EA004460B1 - Соединения индазола, фармацевтические препараты для ингибирования протеинкиназ и способы их применения - Google Patents

Соединения индазола, фармацевтические препараты для ингибирования протеинкиназ и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA004460B1
EA004460B1 EA200200120A EA200200120A EA004460B1 EA 004460 B1 EA004460 B1 EA 004460B1 EA 200200120 A EA200200120 A EA 200200120A EA 200200120 A EA200200120 A EA 200200120A EA 004460 B1 EA004460 B1 EA 004460B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
membered
pharmaceutically acceptable
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
EA200200120A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200120A1 (ru
Inventor
Роберт Стивен Кания
Стивен Ли Бендер
Аллен Дж. Борчардт
Джон Ф. Браганза
Стефан Джеймс Криппс
Йе Хуа
Майкл Дэвид Джонсон
Теодор Отто младший Джонсон
Хип Те Луу
Синтия Луиза Палмер
Зигфрид Хайнц Райх
Анна Мария Темпчик-Расселл
Мин Тенг
Кристин Томас
Майкл Дэвид Варни
Майкл Бреннан Уоллас
Майкл Рэймонд Коллинз
Original Assignee
Агурон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22498654&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004460(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Агурон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Агурон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200200120A1 publication Critical patent/EA200200120A1/ru
Publication of EA004460B1 publication Critical patent/EA004460B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Описаны соединения диаминотиазола, модулирующие и(или) ингибирующие активность некоторых протеинкиназ. Эти соединения и содержащие их фармацевтические композиции способны медиировать трансдукцию сигнала тирозинкиназы с целью модуляции и(или) ингибирования нежелательного размножения клеток. Изобретение также направлено на терапевтическое или профилактическое применение фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, а также методы лечения рака и других заболеваний, связанных с нежелательным ангиогенезом и(или) пролиферации клеток, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, ревматоидный артрит и псориаз, путем введения терапевтически эффективных количеств указанных соединений.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области химии и биологии и, в частности, к соединениям индазола, медиирующим и(или) ингибирующим активность некоторых протеинкиназ, а также к фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения. Изобретение также относится к терапевтическому или профилактическому применению таких соединений и препаратов, а также к способам лечения рака и других заболеваний, связанных с нежелательным ангиогенезом и (или) распространением клеток путем введения эффективных доз указанных соединений.
Уровень техники
Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, катализирующих фосфорилирование гидроксильной группы специфических остатков тирозина, серина или треонина в белках. Обычно такое фосфорилирование резко нарушает функции белка, при этом протеинкиназы являются ключевыми в регулировании широкого разнообразия клеточных процессов, включая метаболизм, размножение клеток и их выживание. Среди многих различных клеточных функций, для которых, как известно, необходима активность протеинкиназ, некоторые процессы являются привлекательными мишенями для терапевтического вмешательства при определенных заболеваниях. Два примера: ангиогенез и регулирование клеточного цикла, в которых протеинкиназы играют главную роль. Эти процессы существенны для роста твердых опухолей, а также при других заболеваниях.
Ангиогенез - это механизм, по которому из существующих сосудов образуются новые капилляры. При необходимости сосудистая система имеет возможность вырабатывать новые сети капилляров с целью поддержания надлежащего функционирования тканей и органов. Однако у взрослых ангиогенез достаточно ограничен и имеет место только при заживлении ран и реваскуляризации эндометрия при менструациях. См. Мсгсп1шс5 с1 а1., Се11 Сго\\111 & 01ГГегепйайоп, 8, 3-10 (1997). С другой стороны, нежелательный ангиогенез является признаком нескольких болезней, таких как ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит, возрастная макулярная дегенерация (ΑΜΌ) и рак (твердые опухоли). Ео1ктап, Иа!иге Меб., 1, 27-31 (1995). Протеинкиназы, которые по имеющимся данным участвуют в процессах сосудообразования, включают три члена семейства тирозинкиназ рецепторов роста: УЕСЕ-К2 (рецептор 2 фактора роста сосудистого эндотелия, известный также как КИК (рецептор домена вставки киназы) и как ЕЬК-1); ЕСЕ-К (рецептор фактора роста фибробластов); и ТЕК (известный так же как Т1е-2).
УЕСЕ-К2, который проявляется только на клетках эндотелия, связывает фактор роста со судов УЕСЕ и является посредником в последующей трансдукции сигналов путем активации своей внутриклеточной активности киназ. Таким образом, ожидается, что прямое игибирование активности киназ УЕСЕ-К2 приведет к уменьшению сосудообразования даже в присутствии экзогенного УЕСЕ (см. 81га^п е1 а1., Сапсег Кекеагсй, 56, 3540-3545 (1996)), как было показано на мутантах УЕСЕ-К2, которые не способствовали трансдукции сигналов. МШаиег е! а1., Сапсег Кекеагсй, 56, 1615-1620 (1996). Далее, представляется, что УЕСЕ-К.2 не функционирует у взрослых, кроме как путем обеспечения ангиогенной активности УЕСЕ. Поэтому можно ожидать, что избирательный ингибитор активности киназ УЕСЕ-К2 будет иметь низкую токсичность.
Аналогично ЕСЕ-К связывает факторы роста сосудов аЕСЕ и ЬЕСЕ и способствует последующей межклеточной трансдукции сигналов. Недавно было высказано предположение, что такие факторы роста, как ЬЕСЕ, могут играть важную роль в запуске ангиогенеза в твердых опухолях, достигших определенного размера. Уо8Ы,р е! а1., Сапсег Кекеагсй, 57, 3924-3928 (1997). Однако в отличие от УЕСЕ-К.2 ЕСЕ-К проявляется в ряде различных типов клеток организма и может быть или не быть важным в других нормальных физиологических процессах взрослого организма. Тем не менее, имеются сообщения о том, что системное введение мелкомолекулярного ингибитора активности киназ ЕСЕ-К блокирует вызываемый ЬЕСЕ ангиогенез у мышей без видимой токсичности. МойаттаФ е! а1., ЕМВО1оита1, 17, 5996-5904 (1998).
ТЕК (известный также как Т1е-2) является рецептором тирозинкиназ, проявляющихся только на клетках эндотелия, которые, как было показано, играют роль в ангиогенезе. Связывание фактора ангиопротеин-1 приводит к автофосфорилированию домена киназы в ТЕК и к процессу трансдукции сигнала, который, как представляется, является посредником взаимодействия клеток эндотелия с опорными клетками периэндотелия, способствуя, таким образом, созреванию вновь образуемых кровеносных сосудов. С другой стороны, представляется, что фактор ангиопротеин-2 является антагонистом действия ангиопротеина-1 на ТЕК и нарушает образование сосудов. Ма18опр1егге е! а1., 8с1епсе, 277, 55-60 (1997).
В результате описанных выше разработок было предложено лечить ангиогенез с применением соединений, ингибирующих активность киназ УЕСЕ-К2, ЕСЕ-К и (или) ТЕК. Например, в публикации ВОИС международной заявки № XVО 97/34876 описаны некоторые производные циннолина, являющиеся ингибиторами УЕСЕК2, которые можно применять для лечения заболеваний, связанных с ненормальным ангиогенезом и (или) повышенной проницаемостью сосудов, таких как рак, диабет, псориаз, ревма тоидные артриты, саркома Капоши, гемоангиома, острые и хронические нефропатии, атерома, артериальный ретиноз, автоиммунные заболевания, острые воспаления и глазные заболевания с разрастанием сосудов сетчатки.
Фосфорилаза киназа активирует гликоген фосфорилазу, увеличивая, таким образом, распад гликогенов и выделение глюкозы в печени. Регуляция выработки глюкозы в печени происходит при диабетах типа 2 и является основной причиной голодной гипергликемии, приводящей ко многим вторичным осложнениям для таких пациентов. Поэтому снижение выделения глюкозы из печени приведет к снижению повышенных содержаний глюкозы в плазме. Таким образом, ингибиторы фосфорилаза киназы снижают активность фосфорилазы и гликогенолиза, ослабляя гипергликемию у пациентов.
Другой физиологической реакцией на УЕСР является сверхпроницаемость сосудов, которая, как считается, играет роль на ранних этапах ангиогенеза. В ишемических тканях, встречающихся, например, в мозгу жертв приступов стенокардии, гипоксия вызывает экспрессию УЕСЕ, приводя к увеличению проницаемости сосудов и, в конечном счете, к отечности окружающих тканей. На крысиной модели приступа стенокардии было показано уаи Вгиддеи е! а1., 1. С11шса1 1иуе8!., 104, 1613-20 (1999), что введение моноклонального антитела в УЕСР уменьшает обширность инфаркта. Таким образом, ингибиторы УЕСЕК, возможно, будут полезны при лечении приступов стенокардии.
Помимо своей роли в ангиогенезе, протеинкиназы играют решающую роль в регулировании клеточного цикла. Неконтролируемое размножение клеток является признаком рака. Размножение клеток в ответ на различные стимулы проявляется в виде нарушения регуляции цикла деления клеток - процесса размножения и деления клеток. Обычно опухолевые клетки имеют повреждения генов, которые прямо или косвенно регулируют ход цикла деления клеток.
Циклинзависимые киназы (СОК) - это серин-треонин протеинкиназы, играющие определяющую роль в регулировании переходов между различными стадиями клеточного цикла. См., например, статьи в 8с1еисе, 274, 1643-1677 (1996). Комплексы СЭК образуются путем ассоциирования регулирующей субъединицы циклина (например, циклин А, В1, В2, Ό1, Ό2, Ό3 и Е) и субъединицы каталитической киназы (например, С1)С2 (СОК1), СОК2, СОК4, СОК5 и СЭК6). По своему названию СЭК проявляют абсолютную зависимость от субъединицы циклина при фосфорилировании своих целевых субстратов, при этом различные пары киназациклин регулируют развитие на специфических стадиях клеточного цикла.
Именно СЭК4 в комплексе с Ό-циклинами играет ведущую роль в запуске цикла деления клетки из положения покоя в положение, при котором клетка становится готовой к делению. Это развитие зависит от разнообразия механизмов регулирования роста, как отрицательных, так и положительных. Считается, что отклонения в этой системе регулирования, в частности такие, которые оказывают влияние на функции СЭК4, переводят клетки в состояние повышенной способности к размножению, типичное для злокачественных образований, в частности, семейных меланом, карцином пищевода, и раковым заболеваниям поджелудочной железы. См., например, КатЬ, Ттеибк ίη Сеиейск, 11, 136-140 (1995); КатЬ е! а1., 8с1еисе, 264, 436-440 (1994).
В огромном количестве публикаций описаны разнообразные химические соединения, полезные для применения против различных терапевтических мишеней. Например, в международных публикациях ВОИС №№ №О 99/23077 и №О 99/23076 представлены индазолсодержащие соединения, проявляющие ингибирующую активность типа фосфодиэстеразы типа IV, продуцируемой заменой катехолбиоизостеры на индазол. В патенте США № 5,760,028 описаны гетероциклические соединения, включающие 3-[1-[3-(имидазолин-2-иламино)пропил]индазол-5-илкарбониламино]-2-(бензилоксикарбониламино)пропионовую кислоту, полезные в качестве антагонистов ανβ3 интегрина и связанных с ним протеин рецепторов, обладающих адгезией к поверхности клетки. В международной публикации ВОИС № XVО 98/09961 описаны некоторые производные индазола и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) типа IV или для продуцирования фактора некроза опухоли (ΤΝΡ) у млекопитающих. Недавние дополнения к виртуальной библиотеке известных соединений включают такие, которые описывают как противопролиферативные терапевтические средства, ингибирующие СЭК. Например, в патенте США № 5,621,082 на имя Хюид е! а1. представлена нуклеиновая кислота, кодирующая ингибитор СЭК6, а в европейской патентной публикации № 0 666 270 А2 представлены пептиды и миметики пептидов, действующие в качестве ингибиторов СЭК1 и СЭК2. В международной публикации ВОИС № №О 97/16447 описаны некоторые аналоги хромонов, ингибирующие циклинзависимые киназы, в частности, комплексы СЭК/циклин, такие как СЭК4/циклин Ό1, которые можно использовать для ингибирования чрезмерного или ненормального размножения клеток, и, следовательно, для лечения рака. В международной публикации ВОИС № №О 99/21845 описаны производные 4аминотиазола, полезные в качестве ингибиторов СЭК. При этом все еще существует необходимость в применении мелкомолекулярных соединений, которые легко синтезировать и которые эффективны при ингибировании одного или нескольких СЭК или СЭК/циклин комплексов. Так как СЭК4 может являться общим активато ром деления большинства клеток, а комплексы СЭК4 и циклины типа Ό циклинов регулируют раннюю фазу Οι клеточного цикла, существует необходимость в эффективных ингибиторах СЭК4 и его циклиновых комплексах типа Ό для лечения одного или нескольких видов опухолей. Кроме того, главенствующая роль циклина Ε/ί.ΌΚ2 и циклин В/СЭК1 киназ соответственно на стадии С1/8 и при переходах С2/М обеспечивают дополнительные мишени для терапевтического воздействия при подавлении нерегулируемого развития клеточного цикла при раковом заболевании.
Другая протеинкиназа СНК1 играет важную роль в качестве контрольной точки развития клеточного цикла. Контрольные точки - это регулирующие системы, координирующие развитие клеточного цикла, влияя на образование, активацию и последующую инактивацию циклинзависимых киназ. Контрольные точки предотвращают развитие клеточного цикла в неподходящее время, поддерживают метаболическое равновесие клеток во время приостановки развития клетки, а также в некоторых случаях могут запускать апоптоз (запрограммированная клеточная смерть), если не удовлетворяются требования контрольной точки. См., например, О'Соппог, Сапсег 8игуеу§, 29, 151-182 (1997); Ыигке, Се11, 91, 865-867 (1997); НаП^е11 е! а1. 8аепсе, 266, 1821-1828 (1994); НаПме11 е! а1. 8аепсе, 246, 629-634 (1989).
Один ряд контрольных точек контролирует целостность генома, при этом после обнаружения повреждения ДНК эти контрольные точки повреждения ДНК блокируют развитие клеточного цикла на стадиях О! и О2 и замедляют развитие вплоть до стадии 8. О'Соппог, Сапсег 8игуеу8, 29, 151-182 (1997); Най\се11 е! а1., 8с1епсе, 266, 1821-1828 (1994). Это обеспечивает завершение процессов репарации ДНК перед репликацией генома и последующим выделением генетического материала в новые дочерние клетки. Важно, что наиболее часто мутирующий ген при раке у человека - ген подавления опухолей р53 - продуцирует белок в контрольной точке повреждения ДНК, который блокирует ход клеточного цикла на стадии О! и (или) запускает апоптоз (запрограммированную клеточную смерть) в результате повреждения ДНК. Най\се11 е! а1., 8с1епсе, 266, 1821-1828 (1994). Было показано также, что супрессор опухолей р53 усиливает действие контрольной точки повреждения ДНК на стадии О2 клеточного цикла. См., например, Βππζ е! а1., 8с1епсе, 282, 1497-1501 (1998); \т!ег§ е! а1., Опсодепе, 17, 673-684 (1998); Тйотркоп, Опсодепе, 15, 3025-3035 (1997).
Учитывая определяющее влияние пути супрессора опухолей р53 при раке у человека, ведутся активные поиски терапевтических воздействий с использованием уязвимостей рака, дефектного по р53. Одна из возможных уязвимых точек заключается в действии контрольной точки О2 в раковых клетках с дефектом р53. Поскольку раковые клетки не имеют регулирования со стороны контрольной точки они особенно уязвимы к падению последнего остающегося препятствия, защищающего их от противоракового воздействия средств повреждения ДНК: контрольной точки О2. Контрольная точка О2 регулируется системой регулирования, которая сохраняется от дрожжей до человека. Важным элементом этой сохранившейся системы является киназа СНК1, которая осуществляет трансдукцию сигналов от комплекса, чувствительного к повреждению ДНК, для ингибирования активации циклин В/Сбс2 киназы, способствующей развитию митотической энергии. См., например, Репд е! а1., 8аепсе, 277, 1501-1505 (1997); 8апс11ех е! а1., 8с1епсе, 277, 1497-1501 (1997). Было показано, что инактивация СНК1 одновременно прекращает приостановку О2, вызванную повреждением ДНК под влиянием либо противораковых средств, либо эндогенного повреждения ДНК, и приводит к выборочной гибели появившихся в контрольной точке дефектных клеток. См., например, Иигке, Се11, 91, 865-867 (1997); \\етей 8с1епсе, 277, 1450-1451 (1997); \\'а1м оп11 е! а1., Иа!иге, 363, 368-371 (1993); и Л1-Кйобайу е! а1., Мо1ес. Вю1. Се11, 5, 147-160 (1994).
Избирательное манипулирование регулированием в контрольных очках раковых клеток может иметь более широкое распространение в химиотерапевтических и радиологических методах лечения рака, а также может являться общим признаком неустойчивости генома в раке у человека для использования в качестве основы для избирательного разрушения раковых клеток. Ряд факторов определяют СНК1 в качестве основной мишени при регулировании в контрольной точке повреждения ДНК. Истолкование ингибиторов этих и функционально связанных с ними киназ, таких как Сб§1/СНК2 киназа, которая, как было недавно установлено, взаимодействует с СНК1 при регулировании стадии 8 развития (§ее 2епд е! а1., Иа!иге, 395, 507-510 (1998); Макиока, 8с1епсе, 282, 1893-1897 (1998)), могло бы способствовать получению новых ценных терапевтических средств для лечения раковых заболеваний.
Связывание рецептора интегрина с ЕСМ вызывает появление межклеточных сигналов, медиируемых БАК (киназа фокальной адгезии), участвующих в подвижности клеток, размножении клеток и их выживании. При раке у человека, чрезмерная экспрессия БАК приводит к росту опухолей и метастатического потенциала, благодаря их роли в путях передачи сигналов, медиируемых интегрином.
Тирозин киназы могут быть рецепторного типа (с внеклеточными, трансмембранными и межклеточными доменами) или нерецепторного типа (когда они полностью межклеточные).
Ί
По меньшей мере, одна из нерецепторных протеин тирозин киназ, а именно, ЬСК, считается медиатором трансдукции в Т-клетках сигнала от взаимодействия повехностно-клеточного белка (С64) со сшитым противо-Сб4 антителом. Более подробное рассмотрение нерецепторных тирозинкиназ приведено в работе Во1еп, Опсодепе, 8, 2025-2031 (1993), которая включена как часть описания настоящего изобретения в виде ссылки.
Кроме описанных выше протеинкиназ многие другие протеинкиназы рассматривали в качестве мишеней для терапии, при этом многочисленные публикации содержат описание ингибиторов активности киназ, как указано ниже: МсМайоп е! а1, Опсо1одщ!, 5, 3-10 (2000); Но1а8Й е! а1., Опсодепе, 18, 5356-62 (1999); Тйошак е! а1., 1. Вю1. Сйеш., 274, 36684-92 (1999); Сойеп, Сигг. Ор. Сйеш. Вю1., 3, 459-65 (1999); К1о115 е! а1., Сигг. Ор. Сйеш. Вю1., 10, 544-49 (1999); МсМайоп е! а1., Сиггеп! Оршюп ш Эгид Эксоуегу & Оеуе1оршеп!, 1, 131-146 (1998); 81га\уп е! а1., Ехр. Орш. 1пуе§!. Эгидк, 7, 553-573 (1998). В публикации ВОИС международной заявки XV О 00/18761 описаны некоторые замещенные 3цианохинолины в качестве ингибиторов протеинкиназ. В то же время, существует необходимость в эффективных ингибиторах протеинкиназ. Кроме того, как понятно специалистам в данной области, желательно, чтобы ингибиторы киназ обладали сродством с киназой или киназами мишеней одновременно с высокой избирательностью в отношении других протеинкиназ.
Сущность изобретения
Таким образом, цель изобретения - создание сильнодействующих ингибиторов протеинкиназы. Другая цель изобретения - создание эффективных ингибиторов протеинкиназ, обладающих сильным и избирательным средством с одной или несколькими определенными киназами.
Указанные и другие цели изобретения, которые станут понятны из приведенного ниже описания, достигаются созданием описанных ниже соединений индазола и их фармацевтически приемлемых пролекарственных производных, фармацевтически активных метаболитов и фармацевтически приемлемых солей (при этом такие соединения, пролекарственные производные, метаболиты и соли вместе называемые «средствами»), которые модулируют и/или ингибируют активность протеинкиназ. Фармацевтические композиции, содержащие также средства, полезны при лечении заболеваний, медиируемых активностью киназ, таких как рак, а также других заболеваний, связанных с нежелательным ангиогенезом и/или пролифирацией клеток, например, диабетической ретинопатии, неоваскулярной клаукомы, ревматоидных артритов и псориаза. Кроме того, эти средства обладают положительными свойствами при модулировании и/или ингибировании активности киназ, связанной с комплексами УЕСЕ-К, ЕСЕН. СОК, СНК1, ЬСК, ТЕК, ЕАК, и/или киназой фосфорилазы.
В общем случае изобретение относится к соединениям формулы I
где
В1 - замещенный или незамещенный арил или гетероарил, или группа формулы СН=СН-В3 или СН=Ы-К.3, где
В3 - замещенный или незамещенный алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
К2 - замещенный или незамещенный арил, гетероарил или Υ-Χ, где Υ - О, 8, С=СН2, С=О, 8=О, 8О2, алкилиден, N4 или Ы-(С1-С8 алкил) и Х - замещенный или незамещенный Аг, гетероарил, ΝΕ-ί^ΗΜ), Е1Н-(циклоалкил), ΝΉ(гетероциклоалкил), ΝΗ^^ί), NН(гетероарил), ΝΉ(алкоксил) или NН-(диалкиламид), где Аг арил.
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам, фармацевтически приемлемым метаболитам и фармацевтически приемлемым солям соединений формулы I. Описаны также предпочтительные способы приготовления соединений формулы I.
Изобретение также относится к соединениям формулы 1(а)
где 1
В1 - замещенный или незамещенный арил или гетероарил или группа формулы СН=СН-В3 или СН=№В3, где В3 - замещенный или незамещенный алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
В2 - замещенный или незамещенный арил или Υ-Аг, где Υ - О, 8, С=СН2, С=О, 8О, 8О2, СН2, СНСН3, ΝΉ или Ν-(Ο1-Ο8 алкил), а Аг замещенный или незамещенный арил.
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам и фармацевтически приемлемым солям соединений формулы 1(а). Описаны также предпочтительные способы приготовления соединений формулы 1(а).
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретение относится к соединениям формулы II в5
II И где
В1 - замещенный или незамещенный арил или гетероарил или группа формулы СН=СН-В3 или СН=Ы-В3, где В3 - замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
В4 и В7 - каждый независимо, водород, ОН, галоген, С1-С8 алкил, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкенил, арилокси, тиоарил, СН2-ОН, СН2-О-(С1-С8 алкил), СН2-О-арил, СН2-8-(С1-С8 алкил) или СН2-8-арил;
В5 и В6 - каждый независимо, водород, ОН, гало, Ζ-алкил, Ζ-арил, или Ζ-ΟΗ2ΟΗ=ΟΗ2, где Ζ - О, 8, ΝΗ или СН2, при этом алкильные и арильные составляющие Ζ-алкила и Ζ-арила каждая может быть замещенной;
и их фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически приемлемые метаболиты и фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительном варианте формулы II:
В1 - замещенный или незамещенный бициклический гетероарил или группа формулы СН=СН-В3, где
В3 - замещенный или незамещенный арил или гетероарил;
В4 и В7 - каждый независимо, водород или С1-С8 алкил; и
В5 и В6 - каждый независимо, галоген, Ζалкил, или Ζ-СН2СН=СН2, где Ζ - О или 8.
В другом общем предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаются соединения формулы III
где 1
В1 - замещенный или незамещенный арил или гетероарил или группа формулы СН=СН-В3 или ΟΗ=Ν-Κ3, где В3 - замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
Υ - О, 8, С=СН2, С=О, 8=О, 8О2, СН2, СНСН3, ΝΗ или №(Ц-С8 алкил);
В8 - замещенный или незамещенный алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкоксил или арилоксил;
В10 независимо выбран из водорода, галогена и низшая алкильной группы;
и их фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически приемлемые метаболиты и фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительно в формуле III: В1 замещенный или незамещенный бициклический гетероарил или группа формулы СН=СН-В3, где В3 - замещенный или незамещенный арил или гетероарил; Υ - О, 8, С=СН2, С=О, ΝΗ или Ν(С1-С8 алкил); В8 - замещенный или незамещенный арил, гетероарил, алкил и алкенил, и В10 водород или галоген.
В другом предпочтительном варианте предлагаются соединения формулы Ш(а)
Ш(а) Н где 1
В1 - замещенный или незамещенный арил или гетероарил или группа формулы СН=СН-В3 или СН=№В3, где
В3 - замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; Υ - О, 8, С=СН2, С=О, 8=О, 8О2, СН2, СНСН3, ΝΉ или N-(01-08 алкил);
В8 - замещенный или незамещенный алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкоксил или арилоксил;
и их фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически приемлемые метаболиты и фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительно в формуле Ш(а):
В1 - замещенный или незамещенный бициклический гетероарил или группа формулы СН=СН-В3, где
В3 - замещенный или незамещенный арил или гетероарил; Υ - О, 8, С=СН2, С=О, ΝΉ или №(СгС8 алкил); и
В8 - замещенный или незамещенный арил или гетероарил.
В другом предпочтительном варианте предлагаются соединения формулы IV
где 1
В1 - замещенный или незамещенный арил или гетероарил или группа формулы СН=СН-В3 или СН=№В3, где В3 - замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
Υ - О, 8, С=СН2, С=О, 8=О, 8О2, СН2, СНСН3, ΝΉ или №(Ц-С8 алкил);
В9 - замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкоксил, арилоксил, циклоалкоксил, МНДЦ-С алкил), МН-(арил), ΝΉ(гетероарил), ^СН-(алкил), МН(С=О)ВП или ΝΉ2, где В11 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; и
В10 независимо выбран из водорода, галогена и низшей алкильной группы;
и их фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически приемлемые метаболиты и фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительно в формуле IV:
К1 - группа формулы СН=СН-К3, где К3 замещенный или незамещенный арил или гетероарил;
Υ - 8 или ΝΗ и
К9 - замещенный или незамещенный алкил, алкоксил или NΗ-(гетероарил).
Более предпочтительными являются пред
Изобретение также относится к способу модуляции и (или) игибирования активности киназ УЕСБ-К, ЕСЕ-К, ТЕК, комплекса СОК, СНК1, ТЕК, БСК и (или) БАК путем введения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемого пролекарства, фармацевтически активных метаболитов или фармацевтически приемлемых солей. Изобретение также предлагает соединения, обладающего избирательной активностью в отношении киназ, т.е. они обладают существенной активностью против одной специфической киназы, обладая меньшей или минимальной активностью против другой киназы. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые соединения - соединения формулы I, обладающие значительно более сильным действием против УЕСЕ рецептора тирозинкиназы, чем против ЕСЕ-К.1 рецептора тирозинкиназы. Изобретение также направлено на создание способов модуляции активности УЕСЕ рецептора тирозинкиназ без существенной модуляции активности ЕСЕ рецептора тирозинкиназ.
Предлагаемые соединения также могут успешно использоваться в сочетании с другими известными лечебными средствами. Например, соединения формулы I, II, III или ГУ, обладающие противоангиогенным действием, могут вводиться совместно с цитотоксическими химиотерапевтическими средствами, такими как таксол, таксотер, винбластин, цисплатин, доксорубицин, адриамицин и подобными с целью обеспечения усиленного противоопухолевого воздействия. Аддитивное или синергетическое усиления терапевтического воздействия можно также обеспечить совместным введением соединений формулы I, II, III или IV, обладающих противоангиогенным действием, с другими противоангиогенными средствами, такими как комбретастатин А-4, эндостатин, приномастат, целекоксиб, рофококсиб, ΕΜΌ121974, [М862.
анти-УЕСЕ моноклональные антитела и антиΚΌΒ моноклональные антитела.
Изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, каждый из которых содержит: эффективную дозу средства, выбранного из соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически активных метаболитов, и фармацевтически приемлемых пролекарств, а также фармацевтически приемлемый носитель такое средства. Изобретение также направлено на создание способов лечения рака, а также других заболеваний, связанных с нежелательным ангиогенезом и (или) размножением клеток, при котором вводят эффективное количество указанных агентов пациенту, нуждающемуся в указанном лечении.
Предлагаемые соединения формулы I, II, III и IV полезны для медиирования активности протеинкиназ. Более конкретно, эти соединения полезны в качестве противоангиогенных средств, а также в качестве средств для модуляции и (или) игибирования активности протеинкиназ, обеспечивая, таким образом, лечение рака или других заболеваний, связанных с раз множением клеток, медиируемым протеинкиназами.
Термин алкил в данном случае употребляется в отношении к алкильным группам с прямолинейной или разветвленной цепью, имеющим от одного до двенадцати атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил (Ме), этил (Εΐ), η-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (ΐ-Ви), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и т.п. Термин низший алкил означает алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода (алкил С1-8). Подходящие замещенные алкилы включают фторометил, дифторометил, трифторометил, 2-фтороэтил, 3-фтороэтил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и т.п.
Термин алкилиден относится к двухвалентному радикалу, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода. Примеры алкилиденовых групп включают СН2, СНСН3, (СН3)2 и т. п.
Термин алкенил относится к алкенилгруппам с прямолинейной или разветвленной цепью, имеющим от двух до двенадцати атомов углерода. Примеры алкенилгрупп включают проп-2-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 2-метилпроп-2-енил, гекс-2-енил и т. п.
Термин алкинил относится к прямоцепным и разветвленным алкинильным группам, имеющим от двух до двенадцати атомов углерода.
Термин циклоалкил относится к насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим соединениям, имеющим от трех до двенадцати атомов углерода, включая би- трициклические структуры циклоалкила. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклофенил, циклогексил, циклогептил и т. п.
Гетероциклоалкильная группа означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический радикал, содержащий атомы углерода, предпочтительно 4 или 5 кольцевых атома углерода и, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.
Термины арил и гетероарил относятся к моно- и полициклическими ненасыщенным или ароматическими кольцевым структурам, при этом арил означает те из них, которые являются карбоциклами, а гетероарил - те из них, которые являются гетероциклами. Примеры ароматических кольцевых структур включают фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, фурил, тиенил, пирролил, пиридинил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, 1-Н-тетразол-5-ил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиофенил (тианафтенил) и т.п. Такие компоненты могут быть замещены слитно-кольцевой структурой или мостиком, например ОСН2-О.
Термин алкокси означает радикал -Оалкил. Примерами являются метокси, этокси, пропокси и т.п.
Термин арилокси представляет -О-арил, где арил определен выше.
Термин циклоалкоксил представляет -Оциклоалкил, где циклоалкил определен выше.
Термин галоген представляет хлор, фтор, бром или йод. Термин гало представляет хлоро, фторо, бромо или йодо.
Обычно различные составные части или функциональные группы переменных в формулах могут в качестве варианта замещаться одним или несколькими подходящими заместителями. Примеры заместителей включают галоген (Р, С1, Вг или I), низший алкил, -ОН, -ΝΟ2, -ΟΝ, -СО2Н, -О-низший алкил, -арил, -арил-низший алкил, -СО2СН3, -ΟΟΝΗ2, -ОС1ΡΟΟΝΊΡ. -ΝΗ2, -8Ο2ΝΗ2, галоалкид (например, -СР3, -СН2СР3), О-галоалкил (например, -ОСР3, -ОСНР2), и т.п.
Термины содержащий и включающий употребляются в открытом, не ограничивающем смысле.
Очевидно, что, хотя соединение формулы I может проявлять таутомерию, начертания формул в данном описании изобретения представляют в явном виде только одну из возможных таутомерных форм. В связи с этим следует отметить, что формула в данном описании изобретения представляют любую таутомерную форму изображаемого соединения, а не ограничены лишь той конкретной таутомерной формой, которая представлена в начертаниях формул.
Некоторые предлагаемые соединения могут существовать в виде отдельных стереоизомеров (т.е. практически свободны от других стереоизомеров), рацематов и (или) смесей энантиомеров и (или) диастереомеров. Все подобные отдельные стереоизомеры, рацематы, их смеси входят в объем данного изобретения. Предпочтительно предлагаемые соединения, если они оптически активны, используется в оптически чистом виде.
Как должно быть, в общем, понятно специалистам в данной области, оптически чистое соединение, имеющее один хиральный центр (т.е. один несимметричный атом углерода) - это такое соединение, которое состоит в основном из одного из двух возможных энантиомеров (т.е. оно энантиометрически чистое), а оптически чистое соединение, имеющее более одного хирального центра, - это такое соединение, которое одновременно диастереометрически и энатиометрически чистое. Предпочтительно предлагаемые соединения используют в виде, по меньше мере на 90% оптически чистых, т.е. в виде, содержащем не менее 90% одного изомера (80% энантиометрический избыток (е.е.) или диастереометрический избыток (б.е.)), более предпочтительно не менее 95% (90% е.е. или б.е.), еще более предпочтительно не менее
97,5% (95% е.е. или б.е.), и наиболее предпочтительно не менее 99% (98% е.е. или б.е.).
Кроме того, подразумевается, что эти формулы охватывают сольватированные и несольватированные формы указанных структур. Например, формула I включает соединения одинаковой структуры в гидратированном и негидратированном виде. Другие примеры сольватов включают структуры в сочетании с изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином.
Кроме соединений формулы I, II, III и IV, изобретение охватывает фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически активные метаболиты, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Фармацевтически приемлемое пролекарство - это соединение, которое можно превратить в физиологических условиях или путем сольволиза в описанное соединение или в фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Фармацевтически активный метаболит означает фармакологически активный продукт, получаемый путем метаболизма в организме из указанного соединения или его соли. Метаболиты соединения можно определять, пользуясь обычными известными методиками, а их активность определяется тестами, описанными ниже.
Пролекарства и активные метаболиты соединения можно определять посредством обычных методик, известных в данной области техники. См., например, ВейоНш, Г. е! а1., 1. Меб Сйеш., 40, 2011-2016 (1997); 8йап, Ό. е! а1., 1. Рйагш. 8сР, 86 (7), 765-767; Вадкйате К., Эгид Эеу. Век., 34, 220-230 (1995); Вобог, Ν., Абуапсек ίη Эгид Век., 13, 224-331 (1984); Випбдаагб, Η., Оек1дп о£ Ргобгидк (Е1кеу1ег Ргекк 1985); и Ьагкеп, I. К., Оещдп и Аррйсабоп о£ Ргобгидк, Эгид Эекщп и Пеуе1оршеп1 (Кгодкдаагб-Ьагкеп е! а1., ебк., Напсооб Асабешк РиЬйкйегк, 1991).
Фармацевтически приемлемая соль означает соль, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований указанного соединения и которая не является биологически или иным образом нежелательной. Предлагаемое соединение может содержать достаточно кислые, достаточно основные или и те, и другие функциональные группы, и, соответственно, реагировать с рядом неорганических или органических оснований и неорганических или органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли, полученные реакцией предлагаемых соединений с минеральной или органической кислотой или с неорганическим основанием, например, соли, включая сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, форматы, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, окасалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бетен-1,4-диоаты, гексин-1,6диоаты, бензоаты, хлоробензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин -2-сульфонаты и манделаты.
Если предлагаемое соединение является основанием, необходимую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим известным способом, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и т. п. или органической кислотой, например, уксусной кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, пирувиновой кислотой, гликолевой кислотой, салициловой кислотой, пиранозидиловой кислотой, например, глюкуроновой кислотой, альфа-гидрози кислотой, например, лимонной кислотой или виннокаменной кислотой, аминокислотой, например аспарагиновой кислотой или глютаминовой кислотой, ароматической кислотой, например, бензойной кислотой или коричной кислотой, сульфоновой кислотой, например, р-толуолсульфоновой кислотой или этансульфоновой кислотой и т.п.
Если предлагаемое соединение является кислотой, необходимую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, например, амином (первичным, вторичным или третичным), гидроксидом щелочного металла или гидроксидом щелочноземельного металла и т.п. Примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глициновая и арганиновая, аммиака, первичного, вторичного и третичного аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
В случае твердых препаратов специалистам должно быть понятно, что предлагаемые соединения и соли могут быть в различных кристаллических или полиморфных состояниях, при этом все они входят в объем изобретения и указанных формул.
Терапевтически эффективные количества предлагаемых средств можно использовать для лечения заболеваний, медиируемых модуляцией или регуляцией протеинкиназ. Под эффектив ным количеством понимается такое количество средства, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, достаточно для лечения заболевания, медиируемого активностью одной или нескольких протеинкиназ, таких как тирозинкиназ.
Таким образом, например, терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его соли, активного метаболита или пролекарства представляет собой количество, достаточное для модуляции, регуляции или ингибирования активности одной или нескольких протеинкиназ в такой степени, что заболевание, медиируемое указанной активностью, ослабляется или уменьшается.
Количество данного средства, соответствующее такой дозе, меняется в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, вид заболевания и его тяжесть, вес млекопитающего, нуждающегося в лечении, но оно ни в коем случае не может быть обычным способом определено специалистом. Лечение означает, по меньшей мере, смягчение характера заболевания млекопитающего, например, человека, который подвергается, по меньшей мере, частично воздействию одной или нескольких протеинкиназ, таких как тирозинкиназы, и включает: предотвращение возникновения заболевания у млекопитающего, в частности, когда установлено, что млекопитающее имеет предрасположенность к такому заболеванию, но заболевание у него еще не диагностировано, модуляцию и (или) игибирование заболевания и (или) смягчение характера заболевания.
Предлагаемые средства можно получать, используя схемы реакций и схемы синтеза, описанные ниже, применяя известные приемы и доступные исходные материалы.
При применении одного общего процесса синтеза соединения формулы I получают по следующей схеме реакции:
6-Нитроиндазол (соединение V) обрабатывают йодом и основанием, например, ΝαΟΗ в водно-органической смеси, предпочтительно с диоксаном. Смесь подкисляют, и выделяют продукт фильтраций. К полученному 3-йодо-6нитроиндазолу в растворе смеси дихлорметана 50% водного КОН при 0°С добавляют реагент защитной группы (Р§) (где Х = гало), предпочтительно хлорид триметилсилилэтоксиметила (8ЕМ-С1) и катализатор фазного переноса, например, бромистую соль тетрабутиламмония (ТВАВг). Через 1-4 ч две фазы разбавляют, отделяют органику, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и сгущают. Неочищенный продукт очищают силикагелевой хроматографией с получением соединения формулы VI. Обработка соединений формулы VI в соответствующем органическом растворителе с соответствующим Я1-металлоорганическим реагентом, предпочтительно Я'-бороновой кислотой в присутствии водного основания, например, карбоната натрия и соответствующего катализатора, предпочтительно Рб(РРй3)4 дает после экстрагирования и силикагелевой хроматографии соединения формулы VII. Заместитель Я1 можно обменивать в соединениях формулы VII или последующих промежуточных продуктах в ходе выполнения схемы окислительным расщеплением (например, озонолизом) с последующими добавлениями к полученным альдегидным функциональным группам с превращениями Виттига или конденсации (как представлено в примере 42(а-е)). Обработка соединений формулы VII восстановителем, предпочтительно 8иС12, обеспечивает после обычной водной обработки и очистки получение соединений фор мулы VIII. Для ряда производных, в которых Υ = ΝΗ или Ν-низший алкил, соединения формулы VIII можно обрабатывать хлоридами, бромидами, йодидами или трифлатами арила или гетероарила в присутствии основания, предпочтительно С§2СО3 и катализатора, предпочтительно Ρά-ΒΓΝΑΡ (где Υ = Ν-низший алкил, с последующим этапом алкилирования) для получения соединений формулы X. Для получения других Υ связей добавляют нитрит натрия к соединениям формулы VIII в стандартных условиях охлаждения в кислом водном растворе с последующим добавлением йодида калия и осторожным согреванием. После стандартной обработки и очистки получают йодистые соединения формулы IX.
Обработка соединений формулы IX металлоорганическим реагентом, например, бутиллитием способствует обмену лития и галогена. Далее этот промежуточный продукт вводят в реакцию с электрофилом Я2, например, карбонилом или трифлатом с возможным посредничеством дополнительных металлов и катализаторов, предпочтительно хлорида цинка и Ρά(ΡΡ1ι3)4 с получением соединений формулы X. В качестве варианта соединения формулы IX можно обрабатывать элементоорганическими реагентами, такими как органобороновой кислотой в присутствии катализатора, например, Ρ6(ΡΡ1ι3)4. в атмосфере окиси углерода с получением соединений формулы X. В качестве варианта, в случае производных, в которых Υ = ΝΗ или 8, соединения формулы IX можно обрабатывать соответствующими аминами или тиолами в присутствии основания, предпочтительно С§2СО3 или К3РО4 и катализатора, предпочтительно Ρά-ΒΓΝΑΡ или Рб-(бис-циклогексил) бифенилфосфина с получением соединений формулы X. Можно далее использовать обычные замены функциональных групп, такие как реакции окисления, восстановления, алкилирования, ацилирования, конденсации и удаления защитных групп для приготовления дальнейших производных этого ряда с получением окончательных соединений формулы I.
Предлагаемые соединения формулы I можно также получать по общей методике, представленной на следующей схеме:
6-Йодоиндазол(Х1) обрабатывают йодом и основанием, например, ΝαΟΗ в водноорганической смеси, предпочтительно с диоксаном. Смесь подкисляют, и продукт Х11 выделяют фильтрованием. К полученному 3,6 дийодоиндазолу в смеси дихлорметана-50% водного КОН при 0°С добавляют реагент с защитной группой, предпочтительно 8ЕМ-С1 и катализатор фазового переноса, например, ТВАВг. Две фазы разбавляют, отделяют органику, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и сгущают. Неочищенный продукт очищают силикагелевой хроматографией с получением соединений формулы ХШ. Обработка соединений формулы Х111 в соответствующем органическом растворителе соответствующим К.2-металлоорганическим реагентом, например, Κ2-Ζπί.Ί или борным К2-бор реагентом и соответствующим катализатором, предпочтительно Рб(РРй3)4 дает после экстрагирования и силикагелевой хроматографии соединения формулы XIV. Обработка соединений формулы XIV в соответствующем органическом растворителе соответствующим К1- металлоорганическим реагентом (например, борным К1-бор реагентом или Κ1-Ζπί.Ί) в присутствии водного основания, карбоната натрия и подходящего катализатора, предпочтительно Рб(РРй3)4 дает после экстрагирования и силикагелевой хроматографии соединения формулы XV. Можно далее использовать обычные замены функциональных групп, такие как реакции окисления, восстановления, алкилирования, ацилирования, конденсации и удаления защитных групп для получения дальнейших производных этого ряда с получением окончательных соединений формулы I.
В качестве варианта соединения формулы I, где К2 - замещенный или незамещенный ΥАг, где Υ - О или 8, можно получать по следующей общей схеме
Раствор 3-хлороциклогекс-2-енона (XV) в ацетоне при перемешивании, Н-К2 и безводный карбонат калия кипятят с обратным холодильником в течение 15-24 ч, остужают и фильтруют. После сгущения и хроматографии фильтрата на силикагеле получают 3-К2-циклогекс-2енон (XVI).
Кетоны XVI можно вводить в реакцию с соответствующим основанием (М-В), предпочтительно бис(триметилсилил)амидом лития и с Ю-СО^ (где Х = гало), и после стандартной кислотной обработки и очистки получать соединения формулы XVII. Этот продукт в смеси НОАс/ЕЮН, совмещенный с моногидратом гидразина, нагревают при соответствующей температуре в течение необходимого времени, предпочтительно при 60-80°С в течение 2-4 ч. После охлаждения смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют органическим растворителем, сгущают и очищают на силикагеле с получением соединений формулы XVIII. Соединения формулы ХУШ можно окислять различными известными способами с получением соединений формулы I.
Другие соединения формулы I можно получать способами, аналогичными описанным выше, или пользуясь подробными регламентами, приведенными ниже в примерах. Сродство предлагаемых соединений с рецептором можно улучшать получением многочисленных упакованных копий лиганда, предпочтительно используя скаффолдинг (мостки) СсаПЫбпщ). образованный составной частью носителя. Показано, что получение таких многовалентных соединений с оптимальным шагом составных частей резко улучшает связывание с рецептором. См., например, Ьее е! а1., Вюсйет, 23, 4255 (1984). Многовалентность и шаг можно регулировать выбором части носителя или единиц линкеров. Такие составные части включают молекулярные носители, содержащие множество функциональных групп, которые можно вводить в реакцию с функциональными группами, связанными с предлагаемыми соединениями. Разумеется, можно использовать различные носители, включая белки, такие как альбумин бычьей сыворотки или НЛ8, множество пептидов, включая, например, пентапептиды, декапептиды, пентадекапептиды и т.п. Пептиды или белки могут содержать необходимое количество аминокислотных остатков со свободными аминогруппами в боковых цепях, однако, другие функциональные группы, такие как сульфогидрилгруппы или гидроксигруппы можно также использовать для получения устойчивых связей.
Соединения, оказывающие сильное регулирующее, модулирующее или ингибирующее действие на активность протеинкиназ, связанных среди прочего с рецепторами РОЕ, комплексами С1Ж. ТЕК, СНК1, ЬСК, ЕАК и фосфорилаза киназа, ингибирующие ангиогенез и (или) размножение клеток, целесообразны и составляют одни из предпочтительных вариантов осуществления данного изобретения. Изобретение также направлено на создание способов модуляции или ингибирования активности протеинкиназ, например, в ткани млекопитающего путем введения предлагаемого средства. Активность предлагаемых соединений в качестве модуляторов активности протеинкиназ, а именно активности киназ, может измеряться любыми известными специалистам методами, включая анализы ίη νίνο и (или) ίη νίΐτο. Приме ры подходящих анализов для измерения активности приведены в РагаЧ С. еΐ а1., ВюейетШту, 37, 16788-16801 (1998); 1ейгеу е1 а1., ХаИие, 376, 313-320 (1и1у 27, 1995); Публикация ВОИС № АО 97/34876 и Публикация ВОИС № АО 96/14843. Эти свойства можно оценивать, например, используя одну или несколько методик биологического анализа, описанных в приведенных ниже примерах.
Предлагаемые действующие средства могут входить в состав фармацевтических препаратов, как описано ниже. Предлагаемые фармацевтические препараты содержат эффективное количество модулирующего, регулирующего или ингибирующего соединения формулы I, II, III или IV и инертный фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В одном из вариантов фармацевтических препаратов обеспечены эффективные концентрации предлагаемых средств для реализации терапевтических преимуществ, включающих модуляцию протеинкиназ. Под эффективными концентрациями понимаются концентрации, при которых воздействия протеинкиназ, по меньшей мере, регулируются. Эти препараты приготовляются в виде единичных доз, подходящих для данного способа введения, например, парентерально или перорально.
Предлагаемое средство вводят в виде обычных доз, приготовленных совмещением терапевтически эффективной дозы средства (например, соединения формулы I) в качестве действующего начала с соответствующими фармацевтическими носителями или разбавителями с использованием стандартных методик. Эти методики могут включать смешивание, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов в зависимости от желаемой формы препарата.
Применяемый фармацевтический носитель может быть твердым или жидким. Примерами твердых носителей являются лактоза, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода и т.п. Аналогично, носитель или разбавитель может содержать замедлитель или добавку пролонгированного действия, известные специалистам, такие как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина отдельно или с воском, этилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, метилметакрилатом и т. п.
Можно использовать различные фармацевтические формы. Так, при применении твердого носителя препарат можно таблетировать, помещать в твердые желатиновые капсулы в виде порошка или использовать в виде гранул, либо в виде лепешек или пастилок. Количество твердого носителя может изменяться, но обычно составляет примерно от 25 мг до примерно 1 г. При применении жидкого носителя препарат используется в виде сиропа, эмульсии, мягких желатиновых капсул, стерильного раствора для инъекций или суспензии в ампулах или флаконах, либо в виде неводной жидкой суспензии.
Для получения сохранной водорастворимой формы дозы, предлагаемую фармацевтически приемлемую соль растворяют в водном растворе органической или неорганической кислоты, например, в 0,3М растворе янтарной кислоты или лимонной кислоты. Если нет растворимой формы соли, средство можно растворять в соответствующем сорастворителе или сочетании сорастворителей. Примеры подходящих сорастворителей включают, среди прочего, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, глицерин и т.п. в концентрациях, составляющих 0-60% общего объема. В качестве примера, соединение формулы I растворяют в ДМСО и разводят водой. Препарат также может быть в виде раствора соли, являющейся действующим началом, в соответствующем водном носителе, например, в воде или изотоническом физиологическом растворе или растворе декстрозы.
Очевидно, что фактическая дозировка средств, применяемых в предлагаемых препаратах, будет меняться в зависимости от применяемого комплекса, конкретной рецептуры препарата, метода введения и конкретного места, организма и заболевания, подлежащего лечению. Учитывая опытный характер средства, специа листы могут подбирать оптимальные дозы для данного набора условий, пользуясь известными тестами по определению дозировки. Для перорального введения примерная суточная доза обычно составляет примерно от 0,001 примерно до 1000 мг/кг веса тела, предпочтительно примерно от 0,001 примерно до 50 мг/кг веса тела, при этом курсы лечения повторяются с соответствующими интервалами. Введение пролекарства обычно дозируется по весовым концентрациям, химически эквивалентным весовым концентрациям полной действующей формы.
Предлагаемые препараты могут изготовляться общеизвестными способами, применяемыми для приготовления фармацевтических препаратов, например, с использованием обычных приемов, таких как смешивание, растворение, гранулирование, дражирование, растирание в тонкий порошок, эмульгирование, капсулирование, включение или лиофилизацию. Фармацевтические препараты можно составлять обычным способом с применением одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, которые можно выбирать из наполнителей и присадок, обеспечивающих переработку активных соединений в препараты, пригодные для фармацевтического употребления.
Правильная рецептура определяется выбранным путем введения. При приготовлении для инъекций предлагаемые средства можно готовить в виде водных растворов предпочтительно в физиологически совместимых буферных растворах, таких как раствор Ханка, раствор Рингера, или физиологический солевой буферный раствор. Для введения через слизистую оболочку в рецептуре используют смачивающие вещества, подобранные для конкретного проницаемого барьера. Такие смачивающие вещества широко известны в технике.
Для перорального введения можно составлять рецептуру с соединениями, совмещая активные соединения с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в технике. Такие носители позволяют приготовлять предлагаемые соединения в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, пульп, суспензий и т. п. для перорального употребления пациентом, проходящим лечение. Фармацевтические препараты для перорального введения можно приготовлять с использованием твердого наполнителя в смеси с активным ингредиентом (средством), при этом можно молоть полученную смесь, а смесь гранул можно перерабатывать при необходимости, добавив соответствующие присадки, для получения таблеток или ядер драже. Подходящие наполнители включают такие наполнители, как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит и препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, камедь, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы или поливинилпирролидон (ПВП). При необходимости можно вводить другие средства, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгининовую кислоту либо ее соль, например, альгинат натрия.
На ядра драже наносят соответствующие покрытия. С этой целью можно применять концентрированные растворы сахара, которые могут также содержать гуммиарабик, поливинилпирролидон, гель Карбопол, полиэтиленгликоль и (или) двуокись титана, лаковые растворы и соответствующие органические растворители или смеси растворителей. В таблетки или покрытия драже можно добавлять красители или пигменты для маркировки или для обозначения различных сочетаний активных средств.
Фармацевтические препараты для перорального введения включают составные капсулы из желатина, а также мягкие капсулы из желатина с пластификатором, например, глицерином или сорбитом. Составные капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и (или) смазками, такими как тальк или стеарат магния, а также дополнительно могут содержать стабилизаторы. В мягких капсулах активные средства могут быть растворены или суспендированы в соответствующих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут вводиться стабилизаторы. Все препараты для перорального введения должны быть в дозировках, пригодных для такого введения. Для трансбуккального введения (через ротовую полость) препараты могут быть в виде таблеток или пастилок, приготовленных обычными способами.
Для введения через нос или для введения ингаляцией соединения для предлагаемого применения удобно доставлять в виде аэрозольного распылителя в упаковках под давлением или в виде распылителя с подходящим носителем, например, дихлородифторметаном, трихлорофторметаном, дихлоротетрафторэтаном, углекислым газом или другим подходящим газом. При применении распылителя в упаковке под давлением дозировка может устанавливаться применением клапана, рассчитанного на выдачу определенного количества материала. Капсулы и патроны из желатина для применения в ингаляторе или инсуфляторе и т.п. можно приготовлять в виде порошковой смеси соединения и соответствующей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Соединения можно приготовлять в виде препаратов для парентерального введения инъекцией, например, введением шарика или непрерывным вливанием. Препараты для инъекций могут быть в виде единичной дозы, например, в ампулах или в упаковках, содержащих ряд доз, с добавлением консерванта. Препараты могут быть в виде суспензий, растворов или эмульсий в маслянистых или водных носителях и могут содержать средства приготовления, такие как взвешивающие, стабилизирующие и (или) диспергирующие добавки.
Фармацевтические препараты для парентерального введения включают водные растворы в водорастворимом виде. Кроме того, можно приготовлять суспензии активных средств в виде соответствующих маслянистых суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, либо липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества для увеличения вязкости, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит или декстран. Дополнительно суспензия также может содержать соответствующие стабилизаторы или средства улучшения растворимости соединений с целью приготовления более концентрированных растворов.
Для внутриглазного введения соединение формулы I, II, III или IV приготовляют в фармацевтически приемлемом носителе такого вида, чтобы соединение поддерживалось в контакте с глазной поверхностью в течение достаточного времени для проникновения соединения в районы роговицы и внутренние отделы глаза, включая, например, переднюю камеру, заднюю камеру, стекловидное тело, внутриглазную жидкость, жидкую часть стекловидного тела, роговицу, радужно-цилиарную область, хрусталик, сосудистую оболочку с сетчаткой и склеру. Фармацевтически приемлемым офтальмологическим носителем может быть мазь, растительное масло или капсулирующий материал. Предлагаемое соединение можно также вводить путем инъекции непосредственно в стекловидное тело и его жидкую часть.
Вместе с тем, активный ингредиент может быть в виде порошка для состава, смешиваемого с соответствующим носителем, например, стерильной не содержащей пирогенов водой непосредственно перед употреблением. Соединения также могут быть в составах для ректального введения, например, в виде свечей или удерживающих клизм, например, содержащих обычные основания для свечей, такие как масло какао или другие глицериды.
Кроме описанных выше препаратов, можно также приготовлять соединения в составе вживляемых препаратов. Такие долгосрочные препараты можно вводить имплантацией (например, подкожно, внутримышечно или внутриглазным введением) либо внутримышечной инъекцией. Так, например, соединения можно вводить в состав с соответствующими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами либо в виде слаборас творимых производных, например, слаборастворимых солей.
Фармацевтический носитель для гидрофобных соединений представляет собой системы сорастворителей в виде бензилового спирта, неполярного ПАВ, смешиваемого с водой органического полимера и водной фазы. Система сорастворителей может быть в виде системы сорастворителей νΡΌ. νΡΌ представляет собой раствор 3 вес./об.% бензинового спирта, 8 вес./об.% неполярного поверхностно-активного полисорбата 80 и 65 вес./об.% полиэтиленгликоля 300 с добавлением абсолютного этанола до полного объема. Система сорастворителей νΡΌ (νΡΌ:5^) содержит νΡΌ, разбавленный в соотношении 1:1 5% водным раствором декстрозы. Эта система сорастворителей хорошо растворяет гидрофобные соединения и сама по себе обладает низкой токсичностью при системном введении. Разумеется, соотношения в системе сорастворителей могут существенно изменяться, не нарушая ее свойства растворимости и токсичности. Далее, можно изменять виды отдельных составных частей сорастворителей: например, можно применять другие малотоксичные неполярные ПАВ вместо полисорбата 80; можно изменять долю полиэтиленгликоля; можно вводить другие биосовместимые полимеры взамен полиэтиленгликоля, например поливинилпирролидон, а другие полисахара и полисахариды могут быть заменены декстрозой.
Вместе с тем, можно использовать другие системы доставки гидрофобных фармацевтических соединений. Примерами носителей для доставки или носителей гидрофобных лекарств являются липосомы и эмульсии. Можно также применять некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид, хотя обычно ценой повышенной токсичности. Кроме того, соединения можно доставлять с помощью системы пролонгированного действия, например полунепроницаемых матриц из твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтическое средство. Разработаны и известны в технике разнообразные материалы пролонгированного действия. Капсулы пролонгированного действия в зависимости от своей химической природы могут выделять соединения в течение срока от нескольких недель до более 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической устойчивости терапевтического реагента можно применять дополнительные меры для стабилизации белка.
Фармацевтические препараты могут также содержать соответствующие твердофазные или гелеобразные носители или наполнители. Примерами таких носителей или наполнителей являются карбонат кальция, фосфат кальция, сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоль.
Некоторые предлагаемые соединения могут быть в виде солей фармацевтически совмес тимых противоионов. Фармацевтически совместимые соли могут быть образованы со многими кислотами, включая соляную, серную, уксусную, молочную, виннокаменную, яблочную, янтарную и т.п. Соли имеют более высокую растворимость в водных или других протонных растворителях, чем в соответствующие свободноосновные формы.
Приготовление предпочтительных предлагаемых соединений подробно описано в следующих ниже примерах, при этом специалисту понятно, что представленные химические реакции можно легко приспособить для приготовления ряда других предлагаемых ингибиторов протеинкиназ. Например, синтез не представленных примерами предлагаемых соединений можно успешно проводить, вводя изменения, очевидные специалистам, например, защищая соответствующим образом взаимовлияющие группы, заменяя одни реагенты на другие известные реагенты, либо производя обычные изменения условия проведения реакций. В то же время другие описанные здесь реакции или известные реакции будут признаны применимыми для приготовления других предлагаемых соединений.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
При отсутствии других указаний в приведенных ниже примерах все температуры даны в градусах Цельсия, а все части и проценты - весовые. Реагенты приобретаются у коммерческих поставщиков, таких как А1бпс11 С11С1шса1 Сотрапу или Ьапсайег 8уп111е515 Иб. и при отсутствии особых указаний они используются без дополнительной очистки. Тетрагидрофуран (ТГФ) и Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) приобретают у компании А1бпс11 в бутылях 8иге 5еа1 и употребляют непосредственно после получения. Если особо не оговорено, все растворители очищают, используя стандартные методы, хорошо известные специалистам в данной области.
Приведенные ниже реакции проводят, в общем, при положительном давлении азота или с осушительной трубкой при окружающей температуре (при отсутствии других указаний), в безводных растворителях, при этом используют реакционные колбы с резиновыми разделителями для введения субстратов и реагентов шприцем. Стеклянную посуду сушат в печи и (или) нагреванием. Аналитическую тонкослойную хроматографию (тонкослойная жидкостная хроматография) проводят на пластинах силикагеля на стеклянной подложке 60 Е 254 фирмы Апа1у1ес11 (0,25 мм) с элюированием при соответствующих соотношениях растворителей (об./об.) с указанием вида при необходимости. Реакции анализируют методом тонкослойной хроматографии и оканчивают по расходу исходного материала.
Визуализацию пластин производят распылением реагента р-анизальдегид или фосфомо либденовой кислотой (фирма А1бпс11 С11е1шса1 20 вес.% в этаноле) и активацией нагреванием. При отсутствии других указаний обработку обычно проводят удвоением реакционного объема реакционным растворителем или экстрагирующим растворителем с последующей промывкой указанными водными растворами, используя 25% объема от объема экстрагирования. Растворы продуктов сушат над безводным №128О4 перед фильтрацией и выпариванием растворителей при пониженном давлении в ротационном выпарном аппарате, при этом отдельно указывается, когда растворители удаляют в вакууме. При отсутствии других указаний в примерах флэш-хроматографию (8Ш1 е1 а1., Т Огд. СЬет., 43, 2923 (1978)) проводят с применением силикагеля Вакег класса флэш (47-61 мкм) при соотношении силикагель: неочищенный материал около 20:1 - 50:1 и при окружающем давлении.
Спектры 'Н-ЯМР записывают прибором Вгикег, работающим на частоте 300 МГц, а спектры 13С-ЯМР записывают на частоте 75 МГц. Спектры ЯМР получают в виде растворов СБСЕ, (данные в ррт [ч/млн]), используя в качестве эталона хлороформ (7,25 ррт и 77,00 ррт) или СБ3ОБ (3,4,4,8 ррт и 49,3 ррт), или при необходимости внутри тетраметилсилан (0,00 ррт). При необходимости используют другие растворители для ЯМР. При множественности пиков используют следующие сокращения: 5 (синглет), б (дуплет), I (триплет), т (мультиплет), Ьг (уширение), бб (дуплет дуплетов), 6ΐ (дуплет триплетов). Если даются константы взаимодействия, они приведены в герцах (Гц).
Инфракрасные (ИК) спектры записывают на спектрометре Реткт-Е1тег ЕТ-ΙΚ в виде беспримесных масел, гранул КВг, или растворов СБС13, при этом они даются в волновых числах (см-1). Массовые спектры получают с помощью жидкостной масс-спектрометрии с вторичной ионизацией (Ь81М8) или электрораспылением. Все точки плавления (т.пл.) - без поправок.
Пример 1(а). 3-[Е-2-(3,4-Диметоксифенил) винил]-6-(3 -метокси-4-гидроксифенил)-1Ниндазол.
3-[Е/2-2-(3,4-Диметоксифенил)винил]-6[3 -метокси-4-(метоксиметокси)фенил]-1Ниндазол (~205 мг, 0.461 ммол (теория)) растворяют в тетрагидрофуране (ТГФ, 10 мл) и обрабатывают водой (10 мл) и трифторуксусной кислотой (ТЕ А, 20 мл). Реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 30 мин. Смесь разбавляют толуолом (100 мл), и летучие материалы удаляют при пониженном давлении (30 мм рт.ст., 35°С) с получением сгущенного объема ~ 5 мл. Снова добавляют толуол (100 мл), и смесь сгущают при пониженном давлении с получением неочищенного материала, все еще содержащего некоторое количество кислоты. Материал делят между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, органический материал отделяют, сушат над сульфатом натрия, сливают, и сгущают при пониженном давлении. Остаток - смесь олефиновых изомеров (~185 мг, 0,461 ммол (теория)) отбирают в дихлорметане (50 мл) при 23°С и обрабатывают йодом (80 мг). Смесь перемешивают при 23°С в течение 12 ч. Смесь обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и 5% водным раствором бисульфита натрия (10 мл). Смесь разбавляют этилацетатом (200 мл), и органический материал промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают на кремнеземе (40 мл, смесь 6:4 -> 7:3 этилацетат/гексан), и все фракции, содержащие целевой материал, совмещают, сгущают и осаждают из двухслойной смеси дихлорметан/гексана (1:3) с получением 3-[Е-2(3,4-диметоксифенил)винил]-6-(3-метокси-4гидроксифенил)-1Н-индазола в виде белого твердого вещества (93 мг общий выход): К зт 0.42, р 0.35 (смесь 7:3 этилацетат-гексан); ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 3324,
1600, 1514, 1463, 1422, 1264, 1137, 1024, 959, 852 см-1; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10,0 (Ьз, 1Н), 8,08 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,59 (з, 1Н), 7,49 (ά, 1Н, 1=16,6 Гц), 7,45 (άά, 1Н, 1=1,4, 8,4 Гц), 7,34 (ά, 1Н, 1=16,6 Гц), 7,20-7,12 (т, 4Н), 7,03 (ά, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,91 (ά, 1Н, 1=8,2 Гц), 5,68 (Ьз, 1Н), 3,99 (з, 3Н), 3,97 (з, 3Н), 3,93 (з, 3Н); 13С ЯМР (СБС13) δ
149.6, 149,5, 146,0, 144,0, 142,6, 140,8, 133,9,
131,4, 130,7, 121,7, 121,4, 120,9, 120,4, 120,2,
118.6, 115,4, 111,7, 110,8, 109,1, 108,2, 56,4, 56,3, 56,2; масс-спектрометрия с высоким разрешением (электрораспыление) |т Ί1| ζ теория 403,1658, найдено 403,1658, [т-Н]/г теория 401, найдено 401.
Исходный материал получают следующим образом:
б)
НО
ΚΙ, Η^ΟΟίοδΟ-Ο
------►
К 6-аминоиндазолу (40,8 г, 0,3065 мол) в 2литровой (2 л) круглодонной колбе, содержащей большую магнитную мешалку, добавляют лед (56 г), а затем воду (128 мл), и опускают реакционный сосуд в ледяную баню. К этой суспензии при перемешивании при 0°С добавляют концентрированную водную НС1 (128 мл, 1,53 мол). Непосредственно вслед за этим добавляют раствор ΝαΝΟ2 (23,3 г, 0,338 мол) в воде (96 мл). Через 10 мин перемешивания при 0°С добавляют ΚΙ (61 г, 0,368 мол) сначала очень медленно (~100 мг за один раз, так как первые малые порции ΚΙ вызывают бурное выделение газа), а затем быстрее (всего за 5 мин). Удаляют холодную баню, и реакционную смесь согревают до 40°С (выделяется газ). При снижении количества выделяемого газа (~30 мин) реакционную смесь согревают до 50°С в течение 30 мин. Далее смесь охлаждают до 23°С и добавляют раствор 3Ν ЫаОН (320 мл) для нейтрализации, а затем - 50% насыщенного раствора Ναΐ 1СО3 (320 мл). Далее суспензию фильтруют через воронку Бюхнера с получением темного красноватокоричневого твердого вещества. Твердое вещество собирают теплым ТГФ (800 мл) и добавляют кремнезем (600 мл безводн.) при перемешивании. К этой суспензии добавляют гексан (1,2 л), и смесь фильтруют в вакууме через слой кремнезема (300 мл) в большом спеченном фильтре. Кремнезем далее промывают 2 л 40% ТГФ в гексане. Фильтраты совмещают и сгущают при пониженном давлении с получением твердого вещества. Далее твердое вещество переводят в порошок этилацетатом (~100 мл), фильтруют и высушивают при пониженном давлении с получением 6-йодо-1Н-индазола в виде светло-коричневого твердого вещества (36,1 г, выход 48%): К зт 0,12, р 0,48 (смесь гексан - ЕЮЛе 1:1); 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13)
7,9 (з, 1Н), 7,8 (з, 1Н), 7,42 (ά, 1Н), 7,33 (ά, 1Н); масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Н]/г теория 245, найдено 245, [т-Н]/г теория 243, найдено 243.
МаСМ-Ви, МиС1.
ТНЕ, О *С, 40 т1п у || Д
К раствору 6-йодо-1Н-индазола (7,35 г, 30,1 ммол, 1 экв.) в ТГФ (100 мл), доведенному до 0°С в аргоне, добавляют ΐ-бутоксид натрия (2,89 г, 30,1 ммол, 1 экв.). Наблюдается изменение цвета с оранжевого на красный. Добавляют в виде одной порции мезитиленсульфонил хлорид (6,60 г, 30,1 ммол, 1 экв.) и удаляют ледяную баню, после чего дают реакционной смеси согреться до 23°С. Через 40 мин смесь гасят насыщенным хлоридом аммония и делят между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагируют всего 3 раза этилацетатом. Совмещенный органический материал промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и сгущают при пониженном давлении с получением 6-йодо-1(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-1Н-индазола в виде оранжевого твердого вещества (12.8 г, выход 100%, смесь 2:1). 1Н ЯМР (СЭС13) 8,51 (з, 1Н), 7,95 (з, 0,66Н, основной изомер), 7,91 (з, 0,33Н, второстепенный изомер), 7,47 (ά, 0,33Н, 1=8,4 Гц), 7,29 (ά, 0,33Н, 1=8,4 Гц), 7,26 (ά, 0,66Н, 1=8,9 Гц), 7,18 (ά, 0,66Н, 8,9 Гц), 6,84 (з, 2Н), 2,51 (з, 6Н), 2,15 (з, 3Н).
(ш)
Смесь 6-йодо-1-(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-1Н-индазола (5.78 г, 13,56 ммол, 1,00 экв.) и 3-метокси-4-(метоксиметокси) бензолбороновой кислоты (3,45 г, 16,27 ммол, 1,20 экв.) в аргоне растворяют в диоксане (15 мл) и воде (2,0 мл). К этому раствору добавляют триэтиламин (2,83 мл, 20,3 ммол, 1,5 экв.), карбонат калия (2,8 г, 20,3 ммол, 1,5 экв.) и дихлоробис(трифенилфосфин)палладий (476 мг, 0,78 ммол, 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают до 90°С в течение 2 ч и затем охлаждают до 23°С. Смесь делят между этилацетатом (250 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл). Органический материал сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают при пониженном давлении с получением неочищенного 6-(3 -метокси-4-метоксиметоксифенил)-1(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-1Н-индазола, который сушат в глубоком вакууме в течение 15 ч и используют без дальнейшей очистки.
3-Метокси-4-(метоксиметокси)бензилбороновую кислоту готовят следующим образом. Готовят в 100-мл колбе раствор 50% КОН в воде (20 г КОН, 7 экв., 20 г льда) в аргоне. К этой быстро перемешиваемой смеси при 0°С (поддерживаемой ледяной баней) добавляют дихлорметан (50 мл), а затем - 4-бромо-2-метоксифенол (10,1 г, 50 ммол, 1,00 экв.), метоксиметилхлорид (МОМС1) (4,00 мл, 42,5 ммол, 1,05 экв.) и бромид тетрабутиламмония (322 мг, 1 ммол, 0,02 экв.). Баню удаляют, и смеси дают медленно согреться до 23°С при энергичном перемешивания в течение 2 ч. Смесь переносят в делительную воронку и разбавляют дихлорметаном (350 мл) и водой (300 мл) для облегчения переноса. Органический материал (теперь нижний слой) отделяют, сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают при пониженном давлении с получением 4-бромо-2-метокси-1(метоксиметокси)бензола в виде желтой жидкости, чистой по 1Н ЯМР (11,9 г, 97%): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,0 (8, 3Н), 5,13 (8, 2Н), 3,84 (δ, 3Н), 3,47 (δ, 3Н), масс-спектроскопия (Е1) |т+Н|/х теория 235, найдено 235. В 50-мл круглодонной колбе отбирают 4-бромо-2-метокси-1-(метоксиметокси)бензол (4,80 г, 19,4 ммол, 1,00 экв.) в ТГФ (35 мл) и охлаждают до -78°С (20 мин на этот объем). К смеси добавляют п-ВиЕ1 (12,75 мл, 1,6 М в гексане, 20,4 ммол, 1,05 экв.), и смесь перемешивают при -78°С в течение 40 мин. Далее ее вводят через канюлю во вторую колбу, содержащую В(ОМе)3 (22 мл, 194 ммол, 10 экв.) ТГФ (50 мл) при -78°С. Через 20 мин холодную баню удаляют. После согревания в течение 15 мин (~0°С, лед со стороны колбы начинает таять) добавляют к реакционной смеси воду (50 мл) при перемешивании в течение 45 мин. Смесь сгущают при пониженном давлении для удаления большей части ТГФ, а затем делят между этилацетатом (300 мл) и водой (150 мл), которую предварительно подкисляют добавлением небольшого количества 20% лимонной кислоты (~10 мл). Органический материал сушат над сульфатом натрия и сгущают при пониженном давлении с получением твердого вещества.
