메탄올
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 3.32(3H, s), 6.22(1H, bs), 6.42(1H, bs), 7.43 내지 7.45(5H, m), 7.56 내지 7.62(3H, m), 7.74 내지 7.76(2H, m), 8.10 내지 8.11(2H, m), 8.26(1H, d, J=8Hz), 8.35(1H, bs).
(c) 9-벤젠설포닐-2-[에톡시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-9H-카바졸
(9-벤젠설포닐-9H-카바졸-2-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 1.500g(3.59mmol)의 클로로포름 용액 160ml에 트리에틸실란 3.44 l(21.54mmol) 및 트리플루오로보란 에테레이트 1.32ml(10.77mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반시킨다. 다음, 트리에틸실란 3.44ml(21.54mmol) 및 트리플루오로보란 에테레이트 1.32ml(10.77mmol)를 가하여, 동일 온도로 1시간 교반시킨다. 50℃로 가열하고 18시간 교반 후 트리에틸실란 1.00ml(6.26mmol) 및 트리플루오로보란 에테레이트 0.50ml(4.08mmol)를 가하고, 또한 1시간 교반시킨다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 클로로포름-메탄올(100:1)로 용출되는 분획에서 조생성물을 수득하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.768g(1.72mmol)(48%)을 백색 결정으로 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 1.24(3H, t, J=7Hz), 3.47(1H, dq, J=7Hz), 3.57(3H, s), 3.58(1H, dq, J=7Hz), 5.82(1H, s) 6.37(1H, s), 7.44 내지 7.49(4H, m), 7.59 내지 7.63(3H, m), 7.65(1H, s), 7.72(2H, d, J=7Hz), 8.14(2H, d, J=8Hz), 8.28(1H, s), 8.30(1H, d, J=8Hz).
(d) 9-벤젠설포닐-2-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-9H-카바졸
9-벤젠설포닐-2-[에톡시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-9H-카바졸 0.730g(1.64mmol)을 아세트산 60m에 용해시키고, 이 용액에 10% 팔라듐 카본 분말 1.200g을 가하여, 수소 4기압하에서, 70℃에서 19시간 교반시킨다. 실온까지 냉각 후, 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축 후, 잔사에 클로로포름을 가하고, 이를 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 유기층을 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 0.470g(1.17mmol)(71%)을 백색 결정으로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 3.41(3H, s), 4.18(2H, s), 6.72(1H, s), 7.28(1H, d, J=8Hz), 7.43(1H, t,J=7Hz), 7.47(2H, t, J=8Hz), 7.56(1H, t, J=8Hz), 7.60(1H, s), 7.62(1H, t, J=7Hz), 7.71 내지 7.73(2H, m), 8.04(1H, s), 8.05(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, d, J=7Hz), 8.26(1H, d, J=9Hz).
(e) 실시예 1(e)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 11(e)의 화합물을 수득한다.
2-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-9H-카바졸
원료 화합물: 9-벤젠설포닐-2-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-9H-카바졸
융점: 242.5 내지 244℃
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 3.44(3H, s), 4.10(2H, s), 6.71(1H, s), 7.01(1H, d, J=8Hz), 7.13(1H, t, J=8Hz), 7.23(1H, s), 7.34(1H, t, J=8Hz), 7.44(1H, d, J=8Hz), 7.52(1H, s), 8.02(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, d, J=8Hz), 11.13(1H, s).
실시예 12
(a)디에틸(9-벤젠설포닐-9H-카바졸-2-일)메틸포스포네이트
9-벤젠설포닐-2-브로모메틸-9H-카바졸(833mg, 2.08mmol), 트리에틸 포스파이트(0.36ml, 2.08mmol)의 혼합물을 80℃에서 5일간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올 = 10:1)로 표제 화합물(526mg, 1.19mmol, 43%)을 무색 결정으로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부표준)
δ : 1.25(6H, t, J=7Hz), 3.36(2H, d, J=22Hz), 4.04(4H, dq, J=7Hz, 7Hz), 7.26 내지 7.50(6H, m), 7.79 내지 7.90(4H, m), 8.29 내지 8.36(2H, m).
(b) (E)-9-벤젠설포닐-2-[2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에테르]-9H-카바졸
디에틸(9-벤젠설포닐-9H-카바졸-2-일)메틸포스포네이트(515mg, 1.16mmol), 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카발데히드(397mg, 1.16mmol), 촉매량의 15-크라운-5-에테르 및 THF(12ml)의 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨(60wt%, 49mg, 1.22mmol)을 가하고, 5시간 가열 환류시킨다. 반응 혼합물에 포화 식염수(10ml)를 가하고, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(703mg, 1.10mmol, 94%)을 무색 결정으로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부표준)
δ : 6.96(1H, d, J=1Hz), 7.13 내지 7.54(24H, m), 7.75 내지 7.85(3H, m), 8.30(1H, d, J=8Hz), 8.43(1H, s).
(c) (E)-9-벤젠설포닐-2-[2-(1H-이미다졸-4-일)에테르]-9H-카바졸
(E)-9-벤젠설포닐-2-[2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에테닐]-9H-카바졸(693mg, 1.08mmol), 90% 아세트산 수용액(20ml)의 혼합물을 60℃로 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사에 에틸 아세테이트, 포화 중탄산나트륨 수용액(각 20ml)를 순차 가하여, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:17% 암모니아 = 100:3:0.3)로 정제하고 표제 화합물(387mg, 0.97mmol, 90%)을 무색 결정으로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부표준)
δ : 7.16 내지 7.49(9H, m), 7.55(1H, s), 7.65(1H, s), 7.76 내지 7.88(3H, m), 8.28(1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 8.42(1H, s).