После перевода в порошок этилацетатом (10 мл) и гексаном (5 мл) с последующим фильтрованием получают 3-метокси-4-(метоксиметокси)бензолбороновую кислоту в виде белого твердого вещества (3,15 г, 77%): В£ 8т 0,59, р 0,18 (смесь этилацетат-гексан 1:1); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,85 (б, 1Н, 1=8 Гц), 7,72 (δ, 1Н),
7,22 (б, 1Н, 1=8 Гц), 5,30 (δ, 2Н), 4,00 (δ, 3Н),
3,55 (δ, 3Н).
(ίν)
Неочищенный 6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1-(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-1Н-индазол (в аргоне) растворяют в ТГФ (20 мл) и обрабатывают 1Ν №ОН в МеОН (70 мл с дегазаций барботажем аргона в течение 3-5 мин). Смесь нагревают до 45°С в течение 1 ч и остужают. Смесь нейтрализуют добавлением 1Ν НС1 (50 мл), а затем - насыщенного раствора бикарбоната натрия (200 мл). Продукт в этилацетате (350 мл) сушат над сульфатом натрия и сгущают при пониженном давлении с получением неочищенного 6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1Н-индазола. Очистка хроматографией на силикагеле (500 мл кремнезема, 20% этилацетата в бензоле (1,8 л), 30% этилацетата в бензоле (1,8 л)) дает 6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1Н-индазола (1,19 г, 31%): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,80 (δ, 1Н), 7,69 (б, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 7,52 (δ, 1Н), 7,29 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,16 (δ, 1Н), 7,13 (δ, 1Н), 7,08 (δ, 1Н), массспектроскопия (электрораспыление) |ιη+Ν;·ι|/ζ теория 337, найдено 337; |ιη+ί.Ί-|/ζ теория 349, найдено 349.
(V)
В 100-мл круглодонной колбе в атмосфере аргона растворяют 6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1Н-индазол (1,19 г, 4,18 ммол, 1 экв.) в диоксане (25 мл) и 3Ν ЫаОН (14 мл). Эту смесь обрабатывают йодом (1,17 г, 14,60 ммол, 1,10 экв.), вводимым примерно 5 порциями (~10 мин). Добавляют несколько дополнительных порций (~4) йода (по 50 мг каждая) до завершения реакции по показаниям тонкослойной жидкостной хроматографии (смесь 3:7 этилацетат/гексан). Смесь подкисляют 20% лимонной кислотой (25 мл) и добавляют 5% ЫаН8О3 (20 мл). Смесь делят между этилацетатом (150 мл) и водой (100 мл). Органический материал промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (80 мл) и рассолом (50 мл), сушат над сульфатом натрия и сгущают при пониженном давлении. Очистка кристаллизацией из этилаце тата (3 мл), а затем гексана (7 мл) дает чистый 3-йодо-6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)1Н-индазол в виде твердого вещества (1,33 г, 78 %): 1Н ЯМР (СОС13) δ 10,48 (Й8, 1Н), 7,62 (8, 1Н), 7,57 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,47 (бб, 1Н, 1=1,3,
8,5 Гц), 7,18 (т, 3Н), 5,29 (8, 2Н), 3,99 (8, 3Н),
3,55 (8, 3Н).
(νΐ)
100-мл круглодонной колбе растворяют 3йодо-6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1Ниндазол (921 мг, 2,245 ммол, 1,00 экв.) в ТГФ (36 мл) и охлаждают до -78°С (8 мин на это количество). Добавляют раствор Р11Ы (2,5 мл, 1,8 М, 4,49 ммол, 2,00 экв.), и перемешивают смесь в течение 30 мин. Добавляют раствор 8-ВиЬ1 (3,63 мл, 4,71 ммол, 2,1 экв.), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -78°С. Добавляют чистый ДМФ (1,4 мл, 18 ммол, 8,0 экв.). Далее удаляют холодную баню, а оставляют реакционную смесь на воздухе для медленного согревания до 0°С. По мере таяния льда добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл). Продукт экстрагируют в этилацетат (200 мл) из насыщенного раствора бикарбоната натрия (еще 75 мл), сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле (450 мл кремнезема, смесь 4:6 этилацетат/гексан) дает 6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1Н-индазол-3-карбальдегид (498 мг, 71%): К£ 8т 0.30, р 0,14 (смесь этилацетатгексан 4:6); Ί1 ЯМР (СОС13) δ 10,85 (Й8, 1Н),
10,25 (8, 1Н), 8,37 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,67 (8, 1Н),
7,60 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,26 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,19 (т, 2Н), 5,30 (8, 2Н), 3,99 (8,3Н), 3,55 (8, 3Н).
(νϋ)
6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1Ниндазол-3-карбальдегид (441 мг, 1,41 ммол, 1,0 экв.) собирают в виде суспензии в дихлорметане (15 мл) и охлаждают до 0°С. Эту смесь обрабатывают солянокислой солью мезитиленсульфонила (324 мг, 1,48 ммол, 1,05 экв.) и диметиламино пиридином (ДМАП) (181 мг, 1,48 ммол, 1,05 экв.). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и гасят добавлением воды. Смесь делят между водой и органическим слоем в виде смеси 1:1 этилацетат/гексан. Органический материал сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищают хроматографией на силикагеле (50 мл кремнезема, смесь 3:7 этилацетат/гексан) с получением 6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1-(2,4,6триметилбензолсульфонил)-1Н-индазол-3карбальдегида (374 мг, 54%): Г, 8т 0.17, р 0.53 (этилацетат-гексан 4:6); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10.20 (8, 1Н), 8.41 (8, 1Н), 8.37 (б, 1Н, 1=8.5 Гц), 7.73 (бб, 1Н, 1=1.4, 8.4 Гц), 7.3 (т, 3Н), 7.08 (8, 2Н),
5.36 (8, 2Н), 4.08 (8, 3Н), 3.71 (8, 3Н), 2.74 (8, 6Н),
Тонкоизмельченный бромид трифенил(3,4диметоксибензил)фосфония (1,09 г, 2,22 ммол, 4,0 экв.) собирают в виде взвеси в ТГФ (15 мл) и охлаждают до -78°С. К этой смеси добавляют пВиЫ (1,04 мл, 1,6 М, 1,66 ммол, 3,0 экв.) с получением красно-оранжевого раствора. Смесь согревают до 23°С в течение 1 ч. Далее этот раствор доливают через канюлю к находящемуся при 0°С раствору 6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1-(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-карбальдегида(274 мг, 0,554 ммол, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин и гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь делят между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический материал \\Д8 сгущают при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на силикагеле (50 мл кремнезема, смесь 3:7 > 4:6 этилацетат/гексан) с получением смеси 2,5:1 цис/транс 3-[2-(3,4-диметоксифенил)винил]-6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1-(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-1Ниндазола (289 мг, 83%): К£ 8т 0,53, р 0,32 (смесь этилацетат-гексан 4:6)/Н ЯМР (СЭС13) δ 8,35 (8, 0,3Н), 8,32 (8, 0,7Н), 8,03 (б, 0,3Н, 1=8,4 Гц),
7,60-6,85 (т, Н), 6,65 (б, 0,7Н, 1=8,4 Гц), 6,60 (б, 0,7Н, 1=12,5 Гц), 5,30 (8, 0,6Н), 5,29 (8, 1,4Н), 4,00-3,50 (8 синглеты, 12Н), 2,72 (8, 1,8Н), 2,67 (8, 4,2Н), 2,34 (8, 3Н); масс-спектроскопия (электрораспыление) |т+Н|/х теория 629, найдено 629, [т-Щ/ζ теория 627, найдено 627.
(IX)
Раствор 1М КОН (1,0 г, 17,8 ммол) в смеси 1:1 вода/МеОН (всего 18 мл) готовят в атмосфере аргона и дегазируют циклами вакуумирования и продувки аргоном (5 раз). Растворяют в отдельной колбе 3-[2-(3,4-диметоксифенил)винил]-6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)1-(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-1Н-индазол (289 мг, 0,461 ммол, 1,0 экв.) в ТГФ (8 мл) в атмосфере аргона. К этому раствору добавляют указанный выше раствор 1М КОН (10 мл, смесь 1:1 вода/МеОН). Реакционную смесь согревают до 30°С и оставляют при перемешивании на 7 ч. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 20% лимонной кислоты (7 мл). Полученную смесь делят между этилацетатом (150 мл) и водой (100 мл). Органический материал отделяют, сушат над сульфатом натрия, сливают, и сгу37 щают при пониженном давлении с получением цис и транс 3-[2-(3,4-диметоксифенил )винил]-6(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1Ниндазола (используемого без очистки): Вр зт 0,46, р1 0,17, р2 0,23 (смесь этилацетат-гексан 1:1); Ή ЯМР изомер (СЭС13) δ 7,55 (з, 1Н), 7,37,1 (т, 6Н), 7,02 (άά, 1Н, 1=1,9, 8,3 Гц), 6,85 (б, 1Н, 1=12,5 Гц), 6,78 (ά, 1Н, 1=12,5 Гц), 6,74 (ά, 1Н, 1=8,3 Гц), 5,21 (з, 2Н), 3,88 (з, 3Н), 3,70 (з, 3Н), 3,43 (з, 3Н), 3,42 (з, 3Н). массспектроскопия (электрораспыление) [т+Н]// теория 447, найдено 447, [т-Н]/г теория 445, найдено 445.
Пример 1(Ь). 3-(Е-Стирил)-6-(3-бензилокси-4-гидроксифенил)-1Н-индазол.
Пример 1(Ь) получают аналогично описанию, приведенному в примере 1(а), но вместо 4бромо-2-метоксифенола на этапе (ΐΐΐ) используют 4-бромо-2-бензилоксифенол. Вр зт 0,35, р 0,30 (этилацетат-гексан 4:6); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8,06 (ά, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,63-7,18 (т, 17Н), 7,05 (ά, 1Н, 1=8,2 Гц), 5,19 (з, 2Н). Масс-спектроскопия (О) [т+Н]/г теория 419, найдено 419, [т-Н]/г теория 417, найдено 417.
Пример 1(с). 3-[Е-2-(3,4-Диметоксифенил) винил]-6-(3-аллилокси-4-гидроксифенил)-1Ниндазол.
Пример 1(с) получают аналогично описанию, приведенному в примере 1(а), но вместо 3метокси-4-(метоксиметокси)бензолбороновой кислоты на этапе (ΐΐΐ) используют 3-аллилокси4-(метоксиметокси)бензолбороновую кислоту. Масс-спектроскопия (ЕЗД [М+Н]// теория 429, найдено 429; масс-спектроскопия (ЕЗД [М-Н]/г теория 427, найдено 427.
Пример 2(а). 3-(Нафталин-2-ил)-6-(3-метокси-4-гидроксифенил)-1 Н-индазол.
6-(4-Бензилокси-3-метоксифенил)-3-нафталин-2-ил-1Н-индазол (25 мг, 0,055 ммол) растворяют в смеси этилацетата (2 мл), бензола (2 мл) и метанола (2 мл). К этому раствору добавляют палладий на углероде (25 мг, 10 вес.%), и реактор пятикратно вакуумируют и продувают газообразным водородом. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней (д) при 23 °С и фильтруют через пробку из Целита. После сгущения и очистки хроматографией на силикагеле получают 3-(нафталин-2-ил)-6-(3-метокси-4 гидроксифенил)-1Н-индазол (8 мг, 40%): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10,3 (Ьз, 1Н), 8,50 (з, 1Н), 8,20 (ά, 1Н, I = 8 Гц), 7,98 (ά, 1Н, >8Н/), 7,90 (т, 1Н), 7,7-6,8 (т, 9Н), 3,98 (з, 3Н). Масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Н]/г теория 367, найдено 367, [т-Н]/г теория 365, найдено 365.
Исходный материал получают следующим образом:
(0
2-Бромонафталин (117 мг, 0.564 ммол, 6.0 экв.) растворяют в ТГФ (0,75 мл) и охлаждают до -78°С. Смесь обрабатывают п-ВиЕ1 (226 мкл, 2,5 М, 6,0 экв.) и оставляют для перемешивания при -78°С в течение 30 мин. Смесь затем добавляют через канюлю к свежевысушенному твердому ЯпС12 (139 мг, 0,80 ммол, 8,5 экв.), и полученную смесь согревают до 23°С (желтизна исчезает во время добавления). Через 30 мин при 23°С смесь добавляют через канюлю к смеси 6(4-бензилокси-3-метоксифенил)-3-йодо-1-(2,4,6триметилбензолсульфонил)-1Н-индазола (60 мг, 0,094 ммол, 1 экв.) и Р6(РРй3)4 (6 мг, 0,005 ммол, 0,05 экв.). Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, и делят смесь между насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и этилацетатом (15 мл). Органический материал сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 1:9 -2:8 этилацетат-гексан) дает 6-(4бензилокси-3-метоксифенил)-3-нафталин-2-ил1-(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-1Н-индазол в виде твердого вещества (42 мг, 70%):
зт 0,4, р 0,4 (этилацетат-гексан 3:7); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8,44 (з, 1Н), 8,41 (з, 1Н), 8,12 (ά, 1Н. 1=8 Гц), 8,05-7,00 (т, 17Н), 5,30 (з, 2Н), 4,02 (з, 3Н), 2,80 (з, 3Н), 2,34 (з, 3Н).
6-(4-Бензилокси-3-метоксифенил)-3-йодо1-(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-1Н-индазол получают, как описано в примере Да), этапы (ΐ) -
6-(4-Бензилокси-3-метоксифенил)-3-нафталин-2-ил-1 -(2,4,6-триметилбензол сульфонил)1Н-индазол превращают в 6-(4-бензилокси-3метоксифенил)-3-нафталин-2-ил-1Н-индазол как описано в примере 1(а), этап (ΐχ). Вр зт 0.40, р 0.17 (смесь этилацетат-гексан 3:7); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8,40 (з, 1Н), 8,12 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 8,10 (άά, 1Н, 1=1,6, 8,4 Гц), 7,93 (ά, 1Н, 1=8,3 Гц),
7,88 (т, 2Н), 7,61 (т, 1Н) 7,56 (з, 1Н), 7,43 (т, 5Н), 7,30 (т 3Н), 7,15 (ά, 1Н, I = 2,0 Гц), 7,08 (άά, 1Η, 1=2,1, 8,3 Гц), 6,91 (ά. 1Η, 1=8,3 Гц),
5,16 (δ, 2Η), 3.91 (δ, 3Η).
Пример 2(Ъ). 3-Фенил-6-(3-метокси-4гидроксифенил)-Ш-индазол.
Пример 2(Ъ) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 2(а), но вместо 2нафтиллития, полученного из 2-бромонафтилена на этапе (1) используют фениллитий. 1Η ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,87 (ά, 1Η), 7,83 (ά, 2Η), 7,55-7,27 (т, 5Η), 7,01 (т, 2Η), 6,80 (ά, 1Η), 3,83 (δ, 3Η), масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 317, найдено 317, [т-Щ/ζ теория 315, найдено 315.
Пример 2(с). 3-(3,4,5-Триметоксифенил)-6(3-метокси-4-гидроксифенил)-Ш-индазол.
Пример 2(с) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 2(а), но 3,4,5триметоксифенил бромид используют на этапе (ΐ) вместо 2-бромонафтилена. δт 0,67, р 0,38 (смесь этилацетат-гексан 8:2); 1Н ЯМР (СБС13) δ
7,93 (ά, 1Η, 1=8 Гц), 7,58 (δ, 1Η), 7,39 (ά, 1Η, 1=8 Гц), 7,10 (т, 4Η), 6,92 (ά, 1Η, 1=8 Гц), 3,90 (δ, 9Η), 3,85 (δ, 3Η); масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 407, найдено 407, [т-Щ/ζ теория 405, найдено 405.
Пример 2(ά). 3-(Ш-Индол-2-ил)-6-(3-метокси-4-гидроксифенил)-Ш-индазол.
Пример 2(ά) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 2(а), но вместо 2бромонафтилена на этапе (1) используют 1фенилсульфонилиндазол. δт 0,20, р 0,15 (смесь этилацетат-гексан 4:6); 1Η ЯМР (СБС13) δ 10,0 (Ьз, 1Η), 9,05 (Ъз, 1Η), 8,01 (ά, 1Η, 1=8,0 Гц),
7,55 (ά, 1Η, I = 8,0 Гц), 7,49 (δ, 1Η), 7,37 (ά, 1Η, 1=8 Гц), 7,29 (ά, 1Η0, 1=8 Гц), 7,2-7,1 (т, 5Η),
6,92 (ά, 1Η, 1=8 Гц), 5,63 (Ъз, 1Η); массспектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 356, найдено 356; [т-Щ/ζ теория 354, найдено 354.
Пример 2(е). 3-(Бензофуран-2-ил)-6-(3бензилокси-4-гидроксифенил)-Ш-индазол.
Пример 2(е) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 2(а) выше, но вместо 2-бромонафтилена на этапе (1) используют бензофуран. 1Η ЯМР (СВС13) δ 8,21 (ά, 1Η, 1=8,0 Гц), 7,60 (т, 3Η), 7,30-7,10 (т, 12Η), 7,01 (ά, 1Η, 1=8 Гц), 5,82 (Ъз, 1Η), 5,15 (δ, 3Η).
Пример 3. 3-(Ш-Индол-2-ил)-6-(3-метокси-4-гидроксифенил)-Ш-индазол.
3-(Ш-Бензоимидазол-2-ил)-6-(3-метокси4-метоксиметоксифенил)-Ш-индазол превращают в 4-[3-(Ш-бензоимидазол-2-ил)-Ш-индазол-6-ил]-2-метоксифенол по методике, описанной в примере 1(а) (3,5 мг, 28%). Массспектрометрия с высоким разрешением (ΓΑΒ) [т+Щ/ζ теория 357,1351, найдено 357,1349.
Исходный материал получают следующим образом:
6-(3-Метокси-4-метоксиметоксифенил)Ш-индазол-3-карбальдегид (из примера 1(а), этап (νΐ)) (20 мг, 0,064 ммол, 1 экв.) растворяют в дегазированной смеси 1: 1 МеОН-вода (0,7 мл) и обрабатывают уксусной кислотой (19 мкл, 5 экв.), 1,2-диаминобензолом (8,3 мг, 1,2 экв.) и уксуснокислой медью (II) (18 мг, 1,4 экв.) при 23°С. Смесь перемешивают 30 мин, разбавляют этанолом (3 мл) и водой (2 мл) и обрабатывают барботажным потоком 8Η2 в течение 3 мин, получая черный осадок. Смесь перемешивают в течение 12ч. Смесь фильтруют и сгущают. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 6:4 этилацетат-гексан)дает 3-( Ш-бензоимидазол-2ил)-6-(3-метокси-4-метоксиметокси-фенил)-Шиндазол в виде твердого вещества (14 мг, 54%);
δт 0,39, р 0,24 (эталацетат-гексан 6:4); 1Η ЯМР (СЭС13) δ 8,69 (ά, 1Η, >8Ηζ), 7,70 (Ъз, 2Η),
7,58 (δ, 1Η), 7,53 (ά, 1Η, 1=8 Гц), 7,30-7,15 (т, 7Η), 5,30 (δ, 2Η), 3,97 (δ, 3Η), 3,58 (δ, 3Η); массспектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 401, найдено 401, [т-Щ/ζ теория 399, найдено 399.
Пример 4(а). К-[3-(3-Стирил-1Н-индазол-
индазол-6-илокси)фенил]бензамида (0,09 г, 0,17 ммол) в 2 мл 6Ν НС1 (водной) и 3 мл МеОН нагревают при 65°С примерно в течение 4 ч. Охлажденный раствор осторожно выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Осадок фильтруют, собирают и проводят хроматографию на силикагеле с разбавлением смесью гек саны/ЕЮАс (1:1). №[3-(3-стирил-1Н-индазол-6илокси)-фенил]-бензамид получают в виде бежевого твердого вещества (32 мг, 50%): 1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 13,50 (8, 1Н), 10,32 (8, 1Н), 8,23 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,92 (б, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,72 (б, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,71-7,51 (т, 7Н), 7,51 - 7,47 (т, 3Н),
7,30 (!, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,05 (8, 1Н), 7,01 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,86 (бб, 1Н, 1=8,2, 2,3 Гц). Аналитический расчет для С28Н2^3О2-0,3Н2О: С 76,97; Н 4,98: N 9,62. Найдено: С 76,94; Н 5,13; N 9,40.
Исходный материал получают следующим образом:
фенола (10,47 г, 38,3 ммол), 3-хлороциклогекс2-енона (5,00 г, 38,3 ммол) и карбоната калия (5,82, 42,1 ммол) в 150 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь фильтруют и сгущают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны/ЕЮАс (2:1). При этом получают 3-[3-(бензгидрилиденамино)фенокси]циклогекс-2-енон в виде желтого твердого вещества, (8,82 г, 63%):
!Н ЯМР (СИС13) δ 7,78 (б, 2Н, 1=7,0 Гц),
7,50 (б, 1Н, 1=7,1 Гц), 7,45 (б, 2Н, 1=7,7 Гц),
7,34-7,10 (т, 6Н), 6,69 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,61 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,38 (8, 1Н), 4,89 (8, 1Н), 2,55 (!, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,34 (!, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,06 (т, 2Н). Аналитический расчет для С25Н2^О2-0,2Н2О: С 80,92; Н 5,81; N 3,78. Найдено: С 81,12; Н 5,81; N 3,72.
3-(Бензгидрилиденамино)фенол готовят следующим образом. При перемешивании раствор бензофенона (15,0 г, 82,8 ммол) и 3аминофенола (9,03 г, 82,8 ммол) в 25 мл толуола нагревают с обратным холодильником с удалением Н2О с помощью ловушки Дина-Старка в течение 3,5 ч. Образующиеся из охлаждаемой реакционной смеси кристаллы собирают вакуумной фильтрацией, промывают гексанами и высушивают на воздухе. При этом получают 3(бензгидрилиденамино)фенол в виде светложелтого твердого вещества (17,3 г, 76%): 1Н ЯМР (СИС13) δ 7,64 (б, 2Н, 1=7,1 Гц), 7,38 (б, 1Н, I = 7,1 Гц), 7,34 - 7,15 (т, 7Н), 7,04 (б, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,88 (!, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,82 (б, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,23 (8, 1Н), 6,21 (б, 1Н, 1=7,8 Гц). Аналитический расчет для С19Н^О: С 83,49; Н 5,53; N 5,12. Найдено: С 83,51; Н 5,65; N 5,03. (и)
Раствор 3 - [3 -(бензгидрилиден-амино)фенокси]циклогекс-2-енона (4,37 г, 11,89 ммол) в 20 мл ТГФ медленно приливают к раствору
Ь1НМП§ (25,0 мл 1,0 М раствора в ТГФ) в 10 мл ТГФ при -78°С. Через пять минут после окончания введения добавляют целиком транс-циннамомил хлорид (1,98 г, 11,89 ммол) и продолжают перемешивание при -78°С в течение 30 мин. Реакцию прекращают насыщенным раствором N4^1 и экстрагируют ЕЮ Ас (2х). Совмещенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1, высушивают (Мд§О4) и сгущают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны/ЕЮАс (5:1). При этом получают 3-[3-(бензгидрилиденамино)фенол]-6-(3-фенилакрилоил)циклогекс-2енон в виде желто-оранжевого твердого вещества (3,34 г, 56%): Ή ЯМР(СИС13) δ: 15,69 (8, 1Н),
7,80 (б, 2Н, 1=7,1 Гц), 7,63-7,01 (т, 15Н), 6,93 (б, 1Н, 1=15,6 Гц), 6,75 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,66 (б, 1Н, I = 8,0 Гц), 6,46 (8, 1Н), 4,92 (8, 1Н), 2,85 (!, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,62 (!, 2Н, 1=7,2 Гц). Аналитический расчет для С34Н2^О3: С 82,07; Н 5,47; N 2,82. Найдено: С 81,88; Н 5,53; N 2,81.
(ίϋ) о о
К перемешиваемому раствору 3-[3(бензгидрилиденамино)фенол]-6-(3-фенилакрилоил)циклогекс-2-енона (1,81 г, 3,64 ммол) в 10 мл смеси НОАс/ЕЮН(1:1) добавляют гидрат гидразина (2,0 мл, 41,23 ммол). Раствор нагревают при 75°С в течение 25 мин. После охлаждения реакционную смесь осторожно выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют ЕЮ Ас (2х). Совмещенный органический слой промывают насыщенным раствором №С1, высушивают (Мд§О4) и сгущают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны/ЕЮАс (1:1). 3-(3-стирил-4,5-дигидро-1Н-индазол-6-илокси)фениламин получают в виде желтого твердого вещества (539 мг, 45%). !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,55 (б, 2Н, 1=7,2 Нг), 7,38 (!, 2 Н, 1=7,2 Гц), 7,27 (!, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,05 (т, 3Н), 6,38 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,31 (8, 1Н),
6,23 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 5,52 (8, 1Н), 5,26 (8, 2Н),
2,92 (!, 2Н, 1=8,0 Гц), 2,58 (!, 2Н, 1=8,1 Гц). Аналитический расчет для С21Н1^3О-0,3Н2О: С 75,33; Н 5,90; N 12,55. Найдено: С 75,46; Н 5,96; N 12,35.
(IV)
К перемешиваемому раствору 3-(3-стирил4,5-дигидро-1Н-индазол-6-илокси)фениламина (50 мг, 0,15 ммол) и ^^диизопропилэтиламин (54 мкл, 0,31 ммол) в 5 мл СН2С12, добавляют бензоил хлорид (36 мкл, 0,31 ммол). Через 15 мин реакционную смесь разбавляют СН2С12 и промывают последовательно 0,5Ν НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, высушивают (Мд8О4) и сгущают при пониженном давлении. К перемешиваемому раствору остатка в 1,4-диоксане добавляют 2,3дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинона (ООО) (35 мг, 0,15 ммол). Через 1 ч реакционную смесь сгущают при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны/Е!ОАс (2:1). При этом получают №[3-(2-бензоил-3-стирил-1Ниндазол-6-илокси)фенил]бензамид в виде твердого вещества цвета ржавчины (90 мг, количественно): Ή ЯМР (СОС13) δ 8,13 (8, 1Н), 8,02 (б, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,94 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,74 (б, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,57-7,19 (т, 17Н), 6,84 (б, 1Н, 1=8,3 Гц).
Пример 4(Ь). №[3-(3-Стирил-1Н-индазол6-илокси) фенил] ацетамид.
Пример 4(Ь) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 4(а) выше, но вместо бензоилхлорида на этапе (ίν) используют уксусный ангидрид. 'Н ЯМР(ДМСО-б6) δ 13,08 (Ь8, 1Н), 10,03 (8, 1Н), 8,22 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,72 (б, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,52 (8, 2Н), 7,44-7,27 (т, 6Н), 7,01 (8, 1Н), 6,96 (бб, 1Н, 1=8,7, 2,1 Гц), 6,78 (б,
IH, 1=6,9 Гц), 2,01 (8, 3Н). Аналитический расчет для С23Н19№,О2-0,25 Н2О: С 73,88; Н 5,26; N
II, 24. Найдено: С 74,20; Н 5,57; N 10,82.
Пример 5(а). [3-(3-Стирил-1Н-индазол-6илокси)фенил]амид 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты.
Суспензию { 3 - [ 1 -(5 -метилтиазол-2-карбонил)-3-стирил-1Н-индазол-6-илоксил]фенил} амида 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты (57 мг, 0,10 ммол) и карбонат калия (50 мг, 0,36 ммол) в МеОН перемешивают при 23°С в течение 20 мин. Раствор фильтруют, разбавляют Е!ОАс и промывают рассолом (2х). Органический слой высушивают (Мд8О4) и сгущают при пониженном давлении. При этом получают [3(3-стирил-1Н-индазол-6-илокси)фенил]амид 5метилтиазол-2-карбоновой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества с выходом 47%.: Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,00 (8, 1Н), 10,80 (8, 1Н), 8,23 (б, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 7,79 (8, 2Н), 7,71 (!, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,53 (8, 2Н), 7,41-7,27 (т, 5Н), 7,04 (8, 1Н), 7,00 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,89 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 2,54 (8, 3Н). Аналитический расчет для С^Н^О^Ч^ЩО: С 65,98; Н 4,75; N 11,84; 8 6,78. Найдено: С 65,99; Н 4,71; N 11,58; 8, 6,76.
Исходный материал получают следующим образом:
(ΐ)
3-(3-Стирил-4,5-дигидро-1Н-индазол-6илокси)фениламин превращают в {3-[1-(5метилтиазол-2-карбонил)-3-стирил-1Н-индазол6-илоксил]фенил}амид 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты обработкой 5-метилтиазол-2карбоновой кислоты и НАТи (о-(2-азабензотиазол-1 -ил)-ННН'^-тетраметилурония гексафторофосфат) в ДМФ и обработкой смеси, обработкой ООО и выделением аналогично примеру 4(а), этап (ίν) (50% выход): 1Н
ЯМР(ДМСО-б6) δ 10,85 (8, 1Н), 8,45 (б, 1Н, 1=9,8 Гц), 8,24 (т, 3Н), 7,99-7,62 (т, 6Н), 7,54-
7,34 (т, 5Н), 6,96 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 2,64 (8, 3Н),
2,54 (8, 3Н).
Пример 5(Ь). 3-Метил-№[3-(3-стирил-1йиндазол-6-илокси)фенил]бензамид.
Пример 5(Ь) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 5(а) выше, но вместо 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты и НАТи на этапе (1) используют т-толилхлорид. Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,04 (8, 1Н), 10,28 (8, 1Н),
8,23 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,73-7,30 (т, 14 Н), 7,05 (8, 1Н), 6,99 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,87 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 2,38 (8, 3Н). Аналитический расчет для С29Н23№,О2-0,2Н2О-0,2 гексаны: С 77,78; Н 5,66; N 9,01. Найдено: С 77,80; Н 5,84; N 8,93.
Пример 6(а). №(3-{3-[2-(4-Хлорофенил)винил]-1Н-индазол-6-илокси}фенил)бензамид.
Используя N-(3-{1 -бензоил-3-|2-(4-хлорофенил)винил]-1Н-индазол-6-илоксил}фенил) бензамид, пользуются общим регламентом примера 5(а) для получения целевого соединения в виде кремового твердого вещества с выходом 72%: Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,07 (8, 1Н), 10,32 (8, 1Н), 8,24 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,92 (б, 2Н, 1=7,1 Гц), 7,76 (б, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,59-7,40 (т, 10Н), 7,05 (8, 1Н), 7,00 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,87 (б, 1Н, 1=7,9 Гц). Аналитический расчет для
С28Н20СШ3О2-0,4Н2О-0,15 гексаны; С 71,41; Н 4,75; N 8,65. Найдено: С 71,62; Н 14,83; N 8,45.
Исходный материал получают следующим образом:
0)
Используя 3-[3-(бензгидрилиденамино) фенокси]циклогекс-2-енон и 3-(4-хлорофенил) акрилоил хлорид (приготовленный, как описано ниже), применяют общий регламент примера 4(а), этап (й). Продукт используют без очистки в опыте с циклизацией гидразином. Пример 4(а) этап (ш), с получением 3-{3-[2-(4-хлорофенил) винил]-4,5-дигидро-1Н-индазол-6-илоксил } фениламина в виде желтого твердого вещества с выходом 30%. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,45 (δ, 1Н), 7,58 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,43 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц),
5,52 (δ, 1Н), 5,26 (δ, 2Н), 2,92 (ΐ, 2Н, 1=8,0 Гц), 2,58 (ΐ, 2Н, 1=8,0 Гц). Аналитический расчет для С21Н18С1Ы3О-0,75Н2О: С 66,84; Н 5,21; N 11,14. Найдено: С 66,73; Н 4,89; N 11,01.
3-(4-хлорофенил)акрилоил хлорид готовят следующим образом. При перемешивании к суспензии 4-хлоро-транс-коричной кислоты (2,51 г, 13,77 ммол) в бензоле добавляют тионил хлорид (1,1 мл, 15,14 ммол) и каталитическое количество ДМАП. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Летучие материалы удаляют при пониженном давлении. Белый остаток растворяют в Εΐ2Ο и сгущают снова при пониженном давлении с получением 3-(4-хлорофенил)акрилоил хлорида (2,78 г, количественно) в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,81 (ά, 1Н, 1=15,6 Гц), 7,54 (ά, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,44 (ά, 2Н, 1=8,6 Гц),
6,65 (ά, 1Н, 1=15,6 Гц).
(Н)
3-{3-[2-(4-Хлорофенил)винил]-4,5-дигидро-1 Н-индазол-6-илоксил} фениламин превращают в №(3-{1-бензоил-3-[2-(4-хлорофенил) винил]-1Н-индазол-6-илоксил}фенил)бензамид по регламенту, описанному в примере 4(а), этап (ίν) (выход 85%). 1Н ЯМР (ДМСО^) δ 10,37 (δ, 1Н), 8,43 (ά, 1Н, I = 8,8 Гц), 8,00-7,39 (т, 21Н),
7,34 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,93 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц).
Пример 6(Ъ). №{3-[3-(2-Индолил)-1Ниндазол-6-илокси]фенил}-3-метилбензамид.
Пример 6(Ъ) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 6(а) выше, но вместо 4-хлор-транс-коричной кислоты используют на этапе (1) 1-8ЕМ-индазол-2-карбоновую кислоту. 1Н ЯМР (ДМСОЧ) δ 13,19 (δ, 1Н), 11,59 (δ, 1Н), 10,29 (δ, 1Н), 8,23 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,73-7,38 (т, 9Н), 7,12 (δ, 1Н), 7,03 (ά, 2Н, 1=7,3 Гц), 6,88 (ά, 1Н, 1=7,8 Гц), 2,38 (δ, 1Н). Массспектрометрия с высоким разрешением [т+Н]А теория: 459,1821, найдено 459,1836.
Пример 7. 3-(Стирил-1Н-индазол-6-илокси)фениламин.
Суспензию 3-(3-стирил-4,5-дигидро-1Ниндазол-6-илокси)фениламина (75 мг, 0,23 ммол) и 90 мг 5% палладия на углероде (Ρά/С) нагревают при 155°С. Через 4 ч добавляют еще 5% Ρά/С (39 мг). Через 22 ч добавляют еще 5% Ρά/С (30 мг). Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии через 26 ч. Катализатор промывают и сгущают фильтрат при пониженном давлении.
Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с разбавлением смесью гексаны/ЕЮАс (1:1). Соответствующие фракции сгущают и превращают в порошок смесью СН2С12/гексаны с получением целевого соединения в виде кремового твердого вещества (20 мг, 27%): 1Н ЯМР (ДМСО^) δ 8,16 (ά, 1Н, I = 8,5 Гц), 7,71 (ά, 2Н, 1=6,7 Гц), 7,50 (δ, 2Н), 7,40 (ΐ, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,30 (ά, 1Н, I = 6,5 Гц), 7,06-6,92 (т, 3Н), 6,35 (ά, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,23 (δ, 2Н), 5,26 (δ, 2Н). Аналитический расчет для С21Н17^О-0,15СН2С12: С 74,69; Н 5,13; N 12,36. Найдено: С 74,64; Н 5,23; N
12,25.
Пример 8(а). 3-(Е-Стирил)-6-фенокси-1Ниндазол.
Суспензию 3-(Е-стирил)-6-фенокси-4,5дигидро-1Н-индазола (200 мг, 0,64 ммол) и 5% Ρά/С (200 мг) в 10 мл тетралина нагревают при 155°С в течение 18 ч. Катализатор удаляют фильтрацией горячего раствора и промывают смесь ТГФ, ЕЮ Ас и МеОН. Фильтрат сгущают при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны/ЕЮАс (2:1) с получением 3(Е-стирил)-6-фенокси-1Н-индазола в виде кремового твердого вещества (110 мг, 55%). 1Н ЯМР (ДМСО^б) δ 6,96 (δ, 2Н), 7,10 (ά, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,20 (ΐ, 1Н, 1=7,1 Гц), 7,30 (ΐ, 1Н, 1=7,1 Гц),
7,44 (т, 6Н), 7,71 (ά, 2Н, 1=7,5 Гц), 8,20 (ά, 1Н, 1=9,2 Гц), 12,90 (δ, 1Н). Аналитический расчет для С21Н16^О-0,1Н2О: С 80,28; Н 5,20; N 8,92. Найдено: С 80,20; Н 5,21; N 8,93.
Исходный материал получают следующим образом:
(ΐ) К перемешиваемому раствору 3-хлороциклогекс-2-енона (3,00 г, 23,0 ммол) и фенола (2,16 г, 23,0 ммол) в 25 мл ацетона добавляют порошковый безводный К2СО3 (3,81 г, 27,6 ммол). После кипячения с обратным холодильником в течение 18 ч смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат сгущают при пониженном давлении и подвергают хроматографии на силикагеле с разбавлением смесью гексаны/ЕЮАс (4:1) с получением 3-феноксициклогекс-2-енона в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (СПС13) δ 2.10 (ςυίηΐ, 2Н, I = 6,3 Гц), 2,40 (ΐ, 2Н,
1=6,2 Гц), 2,68 (ΐ, 2Η, 1=6,3 Гц), 5,14 (δ, 1Н), 7,05 (ά, 2Η, 1 = 7,5 Гц), 7,26 (ΐ, 1Η, 1=7,3 Гц), 7,41 (ΐ, 2Η, 1=7,6 Гц).
(ΐΐ) Раствор 3-феноксициклогекс-2-енона (301 мг, 1,6 ммол) в 1 мл ТГФ добавляют к перемешиваемому раствору 1,0М бис (триметил силил)амида лития в ТГФ (3,2 мл) при -78°С. Через 15 мин добавляют сразу весь циннамомил хлорид (266 мг, 1,6 ммол). Через 15 мин реакционную смесь выливают в 0,5Ν НС1 и экстрагируют ЕЮАс (2х). Совмещенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1, высушивают (Мд8О4), фильтруют и сгущают при пониженном давлении. Хроматография остатка смесью 4:1 гексаны/этилацетат в качестве разбавителя дает 220 мг (43%) 3-фенокси-6-(3фенилакрилоил)циклогекс-2-енона в виде желтого твердого вещества (220 мг, 43%): 1Н ЯМР (СОС13) (в виде энола) δ 2,66 (ΐ, 2Η, 1=7,2 Гц),
2,84 (ΐ, 2Η, 1=7,1 Гц), 5,11 (δ, 1Η), 6,86 (ά, 1Η, 1=15,6 Гц), 7,02 (ά, 2Η, 1=8,1 Гц), 7,20 (т,2Н), 7,28-7,38 (т, 3Η). Масс-спектрометрия с высоким разрешением М+Н+ са1с: 319,1334, Найдено 319,1340.
(111) К перемешиваемому раствору 3фенокси-6-(3-фенилакрилоил)циклогекс-2-енона (1,13 г, 3,55 ммол) в 20 мл смеси НОАс/ЕЮН (1:1) добавляют моногидрат гидразина (0,21 мл, 4,3 ммол). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 3 ч, охлаждают, осторожно переливают в насыщенный раствор Να НСО3 и экстрагируют ЕЮАс (2х). Совмещенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1, высушивают (Мд8О4) и сгущают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны/ЕЮАс (2:1) с получением 6фенокси-3-стирил-4,5-дигидро-1Н-индазола (3) в виде кремового твердого вещества (406 мг, 36%):
1Н ЯМР (ДМСО^6) δ 2.64 (ΐ, 2Н, 1=8,0 Гц),
2,95 (ΐ, 2Η, 1=8,0 Гц), 5,46 (δ, 1Η), 7,04 (АВ, 2Η, 1=16,8 Гц), 7,15 (ά, 2Η, 1=8,1 Гц), 7,25 (т, 2Η),
7,42 (т, 4Η), 7,55 (ά, 2Η, 1=7,7 Гц), 12,44 (δ, 1н). Аналитический расчет для С2Н1^2О-0,2Н2О: С 79,32; Н 5,83, N 8,81. Найдено: С 79,36; Н 5,85; N 8,84.
Пример 8(Ь). 3-(Е-Стирил)-6-[4-(метоксиметокси)фенокси]-1Н-индазол.
Пример 8(Ь) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 8(а) выше, но вместо фенола на этапе (ί) используют 4(метоксиметокси)фенол. 1Н ЯМР (ДМСО-ά^ δ
12,90 (§, 1Η), 8,17 (ά, 1Η, 1=8,8 Гц), 7,71 (ά, 2Η, 1=7,6 Гц), 7,50 (δ, 3Η), 7,41 (ΐ, 2Η, 1=7,6 Гц), 7,31 (ά, 1Η, 1=7,4 Гц), 7,10 (δ, 3Η), 6,95 (άά, 1Η, 1=8,8,
1,9 Гц), 6,84 (δ, 1Η), 5,20 (δ, 2Η), 3,42 (δ, 3Η).
Аналитический расчет для С23Н2^2О3: С 74,17; Н 5,41, N 7,52. Найдено: С 74,21; Н 5,59; N 7,46.
Пример 8(с). 3-(Е-Стирил)-6-фенилсульфанил-1Н-индазол.
Пример 8(с) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 8(а) выше, но на этапе (ί) вместо фенола используют тиофенол. 1Н ЯМР (ДМСО^) δ 7,29 (ά, 1Η, 1=8,5 Гц),
7,45-7,59 (т, 9Н), 7,67 (δ, 2Η), 7,86 (ά, 2Η, 1=7,2 Гц), 8,35 (ά, 1Η, 1=8,5 Гц), 13,30 (δ, 1Η). Аналитический расчет для С21Н1^28-0,25Н2О: С 75,76; Н 5,00; N 8,41; 8 9,63. Найдено: С 75,79; Н 4,99; N 8,16; 8 9,63.
Пример 8(ά). 6-(3-Бромофенокси)-3-стирил-1Н-индазол.
Пример 8(ά) проводят в порядке, аналогичном описанному в примере 8(а) выше, но на этапе (ί) вместо фенола используют 3-бромофенол. 1Н ЯМР (ДМСО-ά,,) δ 13,08 (δ, 1Η), 8,23 (ά, 1Η, 1=8,8 Гц), 7,72 (ά, 2Η, 1=7,3 Гц), 7,53 (δ, 2Η),
7,43 - 7,35 (т, 4Η), 7,30 (ΐ, 2Η, 1=7,2 Гц), 7,11 (ά, 1Η, 1=7,2 Гц), 7,09 (δ, 1Η), 6,98 (ά, 1Η, 1=8,8 Гц). Аналитический расчет для С211115Вг\2О: С 64,46; Н 3,86; Вг 20,42; N 7,16. Найдено: С 64,31; Н 3,99; Вг 20,52; N 7,11.
Пример 9 (а). 3-(Е-Стирил)-6-[3-гидроксифенокси]-1Н-индазол.
К перемешиваемому раствору 3-(Е-стирил)-6-[3-(метоксиметокси)фенокси]-1Н-индазола (50 мг, 0,13 ммол) в 5 мл СН2С12 при -25°С добавляют триметилсилилбромид (75 мкл, 0,57 ммол). Через 1,5 ч добавляют насыщенный раствор \аНСО, и продукт экстрагируют ЕЮАс (2х). Совмещенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1, высушивают (Мд8О4) и сгущают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны/ЕЮАс (1:1) с получением, после превращения в порошок с СН2С12/гексаны 3-(Е-стирил)-6[3-гидроксифенокси]-1Н-индазола в виде кремового твердого вещества (22 мг, 50%): 1Н ЯМР (ДМСО-й) δ 6,37 (δ, 1Н), 6,43 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц),
6,50 (ά, 1Н, 1=8,1Ηζ), 6,88 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,92 (δ, 1Н), 7,12 (ΐ, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,24 (ΐ, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,31 (ΐ, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,44 (δ, 2Н), 7,64 (ά, 2Н, 1=7,5 Гц), 8,12 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 9,54 (δ, 1Н), 12,92 (δ, 1Η). Аналитический расчет для
С^Н^О^Д^О: С 75,57; Н 5,01; N 8,39. Найдено: С 75,74; Н 5,11; N 8,25.
Исходный материал - 3-(Е-стирил)-6-[3(метоксиметокси)фенокси]-1 Н-индазол, получают, как описано в примере 8(Ь).
1Н ЯМР (СЭС13) δ 3,42 (δ, 3Н), 5,10 (δ, 2Н),
6,64 (ά, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,72 (δ, 1Н), 6,80 (ά, 1Н,
1=8,3 Гц), 6,98 (δ, 1Н), 7,00 (ά. 1Н, 1=8,8 Гц),
7,19-7,38 (т, 5Н), 7,53 (т, 3Н), 7,92 (ά, 1Н, 1=8,9
Гц). Аналитический расчет для С23Н20Ы2О3: М+Н+: 373,1552, найдено 73,1546.
Пример 9(Ь): 3-(Е-Стирил)-6-[4-гидроксифенокси]-1Н-индазол.
Пример 9(Ь) проводят аналогично примеру 9(а), но вместо 3-(Е-стирил)-6-[3-(метоксиметокси)фенокси]-1Н-индазола используют 3-(Естирил)-6-[4-(метоксиметокси)фенокси]-1Ниндазол. 1Н ЯМР (ДМСО-ά^ δ 12,95 (δ, 1Н), 9,58 (δ, 1Н), 8,33 (ά, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,89 (ά, 2Н, 1=7,1 Гц), 7,68 (δ, 1Н), 7,58 (ί, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,48 (ά, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,24 (δ, 1Н), 7,13 (т, 3Н), 6,99 (ά, 2Н, 1=8,8 Гц). Масс-спектрометрия с высоким разрешением [т+Н]А Теория: 329,1290. Найдено: 329,1293. Аналитический расчет для
С21Н16Ы2О2-0,35Н2О: С 75,36; Н 5,03; N 8,37.
Найдено: С 75,35; Н 5,22; N 8,24.
Пример 10. 6-(1-Фенилвинил)-3-стирил1Н-индазол.
6-(1-Фенилвинил)-3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол (16,2 мг, 0,0358 ммол) растворяют в ТГФ (0,6 мл) и обрабатывают фторидом тетрабутиламмония (ТВАЕ, 1М в ТГФ, 0,6 мл). Смесь нагревают до 60°С в аргоне в течение 4 ч. Смесь охлаждают, нейтрализуют избытком насыщенного раствора бикарбоната натрия, и органический материал в этилацетат и сгущают. Эту смесь 3 соединений (с контролем тонкослойной жидкостной хроматографией) обрабатывают смесью ТГФ-вода-ТЕА (1:1:2, 4 мл) в течение 30 мин. Смесь разбавляют толуолом (20 мл), сгущают, нейтрализуют избытком насыщенного раствора бикарбоната натрия, и органический материал экстрагируют в этилацетат. Органический материал сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают. Очистка хроматографией на силикагеле (2:8 этилацетатгексан) дает 6-(1-Фенилвинил)-3-стирил-1Ниндазола (4,6 мг, 40%): К δт 0,62, р 0,24 (смесь этилацетат-гексан 3:7); 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,99 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,60-7,25 (т, 14Н), 5,58 (ά, 1Н, 1=1,1 Гц), 5,56 (ά, 1Н, I = 1,1 Гц); масс-спектрометрия с высоким разрешением (ЕАВ) [т+Н]А теория 323,1548, найдено 323,1545.
Исходный материал получают следующим образом: (ί) ώσ1
6-Йодоиндазол
Ιϊ,ΝβΟΗ, <Иоха1Жи№г
превращают в 3,6дийодоиндазол (82%) как описано в примере 1(а), этап (ν): 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 10,3 (Ьз, 1Н), 7,90 (δ, 1Н), 7,52 (άά, 1Н, 1=1,2, 8,5 Гц),
7,24 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц).
(ϋ)
ЗЕМВг, ТВАВг
60% КОН, СНдС^ |ϊ
3,6-Дийодоиндазол (755 мг, 2,04 ммол) добавляют к 50% КОН (2,5 г в 2,5 мл воды) при 0°С и добавляют дихлорметан (4 мл). К этой смеси добавляют бромид тетрабутиламмония (ТВАВг, 6,6 мг, 0,02 ммол, 0,01 экв.) и добавляют по каплям в течение 3 мин 2-(триметилсиланил)этоксиметил хлорид (8ЕМ-С1, 397 мкл,
2.24 ммол, 1,10 экв.). Смесь быстро перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч. Добавляют воду (20 мл) и дихлорметан (20 мл), и органический материал отделяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Хроматографией на силикагеле (5% этилацетат в гексане; 150 мл кремнезема) получают 2 изомерных соединения (1-8ЕМ, 763 мг, 75%; и 2-8ЕМ, 105 мг, 10%): К-· δт 0,08, р 0,34 и 0,27 (этилацетат-гексан 1:9); 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,0 (δ, 1Н), 7,55 (ά, 1Н,>8,5 Гц),
7.24 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,69 (δ, 2Н), 3,58 (ί, 2Н 1=8,2 Гц), 0,90 (ί, 2Н, I =8,2 Гц), -0,1(δ, 9Н).
(ίίί)
ί-ВиИ, ΖηΟΙ}, ΤΗΕ, Р^РРЬдЬ,
1-Бромостирол (26 мкл, 0,20 ммол, 2,0 экв.) растворяют в ТГФ (0,75 мл), охлаждают до -78°С и обрабатывают БВиБ1 (235 мкл, 0,40 ммол, 1,70 М, 4,0 экв.). Смесь согревают до -42°С в течение 10 мин и добавляют к свежевысушенному хлориду цинка (34 мг, 0,25 ммол, 2,5 экв.). Полученный раствор согревают до 23°С при перемешивании в течение 25 мин. Эту смесь добавляют к смеси неразбавленного 3,6дийодо-1 -[2-(триметилсиланил )этоксиметил]1Н-индазола (50 мг, 0,10 ммол, 1 экв.) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (5 мг, 0,004 ммол, 0,04 экв.). Через 10 мин определяют завершение реакции с контролем по тонкослойной жидкостной хроматографии и прекращают реакцию насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический материал экстрагируют в этилацетат, сушат над сульфатом натрия и сгущают при пониженном давлении. Хроматографией на силикагеле (смесь 5:95 этилацетат-гексан) получают 3йодо-6-(1-фенилвинил)-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол (33,1 мг, 70 %): δт 0,39, р 0,36 (смесь этилацетат-гексан 1:9); 1Н
ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,50 (к, 1Н), 7,42 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,33 (т, 5Н), 7,22 (άά, 1Н, 1=1,2,
8,4 Гц), 5,68 (к, 2Н), 5,59 (ά, 1Н, 1=1,0 Гц), 5,57 (ά, 1Н, 1=1,0 Гц), 3,58 (!, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,88 (!, 2Н, 1=8,2 Гц), -09 (к, 9Н); масс-спектрометрия с высоким разрешением (ЕАВ) |т+Н|/х теория 477,0859, найдено 477,0866.
(IV)
Приготовление 6-(1-фенилвинил)-3стирил-1-|2-(триметилсиланил)этоксиметил|1Н-индазола: Е-2-бромостирол (23 мкл, 0,174 ммол, 2,5 экв.) растворяют в ТГФ (1,0 мл) и охлаждают до -78°С. Добавляют !-ВиЫ (205 мкл, 0,348 ммол, 5,00 экв.), и смесь согревают до -42°С в течение 7 мин с получением смеси насыщенного красного цвета. Раствор добавляют через канюлю к свежевысушенному хлориду цинка (29 мг, 0,209 ммол, 3,00 экв.), и смесь согревают до 23 °С при перемешивании в течение 20 мин. Этот раствор добавляют через канюлю к неразбавленной смеси 3-йодо-6-(1фенилвинил)-1-|2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазола (33,1 мг, 0,0696 ммол, 1,0 экв.) и Ρά(ΡΡΕ3)4 (4 мг, 0,0035 ммол, 0,05 экв.) при 23°С. Этот раствор оставляют при перемешивании на 15 мин, обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют в этилацетат. Органический материал сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают. Очистка хроматографией на силикагеле в двух колонках (смесь 5:95 этилацетат-гексан; 12 мл кремнезема: и смесь 1:99 этилацетат-бензол;12 мл кремнезема) дает 6-(1-фенилвинил)-3-стирил-1-[2(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол (16,2 мг, 51%): В£ кт 0,38, р 0,29 (этилацетатгексан 1:9); '11 ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,98 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,62-7,22 (т, 14Н), 5,71 (к, 2Н),
5,57 (к, 2Н), 3,60 (!, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,90 (!, 2Н, 1=8,2 Гц), ,08 (к, 9Н); масс-спектрометрия с высоким разрешением (ЕАВ) |ш+Н|/х теория 453,2362, найдено 453,2354.
Пример 11. №Метил-И-(3-стирил-1Н-индазол-6-ил)бензол-1,3-диамин.
Добавляют к №метил-И-{3-стирил-1-[2(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол-6ил}-бензол-1,3-диамину (237 мг, 0,5 ммол) 1М ТВАЕ в ТГФ (10,1 мл, 10,1 ммол), а затем - этилендиамин (0,34 мл, 5,04 ммол, 10 экв.). Полученную смесь нагревают до 70°С в течение 5 ч. Реакцию затем прекращают насыщенным раствором NаНСО3 (10 мл) и экстрагируют смесь 3 х35 мл Е!ОАс. Собранную вместе фазу Е!ОАс промывают 5 х 20 мл Н2О, затем - рассолом (20 мл), высушивают №28О4, сливают и сгущают при пониженном давлении в пену.
Неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле (смесь 9:1 дихлорметан/этилацетат) с получением №метил-И-(3стирил-1Н-индазол-6-ил)бензол-1,3-диамина в виде пены (120 мг, выход 70%). В£ кт 0,73, В£ р 0,27 (смесь дихлорметан : этилацетат 7:3); 13С ЯМР (75 МГц, СЭС13) δ 150,3, 148,8, 147,5,
147,5, 143,9, 143,4, 137,5, 131,1, 130,3, 129,3, 128,9, 128,2, 127,9, 126,7, 121,0, 120,5, 117,0, 116,0, 112,6, 109,8, 109,0, 98,3, 40,7; жидкостная хроматография и масс-спектрометрия с вторичной ионизацией (Е8^ |М+Н|/х теория 341, найдено 341. Аналит. расчет: С 77,62; Н 5,92; N 16,46. Найдено: С 76,16; Н 5,88; N 15,95.
Исходный материал получают следующим образом:
(0
|г, 3Ν МаОН (Нохапе, 23*С
6-нитро-1Н-индазол превращают в 3-йодо6-нитро-1Н-индазол, как описано в примере 1(а), этап (ν) (50,6 г, 87%): ИК Фурьеспектрометрия (КВг) 3376, 3076, 2964, 2120, 1739, 1626, 1526, 1439, 1294, 1128, 954 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,28 (к, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 7,66 (ά, 1Н, 1=8,13 Гц), 7,45 (άά, 1Н, 1 = 8,33, 1,38 Гц), 7,17 (ά, 1Н, 1=1,01 Гц), 7,14 (к, 1Н), 7,03 (ά, 1Н, 1=8,04 Гц), 6,89 (к, 2Н), 3,82 (к, 3Н), 2,55 (к, 6Н), 2,21 (к, 3Н) 1,32 (к, 9Н), массспектроскопия (ЕАВ) |М+Н|/х теория 311, найдено 311. Аналит. расчет: С 69,66; Н 5,85; N 9,03. Найдено: С 69,41; Н 5,98; N 8,79.
(ϋ)
3-Йодо-6-нитро-1Н-индазол превращают в 6-нитро-3-йодо-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол, как описано в примере 10, этап (ίί) (10,2 г, выход 81%):т.пл. 58°С. Аналит. расчет: С 37,24; Н 4,33; N 10,02. Найдено: С
К 6 -нитро -3 -йодо -[2-(триметилсиланил) этоксиметил]-1Н-индазолу (11,0 г, 26,1 ммол), стирилу бороновой кислоты (4,64, 31,4 ммол) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (1,25 г, 1,08 ммол) в атмосфере аргона добавляют толуол (192 мл), МеОН (4 мл) и 2Ν №1ОН (водн.) (32,6 мл, 65,3 ммол). Полученную гетерогенную смесь нагревают до 90°С. Через 8 ч реакционную смесь разбавляют Е!ОАс (150 мл) и водой (50 мл), фазы разделяют, и органическую фазу 2х 50 мл Е!ОАс. Собранную вместе органическую фазу промывают рассолом (50 мл), затем высушивают №ь8О+ фильтруют и сгущают при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле (смесь 1:9 ЕЮ Ас: гексан) с получением 6-нитро-3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазола в виде желтого твердого вещества (7,65 г, 74%): 13С ЯМР (75 МГц, δ 148,3, 145,0, 141,3,
138,1, 134,2, 130,5, 129,9, 129,8, 129,5, 128,1,
127,4, 123,2, 119,8, 117,8, 108,2, 79,7, 68,5, 19,2, 0,0; масс-спектроскопия (РАВ) |Μ+Ν;·ι|/ζ Теория 418, найдено 418. Аналит. расчет: С 63,77; Н 6,37; N 10,62. Найдено: С 64,04; Н 6,29; N 10,56.
(IV)
6-Нитро-3-стирил-1-[2-(триметилсиланил) этоксиметил]-1Н-индазол (8,1 г, 20,5 ммол) растворяют в ДМФ (75 мл) при 23°С в атмосфере аргона. Добавляют 8иС12 (12,9 г, 67,7 ммол), а затем воду (1,7 мл, 92,2 ммол), и полученную смесь нагревают до 50°С. Через 4 ч добавляют 3Ν №ОН (45 мл, 135 ммол), а затем - ЕЮ Ас (100 мл). Полученную эмульсию фильтруют в горячем состоянии через Целит, и слой Целита промывают горячим Е!ОАс (3 х 100 мл). Фильтрат сгущают при пониженном давлении, остаток растворяют в Е!ОАс, промывают рассолом, высушивают №28О4, фильтруют и сгущают при пониженном давлении с получением твердого вещества. Неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле (смесь 2:8 7:3 этилацетат: гексан), с получением 3-стирил-1[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол6-иламина в виде желтого твердого вещества (5,1 г, выход 68%). Масс-спектроскопия (РАВ) [Μ+Η]/ζ теория 366, найдено 366.
симетил]-1Н-индазол-6-иламину (1,1 г, 3 ммол, т-нитро-йодобензолу (0,9 г, 3,6 ммол), ΕΙΝΛΡ (0,07 г, 0,133 ммол), Рб2(бЬа)3 (34 мг, 0,0375 ммол) и Ск2СО3 (1,37 г, 4,2 ммол) в атмосфере аргона добавляют толуол (6 мл). Полученную гетерогенную смесь нагревают до 80°С. Через 46 ч реакционную смесь охлаждают до 23°С, разбавляют этилацетатом (ЕЮАс) (20 мл) и фильтруют. Добавляют воду (5 мл), фазы разделяют, и органическую фазу экстрагируют 2 х 50 мл Е!ОАс. Собранный вместе органический материал промывают рассолом, затем высушивают №28О4, фильтруют и сгущают при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле (разбавление смесью 9:1 гексан : ЕЮАс) с получением (3 -нитрофенил)-{3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол-6-ил}амина в виде желтого твердого вещества (7,65 г, 74%): Тонкослойная жидкостная хроматография (смесь гексан : ЕЮАс 7:3) Я£ кт 0,16, Я£ р 0,30 (смесь этилацетат: гексан 3:7); ИК Фурьеспектрометрия (КВг) 3391, 3059, 2952, 2894, 1614, 1530, 1483, 1346, 1248, 1076, 836, 734 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, δ 7,86 (к, 1Н), 7,83 (к,
1Н), 7,65 (άΐ, 1Н, 1=2,21, 5,13 Гц), 7,15 - 7,41 (т, 5Н), 6,93 (άά, 1Н, 1=1,87, 8,67 Гц), 5,56 (к, 2Н),
3,51 (ΐ, 2Н, 1=8,17 Гц), 0,81 (ΐ, 2Н, 1=7,96 Гц), -0,15 (к, 9Н); 13С ЯМР (75 МГц, δ 149,6,
144,8, 143,5, 142,4, 140,9, 137,3, 131,8, 130,3, 129,0, 128,2, 126,7, 122,8, 122,6, 120,1, 119,3,
116,1, 115,6, 111,4, 98,5, 77,9, 66,7, 18,0, -1,2; масс-спектроскопия (Ε8Ι) [М+Щ/ζ теория 487, найдено 487. Аналит. расчет: С 66,64; Н 6,21; Ν 11,51. Найдено: С 66,91; Н 6,21; N 11,44.
(VI)
К (3 -нитрофенил)-{3 -стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол-6-ил} амину (434 мг, 0,89 ммол) в ТГФ (5 мл) после охлаждения до -5°С в атмосфере аргона, добавляют диметилсульфат (0,42 мл, 4,5 ммол), а затем - ЫНМОЗ (1М в ТГФ) (1,8 мл, 1,8 ммол). Через 20 мин реакцию прекращают насыщенным раствором Ν^Ο (водн.) (2 мл), затем экстрагируют 3х20 мл ЕЮАс. Собранный вместе органический материал промывают рассолом (10 мл), высушивают №28О4, сливают и сгущают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле (разбавление смесью гексан : ЕЮАс 9:1) дает метил-(3-нитрофенил){3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]1Н-индазол-6-ил}амин, в виде масла (367 мг, 82%): Тонкослойная жидкостная хроматография (смесь гексан: ЕЮАс 7:3) Я£ кт 0,29, Я£ р 0,39 (этилацетат: гексан 3:7); ИК Фурьеспектрометрия (КВг) 2951, 2894, 1611, 1528, 1485, 1348, 1248, 1077 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, δ 7,99 (ά, 1Н, 1=8,67 Гц) 7,77 (ΐ, 1Н, 1=2,25 Гц), 7,72 (άά, 1Н,1=0,79, 2,09 Гц), 7,60, (ά, 2Н, 1=7,22 Гц), 7,26 - 7,54 (т, 7Н), 7,19 (άά, 1Н, 1 = 0,78, 2,41 Гц) 7,07 (άά, 1Н, 1=1,85, 8,69 Гц),
5,70 (к, 2Н), 3,63 (!, 2Н, 1=8,10 Гц), 3,48 (к, 3Н), 0,92 (!, 2Н, 1=8,10 Гц), -0,04 (к, 9Н); 13С ЯМР (75 МГц, δ 150,2, 149,6, 147,1, 143,5, 142,5,
137,3, 131,9, 129,8, 129,0, 128,2, 126,8, 123,1,
122,6, 120,2, 120,0, 119,7, 114,4, 111,4, 104,5, 78,0, 66,8, 41,1, 18,0, -1,2; жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Е81) [М+Щ/ζ теория 501, найдено 510.
(νϋ)
Метил-(3 -нитро фенил)-{3 -стирил-1-[2(триметилсиланил)-этоксиметил]-1Н-индазол-6ил}амин превращают в №метил-№{3-стирил-1[2-(триметилсиланил)-этоксиметил]-1Ниндазол-6-ил}-бензол-1,3-диамин, как описано в примере 11, этап (ίν). В£ кт 0,55, В£ р 0,31 (смесь этилацетат:гексан 3:7); ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 3455, 3360, 2951, 2893, 1621, 1601, 1494, 1449, 1249, 1074 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ 7,81 (б, 1Η, 1=8,8 Гц) 7,58 (б, 2Η, 1=7,21 Гц), 7,26 - 7,50 (т 5Η), 7,12 (!, 1Η, 1=7,93 Гц), 7,01 (б, 1Η, 1=1,73 Гц), 6,95 (бб, 1Η, 1=1,99, 8,85 Гц), 5,67 (к, 2Η), 3,63 (!, 2Η, 1=8,12 Гц), 3,38 (к, 3Η), 0,93 (!, 2Η, 1=8,13 Гц), -0,04 (к, 9Н); 13С ЯМР (75 МГц, ΟΌΟ13) δ 150,3, 149,0,
147,7, 143,4, 143,0, 137,6, 131,3, 130,4, 128,9, 128,0, 126,7, 121,2, 120,6, 117,3, 117,0, 113,1,
110,1, 109,3, 97,5, 77,8, 66,6, 41,0, 18,0, -1,2; жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (ЕМ) [Μ+Η]/ζ теория 471, найдено 471.
Пример 12(а). №{3-[Метил-(3-стирил-1Ниндазол-6-ил)амино] фенил}ацетамид.
Ν-Метил-Ν -{3-стирил-1 - [2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол-6-ил}бензол-1,3диамин, приготовленный в примере 11 (34 мг, 0,041 ммол), взвешивают в СН2С12 (0,5 мл) при 23°С в атмосфере аргона. Добавляют пиридин (81 мкл, 1,0 ммол), Ас2О (94 мкл, 1,0 ммол) и ДМАП (катализ.). Реакционная смесь немедленно становится гомогенной. Через 1 ч анализ методом тонкослойной жидкостной хроматографии (СН2С12: ЕЮАс 4:1) показывает отсутствие исходного материала. Реакцию прекращают насыщенным раствором NаΗСΟ3 (волн.) (2 мл) затем разбавляют ЕЮ Ас (15 мл), и органическую фазу промывают рассолом (3 мл), сливают и сгущают при пониженном давлении в масло. Масло взвешивают в МеОН (2 мл) и добавляют К2СО3 (83 мг, 0,6 ммол). Полученную смесь перемешивают при 23 °С в атмосфере аргона. Через 1 ч реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (15 мл), и органическую фазу промывают рассолом (3 мл), сливают и сгущают при пониженном давлении. Неочищенный материал очищают полупрепаративной жидкостной хроматографий с высоким разрешением с получением Ν-{3[метил-(3 -стирил-1Н-индазол-6-ил)амино] фенил}ацетамида (8,4 мг, 22%). 'Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ 7,86 (б, 1Η, I = 8,68 Гц), 7,58 (б, 1Η, 1=7,17 Гц), 7,16 - 7,45 (т, 7Н), 7,15 (б, 1Η, 1=8,29 Гц), 6,98 (т, 1Η), 6,95 (б, 1Η, 1=1,92 Гц),
6,8 (бб, 1Η, 1=1,16, 8,05 Гц), 3,37 (к, 3Η), 2,14 (к, 3Η), жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (ЕМ) [Μ+Η]/ζ теория 383, найдено 383. Аналит. расчет: С 75,37; Н 5,80; N 14,65. Найдено: С 73,53; Н 6,01; N 13,73.
Пример 12(Ь). №{3-[Метил-(3-стирил-1Ниндазол-6-ил)амино]фенил}бензамид.
Пример 12(Ь) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 12(а) выше, но вместо уксусного ангидрида используют бензоил хлорид. Жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (массспектрометрия в сочетании с жидкой хроматографией) (ЕМ) [Μ+Η]/ζ теория 475, найдено 475. Аналит. расчет С (78,36), Н (5,44), N (12,60). Найдено: С (76,57), Н (5,50), N (12,12).
Пример 12(с): Бензиловый эфир {3[Метил-(3-стирил-1Н-индазол-6-ил)амино] фенил}карбаминовой кислоты.
Пример 12(с) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 12(а) выше, но вместо уксусного ангидрида используют карбобензилоксихлорид.
В£ кт 0,30, В£ р 0,57 (смесь СН2С12 : ЕЮАс 8:2); жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (ЕМ+) [Μ+Η]/ζ теория 475, найдено 475; аналит. расчет С (75,93), Н (5,52), N (11,81); найдено, С (75,60), Н (5,96), N (10,75).
Пример 12(б). {3-[Метил-(3-стирил-1Ниндазол-6-ил)амино]фенил}амид 5-метилтиазол-2-
индазол-6-ил)бензол-1,3-диамина, приготовленному в примере 11 (26 мг, 0,075 ммол), и 5метилтиазол-2-карбоновой кислоты (64 мг, 0,45 ммол) в ДМФ (0,375 мл) при 23°С в атмосфере аргона добавляют НАТи (171 мг, 0,45 ммол). Через 1 ч анализ методом тонкослойной жидкостной хроматографии (смесь СН2С12 : ЕЮАс 8:2) показывает отсутствие исходного материала. Реакцию прекращают насыщенным раствором NаНСО3 (водн.) (2 мл), затем разбавляют ЕЮАс (15 мл), и органическую фазу промывают рассолом (3 мл), сливают и сгущают при пониженном давлении. Масло взвешивают в МеОН (2 мл) и добавляют К2СО3 (62 мг, 0,45 ммол). Полученную смесь перемешивают при 23°С в атмосфере аргона. Через 1 ч анализ методом тонкослойной жидкостной хроматографии (смесь СН2С12 : Е!ОАс 8:2) показывает отсутствие исходного материала. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс (15 мл), и органическую фазу промывают рассолом (3 мл), сливают и сгущают при пониженном давлении до твердого вещества. Неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле (разбавление смесью СН2С12 : Е!ОАс 85:15) с получением целевого соединения после очистки полупрепаративной жидкостной хроматографии с высоким разрешением (9,9 мг, 28 %), К£ 5т 0,25, К£ р 0,39 (смесь гексан : Е!ОАс 8:2); жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Ε8Ι+) [Μ+Η]/ζ теория 466, найдено 466. Аналит. расчет С (69,65), Н (4,98), N (15,04) 8 (6,89). Найдено: С (69,24), Н (5,35), N(13,97) 8 (5,95).
Пример 13. №[3-(3-Стирил-1Н-индазол-6иламино)фенил]бензамид.
Ν-(3-{3 -Стирил-1-[2-(триметилсиланил) этоксиметил] - 1-Н-индазол-6-иламино } фенил) бензамид превращают в №[3-(3-стирил-1Ниндазол-6-иламино)фенил]бензамид, как описано в примере 11. Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Ε8Ι) [М+Щ/ζ теория 431, найдено 431. Аналит. расчет: С 78,12; Н 5,15; N 13,01. Найдено: С 77,06; Н 6,91; N 9,88.
Исходный материал получают следующим образом:
(ΐ)
(3-Нитрофенил)-{3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]- 1Н-индазол-6-ил}амин, приготовленный в примере 11, этап (νί), превращают в №{3-стирил-1-[2-(триметилсиланил) этоксиметил] - 1Н-индазол-6-ил}бензол-1,3диамин, как описано в примере 11, этап (ίν). Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Ε8Ι) |М+Н |/ζ
К раствору №{3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]- 1Н-индазол-6-ил}бензол1,3-диамина (91 мг, 0,2 ммол) и пиридина (0,081 мл, 1,0 ммол) в СН2С12 (0,5 мл), охлажденному до -5°С в атмосфере аргона, добавляют бензоилхлорид (0,028 мл, 0,24 ммол). Через 0,5 ч реакцию прекращают насыщенным раствором
NаΗСОз (водн.) затем экстрагируют 2 х 5 мл СН2С12. Собранный вместе органический материал промывают рассолом (5 мл), высушивают №28О4, сливают и сгущают при пониженном давлении с получением масла. Неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле (разбавление смесью гексан : Е!ОАс 3:2) с получением N-(3 -{3 -Стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол-6-иламино } фенил)бензамида (108 мг, выход 96%). К£ 5т 0,35, К£ р 0,44 (этилацетат : гексан 1:1); ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн,) 3320, 2951, 2893, 1657, 1604, 1537, 1493, 1409, 1303, 1248, 1074 см-1; жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (Ε8Ι) [М+Щ/ζ теория 561, найдено 561. Аналит. расчет: С 72,82; Н 6,47; N 9,99. Найдено: С 72,33; Н 6,39; N 9,81.
Пример 14. Метилфенил-(3-стирил-1Ниндазол-6-ил)амин.
Метилфенил-{3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол-6-ил}амин превращают в метилфенил-(3-стирил-1Н-индазол-6-ил)амин, как описано в примере 11. Массспектроскопия (Ε8Ι) [М+Щ/ζ теория 326, найдено 326.
Исходный материал получают следующим
силанил)этоксиметил]-1Н-индазол-6-иламина (1,58 г, 4 ммол) в АсОН (14 мл), воды (3 мл) и концентрированной НС1 (1,67 мл), охлажденному до 2°С, добавляют раствор NаNО2 (304 мг, 4,4 ммол) в воде (0,5 мл) в течение 5 мин. Полученный раствор насыщенного красного цвета перемешивают при 2°С в течение 0,5 ч, затем добавляют по каплям раствор ΚΙ (797 мг, 4,8 ммол) и Ι2 (610 мг, 2,4 ммол) в воде (1 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С. Через 2 ч при 2°С реакционную смесь оставляют для перемешивания при 23°С на 17 ч. Реакцию прекращают 3N №1ОН (волн.), разбавляют Е!ОАс (50 мл) и Н2О (15 мл), фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют 2 х 15 мл Е!ОАс. Собранную вместе органическую фазу промывают 3 х 20 мл 5% NаΗ8Оз, рассолом (15 мл), высушивают №28О4, сливают и сгущают при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле (разбавление смесью 1:1 гексан: Е!ОАс) с получением 6-йодо-3-стирил-1-[2(триметилсиланил)-этоксиметил]-1Н-индазола в виде белого твердого вещества (1,3 г, 68% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 8,03 (δ, 1Н),
7,79 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,30 - 7,60 (т, 8Н), 5,73 (δ, 2Н), 3,63 (ΐ, 2Н, 1=6,0 Гц), 0,96 (ΐ, 2Н, 1=6,0 Гц), 0,0 (δ, 9); 13С ЯМР (75 МГц, С1)С1;) δ 143,6,
142.4, 137,2, 132,1, 130,8, 129,0, 128,3, 126,8,
122.5, 122,4, 119,6, 119,5, 92,9, 78,1, 66,9, 18,0, -1,2. Аналит. расчет: С 52,94; Н 5,29; Ν 5,88. Найдено: С 52,66; Н 5,29; Ν 5,74.
(«)
6-Йодо-3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол превращают в метилфенил-{3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол-6-ил}амин, как описано в примере 11, этап (ν). В£ δт 0,35 В£ р 0,13 (ЕЮАс:гексан 1:9); ИК (КВг) 3031, 2951, 1625, 1595, 1498, 1449, 1326, 1303, 1248, 1212, 1076, 835, 694 см-1; масс-спектроскопия (Е8Ц [М+Щ/ζ теория 456, найдено 456.
Пример 15. Ы-[3-(2-Бензо[1,3]диоксол-5ил-винил)-1Н-индазол-6-ил]-Ы-метилбензол-1,3диамин.
[3-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-илвинил)-1Ниндазол-6-ил]метил-(3 -нитрофенил)амин превращают в Ы-[3-(2-бензо[1,3]диоксол-5-илвинил)-1Н-индазол-6-ил]-Ы-метилбензол-1,3диамин, как описано в примере 11, этап (ίν). Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Е8Ц [М+Щ/ζ теория 385, найдено 385. Аналит. расчет: С 71,86; Н 5,24; Ν 14,57. Найдено: С 70,99; Н 5,60; Ν 13,80.
Исходный материал получают следующим образом:
(0
К смеси 6-нитро-3-йодо-[2-(триметилсиланил)этоксиметил|-1Н-индазола (4,2 г, 10 ммол), бороновой кислоты (3,46 г, 15 ммол) и Рб(РРй3)4 (0,58 г, 0,5 ммол) при 23°С в атмосфере аргона добавляют 1,4-диоксан (38 мл) и 2Ν №ОН (водн.) (12,5 мл, 25 ммол). Полученную смесь нагревают до 90°С. Через 2 ч реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (100 мл) и водой (70 мл), фазы разделяют, и органическую фазу экстрагируют 2 Х 100 мл ЕЮАс. Собранную вместе органическую фазу промывают рассолом (20 мл), а затем высушивают №ь8О4. фильтруют и сгущают при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (разбавление смесью 9:1 гексан : ЕЮАс) с получением 3-(2-бензо[1,3]диоксол-5илвинил)-6-нитро-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил|-1Н-индазола в виде желтого твердого вещества (4,15 г, выход 94%). ИК Фурьеспектрометрия (тонкопленочн.) 2950, 2898,
1523, 1501, 1483, 1446, 1344, 1249, 1080, 1043, 927 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,56 (бб, 1Н, 1=0,68, 1,75 Гц), 8,14 (б, 1Н, 1=1,78 Гц), 8,13 (б, 1Н, 1=0,67 Гц), 7,50 (б, 1Н, 16,53 Гц), 7,25 (б, 1Н, 16,52 Гц), 7,18 (б, 1Н, 1=1,67 Гц), 7,07 (бб, 1Н, 1=1,65, 8,13 Гц), 6,88 (б, 1Н,1=8,0 Гц), 6,05 (δ, 2Н), 5,84 (δ, 2Н), 3,66 (ΐ, 2Н, 1=7,33 Гц), 0,97 (ΐ, 2Н, 1=7,24 Гц), 0,0 (δ, 9Н); 13С ЯМР (75 МГц, С1)С1;) δ 148,5, 148,2, 147,0, 143,9, 140,1, 132,7,
131,3, 126,1, 122,3, 121,9, 116,7, 116,5,
108,7,106,9, 105,7, 101,5, 78,4, 67,2, 17,9, -1,3; жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Е81) [М+Щ/ζ
3-(2-Бензо[1,3|диоксол-5-илвинил)-6нитро-1-[2-(триметилсиланил)-этоксиметил|1Н-индазол превращают в 3-(2-бензо[1,3]диоксол-5 -илвинил)-1 - [2-(триметилсиланил)этоксиметил|-1Н-индазол-6-иламин, как описано в примере 11, этап (ίν). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,73 (б, 1Н, 1=8,56 Гц), 7,52 (б, 1Н, 1=16,57 Гц), 7,18 (б, 1Н, 1=16,56 Гц), 7,10 (б, 1Н, 1=1,49 Гц), 6,98 (бб, 1Н, 1=1,52, 8,06 Гц), 6,80 (б, 1Н, 1=8,01 Гц), 6,68 (б, 1Н, 1=1,44 Гц), 6,63 (бб, 1Н, 1=1,86, 8,57 Гц), 5,95 (δ, 2Н), 5,59 (δ, 2Н), 3,59 (ΐ, 2Н, 1=8,17 Гц), 0,91 (ΐ, 2Н, 1=8,33 Гц), 0,04 (δ, 9Н); 13С ЯМР (75 МГц, СОСЕ) δ 148,3, 147,6,
146,4, 143,4, 143,0, 132,0, 130,8, 122,0, 121,7,
118,8, 116,5, 113,1, 108,5, 105,5, 101,3, 92,9, 77,6, 66,3, 17,9, -1,3; жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Е8!) [М+Щ/ζ теория 410, найдено 410.
3-(2-Бензо [1,3]диоксол-5-илвинил)-1-[2(триметилсиланил)-этоксиметил|-1Н-индазол-6иламин превращают в {3-(2-бензо[1,3]диоксол5-илвинил)-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол-6-ил}-(3-нитрофенил)амин, как описано в примере 11, этап (ν).
13С ЯМР (75 МГц, СОСЪ) δ 150,8, 149,7,
149,1, 146,0, 144,8, 143,6, 142,1, 133,1, 132,7,
131,6, 124,0, 123,8, 123,1,120,4, 119,5,117,2,
116,8, 112,6, 109,9, 106,9, 102,6, 99,7, 79,1, 67,9, 19,2, 0,0; масс-спектроскопия (ЕАВ) [М+Щ/ζ теория 531, найдено 531, Аналит. расчет: С
63,38; Н 5,70; N 10,56. Найдено: С 63,49; Н 5,76;
{3-(2-Бензо[1,3] диоксол-5-илвинил)-1-[2(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол-6ил}-(3-нитрофенил)амин превращают в {3-(2бензо[1,3]диоксол-5-илвинил)-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол-6-ил}метил(3-нитрофенил)амин, как описано в примере 11, этап (νΐ). ИК Фурье-спектрометрия (КВг) 2952, 2894, 1612, 1529, 1503, 1489, 1446, 1407, 1348, 1306, 1251, 1077, 1039 см-1; 13С ЯМР (75 МГц, СЭС13) δ 150.1, 149.5, 148.4, 147.8, 147.0, 143.5,
142.4, 131.8, 131.5, 129.8, 123.0, 122.49, 121.9,
120.1, 119.5, 118.2, 114.3, 11.3, 108.7, 105.7,
104.5, 101.4, 78.0, 66.8, 41.0, 17.9, -1.2; массспектроскопия (ЕАВ) [М+Н]А Теория 545, Найдено 545. Аналит. расчет: С 63.95; Н 5.92; Ν 10.29. Найдено: С 62.63; Н 5.72; N 9.62.
{3-(2-Бензо[1,3] диоксол-5-илвинил)-1-[2(триметилсиланил)-этоксиметил]-1Н-индазол-6ил}метил-(3-нитрофенил)амин превращают в [3(2-бензо [1,3]диоксол-5-илвинил)-1Н-индазол-6-ил]метил-(3-нитрофенил)амин, как описано в примере 11, жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Ε8Ι) [М+Н]А теория 415, найдено 415. Аналит. расчет: С 66,66; Н 4,38; N 13,52. Найдено: С 66,56; Н 4,48; N 13,35.
Пример 16(а). ^3-{[3-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-илвинил)-1Н-индазол-6-ил]метиламино} фенил)бензамид.
N [3-(2-Бензо [1,3] диоксол-5-илвинил)-1Ниндазол-6-ил]-№метилбензол-1,3-диамин (приготовленный, как описано в примере 15) превращают в №(3-{[3-(2-бензо[1,3]диоксол-5-илвинил)-1Н-индазол-6-ил]метиламино} фенил) бензамид, как описано в примере 12(а). Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Ε8Ι) [М+Н]// Теория 489, найдено 489. Аналит. расчет: С 73,76; Н 4,95; N 11,47. Найдено: С 73,19; Н 5,09; N 11,20.
Пример 16(Ь): №(3-{[3-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-илвинил)-1Н-индазол-6-ил]метиламино} фенил)-3-метилбензамид.
Пример 16(Ь) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 16(а), но вместо бензоилхлорида используют т-толуилхлорид. жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Ε8Ι) [М+Н]// теория 504, найдено 504. Аналит. расчет: С 74,09; Н 5,21; N 11,15. Найдено: С 73,04; Н 5,84; N 10,29.
Пример 16(с); №(3-{[3-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-илвинил)-1Н-индазол-6-ил]метиламино} фенил)-3-диметиламинобензамид.
Пример 16(с) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 16(а), но вместо бензоилхлорида используют т-диметиламинобензоилхлорид. Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Ε8Ι) [М+Н]// теория 532, найдено 532. Аналит. расчет: С 72,30; Н 5,50; N 13,17. Найдено: С 71,61; Н 5,80; N 12,75.
Пример 16(б). №(3-{[3-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-илвинил)-1Н-индазол-6-ил]метиламино} фенил)-3-трифторометилбензамид.
Пример 16(б) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 16(а), но вместо бензоилхлорида используют т-трифторометилбензоилхлорид. Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Ε8Ι) [М+Н]// теория 557, найдено 557. Аналит. расчет: С 66,90; Н 4,17; N 10,07. Найдено: С 66,64; Н 4,34; N 9,82.
Пример 16(е). 3-Ацетил-№(3-{[3-(2-бензо [1,3] диоксол-5-илвинил)-1Н-индазол-6-ил]метиламино } фенил)бензамид.
Пример 16(е) получают аналогично описанию, приведенному в примере 16(а), но вместо бензоилхлорида используют т-ацетилбензоилхлорид. Жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (Е8Е) |М+Н|/х Теория 531, Найдено 531. Аналит. расчет: С, 72,44; Н, 4,94; Ν, 10,56. Найдено: С, 55,51; Н, 4,21; Ν, 7,58.
Пример 16(1). 6-[№(3-(4-трет-Бутил-3гидроксибензамидо)фенил)-№метиламино]-3 -Е[(3,4-метилендиоксифенил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 16(1) получают аналогично описанию, приведенному в примере 16(а), но вместо бензоилхлорида, НАТи, и ТЕА используют 3трет-бутил-4-оксибензойную кислоту. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ: 7,90 (ά, 1Н, 1=8,91 Гц),
7,83 (ά, 1Н, 1=2,29 Гц), 7,63 (άά, 1Н, 1=8,36 Гц, 1=2,31 Гц), 7,54 (ΐ, 1Н, 1=1,97 Гц), 7,25-7,43 (т, 4Н), 7,14-7,20 (т, 2Н), 7,06 (άά, 1Н, 1=8,11 Гц, 1=1,55 Гц), 6,96 (άά, 1Н, 1=8,93 Гц, 1=1,97 Гц),
6,90 (т, 1Н), 6,82 (ΐ, 2Н, 1=8,18 Гц), 6,0 (з, 2Н),
3,41 (з, 3Н), 1,42 (з, 9Н).
Пример 17. Фенил-(3-стирил-1Н-индазол6-ил)метанон.
Фенил-{3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]- 1Н-индазол-6-ил}метанон превращают в фенил-(3-стирил-1Н-индазол-6-ил) метанон, как описано в примере 11 (30 мг, 78%). Масс-спектроскопия (Е8Е) [М+Щ/ζ теория 325, найдено 325. Аналит. расчет: С 81,46; Н 4,97; N 8,46. Найдено: С 80,36; Н 5,16; N 8,51.
Исходный материал получают следующим
тилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазола, приготовленного в примере 14, этап (ί), (143 мг, 0,3 ммол) в ТТФ (1 мл), охлажденному до -78°С в атмосфере аргона, добавляют по каплям п-ВиЫ (0,2 мл, 0,315 ммол). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем раствор быстро добавляют через канюлю бензальдегид (0,035 мл, 0,33 ммол) в ТГФ (0,5 мл). Через 0,5 ч реакцию прекращают насыщенным N4,0 (вода.) и разбавляют ЕЮ Ас (10 мл) и Н2О (3 мл). Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют 2х10 мл ЕЮАс. Собранный ЕЮАс промывают рассолом (5 мл), высушивают Να28Ο.1, сливают и сгущают при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (разбавление смесью гексан : ЕЮАс 4:1) с получением фенил-{3-стирил-1-[2(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол-6-ил}метанола (68 мг, выход 50%). В зт = 0,72; В р = 0,39 (смесь 7:3 гексан : ЕЮАс); ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 3368, 2952, 2893, 1621, 1478, 1449, 1374, 1307, 1249, 1216, 1078, 960, 859, 835 см-1. Массспектроскопия (Е8Ц [М+Щ/ζ теория 457, най-
К раствору фенил-{3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол-6-ил} метанола (68 мг, 0,15 ммол) в дихлорметане (3 мл) при 23°С в атмосфере аргона добавляют периодинан (реагент Десса-Мартина) (190 мг, 0,45 ммол).
Полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 1 ч. Раствор далее разбавляют гексаном (3 мл), а затем фильтруют через Целит и сгущают при пониженном давлении до твердого вещества. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (разбавление смесью гексан : ЕЮАс 9:1) с получением фенил{3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол-6-ил}метанона (54 мг, выход 79%). В зт = 0,41, В р = 0,63 (7:3 гексан: ЕЮАс); ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн,) 3059, 2952, 2894, 1659, 1474, 1448, 1307, 1249, 1078, 836, 649 см-1. масс-спектроскопия (ЕЗЦ [М+Щ/ζ теория 455, найдено 455.
Пример 18. (3-Аминофенил)-(3-стирил-1Ниндазол-6-ил)метанон.
(3 -Аминофенил)-{3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол-6-ил} метанон превращают в (3-аминофенил)-(3стирил-1Н-индазол-6-ил)метанон, как описано в примере 11. Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,07 (άά, 1Н, 1=0,71, 8,50 Гц), 7,91 (з, 1Н), 7,64 (άά, 1Н, 1=1,35, 8,48 Гц), 7,54 - 7,60 (т, 2Н), 7,46 (ά, 2Н, 1=12,84 Гц), 7,35 - 7,40 (т, 2Н), 7,22 - 7,31 (т, 2Н), 7,16 - 7,13 (т, 2Н), 6,91 (άάά, 1Н, 1=1,08, 7,89 Гц). Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Е8П [М+Щ/ζ теория 340, найдено 340.
Исходный материал получают следующим образом:
(ί)
6-Йодо-3 -стирил-1 -[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол превращают в (365 нитро фенил)-{3-стирил-1 -[2-(триметилсиланил) этоксиметил] - Ш-индазол-6-ил}метанол, как описано в примере 17, этап (1). К, δт =0,71, К, р = 0,25 (смесь 7:3 гексан : ЕЮАс); ИК Фурьеспектрометрия (тонкопленочн.) 3369, 3061,
2952, 2894, 2361, 1620, 1578, 1530, 1478, 1449, 1350, 1308, 1249, 1215, 1080, 961, 859 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 8,35 (δ, 1Η), 8,14 (άά, 1Η, 1=1,34, 8,14 Гц), 7,99 (ά, 1Η, 1 = 8,38 Гц),
7,76 (ά, 1Η, 1=7,72 Гц), 7,68 (δ, 1Η), 7,59 - 7,30 (т, 8Η), 7,21 (ά, 1Η, 1 = 8,33 Гц), 6,09 (δ, 1Η),
5,73 (δ, 2Η), 3,61 (ΐ, 2Η, 1=8,30 Гц), 0,90 (ΐ, 2Η, 1=8,30 Гц), -0,06 (δ, 9Η), 13С ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 148,5, 145,9, 143,4, 142,4, 141,3, 137,1,
132,7, 132,0, 129,5, 128,9, 128,2, 126,7, 122,6,
122,6, 121,8, 121,5, 120,8, 119,6, 107,8, 77,7, 75,4,
66,8, 17,8, -1,3, Аналит. расчет: С 67,04; Н 6,23; Ν 8,38. Найдено: С 66,93; Н 6,20; Ν 8,41.
(И)
(3 -Нитро фенил)-{3-стирил-1-[2 -(триметилсиланил)этоксиметил]- Ш-индазол-6-ил}метанол превращают в (3-нитрофенил)-{3-стирил-1[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-Ш-индазол6-ил}метанон, как описано в примере 17, этап (ίί) (129 мг, 91%). К, зщ = 0,46, К, р = 0,23 (смесь 7:3 гексан : Е1ОАс); ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 3082, 2952, 2894, 1665, 1613, 1532, 1476, 1349, 1298, 1250, 1080, 836, 718 см-1; жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (Е!^) [Μ+Η]/ζ теория. 500, найдено 500.
(3 -Нитро фенил)-{3-стирил-1-[2 -(триметилсиланил)этоксиметил]- Ш-индазол-6-ил}метанон превращают в (3-аминофенил)-{3-стирил-1[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-Ш-индазол6-ил}метанон, как описано в примере 11, этап (ίν) (102 мг, 84%). Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Е8!) [Μ+Η]/ζ теория 340, найдено 340.
Пример 19(а). Ы-[3-(3-Стирил-Ш-индазол6-карбонил) фенил] ацетамид.
(3 -Аминофенил)-(3 -стирил-Ш-индазол-6ил)метанон, приготовленный в примере 18, превращают в Ы-[3-(3-стирил-Ш-индазол-6-карбонил)фенил]ацетамид, как описано в примере 12(а) (12,2 мг, 78%). 1К зщ = 0,16, 1К р = 0,35 (8:2 ί.Ή;0;:ΕΐΟΑο); жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Е8!) [Μ+Η]/ζ теория 382, найдено 382. Аналит.
расчет: С 75,57; Н 5,02; Ν 11,02. Найдено: С 74,32; Н 5,41; Ν 10,54.
Пример 19(Ъ): Ы-[3-(3-Стирил-Ш-индазол6-карбонил)фенил]бензамид.
Пример 19(Ъ) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 19(а), но вместо уксусного ангидрида используют бензоил хлорид. !Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,40 (δ, 1Η), 8,02 (ά, 1Η, 1=8,49 Гц), 7,98 (ά, 1Η, 1=1,01 Гц),
7,95 Ν, (δ, 1Η), 7,95 (δ, 1Η), 7,83 - 7,88 (т, 3Η),
7,65 (άά, 1Η, 1=1,04, 8,48 Гц), 7,29 - 7,56 (т, 11Η), масс-спектроскопия (ЕМ) [Μ+Η]/ζ теория 444, найдено 444. Аналит. расчет: С 78,54; Н 4,77; Ν 9,47. Найдено: С 78,01; Н 4,87; Ν 9,32.
Пример 19(с). Бензиловый эфир [3-(3-Стирил-Ш-индазол-6-карбонил)фенил]карбаминовой кислоты.
Целевое соединение получают аналогично описанию, приведенному в примере 19(а), но вместо уксусного ангидрида используют карбоксибензилоксихлорид. 1Η ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 8,37 (ά, 1Η, 1=8,48 Гц), 7,98 (δ, 1Η),
7,88 (δ, 1Η), 7,79 (δ, 1Η), 7,75 (ά, 2Η, 1=7,44 Гц),
7,61 (ά, 2Η, 1 = 1,81 Гц), 7,58 (δ, 1Η), 7,51 (ΐ, 1Η, 1=7,79 Гц), 7,42 (ΐ, 5Η, 1=6,56 Гц), 7,31 - 7,37 (т, 4Η), 5,16 (δ, 2Η); жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (ЕМ) [Μ+Η]/ζ теория 474, найдено 474. Аналит. расчет: С 76,09; Н 4,90; Ν 8,87. Найдено: С 73,82; Н 4,93; Ν 8,27.
Пример 19(ά). [3-(3-Стирил-Ш-индазол-6карбонил)фенил]амид 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты
(3 -Аминофенил)-(3 -стирил-Ш-индазол-6ил)метанон превращают в 5-метилтиазол-2карбоновую кислоту [3-(3-стирил-Ш-индазол-6карбонил)фенил]амид, как описано в примере 12(ά) (9,9 мг, 28 %). !Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,15 (ά, 1Η, 1=8,49 Гц), 8,09 (ΐ, 1Η, 1=1,86 Гц), 8,04 (άά, 1Η, 1=1,0, 7,98 Гц), 7,99 (δ, 1Η), 7,75 (άά, 1Η, 1=1,31, 8,47 Гц), 7,67 (δ, 1Η), 7,63 (ά, 2Η, 1 = 7,30 Гц), 7,54 - 7,58 (т, 3Η), 7,50 (δ, 1Η), 7,42 (ΐ, 3Η, 1=8,09 Гц); жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (ЕМ) [Μ+Η]/ζ теория 465, найдено 465.
Пример 19(е). 6-[3-(5-Метилпиридин-3-илкарбоксамидо)бензоил]-3-Е-стирил-Ш-индазол.
Пример 19(е) проводят аналогично примеру 19(б), но вместо 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты используют 5-метилникотиновую кислоту. 2Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 9,22 (8, 1Н), 8,99 (б, 1Н, 1=0,59 Гц), 8,67 (8, 1Н), 8,24 (8, 1Н),
8,16 (б, 1Н, 1=8,32 Гц), 2,97 (бб, 1Н, 1=8,3 Гц, 1=0,94 Гц), 7,72 (б, 1Н, 1=16,65 Гц), 7,64 (б, 2Н, 1=7,21 Гц), 7,19-7,47 (т, 8Н), 6,95 (б, 1Н, 1=6,43 Гц), 2,49 (8, 3Н). Масс-спектроскопия (Ε8Ι+) [М+Щ/ζ теория 459, найдено 459. Аналит. расчет: С 75,97, Н 4,84, N 12,22. Найдено: С 75,86, Н 4,94, N 12,10.
Пример 19(1). 6-[3-(Индол-4-илкарбоксамидо)бензоил]-3-Е-стирил-1Н-индазол.
Пример 19 (,) проводят аналогично примеру 19 (б), но вместо 5-метилтиазол-2карбоновой кислоты используют 1Н-Индол-4карбоновую кислоту. Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Ε8Ι+) [Μ+4]/ζ Теория 483, Найдено 483. Аналит. расчет: С 77,16; Н 4,60; N 11,61. Найдено: С 76,15; Н 4,49; N 11,31.
Пример 19(д). 6-[3-(Пиридин-2-илацетамидо)бензоил]-3-Е-стирил-1Н-индазол.
Пример 19(д) проводят аналогично примеру 19(б), но используют пиридин-2-илуксусную кислоту. 2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,50 (бб, 1Н, I = 4,86 Гц, 1=0,91 Гц), 8,37 (б, 1Н, 1=8,51 Гц), 8,09 (8, 1Н), 7,94 (б, 1Н, 1=7,89 Гц), 7,87 (8, 1Н), 7,73-7,79 (т, 3Н), 7,25-7,60 (т, 10Н) 3,86 (8, 2Н), масс-спектроскопия (Ε8Ι) [М+Н]^ теория 459, найдено 459. Аналит. расчет: С 75,97, Н 4,84, N 12,22. Найдено: С 74,70, Н 4,83, N 11,99.
Пример 19(й). 6-[3-(2-Метилпропионамидо)бензоил]-3-Е-стирил-1Н-индазол.
Пример 19(й) проводят аналогично примеру 19(а). Изобутирилхлорид используют вместо ацетилхлорида. 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ
8,38 (б, 1Н,>8,13 Гц), 8,08 (1, 1Н), 7,96 (8, 1Н, 1=7,8 Гц, 1=1,91 Гц), 7,88 (8, 1Н), 7,75 (б, 2Н, 1=7,25 Гц), 7,61 (б, 2Н, 2,05 Гц), 7,40-7,58 (т, 5Н), 7,31 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н,>6,82 Гц), 1,1 (б, 6Н, 1=6,82 Гц), (масс-спектроскопия (Ε8Ι+) [М+№]^ теория 432, найдено 432. Аналит. расчет: С 76,26, Н 5,66, N 10,26. Найдено: С 75,14, Н 5,62, N 10,08.
Пример 19(1). 6-[3-(2-Ацетамидо-2-фенилацетамидо)бензоил]-3 -Е-стирил-1Н-индазол.
Пример 19(1) проводят аналогично примеру 19(б), но вместо 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты используют ацетиламино-2-фенилуксусную кислоту. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ
13,5 (8, 1Н), 10,6 (8, 1Н), 8,66 (б, 1Н, I = 7,66 Гц),
8,36 (б, 1Н, 1=8,47 Гц), 8,07 (8, 1Н), 7,92 (б, 1Н, 1=7,63 Гц), 7,86 (8, 1Н), 7,75 (б, 2Н, 1=7,33 Гц), 7,29-7,60 (т, 13Н), 5,61 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 1,92 (8, 3Н). Жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (Ε8Ι+) [М+Н]^ Теория 515, Найдено 515. Аналит. расчет: С 74,69, Н 5,09, N 10,89. Найдено: С 73,01, Н 5,01, N 10,60.
Пример 19(ΐ): 6-[3-(Пиридин-4-илкарбоксамидо)бензоил]-3 -Е-стирил-1Н-индазол.
Пример 190) проводят аналогично примеру 19(б), но вместо 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты используют изоникотиновую кислоту. Масс-спектроскопия (Ε8Ι+) [М Ш] ζ теория 467, найдено 467. Аналит. расчет: С 75,66; Н 4,54; N 12,60. Найдено: С 74,17; Н 4,62; N 12,31.
Пример 19(к). 6-[3-(Пиридин-2-илкарбоксамидо)бензоил]-3-Е-стирил-1Н-индазол.
Пример 19(к) проводят аналогично примеру 19(б), но вместо 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты используют пиридин-2-карбоновую кислоту. Масс-спектроскопия (Ε8Ι+) [М+Ыа]^ теория 467, найдено 467. Аналит. расчет: С 75,66; Н 4,54; N 12,60. Найдено: С 74,17; Н 4,61; N 12,44.
Пример 19(Ι). 6-[3-(Изоксазол-4-илкарбоксамидо)бензоил]-3-Е-стирил-1Н-индазол.
Пример 19(1) проводят аналогично примеру 19(б), но вместо 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты используют изоксазол-5-карбоновую кислоту. Масс-спектроскопия (Ε8Ι+) [М+41/ζ теория 435, найдено 435. Аналит. расчет: С 71.88; Н 4.18; N 12.90. Найдено: С 71,36; Н 4,33; N 12,47.
Пример 19(т). 6-[3-(6-Хлоропиридин-2илкарбоксамидо)бензоил]-3-Е-стирил-1Н-индазол.
Пример 19(т) проводят аналогично примеру 19(ά), но вместо 5-метилтиазол-2карбоновой кислоты используют 6-хлоропиридин-2-карбоновую кислоту. Масс-спектроскопия (Е8Н) |Μ·№]..ζ теория 501, найдено 501.
Пример 19(п). 6-[3-(4-Хлоропиридин-2илкарбоксамидо)бензоил]-3-Е-стирил-1Ниндазол.
Пример 19(п) проводят аналогично примеру 19(ά), но вместо 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты используют 4-хлоропиридин-2-карбоновую кислоту. Масс-спектроскопия (Е8Н) [Μ+Η]/ζ теория 479, найдено 479. Аналит. расчет: С 70,22; Н 4,00; N 11,70. Найдено: С 70,07; Н 4,09; N 11,64.
Пример 19(о). 6-[3-(2-Хлоропиридин-4-илкарбоксамидо)бензоил]-3-Е-стирил-1Н-индазол.
Пример 19(о) проводят аналогично примеру 19(ά), но вместо 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты используют 2-хлороизоникотиновую кислоту. Масс-спектроскопия (Е8Н) [Μ+Η]/ζ теория 479, найдено 479.
Пример 19(р). 6-[3-(2-Метиламино-2-фенилацетамидо)бензоил]-3-Е-стирил-1Н-индазол.
К раствору 6-[3-(2-(N-ΐ-бутоксикарбонилN-метиламино)-2-фенилацетамидо)бензоил]-3Е-стирил-1Н-индазола (115 мг, 0,2 ммол) в СН2С12 (2 мл), охлажденному до 0°С, добавляют ТБ А (2 мл). Через 40 мин реакционную смесь гасят насыщенным раствором №НСО3 (водн.), затем экстрагируют СН2С12 (2 х 10 мл). Органику промывают рассолом, высушивают №28О4, сливают и сгущают. Очистка хроматографией на силикагеле (1:10 метанолдихлорметан) дает 6-[3-(2-метиламино-2-фенилацетамидо)бензоил]-3-Е-стирил-1Н-индазол (38 мг, 39%). Массспектроскопия (Е8Н) [М+Щ/ζ Теория 487, Найдено 487. Аналит. расчет: С 76,52; Н 5,39; N 11,51. Найдено: С 74,99; Н 5,76; N 10,89. Исходный материал получают, как описано ниже:
(1) 6-[3-(2-(N-ΐ-Бутоксикарбонил-N-метиламино)-2-фенилацетамидо)бензоил]-3-Е-стирил1Н-индазол.
6-[3-(2-(Н-ΐ-бутоксикарбонил-N-метиламино)-2-фенилацетамидо)бензоил]-3-Е-стирил-1Ниндазол получают аналогично примеру 19(ά), но вместо 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты используют (ΐ- бутоксикарбонилметиламино) фенилуксусную кислоту. Масс-спектроскопия (Е8Н) [М+Щ/ζ теория 587, найдено 587.
Пример 20(а). 6-(3-Ацетамидофенилсульфанил)-3-стирил-1Н-индазол.
6-(3-Ацетамидофенилсульфанил)-3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Ниндазол превращают в 6-(3-ацетамидофенилсульфанил)-3-стирил-1Н-индазол, как описано в примере 11 (30 мг, 81%): К δт 0,65, р 0,35 (10% метанол в дихлорметане); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 7,81 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,59 (Ьз, 1Н),
7,48-7,0 (т, 13Н), 1,98 (δ, 3Н); массспектрометрия с высоким разрешением (БАВ) [ Μ·№].. ζ теория 408,1147, найдено 408,1156.
Исходный материал получают следующим
К 9-ВВN аддукту 3-фталамидотеиофенола (1.4 экв.), приготовленному на месте, как описано ниже, добавляют 3,6-дийодо-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол (250 мг, 0,5 ммол), Ρά(άρρί)Ο2 (87 мг, 0,2 экв.) и фосфат калия (339 мг, 1,6 ммол, 3,00 экв.) в ДМФ (3,0 мл). Реакционную смесь нагревают до 90°С в течение 9 ч. Смесь охлаждают и делят между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический материал сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 2:8 этилацетат-гексан) дает 6-(3-фталамидофенилсульфанил)-3-йодо-1Н-индазол в виде масла (159 мг, 50%): 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,93 (т, 2Н), 7,79 (т, 2Н), 7,62 (δ, 1Н), 7,5-7,3 (т, 5Н), 7,22 (ά, 1Н), 5,68 (δ, 2Н), 3,55 (ΐ, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,87 (ΐ, 2Н, 1=8,2 Гц), -06 (δ, 9Н); массспектрометрия с высоким разрешением (БАВ) [М+Сз]^ теория 759,9563, найдено 759,9571.
Реагент бора готовят следующим образом. Сушат 3-фталамидотеиофенол в глубоком вакууме в 10-мл колбе Шленка. К нему добавляют раствор 9-ВВN (0,5 М в ТГФ, 1,6 мл, 1,0 экв.). Смесь нагревают до 55°С в течение 2 ч. Летучий материал удаляют в потоке аргона при 70°С в течение 1,5 ч. Остаток используют без дальнейшей обработки.
(И)
6-(3-Фталамидофенилсульфанил)-3-йодо1Н-индазол превращают в 6-(3-фталамидофенилсульфанил)-3-стирил-1Н-индазол, как описано в примере 11, этап (ш). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 7,93 (т, 3Н), 7,78 (т 2Н), 7,7 (8, 1Н),
7.58 (т, 2Н), 7,47-7,26 (т, 10Н), 5,71 (8, 2Н),
3.59 (!, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,89 (!, 2Н, 1=8,2 Гц), -0,06 (8, 9Н); масс-спектрометрия с высоким разрешением (ЕАВ) |М+С’8|/х Теория 736,1066, Най-
К раствору 6-(3-фталамидофенилсульфанил)-3-стирил-1Н-индазола (121 мг, 0,2 ммол) в этаноле (3,5 мл) добавляют гидразин (63 мкл, 2,0 ммол, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 45 мин и разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический материал сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 3:7 этилацетат-гексан) дает 6-(3-аминофенилсульфанил)-3-стирил-1Н-индазол в виде масла (79 мг, 90%): !Н ЯМР (300 МГц, СЧМ'Ц) δ 7,92 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,57 (т, 3Н), 7,49 (б, 1Н, 1=16,8 Гц), 7,4-7,25 (т, 4Н), 7,23 (бб, 1Н, 1=1,5, 8,5 Гц),
7,11 (!, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,79 (т, 1Н), 6,70 (!, 1Н, 1=1,9 Гц), 6,59 (т, 1Н), 5,66 (8, 2Н), 3,60 (Ь8, 2Н),
3,59 (!, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,90 (!, 2Н, 1=8,2 Гц), -0,05 (8, 9Н); масс-спектрометрия с высоким разрешением (ЕАВ) |М+Н|/х теория 474,2035, найдено 474,2019.
(ίν)
К раствору 6-(3-аминофенилсульфанил)-3стирил-1Н-индазола (43,7 мг, 0,10 ммол) в дихлорметане (0,5 мл) добавляют пиридин (81 мкл, 1,0 ммол, 10 экв.), и уксусный ангидрид (47 мкл, 0,5 ммол, 5 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин при 23°С. Смесь разбавляют водой и продукт экстрагируют 30% гексаном в этилацетате. Органический материал промывают 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический материал сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают. Очистка хроматографией на силикагеле (3:7 этилацетат-гексан) дает 6-(3-ацетамидофенилсульфанил)-3-стирил-1Н-индазол в виде масла (50 мг, 97%): К£ 8т 0,33, К£ р 0,18 (смесь этилацетат-гексан 3:7); 1Н ЯМР (300 МГц, СЧМ'Ц) δ 7,94 (б, 1Н), 7,65-7,1 (т, 13Н),
5,70 (8, 2Н), 3,62 (!, 2Н, 1=8,2 Гц), 2,18 (8, 3Н), 0,93 (!, 2Н, I = 8,2 Гц), -0,05 (8, 9Н), масс спектрометрия с высоким разрешением (ЕАВ) [М+С8]// теория 648,1117, найдено 648,1098.
Пример 20(Ь). 6-(3-(Бензоиламидо)фенилсульфанил)-3-стирил-1Н-индазол.
Целевое соединение получают аналогично примеру 20(а), но вместо уксусного ангидрида на этапе (ίν) используют бензоилхлорид. 1Н ЯМР (300 МГц, δ 8,03 (8, 1Н), 7,73 (б,
1Н, 1=8,5 Гц), 7,63 (т, 2Н), 7,47 (т, 1Н), 7,42 (!, 1Н, 1=1,9 Гц), 7,37 (т, 3Н), 7,31 (т, 1Н), 7,286,98 (т, 9Н); масс-спектрометрия с высоким разрешением (ЕАВ) [М+Щ/ζ теория 448,1484, найдено 448,1490.
Пример 21. 6-(1-(3-Аминофенил)винил)-3стирил-1Н-индазол.
6-(1-(3-Аминофенил)винил)-3-стирил-1-[2(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол превращают в целевое соединение, как описано в примере 11 (85 мг, 85%): К£ 8т 0.72, р 0.37 (смесь этилацетат-гексан 1:1); ИК Фурьеспектрометрия (тонкопленочн.) 3385, 3169,
2953, 1621, 1581, 1489, 1447, 1349, 1251, 1165, 1071, 959, 906, 870, 817 см-1; !Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 7.98 (б, 1Н, 1=8.5 Гц), 7.60 (т, 2Н), 7.51 (8, 1Н), 7.48 (8, 1Н), 7.40 (т, 3Н), 7.29 (т, 2Н), 7.15 (т, 1Н), 6.78 (т, 1Н), 6.68 (т, 2Н), 5.50 (8, 2Н), 3.65 (Ь8, 2Н); масс-спектроскопия (электрораспыление) [М+Щ/ζ теория 338, найдено 338; масс-спектроскопия (электрораспыление) [МЩ/ζ теория 336, найдено 336.
Исходный материал получают следующим образом:
(О
К раствору 6-йодо-3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазола, приготовленного в примере 14, этап (ί), (330 мг, 0,693 ммол) в ТГФ (3,0 мл) при -78°С добавляют пбутиллитий (0,56 мл, 1,5 М, 1,2 экв.). Через 20 мин этот раствор приливают к безводному хлориду цинка (170 мг), и смесь согревают до 23°С и перемешивают 15 мин. К этой смеси добавляют 1-(3-нитрофенил)винилтрифлат (146 мкл, 1,05 экв.) и Рб(РРй3)4 (40 мг, 0,05 экв.). Эту смесь перемешивают в течение 30 мин, делят между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, и отделяют органический слой. Органический материал сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 1:9 этилацетат-гексан), а затем во второй колонке (1% этилацетат/бензол) дает 6-(1-(3 -нитрофенил)винил)-3-стирил-1-[2 (триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазола в виде масла (180 мг, 52%):
ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 2951, 1616, 1530, 1477, 1448, 1348, 1305, 1248, 1217, 1077, 961, 913, 859 см-1; '11 ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,26 (ΐ, 1Н, 1=1,9 Гц), 8,21 (т, 1Н), 8,00 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,69 (άΐ, 1Н, 1=1,4, 7,8), 7,62-
7,28 (т, 9Н), 7,19 (άά, 1Н, 1=1,4, 8,4 Гц), 5,72 (δ, 3Н), 5,69 (δ, 1Н), 3,60 (ΐ, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,89 (ΐ, 2Н, 1=8,2 Гц), -0,05 (δ, 9Н); 13С ЯМР (75 МГц, СБС13) δ 149,9, 149,6, 144,7, 144,5, 142,8, 140,7,
138,6, 135,6, 133,1, 130,7, 130,2, 129,4, 128,0,
124,4, 124,2, 124,1, 123,8, 122,6, 121,2, 118,9, 111,0, 79,2, 68,0, 19,2, 0,0; масс-спектрометрия с высоким разрешением (РАВ) |М+№1|/х теория 520,2031, найдено 520,2046.
(Н)
6-(1-(3 -Нитрофенил)винил)-3-стирил-1-[2(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол превращают в 6-(1-(3-аминофенил)винил)-3стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]1Н-индазол, как описано в примере 11, этап (ίν) (140 мг, 95%): Рг δт 0,59, р 0,46 (этилацетатгексан 4:6); ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 3460, 3366, 3223, 3084, 3028, 2952, 2894, 2246, 1616, 1601, 1581, 1489, 1474, 1448, 1359, 1303, 1249, 1217, 1076, 961, 909, 860, 836, 733, 692 см-1; '11 ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,96 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,59 (т, 3Н), 7,50 (δ, 1Н), 7,46 (δ, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,30 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 6,68 (т, 2Н); 13С ЯМР (75 МГц, СБС13) δ 151,6, 147,7, 144,6, 143,9,
142,8, 142,4,138,6, 132,8, 130,6, 130,2, 129,3, 128,0, 124,4, 123,6, 121,9, 121,5, 120,2, 116,4,
116,1, 110,8, 79,0, 67,9, 19,2, 0,0;
масс-спектрометрия с высоким разрешением (РАВ) [М+№]^ теория 490,2291, найдено 490,2302.
Пример 22(а). 6-(1-(3-(5-Метилтиаксол-2карбоксоиламидо)фенил)винил)-3-стирил-1Ниндазол.
6-(1-(3 -Аминофенил)-винил)-3-стирил-!Ниндазол превращают в целевое соединение как описано в примере 12(ά) (20 мг, 72%): ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.)3271, 1673, 1605, 1585, 1538, 1486, 1428, 1349, 1304, 1090, 960, 907, 871 см-1; '11 ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 10,7 (Ьз, 1Н), 9,09 (δ, 1Н), 8,0 (ά, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 7,60 (т, 3Н), 7,51 (т, 3Н), 7,44-7,15 (т, 7Н),
5,59 (δ, 2Н), 2,54 (δ, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СБС13) δ 162,2, 157,9, 149,8, 144,4, 142,8, 142,2,
141,9, 141,5, 140,6, 137,63, 137,56, 131,6, 129,5,
129,1, 128,3, 126,9, 125,1, 122,6, 121,2, 120,9,
120,5, 120,2, 119,8, 116,1, 110,2, 12,8; масс- спектрометрия с высоким разрешением (РАВ) [М+Щ/ζ теория 463,1593, найдено 463,1582.
Пример 22(Ь). 6-(1-(3-(Бензоиламидо)фенил)винил)-3 -стирил-1Н-индазол.
Пример 22(Ь) получают аналогично описанию, приведенному в примере 22(а), но вместо 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты и НАТи используют бензоил хлорид. ИК Фурьеспектрометрия (тонкопленочн.) 3243, 1651,
1606, 1580, 1538, 1485, 1447, 1428, 1349, 1307, 1258, 1073, 959, 907 см-1; '11 ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,09 (δ, 1Н), 7,99 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,78 (т, 1Н), 7,60 (т, 3Н), 7,51 (т, 3Н), 7,43-7,15 (т, 10Н), 5,56 (ά, 2Н, 1=3,2 Гц); 13С ЯМР (75 МГц, СБС13) δ 166,5, 149,7, 144,3, 142,7, 142,1, 140,6.
138,1, 137,6, 135,0, 132,3, 131,6, 129,4, 129,1,
128,3, 127,4, 126,9, 125,0, 122,5, 120,9, 120,8, 120,6, 120,5, 115,9, 110,2; масс-спектрометрия с высоким разрешением (РАВ) [М+Щ/ζ теория 442,1919, найдено 442,1919.
Пример 22(с). 6-(1-(3-(Бензоиламидо)фенил)винил)-3 -стирил-1Н-индазол.
Целевое соединение получают аналогично описанию, приведенному в примере 22(а), но вместо 5-метил-тиазол-2-карбоновой кислоты и НАТИ используют карбобензилоксихлорид. ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 3305,
1712, 1606, 1586, 1537, 1487, 1445, 1348, 1216, 1059, 959, 908 см-1; '11 ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,99 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,6-7,0 (т, 18Н), 5,55 (δ, 2Н), 5,19 (δ, 2Н); 13С ЯМР (75 МГц, СБС13) δ
153,9, 149,8, 144,3, 142,7, 142,1, 140,7, 138,2,
137.6, 136,3, 131,7, 129,4, 129,1, 129,0, 128,7,
128.7, 128,3, 126,9, 124,0, 122,6, 121,1, 120,8, 120,4, 115,9, 110,1, 67,4; масс-спектрометрия с высоким разрешением (РАВ) [М+Щ/ζ теория 472,025, найдено 472,2026.
Пример 23. 6-(1-(3-Ацетамидофенил)винил)-3-стирил-1Н-индазол.
6-(1 -(3-Ацетамидофенил)винил)-3-стирил1-[2-триметилсиланилэтоксиметил]-1Н-индазол превращают в 6-(1-(3-ацетамидофенил)винил)3-стирил-1Н-индазол, как описано в примере 11: ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 3252, 1667, 1606, 1557, 1486 см-1; Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 10,4 (Ьз, 1Н), 7,91 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,57,0 (т, 13Н), 5,47 (δ, 2Н), 2,10 (δ, 3Н); массспектроскопия (электрораспыление) [М+Щ/ζ теория 380, найдено 380; [М-Щ/ζ теория 378, найдено 378.
Исходный материал получают следующим образом:
0)
6-(1-(3 - Аминофенил)винил)-3-стирил-1-[2триметилсиланил-этоксиметил]-1 Н-индазол превращают в 6-(1-(3-ацетамидофенил)винил)-
3-стирил-1 -[2-триметилсиланилэтоксиметил]1Н-индазол, как описано в примере 12(а): К£ зт 0,42, р 0,26 (смесь этилацетат-гексан 4:6); ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 3305,
3059, 2952, 1667, 1608, 1585, 1555, 1486, 1448, 1433, 1369, 1306, 1249, 1076, 912, 859, 836, 748, 693 см-1; 'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,98 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,7-7,4 (т, 9Н), 7,35 (т, 2Н), 7,26 (άά, 1Н, 1=1,3, 8,4 Гц), 7,16 φά, 1Н, 1=7,8 Гц), 5,75 (з, 2Н), 5,62 (з, 1Н), 5,61 (з, 1Н), 3,66 (!, 2Н, 1=8,2 Гц), 2,16 (з, 3Н), 0,98 (!, 2Н, 1=8,2 Гц), -0,02 (з, 9Н); 13С ЯМР (75 МГц, СБСЬ) δ 169,8,
150.9, 144,6, 143,5, 142,8, 142,0, 139,4, 138,6,
132.9, 130,3, 129,3, 127,9, 125,6, 124,2, 123,7, 122,0, 121,3, 121,0, 117,1, 110,8, 68, 0, 25,8, 19,1, 0,0; масс-спектрометрия с высоким разрешением (БАВ) [М+№]^ теория 532,2396, найдено 532,2410.
Пример 24(а). 4-[3-(1-Н-Бензоимидазол-2ил)-1-Н-индазол-6-ил]-2-метокси-5-метилфенол.
6-{5-Метокси-2-метил-4-[2-(триметилсиланил)-этоксиметокси]-фенил}-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-3-{1- [2-(триметилсиланил) этоксиметил]-1 -Н-бензамидазол-2-ил}-1-Ниндазол (326 мг, 0,43 ммол) перемешивают в растворе ТВАБ (4,5 мл о£ 1 М в ТГФ, который сгущают в вакууме до 2,5 мл) и этилендиамина (0,6 мл, 8,9 ммол) с обратным холодильником в течение 40 ч. Реакционную смесь разбавляют смесью этилацетата/ТГФ (40 мл/5 мл) и промывают Н2О (20 мл) и рассолом (20 мл). Органику высушивают (Мд8О4) и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 60% ТГФ/гексаны) и затем осаждение из хлороформа дает 108 мг (68%) о£ 4-[3-(1-Нбензоимидазол-2-ил)-1-Н-индазол-6-ил]-2-метокси-5-метилфенола в виде белого твердого вещества. ' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ 13,62 (з, 1 Н), 13,05 (Ъг з, 1 Н), 9,01 (з, 1 Н), 8,50 (ά, 1 Н, 1=8,4 Гц), 7,62 (Ъг з, 2 Н), 7,49 (з, 1 Н), 7,28-7,20 (т, 3 Н), 6,85 (з, 1Н), 6,74 (з, 1 Н), 3,77 (з, 3 Н), 2,15 (з, 3Н). Анал. расчет. (С22Н18^О2-1.3 Н2О) С, Н, N. Теория: С 67,10; Н 5,27; N 14,23. Найдено: С 67,30; Н 5,27; N 14,11.
Исходные материалы получают следующим образом:
1) л-Вии.ТНЕ
2) 12
Приготовление 2-йодо-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н- бензоимидазола. Раствор 1 -[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Нбензоимидазола (5,029 г, 20,25 ммол) (см. \И1еп е! а1., I. Огд. СГет., 51, 1891-1894 (1986)) в ТГФ (50 мл) охлаждают до -78°С и добавляют через канюлю по каплям в течение 12 мин в колбу, содержащую п-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 12,2 мл) в ТГФ (30 мл) при -78 °С в аргоне. После перемешивания в течение 25 мин при -78°С колбу согревают до 0°С в течение 10 мин, а затем снова охлаждают до -78°С. Этот раствор затем приливают через канюлю во вторую колбу, содержащую йод (25,7 г, 101 ммол) в ТГФ (50 мл) при -78°С. После окончания введения (~5 мин) удаляют охлаждающую баню и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Ре акционную смесь делят между этилацетатом (500 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывают насыщенным водным метабисульфитом натрия (2 х 100 мл) для удаления темного цвета йода, высушивают (Мд8О4), и сгущают в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (10% !о 50% этилацетат/гексаны) дает 4.79 г (63%) чистого 2-йодо-1- [2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-бензоимидазола в виде желтого твердого вещества. 'И ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,76-7,72 (т, 1 Н), 7,54-7,51 (т, 1 Н), 7,29-7,25 (т, 2Н), 5,54 (з, 2Н), 3,59 (!, 2 Н, 1=8,1 Гц), 0,92 (!, 2Н, 1=8,1 Гц), -0,03 (з, 9Н), Анал. расчет, (СПН19Ш2О8) С, Н. Теория: С 41,71; Н 5,12; Ι 33,90; N 7,48. Найдено: С 41,90; Н 5,09; Ι 34.00; N 7,37.
(ϋ)
ΝΟι
Приготовление 6-нитро-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-3-(триметилстаннаил)-1Н-индазола: 3-йодо-6-нитро-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1-Н-индазол (10,0 г, 23,9 ммол) и гексаметилдитин (10,0 г, 30,5 ммол) совмещают с безводным толуолом (45 мл) в колбе, продутой аргоном. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (300 мг, 0,26 ммол), и реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником в аргоне в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 23°С и разбавляют эфиром (60 мл). Органику промывают 0,Ш НС1 (20 мл) и рассолом (20 мл), высушивают (Мд8О4), и сгущают. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 3%-8% эфир/ гексаны) дает 7,70 г (71%) 6-нитро-1-[2(триметилсиланил)этоксиметил]-3-(триметилстаннаил)-1-Н-индазола в виде бледно-желтого
ΊΊ
Ί8 твердого вещества. 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ
8,53 (ά, 1 Н, 1=1,8 Гц), 8,03 (άά, 1Н, 1=8,7, 1,8 Гц), 7,81 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,84 (к, 2Н), 3,58 (!, 2Н, 1=8,1 Гц), 0,90 (!, 2 Н, 1=8,1 Гц), 0,50 (!, 9Н, 1=28,2 Гц), -0,05 (к, 9Н). Анал. расчет.
(С16Н27^О3818п) С, Н, N. Теория: С 42,13; Н 5,97; Ν, 9,21. Найдено: С 42,39; Н 6,01; N 9,26. (ΐΐΐ)
ко2
Приготовление 6-нитро-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-3- {1 - [2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1 -Н-бензоимидазол-2-ил }-1Н-индазола: 6-нитро-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-3-(триметилстаннаил)-1-Ниндазол (7,50 г, 16,4 ммол), 3-йодо-1-[2(триметилсиланил)этоксиметил]-1-Н-бензимидазол (6,50 г, 17,4 ммол), и йодид медиД) (313 мг, 1,64 ммол) совмещают с безводным ТГФ (150 мл) в колбе, продутой аргоном. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником в аргоне в течение 2,3 ч. Реакционную смесь охлаждают и адсорбируют непосредственно на силикагеле (~ 16 г). Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 4% - 15% этилацетат/гексаны) дает 7,28 г (82%) 6-нитро1- [2-(триметилсиланил)этоксиметил]-3-{1-[2(триметилсиланил)-этоксиметил]-1-Н-бензоимидазол-2-ил}-1-Н-индазола в виде твердого вещества. 'Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,91 (ά, 1Н, 1=9,0 Гц), 8,59 (ά, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,22 (άά, 1Н, 1=8,7, 1,8 Гц), 7,92-7,89 (т, 1Н), 7,66-7,62 (т, 1Н), 7,40-7,36 (т, 2Н), 6,24 (к, 2Н), 5,90 (к, 2Н), 3,68-3,59 (т, 4Н), 0,94 (!, 2Н, 1=8,1 Гц), 0,86 (!, 2Н, 1=8,1 Гц), -0,04 (к, 9Н), -0,15 (к, 9Н). Анал. расчет. (С26Н3^5О4812) С, Н, N. Теория: С 57,85; Н 6,91; N 12,97. Найдено: С 57,60; Н 6,81; N 12,82.
Приготовление 6-амино-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-3- {1- [2-(триметилсиланил) этоксиметил]-1-Н-бензоимидазол-2-ил}-1 -Ниндазола: хлорид олова(П) (12,0 г, 63,3 ммол) добавляют к раствору 6-нитро-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-3-{1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]- 1-Н-бензоимидазол-2-ил }-1 Н-индазола (7,18 г, 13,3 ммол) в ДМФ/Н2О (160 мл/10 мл), и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и медленно приливают на сыщенный бикарбонат натрия с перемешиванием, пока не исчезнет вспенивание от гашения. Материал сгущают в вакууме и собирают в эфир (100 мл). Нерастворимый материал удаляют фильтрованием и промывают эфиром (50 мл). Фильтрат промывают рассолом (50 мл), высушивают (№28О4), и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 25% этилацетат/гексан) дает 6,05 г (89%) 6-амино-1[2-(триметилсиланил)-этоксиметил]-3-{1-[2(триметилсиланил)-этоксиметил]-1-Нбензоимидазол-2-ил}-1-Н-индазола в виде восковистого твердого вещества. *Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,40 (ά, 1 Н, 1=9,0 Гц), 7,89-7,86 (т, 1Н), 7,63-7,60 (т, 1Н), 7,35-7,31 (т, 2Н), 6,78 (άά, 1Н, 1=8,7, 1,8 Гц), 6,75 (к, 1Н), 6,25 (к, 2Н), 5,69 (к, 2Н), 3,93 (Ьг к, 2Н), 3,65-3,55 (т, 4Н), 0,93 (!, 2Н, 1=8,1 Гц), 0,85 (!, 2Н, 1=8,1 Гц), -0,04 (к, 9Н), -0,15 (к, 9Н), Анал. расчет, (С26Н3^5О2812) С, Н, N. Теория: С 61,26; Н 7,71; N 13,74. Найдено: С 61,18; Н 7,65; N 13,82.
Приготовление 6-йодо-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-3- {1- [2-(триметилсиланил) этоксиметил]-1-Н-бензоимидазол-2-ил }-1-Ниндазола: Раствор 6-амино-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-3- {1- [2-(триметилсиланил) этоксиметил]-1 -Н-бензоимидазол-2-ил }-1-Ниндазола (500 мг, 0,98 ммол) в уксусной кислоте (1,5 мл) разбавляют Н2О (1,0 мл) и перемешивают при 0°С. Добавляют концентрированную НС1 (250 мкл, ~ 3 ммол) в Н2О (250 мкл). Добавляют нитрат натрия (90 мг, 1,3 ммол) в Н2О (300 мкл), и реакционную смесь перемешивают в течение 8 мин. Добавляют йод (10 мг) и раствор йодистого калия (250 мг, 1,3 ммол) в Н2О (250 мкл), и перемешивают вспенивающуюся реакционную смесь при в течение 30 мин при 23°С. Реакционную смесь разбавляют Н2О (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 20 мл). Органику промывают насыщенным раствором метабисульфита натрия (10 мл) и рассолом (10 мл), высушивают (№28О4), и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 8% этилацетат/гексаны) дает 316 мг (52%) 6йодо-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-3-{1 -[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-
1-Н-бензоимидазол-2-ил}-1-Н-индазола в виде масла, медленно кристаллизующегося в твердое вещество. 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС^) δ 8,45 (ά, 1Н, 1=9,0 Гц), 8,05 (к, 1Н), 7,91-7,88 (т, 1Н), 7,67-7,62 (т, 2Н), 7,38-7,34 (т, 2Н), 6,24 (к, 2Н),
5,77 (к, 2Н), 3,65-3,57 (т, 4Н), 0,93 (!, 2Н, 1=8,1 Гц), 0,85 (!, 2Н, 1=8,1 Гц), -0,04 (к, 9Н), -0,15 (к, 9Н). Анал. расчет. (С26Н37Ш4О2812) С, Н, N. Тео рия: С 50,31; Н 6,01; N 9,03. Найдено: С 50,55; Н 6,08; N 9,00.
(νι)
Приготовление [2-(4-бромо-2-метокси-5метилфеноксиметокси)этил]триметилсилана: 4бромо-2-метокси-5-метилфенол (см. СЫеп-Н8ип е! а1., 8уп. ЬеИ., 12, 1351-1352 (1997)) перемешивают в безводном СН2С12 (100 мл) при 23°С. Добавляют ОША (6,05 мл, 34,6 ммол), а затем 2(триметилсилил)этоксиметил хлорид (5,6 мл, 31,7 ммол). После перемешивания в течение 1 ч, раствор промывают Н2О, 0,Ш НС1, Н2О, насыщенным раствором NаНСО3 и рассолом (25 мл еасй). Органику высушивают (№ъ8С)|) и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 6% этилацетат/гексаны) дает 9,06 г (91%) оГ [2-(4-бромо-2-метокси-5метилфеноксиметокси)этил]триметилсилана в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,06 (8, 1Н), 7,02 (8, 1Н), 5,24 (8, 2Н),
3,84 (8, 3Н), 3,79 (1, 2Н, 1=8,4 Гц), 2,31 (8, 3н), 0,96 (1, 2Н, 1=8,4 Гц), 0,01 (8, 9Н).
(νϋ)
Приготовление 5-метокси-2-метил-4-[2триметилсиланилэтоксиметокси]фенилбороновой кислоты: [2-(4-бромо-2-метокси-5-метилфеноксиметокси)этил]триметилсилан (2,6 г, 7,5 ммол) перемешивают в безводном ТГФ (10 мл) при -78°С в аргоне. Добавляют по каплям пбутиллитий (3,75 мл, 2,5М в гексанах, 9,36 ммол), и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин перед переносом через канюлю в колбу с триметил боратом (8,4 мл, 75 ммол) в ТГФ (15 мл), который также предварительно перемешивают при -78°С в атмосфере аргона. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают 30 мин при -78°С и затем 30 мин при согревании до 0°С. Далее реакцию прекращают Н2О (20 мл), подкисленной 0,1 N НС1, и экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Органику промывают рассолом (20 мл), высушивают (№28О4) и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 20% 1о 50% этилацетат/гексаны) дает 1,11 г (47%) 5метокси-2-метил-4-[2-триметилсиланилэтоксиметокси]фенилбороновой кислоты в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ
7,78 (8, 1Н), 7,10 (8, 1Н), 5,36 (8, 2Н), 3,93 (8, 3Н),
3,83 (1, 2Н, 1=8,4 Гц), 2,79 (8, 3Н), 0,98 (1, 2Н,1=8,4 Гц), 0,01 (8, 9Н), Анал. расчет, (С14Н25ВО581-Н2О) С, Н. Теория: С 57,15; Н 7,88. Найдено: С 56,89; Н 7,87.
(νΐΐΐ)
Приготовление 6-{5-метокси-2-метил-4-[2триметилсиланилэтоксиметокси]фенил}-1-[2триметилсиланилэтоксиметокси]-3-{1-[2-триметилсиланилэтоксиметокси]-1-Н-бензамидазол-2ил }-1-Н-индазола. 6-Йодо-1-[2-триметилсиланилэтоксиметокси]-3-{1-[2-триметилсиланилэтоксиметокси]- 1-Н-бензоимидазол-2-ил }-1-Ниндазол (350 мг, 0,56 ммол), 5-метокси-2-метил-
4-[2-триметилсиланилэтоксиметокси]кислоты (211 мг, 0,68 ммол), и карбонат натрия (72 мг, 0,68 ммол) перемешивают в смеси бензола (5 мл), Н2О (330 мкл) и, метанола (1 мл) в колбе, продутой аргоном. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), и реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником в аргоне в течение 16 ч. После охлаждения до 23°С реакционную смесь разбавляют эфиром (20 мл), промывают Н2О (10 мл) и рассолом (10 мл), высушивают (№28О4), и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 15% этилацетат/гексаны) дает 382 мг (89%) 6-{5-метокси-2-метил-4-[2-триметилси- ланилэтоксиметокси] фенил }-1-[2-триметилсиланилэтоксиметокси]-3-{1-[2-триметилсиланилэтоксиметокси]- 1-Н-бензамидазол-2-ил }-1-Ниндазола в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8,68 (б, 1Н, I = 8,4 Гц),
7,93-7,90 (т, 1Н), 7,67-7,63 (т, 1Н), 7,54 (8, 1н), 7,38-7,32 (т, 3Н), 7,13 (8, 1Н), 6,86 (8, 1Н), 6,29 (8, 2Н), 5,83 (8, 2Н), 5,34 (8, 2Н), 3,89 (8, 3Н), 3,86 (1, 2Н, 1=8,4 Гц), 3,69-3,58 (т, 4Н), 2,22 (8, 3Н), 1,01 (1, 2Н, 1=8,4 Гц), 0,95-0,83 (т, 4Н), 0,03 (8, 9Н), -0,05 (8, 9Н), -0,15 (8, 9Н). Анал. расчет. (С40Н60^О5813) С, Н, N. Теория: С 63,12; Н 7,95; N 7,36. Найдено: С 63,22; Н 7,93; N 7,46.
Пример 24(Ь). 4-[3-(1-Н-Бензоимидазол-2ил)-1-Н-индазол-6-ил]-3-метилфенол.
Для получения целевого соединения пользуются порядком, описанным в примере 24(а), при этом 2-метил-4-[2-(триметилсиланил)этоксиметокси]кислоты (приготовленного, как описано ниже) заменен на 5-метокси-2-метил-4[2-(триметилсиланил)этоксиметокси]кислоты на этапе (νΐΐΐ). 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ф0 δ
13,60 (з, 1 Н), 12,99 (Ьг з, 1Н), 9,41 (з, 1Н), 8,49 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,72 (Ьг з, 1Н), 7,52 (Ьг з, 1Н),
7,45 (з, 1Н), 7,25-7,21 (т, 3Н), 7,12 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,73-6,67 (т, 2Н), 2,20 (з, 3Н), Анал. расчет, (С21Н16Н4О-0,7 Н2О) С, Н, Ν. Теория: С 71,45; Н 4,97; N 15,87. Найдено: С 71,44; Н 4,96; N 15,77.
2-Метил-4-[2-(триметилсиланил)этоксиметокси]фенилбороновой кислоты готовят следующим образом:
(1)
[2-(4-Бромо-3-метилфеноксиметокси) этил]- получают с выходом 86% из 4-бромо-3метилфенол по регламенту для [2-(4-бромо-2метокси-5 -метилфеноксиметокси)этил]-. 1Н
ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,39 (ά, 1Н, I = 8,7 Гц),
6,93 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 6,75 (4д,1Н, 1=8,7, 2,7 Гц),
5,16 (з, 2Н), 3,74 (ΐ, 2Н, 1=8,4 Гц), 2,36 (з, 3Н), 0,95 (ΐ, 2Н, 1=8,4 Гц), 0,01 (з, 9Н). Анал. расчет. (С13Н21ВгО281) С, Н. Теория: С 49,21; Н 6,67. Найдено: С 49,33; Н 6,67.
(ίί)
2-Метил-4-[2-(триметилсиланил)этоксиметокси]фенилбороновой кислоты получают с выходом 52% выход из [2-(4-бромо-3-метилфеноксиметокси)этил]- по регламенту для 5метокси-2-метил-4-[2-(триметилсиланил)этоксиметокси]фенилбороновой кислоты, приведенному выше. 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8,15 (ά, 1Н, I = 8,1 Гц), 6,98-6,92 (т, 2Н), 5,29 (з, 2Н),
3,78 (ΐ, 2Н, 1=8,4 Гц), 2,78 (з, 3Н), 0,98 (ΐ, 2Н, 1=8,4 Гц), 0,01 (з, 9Н). Анал. расчет.
(С13Н23ВО481-Н2О) С, Н. Теория: С 59,10; Н 8,01. Найдено: С 59,07; Н 8,08.
Пример 24(с). 4-[3-(1-Н-Бензоимидазол-2ил)-1-Н-индазол-6-ил]-2-хлоро-5-метилфенол.
Для получения целевого соединения 5хлоро-2-метил-4-[2-(триметилсиланил)этоксиметокси]фенилбороновая кислота, приготовленная, как описано ниже, заменена на 5-метокси-2метил-4-[2-(триметилсиланил)этоксиметокси]фенилбороновую кислоту в регламенте, описанном в примере 24(а), этап (νΐΐΐ). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-де) δ 13,61 (з, 1Н), 13,00 (Ьг з, 1Н), 10,22 (з, 1Н), 8,51 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,64 (Ьг з, 2Н), 7,50 (з, 1Н), 7,26-7,21 (т, 4Н), 6,95 (з, 1Н), 2,19 (з, 3Н).
5-Хлоро-2-метил-4-[2-(триметилсиланил) этоксиметокси]фенилбороновую кислоту готовят следующим образом (0
2-Хлоро-5-метил-фенол (6,68 г, 46,9 ммол) перемешивают в ацетонитриле (200 мл). Добавляют Ν-бромосукцинамид (8,5 г, 47,8 ммол), и реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин. Раствор сгущают в вакууме и повторно растворяют в хлороформе (100 мл). Органику промывают насыщенным раствором NаНСО3 (50 мл) и рассолом (50 мл), высушивают (М§8О4) и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 8% этилацетат/гексаны) дает 7,98 г (77%) 4-бромо-3-хлоро-
5-метил-фенола в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,47 (з, 1Н), 6,91 (з, 1Н), 5,52 (Ьг з, 1Н), 2,32 (з, 3Н), Расч. (С2Н6С1ВгО-0,1 Н2О) С, Н. Теория: С 37,66; Н 2,80. Найдено: С 37,57; Н 2,82.
[2-(4-Бромо-2-хлоро-5-метилфеноксиметокси)этил]- получают с выходом 83% из 4бромо-3-хлоро-5-метилфенола по регламенту для [2-(4-бромо-2-метокси-5-метилфеноксиметокси)этил]-. 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,51 (з, 1Н), 7,09 (з, 1Н), 5,26 (з, 2Н), 3,79 (ΐ, 2Н, 1=8,4 Гц), 2,35 (з, 3Н), 0,95 (ΐ, 2Н, 1=8,4 Гц), 0,02 (з, 9Н), Расч. (С13Н20С1ВгО2&) С, Н. Теория: С 44,39; Н 5,73. Найдено: С 45,08; Н 5,91.
5-Хлоро-2-метил-4-[2-(триметилсиланил)этоксиметокси]фенилбороновую кислоту получают с выходом 54% из [2-(4-бромо-2-хлоро-5метилфеноксиметокси)этил]- по регламенту для 5-метокси-2-метил-4-[2-(триметилсиланил) этоксиметокси] фенилбороновой кислоты. 1Н
ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8,11 (з, 1Н), 7,09 (з, 1Н), 5,37 (з, 2Н), 3,84 (ΐ, 2Н, 1=8,4 Гц), 2,76 (з, 3Н), 0,98 (ΐ, 2Н, 1=8,4 Гц), 0,01 (з, 9Н). Анал. расчет. (С13Н22ВС1О48тН2О) С, Н. Теория: С 52,28; Н 6,75. Найдено: С 51,98; Н 6,84.
Пример 24(ά). 3-1Н-Бензоимидазол-2-ил-6(4-гидрокси-2-метоксифенил)-1Н-индазол
Пример 24 (б) получают аналогично описанию, приведенному в примере 24(а), но вместо 4-бромо-2-метокси-5-метил-фенола на этапе (νΐ) используют 4-бромо-3-метокси-фенол, полученный, как описано Саггепо е1. а1., 8уп. Ье11; 11, 1241-42 (1997). '11 ЯМР (300 МГц, ДМСОб6) δ 13,52 (к, 1Н), 12,98 (к, 1Н), 9,63 (к, 1Н), 8,44 (ά, 1Н, >8,4Ηζ), 7,72 (б, 1Н, >6,9Ηζ), 7,61 (к, 1Н), 7,50 (б, 1Н, 1= 6,9 Ηζ), 7,36 (бб, 1Н, 1=8,4, 1,5Ηζ), 7,18-7,22 (т, 3Η), 6,55 (б, 1Η, >2,1Ηζ),
6,48 (бб, 1Η, 1=8,1, 2,1 Ηζ), 3,74 (к, 3Η). Массспектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 357, найдено 357; [т-Щ/ζ теория 355, найдено 355.
Пример 24(е). 3-Ш-Бензоимидазол-2-ил-6(2-этил-4-гидроксифенил)-1 Н-индазол
Пример 24 (е) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 24(а), но вместо 4-бромо-2-метокси-5-метил-фенола на этапе (νΐ) используют 4-бромо-3-этил-фенол, полученный с выходом 80% по методике Саггепо е1. а1., 8уп. Ье11., 11, 1241-42 (1997) для синтеза 4-бромо-3метилфенола. '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,66 (к, 1Η), 13,02 (к, 1Η), 9,43 (к, 1Η), 8,49 (б, 1Η, >8,4Ηζ), 7,72 (б, 1Η, >6,9Ηζ), 7,53 (б, 1Η, Ι=6,9Ηζ), 7,44 (к, 1Η), 7,18-7,25 (т, 3Η), 7,06 (б, 1Η, Ι=8,1Ηζ), 6,75 (б, 1Η, >2,1Ηζ), 6,66 (бб, 1Η, 1=8,1, 2,1Ηζ), 2,50 (ς, 2Η, 1= 7,5Ηζ), 1,04 (!, 3Η, Ι=7,5Ηζ). Масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 355, найдено 355; [т-Щ/ζ теория 353, найдено 353.