(d) 9-벤젠설포닐-2-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9H-카바졸
(E)-9-벤젠설포닐-2-[2-(1H-이미다졸-4-일)에테닐]-9H-카바졸(387mg, 0.97mmol), 촉매량의 10% 팔라듐-카본 분말, 디옥산(8ml)의 혼합물을 수소분위기하에 실온에서 3일간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축시켜 표제 화합물(322mg, 0.80mmol, 83%)을 무색 결정으로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부표준)
δ : 2.89 내지 3.23(4H, m), 6.77 내지 6.83(1H, m), 7.24 내지 8.29(13H, m).
(e) 2-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9H-카바졸
9-벤젠설포닐-2-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9H-카바졸(322mg, 0.80mmol), 에탄올(15ml), 2N 수산화나트륨 수용액(7.5ml)의 혼합물을 12시간 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:17% 암모니아 = 100:10:1)로 정제한 후 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(110mg, 0.27mmol, 34%)을 무색 결정으로서 수득한다.
융점: 239 내지 241℃
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 22.82 내지 2.93(2H, m), 3.02 내지 3.07(2H, m), 6.74(1H, s), 7.03(1H, d, J=8Hz), 7.10 내지 7.14(1H, m), 7.29 내지 7.35(2H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz), 7.52(1H, s), 7.97 내지 8.05(2H, m), 11.11(1H, br), 11.71(1H, br).
실시예 13
실시예 6(b)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 13의 화합물을 수득한다.
2-[(1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]-9H-카바졸
원료 화합물: 2-[(1-디메틸 카바모일-1H-이미다졸-4-일)메틸]-9H-카바졸 및 요오드화프로필
융점: 189 내지 191℃
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ: 0.73(3H, t, J=7Hz), 1.36 내지 1.53(2H, m), 3.74(2H, t, J=7Hz), 4.10(2H, s), 6.70(1H, s), 7.10 내지 7.02(1H, m), 7.13(1H, t, J=7Hz), 7.25(1H, s), 7.34(1H, dd, J=7Hz, 7Hz), 7.44(1H, d, J=8Hz), 7.56(1H, s), 8.01(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, d, J=8Hz), 11.13(1H, s).
실시예 14
(a) 실시예 1(a)와 동일한 방법으로 하기의 화합물을 수득한다.
(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)(9-토실-9H-카바졸-2-일)메탄올
원료 화합물: 2-브로모-9-토실-9H-카바졸, 1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카발데히드
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ: 1.12(3H, d, J=7Hz), 1.33(3H, d, J=6Hz), 2.26(3H, s), 4.44 내지 4.50(1H, m), 6.04(1H, d, J=5Hz), 6.24(1H, d, J=5Hz), 6.47(1H, s), 7.25(2H, d, J=8Hz), 7.40 내지 7.45(2H, m), 7.54 내지 7.59(1H, m), 7.62(2H, d, J=8Hz), 7.81(1H, s), 0.87 내지 8.12(2H, m), 8.26(1H, d, J=8Hz), 8.33(1H, s).
(b) 2-[(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]-9-토실-9H-카바졸
(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)(9-토실-9H-카바졸-2-일)메탄올 1.56g(3.4mmol)을 트리플루오로아세트산 20ml에 용해하고, 이에 트리에틸실릴 하이드라이드 2.4g(20.4mmol)을 가하고, 빙냉하에서 1시간 교반시킨다. 용매를 감압하에 증발제거하고, 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 용매를 증발제거하고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 1.36g(3.1mmol)을 백색 결정으로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼 (PMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 1.18(6H, d, J=7Hz), 2.25(3H, s), 4.19(2H, s), 4.22 내지 4.25(1H, m), 6.72(1H, s), 7.24(2H, d, J=8Hz), 7.29(1H, d, J=8Hz), 7.42(1H, t, J=7Hz), 7.55(1H, t, J=7Hz), 7.60(2H, d, J=8Hz), 7.79(1H, s), 8.04(2H, d, J=7Hz), 8.08(1H, d, J=7Hz), 8.24(1H, d, J=8Hz).
(c) 실시예 1(e)와 동일한 방법으로 하기의 화합물을 수득한다.
2-[(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]-9H-카바졸
원료 화합물: 2-[(1-이소프로필-1H-이미다졸-5일)메틸]-9-토실-9H-카바졸
융점: 181 내지 182℃
핵자기공명 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 1.23(6H, d, J=7Hz), 4.12(2H, s), 4.18 내지 4.23(1H, m), 6.70(1H, s), 7.01(1H, d, J=8Hz), 7.11 내지 7.15(1H, m), 7.23(1H, s), 7.32 내지 7.36(1H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz), 7.73(1H, s), 8.01(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, d, J=8Hz), 11.13(1H,s).
실시예 1(a)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 15(a)의 화합물을 수득한다.
실시예 15
(a) (1-벤질-1H-이미다졸-5-일)(9-토실-9H-카바졸-2-일)메탄올
원료 화합물: 2-브로모-9-토실-9H-카바졸 및 1-벤질-1H-이미다졸-5-카발데히드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 1.99(3H, s), 5.18(1H, d, J=15Hz) 5.26(1H, d, J=15Hz), 5.86(1H d, J=6Hz), 6.24(1H, d, J=6Hz), 6.44(1H, s), 7.09(2H, d, J=7Hz), 7.21 내지 7.29(6H, m), 7.41 내지 7.44(1H, m), 7.55 내지 7.58(1H, m), 7.61(2H, d, J=8Hz), 7.68(1H s), 8.01(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, d, J=7Hz), 8.24 내지 8.27(2H, m).
실시예 14(b)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 15(b)의 화합물을 수득한다.
(b) 2-[(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)메틸]-9-토실-9H-카바졸
원료화합물: (1-벤질-1H-이미다졸-5-일)(9-토실-9H-카바졸-2-일)메탄올
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 2.22(3H, s), 4.04(2H, s), 5.07(2H, s), 6.74(1H s), 7.00 내지, 7.01(2H, m), 7.15 내지 7.17(1H, m), 7.20 내지 7.26(5H, m), 7.40 내지 7.43(1H, m), 7.53 내지 7.57(1H, m), 7.61(2H, d, J=9Hz), 7.76(1H s), 7.96 내지 8.00(2H, m), 8.07(1H, d, J=7Hz), 8.24(1H, d, J=9Hz).