Пример 24(£). 3-Ш-Бензоимидазол-2-ил-6(2,4-дигидроксифенил)-1Н-индазол.
6-(2-метокси-4-гидроксифенил)-3-Ш-бензоимидазол-2-ил-Ш-индазол, полученный в примере 24(б), (46 мг, 0,13 ммол) нагревают в хлориде пиридиния (0,5 г) при 180°С в течение 2 ч. Реакционную смесь остужают, гасят насыщенным раствором №11СО3 (15 мл) и экстрагируют Е!ОАс (2 х 20 мл). Органику высушивают (№:8С)|) и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 60% ТГФ/ гексаны) дает 26 мг (59%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,49 (к, 1Η), 12,94 (к, 1Η),
9,49 (к, 1Η), 9,39 (к, 1Η), 8,43 (б, 1Η, >8,4Ηζ),
7,71-7,74 (т, 2Η), 7,50 (б, 1Η, >6,9Ηζ), 7,43 (бб, 1Η, 1=8,4, 1,2Ηζ), 7,16-7,23 (т, 3Η), 6,45 (б, 1Η, 1=2,1Ηζ), 6,35 (бб, 1Η, 1=8,4,2,1Ηζ). Массспектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 343, найдено 343; [т-Щ/ζ теория 341, найдено 341.
Пример 24(д). 3-Ш-Бензоимидазол-2-ил-6(2-фенокси-4-гидроксифенил)-Ш-индазол.
Пример 24 (д) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 24(с), но вместо
2- хлоро-5-метил-фенола на этапе (1) используют
3- феноксифенол. '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,54 (к, 1Η), 12,95 (к, 1Η), 9,78 (к, 1Η), 8,43 (б, 1Η, >8,4Ηζ), 7,67-7,72 (т, 2Η), 7,49 (бб, 1Η, 1=6,3, 2,1Ηζ), 7,43 (б, 2Η,>8,4Ηζ), 7,33 (!, 2Η, >7,5Ηζ), 7,17-7,22 (т, 2Η), 6,96-7,07 (т, 3Η), 6,72 (бб, 1Η,>8,4, 2,1Ηζ), 6,40 (б, 1Η, I =2,1Ηζ). Масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 419, найдено 419; [т-Щ/ζ теория 417, найдено 417.
Пример 24(Ь). 3-Ш-Бензоимидазол-2-ил-6(2-(2-метоксиэтил)-4-гидроксифенил)-Шиндазол.
Пример 24 (Ь) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 24(а), но вместо [2-(4-бромо-2-метокси-5-метил-феноксиметокси)этил]-триметилсилана на этапе (νϋ) используют {2-[4-бромо-3-(2-метоксиэтил)феноксиметокси]этил}-, приготовленный, как описано ниже. ' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,60 (к, 1Η), 13,01 (к, 1Η), 9,44 (к, 1Η), 8,49 (б, 1Η, 1=8,4 Ηζ),
7,73 (Ьг к, 1Η), 7,51 (Ьг к, 1Η), 7,46 (к, 1Η), 7,21 (арр б, 3Η, 1=8,1 Ηζ), 7,09 (б, 1Η,>8,1 Ηζ), 6,78 (б, 1Η, 1=2,4 Ηζ), 6,70 (бб, 1Η, 1=8,1, 2,4 Ηζ),
3,40 (!, 2Η, 1=7,2 Ηζ), 3,12 (к, 3Η), 2,75 (!, 2Η, Ι=7,2Ηζ). Масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 385, найдено 385; [т-Щ/ζ теория 383, найдено 383.
Исходный материал получают следующим образом:
(0
Вг
4-Бромо-3-(2-гидроксиэтил)фенол получают с выходом 88% замещением 3-(2гидроксиэтил)фенола в регламенте, описанном в примере 24(с), этап (ΐ). '11 ЯМР (300 МГц,
СЭСк) δ 9,56 (к, 1Н), 7,29 (ά, 1Н, 1=8,7Ш), 6,74 (ά, 1Н, 1=3,0 Гц), 6,55 (άά, 1Н, 1=8,7, 3,0 Гц),
4,71 (ΐ, 1Н, 1=5,4Ш), 3,52-3,59 (т, 2Н), 2,73 (ΐ, 2Н, 1=7,2Нх).
(ϋ)
2-[2-Бромо-5-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил] получают с выходом 65% замещением 4-бромо-3-(2-гидроксиэтил)фенола в регламенте, описанном в примере 24(а), этап (νί). Ή ЯМР (300 МГц, СОС'Г) δ 7,43 (ά, 1Н, 1=8,7Ш), 6,97 (ά, 1Н, 1=3,0 Гц), 6,82 (άά, 1Н, 1=8,7, 3,0 Гц), 5,19 (к, 2Н), 3,88 (д, 2Н, 1=6,6Ш),
3,74 (ΐ, 2Н, 1=8,4Ш), 2,99 (ΐ, 2Н, 1=6,6Ш), 1,42 (ΐ, 1Н, 1= 6,6Нг), 0,94 (ΐ, 2Н, 1=8,4Ш), -0,01 (к, 9Н).
(ϋί)
{2-[4-Бромо-3-(2-метоксиэтил)феноксиметокси]этил}-: 2-[2-бромо-5-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]этанол (1,9 г, 6,0 ммол) добавляют к раствору гидроксида калия (1,35 г, 24 ммол) в ДМСО (16 мл). Добавляют йодометан (1,12 мл, 18 ммол), и раствор перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют эфиром (2 х 40 мл). Органику промывают рассолом (40 мл), высушивают (№28О4) и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 10% эфир/гексаны) дает 1,28 г {2-[4-бромо-3-(2метоксиэтил)феноксиметокси]этил}- в виде прозрачного масла. 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ
7,40 (ά, 1Н, 1=8,7 Нг), 6,96 (ά, 1Н, 1=3,0 Гц), 6,80 (άά, 1Н, 1=8,7, 3,0 Гц), 5,18 (к, 2Н), 3,74 (ΐ, 2Н, 1=8,4 Нз), 3,60 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Ш), 3,37 (к, 3Н), 2,98 (ΐ, 2Н, 1=7,2Ш), 0,95 (ΐ, 2Н, 1=8,4 Ш), -0,01 (к, 9Н).
Пример 24(1). 3-1Н-Бензоимидазол-2-ил-6(2-(2-гидроксиэтил)-4-гидроксифенил)-1Н-инда-
3-1Н-Бензоимидазол-2-ил-6-(2-(2-метоксиэтил)-4-гидроксифенил)-1Н-индазол из примера 24(1), (99 мг, 0,26 ммол) растворяют в Е!ОАс (20 мл) и охлаждают до -78°С в аргоне. Добавляют по каплям трибромид бора, и перемешивают реакционную смесь при согревании до комнатной температуры в течение 3 ч. Раствор разбавляют Е!ОАс (60 мл) и промывают насыщенным раствором NаНСО3 и рассолом (20 мл каждого).
Органику высушивают (№ь8О4) и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (ТГФ) дает 56 мг (59%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,60 (к, 1Н), 13,01 (к, 1Н),
9,41 (к, 1Н), 8,49 (ά, 1Н, 1= 8,4 Ш), 7,71 (Ьг к, 1Н), 7,51 (Ьг к, 1Н), 7,46 (к, 1Н), 7,21 (арр ά, 3Н, 1=8,1 Ш), 7,08 (ά, 1Н, 1=8,4 Ш), 6,77 (ά, 1Н, 1=2,1 Ш), 6,69 (άά, 1Н, 1=8,1, 2,1 Ш), 4,57 (Ьг к, 1Н), 3,46 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Ш), 2,68 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Ш). Масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 371, найдено 371; [т-Щ/ζ теория 369, найдено 369.
Пример 24(]). 3-1Н-Бензоимидазол-2-ил-6(2,6-диметил-4-гидроксифенил)-1Н-индазол.
Пример 24 (|) получают аналогично описанию, приведенному в примере 24(а), но вместо 4-бромо-2-метокси-5-метилфенола на этапе (νί) используют 4-бромо-3,5-диметилфенол. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ 13,57 (к, 1Н), 12,99 (к, 1Н), 9,22 (к, 1Н), 8,52 (ά, 1Н, 1=8,4Ш), 7,72 (ά, 1Н, 1=6,6^), 7,51 (ά, 1Н, 1= 6,6Ш), 7,31 (к, 1Н),
7,16-7,25 (т, 2Н), 7,02 (ά, 1Н, 1=8,4Ш), 6,55 (к, 2Н), 1,93 (к, 6Н). Масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 355, найдено 355; [т-Щ/ζ теория 353, найдено 353.
Пример 24(к). 3-1Н-Бензоимидазол-2-ил-6(2-метилсульфанил-4-гидроксифенил)-1Ниндазол.
Пример 24 (к) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 24(с), но вместо
2- хлоро-5-метилфенола на этапе (ί) используют
3- метилсульфанилфенол, приготовленный, как описано ниже. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ
13,59 (к, 1Н), 12,98 (к, 1Н), 9,64 (к, 1Н), 8,48 (ά, 1Н, 1=8,4^), 7,71 (Ьг к, 1Н), 7,52 (арр к, 2Н),
7,20-7,27 (т, 3Н), 7,12 (ά, 1Н, 1=8,4Ш), 6,76 (ά, 1Н, 1=2,1 Ш), 6,65 (άά, 1Н, 1=8,4,2,1^), 2,34 (к, 3Н). Масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 373, найдено 373; [т-Щ/ζ теория 371, найдено 371.
Исходный материал получают следующим
Приготовление 3 -метилсульфанилфенола. 3-Гидрокситиофенол (5.0 г, 39.7 ммол) и карбонат калия (6,03 г, 43,6 ммол) перемешивают в ацетоне (80 мл) при 0°С. Добавляют по каплям йодометан (2,5 мл, 40 ммол), и реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин. Раствор разбавляют Н2О (150 мл) и экстрагируют ЕЮАс (2 х 100 мл). Органику промывают рассолом (100 мл), высушивают (Ыа28О4) и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 25% ЕЮАс/гексаны) дает 5,08 г (91%)
3-метилсульфанилфенола в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 7,15 (ΐ, 1Н, 1= 8,1 Нг), 6,82 (б, 1Н, 1=8,1 Нг), 6,74 (ΐ, 1Н, 1=1,8 Нг), 6,60 (бб, 1Н, 1=8,1, 1,8 Нг), 4,86 (δ, 1Н), 2.47 (δ, 3Н).
Пример 24(1). 3-1Н-Бензоимидазол-2-ил-6(2-(этоксиметил)-5-метокси-4-гидроксифенил)1Н-индазол.
Пример 24(1) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 24(а), но вместо [2-(4-бромо-2-метокси-5-метилфеноксиметокси) этил]триметилсилана на этапе (νίί) используют [2-(4-бромо-5-этоксиметил-2-метоксифеноксиметокси)этил|-, приготовленный, как описано ниже. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,63 (δ, 1Н), 12,99 (δ, 1Н), 9,15 (δ, 1Н), 8,50 (б, 1Н, 1=8,4Нг), 7,73 (бб, 1Н, 1=6,6, 2,1Нг), 7,59 (δ, 1Н),
7,51 (бб, 1Н, 1=6,6, 2,1Нг), 7,32 (б, 1Н, 1=8,4Нг),
7,19-7,24 (т, 2Н), 6,94 (δ, 1Н), 6,91 (δ, 1Н), 4,22 (δ, 2Н), 3,81 (δ, 3Н), 3,39 (φ 2Н, 1=6,9Нг), 1,13 (ΐ, 3Н, 1=6,9Нг). Масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Н]/г теория 415, найдено 415.
Исходный материал получают следующим образом:
(!)
2-Бромо-4-метокси-5-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)бензальдегид получают с выходом 79% замещением 4-бромо-3-формил-2метоксифенола (Наг1с( с(. а1., 1. Огд. Сйет., 27, 3253-55 (1962)) в регламенте, описанном в примере 24(а), этап (νί). 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 10,16 (δ, 1Н), 7,68 (δ, 1Н), 7,07 (δ, 1Н), 5,28 (δ, 2Н), 3,94 (δ, 3Н), 3,77 (ΐ, 2Н, 1=8,4Нг), 0,94 (ΐ, 2Н, 1=8,4Нг), -0,03 (δ, 9Н).
(»)
Приготовление [2-(4-бромо-5-этоксиметил-2-метоксифеноксиметокси)этил]-:
Борогидрид натрия (275 мг, 7,2 ммол) добавляют порциями в течение 10 мин к раствору 2-бромо-4-метокси-5-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)бензальдегида (1,3 г, 3,6 ммол) в МеОН (20 мл) при 0°С. Через 30 мин реакционную смесь разбавляют Н2О (40 мл) и экстрагируют ЕЮАс (2 х 30 мл). Органику промывают рассолом (30 мл), высушивают (Ыа28О4) и сгущают в вакууме с получением 1,31 г [2-бромо-4метокси-5-(2-триметилсиланилэтоксиметокси) фенил]метанола в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 7,29 (δ, 1Н), 7,05 (δ, 1Н), 5,27 (δ, 2Н), 4,66 (б, 2Н, 1=6,6Нг), 3,87 (δ, 3Н), 3,79 (ΐ, 2Н, 1=8,4Нг), 1,92 (ΐ, 1Н, 1=6,6Нг), 0,96 (ΐ, 2Н, 1=8,4Нг), 0,01 (δ, 9Н).
Неочищенный бензиловый спирт перемешивают с раствором гидроксида калия (800 мг, 14,4 ммол) в ДМСО (8 мл). Добавляют йодоэтан (580 мл, 7,2 ммол), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч перед разбавлением Н2О (30 мл) и экстрагируют эфиром (2 х 30 мл). Органику промывают рассолом (20 мл), высушивают (Ыа28О4) и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 15% ЕЮАс/гексаны) дает 1,30 г (92%) целевого соединения в виде прозрачного масла. 1 Н ЯМР (300 МГц, С1)СЕ) δ 7,29 (δ, 1Н), 7,03 (δ, 1Н), 5,26 (δ, 2Н), 4,48 (δ, 2Н), 3,85 (δ, 3Н), 3,79 (ΐ, 2Н, 1=8,4Нг), 3,58 (ф 2Н, 1= 6,9Нг), 1,26 (ΐ, 3Н, 1=6,9Нг), 0,95 (ΐ, 2Н, 1=8,4Нг), -0,01 (δ, 9Н).
Пример 24(т). 3-1Н-Бензоимидазол-2-ил6-(2-(гидроксиметил)-4-этокси-5-метоксифенил)-1Н-индазол.
Пример 24 (т) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 24(а), но вместо [2-(4-бромо-2-метокси-5-метилфеноксиметокси)этил]триметилсилан на этапе (νίί) используют [2-(2-бромо-5-этокси-4-метоксибензилоксиметокси)этил]-, приготовленный, как описано ниже. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,64 (δ, 1Н), 13,00 (δ, 1Н), 8,50 (б, 1Н, 1=8,4Нг), 7,73 (б, 1Н, 1=8,4Нг), 7,62 (δ, 1Н), 7,52 (бб, 1Н, 1=6,0, 1,8Нг), 7,32 (бб, 1Н, 1=8,4, 1,2Нг), 7,19-7,24 (т, 2Н), 7,15 (δ, 1Н), 6,91 (δ, 1Н), 5,11 (ΐ, 1Н, 1=5,1Нг), 4,37 (б, 2Н, 1=5,1Нг), 4,08 (ф 2Н, 1=6,9Нг), 3,80 (δ, 3Н), 1,37 (ΐ, 3Н, 1=6,9Нг). Масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Н]/г теория 415, найдено 415.
Исходный материал получают следующим образом:
(ί)
Приготовление 4-бромо-2-метокси-5-(2триметилсиланилэтоксиметил)фенола: [2-бромо-4-метокси-5-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]метанол, оставленный на неделю, подвергают миграции 8ЕМ (триметилсилилэтоксиметила) в этаноле при комнатной температуре из фенольного в бензиловый спирт с получением целевого соединения. 1Н ЯМР (300
МГц, СЭСЬ) δ 7.04 (δ, 1Н), 7.01 (δ, 1Н), 5.54 (δ, 1Н), 4.77 (δ, 2Н), 3.88 (δ, 3Н), 3.68 (ΐ, 2Н, >8.4Ш), 0.97 (ΐ, 2Н, >8.4Ш), 0.02 (δ, 9Н).
(ιι)
Приготовление [2-(2-бромо-5-этокси-4метоксибензилоксиметокси)этил] -: 4-бромо-2метокси-5-(2-триметилсиланил-этоксиметил)фенол (1,28 г, 3,53 ммол) перемешивают с раствором гидроксида калия (790 мг, 14,1 ммол) в ДМСО (8 мл). Добавляют йодоэтан (565 мл, 7,1 ммол), реакционную смесь перемешивают в течение 16ч перед разбавлением Н2О (30 мл) и экстрагируют эфиром (2 х 30 мл). Органику промывают рассолом (20 мл), высушивают (№:8О.|) и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 15% ЕЮАс/гексаны) дает 1.26 г (91%) целевого соединения в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 7,02 (δ, 1Н), 6,98 (δ, 1Н), 4,78 (δ, 2Н), 4,60 (δ, 2Н), 4,09 (ς, 2Н, >6,6Ш), 3,86 (δ, 3Н), 3,69 (ΐ, 2Н, >8,4Ш), 1,46 (ΐ, 3Н, >6,6Ш), 0,97 (ΐ, 2Н, >8,4Ш), 0,04 (δ, 9Н).
Пример 24(η): 3-1Н-Бензоимидазол-2-ил-6(2-(гидроксиметил)-5-метокси-4-гидроксифенил)-1Н-индазол.
Пример 24 (η) получают аналогично описанию, приведенному в примере 24(а), но вместо 6-[5-метокси-2-метил-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-1Н-индазола используют 6-[5-метокси-2-гидроксиметил-4(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2ил]-1Н-индазол, приготовленный, как описано ниже. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 13,59 (δ, 1Н), 12,95 (δ, 1Н), 9,05 (δ, 1Н), 8,49 (ά, 1Н, 1= 8,4Βζ), 7,72 (άά, 1Н, 1=6,3, 2,1Βζ), 7,60 (δ, 1Н),
7,51 (άά, 1Н, 1=6,3, 2,1Βζ), 7,31 (ά, 1Н, >8,4ш),
7,20-7,24 (т, 2Н), 7,02 (δ, 1Н), 6,87 (δ, 1Н), 5,02 (ΐ, 1Н, 1= 5,4Βζ), 4,32 (ά, 2Н, >5,4Ш), 3,80 (δ, 3Н), масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Н]А теория 387, найдено 387; [т-Н]А теория 385, найдено 385.
Исходный материал получают следующим образом:
(1)
Приготовление 4-метокси-5-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)-2-триметилстаннаилбензальдегида: 2-бромо-4-метокси-5-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)бензальдегид (3,36 г, 9,3 ммол) и гексаметилдитин (5,0 г, 15,3 ммол) перемешивают в безводном толуоле (60 мл) в колбе, продутой аргоном. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (500 мг, 0,45 ммол), и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждают и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 5% ЕЮАс/ гексаны) дает 2,77 г (67%) 4-метокси-5-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)-2-триметилстаннаилбензальдегида в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 9,81 (άά, 1Н, 1=3,0, 0,9Βζ), 7,66 (ΐ, 1Н, 1=6,6Ш), 7,21 (ΐ, 1Н, 1=9,0 Гц), 5,35 (δ, 2Н), 3,99 (δ, 3Н), 3,82 (ΐ, 2Н, 1=8,4Ш), 0,25 (ΐ, 9Н, Ι=26,7Ήζ), 0,98 (ΐ, 2Н, 1=8,4ш), -0,01 (δ, 9Н).
(ιι)
(X (Ύ δΕΜ 3ΕΜ
Приготовление [4-метокси-5-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)-2-триметилстаннаилфенил]метанола: 4-метокси-5-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)-2-триметилстаннаилбензальдегид (2,36 г, 5,3 ммол) перемешивают в МеОН (30 мл) при 0°С. Добавляют борогидрид натрия (400 мг, 10,6 ммол), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Раствор разбавляют Н2О (60 мл) и экстрагируют ЕЮАс (2 х 50 мл). Органику промывают рассолом (50 мл), высушивают (№28О4), и сгущают в вакууме с получением 2,16 г (91%) [4-метокси-5-(2триметилсиланилэтоксиметокси)-2-триметилстаннаилфенил]метанола в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С% δ 7,18 (ΐ, 1Н, 1=6,9Ш), 7,03 (ΐ, 1Н, 1=9,3Ш), 5,27 (δ, 2Н), 4,58-
4,63 (т, 2Н), 3,89 (δ, 3Н), 3,80 (ΐ, 2Н, >8,4Ш),
1,53 (ΐ, 1Н, 1=6,0 Гц), 0,96 (ΐ, 2Н, 1= 8,4Ш), 0,31 (ΐ, 9Н, 1=27,3Ш), 0,01 (δ, 9Н).
(ΐίί)
Приготовление 6-[5-метокси-2-гидроксиметил-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси) фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3-[1(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензо91 имидазол-2-ил]-1Н-индазола: 6-йодо-1-[2-триметилсиланилэтоксиметокси]-3-{1-[2-триметилсиланилэтоксиметокси]-1Н-бензомидазол-2ил}-1Н-индазола [пример 24(а), этап (ν)](300 мг, 0,48 ммол) и [4-метокси-5(2-триметилсиланилэтоксиметокси)-2-триметилстаннаилфенил]метанол (282 мг, 0,63 ммол) перемешивают в диоксане (8 мл) в атмосфере аргона при 98°С в течение 16 ч. Реакционную смесь остужают и разбавляют ЕЮАс. Органику промывают насыщенным раствором NаΗСОз и рассолом, высушивают (Nа28О4), и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 20% ЕЮАс/гексаны) дает 224 мг (60%) 6-[5-метокси-
2-гидроксиметил-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3- [1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)1Н-бензоимидазол-2-ил]-1Н-индазола в виде масла. 1Н ЯМР (300 МГц, δ 8,70 (ά, 1Н, .1=8,4Ш), 7,89-7,92 (т, 1Н), 7,63-7,66 (т, 2Н),
7,34-7,41 (т, 4Н), 6,91 (δ, 1Н), 6,29 (δ, 2Н), 5,83 (δ, 2Н), 5,36 (δ, 2Н), 4,55 (δ, 2Н), 3,78-3,92 (т, 5Н), 3,59-3,70 (т, 4Н), 0,83-1,04 (т, 6Н), 0,03 (δ, 9Н), -0,04 (δ, 9Н), -0,13 (δ, 9Нг).
Пример 24(о). 3-1Н-Бензоимидазол-2-ил-6(3 -гидроксифенил)-1Н-индазол.
Пример 24(о) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 24(ί), но вместо 6-(2-метокси-4-гидроксифенил)-3-1Н-бензоимидазол-2-ил-1Н-индазола на этапе (νίίί) используют 6-(3 -метокси-фенил)-3-1Н-бензоимидазол2-ил-1Н-индазол, полученный аналогично описанию в примере 24(а). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 13,67 (δ, 1Н), 13,00 (δ, 1Н), 9,58 (δ, 1Н), 8,55 (ά, 1Н, 1= 8,4Нг), 7,71-7,75 (т, 2Н),
7,49-7,57 (т, 2Н), 7,30 (ΐ, 1Н, 1=7,8Ш), 7,12-7,24 (т, 4Н), 6,80 (άά, 1Н, 1=8,1, 1,5Нг). Массспектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 327, найдено 327; [т-Щ/ζ теория 325, найдено 325.
Пример 24(р). 3-1Н-Бензоимидазол-2-ил-6(2-метокси-3-гидроксифенил)-1Н-индазол.
Пример 24 (р) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 24(а), но вместо
4-бромо-2-метокси-5-метилфенола на этапе (νί) используют 3-бромо-2-метоксифенол, полученный по методике ΛπδΙοίΤ с1. а1., Тс1. ЬсЦ.. 25, 3955-58 (1984). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ) δ
13.60 (δ, 1Н), 12.97 (δ, 1Н), 9.37 (δ, 1Н), 8.52 (ά, 1Н, 1=8.4Ш), 7.69-7.74 (т, 2Н), 7.51 (άά, 1Н, 1=7.8, 1.8Нг), 7.43 (άά, 1Н, 1=8.4, 1.2Н2), 7.19-
7.24 (т, 2Н), 7.02 (ΐ, 1Н, 1=7.8Ш), 6.85-6.93 (т, 2Н), 3.50 (δ, 3Н). Масс-спектроскопия (электро распыление) [т+Щ/ζ теория 357, найдено 355, [т-Щ/ζ теория 357, найдено 355.
Пример 25(а). 3-(3Н-Имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-6-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-1Ниндазол.
Раствор 6-[5-метокси-2-метил-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3-[3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин2-ил]-1Н-индазола (68 мг, 0,11 ммол) в ТВАЕ (1 М в ТГФ, 1,2 мл, 1,2 ммол) с этилендиамином (150 мл, 2, ммол) перемешивают при °С в течение 48 ч. Раствор сгущают в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (смесь 2:1 ЕЮН/ЕЮАс). После осаждения из ацетонитрила получают 21 мг (53%) οί 3-(3Н-имидазо[4,5с]пиридин-2-ил)-6-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-1Н-индазола в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ 13.70 (δ, 1Н), 13.49 (Ьг δ, 1Н), 9.62 (δ, 1Н), 9.01 (Ьг δ, 1Н),
8.43 (ά, 1Н, 1=8.7Ш), 8.34 (ά, 1Н, 1=5.7Ш), 7.64 (δ, 1Н), 7.57 (Ьг δ, 1Н), 7.39 (άά, 1Н, 1=8.7, 1.5Нг),
7.21 (ά, 1Н, 1=8.1Нг), 6.55 (ά, 1Н, 7= 2.1Нг), 6.49 (άά, 1Н, 1=8.1, 2.1Нг), 3.74 (δ, 3Н). Массспектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 358, найдено 358; [т-Щ/ζ теория 356, найдено 356. Промежуточные продукты полу-
3-(1,1-Диметоксиметил)-6-йодо-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол.
Раствор 6-йодо-3-стирил-1 -[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазола [пример 14, этап (ΐ)] (1,8 г, 2.69 ммол) в смеси Н2С12 (40 мл)/МеОН (40 мл) перемешивают при -78°С. Реакционную смесь обрабатывают озоном до устойчивого голубого цвета, а затем продувают аргоном. Добавляют метилсульфид (4 мл), и реакционную смесь перемешивают 4 ч при согревании до комнатной температуры. Сгущение в вакууме дает неочищенную смесь ацеталя с альдегидом, которую полностью превращают в ацеталь перемешиванием в триметилортоформате (10 мл) с кислотной ионообменной смолой АшЬсНуз! 15 (влажн.) (0,8 г) в течение 1 ч. Смолу удаляют фильтрованием, и раствор сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле дает 1,11 г (смесь 92%) 3-(1,1-диметоксиметил)-6-йодо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазола в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 7.98 (δ, 1Н), 7.68 (ά, 1Н, 1=8.4Ш), 7.48 (άά, 1Н, 1=8.4, 1.2Нг), 5.77 (δ,
1Н), 5.69 (з, 2Н), 3.53 (ΐ, 2Н, 1=8.4Нг), 3.43 (з, 6Н), 0.88 (ΐ, 2Н, 1=8.4Нх), -0.06 (з, 9Н).
3-(1,1-Диметоксиметил)-6-[2-метокси-4-(2триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол. 3 (1,1 - Диметоксиметил)-6-йодо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол (1,06 г, 2,37 ммол), 2-метокси-4-(триметилсиланилэтоксиметокси)фенилбороновую кислоту (0,99 г, 3,32 ммол) и карбонат натрия (352 мг, 1,4 ммол) перемешивают в смеси бензола (15 мл), МеОН (3 мл) и воды (1 мл) в колбе, продуваемой аргоном. Добавляют тетракис(трифенилфосфин) палладий(0) (220 мг, 0,19 ммол), и реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь остужают и разбавляют эфиром (70 мл). Органику промывают Н2О и рассолом (30 мл еасй), высушивают (№28О4) и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 15% ЕЮАс/гексаны) дает 1,12 г (82%) 3-(1,1-диметоксиметил)-6-[2-метокси-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазола в виде масла. 1 Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7.91 (ά, 1Н, 1=8.4Нг),
7.64 (з, 1Н), 7.37 (άά, 1Н, 1=8.4, 1.2 Нз), 7.29 (ά, 1Н, 1=8.4Нх), 6.71-6.77 (т, 2Н), 5.82 (з, 1Н), 5.75 (з, 2Н), 5.28 (з, 2Н), 3.77-3.83 (т, 5Н), 3.57 (ΐ, 2Н, 1=8.4Нх), 3.46 (з, 6Н), 1.00 (ΐ, 2Н, 1=8.4Нг), 0.88 (ΐ, 2Н, 1=8.4Нх), 0.03 (з, 9Н), -0.05 (з, 9Н).
(«О δΕΜ / 1%ТРА δΕΜ
6-[2-Метокси-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид. 3-(1,1Диметоксиметил)-6-[2-метокси-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол(1,1 г, 1,92 ммол) перемешивают в смеси 1% ТЕА/СН2С12 (20 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. После сгущения в вакууме получают 1,01 г (100%) 6-[2-метокси-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегида в виде прозрачного масла. 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ
10,27 (з, 1Н), 8,28 (ά, 1Н, 1=8,4Ш), 7,73 (з, 1Н),
7,55 (άά, 1Н, 1=8,4, 1,2Ш), 7,29 (ά, 1Н, 1=8,4Нг),
6,72-6,79 (т, 2Н), 5,82 (з, 2Н), 5,28 (з, 2Н), 3,78-
3,84 (т, 5Н), 3,61 (ΐ, 2Н, 1=8,1Нг), 0,89-1,03 (т, 4Н), 0,03 (з, 9Н), -0,05 (з, 9Н).
6-[5-метокси-2-метил-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3-[3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо [4,5 -с] пиридин-2-ил]-1Ниндазол. 6-[2-Метокси-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3 -карбальдегид (320 мг, 0,61 ммол), 3,4-диамино-пиридин (68 мг, 0,62 ммол) и серу (23 мг, 0,73 ммол) совмещают в сухом ДМФ (2 мл) и перемешивают при 90°С в течение 16 ч в аргоне. Реакционную смесь остужают и разбавляют ЕЮАс (20 мл). Органику промывают насыщенным раствором №1НСО3 и рассолом (15 мл каждого), высушивают (№ь8О3), и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 75% ΐο 100% ЕЮАс/гексаны) дает 78 мг (21%) 6-[5-метокси2-метил-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси) фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3-[3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1Н-индазола в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 10,69 (Ьг з, 1Н), 9,21 (з, 1Н), 8,63 (άά, 1Н 1=8,4, 0,3Нг), 8,50 (ά, 1Н, 1=5,4Ш), 7,73 (з, 1Н), 7,47 (Ьг з, 1Н), 7,57 (άά, 1Н, 1=8,7, 1,2Нг),
7,33 (ά, 1Н, 1=8,44/), 6,74-6,80 (т, 2Н), 5,80 (з, 2Н), 5,29 (з, 2Н), 3,78-3,85 (т, 5Н), 3,63 (ΐ, 2Н, 1=8,1Нг), 0,89-1,04 (т, 4Н), 0,04 (з, 9Н), -0,06 (з, 9Н).
Пример 25(Ь). 3-[6-(2-Морфолин-4-илэтилкарбамоил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-6-(2метокси-4-гидроксифенил)-1Н-индазол.
Пример 25 (Ь) получают аналогично описанию, приведенному в примере 25(а), но вместо 3,4-диаминопиридина на этапе (ίν) используют 3,4-диамино-№(2-морфолин-4-илэтил) бензамид, приготовленный, как описано ниже. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 13,61 (з, 0,5Н),
13.59 (з, 0,5Н), 13,22 (з, 0,5Н), 13,18 (з, 0,5Н),
9.59 (з, 1Н), 8,35-8,46 (т, 2Н), 8,27 (з, 0,5Н), 8,02 (з, 0,5Н), 7,71-7,79 (т, 1,5Н), 7,63 (з, 1Н), 7,53 (ά, 0,5Н, 1=8,7Ш), 7,38 (ά, 1Н, 1=8,7Ήζ), 7,21 (ά, 1Н, 1= 8,7Ήζ), 6,55 (ά, 1Н, 1=2,Μζ), 6,49 (άά, 1Н, 1=8,4, 2,1Ш), 3,75 (з, 3Н), 3,58 (ΐ, 4Н, 1=4,5Нг),
3,42 (φ 2Н, 1=6,0 Гц), 2,43-2,51 (т, 6Н). Массспектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 513, найдено 513; [т-Щ/ζ теория 511, найдено 511.
3,4-Диамино-№(2-морфолин-4-илэтил) бензамид готовят следующим образом:
3,4-Диамино-№(2-морфолин-4-илэтил) бензамид. 3,4-Диаминобензойную кислоту (5 г, 32,9 ммол), 4-(2-аминоэтил)морфолин (5,2 мл, 39,4 ммол), триэтиламин (9,2 мл, 66 ммол) и ДМАП (0,40 г, 3,3 ммол) совмещают в безводном ДМФ (80 мл) при 0°С. Добавляют ЕЭС (9,45 г, 49,3 ммол), и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Сгущение в вакууме и очистка хроматографией на силикагеле (смесь 10% МеОН/ СН2С12 0,2% N4^4) дает 2,6 г (31%) 3,4диамино-№(2-морфолин-4-илэтил) бензамида в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бД δ 7,72 (1, 1Н, Ι=5,4Ηζ), 7,02 (б, 1Н, 1=1,8Ηζ), 6,92 (бб, 1Н, 1=8,1, 1,8Ηζ), 6,46 (ά, 1Η,Ι=8,1Ηζ), 4,89 (Ьг 8, 2Н), 4,51 (Ьг 8, 2Н), 3,55 (1, 4Н, >4,8Ηζ), 3,29 (ς, 2Н, 1= 7,2Ηζ), 2,36-2,43 (ш, 6Н).
Пример 25(с). 3-[6-(4-Метилпиперазин-1ил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-6-(2-метокси-4гидроксифенил)-1Н-индазол.
Пример 25 (с) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 25(а), но вместо
3,4-диаминопиридина на этапе (ΐν) используют
4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,2-диамин (НагарапйаШ е1 а1., I. Меб. Сйеш., 39,4804-09 (1996)). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,51 (8, 0,33Н), 13,38 (8, 0,67Н), 12,66 (8, 0,33Н), 12,59 (8, 0,67Н), 9,58 (8, 1Н), 8,42 (б, 0,33Н, Ι=8,4Ηζ), 8,41 (б, 0,67Н, >8,4Ηζ), 7,59 (8, 1Н), 7,55 (б, 0,67Н, >8,7Ηζ), 7,31-7,37 (ш, 1,33Н), 7,20 (арр б, 1,33Н, 1= 8,4Ηζ), 6,92-7,01 (т, 1,67Н), 6,55 (б, 1Н, >1,5Ηζ), 6,48 (бб, 1Н, 1=8,4, 2,1Ηζ), 3,74 (8, 3н), 3,12 (Ьг 8, 4Н), 2,50 (Ьг 8, 4Н), 2,22 (8, 3Н). Масс-спектроскопия (электрораспыление) [ш+Н]А теория 455, найдено 455; [ш-Н]А теория 453, найдено 453.
Пример 25(б). 3-[4-(4-Метилпиперазин-1ил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-6-(2-метокси-4гидроксифенил)-1Н-индазол.
Пример 25 (б) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 25(а), но вместо
3,4-диаминопиридина на этапе (ΐν) используют 3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,2-диамин (НагарапйаШ е1 а1., I. Меб. Сйеш., 39, 4804-09 (1996)), аналогично получению 4-изомера. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,41 (Ьг 8, 1Н),
12,79 (Ьг 8, 1Н), 9,60 (Ьг 8, 1Н), 8,37 (б, 1Н, >8,4Ηζ), 7,60 (8, 1Н), 7,36 (бб, 1Н, 1=8,4, 1,2Ηζ),
7,22 (б, 1Н, 1=8,4 Ηζ), 7,03-7,07 (ш, 2Н), 6,46-
6,56 (ш, 3н), 3,75 (8, 3Н), 3,62 (Ьг 8, 4Н), 2,62 (Ьг 8, 4Н), 2,28 (8, 3Н). Масс-спектроскопия (электрораспыление) [ш+Н]А теория 455, найдено 455; [ш-Н]А теория 453, найдено 453.
Пример 25(е). 3-Имидазол-2-ил-6-(2-метокси-4-гидроксифенил)-1Н-индазол.
Пример 25(е) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 25(а), но вместо 6-[5-метокси-2-метил-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3-[3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1Ниндазола используют 6-[5-метокси-2-метил-4(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3-имидазол-2ил-1Н-индазол. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ
13,10 (8, 1Н), 12,59 (8, 1Н), 9,56 (8, 1Н), 8,27 (б, 1Н, 1=8,4 Ηζ), 7,53 (8, 1Н), 7,25 (бб, 1Н, 1=8,4, 1,2Ηζ), 7,13-7,20 (ш, 3Н), 6,54 (б, 1Н, 1=2,1 Ηζ),
6,47 (бб, 1Н, 1= 8,4, 2,1 Ηζ), 3,73 (8, 3Н). Массспектроскопия (электрораспыление) [ш+Н]А теория 307, найдено 307. Исходный материал получают следующим образом:
Гликсал (40 вес.% в Н2О, 0,4 мл, 3,5 ммол) добавляют по каплям к раствору 420 мг (0,8 ммол) 6-[2-метокси-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)-фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегида из примера 25(а), этап (ш), и 28% водного аммиака (0,6 мл) в ТГФ (8 мл)/МеОН (8 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь сгущают в вакууме и растворяют в СНС13 (50 мл). Органику промывают Н2О и рассолом (25 мл каждого), высушивают (№28О4) и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 40% ЕЮАс/гексаны) дает 120 мг (27%) 6-[5метокси-2-метил-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3-имидазол-2-ил-1Н-индазола в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 10,03 (8, 1Н), 8,48 (б, 1Н, 1=8,4 Ηζ), 7,65 (8, 1Н),
7,46 (бб, 1Н, 1=8,4,1,5 Ηζ), 7,29-7,48 (ш, 2н), 7,13 (б, 1Н, I = 1,5 Ηζ), 6,73-6,78 (ш, 2Н), 5,73 (8, 2Н), 5,28 (8, 2Н), 3,78-3,86 (ш, 5Н), 3,60 (ί, 2Н, 1=8,4 Ηζ), 0,88-1,03 (ш, 4Н), 0,03 (8, 9Н), -0,05 (8, 9Н).
Пример 25(£). 3-[4-(2-Гидроксиэтилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-6-(2-метокси-4гидроксифенил)-1Н-индазол.
Пример 25 (ί) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 25(а), но вместо 3,4-диаминопиридина на этапе (ΐν) используют 2-(2,3-диаминофенилсульфанил)этанол. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 13,51 (δ, 1Η), 13,02 (δ, 1Η), 9,59 (δ, 1Η), 8,45 (ά, 1Η, 1=8,4 Ηζ), 7,61 (δ, 1Η), 7,32-7,40 (т, 2Η), 7,11-7,23 (т, 3Η), 6,55 (ά, 1Η, 1=2,4 Ηζ), 6,48 (άά, 1Η, 1=8,1, 2,4 Ηζ), 4,96 (Ъг δ, 1Η), 3,75 (δ, 3Η), 3,65 (Ъг δ, 2Η), 3,33 (ΐ, 2Η, 1=6,9 Ηζ). Масс-спектроскопия (электрораспыление) |т №|/ζ теория 455, найдено 455, [тΗ]/ζ теория 431, найдено 431.
3,4-диамино-И-метилбензамид (Китаг, еО а1. I. Μβά. СИет., 27, 1083-89 (1984)). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 13,59 (δ, 0,5Η), 13,55 (δ, 0,5Η), 13,21 (δ, 0,5Η), 13,14 (δ, 0,5Η), 9,60 (δ, 1Η), 8,389,46 (т, 2Η), 8,26 (δ, 0,5Η), 8,03 (δ, 0,5Η), 7,717,79 (т, 1,5Η), 7,63 (δ, 1Η), 7,52 (ά, 0,5Η, >8,4Ηζ), 7,35-7,40 (т, 1Η), 7,21 (ά, 1Η, 1=2,1Ηζ), 6,55 (ά, 1Η, >2,4Ηζ), 6,49 (άά, 1Η, 1=8,4, 2,4Ηζ), 3,75 (δ, 3Η), 2,82 (ά, 1,5Η, 1=1,5Ηζ), 2,81 (ά, 1,5Η, 1=1,5Ηζ). Массспектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 414, найдено 414, [т-Щ/ζ теория 412, найдено 412.
Пример 25(И). 3-(5-Диметиламино-Шбензоимидазол-2-ил)-6-(2-метокси-4-гидроксифенил)-1 Η-индазол.
Исходный материал получают следующим образом:
Н5^он з^он ц,. 10% рас
ЕЮА:
2-(3-Амино-2-нитрофенилсульфанил) этанол. 3-Хлоро-2-нитроанилин (1,12 г, 6,5 ммол), 2-меркаптоэтанол (0,60 мл, 8,6 ммол), и карбонат калия (0,99 г, 7,1 ммол) совмещают в безводном ДМФ (15 мл) и перемешивают при 130°С в течение 4 ч. Раствор остужают и сгущают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 70% ЕЮАе/гексаны) дает 1,29 г (93%) 2-(3-амино-2-нитрофенилсульфанил)этанола в виде ярко-красного твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ 7,20 (ΐ, 1Η, >8,1Ηζ), 6,80 (δ, 2Η), 6,73 (άά, 1Η, 1=8,4, 0,9Ηζ), 6,63 (άά, 1Η, 1=7,8, 1,2Ηζ), 4,92 (ΐ, 1Η, 1=6,0 Гц), 3,58 (ς, 2Η, 1=6,0 Гц), 2,98 (ΐ, 2Η, 1=6,0 Гц).
2-(2,3-Диаминофенилсульфанил)этанол. 2(3-Амино-2-нитрофенилсульфанил)этанол (1,02 г, 4,8 ммол) восстанавливают гидрогенизацией с помощью Н2 при 45 фунтов/кв.дюйм с 10% Ρά-С (180 мг) в ЕЮ Ас (25 мл) в течение 6 ч. После фильтрования через Целит, растворитель удаляют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (ЕЮАс) дает 762 мг (87%) 2-(2,3диамино-фенилсульфанил)-этанола в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 6,98 (άά, 1Η, 1=7,5, 1,5Ηζ), 6,60-6,72 (т, 2Η), 3,65 (ΐ, 2Η, 1= 5,7Ηζ), 3,55 (Ъг δ, 5Η), 2,91 (ΐ, 2Η, >5,7Ηζ).
Пример 25(д). 3-(5-Метилкарбамоил-Шбензоимидазол-2-ил)-6-(2-метокси-4-гидроксифенил)-1 Η-индазол.
Пример 25 (И) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 25(а), но вместо
3.4- диаминопиридина на этапе (ΐν) используют
3.4- диамино-К,К-диметиланилин (Γαζαιιχ, еО а1., Сап. I. СИет., 71, 1236-46 (1993)). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ 13,36 (δ, 1Η), 12,51 (Ъг δ, 1Η), 9,58 (δ, 1Η), 8,42 (ά, 1Η, 1= 8,4 Ηζ), 7,59 (δ, 1η), 7,49 (Ъг δ, 1Η), 7,33 (άά, 1Η, 1=8,4, 1,2 Ηζ), 7,20 (ά, 1Η, 1= 8,1 Ηζ), 6,87 (Ъг ά, 2Η, 1=8,1 Ηζ), 6,55 (ά, 1Η, 1=2,1 Ηζ), 6,48 (άά, 1Η, 1=8,1, 2,1 Ηζ), 3,73 (δ, 3Η), 2,92 (δ, 6Η). Масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 400, найдено 400, [т-Щ/ζ теория 398, найдено 398.
Пример 25(1). 3-(5-Аминосульфонил-1Нбензоимидазол-2-ил)-6-(2-метокси-4-гидрокси-
нию, приведенному в примере 25(а), но вместо
3.4- диаминопиридина на этапе (ΐν) используют
3.4- диамино-бензолсульфонамид. 1Н ЯМР (300
о
Пример 25 (д) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 25(а), но вместо 3,4-диаминопиридина на этапе (ΐν) используют
МГц, ДМСО^) δ 13,67 (δ, 0,5Н), 13,64 (δ, 0,5Н), 13,39 (з, 0,5Н), 13,35 (з, 0,5Н), 9,60 (δ, 1Н), 8,43 (ά, 1Н, >8,1Ηζ), 8,18 (ά, 0,5Н, >1,5Ηζ), 7,99 (ά, 0,5Н, >1,5Ηζ), 7,86 (ά, 0,5Η, >8,4Ηζ), 7,62-7,72 (т, 2,5Η), 7,29 (ά, 1Η, >8,4Ηζ), 7,20-7,28 (т, 3Η), 6,55 (ά, 1Η, 1=2,1Ηζ), 6,49 (άά, 1Η, 1=8,4, 2,1Ηζ), 3,75 (δ, 3Η). Масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Щ/ζ теория 436, найдено 436, [т-Щ/ζ теория 434, найдено 434.
Пример 25(ΐ). 3-(4-Метилкарбамоил-1Нбензоимидазол-2-ил)-6-(2-метокси-4-гидроксифенил)-1 Н-индазол.
100
Пример 25 (ΐ) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 25(а), но вместо
3,4-диаминопиридина на этапе (ΐν) используют 2,3-диамино-№метилбензамид. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ 13,71 (з, 1Н), 13,46 (з, 1Н),
9,85 (Ьг ά, 1Н, 1=4,8 га), 9,61 (з, 1Н), 8,38 (ά, 1Н, 1=8,4 га), 7,89 (άά, 1Н, 1=7,5, 1,2 Πζ), 7,66-7,72 (т, 2 Н), 7,47 (άά, 1Н, 1=8,4, 1,2 Εζ), 7,36 (ΐ, 1Н, 1=7,8 га), 7,23 (ά, 1Н, 1=8,1 га), 6,56 (ά, 1Н, 1=2,4 га), 6,50 (άά, 1Н, 1=8,4, 2,4 га), 3,76 (з, 3Н), 3,10 (ά, 3Н, 1=1,8 га). Масс-спектроскопия (электрораспыление) [т+Н]А теория 414, найдено 414, |т-11|ζ теория 412, найдено 412.
2,3-Диамино-№метилбензамид готовят следующим образом:
2-Амино-№метил-3-нитробензамид. 2Амино-3-нитробензойную кислоту (1,8 г, 9,9 ммол) и метиламин гидрохлорид (1,33 г, 19,8 ммол) перемешивают в смеси безводный СН2С12 (30 мл)/ДМФ (5 мл) при 0°С. Добавляют ЕЭС (2,83 г, 14,8 ммол) и ΏΙΕΆ (4,92 мл, 27,7 ммол), и раствор перемешивают 3 ч при согревании до комнатной температуры. Реакционную смесь сгущают в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (смесь 8% МеОН/СНС13) с получением 1,42 г (74%) 2-амино-№метил-3-нитробензамида в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 8,58 (Ьг з, 1Н), 8,23 (Ьг з, 2Н), 8,15 (άά, 1Н, 1=8,1, 1,8га), 7,82 (άά, 1Н,>8,1, 1,8га), 6,68 (ΐ, 1Н, >8,1га), 2,76 (ά, 3Н, .1 4,511ζ).
2,3-Диамино-№метилбензамид. 2-Амино№метил-3-нитробензамид (1,4 г, 7,2 ммол) восстанавливают гидрогенизацией с помощью Н2 при 50 фунтов/кв. дюйм с 10% Ρά-С (250 мг) в ЕЮАс (25 мл) в течение 5 ч. После фильтрования через Целит, растворитель удаляют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 10% МеОН/СНС13) дает 1,08 мг (91%) 2,3-диамино-№метилбензамида в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 6,87 (άά, 1Н, I = 7,8, 1,5 га), 6,76 (άά, 1Н, 1=7,8, 1,5 га),
6,59 (ΐ, 1Н, 1=7,8 га), 6,14 (Ьг з, 1Н), 4,28 (Ьг з, 4Н), 2,95 (ά, 3Н, 1=5,1 га).
Пример 26. 6-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-3-[Е-2-(4-глициламинофенил)этенил]1 Н-индазол.
Пример 26 проводят с использованием исходного материала, описанного ниже, аналогично описанию примера 1(а): 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,29 (ά, 1Н), 7,80 (т, 5Н), 7,58 (т, 3Н),
7,38 (з, Н), 7,27 (ά, 1Н), 7,01 (ά, 1Н), 4,00 (з, 3Н), 3,42 (з, 2Н); жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 3,44 мин, (полож.) [М+Н]А теория 415,1, найдено 415,2.
Исходный материал получают следующим
3-Йодо-6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]1Н-индазол получают из соединения, полученного в примере 1(а), этап (ν), аналогично описанию примера 10, этап (ίί): Кг зт 0,11, р 0,43 (этилацетат-гексан 3:7); 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,71 (з, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 5,82 (з, 2Н), 5,33 (з, 2Н), 4,02 (з, 3Н), 3,64 (ΐ, 2Н), 3,59 (з, 3Н), 0,95 (ΐ. 2Н), -0,03
3-Стирил-6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]1Н-индазол получают аналогично описанию, приведенному в примере 11, этап (ίίί): К зт 0,41, р 0,35 (смесь этилацетат-гексан 2:8); 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,12 (ά, 1Н), 7,73 (з, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 7,51 (т, 2Ь), 7,46 (т, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,30 (т, 4Н), 5,85 (з, 2Н), 5,38 (з, 2Н), 4,03 (з, 3Н), 3,70 (ΐ, 2Н), 3,62 (з, 3Н), 0,98 (ΐ, 2Н),
3-Карбоксиальдегид-6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол получают аналогично описанию, приведенному в примере 33(а), этап (1): 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 10,33 (з, 1Н),
8,34 (ά, 1Н), 7,82 (з, 1Н), 7,65 (ά, 1Н), 7,25 (т, 3Н), 5,90 (з, 2Н), 5,36 (з, 2Н), 4,02 (з, 3Н), 3,67 (ΐ, 2Н), 3,51 (з, 3Н), 0.98 (ΐ, 2Н), -0,02 (з, 9Н). (ιν)
101
102
3-(4-Нитростирил)-6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1- [2-(триметилсиланил) этоксиметил]-1Н-индазол получают аналогично описанию, приведенному в примере 33(а), этап (ΐΐ) но вместо 2-пиколилтрифенилфосфония хлоридгидрид калия используют 4-нитробензилтрифенилфосфония бромид и гексаметилдисилазид лития: Жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 6,89 мин, (полож.) [М+и]А теория
3-(4-Нитростирил)-6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1Н-индазол получают аналогично описанию, приведенному в примере 11: ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 3335, 3178, 2954, 1592, 1512, 1338, 1257,1136, 1257, 1136, 987 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8,22 (ά, 2Н, 1=8,8 Гц), 8,02 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,70 (ά, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,58 (т, 3Н), 7,45 (άά, 1Н, 1=1,3,
8,5 Гц), 7,20 (т, 4Н), 7,26 (δ, 2Н), 3,95 (δ, 3Н), 3,53 (δ, 3Н); жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 5,13 мин, (полож.) [М+Щ/ζ теория
3-(4-аминостирил)-6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1Н-индазол получают аналогично описанию, приведенному в примере 11, этап (ίν): Κ δт 0.39, р 0.26 (этилацетат-гексан 6:4); ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 3366, 3210, 2954, 1608, 1517, 1465, 1412, 1259, 1157, 1077, 989, 912 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.11 (ά, 1Н), 7.63 (δ, 1Н), 7.50-7.15 (т, 8Н), 6.71 (ά, 2Н), 5.36 (δ, 2Н), 3.97 (δ, 3Н), 3.61 (δ, 3Н); жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 4.40 мин, (полож.) [М+Щ/ζ теория
3-(4-аминостирил)-6-(3-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1Н-индазол (90 мг, 0,224 ммол) растворяют в дихлорметан (2 мл) и обрабатывают Вос-глицином (196 мг, 1,12 ммол, 5 экв.), ДМАП (82 мг, 3 экв.) и НАТи (426 мг, 5 экв.). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь делят между этилацетатом и водой. Ор ганический материал сгущают, собирают в метанол (5 мл) и обрабатывают карбонатом калия (100 мг). Смесь нагревают до 50°С в течение 3 ч.
Полученную смесь снова делят между этилацетатом и водой. Органический материал сгущают и очищают кремнеземом (109 мг, 66%): Κ δт 0,32, р 0,46 (смесь этилацетатгексан 6:4); 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8,18 (Ьз, 1Н), 8,03 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,56 (т, 5Н), 7,40 (т, 3Н), 7,20 (т, 3Н), 5,29 (δ, 2Н), 5,20 (Ьз, 1Н), 3,98 (δ, 3Н), 3,96 (ά, 2Н), 3,54 (δ, 3Н), 1,48 (δ, 9Н).
Пример 27(а). 6-Фенил-3-Е-стирил-1Ниндазол.
6-фенил-3-стирил-1-[2-(триметилсиланил) этоксиметил]-1Н-индазол (345 мг, 0,81 ммол) обрабатывают раствором ТВАР (16 мл 1 М раствора в ТГФ, 16 ммол), и этилендиамином (0,53 мл, 8,1 ммол) и нагревают при 70°С в течение 2 ч. Раствор далее переливают в рассол (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х30 мл). Органический слой высушивают над М§8О4 и сгущают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле дает 6-фенил-3-Естирил-1Н-индазол в виде белого твердого вещества (80 мг, 34%): 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8,10 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц); масс-спектрометрия с высоким разрешением (РАВ) [М+Щ/ζ теория 297,1392, найдено 297,1393. Аналит. расчет, С (85,10), Н (5,44), N (9,45). Найдено: С (85,10), Н (5,46), N (9,43).
Исходный материал получают следующим образом:
(1)
Раствор 476 мг (1.0 ммол) о£ 6-йодо-3стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]1Н-индазола, из примера 14 этап (ΐ) в диоксане (3 мл, дегазированный ультразвуком и барботажем аргона), Рс1(РР113).| (23 мг, 0,05 ммол), фенилбороновой кислоты (302 мг, 2,5 ммол) и \а2СО3 (1,25 мл о£ а 2М водный раствор, дегазированный, как указано выше) нагревают при 90°С в течение 2 ч. Раствор далее разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают рассолом (2х20 мл). Органический слой высушивают над М§8О4, и сгущают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле дает 6фенил-3-стирил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н индазол в виде коричневого масла (345 мг, 81%). 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8,09 (άά, 1Н, 1=8,5, 0,7 Гц), 7,75 (δ, 1Н), 7,70 (ά, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,64-7,58 (т, 2Н), 7,56-7,51 (т, 2Н),
7,50-7,45 (т, 2Н), 7,45-7,36 (т, 4Н), 7,34-7,27
103
104 (т, 1Н), 5,80 (8, 2Н), 3,73 (ΐ, 2Н, 1=8,3 Ηζ), 1,12 (ΐ, 2Н, 1=8,3 Ηζ).
Пример 27(Ь). 6-(3-метоксифенил )-3-Естирил-1 Н-индазол.
Пример 27(Ь) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 27(а), но вместо фенилбороновой кислоты на этапе (1) используют 3-метоксифенилбороновую кислоту. 2Н ЯМР (300 МГц, МеОН-б4) δ 8,16 (б, 1Н, 1=8,4 Гц),
7,70 (8, 1Н), 7,67-7,61 (т, 2Н), 7,60-7,43 (т, 3Н), 7,43-7,33 (т, 3Н), 7,32-7,21 (т, 3Н), 6,99-6,92 (т, 1Н), 3,88 (8, 3Н), масс-спектрометрия с высоким разрешением (РАВ) [М+№]^ теория 349,1317, найдено 349,1342. Анализ с 0,1 Н2О теория, С (80,50), Н (5,59), N (8,55). Найдено: С (80,44), Н (5,49), N (8,55).
Пример 27(с): 6-(4-Метоксифенил)-3-Естирил-1 Н-индазол.
Пример 27 (Ь) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 27(а), но вместо фенилбороновой кислоты на этапе (1) используют 4-метоксибороновую кислоту. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,20 (8, 1Н), 8,23 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,76-7,64 (т, 5Н), 7,54 (8, 1н), 7,50-
7,37 (т, 3Н), 7,33-7,25 (т, 1Н), 7,07 (б, 2Н, 1=8,8 Гц), 3,82 (8, 3Н) масс-спектрометрия с высоким разрешением (РАВ) [М+Ηφζ теория 327,1497, найдено 327,1502. Аналит. расчет, С (80,96), Н (5,56), N (8,58). Найдено: С (80,71), Н (5,42), N (8,47).
Пример 27(б). 6-Нафт-1-ил-3-Е-стирил-1Ниндазол.
Пример 27 (б) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 27(а), но вместо фенилбороновой кислоты на этапе (1) используют 1-нафталинбороновую кислоту. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,11 (8, 1Н), 8,45 (б, 1Н, 1=8,41), 7,97-7,87 (т, 3Н), 7,66-7,37 (т, 13Н), 7,35-7,28 (т, 1Н), масс-спектрометрия с высоким разрешением (РАВ) [М+№]^ теория 369,1368, найдено 369,1359. Аналит. расчет С (86,68), Н (5,32), N (8,19). Найдено: С (86,52), Н (5,32), N (8,19).
Пример 27(е). 6-Пиридин-3-ил-3-Е-стирил1Н-индазол.
Пример 27(е) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 27(а), но вместо фенилбороновой кислоты на этапе (1) используют 3-пиридинбороновую кислоту. 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-б4) δ 8,97 (8, 1Н), 8,63 (б, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,30 (б, 1Н, Н=8,5 Гц), 8,27 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,86 (8, 1Н), 7,72 (б, 2Н, 1=7,5 Гц), 7,69-7,56 (т, 4Н), 7,54-7,42 (т, 2Н), 7,40-7,32 (т, 1Н). Масс-спектрометрия с высоким разрешением (РАВ) [М+Ηφζ теория 298,1344, найдено 298,1356. Анализ с 0,25 Н2О. Теория, С (79,58), Н (5,18), N (13,92). Найдено: С (79,53), Н (5,16), N (13,80).
Пример 27(1). 6-Пиридин-4-ил-3-Е-стирил1Н-индазол.
Пример 27(1) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 27(а), но вместо фенилбороновой кислоты на этапе (1) используют 4-пиридинбороновую кислоту. 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-б4) δ 8,69 (Ь8, 2Н), 8,30 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,96 (8, 1Н), 7,87 (б, 2Н, Н=5,6 Гц), 7,75-7,68 (т, 3Н), 7,68-7,50 (т, 2Н), 7,50-7,42 (т, 2Н), 7,40-7,31 (т, 1Н), масс-спектрометрия с высоким разрешением (РАВ) [М+Ηφζ теория 298,1344, найдено 298,1357. Анализ с 0,3 Н2О. Теория: С (79,34), Н (5,19), N (13,88). Найдено: С (79,14), Н (5,08), N (13,84).
Пример 27(д). 6-Индол-4-ил-3-Е-стирил1Н-индазол.
Пример 27(д) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 27(а), но вместо фенилбороновой кислоты на этапе (1) используют 4-индолбороновую кислоту. 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-б4) δ 8,25 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,85 (8, 1Н), 7,75-7,67 (т, 3Н), 7,67-7,52 (т, 2Н), 7,52-
7,42 (т, 3Н), 7,39-7,22 (т, 4Н), 6,72 (б, 1Н, 1=3,2 Гц), масс-спектрометрия с высоким разрешением (РАВ) [М+Ηφζ теория 336,1501, найдено 336,1506. Анализ с 0,3 Н2. Теория: С (78,97), Н (5,36), N (12,01). Найдено: С (78,95), Н (5,20), N (12,03).
Пример 27(Р). 6-[3-Этокси-4-гидроксифенил]-3-Е-стирил-1Н-индазол.
105
106
Пример 27(11) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 27(а), но вместо фенилбороновой кислоты на этапе (1) используют 3-этокси-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)бензол бороновую кислоту. 1Н ЯМР (300 МГц, С12С13) δ 8,10 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,74 (8, 1Н), 7,74-7,16 (т, 10Н), 7,07 (б, 1Н, 1=8,15 Гц),
4,27 (д, 2Н, 1=14,0 Гц), 1,54 (!, 3Н, 1=14,0 Гц), масс-спектрометрия с высоким разрешением (ЕАВ) [Μ+Η]/ζ теория 357,1603, найдено 357,1611. Анализ с 0,2 Н2О. Теория: С (76,73), Н (5,71), N (7,78). Найдено: С (76,72), Н (5,91), N (7,63).
Исходный материал готовят следующим образом:
ω
4-Бромо-2-этоксифенол (8шйй е! а1., 8ос. ΡΙ., 1877-78 (1992)) превращают в 3-этокси-4-(2триметилсиланилэтоксиметокси)бензол бороно вую кислоту аналогично описанию примера 24(а), этапы (νί)-(νίί). Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,82 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,72 (8, 1Н), 7,31 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 5,37 (8, 2Н), 4,29 (ц, 2Н, 1=14,0 Гц), 3,87 (!, 2Н, 1=16,8 Гц), 1,54 (!, 2Н, 1=14,0 Гц), 0,99 (!, 2Н, 1=16,8 Гц), 0,03 (8, 9Н).
Пример 27(1). 6-[3-(2-Гидроксиэтокси)-4гидроксифенил]-3-Е-стирил-1Н-индазол.
Пример 27(1) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 27(а), но вместо фенилбороновой кислоты на этапе (1) используют 3 - [2-(триметилсиланилэтоксиметокси)этокси]-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)бензол бороновую кислоту, полученную из 2-(2-гидроксиэтокси)фенола (УатадисЫ е! а1., Ви11. Сйет. 8ос. 1рп., 61, 2047-54 (1988)), аналогично описанию примера 24(с), этапы (ί)-(ίίί). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,17 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,73-
7,17 (т, 11 Н), 6,92 (б, 1Н, 1=8,2 Гц), 4,13 (!, 2Н, 1=9,7 Гц), 3,8 (!, 2Н, 1=9,7 Гц), масс-спектрометрия с высоким разрешением (ЕАВ) [Μ+Η]/ζ теория 373,1552, найдено 373,1563. Анализ с 0,05 трифторуксусной кислотой, теория, С (73,37), Н (5,35), N (7,41). Найдено: С (73,11), Н (5,33), N (7,39).
Пример 27(]). 6-(3,4-Диметоксифенил)-3-Естирил-1Н-индазол.
Пример 27 (|) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 27(а), но вместо фенилбороновой кислоты на этапе (1) используют 3,4-диметоксифенилбороновую кислоту. 1Н
ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,01 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,51-7,05 (т, 11Н), 6,86 (б, 1Н, 1=8,0 Гц) 3,58 (8, 3Н), 3,65 (8, 3Н), масс-спектрометрия с высоким разрешением (ЕАВ) [Μ+Η]/ζ теория 357,1598, найдено 357,1508. Анализ с 0,2 Н2О. Теория: С (76,73), Н (5,71), N (7,78). Найдено: С (76,45), Н (5,70), N (7,68).
Пример 27(к). 6-(2-Метоксипиридин-5-ил)3-Е-стирил-1Н-индазол.
6-(2-метоксипиридин-5-ил)-3-((Е)-стирил)1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол превращают в 6-(2-метоксипиридин-5-ил)-3-Естирил-1Н-индазол аналогично описанию примера 27(а). Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,53 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 8,15 (б, 1Н, 1=9,2 Гц), 7,97 (бб, 1Н, 1=2,6, 8,6 Гц), 7,79 (8, 1Н), 7,74-7,34 (т, 8Н), 6,94 (б, 1Н, 1=8,6 Гц). Масс-спектрометрия с высоким разрешением (ЕАВ) [Μ+Η]/ζ теория 328,1450, найдено 328,1462. Аналит. расчет, С (77,04), Н (5,23), N (12,83). Найдено: С (77,00), Н (5,28), N (12,65).
Исходный материал получают следующим
Раствор 5-бромо-2-метоксипиридина (2,00 г, 6,10 ммол), гексаметилдитин (1,15 г, 6,10 ммол) и Рб(РРй3)4 (0,28 г, 0,24 ммол) в дегазированном диоксане (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавляют к указанной смеси 6-йодо-3-((Е)-стирил)-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол (2,90 г, 6,10 ммол), а затем Рб(РРй3)4 (0,35 г 0,31 ммол). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь далее разбавляют этилацетатом (150 мл) и промывают рассолом (30 мл). Органику высушивают над Мд8О4, а затем сгущают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле дает 6-(2-метоксипиридин-5-ил)-3-((Е)-стирил)1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индазол в виде желтого твердого вещества (1,12 г, 40%). Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,51 (б, 1Н, 1=2,5 Гц), 8,50 (б, 1Н, 1= 9,1 Гц), 7,93 (бб, 1Н, 1=2,5,
8,6 Гц), 7,69 (8, 1Н), 7,69-7,28 (т, 8Н), 6,89 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,83 (8, 2Н), 4,03 (8, 3Н), 3,64 (!. 2Н, 1=8,3 Гц), 0,93 (!, 2Н, 1=8,3 Гц), -0,03 (8, 9Н).
Пример 28(а). 6-(3-Гидроксифенил)-3-Естирил-1Н-индазол.
107
108
Раствор 100 мг (0,3 ммол) 6-(3-метоксифенил)-3-Е-стирил-1Н-индазол из примера 27(Ь) охлаждают до -78°С и обрабатывают ВВг3 (1,8 мл 1М раствора в СН2С12, 1,8 ммол). Полученный раствор выдерживают при -78°С в течение 15 мин, затем согревают до 0°С, и выдерживают 3 ч. Затем добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), а затем - этилацетат (50 мл). Органический слой промывают рассолом (20 мл), затем сгущают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле дает 6-(3-гидроксифенил)-3-Е-стирил1Н-индазол в виде белого твердого вещества (55 мг, 59%). 2Н ЯМР (300 МГц, ΜεΟΗ-ά4) δ 8,16 (ά, ΙΗ, 1=8,5 Гц), 7,71-7,62 (т, ЗН), 7,61-7,44 (т, ЗН), 7,43-7,35 (т, 2Н), 7,33-7,25 (т, 2Н), 7,207,10 (т, 2Н), 6,85-6,79 (т, 1Н); δ 13,14 (§, 1Н), 9,60 (§, 1Н), 8,20 (ά, ΙΗ, >8,4Ηζ), 7,73 (ά, 2Н, 1=7,3), 7,64-7,52 (т, 5Н), 7,47-7,37 (т, ЗН), 7,337,25 (т, 1Н), 6,89 (ά, 2Н, >8,6Ηζ).
Пример 28(Ь). 6-(4-Гидроксифенил)-3-Е-
6-(4-метоксифенил)-3-Е-стирил-1Н-индазол из примера 27(с) превращают в 6-(4гидроксифенил)-3-Е-стирил-1 Н-индазол аналогично описанию примера 28(а). 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 13,14 (δ, ΙΗ), 9,60 (δ, ΙΗ), 8,20 (ά, ΙΗ, 1=8,4 Гц), 7,73 (ά, 2Η, 1=7,3 Гц), 7,64-7,52 (т, 5Η), 7,47-7,37 (т, ЗН), 7,33-7,25 (т, 1Н), 6,89 (ά, 2Н, 1=8,6 Гц), масс-спектрометрия с высоким разрешением (ГАВ) [М+Ыа]/г теория 313,1341, найдено 313,1347. Анализ с 0,5 Н2О. Теория: С (78,48), Н (5,33), N (8,72). Найдено: С (78,35), Н (5,26), N (8,49).
Пример 28(с). 6-(2-Гидроксипиридин-5ил)-3-Е-стирил-1 Н-индазол.
6-(2-Метоксипиридин-5-ил)-3 -Е-стирил1 Н-индазол индазол из примера 27(к) превращают в 6-(2-гидроксипиридин-5-ил)-3-Е-стирил-1 Н-индазол аналогично описанию примера 28(а). 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,22 (ά, ΙΗ, 1=8,4 Гц), 7,96 (άά, ΙΗ, 1=2,6, 9,65 Гц), 7,81 (ά, ΙΗ, 1=2,0 Гц), 7,74-7,30 (т, 9Η), 6,50 (ά, ΙΗ, 1=9,4 Гц), масс-спектрометрия с высоким разрешением (ГАВ) [Μ+Η]/ζ теория 314,1293, найдено 314,1280. Анализ с 0,1 трифторуксусной кислотой. Теория: С (72,69), Н (4,86), N (12,59). Найдено: С (72,77), Н (4,81), N (12,65).
Пример 28(ά). 6-(3,4-Дигидроксифенил)-3Е-стирил-1 Н-индазол.
6-(3,4-Димето ксифенил)-3 -Е-стирил-1Ниндазол из примера 270) превращают 6-(3,4дигидроксифенил)-3-Е-стирил-1 Н-индазол аналогично описанию примера 28(а). 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,09 (Ьг δ, 1Н), 9,07 (Ьг δ, 1Н), 8,20 (ά, 1Н, 1=8,5), 7,73 (ά, 2Н, 1=7,5 Гц), 7,56 (ά, 2Н, 1=10,1 Гц), 7,53 (δ, 1Н), 7,43-7,29 (т, 4Н), 7,11 (δ, 1Н), 7,04 (ά, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,86 (ά, 1Н, 1=8,2 Гц), масс-спектрометрия с высоким разрешением (ГАВ) [Μ+Η]/ζ теория 329,1290, найдено 329,1274. Анализ с 1,0 Н2О. Теория: С (66,79), Н (4,73), N (7,15). Найдено: С (66,54), Н (4,56), N (7,36).
Пример 29(а). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(2,6дихлорофенил)этенил] -1 Н-индазол.
6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(2,6-дихлорофенил) этенил] -1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Ниндазол превращают в 6-пирид-4-ил-3-Е-[2-(2,6дихлорофенил)этенил] -1 Н-индазол аналогично описанию примера 27(а). 2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 13,55 (δ, 1Н), 8,68 (άά, 2Н, 1=4,6, 1,6 Гц), 8,21 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,96 (δ, 1Н), 7,81 (άά, 2Н, 1=4,5, 1,6 Гц), 7,66 (άά, 1Н, Л=8,5, 1,4 Гц), 7,58 (ά, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,51 (δ, 2Н), 7,39-7,32 (т, 1Н), масс-спектроскопия (ГАВ) [Μ+Η]/ζ теория 366, найдено 366. Анализ с 0,7 Н2О. Теория С (63,40), Н (3,83), N (11,09). Найдено: С (63,63), Н (3,75), N(10,83).
Исходный материал получают следующим образом:
ω &г*
2,6-Дихлоробензилбромид (1,20 г, 5 ммол) смешивают с триэтилфосфитом (1,66 г, 10 ммол) и нагревают при 150°С в течение 2 ч. Полученную смесь далее разгоняют при 160°С при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) для удаления избытка триэтилфосфита. Диэтиловый эфир (2,6-дихлоробензил)фосфоновой кислоты получают в виде бесцветной жидкости (1,46 г, 100%). 2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,33-7,28 (т, 2Н), 7,15-7,07 (т, 1Н), 4,14-4,02 (т, 4Н), 3,60 (ά, 2Н, >22,4Ηζ), 1,27 (ί, 6Н, >7,0Ηζ).
(И)
н
Озон барботируют через раствор 6-пирид-
4-ил-З-Е-стирил-1 -(2-триметилсиланилэтокси
109
110 метил)-1Н-индазола (2,13 г, 5,0 ммол) в ТГФ (25 мл) и МеОН (25 мл) при -78°С в течение 15 мин. Далее через раствор барботируют аргон в течение 10 мин при -78°С 10 мин, а затем добавляют диметилсульфид (1,46 мл, 20 ммол). Раствор согревают до комнатной температуры и выдерживают в течение 2 ч. Раствор выливают в рассол (300 мл), в затем экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Органику высушивают над Мд8О4, а затем выпаривают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле дает 6-пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид в виде белого твердого вещества (2,2 г, 75%). Ή ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ 10,39 (з, 1Н), 8,75 (ά, 2Н, 1=1,6 Гц), 8,45 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,91 (з, 1Н), 7,75-7,66 (т, 3Н), 5,90 (з, 2Н), 3,63 (!, 2Н, 1=2,7 Гц), 0,93 (!, 2Н, I = 2,8Гц), 0,00 (з,9Н).
Раствор диэтилового эфира (2,6-дихлоробензил)фосфоновой кислоты (582 мг, 2,0 ммол) в ДМФ (15 мл) охлаждают до 0°С и обрабатывают NаΗ (160 мг 60% в минеральном масле, 4,0 ммол). Полученный раствор выдерживают при 0°С в течение 30 мин, затем обрабатывают 6пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегидом (353 мг, 1,0 ммол). Полученный раствор согревают до комнатной температуры в течение 1 ч, затем выдерживают при комнатной температуре 2 ч. Раствор выливают в рассол (250 мл), а затем экстрагируют этилацетатом (3х80 мл). Органику высушивают над Мд8О4, а затем сгущают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле дает 6-пирид-4-ил-3-Е-[2-(2,6дихлорофенил)этенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-индазол в виде желтого масла (330 мг, 67 %). 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7.72 (άά, 2Н, 1=4.6, 1.5 Гц), 8,16 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц),
7,84 (з, 1Н), 7,62 (зз, 2Н, 1=4,5, 1,6 Гц), 7,60 (з, 2Н), 7,56 (άά, 1Н, 1=8,5, 1,5 Гц), 7,39 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,18-7,12 (т, 1Н), 3,64 (!, 2Н, 1=8,3 Гц), 0,92 (!, 2Н, 1=8,3 Гц), 0,00 (з, 9Н).
Пример 29(Ъ). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(3-метилфенил)этенил]-1 Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-индазол-3 -карбальдегид превращают в целевой продукт аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-ά^
8,88 (ά, 1Н, 1=6,7 Гц), 8,41-8,35 (т, 3Н), 8,16 (з, 1Н), 7,80 (άά, 1Н, 1=8,6,1,6 Гц), 7,67-7,48 (т, 4Н), 7,35 (!, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,22-7,17 (т, 1Н), 4,88 (з, 3Н), масс-спектроскопия (БАВ) [М+Щ/ζ тео рия 312, Найдено 312. Анализ с 0,2 Н2О, 1.1 трифторуксусную кислоту Теория, С (63,27), Н (4,23), N (9,54). Найдено: С (63,08), Н (4,18), N (9,80).
Пример 29(с): 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(4хлорофенил)этенил]-1 Н-индазол
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в целевой продукт аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОά6) δ 13,40 (з, 1Н), 8,67 (άά, 2Н, 1=4,6, 1,6 Гц),
8,33 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,92 (з, 1Н), 7,81 (άά, 2Н, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,78 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,67-7,56 (т, 3Н), 7,46 (ά, 2Н, >8,5Ш). Анализ с 0,15 Н2О, теория: С (71,81), Н (4,31), N (12,56). Найдено: С (71,85), Н (4,26), N (12,48).
Пример 29(ά). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(бифенил-4-ил)этенил]-1Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(ά) аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ
13,40 (з, 1Н), 8,68 (ά, 2Н, 1=4,6, 1,5 Гц), 8,35 (ά, 1Н, >8,5Ш), 7,93 (з, 1Н), 7,87-7,79 (т, 4Н), 7,73 (ά, 4Н, 1=8,1 Гц), 7,66-7,60 (т, 3Н), 7,45 (т, 2Н), 7,41-7,34 (т, 1Н), масс-спектроскопия (БАВ) [М+Щ/ζ теория 374, найдено 374. Анализ с 0,20 Н2О. Теория, С (82,82), Н (5,19), N (11,15). Найдено: С (82,82), Н (5,19), N (11,16).
Пример 29(е): 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(3метоксифенил) этенил]-1 Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(е) аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ 13,39 (з, 1Н), 8,67 (ά, 2Н, 1=5,3 Гц), 8,33 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,92 (з, 1Н), 7,81 (άά, 2Н, 1=4,6, 1,5 Гц), 7,65-7,54 (т, 3Н), 7,35-7,28 (т, 3Н), 3,83 (з, 3Н), масс-спектроскопия (БАВ) [М+Щ/ζ теория 328, найдено 328, анализ с 0,20 Н2О. Теория: С (76,20), Н (5,30), N (12,70). Найдено: С (76,17), Н (5,34), N (12,65).
Пример 29(£). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(пирид2-ил)этенил]-1Н-индазол.
111
112
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(£) аналогично описанию примера 29(а). 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,68 (άά, 2Н, 1=4,5, 1,6 Гц), 8,62 (б, 1Н, 1=3,8 Гц),
8,33 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,99 (б, 1Н, 1=16,4 Гц),
7,94 (δ, 1Н), 7,86-7,78 (т, 3Н), 7,73-7,57 (т, 3Н), 7,32-7,26 (т, 1Н). Анализ с 0,05 Н2О. Теория: С (76,26), Н (4,75), Ν (18,72). Найдено: С (76,22), Н (4,79), Ν (18,76).
Пример 29(д). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(3фторофенил)этенил]-1Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(д) аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ
13,40 (δ, 1Н), 8,68 (бб, 2Н, 1=4,5, 1,6 Гц), 8,34 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,92 (δ, 1Н), 7,81 (бб, 2Н, Л=4,5,
1,6 Гц), 7,74-7,52 (т, 5Н), 7,49-7,40 (т, 1Н), 7,16-7,07 (т, 1Н), масс-спектроскопия (ГАВ) [М+Н]/г теория 316, найдено 316. Аналит. расчет, С (76,17), Н (4,48), Ν (13,33). Найдено: С (76,07), Н (4,53), Ν (13,36).
Пример 29(й). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(2фторофенил)этенил]-1Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(й) аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСС-б6) δ
13,43 (δ, 1Н), 8,66 (бб, 2Н, 1=4,5, 1,6 Гц), 8,23 (б, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,98-7,90 (т, 2Н), 7,80 (бб, 2Н, 1=4,5, 1,7 Гц), 7,73-7,54 (т, 3Н), 7,40-7,31 (т, 1Н), 7,30-7,21 (т, 2Н), масс-спектроскопия (ГАВ) [М+Н]/г теория 316, найдено 316. Аналит. расчет, С (76,17), Н (4,48), Ν (13,33). Найдено: С (76,12), Н (4,51), Ν (13,29).
Пример 29(1). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(3-хлорофенил)этенил]-1Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(1) аналогично описанию примера 29(а). 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,42 (δ, 1Н), 8,68 (бб, 2Н, 1=4,5, 1,6 Гц), 8,35 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,92 (δ, 1Н), 7,86 (δ, 1Н), 7,82 (бб, 2Н, 1=4,5, 1,7 Гц), 7,74-7,51 (т, 4Н), 7,43 (ΐ, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,37-7,21 (т, 1Н), масс-спектроскопия (ГАВ) [М+Н]/г теория 332, найдено 332. Аналит. расчет, С (72,40), Н (4,25), Ν (12,67). Найдено: С (72,52), Н (4,28), Ν (12,57).
Пример 29(ΐ). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил]-1Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 290) аналогично описанию примера 29(а). 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,38 (δ, 1Н), 8,67 (бб, 2Н, 1=4,5, 1,6 Гц), 8,25 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,92 (δ, 1Н), 7,81 (бб, 2Н, 1=4,5, 1,6 Гц), 7,70-7,50 (т, 4Н), 2,72 (δ, 3Н), массспектроскопия (ГАВ) [М+Н]/г теория 319, найдено 319. Анализ с 0,15 трифторуксусной кислотой. Теория, С (65,51), Н (4,25), Ν (16,70). Найдено: С (65,56), Н (4,37), Ν (16,53).
Пример 29(к). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(нафталин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(к) аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ
13,40 (δ, 1Н), 8,68 (бб, 2Н, 1=4,6, 1,4 Гц), 8,39 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 8,17 (δ, 1Н), 8,09-7,89 (т, 8Н), 7,83 (бб, 2Н, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,74 (δ, 2Н), 7,65 (бб, 1Н, 1=8,5, 1,4 Гц), 7,60-7,46 (т, 4Н), масс- спектроскопия (ГАВ) [М+Н]/г теория 348, найдено 348. Анализ с 1,05 трифторуксусной кислотой, теория, С (67,10), Н (3,89), Ν (9,00). Найдено: С (67,20), Н (3,93), Ν (9,05).
Пример 29(1). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(2,3дифторофенил)этенил]-1Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(1) аналогично описанию примера 29(а). 2Н ЯМР (300 МГц, СОС13 + МеОН-б4) δ 8,68 (б, 2Н, 1=5,6 Гц,), 8,02 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,70 (δ, 1Н), 7,58 (бб, 2Н, 1=4,8, 1,5 Гц), 7,57-7,39 (т, 3Н), 7,38-7,31 (т, 1Н), 7,066,96 (т, 2Н), масс-спектроскопия (ГАВ) [М+Н]/г теория 334, найдено 334. Анализ с 0,80 Н2О, теория, С (69,08), Н (4,23), Ν (12,08). Найдено: С (68,77), Н (3,93), Ν (11,85).
Пример 29(т). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(3,5дифторофенил)этенил]-1Н-индазол.
113
114
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(т) аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-б4) δ
8,69 (б, 2Н, 1=6,3 Гц), 8,34 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,97 (5, 1Н), 7,97 (б, 2Н, 1=6,3 Гц), 7,71 (б, 1Н, 1=10,0 Гц), 7,62 (5 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,36 (б, 1Н, 1=11,11), 6,95- 6,89 (т, 1Н), масс-спектроскопия (электрораспыление) [М+Н]// теория 334, найдено 334. Аналит. расчет, С (72,06), Н (3,93), N (12,61). Найдено: С (72,20), Н (4,01), N (12,58).
Пример 29(п). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2(бифенил-3-ил)этенил]-1 Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(п) аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ
8,68 (б, 2Н, 1=6,1 Гц ), 8,39 (б, 1Н, 1=8,5), 8,04 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,82 (б, 2Н, 1=6,2 Гц), 7,79-7,37 (т, 11 Н), масс-спектроскопия (электрораспыление) [М+Н]// теория 374, найдено 374. Аналит. расчет, С (83,62), Н (5,13), N (11,25). Найдено: С (83,47), Н (5,08), N (11,32).
Пример 29(о). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(2,6дифторофенил)этенил]-1Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(о) аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-б4) δ
8,69 (б, 2Н, 1=6,3 Гц), 8,21 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,97 (5, 1Н), 7,88 (б, 2Н, 1=6,3 Гц), 7,83 (б, 1Н, 1=17,1 Гц), 7,71 (1Н, 1=8,6 Гц), 7,65 (б, 1Н, 1=17,1 Гц),
7,40-7,35 (т, 1Н), 7,13-7,08 (т, 2Н), массспектроскопия (электрораспыление) [М+Н]// теория 334, найдено 334. Анализ с 0,1 Н2О, теория, С (71,67), Н (3,97), N (12,54). Найдено: С (71,37), Н (3,90), N (12,31).
Пример 29(р). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(3трифторометоксифенил)этенил]-1Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(р) аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ
8,84 (б, 2Н, 1=6,4 Гц), 8,43 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 8,19 (б, 2Н, 1=6,4 Гц), 8,07 (5, 1Н), 7,81-7,27 (т, 5Н), 7,78 (5, 1Н), масс-спектроскопия (электрораспыление) [М+Н]// теория 382, найдено 382. Анализ с 1.0 трифторуксусной кислотой. Теория, С (55,76), Н (3,05), N (8,48). Найдено: С (55,84), Н (3,09), N (8,45).
Пример 29(ς). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(бензимидазол-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(ς) аналогично описанию рримера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ
8,69 (б, 2Н, 1=6,1 Гц), 8,25 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 8,03 (б, 1Н, 1=16,7 Гц), 7,97 (5, 1Н), 7,84 (б, 2Н, 1=6,2), 7,72 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,60 -7,57 (т, 2Н),
7,53 (б, 1Н, 1=16,7 Гц), 7,22-7,19 (т, 2Н), массспектроскопия (электрораспыление) [М+Н]//
Теория 338, 1338. Анализ с 2.0 трифторуксусной кислотой, 0,2 Н2О, Теория, С (52,77), Н (3,08), N (12,31). Найдено: С (52,59), Н (3,17), N (12,18).
Пример 29(г). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(3,4метилендиоксифенил)этенил]-1 Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(г) аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,67 (б, 2Н, 1=6,1 Гц), 8,30 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,89 (5, 1Н), 7,81 (б, 2Н, 1=6,1 Гц), 7,61 (б, 1Н, 1=9,9 Гц),
7,46-7,42 (т, 3Н), 7,18 (б, 1Н, 1=9,6 Гц), 6,95 (б, 1Н, 8,0 Гц), 6,05 (5, 2Н), масс-спектроскопия (электрораспыление) [М+Н]// теория 342, найдено 342. Аналит. расчет, С (73,89), Н (4,43), N (12,31). Найдено: С (73,74), Н (4,52), N (12,40).
Пример 29(5): 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(2,5дифторофенил)этенил]-1Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(5) аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-б4) δ
8,53 (б, 2Н, >6,0Нг), 8,03 (б, 1Н, >8,5Нг), 7,60 (б, 2Н, >6,2Нг), 7,56-7,35 (т, 3Н), 7,34-7,26 (т, 1Н), 7,03-6,93 (т, 1Н), 6,90-6,81 (т, 1Н), массспектроскопия (электрораспыление) [М+Н]// теория 334, найдено 334. Анализ с 0,30 Н2О, теория, С (70,91), Н (4,05), N (12,37). Найдено: С (70,97), Н (4,17), N (12,37).
Пример 29(1). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(1Нпиррол-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
115
116
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(ΐ) аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-дд) δ 8,60 (ά, 2Н, Ι=6,3Ήζ), 8,13 (ά, 1Н, >8,5Ήζ), 7,86 (δ<, 1Н), 7,79 (ά, 2Н, Ι=6,2Ήζ), 7,57 (άά, 1Н, Ι1=8,5Ήζ, Ι2=1,5Ήζ), 7,40 (ά, 1Н, >16,8Ήζ), 7,09 (ά, 1Н, >16,7Ήζ), 6,87-6,82 (т, 1Н), 6,40-6,35 (т, 1Н), 6,16 (ΐ, 1Н, Ι=2,9Ήζ), массспектроскопия (электрораспыление) [М+Н]А теория 287, найдено 287. Анализ с 0,5 этилацетата, 0,3 тетрагидрофурана, 0,1 гексанов, 0,1 этилендиамина. Теория: С (72,07), Н (6,21), N (16,05). Найдено: С (71,95), Н (6,20), N (15,76).
Исходный материал получают следующим образом:
(ΐ) Раствор 1Н-пиррол-2-карбальдегида (9,5 г, 100 ммол) и ТГФ (500 мл) охлаждают ледяной баней. Добавляют Ви'ОХа (19,2 г, 200 ммол), и реакционную смесь перемешивают 0°С в течение 1 ч. Далее добавляют МΐδС1 (32,7 г, 150 ммол). Реакционную смесь согревают до комнатной температуры и выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре. Раствор далее обрабатывают насыщенным водным КН4С1 (100 мл), и смесь выливают в рассол (2 л). Смесь экстрагируют ЕЮАс (3х300 мл). Совмещенный органический слой высушивают над Мд8О4 и сгущают при пониженном давлении. Полученное масло очищают хроматографией на силикагеле до получения 1-(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбальдегид в виде масла (15,7 г, 57%). 1Н ЯМР (СЭС13) δ 9,50 (δ, 1Н), 7,79-7,74 (т, 1Н), 7,12 (άά, 1Н, 1=3,7, 1,8 Гц), 6,95 (δ, 2Н), 6,38 (ΐ, 1Н, 1=3,4 Гц), 2,50 (δ, 6Н), 2,30 (δ, 3Н).
О—°н
N
I
МТ8 (ΐΐ) 1 -(2,4,6-Триметилбензолсульфонил)1Н-пиррол-2-карбальдегид (2,77 г, 10 ммол) в ТГФ (100 мл) обрабатывают Б1ВН4 (0,44 г, 20 ммол) при комнатной температуре. Полученный раствор выдерживают при комнатной температуры в течение 1 ч. Затем добавляют МеОН (10 мл), и полученную смесь выливают в рассол (600 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3х200 мл). Совмещенный органический слой высушивают над Мд8О4 и сгущают при пониженном давлении. Полученное масло далее очищают на силикагелевой колонке с получением [1-(2,4,6-Триметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-2-ил]метанола в виде масла (2,43 г, 87%). 1Н ЯМР (СПС13) δ
7,17 (άά, 1Н, 1=3,3, 1,8 Гц), 6,99 (δ, 2Н), 6,28-6,23 (т, 1Н), 6,18 (ΐ, 1Н, 1=3,3 Гц), 4,42 (δ, 2Н), 2,50 (δ, 6Н), 2,30 (δ, 3Н).
О-’1
I МТ8 (ϊϊί) Раствор [1-(2,4,6-Триметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-2-ил] метанол (1,4 г, 5,0 ммол) в СНС13 (25 мл) охлаждают ледяной баней. Медленно приливают 8ОС12 (1,1 мл, 15 ммол). Раствор согревают до комнатной температуры и выдерживают еще 45 мин. Раствор затем сгущают при пониженном давлении. 2Хлорометил-1-(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол получают в виде коричневого твердого вещества (1,5 г, 100%). 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,28 (άά, 1Н, 1=3,3, 1,7 Гц), 6,98 (δ, 2Н), 6,38-6,34 (т, 1Н), 6,19 (ΐ, 1Н, 1=3,4 Гц), 4,58 (δ, 2Н), 2,50 (δ, 6Н), 2,30 (δ, 3Н).
Пример 29(и). 6-Пирид-4-ил-3-Е-[2-(3-метилкарбамоилметоксифенил)этенил]-1Н-индазол.
6-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегид превращают в пример 29(и) аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-ά^ δ
8,68 (ά, 2Н, 1=5,9 Гц), 8,51 (Ьг δ, 1Н), 8,37 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 8,19 (δ, 1Н), 7,93 (δ, 1Н), 7,87 (ά, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,85 (ά, 2Н, 1=6,1 Гц), 7,62 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,65 - 7,63 (т, 3Н), 7,51 (ΐ, 1Н, 1=7,6 Ήζ), масс-спектроскопия (электрораспыление) [М+Щ/ζ теория 355, найдено 355. Анализ с 0,4 трифторуксусной кислотой, 0,50 Н2О, Теория, С (69,67), Н (4,98), N (14,26). Найдено: С (69,78), Н (5,18), N (14,08).
Пример 30(а). 6-[3-Бензамидофенокси]-3Е-[2-(тиен-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 30(а) проводят аналогично примеру 6(а), но (Е)-3-тиофен-2-илакрилоил хлорид используют вместо 3-(4-хлорофенил)акрилоил хлорид на этапе (1). 1Н ЯМР (ДМСО-άδ) δ 13,05 (δ, 1Н), 10,33 (δ, 1Н), 8,19 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,92 (ά, 2Н, 1=6,9 Гц), 7,70 (ά, 1Н, 1=16,5 Гц), 7,65-
7,49 (т, 6Н), 7,40 (ΐ, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,35 (δ, 1Н, с четким разделением), 7,20 (ά, 1Н, 1=16,5 Гц),
7,10 (т, 1Н), 7,04 (δ, 1н), 6,98 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,86 (δ, 1Н, 1=9,8 Гц). Аналит. расчет для С2бН1сЛ3О28-0,6Н2О: С 69,65; Н 4,54; N 9,37; 8 7,15. Найдено: С 69,77; Н 4,45; N 9,52; 8 7,02.
Пример 30(Ь). 6-[3-(1-Ацетилпиперидин-4илкарбоксамидо)фенокси]-3-Е-[2-(4-хлорофенил)этенил]-1Н-индазол.
117
118
Пример 30(Ь) получают способом, аналогичным описанному для 6(а), но вместо бензоилхлорида и НАТИ на этапе(й) используют 1ацетил-пиперидин-4-карбоновую кислоту. 1Н
ЯМР (ДМСО-άβ) (1=8,6 Гц) δ 7,76, (ά, 1=8,6 Гц),
7,53 (ά, 1=6,2 Гц), 7,46 (ά, 1=8,4 Гц), 7,37 (т, 3н), 7,01 (δ, 1Н, с четким разделением), 6,97 (ά, 1=8,8 Гц), 6,78 (ά, 1=7,7 Гц), 4,38 (т, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,09-2,96 (т, 1Н), 2,58 (т, 2н), 1,99 (δ, 3Н), 1,77 (т, 2Н), 1,55 (т, 1Н), 1,37 (т, 1Н). Аналит. расчет для С^Н^СМО^^О: С 64,69; Н 5,54; N 10,41. Найдено: С 64,64; Н 5,51; N 10,23.
Пример 30(с). 6-[3-Бензамидофенокси]-3Е-[2-(фур-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 30(с) проводят аналогично примеру 6(а), но вместо 3-(4-хлорофенил)акрилоил хлорид на этапе (1) используют (Е)-3-фуран-2илакрилоил хлорид, полученный по методике Со11есТ СζесЬ. СКет. Сотт., 52, 409-24 (1987), 2Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ 13,00 (δ, 1Н), 10,32 (δ, 1Н), 8,14 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,91 (ά, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,73 (δ, 1Н), 7,70-7,51 (т, 5Н), 7,40 (ΐ, 1Н, 1=8,4 Гц),
7,30 (АВ, 2Н, 1=16,7 Гц), 7,04 (δ, 1Н), 6,98 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,86 (ά, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,65 (δ, 1Н, с четким разделением), 6,60 (δ, 1Н, с четким разделением). Аналит. расчет для С^Н^^Ог 0,7Н2О: С 71,94; Н 4,74; N 9,68. Найдено: С 72,17; Н 4,83; N 9,44.
Пример 30(ά). 6-[3-(Индол-4-илкарбоксамидо)фенокси]-3-Е-стирилиндазол.
Пример 30(ά) получают аналогично описанию, приведенному в примере 30(а), используя 3-(стирил-1Н-индазол-6-илокси)-фениламин вместо 3-(3-стирил-4,5-дигидро-1Н-индазол-6илокси)фениламина и 1Н-индол-4-карбоновую кислоту вместо бензойной кислоты на этапе (ΐΐ). 2Н ЯМР (ДМСО-άδ) δ 12,99 (δ, 1Н), 11,33 (δ, 1н),
10,24 (δ, 1Н), 8,22 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,72-7,38 (т, 10Н), 7,30 (ά, 1Н, 1=7,1 Гц), 7,19 (т, 2Н), 7,04 (т, 3Н), 6,82 (т, 2Н). Аналит. расчет для СзοН22N4О2·0,6Н2О: С 74,86; Н 4,86; N 11,64. Найдено: С 74,90; Н 5,01; N 11,33.
Пример 30(е). 6-[3-((1-Этил-3-метил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)фенокси]-3-Естирилиндазол.
Пример 30(е) получают аналогично описанию, приведенному в примере 30(а), используя
3-(стирил-1Н-индазол-6-илокси)фениламин вместо 3-(3-стирил-4,5-дигидро-1Н-индазол-6илокси)фениламина и 1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоновую кислоту вместо бензойной кислоты на этапе (ΐΐ).
Пример 31(а). 6-[3-Бензамидофенокси]-3Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-индазол.
К перемешиваемому раствору 6-[3бензамидофенокси]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-4,5-дигидро-1Н-индазола (492 мг, 1,13 ммол) в 15 мл 1,4-диоксана добавляют 386 мг (1,7 ммол) 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинона (^^^). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем выливают в насыщенный раствор №11СО3 и ЕЮАс.
Разделяют слои, и снова экстрагируют водный слой ЕЮАс. Совмещенные органические слои промывают последовательно насыщенным раствором №11СО3 и насыщенным раствором №С1, высушивают над Мд8О4 и сгущают при пониженном давлении. Остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле с разбавлением смесью СН2С12/ЕЮАс : МеОН (1:1:0.1). Полученное масло переводят в порошок смесью ЕЮАс/гексаны с получением целевого соединения в виде твердого вещества (420 мг, 86%). 2Н ЯМР (ДМСО-άδ) δ 13,12 (δ, 1Н),
10,30 (δ, 1Н), 8,60 (ά, 1Н, 1=3,8 Гц), 8,22 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,93 (т, 3Н), 7,82 (ΐ, 1Н, 1=7,7 Гц),
7,68 -7,49 (т, 7Н), 7,40 (ΐ, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,27 (т, 1Н), 7,08 (δ, 1Н), 7,03 (δ, 1Н), 7,03 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,87 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц, с четким разделением). Аналит. расчет для ^^^N^^0,65 ЕЮАс: С 72,59; Н 5,19; N 11,44. Найдено: С 72,34; Н 5,11; N 11,82.
Исходный материал получают следующим образом: этап (ΐ)
1ЩНМО5
2} (ЕЕДгугМп-2-у1-асгу»оу1 εΝοηΰβ ίιγΛαάτΙοπάβ 3)14^ НгО 3-[3-(бензгидрилиденамино)феРаствор нокси]циклогекс-2-енона(4,00 г, 10,9 ммол) в 20 мл ТГФ медленно приливают к раствору ^^ΗМ^8 (36 мл оТ 1,0 М раствор в ТГФ), находящемуся при -78°С. Через 15 мин после добавления добавляют гидрохлорид (Е)-3-пиридин-2илакрилоилхлорида и продолжают перемешивание при -78°С в течение 30 мин. Реакцию прекращают насыщенным раствором НН4С1 и экстрагируют ЕЮАс (3х). Совмещенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1, высушивают над Мд8О4 и сгущают при пониженном давлении. Остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле с разбавле
119
120 нием смесью гексаны ЕЮ Ас (2:1). Соответствующие фракции сгущают при пониженном давлении и растворяют в смеси Е1ОН/НОАс (1:1,8 мм). К этому раствору при 80°С добавляют гидрат гидразина (3,4 мл, 70,0 ммол). Через 15 мин, после исчезновения исходного материала реакционную смесь осторожно выливают насыщенный раствор №11СО3 и экстрагируют ЕЮАс (2х). Совмещенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1, высушивают над Мд8О4 и сгущают при пониженном давлении. Остаток подвергают флэшхроматографии на силикагеле с разбавлением смесью СН2С12/МеОН (9:1) с получением 6-(3аминофенокси)-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]4,5-дигидро-1Н-индазола (676 мг, 19%). 2Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 12,51 (к, 1Н), 8,57 (ά, 1Н, 1=3,8 Гц),
7,78 (1, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,51 (т, 2Н), 7,25 (т, 1н), 7,05 (т, 2Н), 6,35 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц, с четким разделением), 6,32 (1, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,23 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц), 5,54 (к, 1Н), 5,23 (к, 2Н), 2,95 (1, 2Н, 1=8,2 Гц), 2,60 (1, 2Н, 1=8,2 Гц); массспектроскопия [т+Ηφζ Теория 331. Найдено: 331. Аналит. расчет для С20Н1^4О-0,15Н2О: С 72,12; Н 5,54; N 16,82. Найдено: С 72,11; Н 5,55; N 16,61.
этап (й)
К перемешиваемому раствору дигидроиндазола (350 мг, 1,06 ммол) и бензойной кислоты (776 мг, 6,36 ммол) в 15 мл ДМФ добавляют НАТи (2,42 г, 6,36 ммол) и №ΐ3 (1,8 мл, 12,71 ммол). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 1 ч, охлаждают и выливают в лед с насыщенным раствором №С1. Осадок собирают фильтрованием в вакууме, промывают Н2О и высушивают на воздухе. К этому фильтровальному осадку, растворенному в 10 мл смеси МеОН/ТГФ (1:1), добавляют К2СО3 (650 мг) и 1 мл о£ Н2О. Через 1 ч реакционную смесь выливают в насыщенный раствор №С1 и экстрагируют Е1ОАс (2х). Совмещенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1, высушивают над Мд8О4 и сгущают при пониженном давлении. Остаток подвергают флэшхроматографии на силикагеле с разбавлением смесью СН2С12/ЕЮАс/МеОН (1:1:0,1) с получением 6-[3-бензамидофенокси]-3-Е-[2-(пиридин2-ил)этенил]-4,5-дигидро-1 Н-индазола (333 мг, 72%). Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 12,58 (Ьк, 1Н), 10,34 (к, 1Н), 8,57 (ά, 1Н, 1=3,8 Гц), 7,95 (ά, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,81 -7,70 (т, 2Н), 7,63-7,50 (т, 6Н), 7,40 (ΐ, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,25 (т, 1Н), 7,09 (ά, 1Н, 1=16,3 Гц), 6,89 (ά, 1Н, 1=8,0 Гц ), 5,64 (к, 1Н), 2,99 (ΐ, 2Н, 1=8,1 Гц), 2,66 (ΐ, 2Н, 1=8,1 Гц). Аналит. расчет для С27Н2^4О2-0,1СН2С12: С 73,48; Н 5,05; N 12,65. Найдено: С 73,48; Н 5,05; N 12,48.
Пример 31(Ь). 6-[3-((1,5-Диметил-1Нпиразол-3-ил)карбоксамидо)фенокси]-3-Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-индазол.
Пример 31(Ь) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 31 (а), но вместо бензойной кислоты на этапе (и) используют 1,5диметил-1Н-пиразол-3 карбоновую кислоту. 1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 13,13 (к, 1Н), 10,07 (к, 1Н),
8,60 (ά, 1Н, 1=4,3 Гц), 8,21 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,93 (ά, 1Н, 1=16,3 Гц), 7,82 (ΐ, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,69 (т, 3Н), 7,56 ( ά, 1Н, 1=16,3 Гц), 7,32 (т, 2Н), 7,05 (к, 1Н), 7,01 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,80 (т, 1Н), 6,52 (к, 1н), 3,81 (к, 3Н) 2,29 (к, 3Н). Аналит. расчет для С26Н22^О2-0,1СН2С12 /0,1 гексаны: С 68,58; Н 5,09; N 17,97. Найдено: С 68,26; Н 5,25; N 17,61.
Пример 31(с). 6-[3-((5-Метилсульфонилтиен-2-ил)карбоксамидо)фенокси]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-индазол.
Пример 31(с) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 31(а), но вместо бензойной кислоты на этапе (и) используют 5метилсульфонилтиофен-2-карбоновую кислоту. 2Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 13,17 (к, 1Н), 10,58 (к, 1Н),
8,61 (ά, 1Н, 1=4,0 Гц), 8,24 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,05 (ά, 1Н, 1=4,1 Гц), 7,97 -7,79 (т, 3Н), 7,68 (ά, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,60-7,48 (т, 3н), 7,43 (ΐ, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,28 (т, 1Н), 7,10 (к, 1Н, с четким разделением), 7,00 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,92 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц, с четким разделением), 3,41 (к, 3Н).
Аналит. расчет для С26Н2^4О482-0,4 Е1ОАс: С 60,07; Н 4,24; N 10,15; 8 11,62. Найдено: С 60,22; Н 4,48; N 10,05; 8 11,49.
Пример 31(ά). 6-[3-((1-Этил-3-метил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)фенокси]-3-Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-индазол.
Пример 31(ά) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 31(а), но вместо бензойной кислоты на этапе (й) используют 1этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту. 2Н ЯМР (ДМСО-06) δ 13,15 (к, 1Н), 10,18 (к, 1Н), 8,61 (ά, 1Н, 1=3,7 Гц), 8,22 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц),
7,94 (ά, 1Н, 1=16,3 Гц), 7,82 (ΐ, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,67 (ά, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,55 (т, 3Н), 7,40 (ΐ, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,28 (т, 1Н), 7,06 (к, 1Н), 7,01 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,89 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,78 (к, 1Н), 4,38 (ς, 2Н, 1=7,1 Гц), 2,19 (к, 3Н), 1,29 (ΐ, 3Н, 1=7,1 Гц). Аналит. расчет для С27Н24Н5О2-0,6 Е1ОАс: С
121
122
68,25; Н 5,61; N 16,24. Найдено: С 68,28; Н 5,88; N 16,01.
Пример 31(е). 6-[3-((1-Метилимидазол-2ил)карбоксамидо)фенокси]- 3 -Е-[2-(пиридин-2ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 31(е) получают аналогично описанию, приведенному в примере 31(а), но 1-метилШ-имидазол-2-карбоновую кислоту используют вместо бензойной кислоты на этапе (ΐΐ). 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13.13 (к, 1Η), 10.47 (к, 1Η),
8.60 (б, 1Η, 1=3.9 Гц), 8.21 (б, 1Η, 1=8.7 Гц), 7.93 (б, 1Η, 1=16.3 Гц), 7.82 (ΐ, 1Η, 1=7.6 Гц), 7.65 (т, 3Η), 7.56 (б, 1Η, 1=16.3 Гц), 7.43 (к, 1Η), 7.37 (ΐ, 1Η, 1=8.1 Гц), 7.28 (т, 1Η), 7.04 (т, 3Η), 6.84 (б, 1Η, 1=7.7 Гц), 3.95 (к, 3Η). Аналит. расчет для С25Η2οN6Ο2·0,4Н2О: С 67,49; Н 4,80; N 18,65. Найдено: С 67,68; Н 4,73; N 18,94.
Пример 31(£). 6-[3-((1-Этил-3-метил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)фенокси]-3-Е-[2(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)этенил]-Ш-
Пример 31(£) получают аналогично описанию, приведенному в примере 31 (а), но гидрохлорид (Е)-3-( 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил) акрилоил хлорида используют вместо гидрохлорида (Е)-3-пиридин-2-илакрилоил хлорида на этапе (1) и 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоновую кислоту используют вместо бензойной кислоты на этапе (ΐΐ). 1Н ЯМР (ДМСОб6) δ 12,82 (к, 1Η), 10,17 (к, 1Η), 8,05 (б, 1Η, 1=8,8 Гц), 7,58 (б, 1Η, 1=8,4 Гц), 7,48 (к, 1Η), 7,38 (ΐ, 1Η, 1=8,1 Гц), 7,25 (к, 2Η), 7,20 (к, 1Η), 7,01 (к, 1Η), 6,92 (б, 1Η, 1=8,7 Гц), 6,85 (б, 1Η, I = 8,7 Гц), 6,78 (к, 1Η), 4,37 (ς, 2Η, 1=7,0 Гц), 3,56 (к, 3Η), 2,31 (к, 3Η), 2,19 (к, 3Η), 1,29 (ΐ, 3Η, 1=7,0 Гц). Аналит. расчет для С27Н27^О2-1,0Н2О-0,3 Е!ОАс: С 64,39; Н 6,02; N 18,64. Найдено: С 64,52; Н 5,98; N 18,52.
Пример 32(а). 6-[3-Бензамидофенокси]-3Е-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этенил]-1Н-индазол.
К перемешиваемому раствору соединения 6-(3-бензамидофенокси)-3-Е-[2-(1-(2-триметилсиланилэтокси)метилимидазол-4-ил)этенил]-1Ниндазол (213 мг, 0,39 ммол) в 5 мл о£ ТГФ добавляют 1,0 М ТВАР в ТГФ (6,0 мл, 6,0 ммол) и этилендиамин (0,26 мл, 3,86 ммол). После нагревания при 70°С в течение 18ч, реакционную смесь охлаждают, разбавляют Е!ОАс и многократно промывают насыщенным раствором №11СО3. Органический слой высушивают над Мд8О4 и сгущают при пониженном давлении. Остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле с разбавлением смесью СН2С12: Е!ОАс: МеОН (1:1:0,2). Полученное масло переводят в порошок смесью Е!ОАс/гексанов с получением АО13853 (65 мг, 40%). 1Н ЯМР (ДМСО-бв) δ 12,90 (к, 1Η), 12,35 (к, 1Η), 10,32 (к, 1Η), 8,08 (б, 1Η, 1=8,7 Гц), 7,91 (б, 2Η, 1=6,8 Гц),
7,81 (к, 1Η), 7,64-7,49 (т, 5Η), 7,42-7,31 (т, 4н), 7,03 (к, 1Н), 6,96 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,85 (б, 1Н, 1=8.1 Гц). Аналит. расчет для С25Н19^О2-0,7 Н2О-0,4Е!ОАс: С, 68,07; Н, 5,07; N 14,92. Найдено: С 67,93; Н 4,89; N 15,06, Исходный материал получают аналогично примеру 31(а), но вместо гидрохлорида (Е)-3-пиридин-2-илакрилоил хлорида на этапе (ΐ) используют гидрохлорид (Е)-3-{1-(2-триметилсиланил)этоксиметил}-1Н-имидазол-4-ил]акрилоил хлорида.
Пример 32(Ь). 6-[3-((1-Этил-3-метил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)фенокси]- 3 -Е-[2(1Н-имидазол-4-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 32(Ь) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 32(а), но вместо бензойной кислоты на этапе (ΐΐ) используют 1этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту. 1Н ЯМР (ДМСО-бв) δ 12,89 (к, 1Н), 12,37 (к, 1Н), 10,18 (к, 1Н), 8,07 (б, 1Н, 1=8,9 Гц), 7,74 (к, 1Н), 7,58 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,49 (к, 1Н), 7,44-7,32 (т, 3Н), 7,28 (к, 1Н), 7,01 (к, 1Н), 6,95 (б, 1Н, 1=8,9 Гц), 6,86 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,78 (к, 1Н), 4,38 (ς, 2Н, 1=7,1 Гц), 2,19 (к, 3Н), 1,29 (ΐ, 3Н, 1=7,1 Гц). Аналит. расчет для С25Н23^О2-0,8 Н2О-0,1 Е!ОАс: С 63,99; Н 5,37; N 20,57. Найдено: С 63,72; Н 5,12; N 20,25.
Пример 32(с): 6-[3-((1-Этил-3-метил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)фенокси]-3-Е-[2-(2метилимидазол-4-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 32(с) проводят аналогично описанному в 32(Ь), но вместо гидрохлорида (Е)-3[1-(2-триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-имидазол-4-ил] акрилоил хлорида на этапе (ΐ) используют гидрохлорид (Е)-3-[2-метил-1-(2-триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-имидазол-4-ил]акрилоил хлорида. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,85 (Ьк, 1Н), 11,80 (Ьк, 1Н), 10,18 (к, 1Н), 8,05 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,58 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,48 (к, 1Н), 7,39 (ΐ, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,33-7,05 (т, 3Н), 7,00 (к, 1Н),
123
124
6,93 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,86 (ά, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,78 (δ, 1Н), 4,38 (ς, 2Н, 1 = 7,1 Гц), 2,31 (δ, 3Н), 2,19 (δ, 3н), 1,29 (ΐ, 3Н, 1=7,1 Гц). Аналит. расчет для С26Н25^О2-0,9Н2О-0,4 ЕЮАс: С 63,87; Н 5,83; N 18,89. Найдено: С 63,64; Н 5,76; N 18,85.
Пример 33(а). 6-[2-(Метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил] индазол.
Пример 33(а) получают из 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]1Н-индазола аналогично описанию примера 11. К δт 0,8, р 0,15 (этилацетат); 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 13,45 (δ, 1Н), 8,72 (ά, 1Н, 1 = 3,9 Гц), 8,47 (т, 1Н), 8,31 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 8,06 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,92 (άΐ, 1Н, 1=1,7, 7,6 Гц), 7,78 (ά, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,71 (δ, 1Н), 7,68 (ά, 1Н, 1=16,5 Гц), 7,61 (άά, 1Н, 1=1,7, 7,2 Гц), 7,45-7,36 (т, 3Н), 7,31 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,17 (т, 1Н), 2,89 (ά, 3Н, 1=4,6 Гц); 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО-άό) δ
167,8, 154,8, 149,5, 141,9, 141,8, 137,0, 136,8,
135.4, 132,5, 130,2, 130,0, 129,2, 127,7, 126,1,
125.4, 123,5, 122,5, 122,4, 121,6, 120,2, 114,5;
жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 3,5 мин (полож.) [М+Щ/ζ теория 387, найдено 387. Анализ с 0,1 Н2О, 0,1 ЕЮАс теория, С (67,78), Н (4,82), N (14,11), 8 (8,08). Найдено: С (67,78), Н (4,77), N (14,06), 8 (8,08).
Исходный материал получают следующим
В атмосфере аргона 6-йодо-3-стирил-1-[2(триметилсиланил)этоксиметил]-1 Н-индазол (30,0 г, 62,9 ммол), приготовленный в примере 14, этап (ΐ), растворяют в дихлорметане (375 мл) и охлаждают до -42°С ацетонитриле и бане сухого льда. Далее через смесь барботируют озон (1 л/мин, 60 В, 1,8 А) в течение 45 мин. Стандартные индикаторы не показывают изменения цвета из-за фоновой окраски раствора. Во избежание переокисления ход реакции контролируют тонкослойной жидкостной хроматографией (смесь 1:9 ЕЮАс-Нех). Добавление озона прекращают, и колбу промывают аргоном. Далее добавляют диметилсульфид (30 мл), и смесь согревают до 23 °С. Эту смесь перемешивают в течение 4 ч и сгущают при пониженном давлении. Масло помещают в глубокий вакуум на 16 ч. Остаток растворяют в дихлорметане (15 мл) и разбавляют гексаном (100 мл) с получением некоторого количества кристаллов (нежелательный продукт). Смесь фильтруют, и фильтрат сгущают. Остаток растворяют в смеси 8:2 Нех-ЕЮАс (250 мл), обрабатывают 50 мл кремнезема, фильтруют и сгущают. 6-Иодо-3карбоксиальдегид-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол образуется в виде желтого твердого вещества через 72 ч в глубоком вакууме (24,17 г, ~95% чистоты по ЯМР, выход 91%): К^ δт 0,34, р 0,29 (этилацетат-гексан 1:9); 2Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 10,25 (δ, 1Н), 8,09 (δ, 1Н), 8,05 (ά, 1Н), 7,80 (ά, 1Н), 5,88 (δ, 2Н), 3,71
6-Иодо-3-карбоксиальдегид-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол (24,0 г, 59,7 ммол) растворяют в ТГФ (350 мл) и охлаждают до -5°С. К этому раствору добавляют твердый 2-пиколилтрифенилфосфония хлоридгидрид калия (45,7 г, 100 ммол, 1,68 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин. К смеси добавляют 3N НС1 (20 мл), а затем - насыщенный водный бикарбонат натрия (50 мл) до рН 6. Избыток ТГФ удаляют при пониженном давлении, и остаток делят между этилацетатом и водой. Органику промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, воды и органический слой разделяют, сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают при пониженном давлении. Остаток собирают в смеси 1:9 этилацетат-гексан и фильтруют. Фильтрат очищают хроматографией на силикагеле (2 л кремнезема, 20 - 30 - 50 % этилацетат-гексан) с получением 6-йодо-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Ниндазола (18,9 г, выход 66%): К δт 0,52, р 0,25 (этилацетат-гексан 2:8); 2Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,64 (т, 1Н), 8,00 (ά, 1Н, 1=0,7 Гц), 7,87 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,80 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,69 (ΐά, 1Н, 1=7,7,1,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,55 (άά, 1Н, 1=8,5, 1,3 Гц), 7,47 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц),
7,18 (άά, 1Н, 1=1,1, 4,8 Гц), 5,70 (δ, 2Н), 3,59 (ΐ, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,90 (ΐ, 2Н, 6=8,2 Гц), -0,04 (δ, 9Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 156,8, 151,2, 144,2,
143,6, 138,0, 132,3, 132,2, 124,4, 124,0, 123,8,
В 200-мл круглодонную колбу помещают навеску карбоната цезия (13,7 г, 41,9 ммол, 2,5 экв.), и эту соль сушат феном в глубоком вакууме. Затем вводят катализатор [Ρά(άρρί)Ο2СН2С12] (1,37 г, 1,68 ммол, 0,1 экв.) и 6-йодо-3125
126
Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол (8,0 г, 16,76 ммол), и смесь отбирают в ДМФ (71 мл). К этой смеси добавляют метилтиосалицилат (4,62 мл, 33,5 ммол, 2,0 экв.), и сосуд согревают до 85°С в течение 4,5 ч. Эту смесь охлаждают до 23°С, делят между этилацетатом (350 мл) и 50%насыщенным водным бикарбонатом натрия (300 мл). Органику промывают 10% бисульфит натрия (200 мл) и рассолом, и органический слой отделяют. Органический материал сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле (500 мл кремнезема; 30 - 40 - 50% этилацетат-гексан) дает 6-[(2-метоксикарбонилфенил)сульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Ниндазол (6,44 г, 74%): К£ зт 0,52, р 0,19 (этилацетат-гексан 3:7); ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 2950, 2887, 2356, 1713, 1585, 1464, 1433, 1250, 1076, 837 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,70 (ά, 1Н), 8,12 (ά, 1Н), 8,04 (ά, 1Н), 7,99 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,90 (з, 1Н), 7,88 (!, 1Н), 7,76 (ά, 1Н, .)1=16,4 Гц), 7,62 (ά, 1Н), 7,55 (ά, 1Н), 7,30-7,15 (т, 3Н), 6,92 (ά, 1Н), 5,80 (з, 2Н), 4,01 (з, 3Н), 3,78 (!, 2Н), 0,96 (!, 2Н), -0,03 (з, 9Н); 13С ЯМР (75 МГц, С1Х'13) δ 168,3, 156,8,
151,2, 144,3, 144,2, 143,2, 138,0, 133,8, 133,6,
132.5, 132,4, 129,9, 129,3, 128,5, 126,0, 124,7,
124.6, 123,8, 123,5, 118,3, 79,4, 68,2, 53,7, 19,2, 0,0; жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) К! = 4,4 мин, (полож.) [М+Щ/ζ теория
нил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил] -1-[2-триметилсиланилэтоксиметокси]-1Н-индазолу (8,50 г, 16,4 ммол) добавляют ТГФ (120 мл), метанол (120 мл), воду (120 мл) и карбонат калия (15,9 г, 115 ммол, 7,0 экв.). Эту смесь нагревают до 67°С и перемешивают в течение 22 ч. Смесь охлаждают, и удаляют избыток растворителей. Остаток делят между этилацетатом (300 мл) и водой (250 мл). Водный слой 20% лимонной кислотой до рН 5 (~70 мл), и водный слой сливают. Органический слой промывают водой (50 мл) и добавляют гексан (100 мл) для осаждения кристаллов, образующихся в слое этилацетата. Твердое вещество отфильтровывают и высушивают, получая 6-[(2-карбоксифенил)сульфанил]3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол (7,56 г, 91%): К£ зт 0,67, р 0,41 (этилацетат-гексан 8:2); 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,60 (т, 1Н), 8,10 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,04 (άά, 1Н, 1=1,7, 7,7 Гц), 7,85 (ά, 1Н, 1=16,5 Гц), 7,83 (з, 1Н), 7,70 (ά!, 1Н,
1=1,7, 7,7 Гц), 7,59 (ά, 1Н, 1=16,5 Гц), 7,52 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,38 (άά, 1Н, 1=1,3, 8,4 Гц), 7,22-
7,10 (т, 3Н), 6,80 (άά, 1Н, 1=1,0, 8,0 Гц), 3,59 (!, 2Н, 1=8,1 Гц), 0,85 (!, 2Н, 1=8,8,1 Гц), -0,1(з, 9Н).
6-[(2-Карбоксифенил)сульфанил]-3-Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол (820 мг, 1,63 ммол) растворяют в ДМФ (5 мл) и обрабатывают метиламином (2М в ТГФ, 4,1 мл, 8,13 ммол, 50 экв.) и НАТи (929 мг, 2,44 ммол, 1,5 экв.). Эту смесь перемешивают в течение 30 мин, делят между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой отделяют. Органический материал сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле (50 мл кремнезема; смесь 60 70% этилацетат-гексан) дает 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2ил)этенил]-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазол в виде твердого вещества (795 мг, 94%): К£ зт 0,35, р 0,23 (этилацетат-гексан 6:4); ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 3306, 2951, 1643, 1606, 1587, 1563, 1469, 1433, 1410, 1303, 1249, 1217, 1075, 836 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, С1ЯЪ) δ 8,70 (т, 1Н), 8,06 (ά, 1Н, I =
8,4 Гц), 7,94 (ά, 1Н, I = 16,3 Гц), 7,74 (ά!, 1Н, 1=1,8, 7,7 Гц), 7,70-7,60 (т, 3Н), 7,52 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,35-7,20 (т, 5Н), 6,45 (Ъз, 1Н), 5,80 (з, 2Н), 3,62 (!, 2Н), 3,00 (ά, 3Н), 0,93 (!, 2Н), -0,05 (з, 9Н); 13С ЯМР (75 МГц, С1)С1;) δ 179,7,
169,9, 156,8, 151,1, 144,2, 143,0, 138,1, 136,1,
135,4, 133,2, 132,2, 132,1, 130,2, 128,5, 127,2,
124,7, 124,1, 123,8, 123,5, 123,3, 114,9, 68,1, 28,2,
19.2, 0,00; жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) К! = 4,15 мин, (полож.) [М+Щ/ζ теория
517.2, найдено 517,2.
Пример 33(Ъ). 6-[2-(2-Метилхинол-6илкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 33(Ъ) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 33(а), но на этапе (ν) вместо метиламина используют 6-амино-2метилхинолин.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 10,2 (Ъз, 1Н),
8,64 (т, 1Н), 8,40 (з, 1Н), 8,23 (з, 1Н), 7,98-7,80 (т, 4Н), 7,69 (ά!, 1Н, 1=1,7, 7,7 Гц), 7,55-7,40 (т, 7Н), 7,25-7,16 (т, 3Н), 2,71 (з, 3Н).
127
128
Пример 33(с). 6-[2-(Фенилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-
нию, приведенному в примере 33(а), но вместо метиламина на этапе (ν) используют анилин: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,35 (δ, 1Н), 10,53 (δ, 1Н), 8,67 (т, 1Н), 8,22 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,99 (б, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,85 (6ϊ, 1Н, 1=1,8, 7,6 Гц),
7,80-7,55 (т, 5Н), 7,45-7,10 (т, 9Н); жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) В1 = 3,86, (полож.) [М+Н]/г теория 449,1, найдено 449,1. Анализ с 0,41 Н2О теория, С (71,13), Н (4,60), Ν (12,29), 8 (7,03). Найдено: С (71,04), Н (4,62), Ν (12,31), 8 (7,01).
Пример 33(б). 6-[2-(3-Хлорофенилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1 Н-индазол.
Пример 33(б) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 33(а), но вместо метиламина на этапе (ν) используют 3хлороанилин: 2Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,53 (т, 1Н), 7,92 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,77 (б, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,68 (6ϊ, 1Н, 1=1,7, 7,7 Гц), 7,64-7,56 (т, 2Н), 7,51-7,43 (т, 3Н), 7,35-7,28 (т, 4Н), 7,197,12 (т, 3Н), 7,02 (т, 1Н); жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) В1 3,98 мин, (полож.) [М+Н]/г теория 483,1, найдено 483,1. Анализ с 0,3 Н2О теория, С (66,40), Н (4,05), Ν (11,47), 8 (6,57). Найдено: С (66,36), Н (4,08), Ν (11,49), 8 (6,55).
Пример 33(е): 6-[2-(Циклопропилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1 Н-1 Н-индазол.
Пример 33(е) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 33(а), но, на этапе (ν) вместо метиламина используют циклопропиламин: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ
13,45 (δ, 1Н), 8,73 (б, 1Н, 1=3,9 Гц), 8,56 (б, 1Н, I = 4,3 Гц), 8,31 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 8,08 (б, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,91 (6ϊ, 1Н, 1=1,7, 7,7 Гц), 7,78 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,70 (т, 2Н), 7,57 (т, 1Н,), 7,40 (т, 3Н), 7,30 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,20 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 2,94 (т, 1Н), 0,80 (т, 2Н), 0,65 (т, 2Н);
жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) В1 3,51 мин, (полож.) [М+Н]/г теория 413,1, найдено 413,1.
Пример 33(£). 6-[2-(2,2,2-Трифтороэтилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 33(£) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 33 (а), но вместо метиламина на этапе (ν) используют 2,2,2трифтороэтиламин:
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,5 (δ, 1Н), 9,29 (ΐ, 1Н, 1=6,3 Гц), 8,74 (т, 1Н), 8,37 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 8,10 (б, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,94 (6ϊ, 1Н, 1=1,8, 7,6 Гц), 7,80 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,75-
7,65 (т, 3Н), 7,55-7,40 (т, 3Н), 7,33 (б, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 4,22 (т, 2Н); жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) В! = 3,70 мин, (полож.) [М+Н]/г теория 455,1, найдено 455,1.
Пример 33(д). Тетрабутиламмонийная соль 6-[2-(карбокси)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-1Н-индазола.
Пример 33(д) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 33(а), но этап (ν) опускают: В£ δт 0,41, р 0,0 (смесь этилацетатгексан 8:2); 2Н ЯМР (300 МГц, АМСО-б6) δ 8,75 (т, 1Н), 8,25 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,05 (б, 1Н, 16,4 Гц), 7,88 (б1, 1Н, 1=1,8, 7,8 Гц), 7,83-7,60 (т, 4Н), 7,33 (т, 2Н), 7,16 (т, 2Н), 6,70 (т, 1Н), 3,30 (т, 8Н), 1,70 (т, 8Н), 1,42 (т, 8Н), 1,05 (ΐ, 12Н); жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектра) В1 3,24 (полож.) [М+Н (только кислотный компонент)]/г теория 374,1, найдено 374,1. Анализ с 0,1 Н2О. Теория: С (72,07), Н (8,21), Ν (9,09), 8 (5,20). Найдено: С (72,04), Н (8,29), Ν (9,06), 8 (5,12).
Пример 33(И). 6-[2-(3-Хлорофенилкарбамоил)фенилсульфанил]-3^-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1Н-индазол.
Пример 33 (И) проводят той же реакцией, что в примере 33(б). Следует отметить, что, хотя это соединение выделяют и характеризуют как чистое, установлено, что он изомеризуется в пример 33(б) в условиях опыта. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,82 (т, 1Н), 8,31 (δ, 1Н), 7,86 (т, 2Н), 7,77 (т, 2Н), 7,61 (ΐ, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,46 (б,
129
130
1Н, 1=8,0 Гц), 7,33 (ш, 5Н), 7,21 (!, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,13 (бб, 1Н, 1=1,5, 8,1 Гц), 7,08 (ш, 1Н), 6,98 (б, 1Н, 1=13,0 Гц), 6,66 (б, 1Н, 1=13,1 Гц); жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) К! 4,40 мин, (полож.) [Μ+Η]/ζ теория 483,1, найдено 483,1. Анализ с 0,3 Н2О. Теория: С (66,40), Н (4,05), N (11,47), 8 (6,57). Найдено: С (66,36), Н (4,08), N (11,49), 8 (6,55).
Пример 34. 6-[2-(К8-(транс-2-фенилциклопропил)карбамоил)фенилсульфанил]-3-Е[2-(пиридин-2- ил)этенил]-1Н- индазол.
Пример 33(д) превращают в пример 34 аналогично описанию примера 33(а), этап (ν), но вместо метиламина используют транс-2фенилциклопропиламин: ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 1704, 1638, 1584, 1559, 1530, 1497, 1460, 1430, 1339, 1306, 1269, 1223, 1152, 1086, 1061, 966, 844 см-1; 2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 13,3 (8, 1Н), 8,71 (б, 1Н, 1=4,4 Гц), 8,61 (б, 1Н, 1=3,9 Гц), 8,20 (б, 1Н, 1=8,5 Гц),
7,96 (б, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,81 (б!, 1Н, I = 1,7, 7,6 Гц), 7,66 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,59-7,50 (ш, 3Н), 7,37-7,25 (ш, 5Н), 7,21-7,08 (ш, 5Н), 3,01 (ш, 1Н), 2,03 (т, 1Н), 1,25 (т, 2Н); жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) К! = 3,72 мин, (полож.) [Μ+Η]/ζ теория 489,2, найдено 489,2. Анализ с 0,6 МеОН, 0,16 СН2С12 Теория: С (70.86) , Н (5,17), N (10,75), 8 (6,15). Найдено: С (70.87) , Н (5,18), N (10,75), 8 (5,96).
Пример 35(а). 6-[2-(п-Пропилкарбамоил) фенилсульфанил]-3-Е- [2-(пиридин-2-ил)этенил] 1Н-индазол.
6-[2-(пентафторофеноксикарбонил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1 Ниндазол (60 мг, 0,1112 ммол) растворяют в ДМФ (0,8 мл), обрабатывают п-пропиламином (11 мкл, 0,1335 ммол) и перемешивают при комнатной температуре. Анализ жидкостной хроматографией с высоким разрешением через 15 мин показывает, что израсходован весь исходный материал. Реакционную смесь сгущают в глубоковакуумном ротационном выпарном аппарате с получением твердого вещества. Твердое вещество обрабатывают ультразвуком с СН2С12 с получением тонкой взвеси, которую фильтруют и промывают СН2С12, получая 40 мг (выход 87%) целевого соединения. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,31 (8, 1Н), 8,60 (б, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,41 (!, I = 6,2 Гц, 1Н), 8,19 (б, >8,5Гц, 1Н), 7,94 (ш, 3Н), 7,81 (б!, 1=1,7, 7,5 Гц, 1н), 7,66 (!, 1=8,7
Гц, 1Н), 7,56 (ш, 2Н), 7,47 (ш, 1Н), 7,30 (ш, 3Н),
7,18 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,20 (ς, 7= 6,0 Гц, 2Н),
1,55 (8ер!е!, 1=5,9 Гц, 2Н), 0,92 (!, 1=6,0 Гц, 3н). Аналит. расч. для С24Н22^О8-(1,5 Н2О, 0,8 ДМФ): С 63,41; Н 6,17; N 13,45; 8 6,41. Найдено: С 63,37; Н 5,68; N 13,44; 8 6,32.
Исходный материал получают следующим
Раствор тетрабутиламмониевой соли 6-(2карбоксифенилсульфанил)-3-Е-[2-(пиридин-2ил)этенил]-1Н-индазола (615 мг, 1,0 ммол), растворенный в безводном ДМФ (10,0 мл) обрабатывают пиридином (89 мкл, 1,1 ммол), и пентафторофенил трифтороацетатом (206 мкл, 1,2 экв), при комнатной температуре в атмосфере аргона. Анализ жидкостной хроматографией с высоким разрешением через 45 мин показывает в основном непрореагировавшую карбоновую кислоту, поэтому вводят дополнительно пиридин (89 мкл, 1,1 ммол) и пентафторофенил трифтороацетат (206 мкл, 1,2 экв.). Анализ жидкостной хроматографией с высоким разрешением через 15 мин показывает, что исходная кислота полностью израсходована. Реакционную смесь сгущают ротационным выпариванием в глубоком вакууме, затем переводят в порошок с СН2С12 (~1 мл) с образованием кристаллов, которые собирают фильтрацией, промывают дополнительным количеством СН2С12 и высушивают. Масса янтарных кристаллов составляет 336 мг. Остальной фильтрат сгущают и очищают флэш-хроматографией (смесь 10% ацетонитрил/СН2С12 - 80% ацетонитрил/СН2С12), получая дополнительно 70 мг оГ твердого вещества. Общий выход 6-[2-(пентафторофеноксикарбонил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1Н-индазола - 406 мг, или 89%. ’Н ЯМР (СЭС13) δ 10,22 (1Н, Ь8), 8,66 (1Н, б, 1=4,5 Гц),
8,28 (2Н, бб, 1=7,7, 1,5 Гц), 8,15 (1Н, б, 1= 8,5 Гц), 7,97 (1Н, б, 1=16,2 Гц), 7,79 (1Н, 8), 7,15-
7,75 (7Н, ш), 6,92 (1Н, б, 1=8,1 Гц).
Пример 35(Ь). 6-[2-(1-Пропилкарбамоил) фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 35(Ь) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют изопропиламин. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,30 (8, 1Н), 8,60 (б, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,26 (б, 1=7,34 Гц, 1Н), 8,19 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,94 (б, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,80 (б!, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,66 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,56 (ш, 2н), 7,45
131
132 (т, 1Н), 7,30 (т, 3Н), 7,18 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1н), 4,04 ^ρΐοΐ, 1=7,4 Гц, 1Н), 1,15 (ά, 1=6,6
Гц, 6Н). Аналит. расч. для С24Н22^О8-1,7 Н2О: С 64,75; Н 5,75; N 12,59; 8 7,20. Найдено: С 64,79; Н 5,36; N 12,74; 8 7,08.
Пример 35(с). 6-[2-(Циклобутилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1 Н-индазол.
Пример 35(с) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо η-пропиламина используют циклобутиламин. 1Н ЯМР (ДМСО-ά^ δ 13,31 (з, 1Н), 8,62 (т, 2Н),
8,19 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,94 (т, 2Н), 7,80 (άΐ, 1=
1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,65 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,56 (з, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,30 (т, 3Н), 7,17 (ά, 1=8,3 Гц, 1н), 4,36 (зер1е1, 1=8,1 Гц, 1Н), 2,22 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,67 (т, 2Н). Аналит. расч. для С25Н22^О8-(0,5Н2О, 0,9 ДМФ): С 66,36; Н 5,89; N 13,69; 8 6,40. Найдено: С 66,21; Н 5,78; N 13,82; 8 6,36.
Пример 35(ά). 6-(2-Карбамоилфенилсульфанил)-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Ниндазол.
Пример 35(ά) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо η-пропиламина используют аммиак. 1Н ЯМР (ДМСО^) δ 8,60 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,21 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,94 (т, 3Н), 7,81 (άΐ, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н),
7,60 (т, 4Н), 7,48 (Ьз, 1Н), 7,25 (т, 4Н), 7,0 (т, 1Н). Аналит. расч. для С21Н16^О8-0.25 Н2О: С 66,91; Н 4,41; N 14,86; 8 8,51. Найдено: С 66,99; Н 4,40; N 15,10; 8 8,49.
Пример 35(е). 6-[2-((1-Метилпиррол-2илгидразидо)карбонил)фенилсульфанил]-3 -Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 35(е) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо η-пропиламина используют 1-метилпиррол-2илгидразид. 1Н ЯМР (ДМСО^) δ 13,34 (з, 1Н),
10,25 (з, 1Н), 10,05 (з, 1Н), 8,60 (ά, 1=4,5 Гц, 1н),
8,22 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=16,2 Гц, 1н),
7,81 (άΐ, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,66 (т, 3Н), 7,57 (ά, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,43-7,18 (т, 4Н), 7,07 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,00 (ά, 1=3,4 Гц, 2Н), 6,07 (ΐ, 1=3,2 Гц, 1Н), 3,88 (з, 3Н). Аналит. расч. для С27Н22^О28
0.6 Н2О: С 64,17; Н 4,63; N 16,63; 8, 6,34. Найдено: С 64,24; Н 4,48; N 16,56; 8 6,28.
Пример 35(ί). 6-[2-((2-Фторобензил) метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 35(ί) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо η-пропиламина используют 2-фторобензил амин. 1Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ 13,31 (з, 1Н), 8,99 (ΐ, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,61 (ά, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,19 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,94 (ά, 1=16,2 Гц, 1Н), 7,81 (άΐ, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,56 (т, 3Н), 7,47 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1н), 7,31 (т, 4н), 7,15 (т, 4Н), 4,51 (ά, 1=5,7Гц, 2Н). Аналит. расч. для С28Н21Г^О8-0,25 Н2О: С 69,33; Н 4,47; N 11,55; 8 6,61. Найдено: С 69,32; Н 4,41; N 11,58; 8 6,59.
Пример 35(д). 6-[2-((4-Метоксибензил)метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил )этенил]-1 Н-индазол.
Пример 35(д) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо η-пропиламина используют 4-метоксибензиламин. 1Н ЯМР (ДМСО-ά^ δ 13,31 (з, 1Н), 8,90 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,60 (ά, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,19 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 7,81 (άΐ, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1= 7,9 Гц, 1Н), 7,55 (т, 3Н), 7,30 (т, 5Н), 7,18 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,10 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,39 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,72 (з, 3Н). Аналит. расч. для С29Н24^О28-0,6 Н2О: С 69,19; Н 5,05; N 11,13; 8 6,37. Найдено: С 69,12; Н 4,85; N 11,24; 8 6,35.
Пример 35(й). 6-[2-((5-Метилфур-2-ил)метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил )этенил]-1 Н-индазол.
Пример 35(й) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо η-пропиламина используют 5-метилфур-2-ил амин. 1Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ 13,31 (з, 1Н), 8,88 (ΐ, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,60 (ά, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,19 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 7,81 (άΐ, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1= 8,1 Гц, 1Н), 7,54 (т, 3Н), 7,30 (т, 4Н), 7,18 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,06 (ά, 1=8,1 Гц, 3Н). Аналит. расч. для
С27Н22^О28-0,4 Н2О: С 68,45; Н 4,85; N 11,83; 8 6,77. Найдено: С 68,35; Н 4,80; N 11,85; 8 6,68.
133
134
Пример 35(1). 6-[2-(Бензилоксикарбамоил) фенилсульфанил] -3 -Е- [2-(пиридин-2-ил)этенил] 1Н-индазол.
Пример 35(1) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют О-бензил гидроксиламин. 2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,31 (з, 1Н), 11,64 (з, 1Н), 8,90 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,60 (ά, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,19 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 7,81 (άΐ, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,56 (т, 2Н), 7,50-7,24 (т, 9Н), 7,17 (ΐ, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,94 (з, 2Н). Аналит. расч. для С28Н22^О23-0,8 Н2О: С 68,22; Н 4,83; N 11,37; 8 6,50. Найдено: С 68,08; Н 4,65; N 11,41; 8 6,47.
Пример 35(ί). 6-[2-(Аллилоксикарбамоил) фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]1 Н-индазол.
Пример 35(ί) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют О-аллил гидроксиламин. 2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,32 (з, 1Н), 11,56 (з, 1Н), 8,60 (ά, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,19 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=16,5 Гц, 1Н), 7,81 (άΐ, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,56 (т, 2Н), 7,48-
7,24 (т, 5Н), 7,16 (т, 2Н), 6,00 (т, 1Н), 5,37 (ά, 1=18,3 Гц, 1Н), 5,27 (ά, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,42 (ά, 7= 6,0 Гц, 1Н). Аналит. расч. для С24Н2^4О2З· (0,2 Н2О, 0,2СН2С12): С 65,35; Н 4,96; N 12,10; 8 6,92. Найдено: С 65,24; Н 4,50; N 12,56; 8 7,17.
Пример 35(к): 6-[2-(Изопропоксикарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил ]-1 Н-индазол.
Пример 35(к) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют О-изопропил гидроксиламин. Ή ЯМР (ДМСО-д6) δ 13,30 (з, 1Н),
11,33 (з, 1Н), 8,60 (ά, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,19 (ά, 1= 8,3 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=16,5 Гц, 1Н), 7,81 (άΐ, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,48-7,24 (т, 4Н), 7,17 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н),
4,12 (зерΐеΐ, 1= 5,7 Гц, 1Н), 1,21 (ά, 1=6,2 Гц, 6Н. Аналит. расч. для С24Н2^4О28Д0,4 Н2О, 0,7 СН2С12): С 59,67; Н 4,91; N 11,27; 8 6,45. Найдено: С 59,61; Н 4,81; N 11,42; 8 6,45.
Пример 35(1). 6-[2-((4-Аминобензил)метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 35(1) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют 4-аминобензил амин. Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 13,31 (з, 1Н), 8,78 (ΐ, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,60 (ά, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,19 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 7,85 (Ьз, 1Н), 7,81 (άΐ, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,59 (з, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,30 (т, 3Н), 7,19 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,05 (т, 3Н), 6,56 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,51 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,29 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н). Аналит. расч. для С28Н23№О8Д6 Н2О: С 68,86; Н 4,99; N 14,34; 8 6,57. Найдено: С 68,83; Н 4,80; N 14,16; 8 6,52.
Пример 35(т). 6-[2-((Тиен-2-илгидразидо) карбонил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 35(т) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют тиен-2-илгидразид. 2Н ЯМР (ДМСО-66) δ 13,49 (Ьз, 1Н), 10,64 (з, 1Н), 10,47 (з, 1Н), 8,66 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,22 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,08-7,82 (т, 5Н), 7,66 (т, 3Н),
7,39 (т, 3Н), 7,24 (т, 2Н), 7,09 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,00 (ά, 1=3,4 Гц, 2Н), 6,07 (ΐ, 1=3,2 Гц, 1Н), 3,88 (з, 3Н). Аналит. расч. для С26Н1с№5О2824,5 Н2О: С 59,52; Н 4,23; N 13,35; 8 12,22. Найдено: С 59,56; Н 4,42; N 13,33; 8 11,75.
Пример 35(п). 6-[2-(А-(Пирид-2-илгидразино)карбонил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 35(п) получают аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют 2-гидразинопиридин. Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 13,31 (з, 1Н), 10,30 (з, 1Н), 8,60 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,48 (з, 1Н), 8,21 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,09 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,94 (ά, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,81 (άΐ, 1= 1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,62-7,47 (т, 3Н), 7,40 (т, 2Н), 7,31-
7,12 (т, 3Н), 6,73 (т, 2Н). Аналит. расч. для С26Н20Н5О8Д3Н2О: С 66,45; Н 4,42; N 17,88; 8 6,82. Найдено: С 66,33; Н 4,50; N 17,78; 8 6,60,
135
136
Пример 35(о). 6-[2-(№Гидрокси-М-метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2ил)этенил]-1Н-индазол.
ОН
I
Пример 35(о) получают аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют ^метилгидроксиламин. 2Н ЯМР (ДМСО-б2) δ 13,24 (8, 1Н), 9,94 (8, 1Н), 8,60 (б, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,14 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,92 (б, 1=16,2 Гц, 1Н), 7,80 (б1, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,65 (ΐ, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,54 (б, 1=16,5 Гц, 1Н), 7,47-7,24 (т, 6Н), 7,16 (б, 1=8,5 Гц, 1Н) 3,24 (Ь8, 1Н). Аналит. расч. для С22Н1^4О28-(0,5 Н2О, 0,3 СН2С12): С 61,29; Н 4,52; N 12,82; 8 7,34. Найдено: С 61,24; Н 4,33; N 12,67; 8 7,34.