실시예 1(e)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 15(c)의 화합물을 수득한다.
(c) 2-[(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)메틸]-9H-카바졸
원료 화합물: 2-[(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)메틸]-9-토실-9H-카바졸
융점: 237 내지 238℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 3.95(2H, s), 5.06(2H, s), 6.72(1H, s), 6.93(1H d, J=8Hz),7.06(2H, d J=7Hz), 7.12 내지 7.15(1H, m), 7.18(1H, s), 7.25 내지 7.28(1H, m), 7.31 내지 7.36(3H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz), 7.70(1H s), 8.00(1H, d, J=8Hz), 8.06(1H, d, J=8Hz), 11.16(1H, s).
실시예 1(c)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 16(a)의 화합물을 수득한다.
실시예 16
(a) 1-(9-토실-9H-카바졸-2-일)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판올
원료 화합물: (9-토실-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)케톤 및 에틸마그네슘 브로마이드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 0.71 내지 0.75(3H, m), 1.16 내지 1.19(2H, m), 2.19(3H s), 5.49(1H, s), 6.87(1H, s), 7.10 내지 7.12(8H, m), 7.36 내지 7.48(11H, m), 7.51 내지 7.55(1H, m), 7.61 내지 7.67(3H m), 7.97(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, d, J=8Hz), 8.25(1H, d, J=8Hz), 8.49(1H, s).
실시예 1(d)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 16(b)의 화합물을 수득한다.
(b) 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-9-토실-9H-카바졸
원료 화합물: 1-(9-토실-9H-카바졸-2-일)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판올
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 0.85(3H, t, J=7Hz), 1.97 내지 1.99(1H, m), 2.14 내지 2.20(1H, m),
2.24(3H, s), 4.02 내지 4.04(1H, m), 6.90(1H, br), 7.22(2H, d, J=8Hz), 7.33(1H, d, J=7Hz), 7.39 내지 7.42(1H, m), 7.51 내지 7.54(1H, m), 7.62 내지 7.64(3H, m), 7.98(1H, br), 8.05(1H, d, J=7Hz), 8.17(1H, br), 8.23 내지 8.25(1H, m), 11.81(1H, br).
실시예 1(e)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 16(c)의 화합물을 수득한다.
(c) 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-9H-카바졸
원료 화합물: 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-9-토실-9H-카바졸
융점: 229 내지 230℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 0.84(3H, t, J=7Hz), 1.91 내지 1.99(1H, m), 2.08 내지 2.15(1H, m), 3.89(3H, br), 6.81(1H, s), 7.07 내지 7.12(2H, m), 7.31 내지 7.34(2H, m), 7.43(1H, d, J=8Hz), 7.50(1H, s), 7.96(1H, d, J=8Hz), 8.03(1H, d, J=8Hz), 11.07(1H, s), 11.77(1H, br).
실시예 1(c)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 17(a)의 화합물을 수득한다.
실시예 17
(a) 1-(9-토실-9H-카바졸-2-일)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)부탄올
원료 화합물: (9-토실-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)케톤 및 프로필마그네슘 브로마이드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 0.80 내지 0.83(3H, m), 1.08 내지 1.11(1H, m), 1.23 내지 1.28(1H, m), 2.04 내지 2.08(1H, m), 2.13 내지 2.15(1H, m), 2.20(3H, s), 5.49(1H s), 6.85(1H, s), 7.10 내지 7.13(8H, m), 7.37 내지 7.42(1H, m), 7.51 내지 7.56(1H, m), 7.60 내지 7.65(3H, m), 7.96(1H, d, J=9Hz),8.04(1H, d, J=7Hz), 8.24(1H, d, J=8Hz), 8.47(1H, s).
실시예 1(d)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 17(b)의 화합물을 수득한다.
(b) 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)부틸]-9-토실-9H-카바졸
원료 화합물: 1-(9-토실-9H-카바졸-2-일)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)부탄올
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 0.91(3H, t, J=7Hz), 1.14 내지 1.25(2H, m), 1.94(1H, br), 2.11(1H, br), 2.23(3H, s), 4.01 내지 4.05(1H, m), 6.91(1H, s), 7.22(2H, d, J=8Hz), 7.33 내지 7.35(1H, m), 7.39 내지 7.42(1H, m), 7.51 내지 7.54(1H, m), 7.62 내지 7.64(3H, m), 7.94 내지 7.96(1H, m), 8.04 내지 8.05(1H, m), 8.19 내지 8.26(2H, m), 11.81(1H, br).
실시예 1(e)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 17(c)의 화합물을 수득한다.
(c) 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)부틸]-9H-카바졸
원료 화합물: 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)부틸]-9-토실-9H-카바졸
융점: 220℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 0.88(3H, t, J=7Hz), 1.17 내지 1.28(2H, m), 1.87 내지 1.95(1H, m), 2.04 내지 2.11(1H, m), 3.99 내지 4.02(1H, m), 6.81(1H, s), 7.07 내지 7.12(2H, m), 7.31 내지 7.34(2H, m), 7.43(1H, d, J=9Hz), 7.50(1H, s), 7.96(1H, d, J=8Hz), 8.03(1H, d, J=8Hz), 11.07(1H, s), 11.78(1H, br).
실시예 1(c)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 18(a)의 화합물을 수득한다.
실시예 18
(a) 2-메틸-1-(9-토실-9H-카바졸-2-일)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판올
원료 화합물: (9-토실-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)케톤 및 이소프로필마그네슘 클로라이드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 0.63(3H, d, J=7Hz), 0.82(3H, d, J=7Hz), 2.19(3H, s), 2.65 내지 2.68(1H, m), 5.30(1H, s), 6.92(1H, s), 7.70 내지 7.10(7H, m), 7.20 내지 7.22(1H, m), 7.38 내지 7.48(11H, m), 7.51 내지 7.55(1H, m), 7.69(2H, d, J=8Hz), 7.74(1H, d, J=8Hz), 7.95(1H, d, J=8Hz), 8.04(1H, d, J=8Hz), 8.26(1H, d, J=8Hz), 8.69(1H, s).