Пример 35(р). 6-[2-((Пирид-4-ил)метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1Н-индазол.
Пример 35(р) получают аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют 4-аминометил пиридин. 2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,31 (Ь8, 1Н), 9,07 (ΐ, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,60 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,48 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,19 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,95 (б, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,80 (б1, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,68-
7,52 (т, 3Н), 7,42 (т, 2Н), 7,39-7,31 (т, 3Н), 7,27 (т, 1Н), 7,20-7,10 (т, 2Н), 4,48 (б, 1=6,2 Гц, 2Н).
Пример 35(ς). 6-[2-((2-Метилфенилгидразидо)карбонил) фенилсульфанил]-3 -Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 35(ς) получают аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют 2-метилфенил гидразид. 2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,43 (Ь8, 1Н), 10,45 (8, 1Н), 10,28 (8, 1Н), 8,64 (б, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,22 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,01 (б, 1=16,6 Гц, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,60 (б, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,50-7,22 (т, 8Н), 7,07 (б, 1=7,7 Гц, 1Н),
2,45 (8, 3Н).
Пример 35(г). 6-[2-(метоксикарбамоил) фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-индазол
Пример 35(г) получают аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют О-метил гидроксиламин. 2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,32 (8, 1Н), 11,60 (8, 1Н), 8,60 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,19 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (б, 1=16,2 Гц, 1Н), 7,81 (б1, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,66 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,56 (т, 2Н), 7,47 (бб, 1=7,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,43-7,24 (т, 3Н), 7,17 (т, 2Н), 3,72 (8, 3Н). Аналит. расч. для С22Н^4О28· 0,6 СН2С12: С 59,86; Н 4,27; N 12,36; 8 7,07. Найдено: С 59,94; Н 4,40; N 12,00; 8 6,80.
Пример 35(8). 6-[2-((Циклопропил)метоксикарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 35(8) получают аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют О-циклопропил гидроксиламин. 2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,38 (8, 1Н), 11,51 (8, 1Н), 8,64 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,00 (б, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,86 (т, 2Н), 7,63-7,52 (т, 2Н), 7,49-7,29 (т, 4Н), 7,17 (т, 2Н), 3,70 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 1,10 (т, 1Н), 0,53 (т, 2Н), 0,27 (т, 2Н). Аналит. расч. для С25Н22^О28Л,6 Н2О: С 63,70; Н 5,39; N 11,89; 8 6,80. Найдено: С 63,58; Н 4,95; N 11,71; 8 6,66. Пример 35(ΐ). 6-[2-(п-Пропоксикарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]1Н-индазол.
Пример 35(ΐ) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют О-п-пропил гидроксиламин. 2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,31 (8, 1Н), 11,48 (8, 1Н), 8,60 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,19 (б, 1=
8,4 Гц, 1Н), 7,95 (б, 1=16,2 Гц, 1Н), 7,81 (б1, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,66 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,60-
7,52 (т, 2Н), 7,49-7,24 (т, 4Н), 7,17 (т, 2Н), 3,84 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,62 (8ер1е1, 1=6,4 Гц, 2н), 0,92 (ΐ, 1=6,1 Гц, 3Н). Аналит. расч. для С24Н2^4О28ф0,5 Н2О, 0,25 СН2С12): С 63,21; Н 5,14; N 12,16; 8 6,96. Найдено: С 63,15; Н 5,13; N 12,17; 8 6,99.
Пример 35(и). 6-[2-(Аллилкарбамоил) фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]1 Н-индазол.
137
138
Пример 35(и) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют аллиламин. 2Н ЯМР (ДМСО-06) δ 13,31 (8, 1Н), 8,60 (ш, 2Н), 8,19 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,93 (б, 1=16,3 Гц, 3Н), 7,79 (б1, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,64 (ш, 1Н), 7,60-7,48 (ш, 3Н), 7,37-7,23 (ш, 3Н), 7,17 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,07 (ш, 1Н), 5,87 (ш, 1Н), 5,25 (бц, 1=17,33, 1,9 Гц, 1Н), 5,09 (бц, 1=10,2, 1,9 Гц, 1Н), 3,87 (ш, 2Н). Аналит. расч. для С24Н2ЛО8Ю,8 С
62,00; Н 4,53; N 11,66; 8 6,67. Найдено: С 62,08; Н 4,73; N 11,99; 8 6,66. МАЬЫ ЕТМ8 (МН+) теория, 413,1431, найдено 413,1449.
Пример 35(ν): 6-[2-(Циклопропилметилкарбамоил)фенилсульфанил]-3 -Е-[2-(пиридин-2ил)этенил]-1 Н-индазол.
Пример 35(ν) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют циклопропилметиламин. 2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,30 (8, 1Н), 8,60 (б, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,48 (ί, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,90 (б, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,80 (б1, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,67-7,45 (ш, 4Н), 7,33-7,23 (ш, 3Н), 7,18 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,06 (ш, 1Н), 3,13 (ί, 1=6,2 Гц, 2Н), 1,00 (ш, 1Н), 0,41 (ш, 1н), 0,24 (ш, 1Н). Аналит. расч. для С25Н22^О8-0,5 СН2С12: С 65,30; Н 4,94; N 11,95; 8 6,84. Найдено: С 65,10; Н 4,93; N 12,04; 8 6,82. МАБШ ЕТМ8 (МН+) теория 427,1587, найдено 427,1605.
Пример 35(^). 6-[2-(Цианометилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1 Н-индазол.
Пример 35(^) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют аминоацетонитрил. 2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,35 (8, 1Н), 9,19 (1, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,60 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,20 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,94 (б, 1=16,4 Гц, 3Н), 7,79 (б1, 7= 1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,70-7,50 (ш, 4Н), 7,41-7,23 (ш, 3Н),
7,18 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,06 (б, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,32 (б, 1= 5,5 Гц, 2Н). МАЬЫ ЕТМ8 (МН+) теория 412,1227, найдено 412,1215.
Пример 35(х). 6-[2-(Этилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]1 Н-индазол.
Пример 35(х) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют этиламин. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,60 (б, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,40 (1, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,94 (ш, 3Н), 7,81 (б1, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,68-7,44 (ш, 3Н), 7,56 (ш, 2Н), 7,30 (ш, 3Н), 7,17 (бб, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,06 (ш. 1Н), 3,24 (ш, 2Н), 1,11 (1, 1=7,0 Гц, 3Н). Аналит. расч. для С23Н20^О8-(1,75 Н2О, 1,0 ДМФ): С 61,82; Н 6,09; N 13,87; 8 6,35.
Найдено: С 61,58; Н 5,66; N 13,96; 8 5,93. МАМИ ЕТМ8 (МН+) теория 401,1431, найдено 401,1417.
Пример 35(у). 6-[2-(Тиазол-2-илкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1Н-индазол.
Пример 35(у) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют 2-аминотиазол. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,32 (8, 1Н), 12,67 (8, 1Н),
8,60 (б, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,93 (б, 1=16,3 Гц, 1Н), 7,80 (б1, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н),
7,65 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,65 (б, I = 8,3 Гц, 1н),
7,60-7,51 (ш, 3Н), 7,49-7,34 (ш, 2Н), 7,26 (ш, 2Н), 7,18 (ш, 2Н). Аналит. расч. для
С24Н17^О82-0,75 Н2О: С 61,45; Н 3,98; N 14,93; 8 13,67. Найдено: С 61,35; Н 4,10; N 14,96; 8 13,68.
Пример 35(ζ). 6-[2-(2-(Этокси)этилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1Н-индазол.
Пример 35(ζ) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют 2-этоксиэтиламин. 2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,30 (8, 1Н), 8,60 (б, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,45 (1, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,93 (ш, 2Н), 7,80 (б1, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н),
7,65 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,60-7,45 (ш, 3Н), 7,36-
7,23 (ш, 3Н), 7,17 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,07 (ш, 1Н),
3,50 (ш, 6Н), 1,10 (б, 1=7,0Гц, 3Н). Аналит. расч. для С25Н24^О28-0,5 СН2С12: С 62,89; Н 5,17; N 11,50; 8 6,58. Найдено: С 62,45; Н 5,33; N 11,25; 8 6,55.
Пример 35(аа). 6-[2-((3-метоксибензил) метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
139
140
Пример 35(аа) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35 (а), но вместо п-пропиламина используют 3-метоксибензиламин. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,30 (5, 1Н),
8,97 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,60 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,93 (б, 1=16,3 Гц, 1Н), 7,80 (б1, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,65 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,60-
7,51 (т, 3Н), 7,38-7,15 (т, 5Н), 7,08 (т, 1Н), 6,94 (т, 2Н), 6,80 (бб, 1=8,1,1,5 Гц, 1Н), 4,44 (б, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,71 (5, 3Н). Аналит. расч. для С29Н24^О28-0,4 Н2О: С 60,25; Н 4,50; N 17,57; 8 8,04. Найдено: С 60,14; Н 4,47; N 17,42; 8 8,00.
Пример 35(ЬЬ). 6-[2-((фур-2-ил)метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1 Н-индазол.
Пример 35(ЬЬ) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо п-пропиламина используют 2-аминометилфуран. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,31 (5, 1Н), 8,93 (ΐ, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,60 (б, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,19 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,93 (б, 1=16,5 Гц, 1Н), 7,80 (б1, 1=1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,66 (б, 1= 7,7 Гц, 1н), 7,59-
7,48 (т, 4Н), 7,30 (т, 4н), 7,37-7,24 (т, 3Н), 7,18 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,06 (б, 1=8,1 Гц, 1н), 6,40 (т, 1Н), 6,31 (т, 1Н), 4,44 (б, 1=5,3 Гц, 2Н). Анал. расчет. Расч. для С26Н20^О28-(0,1 Н2О, 0,75 СН2С12): С 62,02; Н 4,22; N 10,82; 8 6,19. Найдено: С 61,58; Н 4,30; N 10,55; 8 6,12.
Пример 35(сс). 6-[2-(2-Пропинилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)
санию, приведенному в примере 35(а), но вместо пропиламина используют пропаргиламин (76%): 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,56 (т, 1Н),
7,96 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,81 (б, 1Н, 16,4 Гц), 7,68 (б1, 1Н, 1=1,8, 7,8 Гц), 7,6 (т, 1н), 7,52-7,45 (т, 3Н), 7,3-7,23 (т, 3Н), 7,16 (т, 2Н), 4,10 (т, 2), 2,20 (1, 1Н, 1=2,6 Гц), жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) К1 = 3,36 мин, (полож.) [М+Н]// теория 411,1, найдено 411,1. Анализ с 0,2 Н2О, 0.17 ДМФ, 1,2 дихлорметан. Теория: С (58,44), Н (4,19), N (11,05), 8 (6,07). Найдено: С (58,18), Н (4,11), N (10,98), 8 (6,05).
Пример 35(бб). 6-[2-(Этоксикарбамоил) фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)эте-
санию, приведенному в примере 35(а), но вместо пропиламина используют этоксиамин: 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 11,60 (5, 1Н), 8,71 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,30 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 8,05 (б, 1НД=16,4 Гц), 7,91 (б1, 1Н, 1=1,7, 7,7 Гц), 7,76 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,67 (т, 2Н), 7,56 (бб, 1Н, 1=1,8, 7,3 Гц), 7,52-7,36 (т, 3н), 7,28 (т, 2н) 4,06 (ς, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,31 (1, 2Н, 1=7,0 Гц); жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) К1 = 3,28 мин, (полож.) [М+Н]// теория 417,1, найдено 417,1. Анализ с 0,2 Н2О. Теория: С (65,53), Н (4,98), N (13,05), 8 (7,48). Найдено: С (65,66), Н (4,91), N (12,75), 8 (7,44).
Пример 35(ее): 6-[2-(2-Метил-2-пропенилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 35(ее) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо пропиламина используют 2-метилаллиламин: 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,56 (т, 1Н),
7,98 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,81 (б, 1Н, 1=16,4 Гц),
7,69 (б1, 1Н, 1=1,7, 7,7 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,53-
7,42 (т, 3Н), 7,32-7,24 (т, 3Н), 7,16 (т, 2Н), 6,72 (т, 1Н), 4,89 (5, 1Н), 4,81 (5, 1Н), 3,90 (б, 2Н, 1=5,5 Гц), 1,71 (5, 3Н), жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) К1 = 3,37 мин, (полож.) [М+Н]// теория 427,1, найдено 427,1. Анализ с 0,7 Н2О, 0,1 дихлорметан. Теория: С (67,35), Н (5,31), N (12,52), 8 (7,16). Найдено: С (67,55), Н (5,39), N (12,35), 8 (7,15).
Пример 35(11). 6-[2-((3-Фторобензил)метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 35(11) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо пропиламина используют 3-фторобензиламин: 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,60 (т, 1Н), 7,97 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,86 (б, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,70 (т, 2Н), 7,51 (т, 2Н), 7,33 (т, 4Н), 7,18 (т, 2Н), 7,11 (бб, 1Н, 1=1,6, 8,5 Гц), 6,95 (т, 3Н), 4,51 (б, 2Н,
141
142
1=5,7 Гц); жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) К1 = 3,55 мин, (полож.) [Μ+Η]/ζ теория 481,1, найдено 481,1. Анализ с 0,7 Н2О, 0,5 дихлорметан. Теория: С (63,91), Н (4,40), Ν (10,46), 8 (5,99). Найдено: С (63,80), Н (4,34), Ν (10,34), 8 (5,98).
Пример 35(дд). 6-[2-(2-(Метиламино) этилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 35(дд) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо пропиламина используют Ν-метилэтилендиамин: 2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,60 (т, 1Н), 7,98 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,81 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,69 (άΐ, 1Н, 1=1,7, 7,7 Гц), 7,52 (т, 1Н),
7,50-7,40 (т, 3Н), 7,30-7,20 (т, 3Н), 7,16 (т, 2Н), 3,45 (1, 2Н), 2,69 (1, 2Н), 2,15 (Ъз, 3Н); жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) К1 = 3,16 мин, (полож.) [Μ+Η]/ζ теория 430,1, найдено 430,1. Анализ с 0,2 Н2О, 0,6 дихлорметан, 0,06 гекс. Теория: С (61,28), Н (5,24), Ν (14,31), 8 (6.55) . Найдено: С (61,26), Н (5,14), Ν (14,22), 8 (6.56) .
Пример 35(ИИ). 6-[2-(2-(Тиен-2-ил)этилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1 Н-индазол.
Пример 35(ИИ) получают аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо пропиламина используют 2-(2-аминоэтил) тиофен: 2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,56 (т, 1Н), 7,98 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,81 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,69 (άΐ, 1Н, 1=1,7, 7,7 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,53-7,42 (т, 3Н), 7,32-7,24 (т, 3Н), 7,16 (т, 2Н), 6,72 (т, 1Н), 6,63 (т, 1Н), 6,52 (т 1Н), 3,45 (ς, 2Н), 3,00 (1, 2Н). Анализ с 0,5 Н2О, 0,07 дихлорметан. Теория; С (65,35), Н (4,69), Ν (11,26), 8 (12,82). Найдено: С (65,49), Н (4,80), Ν (11,21), 8 (12,77).
Пример 35(ΐΐ). 6-[2-(Аминокарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]1 Н-индазол.
Пример 35(ΐΐ) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо пропиламина используют гидразин: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 13,3 (δ, 1Н), 9,57 (δ, 1Н),
8,54 (ά, 1Η, 1=3,9 ζ), 8,14 (ά, 1Η, 1=8,5 Гц), 7,89 (ά, 1Η, 1=16,4 Гц), 7,73 (άΐ, 1Η, 1=1,7, 7,6 Гц),
7,60 (ά, 1Η, 1=7,9 Гц), 7,50 (т, 2Η), 7,40 (άά, 1Η, 1=1,8, 7,1 Гц), 7,3-7,1 (т, 4Η), 7,0 (т, 1Н), жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр,) К1 = 0,55 мин, (полож.) [Μ+Η]/ζ теория 388,1, найдено
388,1. Анализ с 0,1 ДМФ, 0,55 Е1ОАс, 0,12 тол. (ЯМР) и 0,15 Н2О. Теория: С (63,98), Н (5,15), Ν (15,63), 8 (7,02). Найдено: С (63,99), Н (5,07), Ν (15,75), 8 (6,89).
Примеры 35(ц)-35(пп) можно проводить аналогично описанию примера 35(а).
Пример 35(у).
Пример 35(кк).
Пример 35(11).
Пример 35(тт)
Пример 35(пп).
Пример 36(а). 6-[2-(N2-(1-Метилимидазол(2-илметилиден)гидразино)карбонил)генилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Соединение, приготовленное в примере 35(ΐΐ) (40 мг, 0,103 ммол), обрабатывают 1метил-2-имидазолкарбоксальдегидом (29 мг, 0,258 ммол, 2,5 экв.) в этаноле с получением примера 36(а): 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ
8,60 (т, 2Н), 8,31 (δ, 1Н), 8,18 (ά, 1Н), 8,02 (ά, 1Н), 7,98 (ά, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,63 (т, 2Н), 7,40 (т, 3Н), 7,30 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 6,93 (δ, 1Η), 4,00 (δ, 3Η); жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ио
143
144 низацией (100% спектр,) Κΐ = 4,0 мин, (полож.) [М+Ήφζ теория 480,2, найдено 480,2.
Анализ с 1,45 Н2О. Теория: С (61,76), Н (4,76), N (19,39), 8 (6,34). Найдено: С (61,78), Н (4,67), N (19,34), 8 (6,39).
Пример 36(Ь). 6-[2-(^-(Пирид-(2-илметилиден)гидразино)карбонил)-фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 36(Ь) проводят аналогично описанию примера 36(а), но вместо 1-метил-2имидазолкарбоксальдегида используют 2пиридилкарбоксальдегид: 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 8,57 (т, 2Н), 8,45 (т, 2Н), 8,22 (ά, 1Н),
8,10 (δ, 1Н), 7,93 (ά, 1Н), 7,83 (ά, 1Н), 7,8-7,1 (т, 11Н); жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 4,0 мин, (полож.) [М+Ήφζ теория 477,1, найдено 477,1. Анализ с 0,85 Н2О. Теория: С (65,93), Н (4,45), N (17,09), 8 (6,52). Найдено: С (66,02), Н (4,42), N (16,95), 8 (6,38)
Пример 36(с): 6-[2-(^-(2,2,2-(Трифтороэтилиден)гидразино)карбонил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 36(с) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 36(а), но вместо
1-метил-2-имидазолкарбоксальдегида используют трифтороацетальдегид: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 8,70 (т, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 8,02 (ά, 1Н), 7,90 (άΐ, 1Н), 7,80-7,20 (т, 10Н), жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 5,64 мин, (полож.) [М+Ήφζ теория 468,1, найдено 468,0. Анализ с 0,75 Н2О. Теория: С (57,39), Н (3,67), N (14,56), 8 (6,67). Найдено: С (57,44), Н (3,67), N (14,56), 8 (6,67).
Пример 37(а). 6-[6-Фторо-2-(этоксикарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1 Н-индазол.
Пример 37(а) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), но вместо пропиламина используют описанный ниже исходный материал и этоксиамин: 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,59 (т, 1Н), 8,08 (ά, 1Н), 7,88 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,79 (ΐ, 1Н), 7,65 (ά, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,50 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,40 (ΐ, 1Н), 7,36 (ά, 1Н), 7,28 (δ, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,10 (ά, 1Н), 3,90 (ς, 2Н), 1,19 (ΐ, 3Н), жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 4,85 мин, (полож.) [М+Н]А теория 435,1, найдено 435,1, (отриц.) [М-Н]А теория 433,1, найдено 433,1. Анализ с 0,35 Н2О, 0,07 ЕЮАс. Теория: С (62,56), Н (4,57), N (12,54), 8 (7,17). Найдено: С (62,61), Н (4,55), N (12,49), 8 (7,11).
Исходный материал готовят следующим образом:
(1)
Раствор этил-2,3 дифторобензоата (1,07 г, 5,75 ммол) в ДМФ (10 мл) обрабатывают сульфидом натрия (896 мг, 11,5 ммол, 2,0 экв.) при 23°С. Смесь перемешивают в аргоне в течение 10ч. Раствор разбавляют этилацетатом (50 мл), водой (50 мл) и 10% соляной кислотой (5 мл). Органический слой промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают при пониженном давлении с получением этилового эфира 3-фторо-2-меркапто-бензойной кислоты: 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,71 (ΐ, 1Н), 7,38 (т, Н), 7,12 (т, 1Н), 4,41 (ς, 2Н), 1,40 (ΐ, 3н); жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 4,53 мин, (полож.) [М+Ήφζ теория 201,0, Найдено
Указанный выше тиоэфир получают аналогично описанию, приведенному в примере 33(а), этап (ΐΐΐ), но вместо тиосалицилата используют этиловый эфир 3-фторо-2-меркаптобензойной кислоты (320 мг, 39%): ИК Фурьеспектрометрия (тонкопленочн.) 2952, 1727,
1607, 1586, 1564, 1469, 1433, 1366, 1292, 1249, 182, 1141, 1074, 836 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,62 (т, 1Н), 7,90 (ά, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,85 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,67 (άΐ, 1Н, 1=1,8, 7,7 Гц), 7,57-7,38 (т, 5Н), 7,23-7,10 (т, 3Н), 5,65 (δ, 2н),
4,34 (ς, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,56 (ΐ, 2Н, 1=8,2 Гц), 1,30 (ΐ, 3Н, 1=7,1 Гц), 0,88 (ΐ, 2Н, 1=8,2 Гц), -0,06 (δ, 9Н); жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 4,44 мин, (полож.) [М+Ήφζ теория 549,2, найдено 549,2.
(111)
Указанную выше карбоновую кислоту получают аналогично описанию, приведенному в
145
146 примере 33(а), этап (ΐν), (303 мг, 99%): ИК Фурье-спектрометрия (тонкопленочн.) 2953, 2496, 1715, 1643, 1607, 1567, 1470, 1434, 1300, 1250, 1221, 1075, 967, 932, 836 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,81 (т, 1Н), 7,87 (т, 2Н), 7,79 (т, 3Н),
7,65 (т, 2Н), 7,56 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,00 (άά, 1Н. 1=1,4, 8,5 Гц), 5,58 (δ, 2Н), 3,59 (ΐ, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,93 (ΐ, 2Н, 1=8,2 Гц), -0,01 (δ, 9Н), жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 10,47 мин, (полож.) [М+Н]А теория
Указанную выше соль получают аналогично описанию, приведенному в примере 33(д): 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-де) δ 13,2 (δ, 1н), 8,68 (т, 1Н), 8,12 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,98 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,88 (άΐ, 1Н, 1=1,8, 7,6 Гц), 7,73 (ά, 1Н,>7,9 Гц), 7,61 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,43-7,32 (т, 3Н),
7,20 (т, 2Н), 7,07 (ΐ, 1Н), 3,23 (т, 8Н), 1,68 (т,
Указанный выше пентафторофениловый эфир получают аналогично описанию, приведенному в примере 35(а), этап (1): жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 10,53 мин, (полож.) [М+Н]А теория 558,1, найдено 558,1.
Пример 37(Ь). 6-[6-Фторо-2-(циклопропилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2ил)этенил]-1 Н-индазол.
Пример 37(Ь) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 37(а), но вместо этоксиамина используют циклопропиламин: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 8,42 (т, 1Н), 8,28 (ά, 1Н), 7,83 (ά, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,60 (т, 1Н),
7,31 (т, 2Н), 7,15 (т, 4Н), 6,86 (ά, 1Н), 2,58 (т, 1Н), 0,42 (т, 2Н), 0,23 (т, 2Н), жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 4,91 мин, (полож.) [М+Н]А теория 431,1, найдено 431,1, (отриц.) [М-Щ/ζ теория 429,1, найдено 429,2. Анализ с 0,55 Н2О. Теория: С (65,46), Н (4,60), N (12,72), 8 (7,28). Найдено: С (65,52), Н (4,58), N (12,64), 8 (7,06).
Пример 37(с). 6-[6-Фторо-2-(изопропоксикарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2ил)этенил]-1 Н-индазол.
Пример 37(с) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 37(а), но вместо этоксиамина используют изопропоксиамин: 1Н ЯМР (300 МГц, СБСГ) δ 9,50 (Ьз, 1Н), 8,47 (т, 1Н), 7,72 (ά, 1Н), 7,68 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,54 (άΐ, 1Н), 7,35 (т, 4н), 7,20 (т, 4Н), 4,03 (т, 1Н), 1,07 (ά, 6Н); жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 4,90 мин, (полож.) [М+Н]А теория 449,1, найдено 449,1. Анализ с 0,1 ДМФ, 0,3 Н2О. Теория: С (63,28), Н (4,87), N (12,45), 8 (6,95). Найдено: С (63,22), Н (4,84), N (12,37), 8 (6,91).
Пример 37(ά). 6-[6-Фторо-2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1Н-индазол.
Пример 37(ά) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 37(а), но вместо этоксиамина используют метиламин: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 8,37 (т, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 7,87 (ά, 1Н), 7,67 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,59 (άΐ, 1Н), 7,40 (ά, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,20 (т, 4Н), 6,85 (ά, 1Н), 2,49 (ά, 3Н); жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 4,63 мин, (полож.) [М+Н]А теория 405,1, найдено 405,2, (триметилсиланил) [М-Щ/ζ теория 403,1, найдено 403,1. Анализ с 0,2 ДМФ, 0,3 СН2С12 (ЯМР), 0,3 Н2О. Теория: С (61,13), Н (4,39), N (13,07), 8 (7,13). Найдено: С (61,08), Н (4,35), N (13,14), 8 (7,22).
Пример 38(а). 6-[2-(2-Метилхинол-6-илкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-(2-стирил)-1Ниндазол.
Пример 38(а) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 33(Ь), но этапы (1) и (ΐΐ) опускают: 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ
8,58 (з, 1Н), 8,13 (з, 1Н), 7,80 (т, 3Н), 7,67 (ΐ, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,34-7,16 (т, 9Н), 7,13 (ά, 1Н), 7,07 (ά, 1Н), 2,60 (з, 3Н), жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 3,87 мин, (полож.) [М+Н]А теория 513,1, найдено 513,2.
147
148
Пример 38(Ъ). 6-[2-((4-Пиперизин-1-ил-3трифторометилфенил)карбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-(2-стирил)-1 Н-индазол.
Пример 38(Ъ) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 38(а), но вместо 6-амино-2-метилхинолина используют 3-трифторометил-4-пиперазин-1-илфениламин: 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8,75 (з, 1Н), 7,95 (ά, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,69 (з, 1н), 7,55 (т, 3Н), 7,40-
7,25 (т, 9Н), 7,20 (ά, 1Н), 3,00 (т, 4Н), 2,83 (т, 4Н), жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) К! = 3,94 мин, (полож.) [М+Щ/ζ Теория 600,2, Найдено 600,2. Анализ с 0,1 гекс. (ЯМР),
1,4 Н2О Теория, С (63,71), Н (5,12), N (11,06), 8 (5,06). Найдено: С (63,67), Н (5,06), N (10,98), 8 (5,00).
Пример 39(а). 6-[2-(Метилкарбамоил)фениламино]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-
Раствор №метил-2-[3-((Е)-2-пиридин-2-илвинил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1 Ниндазол-6-иламино]бензамида (39 мг, 0,07820 ммол) (синтез описан ниже), этилендиамина (21 мкл, 0,3128 ммол) и 1М ТВАБ в ТГФ (0,63 мл, 0,6256 ммол), перемешивают в масляной ванне при 90°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), экстрагируют 1М раствором бикарбоната натрия (2 х 20 мл) и рассолом (5 х 20 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют, и сгущают до твердого вещества. Твердое вещество растворяют в ТГФ, сгущают до масла, затем переводят в порошок со смесью 0^0^!^, вызывая осаждение порошка. Порошок собирают фильтрованием, промывают 1 :ЬС) и высушивают в глубоком вакууме. Масса собранного твердого вещества составляет 20 мг (выход 70 %). Ή ЯМР (ДМСО-άβ) δ 12,91 (Ъз, 1Н), 9,86 (з, 1Н), 8,60 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,52 (т, 1Н), 8,08 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,90 (ά, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,80 (ά!, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,65 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,51 (ά, 1=16,1 Гц, 1Н), 7,47-7,34 (т, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 7,00 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,89 (!, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,79 (ά, 1=4,7 Гц, 3Н). Аналит. расч. для
С22Н19^О-0,5 СН2С12: С 65,61; Н 4,89; N 17,00. Найдено: С 65,52; Н 5,08; N 16,78.
Исходный материал получают следующим образом:
(0
Раствор 191 мг (0.4 ммол) 6-йодо-3карбоксиальдегид-1-[2-(триметилсиланил)этоксиметил]-1Н-индазола (из примера 33(а), этап(п)), метилантранилата (120,1 мг, 0,8 ммол),
2-(дициклогексилфосфино) бифенила (28 мг, 0,08 ммол), Рά2(άЪа)3 (18,4 мг, 0,02 ммол), К3РО4 (212,3 мг, 1,0 ммол), в безводном ОМБ (1,0 мл) промывают в вакууме аргоном (3Х), затем перемешивают в атмосфере аргона в течение 3 ч в масляной ванне при 80°С, неочищенную смесь фильтруют через пробку 81О2 с разбавлением этилацетатом, а затем очищают хроматронной радиальной хроматографией с разбавлением 25% СН3С^СН2С12. Масса чистых фракций составляет 42 мг. Также собирают дополнительно 120 мг продукта с чистотой ~90%. Общий выход №метил-2-[3-((Е)-2-пиридин-2-ил- винил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Ниндазол-6-иламино]бензамида составляет 162 мг или ~81%.
Пример 39(Ъ). 6-[2-(Проп-2-инилкарбамоил)фениламино]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 39(Ъ) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 39(а), но вместо метиламина используют пропаргиламин. 1Н
ЯМР (СЭС13) δ 9,50 (з, 1Н), 8,64 (ά, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,98 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,90 (ά, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,70 (ά!, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,57 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 7,52-7,43 (т, 3Н), 7,34 (ά!, 1=1,5, 7,2 Гц, 1Н), 7,26 (т, 3Н), 7,34 (άάά, 1=1,0, 4,9, 7,5 Гц, 1Н), 7,09 (άά, 1=1,7, 9,0 Гц, 1Н), 6,85 (ά!, 1=1,0, 7,0 Гц, 1Н), 6,33 (Ъз, 1Н), 4,24 (άά, 1=2,6, 5,3 Гц, 2Н), 2,30 (!, 1=5,5 Гц, 1Н). Аналит. расч. для С24Н19^О-0,25 СН2С12: С 70,24; Н 4,74; N 16,89. Найдено: С, 70,72; Н 4,96; N 16,55.
Пример 40(а). 6-(3-Аминобензоил)-3-Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 40(а) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 11. '11 ЯМР (300 МГц., ДМСО-άβ) δ 13,5 (з, 1Н), 8,62 (ά, 1Н, 1=3,86 Гц), 8,34 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 8,01 (ά, 1Н, 1=16,36 Гц), 7,87 (з, 1Н), 7,83 (!ά, 1Н, 1=7,69 Гц, I = 1,81 Гц), 7,58-7,71 (т, 3Н), 7,29 (ςά, 1Н, 1=7,39 Гц, 1=0,98 Гц), 7,21 (!, 1Н, I = 7,77), 7,00 (!, 1Н, 1=1,86 Гц), 6,90 (ά!, 1Н, 1=6,15 Гц, 1=1,40 Гц), 6,86 (т, 1Н), 5,40 (Ъз, 2Н), масс
149
150 спектроскопия (Е8Н) [М+Н]/г теория 446, найдено 446. Теория: С 74,10; Н 4,74; Ν 16,46. Найдено: С 72,72; Н 4,87; Ν 16,02.
Исходный материал получают следующим образом:
(ί)
К т-аминофенил бороновой кислоте (8,22 г, 60 ммол) в диметилформамиде (60 мл) при 23°С в атмосфере аргона добавляют триэтиламин (10 мл, 72 ммол) и 4-(диметиламино)пиридин (0,366 г, 3 ммол). Полученный раствор нагревают до 50°С. Добавляют 5 порциями по 4 г эфир 4-нитрофенил-2-триметилсиланилэтил карбаминовой кислоты (20,4 г, 72 ммол) в течение 18 ч. Через 44 ч добавляют 4 эфир 4нитрофенил-2-триметилсиланилэтил карбаминовой кислоты (3,4 г, 12 ммол), а затем - триэтиламин (1,7 мл, 12 ммол). Через 63 ч реакционную смесь сгущают до масла. Очистка хроматографией на силикагеле с разбавлением от смесью от 3-7 до 7-3 этилацетат-гексан дает эфир фенил-3-бороновой и 2-триметилсиланил-этил карбаминовой кислот (8,12 г, 48%): В£ 8ш 0,067, р 0,33 (смесь этилацетат-гексан 1:1); 1Н ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ) δ 7,64 (δ, 1Н), 7,49 (б, 1Н, 1=8,94 Гц), 7,26 (ш, 2Н), 4,23 (ΐ, 2Н, 1=8,28 Гц), 1,06 (ΐ, 2Н, I = 8,21 Гц) 0,72 (δ, 9Н), массспектроскопия (Е8^ [М+Ж]/г теория 304, найдено 304.
(ϋ)
Смесь 6-йодо-3 -((Е)-2-пиридин-2-илвинил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Ниндазола (7,1 г, 14,8 ммол), 3-(2-триметилсиланилэтоксикарбамино)бензоилбороновой кислоты (8,32 г, 29,6 ммол) дихлоробис(трифенилфосфин)палладия(П) (312 мг, 0,44 ммол), карбоната калия (6,13 г, 44,4 ммол) и триэтиламина (2,1 мл, 14,8) в анизоле (60 мл) нагревают до 80°С в атмосфере окиси углерода. Через 24 ч добавляют еще триэтиламина (2,1 мл, 14,8 ммол). Через 33 ч определяют завершение реакции анализом по методу тонкослойной жидкостной хроматографии (смесь этилацетат-гексан 7-3). Реакционную смесь охлаждают до 23°С, а затем разбавляют насыщенным NаНСО3 (водн.) (40 мл) и этилацетатом (300 мл). Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Собранный вместе этилацетат промывают рассолом (100 мл) и высушивают над №28С)|, фильтруют и сгущают. Очистка хроматографией на силикагеле дает 2-триметилсиланилэтилэфир (3-{ 1-[3-(2-пиридин-2-илэтил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н индазол-6-ил]метаноил}фенил)карбаминовой кислоты в виде желтой стекловидной массы (7,22 г, 79%). 2Н ЯМР (300 МГц, СОСС) δ 8,65 (б, 1Н, 1=3,93 Гц), 8,10 (б, 1Н, 1=8,54 Гц), 8,04 (δ, 1Н), 7,94 (б, 1Н, 1=16,33 Гц), 7,82 (δ, 1Н), 7,66-
7,77 (ш, 3Н), 7,61 (б, 1Н, 1=16,35 Гц), 7,40-7,51 (ш, 3Н), 7,19 (ш, 1Н), 7,00 (δ, 1н), 5,77 (δ, 2Н),4,25 (ΐ, 2Н, 1=6,93 Гц), 3,60 (ΐ, 2Н, 1=8,10 Гц), 1,04 (ΐ, 2Н, 1=6,79 Гц), 1,00 (ΐ, 2Н, 1=8,13 Гц), 0,04 (δ, 9Н), 0,0 (δ, 9Н), масс-спектроскопия (е8ж) [М+Н]/г теория 615, найдено 615.
Пример 40(Ь). 6-(3-Амино-4-метилбензоил)-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 40(Ь) проводят аналогично примеру 40(а), но на этапе (1) вместо ш-амино-фенил бороновой кислоты используют 4-метил-3аминофенил бороновую кислоту, приготовленную, как описано ниже. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ
13,6 (δ, 1Н), 8,62 (б, 1Н, 1=3,81 Гц), 8,33 (б, 1Н, 1=8,47 Гц), 8,01 (б, 1Н, I = 16,36 Гц), 7,85 (δ, 1Н),
7,82 (бб, 1Н, 1=7,60 Гц, 1=1,80 Гц), 7,70 (б, 1Н, 1=7,81 Гц), 7,63 (б, 1Н, 1=16,36 Гц), 7,57 (бб, 1Н, 1=8,47 Гц, 1=1,2 Гц), 7,29 (ш, 1Н), 7,12 (б, 1Н, 1=7,82 Гц), 7,09 (б, 1Н, 1=1,64 Гц), 6,90 (бб, 1Н, 1=7,59 Гц, 1=1,65 Гц), 5,16 (ь8, 1н), 2,16 (δ, 1Н), масс-спектроскопия (Е8П) [М+Н]/г теория 355. Аналит. расчет: С 74,56; Н 5,12; Ν 15,81. Найдено: С 73,86; Н 5,25; Ν 15,34.
Исходный материал получают следующим
Смесь 4-метил-3-нитрофенил бороновой кислоты (3.34 г, 18.45 ммол) и 10% рб/С (334 мг) в МеОН (30 мл) гидрируют (1 атм.) при 23°С. Через 22 ч реакционную смесь фильтруют через Целит и сгущают с получением 3-амино4-метилфенил бороновой кислоты (2,53 г, 91%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,21 (δ, 1Н), 7,08 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,92 (б, 1Н, 1=7,46 Гц), 4,81 (Ь8, 2н), 2,09 (δ,3Η), масс-спектроскопия (Е8^ [М+Н]/г теория 152, найдено 152.
Пример 40(с). 6-(5-Амино-2,4-диметилбензоил)-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Ниндазол.
Пример 40(с) проводят аналогично примеру 40(а), но на этапе (1) вместо ш-амино-фенил бороновой кислоты используют 2,4-диметил-3аминофенилбороновую кислоту (приготовленную, как описано ниже): ЯМР (ДМСО-б6) δ
8,62 (б, 1Н, 1=3,78 Гц), 8,32 (б, 1Н, 1=8,48 Гц),
151
152
7,99 (б, 1Н, I = 16,35 Гц), 7,83 (!б, 1Н, 1=7,68 Гц, 1=1,8 Гц), 7,80 (8, 1Н), 7,69 (б, 1Н, 1=7,80 Гц),
7,64 (бб, 1Н, 1=8,47 Гц, 1=1,27 Гц), 7,62 (б, 1Н, 1=16,36 Гц), 7,29 (ш, 1Н), 6,94 (8, 1Н), 6,64 (8, 1Н), 4,87 (Ь8, 2Н), 2,12 (8, 3Н), 2,10 (8, 3Н), жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Е81+) [Μ+Η]/ζ теория 369, найдено 369. Аналит. расчет: С 74,98; Н 5,47; N 15,21. Найдено: С 73,85; Н 5,56; N 14,49.
Исходный материал получают следующим образом:
(1)
ВЮН)2
2,4-дметилфенил бороновую кислоту получают аналогично примеру 24(а), этап (νΐΐ), но в качестве исходного материала используют 2,4диметил бромбензол. 2Н ЯМР (СОзОЭ) δ 7,13 (б, 1Н, 1=7,43 Гц), 7,00 (8, 1Н), 6,97 (б, 1Н, 1=7,49 Гц), 2,28 (8, 3Н), 2,28 (8, 3Н), жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Е81+) [Μ+Η]/ζ теория 151,
К дымящей азотной кислоте (1 мл), охлажденной до -40°С, добавляют ТЕ А (1 мл). Полученную смесь медленно согревают до -35°С и добавляют одной порцией 2,4-диметилфенил бороновую кислоту (150 мг, 1 ммол). Через 1 ч добавляют лед и фильтруют гетерогенную смесь. Полученное твердое вещество взвешивают в Е!2О и экстрагируют 3N №О11 (водн.) (1 мл), а затем водой (2 мл). Водную фазу 3N НС1 (водн.) (1 мл) и снова экстрагируют Е1ОАс (3х5 мл). Собранную вместе органику промывают рассолом, высушивают №28О2, сливают и сгущают с получением 2,4-диметил-5-нитрофенил бороновой кислоты (93 мг, 47%). Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Е81+) [Μ+Η]/ζ теория 196, найдено 196.
(111)
3-Амино-4,6-диметилфенил бороновую кислоту получают с аналогично примеру 40(Ь), этап (ΐ). 2Н ЯМР (СЭзОЭ) δ 6,83 (8, 2Н), 6,64 (8, 1Н), 2,17 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н).
Пример 41(а). 6-[3-((1-Этил-3-метил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
К раствору 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (323 мг, 2,1 ммол, 2,1 экв.) в ДМФ (5 мл) при 23°С в атмосфере аргона добавляют диизопропилэтиламин (365 мкл, 2,1 ммол, 2,1 экв.), НАТи (798 мг, 2,1 ммол, 2,1 экв.) и ДМАП (катализ.). К полученному раствору добавляют 6-(3-Аминобензоил)-3-(Е-(2пиридин-2-ил)этенил)-1Н-индазол (пример
40(а), 340 мг, 1 ммол, 1 экв.). Реакцию контролируют жидкостной хроматографией с высоким разрешением до полного расходования исходного анилина примерно через ~2 ч (получают смесь моно- и бис-ацетилированных соединений). Реакционную смесь гасят насыщенным №11СО3, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Собранный Е1ОАс промывают водой, рассолом, высушивают №28О2, фильтруют и сгущают в масло. Масло растворяют в метаноле (10 мл), добавляют К2СО3 (290 мг, 2,1 ммол, 2,1 экв.), и полученную смесь перемешивают при 23°С до полного расходования бисацетилированного соединения (~30 мин). Реакционную смесь сгущают в масло, затем делят между водой и Е1ОАс. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают №28О2, фильтруют и сгущают. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 1:1-8:2 этилацетатдихлорметан) дает пример 41(а). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13.6 (8, 1Н), 10.3 (8, 1Н), 8.62 (б, 1Н, 1=3.88 Гц), 8.38 (б, 1Н, 1=8.51 Гц), 8.20 (8, 1Н), 8.12 (!б, 1Н, 1=7.58 Гц, 1=1.78 Гц), 8.02 (б, 1Н, 1=16.36 Гц), 7.93 (8, 1Н), 7.83 (!б, 1Н, 1=7.61 Гц, 1=1.7 Гц), 7.70 (б, 1Н, 1=7.78 Гц), 7.65 (б, 1Н, 1=16.23 Гц), 7.65 - 7.53 (ш, 3Н), 7.30 (ш, 1Н),
4.43 (ς, 2Н, 1=7.07 Гц), 2.21 (8, 3Н), 1.31 (!, 3Н, 1=7.07 Гц). Масс-спектроскопия (Е81+) [Μ+Η]/ζ теория 477, найдено 477. Аналит. расчет: С 70.57; Н 5.08; N 7.64. Найдено: С 70.46; Н 5.11; N 17.61.
Пример 41(Ь). 6-[3-(Пиридин-4-илкарбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(Ь) получают аналогично описанию, приведенному в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют изоникотиновую кислоту. 1Н ЯМР (300 МГц, СОзОО) δ 8,74 (б, 2Н, 1=6,04 Гц), 8,56 (б, 1Н, 1=4,14 Гц), 8,27 (ш, 2Н), 8,05 (б!, 1Н, 1=7,97 Гц, 1=1,64 Гц), 8,02 (8, 1Н), 7,95 (б, 1Н, 1=16,55 Гц), 7,83-7,91 (ш, 3н), 7.73 (ш, 2Н), 7.56-7.67 (ш, 3Н), 7.32 (ш, 1Н). Массспектроскопия (Е81+) [Μ+Η]/ζ теория 446, найдено 446. Аналит. расчет: С 72.80; Н 4.30; N 15.72. Найдено: С 71.59; Н 4.43; N 15.33.
Пример 41(с). 6-(3-Кротониламидобензоил)-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
153
154
Пример 41(с) получают аналогично описанию, приведенному в примере 41 (а), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют кротоновую кислоту. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 13,6 (δ, 1Н), 10,2 (δ, 1Н),
8.63 (ά, 1Н, 1=3,81 Гц), 8,37 (ά, 1Н, 1=8,49 Гц),
8,12 (δ, 1Н), 8,02 (ά, 1Н, 1=16,34 Гц), 7,99 (ά, 1Н, 1=7,88 Гц), 7,83 (ΐά, 1Н, 1=7,67 Гц, 1=1,78 Гц),
7,70 (ά, 1Н, 1=7,85 Гц), 7,65 (ά, 1Н, 1=16,40 Гц),
7.63 (άά, 1Н, 1=8,43 Гц, 1=1,23 Гц), 7,47 - 7,56 (т, 2Н), 7,29 (ςά, 1Н, 1=7,39 Гц, 1=0,99 Гц), 6,82 (т, 1Н, 1=6,9 Гц), 6,11 (άά, 1=15,21 Гц, 1=1,68 Гц), 1,87 (ά, 3Н, 1=6,89 Гц), масс-спектроскопия (Е8Н) [М+Щ/ζ теория 409, найдено 409. Аналит. расчет: С 73,51; Н 4,94; N 13,72. Найдено: С 72,15; Н 4,97; N 13,39.
Пример 41(ά). 6-[3-(Индол-4-илкарбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]1 Н-индазол.
Пример 41(ά) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют 1Н-Индол-4-карбоновую кислоту. Жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (Е8Н) [М+Щ/ζ теория 484, найдено 484.
Пример 41(е). 6-[3-((5-Ацетилтиен-2-ил) карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(е) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют 5-ацетилтиофен-2-карбоновую кислоту. 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ
13,6 (δ, 1Н), 10,6 (δ, 1Н), 8,63 (ά, 1Н, 1=3,83 Гц),
8,39 (ά, 1Н, 1=8,51 Гц), 8,20 (δ, 1Н), 8,14 (άΐ, 1Н, 1=7,25 Гц, 1=2,05 Гц), 8,07 (ά, 1Н, 1=4,09 Гц), 8,02 (ά, 1Н, 1=16,42 Гц), 8,00 (ά, 1Н, 1=4,01 Гц),
7,94 (δ, 1Н), 7,83 (ΐά, 1Н, 1=7,69 Гц, 1=1,78 Гц), 7,59-7,65 (т, 5Н), 7,30 (ςά, 1Н, 1=7,40 Гц, 1=0,96 Гц), 2,58 (δ, 3Н), масс-спектроскопия (Е8Н) [М+Щ/ζ теория 493, найдено 493. Аналит. расчет: С 68,28; Н 4,09; N 11,37; 8 6,51. Найдено: С 66,07; Н 4,34; N 10,91; 8 6,14.
Пример 41(ί). 6-[3-(3,5-Дифторофенилацетамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(ί) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(а), но вместо
2- этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют (3,5-дифторофенил)уксусную кислоту. 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ
13,6 (Ьз, 1Н), 10,5 (δ, 1Н), 8,62 (ά, 1Н, 1=4,02 Гц), 8,36 (ά, 1Н, 1=8,51 Гц), 8,05 (δ, 1Н), 8,01 (ά, 1Н, 1=16,38 Гц), 7,93 (ά, 1Н, 1=7,88 Гц), 7,90 (δ, 1Н),
7,83 (ΐά, 1Н, I = 7,61 Гц, 1=1,77 Гц), 7,70 (ά, 1Н, 1=7,85 Гц), 7,64 (ά, 1Н, 1=16,33 Гц), 7,61 (άά, 1Н, 1=8,45 Гц, 1=1,15 Гц), 7,48-7,57 (т, 2Н), 7,157,31 (т, 5Н), 3,77 (δ, 2Н), масс-спектроскопия (Е8Н) [М+Ηφζ теория 495, найдено 495.
Пример 41(д). 6-[3-((5-Метил-1Н-пиразол-
3- ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(д) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют 5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту. 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 13,6 (Ьз, 1Н), 13,0 (Ьз, 1Н), 10,3 (Ьз, 1Н), 8,63 (ά, 1Н, 1=3,95 Гц), 8,37 (ά, 1Н, 1=8,66 Гц), 8,36 (δ, 1Н), 8,16 (ά, 1Н, 1=7,55 Гц), 8,02 (ά, 1Н, I = 16,37 Гц), 7,93 (δ, 1Н), 7,83 (άΐ, 1Н, 1=7,61 Гц, 1=1,73 Гц), 7,70 (ά, 1Н, I = 7,82 Гц), 7,65 (ά, 1Н, 1=16,36 Гц), 7,65 (άά, 1Н, 1=8,55 Гц, 1=1,12 Гц), 7,52 (т, 2Н), 7,29 (т, 1Н), 6,50 (δ, 1Н), 2,29 (δ, 3Н), массспектроскопия (Е8Н) [М+Щ/ζ теория 449, найдено 449. Аналит. расчет: С 69,63; Н 4,49; N 18,74. Найдено: С 68,53; Н 4,95; N 17,47.
Пример 41 (И). 6-[3-((2-К8-транс-Метилциклопропил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41 (И) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют 2-метилциклопропанкарбоновую кислоту. КТ зт 0,32, КТ ρ 0,42 (этилацетатдихлорметан 8:2), Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ δ 13,6 (δ, 1Н), 10,4 (δ, 1Н), 8,62 (άά, 1Н, 1=4,75 Гц, 1=0,96 Гц), 8,36 (ά, 1Н, 1=8,47 Гц), 8,06 (ΐ, 1Н, 1=1,67 Гц), 8,01 (ά, 1Н, 1=16,37 Гц), 7,90 (т, 2н), 7,83 (ΐά, 1Н, 1=7,68 Гц, 1=1,79 Гц), 7,70 (ά, 1Н, 1=7,84 Гц), 7,64 (ά, 1Н, 1=16,35 Гц), 7,61 (άά, 1Н, 1=8,47 Гц, 1=1,32 Гц), 7,51 (ΐ, 1Н, 1=7.69 Гц),
7,45 (άΐ, 1Н, 1=7,68 Гц, 1=1.50 Гц), 7,29 (άς, 1Н, 1=7,41 Гц, 1=1,04 Гц), 1,51 (т, 1Н), 1,23 (т, 1Н), 1,09 (ά, 3Н, 1=5,93), 1,01 (т, 1Н), 0,65 (т, 1н),
155
156 масс-спектроскопия (Е8Н) [М+Н]А теория 423, найдено 423. Аналит. расчет: С 73,92; Н 5,25; N
13,26. Найдено: С 71,41; Н 5,56; N 13,27.
Пример 41(1). 6-[3-((1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(1) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41 (а), но вместо
2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют 1,5-диметил-1Н-пиразол-3карбоновую кислоту. 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСОά6) δ 13,6 (з, 1Н), 10,2 (з, 1Н), 8,63 (ά, 1Н, 1=3,87 Гц), 8,37 (ά, 1Н, 1=8,49 Гц), 8,34 (ά, 1Н, 1=1,63 Гц), 8,16 (ΐά, 1Н, 1=7,43 Гц, 1=1,96 Гц), 8,02 (ά, 1Н, 1=16,35 Гц), 7,92 (з, 1Н), 7,83 (άΐ, 1Н, 1=7,68 Гц, 1=1,79 Гц), 7,70 (ά, 1Н, 1=7,84 Гц), 7,65 (ά, 1Н, 1=16,35 Гц), 7,65 (άά, 1Н, 1=8,52 Гц, 1=1,2 Гц), 7,52 (т, 2Н), 7,29 (т, 1Н), 6,55 (з, 1Н), 3,83 (з, 3Н), 2,30 (з, 3Н), масс-спектроскопия (Е8Н) [М+Н]А теория 463, найдено 463. Аналит. расчет: С 70,12; Н 4,79; N 18,17. Найдено: С 69,59; Н 4,88; N 17,86.
Пример 41(ί). 6-[3-((3-Метилпиридин-4ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(ί) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют 3-метил-изоникотиновую кислоту. 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 13,6 (з, 1Н), 10,7 (з, 1Н), 8,62 (άά, 1Н, 1=4,72 Гц, 1=0,86 Гц), 8,57 (з, 1Н), 8,55 (ά, 1Н, 1=4,91 Гц), 8,37 (ά, 1Н, 1=8,46 Гц), 8,20 (з, 1Н), 8,07 (άΐ, 1Н, I = 7,27 Гц, 1=1,99 Гц), 8,02 (ά, 1Н, 1=16.37 Гц), 7,93 (з, 1Н), 7,83 (ΐά, 1Н, 1=7,69 Гц, 1=1,79 Гц), 7,70 (ά, 1Н, 1=7,84 Гц), 7,64 (ά, 1Н, 1=16,27 Гц), 7,55-
7,65 (т, 3Н), 7,48 (ά, 1Н, 1=4,89 Гц), 7,30 (ςά, 1Н, 1=7,39 Гц, 1=1,02 Гц), 2,38 (з, 3Н), массспектроскопия (Е8Н) [М+Н]А теория 460, найдено 460.
Пример 41 (к). 6-[3-(Циклопропилкарбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(к) проводят, как описано в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют циклопропан карбоновую кислоту. 1Н ЯМР (СЭСЬ/МеОО) δ 8,52 (ά, 1Н, >3,9Ш), 8,09 (ά,
1Н, 1=8,5 Ш), 7,93 (з, 1Н), 7,85-7,80 (т, 3Н), 7,71-7,63 (т, 2Н), 7,55-7,48 (т, 3Н), 7,39 (1Н, ΐ, 1=7,8 Ш), 7,16 (1Н, ςά, 1=6,3, 1,5 Ш), 1,62-1,57 (т, 1Н), 1,25-1,84 (т, 2Н), 0,87-0,81 (т, 2Н), масс-спектрометрия с высоким разрешением (МАБЫ) С25Н2ЛО2 [М+Н+]А теория 409,1659, найдено 409,1660.
Пример 41(1). 6-[3-((2-В8-транс-Фенилциклопропил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-индазол.
Пример 41(1) получают, как описано в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновую кислоту. Ή ЯМР (СПС13/МеОЭ) δ 8,60 (ά, 1Н, .1 4,211ζ), 8,17 (ά, 1Н, >8,4Ш), 8,02 (з, 1Н), 7,91 (ΐ, 3Н, 1=8,1^), 7,78-7,71 (т, 2Н), 7,63-7,56 (т, 3Н), 7,47 (ΐ, 1Н), 7,32-7,12 (т, 5Н), 2,60-2,54 (т, 1Н), 1,94-1,90 (т, 1Н), 1,69 (ц, 1Н, 1=4,8Ш), 1,37-1,32 (т, 1Н), масс-спектрометрия с высоким разрешением С31Н24^О2, теория (М + I ΐ')/ζ 485,1993, найдено 485,1995.
Пример 41(т[МР107]). 6-[3-((3-Метилизоксазол-5-ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-индазол.
Пример 41(т) проводят, как описано в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 3метилизоксазол-5-карбоновую кислоту. 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 10,95 (1Н, з), 8,68 (1Н, ά, 1=4,2Ш),
8,44 (ά, 1Н, 1=8,7Н/), 8,35 (з, 1Н), 8,21-8,18 (т, 1Н,), 8,08 (ά, 1Н, 1=16,2Ш), 7,98 (з, 1Н), 7,87 (ΐά, 1Н, 1=7,5, 1,8Н2), 7,76-7,64 (т, 6Н), 7,37-7,33 (т, 1Н), 6,72 (з, 1Н) 3,36 (з, 3Н), масс-спектрометрия с высоким разрешением (МАБЭД С2бН19^О3 [М + Н+]А: Теория 450,1561, Найдено 450,1570.
Пример 41(п[МР108]). 6-[3-((3-1-Бутил-1метил-1Н-пиразол-5-ил)карбоксамидо)бензоил]3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(п) проводят, как описано в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 5трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту. 2Н ЯМР (СЭС^/МеОО) δ 8,59 (ά, 1Н, .1 4,811ζ), 8,14 (ά, 1Н, 1=8,4Ш), 8,08-8,04 (т, 1Н,), 7,98-7,92 (т, 3Н), 7,75 (ΐά, 1Н, 1=7,8, 1,8Н2), 7,68 (άά, 1Н, 1=8,4Ш), 7,61-7,56 (т, 3Н),
7,52 (ΐ, 1Н, 1=8,70 Гц), 7,25-7,21 (т, 1Н,), 6,75 (з,
15Ί
158
1Н,), 4,12 (к, 3Н), 1,30 (к, 9Н), масс-спектрометрия с высоким разрешением (МАЬЭЦ С30Н2^6О2 [М + 4+]/ζ: теория 505,2347, найдено 505,2353.
Пример 41 (о). 6-[3-((5-Хлоротиен-2-ил) карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1 Н-индазол.
Пример 41(о) проводят, как описано в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 5хлоротиофен-2-карбоновую кислоту. 'Н ЯМР (ДМСО^) δ 10,58 (к, 1Н,), 8,68 (ά, 1Н, Ι=4,24ζ),
8,43 (ά, 1Н, Ι=8,54ζ), 8,22 (к, 1Н,), 8,15 (ά!, 1Н, 1=7,5, 2,0 Гц), 8,08 (ά, 1Н, Ι=16,44ζ), 8,00-7,98 (т, 3Н), 7,88 (!ά, 1Н, 1=7,7, 1,94ζ), 7,78-7,62 (т, 4Н,), 7,33 (ά, 2Н, 1=4,14ζ), масс-спектрометрия с высоким разрешением (МАЬЭЦ С26Н17^О2С18 [М + НД/ζ: теория 485,0843, найдено 485,0853.
Пример 41(р). 6-[3-((1,3-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-индазол.
Пример 41(р) проводят, как описано в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 2,5диметил-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту. Жидкостная хроматография с высоким разрешением: В! 3,90 мин (100% спектр), 'Н ЯМР (СОСЬ3) δ 8,52 (ά, 1Н, I = 4,8 4ζ), 8,10 (ά, 1Н, 1=8,4 4ζ), 7,98 (ά, 1Н, 1=8,1 4ζ), 7,93 (к, 1Н,), 7,88-7,80 (т, 3Н), 7,71-7,62 (т, 2Н), 7,56-7,49 (т, 4Н), 7,44 (!, 1Н, 1=7,8 4ζ), 7,16 (άά, 1Н, 1=7,1, 4,8 4ζ), масс-спектрометрия с высоким разрешением (МАЬЭ!) С27Н22^О2. [М + 4+]/ζ: теория 463.1877, найдено 465.1889.
Пример 41(ς). 6-[3-((2-Хлоро-6-метилпиридин-4-ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]- 1Н-индазол.
Пример 41(ς) проводят, как описано в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 2хлоро-6-метилизоникотиновую кислоту. Жидкостная хроматография с высоким разрешением: В! 4,11 мин, (100% спектр), '11 ЯМР (ДМСОде) δ 10,77 (к, 1Н), 8,68 (ά, 1Н, Ι=3,94ζ), 8,44 (ά, 1Н, >8,4Ш), 8,28 (к, 1Н), 8,21 (ά!, 1Н, 1=6,9, 2,1 Гц), 8,08 (ά, 1Н, >16,2Ш), 7,98 (к, 1Н), 7,92-7,64 (т, 9Н), 7,35 (άά, 1Н, 1=6,6, 4,84ζ), 2,61 (к, 3Н).
Пример 41(г). 6-[3-((1-п-Пропил-3-метил1 Н-пиразол-5-ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(г) проводят, как описано в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 5метил-2-пропил-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту. 'Н ЯМР (ДМСО^) δ 10,29 (к, 1Н), 8,58 (ά, 1Н, 1=3,9 4ζ), 8,33 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,13 (к, 1Н), 8,10 (ά!, 1Н, 1=5,4, 2,1 4ζ), 7,96 (ά, 1Н, 1=16,5 4ζ), 7,87 (к, 1Н), 7,78 (!ά, 1Н, 1=7,5, 1,5 4ζ), 7,61-7,49 (т, 6Н), 7,24 (άά, 1Н, 1=6,9, 1,8 4ζ), 4,32 (!, 2Н, 1=6,90 4ζ), 1,69 (ς, 2Н, 1=7,2 4ζ), 0,77 (!, 3Н, 7,5 4ζ), масс-спектрометрия с высоким разрешением (МАМ)!) С28Н20СШ5О2, [М + 4+]/ζ: теория 491,2190, найдено 491,2203.
Пример 41 (к). 6-[3-(4-!-Бутилбензамидо) бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(к) проводят, как описано в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 4трет-бутилбензойную кислоту. Жидкостная хроматография с высоким разрешением: В! 4,67 мин, (100% спектр), 'Н ЯМР (ДМСО) δ 10,45 (к, 1Н), 8,44 (ά, 1Н, Ι=8,44ζ), 8,32 (к, 1Н), 8,22 (ά, 1Н, 1=7,5 4ζ), 8,07 (ά, 1Н, 1=16,5 4ζ), 7,99-7,95 (т , 3Н), 7,88 (!ά, 1Н, 1=7,7, 1,5 4ζ), 7,69-7,59 (т, 7Н), 7,38 (άά, 1Н, 13,5, 5,1 4ζ), 1,36 (к, 9Н).
Пример 41(!). 6-[3-((1-Аллил-3-метил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(!) проводят, как описано в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 2аллил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту. Жидкостная хроматография с высоким разрешением: В! 4,11 мин, (100% спектр), 1Н ЯМР (ДМСО) δ 10,46 (к, 1Н), 8,74 (!, 1Н, 1=5,1 Ш), 8,48 (ά, 1Н, 1=8,4 Βζ), 8,28 (к, 1Н), 8,22 (!, 1Н, 1=5,4, 2,1 Ш), 8,15-8,01 (т, 3Н), 7,39 (!ά, 1Н, 1=7,8, 1,8 Ш), 7,82-7,63 (т, 6Н) 7,39 (!ά, 1Н, 1=7,7, 1,5 Ш), 6,14-6,02 (т, 1Н), 5,22-5,03 (т, 4Н), 2,38 (к, 3Н), масс-спектрометрия с высоким
159
160 разрешением (МАЬЭТ) С29Н24^О2 (М + 1 Γ)ζ: теория 489,2034, найдено 489,2035.
Пример 41(и). 6-[3-((2-Хлоро-6-метоксипиридин-4-ил)карбоксамидо)бензоил]-3 -Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41 (и) проводят, как описано в примере 41 (а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 2хлоро-6-метоксиизоникотиновую кислоту.
Жидкостная хроматография с высоким разрешением Βΐ: 4,37 мин (100% спектр). 2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,74 (к, 1Н), 8,68 (б, 1Н, >3,6Ηζ),
8,44 (б, 1Н, 1=8,4 Ηζ), 8,28 (к, 1Н), 8,20 (ϊ6, 1Н, 1=6,6, 2,4 Ηζ), 8,07 (б, 1Н, 1=16,2 Ηζ), 7,98 (к, 1Н), 7,89 (бб, 1Н, 1=7,7, 1,8 Ηζ), 7,77-7,62 (т, 6Η), 7,38 (к, 1Η), 7,35 (бб, 1Н, 1=6,9, 1,8 Ηζ), 3,98 (к, 3Η).
Пример 41(ν). 6-[3-((3-Этил-1-метил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(ν) проводят, как описано в примере 41 (а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 5этил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту. Βΐ 4,16 мин, (100% спектр), 2Н ЯМР (ДМСОб6) δ 10,44 (к, 1Н), 8,73 (б, 1Н, >3,0Ηζ), 8,78 (б, 1Н, 8,7Ηζ), 8,30 (к, 1Н), 8,23 (б, 1Н, >6,9Ηζ), 8,14-8,03 (т, 2Н), 7,93 (ΐ, 1Н, 6,9Ηζ), 7,82-7,63 (т, 6Н), 7,40 (ΐ, 1Н, Ι=6,3Ηζ), 7,01 (к, 1Н), 4,12 (к, 1Н), 2,68 (ς, 2Н, 7,8Ηζ), 1,30 (ΐ, 3Η, >7,5Ηζ). Масс-спектрометрия с высоким разрешением (МА1.1)П С28Н24^О2 [Μ + Η+]/ζ: теория 477,2034, найдено 477,2054.
Пример 41 (\ν). 6-[3-((2-Хлоропиридин-4ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-
примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 2хлороизоникотиновую кислоту. Жидкостная хроматография с высоким разрешением Κΐ: 3,99 мин, (100% спектр), 2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,88 (к, 1Н), 7,33 (б, 2Н, 1=4,8Ηζ), 8,49 (б, 1Н, 1=8,4 Ηζ), 8,33 (к, 1Н), 8,26 (бб, 1Н, I = 6,9, 3,0 Ηζ),
8,12-7,91 (т, 5Н), 7,82-7,63 (т, 5Н), 7,40 (ΐ, 1Н, 1=4,8 Ηζ).
Пример 41(х). 6-[3-((1-Изопропил-3-метил1Н-пиразол-5-ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-индазол.
Пример 41(х) проводят, как описано в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 2изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту. Жидкостная хроматография с высоким разрешением: Кб 4,19 мин, (100% спектр), 2Н ЯМР (ДМСО) δ 10,46 (к, 1Н), 8,72 (ΐ, 1Н, 1=4,80 Ηζ), 8,48 (б, 1Н, 1=9,0 Ηζ), 8,31 (к, 1Н), 8,21 (ϊ6, 1Н, 1=9,6, 2,1 Ηζ), 8,15-7,98 (т, 2Н), 7,96-7,84 (т, 1Н), 7,82-7,65 (т, 5Н), 7,42-7,38 (т, 1Н),
6,88 (к, 1Н), 5,64-5,38 (т, 1Н), 2,32 (к, 3Н), 1,48 (б, 1Н, Ι=6,6Ηζ), масс-спектрометрия с высоким разрешением (МАЬЭТ) С29Н26Н5О2 [Μ + Η+]/ζ; теория 491,2190, найдено 491,2194.
Пример 41(у). 6-[3-(Изопропоксикарбониламино)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-индазол.
Пример 41(у) проводят, как описано в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют изопропил хлороформат. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,97 (к, 1Н), 8,72 (ΐ, 2Н, 1=4,8Ηζ), 8,47 (б, 1Н, Ι=8,7Ηζ), 8,34-7,96 (т, 3н), 8,01-7,87 (т, 2Н), 7,82-7,69 (т, 2Н), 7,52 (бб, 1Н, 1=7,5, 1,2Ηζ), 7,42-7,36 (т, 2Н), 3,68 (б, 2Н, >6,6Ηζ), 2,02 (т, 1Н), 1,02 (б, 6Н, Ι=6,6Ηζ), масс-спектрометрия с высоким разрешением (МАЬЭТ) С26Н24^О3 [М + Η+]/ζ: Анал. расч. 441,1921, найдено 441,1937.
Пример 41(ζ). 6-[3-((4-Хлоропиридин-2ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(ζ) проводят, как описано в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 4хлоропиридин-2-карбоновую кислоту. Жидкостная хроматография с высоким разрешением Κΐ: 4,40 мин, (100% спектр), 2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,99 (к, 1Н), 8,72 (б, 1Н, 1=5,4 Гц), 8,63 (б, 1Н, 1=3,9 Гц), 8,44 (к, 1Н), 8,38 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,25 (бб, 1Н, 1=6,6, 2,4 Гц), 8,16 (б, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,02 (б, 1Н, 1=16,2 Гц), 7,94 (к, 1Н), 7,86-7,80 (т, 2Н),
7,72-7,58 (т, 5Н), 7,29 (бб, 1Н, 1=6,9, 6,0Ηζ).
161
162
Пример 41(аа). 6-[3-(Пиридин-2-илкарбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)эте-
санию, приведенному в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют пиридин-2-карбоновую кислоту. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМФ-б6) δ 10,9 (δ, 1Н), 8,74 (т, 1Н), 8,63 (άά, 1Н, 1=4,78 Гц, 0,94 Гц), 8,46 (δ, 1Н), 8,38 (ά, 1Н, 1=8,48 Гц), 8,25 (άΐ, 1Н, 1=7,17 Гц, 1=2,05 Гц), 8,16 (άΐ, 1Н, 1=7,73 Гц, 1=1,04 Гц), 8,07 (ΐά, 1Н, 1=7,56 Гц, 1=1,67 Гц), 8,02 (ά, 1Н, 1=16,28 Гц), 7,95 (δ, 1Н), 7,83 (ΐά, 1Н, 1=7,65 Гц, 1=1,81 Гц), 7,22-7,66 (т, 4Н), 7,30 (ςά, 1Н, 1=7,40 Гц, 1=1,02 Гц), масс-спектроскопия (Е8Н) [Μ+Η]/ζ теория 446, найдено 446.
Пример 41(ЪЪ). 6-[3-(3-Метоксибензамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]1 Н-индазол.
Пример 41(ЪЪ) проводят, как описано в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 3метоксибензойную кислоту. 1Н ЯМР (ДМСО-ά^ δ 10,50 (δ, 1Н,), 8,67 (ά, 1Н, 1=3,9 Ηζ), 8,46 (ά, 1Η, 1=8,7 Ηζ), 8,33 (δ, 1Η), 8,22 (άΐ, 1Η, 1=7,8, 1,8), 8,08 (ά, 1Η, 1=15,0 Ηζ), 8,00 (δ, 1Η,), 7,78-
7,54 (т, 8Η), 7,51 (ΐ, 1Η, 7,8 Ηζ), 7,38-7,33 (т, 1Η), 7,23 (άά, 1Η, 1=7,5, 1,5 Ηζ), 3,90 (δ, 3Η), масс-спектрометрия с высоким разрешением (ΜΑΓΏΣ) С29Н22^О3, [Μ + Η+]/ζ: теория 475,1765, найдено 475,1763.
Пример 41(сс). 6-[3-(Феноксиамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(сс) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют фенил хлороформат. Т.пл. 212-217°С, 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άΟ δ 13,63 (δ, 1Н), 10,51 (δ, 1Н), 8,62 (ά, 1Η, 1=4,3 Гц), 8,36 (ά, 1Η, 1=8,6 Гц), 8,04-7,81 (т, 5Н), 7,71-7,40 (т, 7Н), 7,31-7,22 (т, 4Н), Е8IΜ8 т/ζ 461 [Μ + Н]+. Аналит. расчет для С28Н20К4ОГ0,3 Н2О (465,9 г мол-1): С 72,18; Н 4,46; Ν 11,33. Найдено: С 72,41; Н 4,63; Ν 11,57.
Пример 41(άά). 6-[3-(3,3-Диметилакриламидо)бензоил]-3 -Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]1 Н-индазол.
Пример 41(άά) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют 3,3-диметилакриловую кислоту. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-φ;) δ 13,6 (δ, 1Н), 10,2 (δ, 1Н), 8,63 (ά, 1Η, 1=3,81 Гц), 8,37 (ά, 1Η, 1=8,49 Гц), 8,12 (δ, 1Η), 8,02 (ά, 1Η, 1=16,34 Гц), 7,99 (ά, 1Η, 1=7,88 Гц), 7,83 (ΐά, 1Η, 1=7,67 Гц, 1=1,78 Гц), 7,70 (ά, 1Η, 1=7,85 Гц), 7,63 (άά, 1Η, 1=8,43 Гц, 1=1,23 Гц), 7,47 - 7,56 (т, 2Н),
7,29 (ςά, 1Н, 1=7,39 Гц, 1=0,99 Гц), 6,82 (т, 1Н, 1=6,9 Гц), 5,85 (δ, 1Н), 2,12 (δ, 3Н), 1,85 (δ, 3Н), масс-спектроскопия (Е8Н) [Μ+Η]/ζ теория 409, найдено 409. Аналит. расчет для С26Н22И4О2· 0,33 ТВМЕ: С 73,54; Н 5,80; Ν 12,41. Найдено: С 73,26; Н 5,76; Ν 12,36.