실시예 1(d)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 18(b)의 화합물을 수득한다.
(b) 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필]-9-토실-9H-카바졸
원료 화합물: 2-메틸-1-(9-토실-9H-카바졸-2-일)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판올
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 0.76(3H, t, J=7Hz), 0.92(3H, d, J=6Hz), 3.67(1H, br), 6.96(1H, s), 7.20(2H, d, J=8Hz), 7.38 내지 7.48(2H, m), 7.51 내지 7.55(1H, m), 7.63 내지 7.68(3H, m), 7.95(1H, d, J=8Hz), 8.03(1H, d, J=8Hz), 8.25(1H, d, J=8Hz), 8.32(1H, s), 11.80(1H, br).
실시예 1(e)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 18(c)의 화합물을 수득한다.
(c) 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸부로필]-9H-카바졸
원료 화합물: 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필]-9-토실-9H-카바졸
질량분석값(m/z): 289(M+, EI)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 0.75(3H, t, J=7Hz), 0.89 (3H, d, J=6Hz), 2.41 내지 2.47(1H, m), 3.60(1H, d, J=10Hz), 6.88(1H, s), 7.08 내지 7.16(2H, m), 7.30 내지 7.34(1H, m), 7.41 내지 7.43(2H, m), 7.51(1H, s), 7.94(1H, d, J=8Hz), 8.02(1H, d, J=8Hz), 11.08(1H, s), 11.79(1H, br).
실시예 19
(a) 1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸-1-(9-토실-9H-카바졸-2-일)프로판올
2메틸-1-(9-토실-9H-카바졸-2-일)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판올 1.89g(2.7mmol)을 90% 아세트산 수용액에 용해시켜, 60℃로 3시간 가열 교반시킨다. 방냉 후, 용매를 감압하에 증발제거하여, 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고, 1N 염산 수용액으로 추출한다. 수층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에 증발제거하여, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-29% 암모니아 수용액으로 용출)로 표제 화합물 1.08g(2.4mmol)을 백색 발포체로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼 (CDCl3, TMS 내부표준)
δ : 0.79(3H, d, J=7Hz), 1.02(3H, d, J=7Hz), 2.21(3H, s), 2.57 내지 2.86(1H, m), 6.95 내지 7.08(3H, m), 7.31 내지 7.47(2H, m), 7.55 내지 7.64(4H, m), 7.75 내지 7.84(2H, m), 8.28 내지8.35(1H, m), 8.49(1H, s).
(b) 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸-1-프로페닐]-9-토실-9H-카바졸
1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸-1-(9-토실-9H-카바졸-2-일)프로판올 1.08g(2.4mmol)을 염화메틸렌 50ml에 용해하여, 트리플루오로아세트산 3g(24mmol)을 빙 냉하에서 가하여, 실온하에서 4일간 교반시킨다. 감압하에 용매를 증발제거하여, 잔사에 에틸 아세테이트를 가하여, 포화 중탄산나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에 증발제거하여, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-29% 암모니아 수용액으로 용출)로 정제하고, 표제 화합물 950mg(2.2mmol)을 백색 발포체로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 1.72(3H, br), 2.15(3H, br), 2.26(3H, s), 6.23(1H, br), 7.16 내지 7.18(1H, m), 7.27(2H, d, J=8Hz), 7.43(1H, t, J=7Hz), 7.54 내지 7.62(4H, m), 7.95(1H, s), 8.05(1H, d, J=8Hz), 8.10(1H, d, J=7Hz), 8.26(1H, d, J=8Hz), 12.01(1H, br).
(c) 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸-1-프로페닐]-9H-카바졸·1염산염
2-[1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸-1-프로페닐]-9-토실-9H-카바졸 950mg(2.15mmol), 에탄올 100ml 및 2N 수산화칼륨 수용액 11ml(21.5mmol)의 혼합물을 14시간 가열 환류시킨다. 방냉 후 반응 용액에 아세트산 2.6g(43mmol)를 가하여 중화하고, 용매를 감압하에 증발제거한다. 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고, 1M 탄산칼륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-29% 암모니아 수용액으로 용출)로 정제하고, 백색 발포체 550mg을 수득한다. 이를 에틸 아세테이트에 용해시켜, 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 1ml를 빙냉하에 가하여, 석출된 결정을 여과 수거하고, 표제 화합물 480mg(1.5mmol)을 백색 결정으로서 수득한다.
융점: 165 내지 167℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 1.86(3H, s), 1.95(3H, s), 6.92 내지 6.94(1H, m), 7.14 내지 7.17(1H, m), 7.27(1H, s) 7.36 내지 7.40(1H, m), 7.49(2H, d, J=8Hz), 7.59(1H, s), 8.08 내지 8.11(2H, m), 9.01(1H, s), 11.38(1H, s), 14.40(2H, br).
실시예 1(c)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 20(a)의 화합물을 수득한다.
실시예 20
(a) 페닐(9-토실-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
원료 화합물: (9-토실-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)케톤 및 페닐마그네슘 브로마이드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 2.22(3H, s), 6.35(1H, s), 6.81(1H, s), 7.15 내지 7.18(8H, m), 7.22 내지 7.24(1H, m) 7.28 내지 7.32(2H, m), 7.37 내지 7.47(14H, m), 7.52 내지 7.57(3H, m), 7.95(1H, d, J=8Hz), 8.04(1H, d, J=8Hz), 8.24 내지 8.27(2H, m).
실시예 1(d)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 20(b)의 화합물을 수득한다.
(b) 2-[(1H-이미다졸-4-일)(페닐)메틸]-9-토실-9H-카바졸
원료 화합물: 페닐(9-토실-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 2.24(3H, s), 5.63(1H, s), 6.72(1H, br), 7.20 내지 7.27(3H, m), 7.32 내지 7.42(6H, m) 7.53 내지 7.55(3H, m), 7.72(1H, s), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, d, J=7Hz), 8.13(1H, br), 8.26(1H, d, J=9Hz), 11.97(1H, br).
실시예 19(c)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 20(c)의 화합물을 수득한다.
(c) 2-[(1H-이미다졸-4-일)(페닐)메틸]-9H-카바졸·1염산염
원료 화합물: 2-[(1H-이미다졸-4-일)(페닐)메틸]-9-토실-9H-카바졸
융점: 182 내지 187℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 5.87(1H, s), 7.03 내지 7.05(1H, m), 7.13 내지 7.18(2H, m), 7.28 내지 7.31(4H, m), 7.35 내지 7.39(3H, m) 7.46 내지 7.48(1H, m), 8.07 내지 8.09(2H, m), 9.13(1H, s), 11.34(1H, s), 14.62(2H, br).
실시예 1(a)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 21(a)의 화합물을 수득한다.
실시예 21
(a) (9-토실-9H-카바졸-3-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
원료 화합물: 3-브로모-9-토실-9H-카바졸 및 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카발데히드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 2.23(3H, s), 5.73(1H, d, J=5Hz), 5.76(1H, d, J=5Hz), 6.79(1H, s), 7.09 내지 7.11(6H, m), 7.25 내지 7.28(3H, m) 7.35 내지 7.45(10H, m), 7.53 내지 7.58(2H, m), 7.73(2H, d, J=9Hz), 8.04 내지 8.07(2H, m), 8.16(1H, d, J=9Hz), 8.25(1H, d, J=8Hz).
실시예 1(b)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 21(b)의 화합물을 수득한다.
(b) (9-토실-9H-카바졸-3-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)케톤
원료 화합물: (9-토실-9H-카바졸-3-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 2.24(3H, s), 7.18 내지 7.20(6H, m), 7.30(2H, d, J=9Hz), 7.40 내지 7.49(10H, m), 7.61 내지 7.64(1H, m), 7.69(1H, d, J=1Hz), 7.75(1H, d, J=1Hz), 7.81(2H, d, J=9Hz), 8.19(1H, d, J=8Hz), 8.29(1H, d, J=9Hz), 8.37(1H, d, J=9Hz), 8.48 내지 8.50(1H, m), 9.00(1H, d, J=1Hz).
실시예 1(c)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 21(c)의 화합물을 수득한다.
(c) 1-(9-토실-9H-카바졸-3-일)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올
원료 화합물: (9-토실-9H-카바졸-3-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)케톤 및 메틸마그네슘 브로마이드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 1.80(3H, s), 2.23(3H, s), 5.70(1H, s), 6.81(1H, s), 7.90 내지 7.11(6H, m), 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.35 내지 7.45(1H, m), 7.54 내지 7.58(1H, m), 7.63 내지 7.66(1H, m), 7.74(2H, d, J=9Hz), 8.05(1H, d, J=8Hz), 8.11 내지 8.13(2H, m), 8.25(1H, d, J=8Hz).
실시예 1(d)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 21(d)의 화합물을 수득한다.
(d) 3-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9-토실-9H-카바졸
원료 화합물: 1-(9-토실-9H-카바졸-3-일)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 1.60(3H, d, J=7Hz), 4.21(1H, q, J=7Hz), 6.80(1H, s), 7.26(2H, d, J=8Hz), 7.39 내지 7.46(2H, m), 7.53 내지 7.57(2H, m), 7.73(2H, d, J=8Hz), 8.00(1H, d, J=1Hz), 8.08(1H, d, J=7Hz), 8.14(1H, d, J=9Hz), 8.25(1H, d, J=9Hz), 11.82(1H, s).
실시예 1(e)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 21(e)의 화합물을 수득한다.
(e) 3-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9H-카바졸
원료 화합물: 3-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9-토실-9H-카바졸
융점: 197 내지 198℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 1.62(3H, d, J=7Hz), 4.20(1H, q, J=7Hz), 6.74(1H, s), 7.12(2H, t, J=7Hz), 7.26 내지 7.28(1H, m), 7.32 내지 7.38(2H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz), 7.50(1H, s), 7.96(1H, s), 8.04(1H, d, J=8Hz), 11.10(1H, s), 11.76(1H, s).
실시예 1(a)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 22(a)의 화합물을 수득한다.
실시예 22
(a) (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(9-토실-9H-카바졸-2-일)메탄올
원료 화합물: 2-브로모-9-토실-9H-카바졸 및 1-메틸-1H-이미다졸-5-카발데히드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 2.25(3H, s), 3.54(3H, s), 6.05(1H, d, J=5Hz), 6.19(1H, d, J=5Hz), 7.44(1H, s), 7.26(2H, d, J=8Hz) 7.42 내지 7.45(2H, m), 7.56 내지 7.64(4H, m), 8.08 내지 8.16(2H, m), 8.27(1H, d, J=8Hz), 8.33(1H, s).
실시예 1(b)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 22(b)의 화합물을 수득한다.
(b) (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(9-토실-9H-카바졸-2-일)케톤
원료 화합물: (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(9-토실-9H-카바졸-2-일)메탄올
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 2.26(3H, s), 4.00(3H, s), 7.32(2H, d, J=8Hz), 7.48 내지 7.52(1H, m), 7.59(1H, s), 7.65 내지 7.68(1H, m), 7.75(2H, d, J=8Hz), 7.91(1H, d, J=8Hz), 8.11(1H, s), 8.26 내지 8.29(2H, m), 8.32(1H, d, J=8Hz), 8.71(1H, s).
실시예 1(c)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 22(c)의 화합물을 수득한다.