Пример 41(ее). 6-[3-((1-Этил-3-метил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)-4-метилбензоил]-3Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил ]-1 Н-индазол.
Пример 41 (ее) проводят, как описано в примере 41 (а), но вместо примера 40(а) используют пример 40(Ъ). 1Н ЯМР (ДМСО-ά^ δ 13,6 (δ, 1Н), 9,94 (δ, 1Н), 8,62 (ά, 1Η, 1=3,8 Гц), 8,36 (ά, 1Η, 1=8,51 Гц), 8,01 (ά, 1Η, 1=16,36 Гц), 7,91 (δ, 1Η), 7,84 (άά, 1Η, 1=7,66 Гц, 1=1,74 Гц), 7,81 (δ, 1Η), 7,70 (ά, 1Η, 1=7,9 Гц), 7,64 (ά, 1Η, 1=16,45 Гц), 7,62 (т, 2Η), 7,50 (ά, 1Η, 1=7,83 Гц), 7,29 (т, 1Η), 6,82 (δ, 1Η), 4,42 (ς, 2Η, 1=7,06 Гц), 2,36 (δ, 3Η), 2,21 (δ, 3Η), 1,30 (ΐ, 3Η, 1=7,09 Гц), массспектроскопия (Е8Н) [Μ+Η]/ζ теория 491, найдено 491. Аналит. расчет: С 71,00; Н 5,34; Ν 17,13. Найдено: С 70,80; Н 5,38; Ν 17,00.
Пример 41(ίί). 6-[3-((1-Аллил-3-метил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)-4-метилбензоил]-3Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил ]-1 Н-индазол.
Пример 41(ίί) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(ее), но вместо
2- этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют 2-аллил-5-метил-2Н-пиразол-
3- карбоновую кислоту. 1Н ЯМР (ДМСО-ά^ δ
13,6 (δ, 1Н), 9,98 (δ, 1Н), 8,62 (ά, 1Η, 1=4,60 Гц), 8,36 (ά, 1Η, 1=8,46 Гц), 8,01 (ά, 1Η, 1=16,37 Гц),
7,91 (δ, 1Η), 7,83 (ΐά, 1Η, 1=7,69 Гц, 1=1,77 Гц),
7,78 (ά, 1Η, 1= 1,73), 7,70 (ά, 1Η, 1=7,78 Гц), 7,59-
7,70 (т, 3Η), 7,50 (ά, 1Η, 1=8,01 Гц), 7,29 (ςά, 1Η, 1=7,46 Гц, 1=1,02 Гц), 6,86 (δ, 1Η), 5,95 (т, 1Η), 4,93-5,10 (т, 4Η), 2,34 (δ, 3Η), 2,22 (δ, 3Η),
163
164 жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (Е81+) [Μ+Η]/ζ теория 503, найдено 503. Аналит. расчет: С 71,70; Н 5,21; N 16,72. Найдено: С 70,98; Н 5,42; N 15,94.
Пример 41(дд). 6-(3-Ацетамидо-4-метилбензоил)-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-
Пример 41(дд) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(ее), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют ацетил хлорид. ’Н ЯМР (ΟΌ3ΘΌ) δ 8,57 (ά, 1Н, 1=4,90 Гц), 8,13 (ά, 1Н, 1=8,49 Гц), 7,99 (к, 1Н), 7,95 (ά, 1Н, 1=16,53 Гц),
7,89 (ά, 1Н, 1=1,46 Гц), 7,86 (ΐά, 1Н, 1=7,64 Гц, 1=1,73 Гц), 7,73 (ά, 1Н, 1=7,05 Гц), 7,62-7,69 (т, 2Н), 7,65 (ά, 1Н, 1= 16,48 Гц), 7,44 (ά, 1Н, 1=7,97 Гц), 7,32 (ςά, 1Н, 1=7,44 Гц, 1=1,03 Гц), 2,38 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н), жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Е81+) [Μ+Η]/ζ теория 397, найдено 397. Аналит. расчет: С 72,71; Н 5,08; N 14,13. Найдено: С 72,29; Н 5,09; N 13,98.
Пример 41(йй). 6-[3-((1,3-Диметил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)-4-метилбензоил]-3Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41 (НН) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(ее), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют 2,5-диметил-2Н-пиразол-3карбоновую кислоту. Жидкостная хроматография с высоким разрешением Κΐ: 3,92 мин, (100% спектр), ’Н ЯМР (ДМСО) δ 10,02 (к, 1Н), 8,74 (ά, 1Н, Ι=3,6Ηζ), 8,49 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,13 (ά, 1Н, 1=16,3Ηζ), 8,03 (к, 1Н), 7,96-7,93 (т, 2Н), 7,84-
7,72 (т, 4Н), 7,63 (ά, 1Н, 8,1Ηζ), 7,42 (άά, 1Н, 1=6,8, 1,5Ηζ), 6,95 (к, 1Н), 4,11 (к, 1Н), 2,48 (к, 1Н), 2,32 (к, 1Н).
Пример 41(ΐί). 6-[3-((1-и-Пропил-3-метил1Н-пиразол-5-ил)карбоксамидо)-4-метилбензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(ΐΐ) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(ее), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют 5-метил-2-пропил-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту. Жидкостная хроматография с высоким разрешением: Κΐ 4,16 мин, (100% спектр), ’Н ЯМР (ДМСО-ά^ δ 10,29 (к,
1Н), 8,58 (ά, 1Н, 3,9Ηζ), 8,33 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц),
8,13 (к, 1Н), 8,10 (άΐ, 1Н, 1=5,4, 2,1 Ηζ), 7,96 (ά, 1Н, 1=16,5 Ηζ), 7,87 (к, 1Н), 7,78 (ΐά, 1Н, 1=7,5, 1,5Ηζ), 7,61-7,49 (т, 6Н), 7,24 (άά, 1Н, 1=6,9,1,8 Ηζ), 4,32 (ΐ, 2Н, 1=6,90 Ηζ), 2,58 (к, 3Н), 2,22 (к, 3Н) 1,69 (ς, 2Н, 1=7,2 Ηζ), 0,77 (ΐ, 3Н, 7,5 Ηζ), масс-спектрометрия с высоким разрешением (МАЕМ) С3()Н2б^О2 [М + Η+]/ζ: теория 505,2347, найдено 505,2343.
Пример 41(щ). 6-[3-((3-Этил-1-метил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)-4-метилбензоил]-3Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(ϋ) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(ее), но вместо
2- этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют 5-этил-2-метил-2Н-пиразол-
3- карбоновую кислоту. ’Н ЯМР (ДМСО-ά^ δ
10,78 (к, 1Н), 9,43 (ά, 1Н, 1=3,0 Ηζ), 9,15 (ΐ, 1Н, 1=9,6 Ηζ), 8,82 (άά, 1Н, 1=16,4, 1,5 Ηζ), 8,72-8,61 (т, 2Н), 8,52-8,30 (т, 4Н), 8,10 (άά, 1Н, I = 6,9, 5,7), 7,93-7,89 (т, 1Н), 7,72-7,69 (т, 1Н), 4,85 (к, 3Н), 3,39 (ς, 2Н, I = 7,8 Ηζ), 3,17 (к, 3Н), 2,10 (ΐ, 3Н, 1=7,5 Ηζ), масс-спектрометрия с высоким разрешением (мАЬВ1) С29Н2^6О2 (М + Н+) т/ζ: теория 491,2190, найдено 491,2211.
Пример 41(кк). 6-[3-((1-Изопропил-3метил-1Н-пиразол-5-ил)карбоксамидо)-4-метоксибензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Ниндазол.
Пример 41(кк) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(ее), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют 2-изопропил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновую кислоту. Жидкостная хроматография с высоким разрешением: Κΐ 4,11 мин, (100% спектр), ’Н ЯМР (ДМСО^) δ 9,99 (к, 1Н), 8,68 (ά, 1Н, 1=3,6 Гц), 8,42 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,07 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,98 (к, 1Н), 7,67-
7,86 (т, 2Н), 7,77-7,65 (т, 4Н), 7,56 (ά, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,37-7,33 (т, 1Н), 6,82 (к, 1Н), 5,44-5,36 (т, 1Н), 2,42 (к, 3Н), 2,28 (к, 3Н), 1,42 (ά, 6Н, 1=6,6 Гц), Анал. расчет, (С30Н2!^6О2-0,2Н2О) Теория: С 5,63; N 16,54. Найдено С 70,57; Н 5,70; N 16,35.
Пример 41(11). 6-[2,4-Диметил-5-((1-Этил3-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбоксамидо)бензоил]-3 -Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-индазол
165
166
Пример 41(11) проводят, как описано в примере 41 (а), но вместо примера 40(а) используют пример 40(с). 1Н ЯМР (ДМСО-ά^ δ 13,6 (з, 1Н), 9,82 (з, 1Н), 8,63 (ά, 1Н, 1=3,84 Гц), 8,35 (ά, 1Н, 1=8,54 Гц), 8,00 (ά, 1Н, 1=16,37 Гц), 7,83 (з, 1Н), 7,83 (ΐά, 1Н, 1=7,65 Гц, 1=1,82 Гц), 7,69 (ά, 1Н, 1=7,89 Гц), 7,65 (άά, 1Н, I =8,52 Гц, 1=1,36 Гц), 7,62 (ά, 1Н, 1=16,34 Гц), 7,35 (з, 1Н), 7,32 (з, 1Н), 7,29 (ςά, 1Н, 1=7,42 Гц, 1=1,09 Гц), 6,78 (з, 1Н), 4,39 (ς, 2Н, 1=7,15 Гц), 2,30 (з, 3Н), 2,25 (з, 3Н), 2,19 (з, 3Н), 1,27 (ΐ, 3Н, 1=7,15 Гц), жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Ε8Ι+) [Μ+Η]/ζ теория 505, найдено 505.
Пример 41(тт). 6-[2,4-Диметил-5-((1,3диметил-1Н-пиразол-5-ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-индазол.
Пример 41(оо).
Пример 41(рр).
Пример 41(ςς).
Пример 41(тт) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(11), но 2,5диметил-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота используют вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3карбоновую кислоту. 1Н ЯМР (ДМСО-ά^ δ 13.6 (з, 1Н), 9.81 (з, 1Н), 8.62 (ά, 1Н, 1=3.81 Гц), 8.35 (ά, 1Н, 1=8.6 Гц), 8.00 (ά, 1Н, 1=16.36 Гц), 7.83 (άΐ, 1Н, 1=7.65 Гц, 1=1.8 Гц), 7.8 (з, 1Н), 7.69 (ά, 1Н, 1=7.88 Гц), 7.65 (άά, 1Н, 1=8.53 Гц, 1=1.36 Гц), 7.62 (ά, 1Н, 1=16.35 Гц), 7.36 (з, 1Н), 7.32 (з, 1Н), 7.29 (ςά, 1Н, 1=7.41 Гц, 1=1.03 Гц), 6.79 (з, 1н), 3.96 (з, 3Н), 2.30 (з, 3Н), 2.25 (з, 3Н), 2.18 (з, 3Н). Жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (Ε8Ι+) [Μ+Η]/ζ теория 491, найдено 491. Аналит. расчет: С 71.00; Н 5.34; N 17.13. Найдено: С 70.69; Н 5.57; N 16.26.
Пример 41(ηη). 6-(5-Ацетамидо-2,4диметиламинобензол)-3-Е-[2-(пиридин-2-ил) этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(гг).
Пример 41(зз).
Пример 41(ΐΐ).
Пример 41(ии).
Пример 41(νν).
Пример 41(ηη) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 41(11), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты используют ацетил хлорид. 1Н ЯМР (ДМСО-ά^ δ 13,6 (Ьз, 1Н), 9,34 (з, 1Н), 8,62 (ά, 1Н, 1=4,15 Гц), 8,33 (ά, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,86 (ά, 1Н, 1=16,36 Гц), 7,83 (ΐά, 1Н, 1=7,71 Гц, 1=1,82 Гц),
7,81 (з, 1Н), 7,69 (ά, 1Н, 1=7,84 Гц), 7,64 (άά, 1Н, 1=1,38 Гц), 7,62 (ά, 1Н, 1=16,46 Гц), 7,48 (з, Н),
7,29 (ςά, 1Н, 1=7,44 Гц, 1=1,02 Гц), 7,24 (з, 1Н),
2,27 (з, 3Н), 2,23 (з, 3Н), 2,02 (з, 3Н). Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (Ε8Ι+) [Μ+Η]/ζ теория 411, найдено 411.
Примеры 41(оо)-41(111) можно проводить аналогично описанию примера 41(а).
Пример 41(аа).
Пример 41(хх).
Пример 41(уу).
167
168
Пример 41(ζζ).
Пример 41(ааа).
Пример 41(ЬЬЬ).
Пример 41(ссс).
Пример 41(ббб).
Пример 41(ш).
Пример 41(ккк).
Пример 41(111).
Пример 42(а). 6-(3-Бензамидобензоил)-3-Е[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 41(еее).
Пример 41(£££).
Пример 42(а) получают из 6-(3-бензамидобензоил)-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил] -1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-индазола аналогично примеру 12. (0,58 г, 80,6%). Жидкостная хроматография с высоким разрешением 4,13 мин (98% спектр), 2Н ЯМР (СОС13) δ 8,66 (б, 1Н, 1=4,1 Гц), 8,24 (б, 1Н, >8,5Ηζ), 8,11-8,10 (ш, 3Н), 8,01-7,98 (ш, 4Н), 7,83 (1, 2Н, >7,1Ηζ),
7,72-7,53 (ш, 7Н), 7,30 (цб, 1Н, 1=5,2, 1,1ш), масс-спектрометрия с высоким разрешением (МАБЫ) С28Н20^О2, [М + Н+]А: теория 445,1664, найдено 445,1659. Анал. расчет. (С26Н19^О2-0.2Е1ОАс): С 75,87; Н 4,78; N 12,39.
Исходный материал получают следующим образом:
Пример 41(ддд).
Пример 41(111111).
Пример 41(ΐΐΐ).
В перемешиваемый раствор 6-иодо-3-((Е)стирил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Ниндазола (4,00 г, 8,40 ммоль), из примера 14, стадия ί), в атмосфере аргона добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (176 мг, 0,25 ммоль), 288 мг (1,0 ммоль) тетрабутиламмонийхлорида (ТВАС1 - катализатор фазового переноса), 1,54 мл (16,8 ммоль) 2-бутанола (сорастворитель), 16,8 ммоль анилида 3-бороновой кислоты и 3,48 г (25,2 ммоль) карбоната калия. Образовавшуюся смесь перемешивают в атмосфере монооксида углерода (СО) при 80°С, в течение 100 ч. После удаления растворителя путем концентрирования в вакууме, полученный остаток разбавляют 400 мл этилацетата и экстрагируют 2 раза (по 150 мл) насыщенным
169
170 раствором хлорида натрия, 2 раза (по 50 мл) насыщенным раствором бикарбоната натрия и 2 раза водой (по 50 мл), затем органический слой фильтруют через диоксид кремния (20 мл). Затем органический фильтрат концентрируют в вакууме, получая масло янтарного цвета. При очистке этого масла методом флэш-хроматографии с использованием смеси гексан:этилацетат (7:3) получают 2,38 г 6-(3-аминобензоил)-3-((Е)-стирил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазола (выход 61%) в виде янтарного масла. Спектр ЯМР 1Н (в СПСЕ,), δ:
8,84 (бб, 1Н, 1=8,70, 0,90 Гц), 8,02 (δ, 1Н), 7,77 (бб, 1Н, 1=8,40, 1,50 Ηζ), 7,62-7,59 (ш, 2Н), 7,40 (ΐ, 2Н, 1=7,20 Ηζ), 7,38-7,24 (ш, 4Н), 7,22-7,19 (ш, 3Н), 6,98 (бф 1Н, 1=8,30, 0,90 Ηζ), 3,83 (Ьг8, 2Н,), 3,61 (ΐ, 2Н, 1=8,10 Ηζ), 0,91 (ΐ, 2Н, 1=7,20 Ηζ), -0,17 (δ, 9Н).
(ϋ)
К перемешиваемому раствору 6-(3аминобензоил)-3-((Е)-стирил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазола (3,22 г, 6,87 ммол) в метилен хлориде (10 мл) в атмосфере аргона добавляют бензоил хлорид (0,95 мл, 8,37 ммол) и пиридин (0,67 мл, 3,22 ммол). Через 2 ч раствор разбавляют 100 мл ЕЮАс и промывают насыщенным раствором №1С1 (1 х 50 мл), лимонной кислотой (1М, 2,5 рН, 2 х 50 мл) и смесью (50:50) NаНСОз/вода (2 х 50 мл). Органический слой высушивают над №ь8О4 и фильтруют через 20 мл кремнезема. Органический слой сгущают в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества. После очистки флэш-хроматографией через кремнезем с разбавлением смесью гексан: ЕЮАс (7:3) получают 6-(3 -бензамидобензоил)-3-((Е)-стирил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол в виде желтой пены (3,22 г, выход 85,1%). 1Н ЯМР (СБС1з) δ 8,19 (б, 1Н, 1=8,7 Ηζ), 8,16 (δ, 1Н,),
8,11-8,10 (ш, 2Н), 8,03-7,93 (ш, 3Н), 7,82 (бб, 1Н, 1=8,4, 1,2 Ηζ), 7,70-7,67 (ш, 3Н), 7,64-7,54 (ш, 5Н), 7,48 (ΐ, 2Н, 1=14,1 Ηζ) 7,39 (1Н, б, 1=7,2 Ηζ).
стирил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Ниндазола (2,35 г, 4,07 ммол) в метиленхлориде (45,6 мл) при перемешивании охлаждают до -45°С баней из ацетонитрила и сухого льда (двуокись углерода). Далее барботируют через раствор озон с расходом 1,5 л/мин, 60 А в течение 15 мин. Реакционную смесь гасят введением сероводорода (2,5 мл) и согревают до 25°С. Удаляют метилен хлорид сгущением в вакууме.
Остаток очищают кремнеземом разбавлением смесью гексан : ЕЮАс (7:3) и получают 6-(3бензамидобензоил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбоксиальдегид в виде кремовой пены (1,74 г, выход 85%). Жидкостная хроматография с высоким разрешением. 3,78 мин (100% спектр); 1Н ЯМР (ДМСО-бе) δ
10,77 (δ, 1Н), 10,42 (δ, 1Н), 8,46-8,39 (ш, 2Н),
8,31 (ύΐ, 1Н, 1=6,0, 1,8 Гц), 8,19 (δ, 1Н,), 8,11-8,07 (ш, 2Н,), 7,91 (бб, 1Н, 1=6,0, 1,2 Ηζ), 7,70-7,64 (ш, 5Н), 5,81 (δ, 2Н) 3,68 (ΐ, 2Н, 1=6,9 Ηζ), 0,98 (ΐ,
пиколитрифенилфосфония хлорида с гидридом натрия (2,23 г, 4,91 ммол) охлажденному до -78°С, добавляют 6-(3-бензамидобензоил)-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3карбоксиальдегид (1,26 г, 2,46 ммол) в 5 мл безводного ТГФ при продувке аргоном, перемешивают в течение 1 ч при 0°С и гасят смесью СН3СООН/МеОН (1:1, 1 мл). Реакционную смесь разбавляют 100 мл ЕЮАс и делят между насыщенным раствором №1С1 (1 х 50 мл), и насыщенным раствором NаΗСО3 (2 х 50 мл), а затем органический слой высушивают над №ь8О4 и фильтруют через 20 мл кремнеземной насадки (смесь 3:1 транс/цис). После очистки ротором из 4 мм кремнезема с разбавлением смесью гексан/ЕЮАс (1:1) получают 6-(3бензамидобензоил)-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Ниндазол в результате сгущения в виде желтого твердого вещества (1,05 г, 62%). 1Н ЯМР (СБС1з) δ 8,62 (б, 1Н, 1=4,1 Гц), 8,22 (б, 1Н, 1=8,5 Ηζ), 8,11-8,10 (ш, 3Н), 8,01-7,98 (ш, 4Н),
7,83 (ΐ, 2Н, 1=7,1 Ηζ), 7,72-7,53 (ш, 7Н), 7,30 (дб, 1Н, 1=5,2, 1,1 Ηζ), 5,81 (δ, 2Н) 3,68 (ΐ, 2Н, 1=6,9 Ηζ), 0,98 (ΐ, 2Η, 1=6,7 Ηζ), 0,02 (δ, 9Η).
Пример 42(Ь). 6-(3-Бензамидобензоил)-3(1Н-бензоимидазол-2-ил)-1Н-индазол.
Пример 42(Ь) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 42(а), но этап (ίν) заменяют следующим: к альдегиду, приготовленному в примере 42(а), этап (ш), добавляют 1,2-диаминобензол (0,011 г, 011 ммол), элементарную серу (сорт фармацевтической чистоты по Фармакопее США, 0,4 г, 0,1201 ммол) и 2 мл безводного ДМФ, и смесь согревают до 90°С в течение 18 ч и охлаждают до 25°С. Реакционную смесь разбавляют 10 мл этилацетата и промывают насыщенным раствором №1С1 (1 Х 10
171
172 мл), NаНСОз (1Х10 Мл) и водой 10 мл, высушивают над №18О+ фильтруют через тефлоновый фильтр 0,22 мкм и сгущают до янтарного масла. Очистка радиальной хроматографией с последующим осаждением из 2 мл метилен хлорида и гексана (2 мл) дает промежуточный продукт в виде белого осадка. 1Н ЯМР (ацетон-66) δ 8,81 (ά, 1Н, >8,6), 8,30-8,25 (т, 2Н), 8,11 (δ, 1Н), 8,02-7,99 (т, 2Н), 7,79 (ΐά, 2Н, 1=12,2, 1,2Ήζ), 7,63-7,47 (т, 7Н), 7,28-7,40 (т, 2Н), массспектрометрия с высоким разрешением (МАЬБ]) т/ζ С28Н19N5О2 теория (М + Н+): 458,1617, найдено 458,1632.
Пример 42(с). 6-(3-Бензамидобензоил)-3-Е[2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 42(с) проводят, как описано в примере 42(а), но вместо 2-пиколитрифенилфосфония хлорида на этапе (ίν) используют
4-(2-метилтиазол)метилтрифенилфосфония хлорид. 1Н ЯМР (ДМСО) δ 8,11-8,01 (т, 4Н), 7,92 (ά, 2Н, ^=6,9Нζ), 7,76-7,71 (т, 2Н), 7,65-7,62 (т, 1Н), 7,56-7,48 (т, 5Н,), 7,15 (δ, 1Н), 2,81 (δ, 3Н), масс-спектрометрия с высоким разрешением (МАЬБ]) С27Н20ЩО28 [М + Ή+]/ζ: теория (М + Н+) 465,1380, найдено 465,1373.
Пример 42(ά). 6-(3-Бензамидобензоил)-3(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индазол.
Пример 42(ά), как описано в примере 42(Ь), но вместо 1,2-диаминобензола используют 1,2-диамин-2-пиридин. Жидкостная хроматография с высоким разрешением: 3,88 мин (95% спектр); 1Н ЯМР (ДМСО-ά.) δ 10,62 (δ, 1Н), 8,83 (ά, 1Н, .1 8,411/+ 8,53 (δ, 1Н), 8,43 (δ, 1Н), 8,32 (άΐ, 1Н, 1=6,9, 1,8Ήζ), 8,15 (ά, 1Ь, 1=12,9Ήζ), 8,11-8,10 (т, 2Н), 7,91 (ά, 1Н, ^=9,0Нζ), 7,72-7,65 (т, 6Н), 7,43 (άά, 1Н, 1=6,3, 4,8Ήζ), масс-спектрометрия с высоким разрешением (МАЬОЦ т/ζ С2-Н|ХМ-,О2 Теория (М + Н+): 459,1564, Найдено 459,1558. Анал. расчет. (С27Н1^6О2-0.4СН2С12).
Теория С 66,83; Н 3,85; N 17,07. Найдено: С 66,93; Н 4,04, N 16,68.
Пример 42(е). 6-(3-Бензамидобензоил)-3-ЕЩ-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)иминометил]-1Н-
Пример 42(е) проводят аналогично примеру 42(а), но вместо 2-пиколитрифенилфосфония хлорида и гидрида калия при 23 °С используют 4-амино-1,2,4-триазол и РРТ8 при 80°С. Жидко стная хроматография с высоким разрешением Κ 4,05 мин (96% спектр); 1Н ЯМР (ДМСО-ά.) δ
10,58 (δ, 1Н), 9,53 (δ, 1Н), 9,40 (δ, 2Н), 8,56 (ά, 1Н, .1 ΚΛΉ/Λ 8,38 (δ, 1Н), 8,26 (άΐ, 1Н, 1=7,2, 2,1Ήζ), 8,13 (δ, 1Н), 8,08-8,05 (т, 2Н), 7,73-7,67 (т, 5Н), масс-спектрометрия с высоким разрешением (МАЬОЦ С24Н17^О2 [М + Ή+]/ζ: теория 436,1516, найдено 436,1510. Анал. расчет. (С24Н17^О2-0,4 гексан) теория С 66,18; Н 4,67; N 20,47. Найдено: С 65,78; Н 4,87, N 20,47.
Пример 43. 6-(3-Бензамидобензоил)-3-Е[2-(2-формамидофенил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 43 получают из 6-(3-бензамидобензоил)-3-Е-(2-формамидофенил)этенил-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазола аналогично описанию примера 11. 18 мг (36%). Жидкостная хроматография с высоким разрешением Κ1: 4,19 мин, 1Н ЯМР (СОС13) δ 8,43-
7,92 (т, 6Н), 7,68-7,49 (т, 4Н) 7,39-7,36 (т, 3Н), 7,32-7,21 (т, 2Н), 7,09-7,00 (т, 2Н), 6,91-6,84 (т, 1Н), масс-спектрометрия с высоким разрешением (МАЬОЦ С30Н22Ы4О3 [М + №|/х: теория 509,1590, найдено 509,1580. Анал. расчет. (С30Н22Ы4О3-0.3Н2О) Теория: С 73,25; Н 4,63; N 11,39. Найдено: С 73,10; Н 4,58; N 11,28.
Исходный материал готовят следующим
6-(3-Бензамидобензоил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбоксиальдегид (приготовленный в примере 42(а), этап (ίίί)) превращают в 6-(3-бензамидобензоил)-3-Е(2-нитрофенил)этенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол аналогично примеру 42(а), этап (ίν), но вместо 2-пиколитрифенилфосфония хлорида используют (2-нитробензил) трифенилфосфония бромида моногидрат (0,19 г, 79%). 1Н ЯМР (СОС13) δ 8,15-7,93 (т, 5Н), 7,89-
7,86 (т, 3Н), 7,54-7,41 (т, 6Н), 7,36-7,35 (т, 2Н), 7,21-7,18 (т, 2Н), 7,03-6,91 (т, 1Н), 3,64-
6-(3-Бензамидобензоил)-3-Е-(2-нитрофенил)этенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)1Н-индазол (0,19, 0,32 ммол) растворяют в 3 мл ДМФ, обрабатывают 8пС12 (0,26 г, 1,40 ммол) и водой (0,037 мл, 1,87 ммол) и перемешивают в течение 3 ч при 50°С. Реакцию прекращают при
173
174
25°С 0,5 мл 3N №О11, и удаляют осадок фильтрованием через Целит. Раствор затем делят между 50/50 насыщенным раствором NаНСО3 и водой (2 х 30 мл), и органический слой фильтруют через пробку из кремнезема, получая 6-(3бензамидобензоил)-3-Е-(2-аминофенил)этенил1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол в виде янтарного масла (0,17 г, 92 %). Продукт используют без дальнейшей очистки.
(>»)
6-(3-Бензамидобензоил)-3-Е-(2-аминофенил)этенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)1Н-индазол (0,17, 0,28 ммол) растворяют в 3 мл метилен хлорида. К раствору добавляют по каплям пентафторофениловый эфир муравьиной кислоты (0,12 г, 0,56 ммол). Через 3 ч реакционную смесь разбавляют 40 мл Е1ОАс и промывают 50/50 №11СО3 (2 х 30 мл), и органический слой фильтруют через пробку из кремнезема. Остаток очищают радиальной хроматографией с кремнеземом с разбавлением смесью гексан : ΕΏΑ^Η^^ (1:1:1), получая 6-(3-бензамидобензоил)-3-Е-(2-формамидофенил)этенил-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол в виде прозрачного масла (63 мг, 40%). 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8,48-8,36 (т, 1Н), 8,20-7,84 (т, 4Н),
7,61-7,52 (т, 5Н), 7,41-7,32 (т, 4Н), 7,26-7,01 (т, 4Н), 6,82 (1, 1Н, >14,2Ηζ), 3,48-3,23 (т, 2Н), 0,95-0,87 (т, 2Н), -0,05 (5, 9Н).
Пример 44. 6-(3-Аминобензоил)-3-Е-[№ (пиррол-1-ил)иминометил]-1 Н-индазол.
Пример 44 проводят с исходным материалом, описанным ниже, аналогично описанию примера 12. К 5т 0,6, р 0,5 (этилацетат): 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,8 (5, 1Н), 8,5 (б, 1Н),
7,95 (5, 1Н), 7,75 (б, 1Н), 7,45-7,3 (т, 7Н), 7,2 (т, 1Н), 6,40 (5, 2Н).
Исходный материал получают следующим
аминопиррол (67 мкл, 0,66 ммол, 1,3 экв.) перемешивают вместе в толуоле (2 мл). К этой смеси добавляют РРТ8 (1 мг), и раствор нагревают до 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают и делят между смесью 2:8 этилацетат-гексан и водой.
Органический материал сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают при пониженном давлении. Продукт кристаллизуют из дихлорметана (0,5 мл) и метанола (2 мл) (215,7 мг, 91%): 1Н ЯМР (300 МГц, С6Э6) δ 8,71 (5, 1Н), 8,25 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 8,08 (5, 1Н), 7,75 (б, 1Н, 1=8,5 Гц),
1,15 ммол, 1 экв.), 3-аминофенил бороновой кислоты (236 мг, 1,72 ммол, 1,5 экв.),
РбС12(РРй3)2 (24 мг, 0,034 мг, 0,03 экв.), и карбоната калия собирают в анизоле (6,7 мл) в атмосфере окиси углерода (1 атм). Смесь нагревают до 80°С в течение 14ч. Смесь охлаждают и делят между этилацетатом и водой. Органику промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, и органический слой отделяют. Органический материал сушат над сульфатом натрия, сливают и сгущают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле (50 мл кремнезема: смесь 2:8-3:7 этилацетат-гексан) дает анилиновый продукт в виде твердого вещества (331 мг, 63%): К 5т 0,60, р 0,21 (смесь этилацетат-гексан 3:7); 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,75 (5, 1Н), 8,51 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,06 (5, 1Н), 7,76 (бб, 1Н, 1=1,3,
8,4 Гц), 7,26 (т, 3Н), 7,17 (т, 2Н), 6,92 (т, 1Н),
6,31 (1, 1Н, 1=2,3 Гц), 5,79 (5, 2Н), 3,84 (Ь5, 2Н),
3,60 (1, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,91 (1, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,08 (5, 9Н). Жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией 4.98 мин (полож.) [М+Н]// теория 460, найдено 460.
Пример 45(а). 6-[3-(Индол-4-илкарбоксамидо)бензоил]-3-Е-[№(пиррол-1-ил)иминометил]-1Н-индазол.
Пример 45(а) готовят из примера 44 аналогично описанию примера 12(б), но вместо 5метил-тиазол-2-карбоновой кислоты используют индол-4-карбоновую кислоту: Кг 5т 0,0, р 0,2 (смесь этилацетат-бензол 1:3); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,84 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,39 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 8,02 (5, 1н), 7,86 (т, 2Н), 7,66 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,52-7,40 (т, 4Н), 7,27-7,07 (т, 5Н), 6,83 (5, 1Н), 6,21 (5, 2н).
Пример 45(Ь). 6-(3-Бензамидобензоил)-3Е-[№(пиррол-1-ил)иминометил]-1Н-индазол.
175
176
Пример 45(Ь) готовят из примера 44 аналогично описанию примера 12(б), но вместо 5метил-тиазол-2-карбоновой кислоты и НАТи используют бензоил хлорид: 2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 11,9 (Ь8, 1Н), 8,70 (8, 1Н), 8,43 (8, 1Н),
8,39 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,99 (8, 1Н), 7,9-7,8 (т, 4Н), 7,65 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,48 (ΐ, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,42-7,35 (т, 3Н), 7,20 (ΐ, 2Н, 2,2 Гц), 6,28 (ΐ, 2Н, I = 2,2 Гц).
Пример 46. 6-[№(3-Аминофенил)амино]-3Е-стирил-1 Н-индазол.
Пример 46 проводят с исходным материалом аналогично описанию примера 13(1). 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 12,6 (8, 1Н), 8,07 (8, 1Н), 7,97 (б, 1Н, 1=8,73 Гц), 7,69 (б, 1Н, 1=8,49 Гц), 7,40 (т, 4Н), 7,28 (т, 1Н), 7,06 (б, 1Н, 1=1,49 Гц), 6,44 (ΐ, 1Н, 1=1,98 Гц), 6,34 (т, 1Н),
6,14 (бб, 1Н, 1=7,88 Гц, 1=1,26 Гц), 5,01 (Ь8, 2Н). (1)
Соединение, приготовленное в примере 11, этап (ν), превращают в 6-^-(3-нитрофенил) амино]-3-Е-стирил-1 Н-индазол аналогично описанию примера 12. 2Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,0 (т, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 7,64 (б, 2Н, 1=7,86 Гц),
7,41-7,56 (т, 6Н), 7,33 (т, 2Н), 7,08 (б, 1Н, 1=8,67 Гц), масс-спектроскопия (Ε8Ι+) [М+Щ/ζ теория 357, найдено 357, теория: С 70,77; Н 4,53; N 15,72, Найдено: С 69,18; Н 4,51; N 15,30.
Пример 47. 6-^-(3-Бензамидо-4-фторофенил)амино]-3-Е-стирил-1Н-индазол.
6-^-(3-Бензамидо-4-фторофенил)амино]1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3 -Е-стирил1Н-индазол превращают в пример 47 аналогично описанию примера 11. 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 12,6 (8, 1Н), 10,0 (8, 1Н)), 8,38 (Ь8, 1Н), 8,02 (б, 1Н, 1=8,78), 7,98 (б, 2Н, 1=6,87 Гц),
7,69 (б, 2Н, 1=7,27 Гц), 7,48-7,61 (т, 4Н), 7,45 (8, 2Н), 7,40 (ΐ, 2Н, 1=7,28 Гц), 7,53-7,30 (ΐ, 2Н, 1=7,28 Гц), 7,53-7,30 (т, 2Н), 7,07 (б, 1Н, 1=1,55 Гц), 7,03 (т, 1Н), 6,95 (бб, 1Н, 1=8,79 Гц, 1=1,85 Гц), масс-спектроскопия (Ε8Ι+) [М+Щ/ζ теория 449, найдено 449. Аналит. расчет: С 74,98, Н 4,72, N 12,49. Найдено: С 74,29, Н 4,76, N 12,12. Исходный материал получают следующим об-
К раствору 2-фторо-5-нитрофениламин (3,12 г, 20 ммол) в дихлорметане (20 мл) при 23°С в атмосфере аргона добавляют пиридин (1,94 мл, 24 ммол) и бензоилхлорид (2,8 мл, 24 ммол). Через 45 мин образуется белый осадок. Реакционную смесь сгущают в вакууме, а затем разбавляют водой и фильтруют с получением белого твердого вещества, которое взвешивают в МеОН и снова фильтруют, получая N-(2фторо-5-нитрофенил)бензамид (4,86 г, 93%). 2Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 9,48 (бб, 1Н, 1=6,8 Гц, 1=2,81 Гц), 8,17 (Ь8, 1Н), 8,03 (т, 1н), 7,92 (т, 2Н), 7,52-7,65 (т, 3Н), 7,31 (б, 1Н, 1=9,2 Гц).
(й)
Смесь ^(2-фторо-5-нитрофенил)бензамида (4,86 г, 18,7 ммол) и 10% Рб/С (486 мг) в смеси 1:1 ТГФ-МеОН (80 мл) при 23°С. Через 2,5 ч реакционную смесь фильтруют через Целит и сгущают с получением №(5-Амино-2фторофенил)бензамида (3,92 г, 91%). Массспектроскопия (Ε8Ι+) [М+Щ/ζ теория 231, найдено 231.
(111)
6-^-(3-Бензамидо-4-фторофенил)амино]1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3-Е-стирил1 Н-индазол получают аналогично примеру 48(а), этап (ίίί), но в качестве исходного материала используют №(5-амино-2-фторофенил) бензамид, и соединение, приготовленное в примере 14, этап (ΐ). 2Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ
8,38 (бб, 1Н, 1=6,84 Гц, 1=2,73 Гц), 8,09 (б, 1Н, 1=3,08 Гц), 7,86-7,91 (т, 3Н), 7,48-7,61 (т, 5Н), 7,28-7,45 (т, 4Н), 7,19 (б, 1Н, 1=1,7 Гц), 7,08 (бб, 1Н, 1=10,48 Гц), 6,90-6,96 (т, 2Н), 6,03 (Ь8, 1Н),
5,66 (8, 2Н), 3,62 (ΐ, 2Н,Д=8,14 Гц), 0,91 (ΐ, 2Н, 1=8,32 Гц), 0,0 (8, 9Н), масс-спектроскопия (Ε8Ι+) [М+Щ/ζ теория 579, найдено 579. Аналит. расчет: С 70,56, Н 6,10, N 9,68. Найдено: С
20,26, Н 6,08, N 9,16.
Пример 48(а). 6-[№(5-((1-Этил-3-метил1 Н-пиразол-5-ил)карбоксамидо)-2-фторо-4метилфенил)амино]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-индазол.
Пример 48(а) проводят аналогично примеру 41 (а) с использованием описанного ниже исходного материала. 1Н ЯМР (300 МГц,
СО3ОО) δ 8,54 (б, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,95 (б, 1Н, 1=9,49 Гц), 7,84 (ϊ6, 1Н, 1=7,71 Гц, 1=1,78 Гц),
7,70 (б, 1Н, 1=7,95 Гц), 7,53 (б, 1Н, 1=16,59 Гц),
177
178
7,40 (ά, 1Η, 1=7,92 Гц), 7,29 (ςά, 1Н, 1=7,45 Гц, 1=1,07 Гц), 7,11 (ά, 1Н, 1=11,8), 7,03 - 7,06 (т, 2Н), 6,71 (δ, 1Н), 4,50 (ф 2Н, 1=7,16 Гц), 2,27 (δ, 3Н), 2,26 (з, 3Н), 1,38 (ΐ, 3Н, 1=7,11 Гц), массспектроскопия (Е81+) [М+Щ/ζ теория 496, найдено 496. Аналит. расчет: С 67,86; Н 5,29; N 19,79. Найдено: С 66,24; Н 5,50; N 18,61.
Исходный материал получают следующим
Смесь 1-фторо-5-метил-2,4-динитробензола (1,0 г, 5 ммол) и 10% Ρά/С (200 мг) в МеОН (20 мл) при 23 °С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через Целит и сгущают. Очисткой хроматографией на силикагеле (смесь 1: 1 этилацетат-гексан) получают 4-фторо-6-метилбензол-1,3-диамин (613 мг, 87%).
(«)
К раствору (2-триметилсиналинэтил)(4нитрофенил)карбоната (566 мг, 2 ммол) в ДМФ (4 мл) при 23 °С в атмосфере аргона добавляют ДМАП (12 мг, 0,1 ммол), Б1ЕЛ (0,35 мл, 2 ммол) и 4-фторо-6-метилбензол-1,3-диамин. Полученный раствор нагревают до 50°С в течение 48 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NаНСΟз (водн.) и экстрагируют ЕЮАс (3х 20 мл). Удаляют ЕЮАс в вакууме, и остаток снова растворяют в ЕьО. а затем промывают 3N №1ОН (водн.), водой и рассолом, высушивают №28О4, фильтруют и сгущают. Очистка хроматографией на силикагеле (смесь 2:8-7:3 этилацетат-гексан) дает 2-триметилсиланилэтиловый эфир (5-амино-4-фторо-2метилфенил)карбаминовой кислоты (160 мг, 28%). Масс-спектроскопия (Е81+) [М+Щ/ζ тео-
винил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Ниндазола (224 мг, 0,47 ммол), 2-триметилсиланилэтилового эфира (5-амино-4-фторо-2метилфенил)карбаминовой кислоты (160 мг, 0,56 ммол), С82СО3 (214 мг, 0,66 ммол), Рс1СЕ(РР11;Е (5,4 мг, 0,0059 ммол) и ВГИАБ (10 мг, 0,0176 ммол) в атмосфере аргона при 23°С добавляют толуол (0,5 мл). Полученную смесь нагревают до 80°С в течение 16ч. Реакционную смесь охлаждают до 23°С, а затем разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3 х 50 мл). Органику промывают водой (30 мл) и рассолом (30 мл), высушивают №28О4, фильтруют и сгущают в пену. В колонке с силикагелем (3:7 этилацетатгексан) получают 2-триметилсиланилэтиловый эфир {4-фторо-2-метил-5-[3((Е)-2-пиридин-2-илвинил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-6-иламино]фенил}карбаминовой кислоты (98 мг, 33%). Тонкослойная жидкостная хроматография (смесь 73 гексан-этилацетат) Κ£ зт 0,42, Κ£ р 0,23, 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,64 (άά, 1Н, 1=4,79Ηζ, 1=0,86 Гц), 7,94 (ά, 1Н, 1=8,71 Гц), 7,91 (Ьз, 1Н), 7,86 (ά, 1Н, 1=16,41 Гц), 7,69 (ΐά, 1Н, 1=7,72 Гц, 1=1,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=16,44 Гц), 7,49 (ά, 1Н, 1=7,91 Гц), 7,17 (ςά, 1Н, 1=7,44 Гц, 1=0,98 Гц), 6,99 (άά, 1Н, 1=8,67 Гц, 1=1,89 Гц), 6,93 (ά, 1Н, 1=11,2 Гц),
6.25 (Ьз, 1Н), 5,95 (ά, 1Н, 1=1,97 Гц), 5,70 (δ, 2Н),
4.25 (ΐ, 2Н, 1=8,53 Гц), 3,60 (ΐ, 2Н, 1=8,24 Гц), 2,22 (δ, 3Н) 1,04 (ΐ, 2Н, 1=8,54 Гц), 0,9 (ΐ, 2Н, 1=8,25 Гц), 0,05 (δ, 9Н), 0,0 (δ, 9Н), 13С ЯМР (СБС13, 75 МГц) δ 156,0, 154,4, 149,8, 142,9,
142,8, 142,5, 136,6, 132,1, 130,1, 130,5, 128,7,
128,5, 124,3, 122,2, 122,0, 121,8, 118,2, 117,3, 117,0, 115,1, 95,2, 77,6, 77,4, 66,5, 63,7, 17,9, 17,2, -1,3, ИК Фурье-спектрометрия см-1: 3326, 2947, 1716, 1617, 1534, 1514, 1244, 1057, массспектроскопия (Е81+) [М+Щ/ζ теория 634, най-
Указанный выше анилин получают аналогично примеру 11. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОБ) δ
8,54 (т, 1Н), 7,91 (άά, 1Н, 1=8,74 Гц, 1=0,58 Гц),
7,83 (ΐά, 1Н, 1=7,72 Гц, 1=1,79 Гц), 7,80 (ά, 1Н, 1=16,52 Гц), 7,69 (ά, 1Н, 1=7,98 Гц), 7,52 (ά, 1Н, 1=16,58 Гц), 7,29 (ςά, 1Н, 1=7,43 Гц, 1=1,07 Гц),
6,94-6,99 (т, 2Н), 6,83 (ά, 1Н, 1=11,98 Гц), 6,82 (ά, 1Н, 1=7,49 Гц), 2,15 (δ, 3Н), масс- спектроскопия (Е81+) [М+Ηφζ теория 360, найдено 360.
Пример 48(Ь). 6-[№(5-((1,3-Диметил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)-2-фторо-4-метилфенил)амино]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-
меру 48(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты используют 2,5диметил-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ 12,8 (δ, 1Н), 9,71 (δ, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 8,11 (δ, 1Н), 8,00 (ά, 1Н, 1=8,75 Гц), 7,87 (ά, 1Н, 1=16,37 Гц), 7,80 (ΐά, 1Н, 1=7,66 Гц, 1=1,81 Гц), 7,64 (ά, 1Н, 1=7,88 Гц), 7,49 (ά, 1Н, 1=16,38 Гц), 7,34 (ά, 1Н, 1=8,16 Гц), 7,26 (т, 1Н), 7,21 (ά, 1Н, 1=12,14 Гц), 6,97 (άά, 1Н, 1=8,76 Гц), 6,88 (δ, 1Н), 6,79 (δ, 1Н), 3,98 (δ, 3Н), 2,20 (δ,
179
180
3Н), 2,19 (δ, 3Н), масс-спектроскопия (Е8Н) [М+Ηφζ теория 482, найдено 482. Аналит. расчет: С 67,35; Н 5,02; N 20,36. Найдено: С 66,83; Н 5,25; N 19,68.
Пример 49(а). 6-^-(3-((1,3-Диметил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)-4-фторофенил) амино]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Ниндазол.
Пример 49(а) аналогично примеру 48(а), но вместо 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты на этапе (ш) используют 2,5диметил-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту;
вместо 2-триметилсиланилэтилового эфира (5амино-4-фторо-2-метилфенил)карбаминовой кислоты используют 2-триметилсиланилэтиловый эфир (5-амино-2-фторофенил)карбаминовой кислоты, приготовленный, как описано ниже; используют ЭМЕ в качестве растворителя и бифенил-2-ил-дициклогексилфосфан в качестве лиганда. 2Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 12,7 (δ, 1Н), 9,94 (δ, 1Н), 8,48 (т, 1Н), 8,40 (δ, 1Н), 8,02 (ά, 1Н, 1=6,77 Гц), 7,87 (ά, 1Н, 1=16,37 Гц), 7,80 (ά, 1Н, 1=7,63 Гц, 1=1,81 Гц), 7,64 (ά, 1Н, 1=7,88 Гц), 7,49 (ά, 1Н, 1=16,39 Гц), 7,42 (άά, 1Н, 1=6,65 Гц, I = 2,68 Гц), 7,24 (т, 2Н), 7,06 (т, 2Н), 6,96 (άά, 1Н, 1=8,81 Гц, 1=1,82 Гц), 6,85 (δ, 1Н), 4,0 (δ, 3Н), 2,20 (δ, 3Н), масс-спектроскопия (Е8Н) [М+Ηφζ теория 468, найдено 468. Аналит. расчет: С 66,80; Н 4,74; N 20,97. Найдено: С 66,01;
К раствору 1-фторо-2-изоцианато-4-нитробензола (9,82 г, 54 ммол) в ТГФ (40 мл) при 23°С в атмосфере аргона добавляют 2триметилсиланилэтанол (7,72 мл, 54 ммол). Полученную смесь перемешивают в течение 11 ч, а затем нагревают до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь остужают до 23°С, гасят насыщенным раствором №НСО3 (водн.) и экстрагируют ЕЮАс (3 х 100 мл). Собранный этилацетат промывают Ш НС1 (водн.) (2 х 90 мл), водой (90 мл) и рассолом (90 мл), высушивают №28О4, фильтруют и сгущают в желтое твердое вещество. Хроматографией на силикагеле (2:8 этилацетат-гексан) получают 2-триметилсиланилэтиловый эфир (2-фторо-5-нитрофенил)карбаминовой кислоты (12,3 г, 77%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 9,06 (άά, 1Н, 1=6,89 Гц, I = 2,63 Гц), 7,89 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 6,91 (Ьз, 1Н), 4,31 (ΐ, 2Н, 1=8,67 Гц), 1,06 (ΐ, 2Н, 1=8,67 Гц), 0,05 (δ, 9Н). Жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (Е8Е) [М+Ηφζ теория 299, найдено 299.
(ϋ)
Смесь 2-триметилсиланилэтилового эфира (2-фторо-5-нитрофенил)карбаминовой кислоты (3,00 г, 10 ммол) и 10% Ρά/С (300 мг) в метаноле (30 мл) при 23°С. Полученную смесь перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через Целит и сгущают с получением 2триметилсиланилэтилового эфира (5-амино-2фторофенил)карбаминовой кислоты (2,62 г, 97%). Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,52 (т, 1Н),
6,85 (άά, 1Н, 1=10,8 Гц, 1=8,69 Гц), 6,73 (Ьз, 1н),
6,28 (т, 1Н), 4,27 (ΐ, 2Н, 1=8,57 Гц), 3,0 - 4,4 (Ьз, 2Н), 1,06 (ΐ, 2Н, 1=8,58 Гц), 0,07 (δ, 9Н).
Пример 49(Ь). 6-^-(3-((1,3-Диметил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)-4-метилфенил) амино]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Ниндазол.
Пример 49(Ь) проводят аналогично примеру 49(а), но вместо 1-фторо-2-изоцианато-4нитробензола на этапе (1) используют 1-метил-2изоцианато-4-нитробензол. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,59 (т, 1Н), 8,35 (δ, 1Н), 8,00 (ά, 1Н, 1=8,73 Гц), 7,87 (ά, 1Н, 1=16,38 Гц), 7,80 (ΐά, 1Н, 1=7,66 Гц, 1=1,85 Гц), 7,64 (ά, 1Н, 1=7,85 Гц),
7,49 (ά, 1Н, 1=16,35 Гц), 7,26 (т, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,09 (ά, 1Н, 1=1,48 Гц), 7,02 (άά, 1Н, 1=8,17 Гц, 1=2,24 Гц), 6,97 (άά, 1Н, 1=8,79 Гц, 1=1,80 Гц), 6,81 (Ьз, 1Н), 4,00 (δ, 3Н), 2,20 (δ, 3Н), 2,18 (δ, 3Н). Жидкостная хроматография с массспектрометрией с вторичной ионизацией (Е8Н) [М+Щ/ζ теория 464, найдено 464.
Пример 49(с). 6-[N-(3-Ацетамидо-4-фторофенил)амино]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]1 Н-индазол.
Пример 49(с) проводят аналогично примеру 49(а), но вместо 2,5-диметил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты используют уксусный ангидрид: 2Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 8,44 (т, 1Н), 7,82 (ά, 1Н), 7,70 (т, 3Н), 7,55 (ά, 1Н), 7,41 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,19 (т, 1Н), 7,03 (δ, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 6,87 (т, 2Н), 2,11 (δ, 3Н). Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией с вторичной ионизацией (100% спектр) Κΐ = 4.53 мин, (полож.) [М+Ηφζ теория 388,4, найдено
388,4.
Примеры 49(ά)-49(χ) можно проводить аналогично описанию примера 49(а).
Пример 49(ά).
181
182
Пример 49(о).
Пример 49(е).
Пример 49(р).
Пример 49(Г).
Пример 49(ς).
Пример 49(д).
Пример 49(г).
Пример 49(й).
Пример 49(8).
Пример 49(1).
Пример 49(1).
Пример 49(ΐ).
Пример 49(и).
Пример 49(к).
Пример 49(ν).
Пример 49(1).
Пример 49(а).
Пример 49(т).
Пример 49(п).
Пример 49(х).
Пример 50: 6-[3-(5-амино-2-фторофенил) карбамоил-5-метил-2-этил-2Н-пиразол-4-ил]-3Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1 Н-индазол.
183
184
Пример 50 проводят с описанным ниже исходным материалом аналогично описанию примера 11. Масс-спектроскопия (Ε8Ι+) [М+Щ/ζ теория 482, найдено 482. Теория: С 67,35; Н 5,02; N 20,36. Найдено: С 66,70; Н 5,09;
метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 47, этап (1), но вместо бензоилхлорида используют 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновую кислоту и НАТИ. массспектроскопия (Ε8Ι+) [М+Щ/ζ теория 293, най-
(2-Фторо-5-нитрофенил)амид 2-этил-5метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 40(Ъ), этап (1). Массспектроскопия (Ε8Ι+) [М+Щ/ζ теория 263, най-
6-[3-(5-Амино-2-фторофенил)карбамоил-5метил-2-этил-2Н-пиразол-4-ил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол получают аналогично примеру 48(а), этап (ίίί), но в качестве исходного материала используют (5-амино-2-фторофенил) амид 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты. Масс-спектроскопия (Ε8Ι+) [М+Щ/ζ теория 612, найдено 612.
Пример 51. 6-Пирид-4-ил-3-Е-(№(пиррол1-ил)иминометил)-1Н-индазол.
6-Пирид-4-ил-3 -Е-(№(пиррол-1-ил)иминометил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)1Н-индазол превращают в 6-пирид-4-ил-3-Е-(№ (пиррол-1-ил)иминометил)-1Н-индазол аналогично описанию примера 29(а). 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,76 (з, 1Н), 8,67 (ά, 2Н, 1=6,1
Гц), 8,53 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,74 (з, 1Н), 7,61 (ά, 2Н, 1=6,2 Гц), 7,54 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,27- 7,25 (т, 2Н), 6,31- 6,29 (т, 2Н), масс-спектроскопия (электрораспыление) [М+Щ/ζ теория 288, найдено 288. Аналит. расчет. С (71,07), Н (4,56), N (24,37). Найдено: С (70,81), Н (4,57), N (24,14).
Исходный материал получают следующим образом:
Раствор 6-пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегида (208 мг, 0,59 ммол), №аминопиррола (145 мг, 1,76 ммол), и уксусной кислоты (5,8 мкл) в этаноле (1 мл) выдерживают при 95°С в течение 16 ч. Раствор далее выпаривают при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле с получением 6-пирид-4-ил-3-Е-(№ (пиррол-1-ил)иминометил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазола в виде масла (140 мг, 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 9,08 (з, 1Н), 8,71 (ά, 2Н, 1=6,1 Гц), 8,46 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц),
8,34 (з, 1Н), 7,85 (ά, 2Н, 1=6,2 Гц), 7,80 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,56 (!, 2Н, 1=2,3 Гц), 6,25 (!, 2Н, 1=2,3 Гц), 5,93 (з, 1Н), 5,74 (з, 2Н), 3.64 (!, 2Н,1=7,9 Гц), 0,86 (!, 2Н, 1=7,9 Гц), 0,00 (з, 9Н).
Пример 52(а). 6-(7-Азаиндазол-4-ил)-3-Естирил-1Н-индазол.
8ет-Пример 52(а) превращают в пример 52(а) аналогично описанию примера 27(а). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 8,63 (ά, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,41 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 8,37 (з, 1Н), 7,99 (з, 1Н), 7,76 (ά, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,70 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,60-7,85 (т, 6Н), масс-спектрометрия с высоким разрешением (БАВ) [М+Ηφζ теория 338,1400, найдено 338,1389. Анализ с 1.1 трифторуксусной кислотой. Теория: С (60,21), Н (3,51), N (15,13). Найдено: С (59,93), Н (3,59), N (14,86).
Исходный материал получают следующим образом:
Раствор 3 -стирил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-6-триметилстаннил-1Н-индазола (1,0 г, 1,90 ммол), 1-(4-йодо-пиразоло[3,4Ъ]пиридин-1-ил)этанона (0,56 г, 1,90 ммол), АзРГ3 (116 мг, 0,38 ммол) и Рά2άЪа3 (87 мг, 0,09 ммол) в дегазированном диоксане (10 мл) нагревают при 110°С в течение 3 ч. Раствор далее разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают
185
186 рассолом (2x10 мл), высушивают над М§804 и сгущают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле дает пример 52(а) в виде белого твердого вещества (412 мг, 46%). 'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,82 (ά, ΙΗ, 1=5,8 Гц), 8,52 (8, ΙΗ), 8,29 (ά, ΙΗ, 1=8,2 Гц), 8,05 (δ, ΙΗ), 7,73- 7,32 (ш, 10Η), 5,86 (з, 2Η), 3,69 (ί, 2Η, 1=8,2 Гц), 0,97 (ί, 2Η, 1=8,2 Гц), -0,03 (δ, 9Η).
(ϋ)
Раствор 6-йодо-З-стирил-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазола (2,90 г, 6,10 ммол), гексаметилдитина (2,00 г, 6,12 ммол) и Рб(РРЬ3)4 (282 мг, 0,24 ммол) в дегазированном диоксане (10 мл) нагревают при 110°С в течение 3 ч. Раствор далее разбавляют этилацетатом (200 мл), промывают рассолом (2x20 мл), высушивают над М§804, и выпаривают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле дает 3-стирил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-6-триметилстаннил-ΙΗиндазола в виде желтого масла (3 г, 96%). 'Н ЯМР (300 МГц, ΟϋΟ13) δ 8,02 (ά, ΙΗ, 1=7,4 Гц), 7,71 (δ, ΙΗ), 7,71-7,29 (ш, 8Η), 5,77 (δ, 2Н), 3,65 (ί, 2Н, 1=16,3 Гц), 0,95 (ί, 2Н, 1=16,4 Гц), 0,38 (δ, 9Н), -0,03 (δ, 9Н).
(ίϋ)
Смесь 4-хлоро- 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (820 мг, 5,30 ммол), йодистого натрия (2,4 мг, 16,0 ммол) и ацетилхлорида (0,8 мл) в ацетонитриле (6 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь далее обрабатывают 10% водным раствором ЫаСО3 (10 мл) и 10% водным раствором №Н8О3 (10 мл) и выдерживают 10 мин. Смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл), и органику промывают рассолом (10 мл), высушивают над М§804 и выпаривают при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле дает 1-(4-йодо-пиразоло[3,4Ь]пиридин-1-ил)-этанон в виде коричневого твердого вещества (650 мг, 42%). 'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,39 (ά, ΙΗ, 1=5,0 Гц), 8,04 (δ, ΙΗ), 7,76 (ά, ΙΗ, 1=5,0 Гц), 2,88 (δ, 3Η).
(ίν)
1,7-Дигидропиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-он (1,2 г, 8,8 ммол) (ϋοπι, Η. е! а1., РгакЕ СЬеш., 324, 557-62 (1982)) в РОС13 (15 мл) при 0°С обрабатывают РС15 (2,5 мг, 0,01 ммол). Раствор согревают до комнатной температуры в течение 1 ч, а затем нагревают до 90°С и выдерживают 3 ч. Раствор сгущают при пониженном давлении, затем обрабатывают льдом и водой (50 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл), и органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический слой высушивают над М§804, а затем выпаривают при пониженном давлении с получением 4-хлоро- ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиридина в виде желтого твердого вещества (820 мг, 60%). 'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,57 (ά, ΙΗ, 1=5,2 Гц), 8,25 (δ,ΙΗ), 7,28 (ά,ΙΗ, 1=5,2Гц).
Пример 52(Ь). 6-(7-Азаиндол-4-ил)-3-Е
стирил-1 Н-индазо л. λ~~ΝΗ
Λ
8еш-йодоиндазол [8еш = 2-(триметилси-
ланил)этоксиметил хлорид] превращают в пример 52(Ь) аналогично описанию примера 27(а). 'Н ЯМР (300 МГц, МеОН-б4) δ 8,40 (ά, ΙΗ, 1=5.3 Гц), 8,53 (ά, ΙΗ, 1=8,6 Гц), 7,74-7,35 (ш, 10 Η), 6,90 (δ, ΙΗ), масс-спектрометрия с высоким разрешением (ЕАВ) [Μ+Η]/ζ теория 337,1448, Найдено 337,1457, анализ с 0,3 Н2О, теория, С (77,31), Н (4,90), N (16,39). Найдено: С (77,51), Н (4,88), N(16,27).
Исходный материал получают следующим образом:
(0
I
4-Хлоро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (С1агк, В. А. е! ак, I. СЬеш. 8ос. Р1, 2270-74 (1974)) превращают в 4-йодо-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин аналогично описанию примера 52(а). 'Н ЯМР (300 МГц, МеОН-б4) δ 8,10 (ш, 1Н), 7,89 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,58 (ш, 1Н), 7,50 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 6,26 (Ьг δ, 1Н).
Пример 53(а). 3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)М-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-6-карбоксамид.
К раствору 3-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-1Ниндазол-6-карбоновой кислоты (208 мг, 0,7 ммол) в безводном диметилформамиде (6 мл) добавляют 4-аминофенол (82 мг, 0,7 ммол), а затем добавляют НАТЕГ (312 мг, 0,8 ммол) и триэтиламин (20 капель). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией показывает, что основным компонентом является целевой продукт. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток собирают водой и этилацетатом. Разделяют слои, и
187
188 органический слой сгущают в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (10 мл), и половину этого раствора очищают жидкостной хроматографией с высоким разрешением с градиентом смеси 5% ацетонитрил/вода до 55% ацетонитрил/вода в течение 60 мин с 0,1% раствором трифторуксусной кислоты в воде. Целевое соединение выделяют в виде твердого вещества (20 мг). 'Н ЯМР (метанол-сЦ) δ 6,87 (2Н, ά, 8,8 Гц), 7,55 (2Н, ά, 8,7 Гц), 7,61 (2Н, ш), 7,87 (2Н, Ьг 8), 8,00 (ΙΗ, ά, 8,4 Гц), 8,35 (1Н, з), 8,52 (ΙΗ, ά, 8,6 Гц), масс-спектроскопия (АРС1 [химическая ионизация при атмосферном давлении] - положит.) 370,1. Исходный материал получают следующим образом:
(!)
о
К 1Н-индол-6-карбоновой кислоте (2,0 г, 12,42 ммол) в воде (100 мл) добавляют №ΝΟ2 (8,56 г, 124,2 ммол). Далее к этой суспензии медленно добавляют по каплям через дополнительную воронку 6Ν НС1 (16 мл). Полученную взвесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердый осадок отфильтровывают и промывают водой (50 мл) с получением 2,35 г (100%) 3-формил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 14,46 (1Н, з), 10,21 (1Н, з), 8,26 (1Н, з), 8,20 (1Н, ά, 1=8,5Ηζ), 7,90 (ΙΗ, ά, 1=8,3Ηζ). Массспектроскопия (АРС1 - положит.) 205 (метилэфир)· (й)
К 3-формил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоте (2,35 г, 12,42 ммол) в ДМФ (60 мл) добавляют 1,2-фенилендиамина (12,42 ммол, 1,34 г) и серу в порошке (1,1 экв, 13,66 ммол). Далее эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После реакции проводят тонкослойную жидкостную хроматографию и жидкостную хроматографию с масс-спектроскопией. После охлаждения добавляют в реакционную смесь воду (50 мл), фильтруют и собирают образовавшийся коричневый осадок фильтруют, получая 3,1 г (90%) 3-(1Н-бензоимидазол-2-ил)1Н-индазол-6-карбоновой кислоты. 'Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 14,01 (1Н, з), 8,58 (ΙΗ, ά, 1=8,5Ηζ),
8.24 (ΙΗ, 8), 7,87 (ΙΗ, ά, 1=8,7Ηζ), 7,64 (2Η, ш),
7.25 (2Η, гл), масс-спектроскопия (АРС1 - положит.) 279.
Пример 53(Ь). 3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)Ы-циклопропил-1Н-индазол-6-карбоксамид.
К 3-(1Н-бензоимидазол-2-ил)- 1Н-индазол6-карбоновой кислоте (200 мг, 0,719 ммол) в ДМФ (30 мл) добавляют циклопропиламин (98 мг, 0,719 ммол), НАТи (0,719 ммол, 273 мг) и триэтиламин (0,726 ммол, 0,1 мл). Этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают промывкой водой и экстракцией эталацетатом (3x50 мл). Органический слой далее высушивают над М§804, фильтруют и сгущают с получением темного масла. Колоночная флэшхроматография (смесь 30-70% этилацетат/петролейный эфир) дает 3-(1Н-бензоимидазол-2ил)-Ы-циклопропил-1Н-индазол-6-карбоксамид в виде желтого твердого вещества. (0,130 г, 57%) 'Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 13,88 (1Н, з), 8,63 (1Н, гл), 8,51 (ΙΗ, ά, 1= 8,5 Ηζ), 8,09 (1Н, з), 7,75 (ΙΗ, ά, 1=8,7 Ηζ), 7,63 (2Η, Ьг з), 7,21 (2Η, ш), 2,89 (1Н, гл), 0,72 (2Н, ш), 0,63 (2Н, ш). Массспектроскопия (АРС1 - положит.) 318,1.
Пример 53(с). 3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)Ы-(4-гидрокси-3-метилфенил)-1Н-индазол-6карбоксамид.
Пример 53(с) получают аналогично описанию, приведенному в примере 53(а), но вместо 4-аминофенола используют З-метил-4-аминофенол. 'Н ЯМР (ДМСО-бб) δ 8,59 (ΙΗ, ά, 1=8,3 Ηζ),
8,25 (ΙΗ, 8), 7,89 (ΙΗ, άά, 1=1,3, 8,5 Ηζ), 7,68 (2Η, Ьг 8), 7,28 (2Η, ш), 7,14 (ΙΗ, ά, 1=8,5 Ηζ), 6,74 (ΙΗ, 8), 6,68 (2Η, άά, 1=3,0, 8,3 Ηζ). Массспектроскопия (АРС1 - положит.) 384,1.
Пример 53(ά). 3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)Ы-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)-1Н-индазол6-карбоксамид.
Пример 53(ά) получают аналогично описанию, приведенному в примере 53(а), но вместо 4-аминофенола используют 2,3-диметил-4аминофенол. 'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,93 (1Н, з), 9,22 (1Н, з), 8,56 (ΙΗ, ά, 1=8,5Ηζ), 8,25 (1Н, з), 7,90 (ΙΗ, ά, 1=8,5Ηζ), 7,73 (ΙΗ, Ьг 8), 7,53 (ΙΗ, Ьг 8), 7,23 (2Η, Ьг 8), 6,92 (ΙΗ, ά, 1 =8,3Ηζ), 6,68 (ΙΗ, ά, 1=8,5Ηζ), 2,09 (6Η, Ьг з), масс-спектроскопия (АРС1 -положит.) 398,4.
Пример 53(е). 3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)1Н-индазол-6-карбоксамид.
189
190
Пример 53(е) получают аналогично описанию, приведенному в примере 53(а), но вместо 4-аминофенола используют 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан. 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 13,91 (1Н, з), 13,04 (1Н, з), 8,52 (1Н, ά, 1=8,3Ш), 8,20 (1Н, Ьг з), 8,15 (1Н, з), 7,81 (1Н, ά, 1=7,7Ш), 7,75 (1Н, ά, 1=6,6½) 7,51 (2Н, т), 7,21 (2Н, т). Масс-спектроскопия (АРСЛ - положит.) 278,1.
Пример 53(1). 3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)№бензилокси-1Н-индазол-6-карбоксамид.
Пример 53(1) получают аналогично описанию, приведенному в примере 53(а), но вместо 4-аминофенола используют О-бензилгидроксиламин. 1Н ЯМР (ДМСО-йб) δ 13,94 (1Н, з), 13,06 (1Н, з), 11,97 (1Н, з), 8,55 (1Н, ά, 1=8,8½) 8,02 (1Н, з), 7,78 (1Н, ά, 1=8,3½) 7,52 (1Н, ά, 1=8,3½) 7,50 (3Н, т), 7,40 (3Н, т), 7,22 (2Н, т), 4,97 (2Н, з). Масс-спектроскопия (АРСЛ положит.) 384,2.
Пример 53(д). 3-(1Н-Бензоимидазол-2-ил)N-(3 -фторо-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-6карбоксамид.
Пример 53(д) получают аналогично описанию, приведенному в примере 53 (а), но вместо 4-аминофенола используют 3-фторо-4-аминофенол. 1Н ЯМР (СН3ОЭ) δ 8,58 (1Н, ά, 1=8,5 Нг),
8,20 (1Н, з), 7,84 (1Н, ά, 1=8,7 ^), 7,68 (2Н, Ьг з),
7,63 (1Н, άά, 1=2,4, 13 ^), 7,29 (3Н, т), 6,92 (1Н, ΐ, 1=9,2 Ш). Масс-спектроскопия (АРСЛ положит.) 388,3.
Пример 54(а). 3-(5,6-Дифторо-1Н-бензоимидазол-2-ил)-№(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-6-карбоксамид.
Используют тот же регламент, как при синтезе 3-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-1Н-индазол6-карбоновой кислоты в примере 53(а), этап (ίί), из №(4-гидроксифенил)-3 -формил-1Н-индазол6-карбоксамида и 4,5-дифторо-1,2-фенилендиамина получают 3-(5,6-дифторо-1Н-бензоимидазол-2-ил)-№(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-6карбоксамид в виде светло-коричневого твердо го вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ 13,99 (1Н, з), 13,27 (1Н, з), 10,21 (1Н, з), 9,25 (1Н, з), 8,52 (1Н, ά, 1=8,7 Гц), 8,21 (1Н, з), 7,85 (1Н, ά, 1=9,0 Гц),
7,80 (1Н, ΐ, 1 = 9,8 Гц), 7,55 (2Н, ά, 1=8,7 Гц),
7,47 (1Н, ΐ, 1=9,8 Гц), 6,75 (2Н, ά, 1=8,7½). Масс-спектроскопия (АРСЛ - положит.) 406.
Исходный материал получают следующим
К раствору 3-формил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты (1,6 г, 8,4 ммол) и 4-аминофенола (1,8 г, 16,8 ммол) в безводном диметилформамиде (35 мл) добавляют НАТИ (3,8 г, 16,8 ммол), а затем - триэтиламин (1,4 мл, 10,1 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и контролируют тонкослойной жидкостной хроматографией и жидкостной хроматографией с масс-спектроскопией. Через два часа реакция прекращается. Растворитель удаляют в вакууме, и продукт очищают колоночной флэш-хроматографией со смесью этилацетат: петролейный эфир 1:1 до чистого этилацетата. Выделяют N-(4гидроксифенил)-3 -формил-1Н-индазол-6-карбоксамид в виде твердого вещества со светлокоричневой окраской. 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 6,79 (2Н, ά, 8,9 Гц), 7,59 (2Н, ά, 8,9 Гц), 7,94 (1Н, ά,
9,8 Гц), 8,24 (1Н, ά, 8,2 Гц), 8,31 (1Н, з), 9,31 (1Н, Ьг з), 10,27 (2Н, з). Масс-спектроскопия (АРСЛ положит.) 282,1.
Пример 54(Ь). 3-(5,6-Дихлоро-1Нбензоимидазол-2-ил)-№(4-гидроксифенил)-1Ниндазол-6-карбоксамид.
Пример 54(Ь) проводят аналогично описанию, приведенному в примере 54(а), но вместо
4.5- дифторо-1,2-фенилендиамина используют
4.5- дихлоро-1,2-фенилендиамин. 1Н ЯМР (ДМСО-ά.) δ 14,08 (1Н, з), 13,38 (1Н, з), 10,22 (1Н, з), 9,27 (1Н, з), 8,52 (1Н, ά, 1=8,7 Гц), 8,23 (1Н, з), 8,02 (1Н, з), 7,86 (1Н, ά, 1=8,7 Гц), 7,70 (1Н, з), 7,55 (2Н, ά, 1=8,7 Гц), 6,75 (2Н, ά, 1=8,7½). Масс-спектроскопия (АРС - положит.) 438.