(c) 1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-(9-토실-9H-카바졸-2-일)에탄올
원료 화합물: (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(9-토실-9H-카바졸-2-일)케톤 및 메틸마그네슘 브로마이드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ: 1.88(3H, s), 2.25(3H, s), 3.15(3H, s), 6.22(1H, s), 7.21(1H, s), 7.26(2H, d, J=8H-z), 7.31 내지 7.33(1H, m), 7.43(1H, t, J=7Hz), 7.51 내지 7.58(3H, m), 7.75(1H, s), 8.03(1H, d, J=9Hz), 8.08(1H, d, J=8Hz), 8.25 내지 8.28(2H, m).
실시예 1(d)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 22(d)의 화합물을 수득한다.
(d) 2-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]-9-토실-9H-카바졸
원료 화합물: 1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-(9-토실-9H-카바졸-2-일)에탄올
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 1.61(3H, d, J=7Hz), 2.25(3H, s), 3.19(3H, s), 4.37 내지 4.42(1H, m), 7.00(1H, s), 7.24 내지 7.27(3H, m), 7.42(1H, t, J=7Hz), 7.50 내지 7.57(3H, m), 7.61(1H, s), 7.94(1H, s), 8.03(1H, d, J=8Hz), 8.07(1H, d, J=7Hz), 8.26(1H, d, J=9Hz).
실시예 1(e)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 22(e)의 화합물을 수득한다.
(e) 2-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]-9H-카바졸
원료 화합물: 2-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]-9-토실-9H-카바졸
융점: 204 내지 205℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 1.60(3H, d, J=7Hz), 3.25(3H, s), 4.27 내지 4.31(1H, m), 6.94(1H, s), 6.98 내지 7.00(1H, m), 7.11 내지 7.14(1H, m), 7.16(1H, s), 7.32 내지 7.86(1H, m), 7.43(1H, d, J=9Hz), 7.50(1H, s), 8.00 내지 8.05(2H, m), 11.11(1H, s).
실시예 1(a)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 23(a)의 화합물을 수득한다.
실시예 23
(a) (9-메틸-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-아미다졸-4-일)메탄올
원료 화합물: 2-브로모-9-메틸-9H-카바졸 및 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카발데히드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 3.83(3H, s), 5.68 내지 5.70(1H, br), 5.76 내지 5.77(1H, m), 6.78(1H, s), 7.09 내지 7.20(8H, m), 7.28(1H, s) 7.35 내지 7.45(9H, m), 7.52(1H, s), 7.56(1H, d, J=8Hz), 8.03(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, d, J=8Hz), 8.32(1H, s).
실시예 1(b)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 23(b)의 화합물을 수득한다.
(b) (9-메틸-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)케톤
원료 화합물: (9-메틸-9H-카바졸-2-일)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 3.91(3H, s), 7.19 내지 7.30(7H, m), 7.41 내지 7.48(9H, m), 7.53 내지 7.56(1H, m), 7.65 내지 7.66(2H, m), 7.75(1H, s), 8.08(1H, d, J=9Hz), 8.22 내지 8.26(2H, m), 8.52(1H, s).
실시예 1(c)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 23(c)의 화합물을 수득한다.
(c) 1-(9-메틸-9H-카바졸-2-일)-1-(1-트리실-1H-이미다졸-4-일)에탄올
원료 화합물: (9-메틸-9H-카바졸-2-일)(1-트리실-1H-이미다졸-4-일)케톤 및 메틸마그네슘 브로마이드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 1.82(3H, s), 3.82(3H, s), 5.53(1H, br), 6.75(1H, s), 7.08 내지 7.10(6H, m), 7.14 내지 7.18(1H, m), 7.28 내지 7.31(2H, m), 7.34 내지 7.44(10H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.60(1H, s), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.07(1H, d, J=8Hz).
실시예 1(d)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 23(d)의 화합물을 수득한다.
(d) 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9-메틸-9H-카바졸
원료 화합물: 1-(9-메틸-9H-카바졸-2-일)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올
융점: 215℃(분해)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 1.64(3H, d, J=7Hz), 3.38(3H, s), 4.25(1H, q, J=7Hz), 6.78(1H, s), 7.10(1H, d, J=8Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.40 내지 7.43(1H, m), 7.45(1H, s), 7.52 내지 7.55(2H, m), 8.01(1H, d, J=8Hz), 8.07(1H, d, J=8Hz), 11.82(1H, br).
실시예 1(b)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 24(a)의 화합물을 수득한다.
실시예 24
(a) (1-벤질-1H-이미다졸-5-일)(9-토실-9H-카바졸-2-일)케톤
원료 화합물: (1-벤질-1H-이미다졸-5-일)(9-토실-9H-카바졸-2-일)메탄올
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 2.26(3H, s), 5.69(2H, s), 7.25 내지 7.31(5H, m), 7.35 내지 7.38(2H, m), 7.48 내지 7.51(1H, m) 7.64 내지 7.71(4H, m), 7.85(1H, s), 7.87(1H, m), 8.24 내지 8.30(3H, m), 8.34(1H, s), 8.61(1H, s).
실시예 1(c)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 24(b)의 화합물을 수득한다.
(b) 1-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)-1-(9-토실-9H-카바졸-2-일)에탄올
원료 화합물: 1-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)(9-토실-9H-카바졸-2-일)케톤 및 메틸마그네슘 브로마이드
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ: 1.90(3H, s), 2.13(3H, s), 4.72(1H, d, J=15Hz), 4.91(1H, d, J=15Hz), 6.30(1H, s), 6.74(2H, d, J=7Hz), 6.96 내지 7.04(3H, m), 7.11(2H, d, J=9Hz), 7.17(1H, s), 7.22 내지 7.24(1H, m), 7.42(1H, t, J=8Hz), 7.46(1H, s), 7.54 내지 7.57(3H, m), 7.91(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, d, J=8Hz), 8.26(1H, d, J=8Hz), 8.32(1H,s).
(c) 2-[1-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)비닐]-9-토실-9H-카바졸
1-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)-1-(9-토실-9H-카바졸-2-일)에탄올 810mg(1.6mmol)을 톨루엔 10ml에 용해하고, 트리플루오로아세트산 1.8g(16mmol)을 가하고, 14시간 가열 환류시킨다. 방냉 후 물을 가하여, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물, 포화식 염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 감압하에 증발제거한다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올로 용출)로 표제 화합물 570mg(1.1mmol)을 백색 발포체로서 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 2.25(3H, s), 4.87(2H, s), 5.42(1H, s), 5.71(1H, s), 6.91(2H, d, J=7Hz), 7.04(1H, s), 7.19 내지 7.26(3H, m), 7.29(2H, d, J=7Hz), 7.32 내지 7.34(1H, m), 7.43 내지 7.46(1H, m), 7.57 내지 7.60(3H, m), 7.96 내지 7.99(2H, m), 8.09(1H, d, J=8Hz), 8.14(1H, d, J=8Hz), 8.25(1H, d, J=9Hz).
실시예 19(c)와 동일한 방법으로 하기의 실시예 24(d)의 화합물을 수득한다.
(d) 2-[1-(1-벤질-1H--이미다졸-5-일)비닐]-9H-카바졸·1염산염
원료 화합물: 2-[1-(1-벤질-1H--이미다졸-5-일)비닐]-9-토실-9H-카바졸
융점: 137-140℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 5.08(2H, s), 5.52(1H, s), 6.01(1H, s), 7.03 내지 7.05(2H, m), 7.09 내지 7.10(1H, m), 7.17 내지 7.20(1H, m), 7.26 내지 7.31(4H, m), 7.39 내지 7.43(1H, m), 7.51(1H, d, J=8Hz), 7.92(1H, d, J=2Hz), 8.11 내지 8.14(2H, m), 9.45(1H, s), 11.37(1H, s).
실시예 25
4-(9H-플루오렌-2-일메틸)-1H-이미다졸
사염화티타늄 13.5g(71mmol)을 함유하는 클로로포름(200ml)용액에 1-트리메틸실릴-1H-이미다졸 10g(71mmol)을 함유하는 클로로포름(100ml)용액을 빙냉하에서 가한 후, 실온에서 30분간 교반시킨다. 이 용액에 2-클로로메틸-9H-플루오렌 3g(14mmol)을 함유하는 클로로포름(100ml)용액을 가하고, 실온에서 14시간 교반시킨다. 이 용액을 얼음물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 감압하에 증박제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-29% 암모니아수용액으로 용출)로 표제 화합물 180mg(0.7mmol)을 수득한다. 또한, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 백색 결정으로 수득한다.
융점: 205 내지 206℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ: 3.86(2H, s), 3.91(2H, s), 6.77(1H, s), 7.25 내지 7.29(2H, m), 7.34 내지 7.37(1H, m), 7.43(1H, s), 7.53 내지 7.56(2H, m), 7.78(1H, d, J=8Hz), 7.88(1H, d, J=7Hz), 11.83(1H, br).
이상, 실시예에서 수득된 화합물의 화학 구조식을 표 2에 나타낸다.
표에서, 결합 위치 a는 이미다졸환과 A의 결합위치를 의미하고, 결합 위치 b는과 A의 결합 위치를 의미한다.
또한, 표중의 약어는 이하의 그룹을 나타낸다.
Me ; 메틸
Et ; 에틸
n-Pr ; 노르말 프로필
iso-Pr ; 이소프로필
n-Bu ; 노르말 부틸
[표 2a]
[표 2b]
[표 2c]
[표 2d]
이하, 본 명세서에 기재한 본 발명의 화합물의 제법, 실시예의 제법 및 통상의 당업자에 의해서 공지된 이들의 변법를 사용하여 합성할 수 있고, 특별한 실험을 필요로 하지 않고서, 표 3에 나타낸 화합물을 수득할 수 있다.
[표 3a]
[표 3b]
[표 3c]
[표 3d]
[표 3e]
경구 제제의 제형예
본 발명의 화합물 7g, 락토스 534.8g을 폴리에틸렌 백 속에서 혼합시킨다. 이 혼합물을 샘플 밀(제조원: Hosokawa micron)로 혼합 분쇄한다. 혼합 분쇄물 541.8g과 옥수수 전분 135.1g을 유동 과립 코팅 장치(제조원 : Ohkawara Seisakusho)내에서 균일하게 혼합시킨다. 이에 10% 하이드록시프로필 셀룰로스 용액 210g을 분무하여 과립화한다. 건조 후, 20메시의 체를 통과시키고, 이에 마그네슘 스테아레이트 2.1g을 가하고, 로터리 타정기(제조원: Hata Tekko-sho)로6.5mmX 7.8 R의 널뛰기를 사용하여 1정당 100mg의 정제로 제조한다. 이 정제를 코팅 장치(제조원: Freund Sangyo)내에서 하이드록시프로필메틸셀룰로스 20.3g, 폴리에틸렌 글리콜 6000 2.8g, 산화티타늄 11.2g 및 탈크 0.7g을 포함하는 코팅액 350g을 분무하여, 1정당 5mg을 코팅한 필름 코팅정으로 제조한다.
본 발명의 화합물은, 생체내에서 콜레스테롤로부터 안드로겐을 생성하는 것에 관여하는 효소인 스테로이드 17-20 리아제의 활성을 저해하는 작용을 가지고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 안드로겐 및 안드로겐을 기질로서 합성되는 에스트로겐의 합성을 저해함으로써, 이들이 악화 인자로서 작용하는 여러 질환, 예를 들면 전립선암, 전립선 비대증, 남성화증, 다모증, 유방암, 유선증, 자궁근종 및 자궁내막증 등의 예방 및 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 유용성은 이하의 시험 방법에 의해 확인되었다
(1) 래트 스테로이드 17-20 리아제 저해 활성의 측정[시험관내]
이는 문헌[참조: J.Steroid Biochem., Vol.33, No.6, 1191-1195(1989)]에 준하여 수행한다.
10주령의 수컷의 위스타(Wistar)래트에서 정소를 추출하고, 정소를 균일화한 후, 원심분리에 의해 마이크로좀을 수득한다. 마이크로좀 단백질50㎍, 1[1, 2-3H]-17α-하이드록시프로게스테론(5.55x105dpm), 및 시험화합물을 pH가 7.4의 50mM 인산완충액 100㎕에 녹여, NADPH 용액을 가한 다음, 37℃로 60분 동안 배양시킨다. 메탄올과 테트라하이드로푸란과의 혼합 용매(2:3) 400㎕를 가하여 원심분리시킨 다음, 상등액 중의 기질 및 생성물(안드로스텐디온 및 테스토스테론)의 방사 활성을, 방사성 동위체의 검출기가 부착된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정하여, 시험 화합물에 의한 스테로이드 17-20 리아제의 저해 활성을 조사한다. 이의 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
이상의 결과에서, 본 발명의 화합물은, 대조군 화합물과 비교하여 우수한 효과를 가지는 것으로 나타났다.
(2) 생체내 래트 테스토스테론 합성 저해 활성의 측정[생체내]
이는 문헌[참조: J.Steroid Biochem., Vol.32, No.6 781-788(1989)]에 준하여 수행한다.
10주령의 수컷의 위스타 래트에 시험 약물을 경구투여한다. 약물 투여로부터 일정시간 경과 후에 단두 채혈을 행하고, 수득된 혈청중의 테스토스테론 농도를 방사성 동위체 분석에 의해 측정하여, 테스토스테론 합성 저해 활성을 계산한다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 강한 테스토스테론 합성 저해 활성을 나타내었다.
(3) 래트 전립선 중량 저하작용
10 주령의 수컷의 위스타 래트에 시험 약물을 연일 경구투여하여, 2주일 후의 전립선 중량을 측정한다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 강한 전립선 중량 저하작용을 나타내었다.
이들의 약리 시험 결과, 본 발명의 화합물은 시험관내 및 생체내에 있어서 우수한 스테로이드 17-20 리아제 저해 활성을 가지는 것으로 나타났다. 또한, 본 발명의 화합물은 지속성, 효소 특이성의 관점에서도 우수하다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물 등의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 통상 사용하고 있는 제제용의 매체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 사용하여, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 액제, 주사제, 좌제 등으로 조제되고, 경구적 또는 비경구적으로 투여된다.
투여량은 증상, 투여대상의 연령, 성별, 체중 등을 고려하여 개개인 경우에 따라서 적당히 결정되지만, 통상 성인 1일에 대해 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg의 범위에서 1일 1회부터 수회으로 나누어 경구투여하거나 성인 1일에 대해 0.1 내지 100mg의 범위에서, 1일 1회에서 수회로 나누어 비경구투여하거나 1일 1시간 내지 24시간의 범위에서 정맥내 지속 투여한다. 물론 상기한 것과 같이, 투여량은 여러가지의 조건으로 변동하기 때문에, 상기 투여량 범위보다 적은 양으로 충분한 경우도 있다.
본 발명에 의한 경구투여를 위한 고체 조성물로서는, 산제, 과립형 등이 사용된다. 이러한 고체조성물에 있어서는, 하나 이상의 활성 물질이, 하나 이상의 불활성의 희석제, 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 메타규산 알루민산 마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라 불활성인 희석제 이외의 첨가형, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트과 같은 윤활제, 칼슘 겔룰로스 글리콜레이트와 같은 붕해제, 락토스와 같은 안정화제, 및 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막하여도 좋다.
경구투여를 위한 액체 조성물은, 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 및 엘릭서제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 습윤제 및 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제, 및 유탁제를 포함한다. 수성 용액제, 현탁형으로서는, 예를 들면 주사제용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리솔베이트 80(상품명)과 같은 계면 활성형 등이 있다. 이러한 조성물은, 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예를 들면, 락토스), 용해 보조제(예를 들면, 글루타민산, 아스파라신산)와 같은 보조제를 포함하여도 좋다. 이들은, 예를 들면 박테리아 보유 필터를 통과시티는 여과, 살균제의 배합, 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균물 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용하는 것도 가능하다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 이미다졸 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
    화학식 I
    상기식에서,
    A는 비치환되거나 하이드록실 그룹, 이릴 그룹, 저급알킬리덴 그룹 또는 옥소 그룹(=0)으로 치환된 저급 알킬렌 그룹이고,
    X는 메틸렌 그룹 또는 식 -NR2-의 그룹이고,
    R1은 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이고,
    R2는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 이미다졸 환의 4 위치 또는 5 위치에 결합함을 특징으로 하는 화합물, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, A가 환의 2 위치 또는 3 위치에 결합함을 특징으로 하는 화합물, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물
  4. 제3항에 있어서, A가 비치환되거나 아릴 그룹 또는 저급 알킬리덴 그룹으로 치환된 저급 알킬렌 그룹인 화합물, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  5. 제4항에 있어서, A가 비치환되거나 저급 알킬리덴 그룹으로 치환된 저급 알킬렌 그룹인 화합물, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  6. 제5항에 있어서, X가 식 NR2의 그룹인 화합물, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물
  7. 2-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9H-카바졸, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  8. 3-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9H-카바졸, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  9. 2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카바졸, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  10. 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카바졸, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  11. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.
  12. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 스테로이드 17-20 리아제 저해제.
  13. 제12항에 있어서, 안드로겐 및/또는 에스트로겐의 증가에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료제인 스테로이드 17-20 리아제 저해제.
  14. 제13항에 있어서, 전립선암, 전립선 비대증, 남성화증, 다모증, 유방암, 유선증, 자궁근종 및 자궁내막증의 예방 또는 치료제인 스테로이드 17-20 리아제 저해제.
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