Пример 54(с). 3-(5-Метокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-№(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-6карбоксамид.
191
192
Пример 54(с) получают аналогично описанию, приведенному в примере 54(а), но вместо
4,5-дифторо-1,2-фенилендиамина используют 4метокси-1,2-фенилендиамин. 1Н ЯМР (ДМСОбе) δ 13,76 (1Н, δ), 12,77 (1Н, δ), 10,13 (1Н, δ),
9,17 (1Η, δ), 8,45 (1Η, ά, 1=8,3 Гц), 8,11 (1Η, δ),
7,75 (1Η, ά, 1=8,6 Гц), 7,46 (2Н, ά, 1=8,7 Гц), 7,32 (1Η, ά, 1=8,3 Гц), 6,91 (1Η, δ), 6,77 (1Η, щ), 6,67 (2Н, ά, 1=8,7Ηζ), 3,72 (3Η, δ). Масс-спектроскопия (ΑΡΟ - положит.) 400.
Пример 54(ά). 3-[1Н-Нафто(2,3-фимидазол-2-ил]-М-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-6карбоксамид.
Пример 54(ά) получают аналогично описанию, приведенному в примере 54(а), но вместо
4,5-дифторо-1,2-фенилендиамина используют 2,3-нафталиндиамин. 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ
14,11 (1Н, δ), 13,10 (1Н, δ), 10,24 (1Н, δ), 9,27 (1Η, δ), 8,64 (1Η, ά, 1=8,7 Гц), 8,28 (1Η, δ), 8,25 (1Η, δ), 7,97 (2Н, щ), 7,73 (1Η, Ъг δ), 7,89 (1Η, ά, 1=8,6 Гц), 7,56 (2Н, ά, 1=8,7 Гц), 7,38 (2Н, Ъ), 6,76 (2Н, ά, 1=8,7 Гц). Масс-спектроскопия (ΑΡί'Ί - положит.) 420.
Пример 54(е). 3-[ 1Н-Нафто(1,2-фимидазол-2-ил]-М-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-6карбоксамид.
н
н
Пример 54(е) получают аналогично описанию, приведенному в примере 54(а), но вместо
4,5-дифторо-1,2-фенилендиамина используют 1,2-нафталиндиамин. 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ
13,93 (1Н, δ), 13,38 (1Н, δ), 10,23 (1Н, δ), 9,27 (1Η, δ), 8,70 (2Н, щ), 8,22 (1Η, δ), 8,00 (1Η, ά, 1=8,0Ηζ), 7,87 (1Η, щ), 7,72 (3Η, щ), 7,57 (2Н, ά, 1=8,7 Гц), 6,76 (2Н, ά, 1=8,6 Гц). Массспектроскопия (ΑΡί'Ί - положит.) 420.
Пример 54(ί). 3-(4,5-Диметил-1Н-бензоимидазол-2 - ил )-Ν-(4 -гидроксифенил) -1 Н-индазол-6-карбоксамид.
Пример 54(ί) получают аналогично описанию, приведенному в примере 54(а), но вместо
4,5-дифторо -1,2-фенилендиамина используют 3,4-диметил-1,2-фенилендиамин. 1Н ЯМР (ДМСО-ά.) δ 13,77 (1Н, ά, таутомеры), 12,70 (1Н, ά, таутомеры), 10,11 (1Н, δ), 9,16 (1Н, δ),
8,48 (1Н, ά, 1=8,3 Гц), 8,09 (1Н, δ), 7,73 (1Н, ά, 1=8,6 Гц), 7,47 (2Н, ά, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, ά,
1=8,3 Гц), 6,93 (1Н, ά, 1=8,3 Гц), 6,65 (2Н, ά,
1=8,7Ηζ), 2,49 (3Η, δ), 2,24 (3Η, δ). Массспектроскопия (ΑΡΟ - положит.) 398,4.
Пример 54(д). 3-(5-трет-Бутил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-М-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-6-карбоксамид.
Пример 54(д) получают аналогично описанию, приведенному в примере 54(а), но вместо
4,5-дифторо-1,2-фенилендиамина используют 4трет-бутил-1,2-фенилендиамин. 1Н ЯМР (ацеюн-ά.) δ 12,88 (1Н, δ), 9,47 (1Н, δ), 8,63 (1Н, ά, 1=8,7 Гц), 8,18 (1Η, δ), 7,82 (1Η, ά, 1=8,3 Гц), 7,57 (4Н, щ), 7,26 (1Η, ά, 1=8,4 Гц), 6,74 (1Η, ά, 1=8,3Ηζ), 1,31 (9Η, δ). Масс-спектроскопия (ΑΡΟ - положит.) 426.
Пример 54(11). 3-(5-Трифторометил-1Нбензоимидазол-2-ил)-М-(4-гидроксифенил)-1Ниндазол-6-карбоксамид.
Пример 54(И) получают аналогично описанию, приведенному в примере 54(а), но вместо
4,5-дифторо-1,2-фенилендиамина используют 4трифторометил-1,2-фенилендиамин. 1Н ЯМР (метанол-ά,) δ 6,86 (2Н, ά, 8,9 Гц), 7,54 (2Н, ά,
8,9 Гц), 7,6 (1Н, άά, 8,5 Гц), 7,83 (1Н, ά, 8,3 Гц),
7,89 (1Н, άά, 8,6 Гц), 8,04 (1Н, Ъг δ), 8,25 (1Н, δ), 8,61 (1Н, ά, 8,6 Гц). Масс-спектроскопия (ΑΡΟ полож.) 438,1.
Пример 54(1). 3-(5-Фторо-1Н-бензоимидазол-2-ил)-М-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-6карбоксамид.
Пример 54(1) получают аналогично описанию, приведенному в примере 54(а), но вместо
4,5-дифторо-1,2-фенилендиамина используют 4фторо-1,2-фенилендиамин. 1Н ЯМР (ацетон-ά,,) δ 13,40 (1Н, Ъ), 12,47 (1Н, Ъ), 9,74 (1Н, δ), 8,67 (1Н, ά, 1=8,6 Гц), 8,66 (1Н, δ), 8,29 (1Н, δ), 7,94 (1Н, ά, 1=8,5 Гц), 7,67 (2Н, 1 =8,4 Гц), 7,64 (1Н, щ), 7,40 (1Н, щ), 7,05 (1Н, ΐ, 1=8,5 Гц), 6,83 (2Н, ά, 1=8,4 Гц). Масс-спектроскопия (ΑΡΟ полож.) 388.
Пример 54(]). 3-(5Н-[1,3]Диоксоло[4,5Р]бензоимидазол-6-ил)-М-(4-гидроксифенил)1 Н-индазол-6-карбоксамид.
193
194
Пример 54(ϊ) получают аналогично описанию, приведенному в примере 54(а), но вместо
4.5- дифторо-1,2-фенилендиамина используют
4.5- метилендиокси-1,2-фенилендиамин. '11 ЯМР (метанол^) δ 6,85 (2Н, ά, 8,9 Гц), 7,15 (2Н, к),
7,54 (2Н, ά, 8,9 Гц), 7,86 (1Н, άά, 8,6 Гц), 8,23 (1Н, к), 8,55 (1Н, άά, 8,5 Гц). Масс- спектроскопия (ЛИСП полож.) 414,1.
Пример 54(к). 3-(5,6-Диметокси-1Нбензоимидазол-2-ил)-№(4-гидроксифенил)-1 Ниндазол-6-карбоксамид.
Пример 54(к) получают аналогично описанию, приведенному в примере 54(а), но вместо
4.5- дифторо-1,2-фенилендиамина используют
4.5- диметокси-1,2-фенилендиамин. '11 ЯМР (метанол^) δ 3,98 (6Н, к), 6,85 (2Н, ά, 8,78 Гц),
7,29 (2Н, Ьг к), 7,54 (2Н, ά, 8,73 Гц), 7,86 (1Н, ά,
8,57 Гц), 8,24 (1Н, к), 8,57 (1Н, ά, 8,58 Гц). Массспектроскопия (АРО полож.) 430,1.
Пример 54(1). 3-(5-Хлоро-1Н-бензоимидазол-2-ил)-И-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-6карбоксамид.
Пример 54(1) получают аналогично описанию, приведенному в примере 54(а), но вместо
4,5-дифторо-1,2-фенилендиамина используют 4хлоро-1,2-фенилендиамин. 2Н ЯМР (метанолМ4) δ 8,62 (1Н, ά, 1=8,6 Гц), 8,30 (1Н, к), 7,90 (1Н, άά, Л=8,6 Гц, 12=1,3 Гц), 7,69 (Ь, 2Н), 7,56 (2Н, ά, 1=6,89 Гц), 7,33 (1Н, άά, Л=8,59, 12=1,97 Гц), 6,88 (2Н, ά, 1=6,89 Гц). Масс-спектроскопия (АРО полож.) 404.1.
Пример 55. 3-1Н-Бензоимидазол-2-ил-6пиридин-4-ил-1Н-индазол.
8ет из примера 55 превращают в пример 55 аналогично описанию примера 27(а). 2Н ЯМР (300 МГц, СВС13 + МеОН-бд + ДМСО^) δ 8,71-
8,64 (т, 3Н), 8,03 (к, 1Н), 7,86 (άά, 2Н, 1=4,7, 1,6 Гц), 7,77-7,72 (т, 3Н), 7,32 (άά, 2Н, 1=6,0, 3,1 Гц), масс-спектрометрия с высоким разрешением (ЕАВ) [М+Щ/ζ теория 312,1244, найдено 312,1253. Анализ с 1.40 Н2О. Теория: С (67,80),
Н (4,73), N (20,81). Найдено: С (68,06), Н (4,45), N (20,68).
Исходный материал получают следующим образом:
Раствор 6-пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-карбальдегида (0,70 г, 2,0 ммол), бензол-1,2-диамина (0,26 г, 2,4 ммол) и серы (77 мг, 2,4 ммол) в ДМФ (10 мл) нагревают в масляной бане при 90°С в течение ночи. Полученную смесь выливают в рассолом (200 мл), а затем экстрагируют Е!ОАс (3х60 мл). Совмещенный органический слой высушивают над Мд8О4 и сгущают при пониженном давлении. Полученное масло очищают хроматографией на силикагеле с получением 6пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3-[ 1 - (2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нбензоимидазол-2-ил]-1Н-индазола в виде масла (0,75 г, 65%). 'Н ЯМР (СЭС13) δ 8,82 (ά, 1Н, .1 8,5ΙΙζ), 8,73 (ά, 1Н, >5,8Ш), 7,94-7,89 (т, 2Н), 7,87 (к, 1Н), 7,69-7,62 (т, 4Н), 7,40-7,34 (т, 2Н), 3,70-3,49 (т, 4Н), 0,94 (!, 2Н, >8,3Ш), 0,67 (!, 2Н, .1 8,211ζ), -0,03 (к, 9Н), -0,13 (к, 9Н).
Пример 56. 6-[3-(Пропин-3-илкарбамоил) бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Ниндазол.
Раствор 2- {1-[3-((Е)-2-Пиридин-2-илвинил)-1Н-индазол-6-ил]-метаноил}бензойной кислоты (55,4 мг, 0,15 ммол) (синтезированной, как описано ниже), пропаргиламин (15,4 мкл, 0,225 ммол), и триэтиламин (41,8 мкл, 0,30 ммол), растворенный в ДМФ (1,5 мл), обрабатывают О- (7 - азабензотиазол-1-ил)-п,п,п' ,п'-тетраметилурония гексафторофосфатом (62,7 мг, 0,165 ммол). После перемешивания в течение одного часа смесь сгущают в глубоком вакууме и очищают препаративной реверсно-фазной колоночной хроматографией С18. Полученные 40 мг продукта далее очищают хроматронной радиальной хроматографией с разбавлением смесью 25% СН3С^СН2С12, получая 16,5 мг продукта в виде белого твердого вещества (выход 27%). 2Н ЯМР (ДМСОМ5) δ 13,30 (к, 1Н),
8,58 (ά, 1=5,00 Гц, 1Н), 8,05 (ά, 1=8,29 Гц, 1Н),
7,92 (ά, 1=16,2 Гц, 1Н), 7,79 (т, 3Н), 7,63 (ά, 1=8,25 Гц, 1Н) 7,53 (т, 3Н), 7,32 (к, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 6,89 (ά, 1=8,48 Гц, 1Н). Аналит. расч. для С25Н^4О2-0,5 Н2О: С 72,27; Н 4,61; N 13,49. Найдено: С 72,39; Н 4,62; N 13,69.
195
196
Синтез 2- {1-[3-((Е)-2-пиридин-2-илвинил)-1Н-индазол-6-ил]метаноил} бензойной кислоты. Раствор 2-{1-[3-((Е)-2-пиридин-2-илвинил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Ниндазол-6-ил]метаноил} бензойной кислоты (402 мг, 0,805 ммол) (синтезированной, как указано ниже), этилендиамина (215мкл, 3,22 ммол) и 1М ТВЛГ в ТГФ (6,44 мл, 6,44 ммол), перемешивают в масляной ванне 90°С в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь гасят уксусной кислотой (386 мкл, 6,44 ммол), разведенной этилацетатом (100 мл), экстрагируют 1М раствором бикарбоната натрия (2 х 20 мл) и рассолом (5 х 20 мл), высушивают сульфатом магния, фильтруют и сгущают до объема 3 мл. Полученный неочищенный материал очищают препаративной реверсно-фазной колоночной хроматографией С18 с получением 211 мг целевого соединения в виде желтого твердого вещества (выход 71%). 1Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ 13,50 (Ьз, 1Н), 8,68 (ά, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,29 (ά, 1=8,86 Гц, 1н), 8,13-7,90 (т, 4Н), 7,81-7,43 (т, 7Н).
(ϋ)
Синтез 2- {1 -[3-((Е)-2-пиридин-2-илвинил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Ниндазол-6-ил]} бензойной кислоты. Раствор 6йодоиндазола (477 мг, 1,0 ммол) в ТГФ (10 мл) при -100°С обрабатывают добавлением по каплям 2,5 М η-бутиллития в гексанах (440 мкл, 1,10 ммол), перемешивают в течение 5 мин при этой температуре, а затем обрабатывают раствором фталевого ангидрида (222 мг, 1,5 ммол) в ТГФ (1,0 мл). Полученную смесь медленно согревают до комнатной температуры, после чего отделяют от ТГФ, разбавляют этилацетатом, экстрагируют Ш лимонной кислотой, экстрагируют рассолом, высушивают над сульфатом магния и сгущают в масло. Далее масло переводят метилен хлоридом и диэтиловым эфиром в порошок, получая 484 мг целевого соединения (выход 81%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО^) δ 8,67 (ά, 1=5,09 Гц, 1Н), 8,31 (ά, 1=8,85 Гц, 1Н), 8,08-7,55 (т, 4Н), 7,50-7,37 (т, 2Н), 5,81 (з, 2Н), 3,53 (ΐ, 1=8,10 Гц, 2Н), 0,78 (ΐ, 1=8,15 Гц, 2Н), -0,12(з, 9Н).
Пример 57. 6-[3-((1,3-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)карбоксамидо)фенокси]-3 -Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Пример 57 проводят аналогично примеру 58. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ δ 13,15 (з, 1Н),
10,17 (з, 1Н), 8,60 (ά, 1Н, 1=4,2 Гц), 8,22 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,94 (ά, 1Н, 1=16,4 Гц), 7,84-7,79 (т, 1Н), 7,68-7,50 (т, 4Н), 7,40 (ΐ, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,30-7,26 (т, 1Н), 7,06 (з, 1Н), 7,00 (άά, 1Н, 1=8,8, 1,9 Гц), 6,87 (άά, 1Н, 1= 8,0, 1,9 Гц), 6,79 (з, 1Н), 3,96 (з, 3Н), 2,17 (з, 3Н); Ε8ΙΜ8 т/ζ 451 [М + Н]+. Анал. расчет для С26Н22^О2 · 0,5 Н2О х 0.4 гексаны (494,0 г/мол): С 69,05; Н 5,84; N 1,01. Найдено: С 68,78; Н 5,55; N 17,05.
Пример 58. 6-[3-((1-Этил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбоксамидо)фенокси]-3 -Е-[2-( 1Нимидазол-2-ил)этенил]-1Н-индазол.
Раствор фторида тетрабутиламмония (7,5 мл, 1,0 М в ТГФ, 7,5 ммол, 15,0 экв.) и 1,2диаминоэтана (0,33 мл, 5,0 ммол, 10 экв.) добавляют к [2-метил-5-(1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3-{(Е)-2-[ 1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазол-2-ил] винил }-1Н-индазол-6-илокси)фенил] амиду 2-этил-5-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты (360 мг, 0,5 ммол, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл), и реакционную смесь нагревают до 90°С в течение 18 ч. По окончании реакционную смесь сгущают при пониженном давлении, и полученное оранжевое масло разбавляют этилацетатом (50 мл). Органический слой энергично промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 х 50 мл) и рассолом, высушивают над сульфатом магния и сгущают при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества (287 мг). Неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле с разбавителем в виде смеси 5% метанола-хлороформа с 0,1% гидроксида аммония (Кг 0.1) с получением (5{3-[(Е)-2-(1Н-имидазол-2-ил)винил]-1Н-индазол-6-илокси}-2-метилфенил)амида 2-этил-5метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (140 мг, 61%) в виде твердого вещества: Жидкостная хроматография с высоким разрешением К = 11,8 мин; тонкослойная жидкостная хроматография К=0,8 (смесь 10% метанол-хлороформ с 0,1% гидроксида аммония); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ δ 13,03 (з, 1Н), 12,30 (Ьг, з, 1Н), 9,78 (з, 1Н), 8,00 (ά, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,54 (ά, 1Н, 1=16,8 Гц), 7,32 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,27 (ά, 1Н, 1=16,9 Гц), 7,13-7,12 (т, 3Н), 7,00-6,94 (т, 3Н), 6,78 (з, 1Н), 4,39 (ς, 2Н, 1=7,1 Гц), 2,23 (з, 3Н), 2,19 (з, 3н), 1,28 (ΐ, 3Н, 1=7,1 Гц). Анал. расчет для С26Н25^О2 · 0,5 Н2О х 0,4 гексаны (511,0 г/мол):
197
198
С 66,75; Н 6,23; Ν 19,19. Найдено: С 66,95; Н 6,25; Ν 18,83.
Исходные материалы получают следующим образом:
(ΐ) Приготовление 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)- 1Н-имидазола
1Н-Имидазол (2,0 г, 29,4 ммол, 1,0 экв.) в ТГФ (70 мл) добавляют к суспензии гидрида натрия при 0°С (1,5 г, 60% в минеральном масле, 38,2 ммол, 1,3 экв.) в ТГФ (30 мл). После окончания выделения газа смесь согревают до комнатной температуры в течение 45 мин и затем снова охлаждают до 0°С. Добавляют [2(триметилсилил)этокси]метил хлорид (5,4 мл, 30,2 ммол, 1,0 экв.), и смесь согревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию прекращают насыщенным раствором бикарбоната натрия, ТГФ удаляют при пониженном давлении, и оставшуюся бежевую взвесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты совмещают, промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и сгущают с получением 6,9 г масла. Масло очищают флэшхроматографией на силикагеле со смесью 2% метанол-хлороформ в качестве разбавителя с получением 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола в виде светлого янтарного масла (4,7 г, 81%): Тонкослойная жидкостная хроматография В£=0,3 (5% метанол-хлороформ); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 7,77 (δ, 1Н), 7,26 (б, 1Н, 1=1,2 Гц), 6,93 (δ, 1Н), 5,32 (δ, 2Н), 3,45 (ΐ, 2Н, 1=8,0 Гц), 0,83 (ΐ, 2Н, 1=8,0 Гц), -0,05 (δ, 9Н); 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО-б6) δ 137,9, 128,8,
119,6, 74,8, 65,1, 17,1, -1,4.
(ΐΐ) Приготовление [1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]метанола.
1-(2-Триметилсиланилэтоксиметил)-1Нимидазол (3,0 г, 15,4 ммол, 1,0 экв.) растворяют в ТГФ (150 мл) и охлаждают до -78°С. Добавляют пВиЬ1 (10,6 мл, 1,6 М в гексанах, 16,9 ммол, 1,1 экв.), дают температуре подняться до - 40°С в течение 15 мин. Светло-желтый раствор перемешивают еще 30 минут при -40°С, а затем анион гасят ДМФ (1,3 мл, 16,9 ммол, 1,1 экв.). Реакционную смесь согревают до комнатной температуры в течение ночи, а затем гасят водой. Удаляют растворитель, и смесь дихлорметаном. Органический слой промывают водой, обезвоживают рассолом и сульфатом магния, фильтруют и сгущают с получением неочищенного продукта (3,5 г); тонкослойная жидкостная хроматография Κί=0,5 (смесь 5% метанолхлороформ). Протонный ЯМР спектр показывает альдегидный протон на 9,73 ррт (300 МГц, ДМСО-б6). Неочищенный продукт растворяют в метаноле (15 мл), охлаждают до 0°С, и обраба тывают борогидридом натрия (1,2 г, 30,8 ммол, 2,0 экв.). Реакционную смесь согревают до комнатной температуры в течение ночи. Удаляют растворитель, и неочищенный продукт разбавляют хлороформом, промывают водой, обезвоживают рассолом и сульфатом магния, фильтруют и сгущают с получением бесцветного масла (3,6 г). Масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле со смесью 3-6% метанолхлороформ с 0,1% гидроксида аммония в качестве разбавителя с получением [1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]метанола в виде белого твердого вещества (1,4 г, 41% 2 этапа). Тонкослойная жидкостная хроматография В£=0,4 (8% метанол-хлороформ); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,22 (б, 1Н, 1=1,1 Гц), 6,81 (б, 1Н, 1=1,0 Гц), 5,36 (δ, 2Н), 5,31 (Ьг, ΐ, 1Н, 1=5,2 Гц), 4,50 (б, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,48 (ΐ, 2Н, 1=8,0 Гц), 0,83 (ΐ, 2Н, 1=8,0 Гц), -0,05 (δ, 9Н); 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО-бб) δ 148,9, 127,8, 122,5, 75,5, 66,5, 56,9, 18,5, 0,0.
(ϊϊϊ) Приготовление солянокислой соли 2хлорометил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола.
Раствор тионил хлорида (0,87 мл, 12,0 ммол, 3,0 экв.) в хлороформе (8 мл) охлаждают до 0°С и обрабатывают раствором [1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2ил]метанола (0,92 г, 4,0 ммол, 1,0 экв.) в хлороформе (2 мл). Бесцветный раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляют растворитель, и продукт последовательно перемешивают и сгущают с хлороформом, толуолом и циклогексаном с получением солянокислой соли 2-хлорометил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола в виде бежевого твердого вещества (1,1 г, 97%): 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,85 (б, 1Н, 1= 1,9 Гц), 7,70 (б, 1Н, 1=1,9 Гц), 5,62 (δ, 2Н), 5,14 (δ, 2Н), 3,57 (ΐ, 2Н, 1=8,3 Гц), 0,90 (ΐ, 2Н, 1=8,3 Гц), -0,02 (δ, 9Н); 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО-б6) δ 142,1, 123,2, 120,2, 76,5, 66,8, 31,7, 17,3, -1,4.
(ΐν) Приготовление 3-амино-4-метилфенола.
νη2
Черное твердое вещество (95%); Жидкостная хроматография с высоким разрешением Κΐ=4,4 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,61 (δ, 1Н), 6,64 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,05 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,88 (бб, 1Н, 1=8,0, 2,4 Гц), 4,64 (Ьг, δ, 2Н), 1,92 (δ, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО-б6) δ
156,1, 147,2, 130,2, 111,7, 103,3, 101,1, 16,6.
(ν) Приготовление 3-(бензгидрилиденамино)-4-метилфенола.
199
200
Желтое твердое вещество (49%); т.пл. 106108°С; жидкостная хроматография с высоким разрешением К£ = 15,3 мин, тонкослойная жидкостная хроматография К£=0,2 (смесь 10% этилацетат - циклогесан); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОб6) δ 8,91 (к, 1Н), 7,67-7,56 (т, 2Н), 7,53-7,43 (т, 3Н), 7,35-7,31 (т, 3Н), 7,13-7,10 (т, 2Н), 6,82 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,22 (бб, 1Н, 1=8,1, 2,5 Гц), 5,88 (б, 1Н, 1=2,5 Гц), 1,97 (к, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО-б6) δ 166,4, 155,2, 150,6, 138,9, 136,0,
130.8, 130,2, 128,7, 128,4, 128,2, 128,0, 117,3,
109.9, 106,2, 17,0.
(νΐ) Приготовление бензгидрилиден-{2метил-5-[3-((Е)-стирил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-6-илокси]фенил} амина.
В круглодонную колбу загружают фосфат калия (5,5 г, 26,0 ммол, 2,0 экв.), 3(бензгидрилиденамино)-4-метилфенол (3,9 г, 13,6 ммол, 1,1 экв.), 6-йодо-3-((Е)-стирил)-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол (6,2г, 13,0 ммол, 1,0 экв.) и о-ксилол (130 мл). Полученную взвесь дегазируют, продувают аргоном и обрабатывают смесью трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (916 мг, 1,1 ммол, 8 мол.%) и бифенил-2-ил-ди-трет-бутилфосфана (656 мг, 2,2 ммол, 16 мол%). Колбу погружают в масляную ванну и перемешивают смесь при 100°С в течение 18 ч. Черную взвесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Целит и сгущают. Черное масло растворяют в хлороформе, промывают водой и рассолом, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и сгущают с получением черного масла (12,1 г). Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле со смесью 10-15% этил-циклогексан в качестве разбавителя с получением бензгидрилиден-{2-метил-5-[3-((Е)стирил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Ниндазол-6-илокси]фенил}амина в виде желтой пены из эфира (1,4 г, 16%): Жидкостная хроматография с высоким разрешением В£ = 24,3 мин; тонкослойная жидкостная хроматография К£ 0,5 (20% эфир-циклогексан); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,10 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,75-7,66 (т, 4Н), 7,53-7,31 (т, 11Н), 7,14-7,08 (т, 4Н), 6,62 (бб, 1Н, 1=8,8, 2,0 Гц), 6,55 (бб, 1Н, 1=8,2, 2,5 Гц), 6,20 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,64 (к, 2Н), 3,51 (ΐ, 2Н, I = 7,8 Гц), 2,12 (к, 3Н), 0,78 (ΐ, 2Н, 1=7,7 Гц), -0,14 (к, 9Н).
(νΐΐ) Приготовление 2-метил-5-[3-((Е)стирил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Ниндазол-6-илокси]фениламина.
Янтарное масло (80%). Жидкостная хроматография с высоким разрешением Κΐ=21,0 мин; тонкослойная жидкостная хроматография К£ 0.4 (20% этилацетат-циклогексан); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,18 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,74-
7,71 (т, 2Н), 7,52 (к, 2Н), 7,43-7,38 (т, 2Н), 7,33-
7,28 (т, 1Н), 7,20 (б, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,97-6,90 (т, 2Н), 6,33 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,16 (бб, 1Н, 1=8,0,
2,5 Гц), 5,66 (к, 2Н), 5,01 (Ьг, к, 2Н), 3,52 (ΐ, 2Н, 1=8,0 Гц), 2,03 (к, 3Н), 0,80 (ΐ, 2Н, 1=8,0 Гц), -0,11(к, 9Н).
(νΐΐΐ) Приготовление {2-метил-5-[3-((Е)стирил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Ниндазол-6-илокси]фенил}амида 2-этил-5-метил2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Белая пена (85%). Жидкостная хроматография с высоким разрешением Κΐ=21,5 мин; тонкослойная жидкостная хроматография К£ 0,2 (20%); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,75 (к, 1Н), 8,24 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,74-7,72 (т, 2Н),
7,53 (к, 2Н), 7,43-7,38 (т, 2Н), 7,34-7,28 (т, 3Н), 7,12 (б, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,00 (бб, 1Н, 1= 8,8, 2,0 Гц), 6,92 (бб, 1Н, 1=8,3, 2,5 Гц), 6,78 (к, 1Н), 5,69 (к, 2Н), 4,40 (ς, 2Н, 1= 7,1 Гц), 3,53 (ΐ, 2Н, 1=7,9 Гц), 2,22 (к, 3Н), 2,19 (к, 3Н), 1,27 (ΐ, 3Н, 1=7,1 Гц), 0,78 (ΐ, 2Н, 1=7,9 Гц), -0,15 (к, 9Н).
(ΐχ) Приготовление {5-[3-формил-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-6илокси]-2-метилфенил}амида 2-этил-5-метил2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Раствор {2-метил-5-[3-((Е)-стирил)-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-6илокси]фенил}амида 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (774 мг, 1,28 ммол, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (2 мл) обрабатывают тетроксидом осмия (7 мг, 0,03 ммол, 0,02 экв.). Раствор перемешивают в течение 5 мин, а затем обрабатывают перйодатом натрия (822 мг, 3,84 ммол, 3,0 экв.). Полученную густую светло-коричневую взвесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, переливают в 15% №2%О)3 (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой
201
202 промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и сгущают с получением янтарного масла (902 мг). Неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле с со смесью 10-50% этилацетатциклогексан в качестве разбавителя со смесью с получением {5-[3-формил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-6-илокси]-2-метилфенил}амида2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты в виде бежевого твердого вещества из эфира (590 мг, 86%): жидкостная хроматография с высоким разрешением Κΐ=18,9 мин; тонкослойная жидкостная хроматография Κ£=0,2 (смесь 40% этилацетат-циклогексан); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ δ 10,16 (δ, 1Н), 9,75 (δ, 1Н), 8,14 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,48 (ά, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,32 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,16-7,13 (т, 2Н), 6,93 (άά, 1Н, 1= 8,3, 2,6 Гц), 6,78 (δ, 1Н), 5,84 (δ, 2Н),
4,39 (ς, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,55 (ΐ, 2Н, 1=7,8 Гц), 2,23 (δ, 3Н), 2,19 (δ, 3Н), 1,27 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц), 0,79 (ΐ, 2Н, 1=7,8 Гц), -0,15 (δ, 9Н).
(х) Приготовление [2-метил-5-(1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3- {(Е)-2-[1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2ил]винил}-1Н-индазол-6-илокси)фенил]амида 2этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Раствор 2-хлорометил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола гидрохлорида (344 мг, 1,22 ммол, 2,0 экв.) в хлороформе (20 мл) переводят в свободное основание насыщенным раствором бикарбоната натрия.
Органический слой высушивают сульфатом магния, промывают рассолом, фильтруют и сгущают с получением янтарного масла (301 мг, 100%). Полученное масло растворяют в ацетонитриле (12 мл), обрабатывают трифенилфосфином (304 мг, 1,16 ммол, 1,9 экв.) и согревают до 70°С в течение 18 ч. Удаляют растворитель, и растворяют неочищенный 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-2-[(трифенил^5-фосфанил)метил]-1Н-имидазола хлорид растворяют в ТГФ (12 мл), охлаждают до -78°С и обрабатывают трет-бутоксилом калия (1,2 мл, 1,0 М в ТГФ, в 22 ммол, 2,0 экв). Через 15 мин добавляют {5-[3-формил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-6-илокси]-2-метилфенил}амида 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (325 мг, 0,61 ммол, 1,0 экв.) в ТГФ (1 мл) с получением -78°С. Бесцветный желтый раствор согревают до комнатной температуры, гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и сгущают с получением неочищенного продук та в виде янтарного масла (1,0 г), неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле со смесью 0-5% метанолхлороформ в качестве разбавителя с получением [2-метил-5-(1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3-{(Е)-2-[1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]винил}-1Н-индазол-6илокси)фенил]амида 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества после выдержки в течение ночи (390 мг, 88%). Жидкостная хроматография с высоким разрешением Κΐ=20,6 мин; тонкослойная жидкостная хроматография Κ£=0,4 (смесь 4% метанолдихлорметан); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ δ
9,75 (δ, 1Н), 8,14 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,64 (ά, 1Н, 1=16,2 Гц), 7,42 (ά, 1Н, 1=16,3 Гц), 7,39-7,35 (т, 3Н), 7,30 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,12 (ά, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,03 (δ, 1Н), 6,99 (άά, 1Н, 1=8,8, 1,9 Гц), 6,78 (з, 1Н), 5,70 (δ, 2Н), 5,55 (δ, 2Н), 4,40 (ς, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,55-3,48 (т, 4Н), 2,22 (δ, 3Н), 2,19 (δ, 3Н), 1,27 (ΐ, 3Н, 1=7,1 Гц), 0,84 (ΐ, 2Н, 1=7,9 Гц), 0,77 (ΐ, 2Н, 1=7,9 Гц), -0,11 (δ, 9Н), -0,15 (δ, 9Н).
Пример 59(а). 6-[3-((1-Этил-3-метил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазола гидрохлорид.
Соединение примера 41(а) (4,57 г, 9,59 ммол, 1 экв.) отбирают в метанол (96 мл) и защищают от света алюминиевой фольгой. Вторую колбу с метанолом (20 мл) обрабатывают ацетилхлоридом (684 мкл, 1.00 экв.) в течение 5 мин. Далее добавляют кислый раствор в первую смесь с несколькими промываниями метанолом (~20 мл). Летучий материал удаляют при пониженном давлении, и остаток переводят в порошок смесью 1:1 этилацетат-гексан с получением, после фильтрования и высушивания желтого порошка (4,82 г, 98%): Анализ с 1,0 Н2О. Теория: С (61,85), Н (5,07), N (15,46). Найдено: С (61,15), Н (5,15), N (15,38).
Пример 59(Ь). 6-[3-((1,3-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)карбоксамидо)бензоил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазола гидрохлорид.
Пример 59(Ь) проводят аналогично примеру 59(а), но используют соединение примера 41(р) вместо соединения примера 41(а). Жидкостная хроматография с высоким разрешением: 3,92 мин (100% спектр); 2Н ЯМР (ДМСО) δ
10,45 (δ, 1Н), 8,85 (ά, 1Н, 1=4,8 Ηζ), 8,49 (ά, 1Н, >8,7Ηζ), 8,38-8,30 (т, 4Н), 8,21 (άΐ, 1Н, 1=7,5, 2,1Ηζ), 8,01 (δ, 1Н), 7,90-7,79 (т, 2Н), 7,72-7,64 (т, 3Н), 6,70 (δ, 1Н), 4,10 (δ, 3Н), 2,33 (δ, 3Η). Анал. расчет. (С27Н20К4О28-1,3 Н2О, 0,2 ЕЮАс):
203
204
Теория С 62,15; Н 5,18; N 15,64. Найдено С 61,81; Н 5,01; N 15,64.
Пример 59(с). 6-[№(5-((1-Этил-3-метил1Н-пиразол-5-ил)карбоксамидо)-2-фторо-4метилфенил)амино]-3-Е-[2-(пиридин-2ил)этенил]-1Н-индазола гидрохлорид.
Пример 59(с) проводят аналогично примеру 59(а), но соединение примера 48(а) используют вместо соединения примера 41(а). Аналит. расчет: С 63,21; Н 5,12; N 18,43; С1 6,66. Найдено: С 60,86; Н 5,38; N 17,28: С1 6,52.
Пример 59(б). 6-|Л-(3-((1,3-Диметил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)-4-фторофенил) амино]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазола гидрохлорид.
Пример 59(б) проводят аналогично примеру 59(а), но соединение примера 49(а) используют вместо соединения примера 41(а). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 13,2 (Ь, 1Н), 9,97 (5, 1Н),
8,75 (б, 1Н, 1=5,44 Гц), 8,51 (Ь5, 1Н), 8,35 (т, 2Н), 8,20 (б, 1Н, 1=16,59 Гц), 8,06 (б, 1Н, 1=8,81 Гц), 7,71 (б, 1Н, 1=16,59 Гц), 7,70 (т, 1Н), 7,44 (бб, 1Н, 1=6,65 Гц, 1=2,67 Гц), 7,24 (1, 1Н, 1=9,54 Гц), 7,12 (б, 1Н, 1=1,46 Гц), 7,05 (т, 2Н), 6,86 (5, 1Н), 4,0 (5, 3Н), 3,84 (Ь5, 1Н), 2,20 (5, 3Н).
Пример 59(е). 6-[3-((1-Этил-3-метил-1Нпиразол-5-ил)карбоксамидо)фенокси]-3-Е-[2-
Пример 59(е) проводят аналогично примеру 59(а), но соединение примера 31(б) используют вместо соединения примера 41(а). 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,53 (5, 1Н), 10,23 (5, 1Н) 8,78 (б, 1Н, 1=5,5 Гц), 8,30 (т, 4Н), 7,80 (т, 2Н), 7,59 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,55 (5, 1Н), 7,41 (1, 1Н, 1=8,1 Гц),
7,11 (5, 2Н), 6,88 (б, 1Н, 1=6,7 Гц), 6,81 (5, 1Н), 4,38(ς, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,75 (Ь5, 1Н), 2,19 (5, 3н), 1,29 (1, 3Н, 1=7,0 Гц). Аналит. расчет для С27Н25СЖ6О24,7Н2О’0,1ЕЮАс: С 60,89; Н 5,45; N 15,55. Найдено: С 60,88; Н 5,51; N 15,27.
Пример 59(1). 6-[2-(Метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил] индазола гидрохлорид.
Пример 59(1) проводят аналогично примеру 59(а), но соединение примера 33(а) используют вместо соединения примера 41(а). Анализ с 2,0 Н2О Теория С 57,58; Н 5,05; N 12,21; С1 6,99. Найдено: С 57,24; Н 5,048; N 11,91; С1 6,63.
Активность описанных выше примеров соединений можно проверять, как поясняется ниже.
Биологические испытания
Анализы ферментов
Стимулирование размножения клеток факторами роста, такими как νΕΕΘ, ЕОЕ и другими зависит от индукции ими автофосфорилирования каждой из соответствующих им тирозин киназ рецепторов. Поэтому способность ингибитора протеинкиназ блокировать автофосфорилирование можно измерять ингибированием пептидных субстратов. Для измерения активности соединений при ингибировании протеинкиназ выработаны следующие методики.
Конструктив VΕΘΕ-К2 для анализа: этот конструктив позволяет определять способность проверяемого соединения ингибировать активность тирозин киназ. Конструктив (VΕΘΕΚ2Δ50) цитозольного домена рецептора 2 (VΕΘΕ-К2) фактора роста сосудистого эндотелия человека, у которого недостает 50 средних остатков из 68 остатков домена вставки киназ, имеет экспрессию в системе клетки бакуловирус/насекомое. Из 1356 остатков полной длины VΕΘΕ-К2, VΕΘΕ-К2Δ50 содержит остатки 806939 и 990-1171, а также одну точковую мутацию (Ε990ν) в домене вставки киназ в отношении VΕΘΕ-К2 живого типа. Автофосфорилирование очищенного конструктива проводят инкубацией фермента при концентрации 4 мкМ в присутствии 3 мМ АТФ и 40 мМ МдС12 в 100 мМ ΗΕРΕ8, рН 7,5, содержащего 5% глицерина и 5 мМ ДТТ при 4С в течение 2 ч. После автофосфорилирования этот конструктив обладал каталитическим действием, в основном равносильным автофосфорилированному конструктиву домена киназ живого типа. См. Рага51 е1 а1., В1осйет151гу, 37, 16788-16801 (1998).
Конструктив ЕОЕ-К1 для анализа: межклеточный домен киназ человека ЕОЕ-К1 выражают с помощью системы экспрессии вектора бакуловируса, начиная с эндогенного остатка метионина 456 до глютамата 766, в соответствии с нумерацией остатков Мойаттаб1 е1 а1., Мо1. Се11. Вю1., 16, 977-989 (1996). Кроме того, этот конструктив также имеет следующие 3 аминокислотные замещения: Ε457ν, С488А, и С5848.
Конструктив ЬСК для анализа: ЬСК тирозинкиназа выражается в клетках насекомого в виде ^концевой делеции, начиная с аминокис
205
206 лотного остатка 223 до конца белка у остатка 509 со следующими аминокислотными замещениями №конца: Р233МНС224О.
Конструктив СНК-1 для анализа: Сконцевой Н1з-меченый полноразмерный СНК1 (ЕБ-СНК1) человека выражается посредством системы клеток бакуловирус /насекомое. Он содержит 6 гистидиновых остатков (6 х Н1зметок) у С-конца 476 аминокислотного СНК1 человека. Белок очищают обычными приемами хроматографии.
Конструктив СРК2/Циклин для анализа: СБК2 выделяют по опубликованной методике (КозепЪ1ай е! а1., I. Мо1. Вю1., 230, 1317-1319 (1993)) из клеток насекомого, инфицированного вектором экспрессии бакуловируса. Циклин А вьщеляют из клеток Е. сой, выражая полноразмерный рекомбинантный циклин А, а усеченный конструктив циклина генерируется ограниченным протеолизом и выделяется, как описано ранее Цейгеу е! а1., №!иге, 376, 313-320 (1и1у 27, 1995)).
Конструктив СБК4/циклин Ό для анализа: комплекс СБК4 человека и циклина Ό3 или комплекс циклина Ό1 и слитый белок человека ί.ΌΚ4 и глютатион-8-трансфераза (68Т-СБК4) выделяют обычными приемами биохимической хроматографии из клеток насекомого, одновременно инфицированного векторами соответствующей экспрессии бакуловируса.
Конструктив БАК для анализа: каталитический домен РАК человека (РАКсά409) выражают, используя систему экспрессии вектора бакуловируса. Выраженный аминокислотный домен 280 содержит остатки метионина 409 до глютамата 689. Существует одно аминокислотное замещение (Р410Т) в связи с номер ассессии (аззеззюп) последовательности Б13616, опубликованное \У1Ш11еу, 6.8. е! а1., ^NА Се11 Вю1 9, 823-830, 1993. Этот белок выделяют обычными приемами хроматографии.
Конструктив ТГЕ-2 (ТЕК) для анализа: домен ТШ-2 тирозинкиназы имеет экспрессию в клетках насекомых в качестве ^терминальной делеции, начиная с аминокислотного остатка 774 до конца белка у остатка 1124. Этот конструктив также имеет мутацию К774М, которая служит инициирующим метиониновым остатком при трансляции.
Анализ УВ6Б-К2
Совмещенный спектрофотометрический анализ (ББУК-Р)
Продуцирование АДФ из АТФ, которое сопровождает перенос фосфорила, совмещают с окислением NА^Η с использованием фосфоенолпирувата (РΕР) и системы, имеющей пируват киназу (РК) и молочную дигидрогеназу (БОН). Окисление NА^Η контролируют по снижению поглощения на 340 нм (е340 = 6,22 см-1 мМ-1) с помощью спектрофотометра Весктап ОБ 650. Ниже приведены условия анализа для фосфорилированного VΕ6Р-К2Δ50 (указан ного как ББУК-Р в приведенных ниже таблицах): 1 мМ РΕР; 250 мкМ УА1)Н; 50 ед. ББН/мл; 20 ед. РК/мл; 5 мМ ОТТ; 5,1 мМ ро^^УД; 1 мМ АТФ и 25 мМ МдС12 в 200 мМ Нерез, рН 7,5. Ниже приведены условия анализа для нефосфорилированного VΕ6Р-К2Δ50 (указанного как ББУК в приведенных ниже таблицах): 1 мМ РΕР; 250 мкМ УА1)Н; 50 ед. ББН/мл; 20 ед. РК/мл; 5 мМ ОТТ; 20 мМ ро^^УЭ; 3 мМ АТФ и 60 мМ МдС12 и 2 мМ МпС12 в 200 мМ Нерез, рН 7,5. Анализы начинают с 5 до 40 нМ фермента. Величины К1 определяют, измеряя активность фермента в присутствии переменных концентраций проверяемых соединений. Данные анализируют с помощью программного обеспечения Εпζуте Кшейс и Ка1е^άад^арй.
Твердофазный иммуноферментный анализ
Образование фосфогастрина контролируют биотинилированным пептидом гастрина (117) в качестве субстрата. Биотинилированный фосфогастрин иммобилизуют с помощью микротитровальных 96-луночных планшетов, покрытых стрептавидином, с последующим определением с помощью антифосфотиразин антителом, сопряженным с пероксидазой хрена. Активность пероксидазы хрена контролируют с помощью соли диаммония 2,2'-азинови-[3этилбензатиазолинсульфонат (6)] (АБТС). Обычно тестовый раствор содержит: 2 мкМ биотинилированного пептида гастрина; 5 мМ ДТТ; 20 мкМ АТФ; 26 мМ МдС12 и 2 мМ МпС12 в 200 мМ Нерез, рН 7,5. Анализ начинают введением 0,8 нМ фосфорилированного VΕ6РΚ2Δ50. Активность пероксидазы хрена испытывают с помощью АБТС, 10 мМ. Реакцию пероксидазы хрена останавливают добавлением кислоты (Н28О4) с последующим считыванием поглощения на 405 нм. Величины К, определяют измерением активности фермента в присутствии переменных концентраций испытуемых соединений. Данные анализируют с помощью программного обеспечения Εпζуте Кшейс ΟΗά Ка1е^άад^арй.
Анализ Б6Б-К
Этот спектрофотометрический анализ проводят, как описано выше для VΕ6Р-К2, но со следующими изменениями в концентрации: Б6Б-К = 50 нМ, АТФ = 2 мМ и ро^^УЦ^ мМ.
Анализ БСК
Этот спектрофотометрический анализ проводят, как описано выше для VΕ6Р-К2, но со следующими изменениями в концентрации: БСК = 60 нМ, МдС12 = 0 мМ ро^^УЦ = 20 мМ.
Анализ СНК-1
Продуцирование АДФ из АТФ, которым сопровождается перенос фосфорила на пептид синтетического субстрата 8упШе-2 (РБАКТБ8УА6БР6КК) совмещают с окисле
207
208 нием ХЛЭН фосфоенопируватом (РЕР) вследствие действия пируват киназы (РК) и молочной дигидрогеназы (БОН). Окисление ХЛЭН контролируют по снижению поглощения на 340 нм (э 340=6,22 см-1 мМ-1) с помощью спектрофотометра НР8452. Обычно реакционный растворы содержат: 4 мМ РЕР; 0.15 мМ ХАЭН; 28 ед. ЬОН/мл; 16 ед. РК/мл; 3 мМ ДТТ; 0,125 мМ 8уйИе-2; 0,15 мМ АТФ; 25 мМ МдС12 в 50 мМ ТВЦ, рН 7,5 и 400 мМ №С1. Анализы начинают введением 10 нМ ЕЬ-СНК1. Величины К1 определяют измерением начальной активности фермента в присутствии переменных концентраций испытуемых соединений. Данные анализируют с помощью программного обеспечения Епхуте Кшейс апб Какйадгарй.
Определение активности циклинзависимых киназ
Активность циклин-зависимых киназ
СЭК2/Циклин А и СОК4/ЦиклинЭ измеряют количественным определением катализируемого ферментом и зависимого от времени встраивания радиоактивного фосфата [32Р]АТФ в рекомбинантный фрагмент белка ретинобластомы. При отсутствии других указаний анализ проводят в 96-луночных планшетах в общем объеме 50 мкл в присутствии 10 мМ НЕРЕ8 (N-[2гидроксиэтил]пиперазин-Ы'-[2-этансульфоновая кислота]) (рН 7,4), 10 мМ МдС12, 25 мкМ аденозинтрифосфата (АТФ), 1 мг/мл яичного белка, 5 мкг/мл лейпептина, 1 мМ дитиотреитола, 10 мМ β-глицерофосфата, 0,1 мМ ванадата натрия, 1 мМ фторида натрия, 2,5 мМ этиленгликоль -бис (β -аминоэтилэфир) - Ы,^№№-тетрауксусной кислоты (ЕСТА), 2% (об/об) диметилсульфоксида и 0,03 - 0,2 мкКи [32Р]АТФ. Субстрат (0,3-0,5 мкг) очищают рекомбинантным фрагментом белка ретинобластомы (ВЬ) (остатки 386-928 нативного белка ретинобластомы; 62,3 кДа, содержащим большую часть сайтов фосфорилирования, рассчитанных в нативном белке 106 кДа, а также метку шести остатков гистидина для облегчения очистки). Реакции запускают ί.ΌΙ<2 (150 нМ комплекса СЭК2/ циклина А) или СЭК4 (50 нМ комплекса СК4/ циклина Ό3), инкубируют при 30°С и прекращают через 20 мин введением этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЕЭТА) до 250 мМ. Далее фосфорилированный субстрат улавливают нитроцеллюлозной мембраной с помощью 96луночного фильтрационного устройства и удаляют встроенную радиоактивность многократным промыванием 0,85% фосфорной кислотой. Радиоактивность количественно определяют, воздействуя прибором для определения радиоактивного профиля фильтра (р^рйоптадег) на нитроцеллюлозные мембраны. Кажущиеся значения К1 измеряют испытанием активности фермента в присутствии различных концентраций соединений и вычитанием фоновой радиоактивности, измеренной в отсутствие фермента.
Кинетические параметры (кса1, Кт для АТФ) измеряют для каждого фермента при обычных условиях анализа, определяя зависимость начальных величин на концентрацию АТФ. Данные вводили в уравнение конкурентного ингибирования с помощью программного обеспечения Какйадгарй (ПО 8упегду) или в уравнение конкурентного тесно-связанного ингибирования с помощью программного обеспечения КтеТю (ВюКт, Εΐά.). Измеренные величины К1 для известных ингибиторов СЭК4 и СЭК2 согласуются с опубликованными величинами !С50. Специфическая активность СЭК4 была такой же при комплексировании с полноразмерным циклином Ό3 или усеченным конструктивом цикоина Ό3, при этом оба комплекса давали очень низкие величины К1 для избранных ингибиторов.
Анализ ЕАК
НТ8 ЕАК использует тест с флуоресцентной поляризацией, выпускаемый ШЪ βίοδ.νδ^ιηδ. Реакция киназы содержит: 100 мМ Нереδ рН 7,5, 10 мМ МдС12, 1 мМ ДТТ, 1 мМ АТФ и 1 мг/мл ро1у С1и-Туг (4:1). Реакцию запускают введением 5 нМ ЕАКс6409. Реакцию прекращают введением ЭДТУ (ЕЭТА) с последующим введением меченного фтором пептида анти-фосфотирозин антитела - оба компании Е1Е В^οδуδΐетδ. Результаты ингибирования считывают детектором Аηа1уδΐ (ШЬ).
Спектрофотометрический анализ ТШ-2
Катализируемое киназой продуцирование АДФ из АТФ, сопровождающее перенос фосфорилов в случайный сополимер ро1у(С1и4Туг), сопряжено с окислением восстановленного НАД посредством активности пируват киназы (РК) и лактат дигидрогеназы (БОН). Превращение восстановленной НАД ЩАОН) в НАД4 контролируют по снижению поглощения на 340 пт (ε = 6,22 см-1 мМ-1) с помощью спектрофотометра Весктап Όυ650. Типичные растворы реагентов содержат 1 мМ фосфоенопирувата, 0,24 мМ восстановленной НАД, 40 мМ МдС12, 5 мМ ОТТ (дитиотреитола), 2,9 мг/мл ро1у (С1и4Туг), 0,05 мМ АТФ, 15 ед./мл РК, 15 ед./мл БЭН в 100 мМ НЕРЕ8, рН 7,5. Анализы инициируют введением 4-12 нМ фосфорилированного Т1е-2 (аа 775-1122). Процент ингибирования определяют в трех экземплярах при содержании ингибитора 1 мкМ.
АнализТШ-2 ПЕЕМА
Образование фосфотирозина контролируют с помощью биотинилированного пептида р34сйс2 (аа6-20 = КVЕКIΟЕΟТΥΟVVΥК) в качестве субстрата. Биотинилированный пептид иммобилизуют с помощью 96-луночного титровального планшета с нанесенным НетгАуИт™ с последующим определением посредством антифосфотирозинового антитела (РУ20), сопряженного с хелатом из европия N1. Типичный раствор для анализа содержит: 1 мкМ биотинилированного пептида р34с0с2,150 мкМ АТФ, 5
209
210 мМ МдС12, 1 мМ ΌΤΤ, 0.01% В8А (альбумина бычьей сыворотки), 5% глицерина, 2% ДМСО, 25 мМ НЕРЕ8, рН 7,5. Анализ инициируют в планшете ^111^1^111, содержащем 50 нМ межклеточного домена Т1Е2. Реакцию киназы оканчивают 50 мМ ЭДТК. Далее планшеты промывают и добавляют антитела из европия. После инкубации их снова промывают и вводят усиливающий раствор ОЕЬР1А™. Планшеты считывают при стандартных настройках временного разрешения европия (ех 340 нм, ет 615 нм, задержка 400 мкс, скважность 400 мкс). Процент ингибирования рассчитывают с привязкой к лункам между планшетами, в которые вводят ДМСО, а не соединение в ДМСО, при этом фон вычитают из экспериментальных и контрольных данных с привязкой к лункам между планшетами, в которые ЭДТК добавлена перед введением фермента.
Анализ размножения НИУЕС
Этот анализ определяет способность испытуемого соединения ингибировать размножение эндотелиальных клеток пупочной вены человека, стимулируемое фактором роста (НИУЕС). Клетки НИУЕС (перенос 3-4, С1оиейск, Согр.) размораживают в культурной среде ЕСМ2 (Ооиейск Согр) в колбах Т75. Свежую среду ЕСМ2 добавляют в колбы через 24 ч. Через четыре или пять дней клетки подвергают воздействию другой культурной среды (среда Р12К с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (РВ8), 60 мкг/мл ростовой добавки эндотелиальных клеток (ЕСС8) и 0,1 мг/мл гепарина). Далее в экспериментах используют экспоненциально растущие клетки НИУЕС. От десяти до двенадцати тысяч клеток НИУЕС высаживают в 96-луночные планшеты в 100 мкл богатой культурной среды (описанной выше). Клетки оставляют для прикрепления в этой среде на 24 ч. Далее среду удаляют отсасыванием и добавляют в каждую лунку 105 мкл истощающих сред (Р12К+1% РВ8). Через 24 ч растворяют 15 мкл тестового средства в 1% ДМСО в истощающей среде или только этот носитель добавляют в каждую лунку обработки. Окончательное содержание ДМСО составляет 0,1%. Через один час добавляют 30 мкл УЕСР (30 нг/мл) в истощающих средах во все лунки за исключением тех, которые содержат необработанный контроль, при этом окончательное содержание УЕСР составляет 6 нг/мл. Размножение клеток количественно определяют через 72 ч восстановлением красителя МТТ, когда клетки находились под воздействием МТТ (Рготеда Согр.) в течение 4 ч. Восстановление красителя прекращают добавлением останавливающего раствора (Рготеда Согр.), и определяют поглощение на 595 Х на спектрометрическом планшет-ридере для 96-луночных планшетов.
Значения 1С50 рассчитывали методом аппроксимации кривых характеристики А при различных концентрациях испытуемого средст ва. Обычно использовали семь значений концентрации с шагом 0,5 1од с тремя лунками на каждую величину концентрации. Для отбора соединений используют эталонные наборы планшетов с двумя или тремя концентрациями (по одной лунке на концентрацию), при этом ингибирование в % рассчитывают по следующей формуле:
% ингибирования = (контроль - тест) деленное на (контроль - истощение), где 595 контроль = А595 в присутствии УЕСР без испытуемого средства, тест = А595 в присутствии УЕСР с испытуемым средством, истощение = А595 при отсутствии и УЕСР, и испытуемого средства.
Испытание размножения раковых клеток (МУ522)
Протокол оценки размножения раковых клеток аналогичен используемому для оценок для клеток НИУЕС. Две тысячи клеток рака легких (линия МУ522, полученная от Американской коллекции культур тканей) засевают ростовыми средами (среда ΚΡΜΙ1640 с добавлением 2 мМ глютамина и 10% РВ8). Клетки оставляют для прикрепления на 1 день перед введением испытуемых средств и/или носителей. Клетки обрабатывают одновременно с теми же испытуемыми средствами, которые используют в анализе НИУЕС. Количественную оценку размножения клеток производят анализом восстановления красителя МТТ через 72 ч после воздействия испытуемыми средствами. Полное время анализа 4 дня в сравнении с 5 днями для клеток НИУЕС, так как клетки МУ522 не подвергают воздействию среды истощения.
Анализ фармакокинетики у мышей
Фармакокинетика (например, усвоение и выведение) лекарственных препаратов у мышей изучают на следующем опыте. Приготовляют испытуемые соединения в виде раствора или суспензии в смеси 30:70 (РЕС 400: подкисленная вода) в качестве носителя или в виде суспензии в 0,5% карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ). Препарат вводят перорально (р.о.) и внутрибрюшинно (1.р.) в различных дозах двум разным группам (и=4) самок мышей линии В6. Кровь отбирают путем кровотечения из глазного яблока в следующие сроки: 0 ч (перед введением), 0,5 ч, 1,0 ч, 2,0 ч, 4,0 ч и 7,0 ч после введения. Плазму получают от каждой пробы крови центрифугированием при 2500 об/мин в течение 5 мин. Испытуемое соединение из плазмы по методике органического осаждения белка. Для каждого этапа отбора крови 50 мкл плазмы совмещают с 1,0 мл ацетонитрила, перемешивают в вихревой мешалке в течение 2 мин, а затем центрифугируют при 4000 об/мин в течение 15 мин для осаждения белка и экстрагирования испытуемого соединения. Далее всплывший ацетонитрил (экстракт, содержащий испы
211
212 туемое соединение) переливают в новые пробирки и выпаривают на горячей плите (25°С) в потоке газообразного азота. В каждую пробирку, содержащую высушенный экстракт испытуемого соединения добавляют 125 мкл мобильной фазы (60:40, 0,025 М МН4Н2РО4 +2,5 мл/л смеси ТЕА : ацетонитрил). Испытуемое соединение снова взвешивают в мобильной фазе с размешиванием, а затем снова удаляют белок центрифугированием при 4000 об/мин в течение 5 мин. Каждый образец переливают во флакон для жидкостной хроматографии с высоким разрешением для анализа испытуемого соединения на жидкостном хроматографе с высоким разрешением с УФ обнаружением Не\\1е11 Раска^, Серия 1100. От каждой пробы вводят 95 мкл в реверсно-фазную колонку С-18 150 х 3,2 мм Рйеηοтеηеx-Р^οа^§у и разбавляют с градиентом 45-50% ацетонитрила для анализа в течение 10 мин. Содержание испытуемого соединения в плазме (мкг/мл) определяют сравнением стандартной кривой (линейный спектр в зависимости от содержания в мкг/мл) с применением известных концентраций испытуемого соединения, экстрагированного из образцов плазмы, как указано выше. Вместе с эталонами и неизвестными образцами испытывают также три группы (п=4) контроля качества (0,25 мкг/мл, 1,5 мкг/мл и 7,5 мкг/мл) для подтверждения данных анализов. Стандартная кривая имеет К2>0,99, а контроль качества показывает точность в пределах 10 % ожидаемых величин. Количественные опытные образцы переводят в графическую форму с помощью программы Κа1^аад^аρй, и их фармакокинетические параметры определяют с помощью программы ХУШ NОN^IN. Пример 1(а) дал следующие результаты: 0,69 (рК мыши, АИС (абс. ед. концентрации, ίρ, мкг-ч/мл)); 0,33 (рК мыши, АИС, ро, мкг-ч/мл).
Анализ микросом печени человека (НЬМ)
Комплексный метаболизм в микросомах печени человека измеряют по аналитической методике жидкостной хроматографии с массспектроскопией, как описано ниже. Сначала размораживают микросомы печени человека (НЬМ) и разводят до 5 мг/мл холодным буферным раствором 100 мМ фосфата калия (КРО4). Предварительно инкубируют соответствующие количества буфера КРО4, раствора для регенерации восстановленной НАД ^АиРН) (содержащего В-НАДФ (В-NΛ^Р), глюкозу-6фосфатазу, глюкозо-6 фосфатаза гидрогеназу и МдС12), и НЬМ стеклянных пробирках 13 х 100 мм при 37°С в течение 10 мин ( три пробирки на испытуемое соединение - три экземпляра). Испытуемое соединение (всего 5 мкМ) помещают в каждую пробирку для начала реакции и перемешивают, осторожно размешивая с последующим инкубацией при 37°С. С интервалом ΐ=0,2 ч, образец 250 мкл отбирают из каждой инкубационной пробирки в отдельные стеклянные пробирки 12 х 75 мм, содержащие 1 мл ледяного ацетонитрила с 0,05 мкМ резерпина. Образцы центрифугируют при 4000 об/мин в течение 20 мин для осаждения белков и соли (Весктап А11едга 6КК, 8^ АЬК98П06, #634). Отстоявшийся слой переносят в новые стеклянные пробирки 12 х 75 мм и выпаривают в вакуумном выпарном центробежном аппарате 8ρееа-Vас. Образцы восстанавливают в 200 мкл 0,1% смеси муравьиной кислоты/ацетонитрила (90/10) и энергично перемешивают до растворения. Далее образцы переносят в отдельные полипропиленовые пробирки для микроцентрифугирования и центрифугируют при 14000 д в течение 10 мин/ (Б1зйег М1сго 14, 8^ М0017580). Для каждой копии (№ 1-3) и каждого срока (0 и 2 ч) аликвотный образец каждого испытуемого соединения совмещают в одной ампуле для жидкостной хроматографии с высоким разрешением (всего 6 образцов) для анализа жидкостной хроматографией с масс-спектроскопией, как описано ниже.
Комплексные образцы соединения вводят в систему жидкостной хроматографии с массспектроскопией, состоящую из диодной матрицы НР 1100 для жидкостной хроматографии с высоким разрешением и тройной квадрупольный масс-спектрометр Мюготазз ОиаИго II, работающий в режиме положительного электрораспыления 81К (с программированием для сканирования конкретно молекулярных ионов каждого испытуемого соединения).
Каждую линию испытуемого соединения интегрируют в каждой точке отбора. Для каждого соединения в каждой точке отбора (п=3) усредняют линейный спектр, и этот средний линейный спектр для 2 ч делят на средний линейный спектр для времени 0 ч для получения процента оставшегося после 2 ч испытуемого соединения.
Результаты испытаний соединений различными методами анализа сведены в приведенные ниже таблицы, где обозначение % @ обозначает процент ингибирования при указанной концентрации, величины * представляют К1 (нМ) или % ингибирования при концентрации соединения 1 мкМ для * или 50 нМ для ** при отсутствии других указаний. N1 обозначает отсутствие значимого ингибирования.
Таблица 1
Ех# ηνκ ηνκ -Р 1_ск- Р· снк -1* ΕΘΕР* СЭК2 СОК4 ниУЕ С 1С50 (нм) ни\/Ес + альбум ин 1С50 (нм) МУ522 1С50 (мкМ) % ост. (НЬМ, 2 ч)
2(Ь) 300 425 549 228 мкМ 2,200 8,000
2(с) 2600 50 мкМ 26 мкМ
1(а) 0,3 2 88 5,2 27 19 13 54 0,35 98
3 6,6 65 37% 4,8 112 16 23 930 2,2
8(а) 3,2 23 43% 530 42 >100 мкМ >100 мкМ >1000 >10
8(Ь) 72 12% @50 мкМ
2(0) 3,7 43% 91 68 53 53 450 0,18
1(0 1,4 4,7 46% 78 560 670 >1000 >10
2(а) 40 61% @20 мкМ 610 1600 >1000 0,58
1(Ь) 2,2 1400 4000 1300 >1000 >10
213
214
41(е) 0,22 21% 31% 0,15 5,6, 6,1 22
41(ί) 0,11 84% 65% 92% 0,45 20 59
41(4) 0,1 36% 95% 0,9 >10 52
30(ά) 0,37 3,8
30(е) 0,37 62% 92% 29
33(е) 1.7 70% 2% 68% 0,46 5 >10 54
зз(о в 17 31
41(11) 90% 30% 2 25 8
47 0,25 50% 88%
31(а) 0,29 77%* 95% 0.7 10 58
41(1) 0,04 38%* 76% 0,25 3,3 48
35(и) 79% 2.8 27
32(а) <0,1 86%’ 96% 0,16 4,5 2
41(к) 2,95 20% 49% 48
41(1) 0,24 63%’ 66% 386
41(т) 0,75 40% 67% 23 0
41(п) 0,2 66%* 87% 28 70
31(Ь) <0,1 66% 97% 5,6 2
41(0) 0,05 77% 74% 10 94
31(с) <0,1 81% 98% 11,4 87
3509) 23% >100
33(д) 15%
34 97% 78% 95% 15 28
50
35(ν) 72% 11% 59% 22 26
35(ш) 59% 35
35(х) 75% 2 37
35(а) 76% 12% 59% 2.1 33
35(Ь) 49% 12% 59% 35
35(с) 76% 11% 42% 6,3 17
41(Р) 0,06 49% 0 90 6% 3% 0,27 2,6 >10 62
42(с) 95% 1 ЮЗ
41(66) 98% 50% 69% 5,8 7
41(ЬЬ) 99% 76% 88% 1 10 3 110
35(у) 99% 29% 82% 1 ЮЗ 7
35(<1) 76% >100
31(0) 96% 52% 0 14 5% 9% 1,3 са, 13 5,2 110
41(4) 100% 53% 91% 2,7
35(е) 99% 56% 69% 4,8 >10 34
35(1) 100% В 15
35(д) 100% ок, 15 53
35(1.) 100% 3,6 9
35(1) 100% 4.7
35ф 99% 1.5 5
35(к) 85% 6% 0 34% 8% 7% 2,2 >10 14
41 (ев) 0,13 13% 0 94% 0 2% 0,24 4,3. 2,7 9,4 47
35(ζ) 95% 7,1 2
35(аа) 99% 5 15
41(г) 100 % 55% 0 92% 0 5% 11 83
41 (сс) 97% 41% 95% >100
35(1) 90% 12
35(сс) 89% 15% 0 74% 5% 6% 0,05 1,6 31
35(ев) 82% 3 13
35(ίί) 0,11 25% 75% 5,8 31
35(бс1> 0,6 17% 0 75 7% 8% 0,18 2,9 >10 26
35(ЬЬ) 87% 4,1 8
32(Ь) 0,08 70% 95% 21 >10
35(М) 100% 34% 73% 7
35(т ) 0,04 61% 82% 35
48(а) 0,37 13% 0 14 0 0 8,8 55
39(а) 53% 1,4 са, 50 70
35(п) 0,83 58% 23% 92 4% 10% 0,11 11 5,1 47
41(5) 0,23 53% 86%
35(0) 39% 17% 44% >100
41(1) 0,06 51% 0 85% 1% 2% 3,8 87
32(с) 0,27 52% 96% >30
36(Ь) 85% 22% 43% >30
37(4) 26% 10% 38% >100
37(с) 83% 12% 39% 12 21
37(Ь) 48% 8% 36% 30100
59(а)
41(и) 0,08 54% 74% 7,9
41(М>) 98% 13% 74% 3,9 72
36(с) 89% 28% 60% >30
36(а) 87% 19% 38% 19 58
35(р) 62% 5% 11% >30
35(4) 92% 42% .51% 18
215
216
40(Ь) 89% 32% 92%
41((1) 98% 15% 12 5,6 68
37(а) 57% 6% 35% 15 21
41(ν) 68% 52% 68% 12
41(ϋ) 57% 18% 11 13 85
35(г) 0,11 16% 20 0,36 2,3 >10 51
35(5) 60% 18% 64% 4,6 16
35(() 59% 12% 63% 4 7
41(11) 95% 14% 91% 23
41Μ 97% 49% 67% са, 10
41(χ) 98% 66% 3,4 4,6 100
41(тт) 93% 6% 46% 1,3 14,4 94
11(11) 87% 19% 81% 21
41(У) 98% 61% 86% 30- 100
31(0) 0,02 43% 62% 6,2 8,6 49
40(с) 24% 28% 59%
41(00) 84% 27% Зг5 9,5 50
41(ηη) 57% 7% 91% >100
41(|) 98% 16% 41% 7,7
48(Ь) 97% 6% 77% ок, 8
41(ζ) 100% 54% 74% 7,5
41 (кк) 100% 26% 97% 16 63
39(Ь) 2,8 10% 50% >10 67
31(() 97% 62% 99% >10
59(Ь)
49(0) 0,04 11% 79 ок, 4 8,4
59(с)
49(Ь) 98% 9% 80% ок, 10
56 5%
35(0) 44%
59(й)
57 100% 30% 89%
59(0)
58 98% 19% 98%
Таблица 2
Ех# СОК2* СОК4* СНК1* Γ1_νκ-Ρ* 1_ск* ЕОЕ* НСТ-116 1С50 (мкМ)
24(а) 0,017 0,0051 0,028 0,0983 67% 72% 0,23
24(Ь) 0,021 0,0032 0,02 0,0331 96% 88% 0,37
24(С) 0,0034 0,0015 0,044 0,0142 93% 89% 0,44
24(т) 17% 16% ΝΙ @ 20 мкМ
24(1) 0,086 0,071 62% @ 20 мкМ 3,8
24(ά) 0,083 0,017 0,056 0,125 51% 66% 0,023
24(е) 0,03 0,0044 75% 52% 0,15
24(() 0,0072 0,0074 97% 89% 1,5
24(д) 0,13 0,029 1,67 0,194 >5
24(0) 0,029 0,2 2,2
24(Н) 0,054 0,053 3,6
24(1) 0,055 0,013 1,7
240) 2,1 0,32
24(к) 0,056 0,0072 81% 89% 0,16 0,2
25(а) 0,08 0,021 49% 44% 62% 0,051
24(п) 0,035 0,019 1,5
25(Ь) 0,112 0,048 83% 87% 87% 2,1
25(с) 0,233 0,0155 90% 96% 0,25
25(0) 0,16 0,098 87% 60% 80%
25(е) 0,477 0,181 16% 13% 26%
25(0 0,39 1 ΝΙ 58% 56% 0,098
25(д) 0,08 0,021 21% 76% 82% 2
25(Ь) 0,17 0,024 86% 87 91 0,32
25(1) 0,021 0,02 >5
24(р) 0,089 0,092 0,44
250) 0,079 0,016 70 0,0083
* Величины представляют Κι (мкМ) или % ингибирования при концентрации соединения 1 мкМ при отсутствии других указаний. М показывает отсутствие значимого ингибирования.
Таблица 3
217
218 * Величины представляют Κι (мкМ) или % ингибирования при концентрации соединения 1 мкМ при отсутствии других указаний. N1 показывает отсутствие значимого ингибирования.
Библиотека примера I
X, 1пТаЫе!
Три элемента библиотеки (аминовые матрицы) 6-(3 -аминофенокси)-3-Е-стирил-1Ниндазол (Υ = О), 6-(3-аминобензоил)-3-Е-стирил-1Н-индазол (Υ = СО) и 6-(3-аминофенил) амино-3-Е-стирил-1Н-индазол (Υ = NΠ) получают, как описано соответственно в примере 7, примере 18 и примере 46. Растворы 0,1 М кислоты, аминовой матрицы, о-(7-азабензотиазол1-ил)-ННИС-тетра-метилурония гексафторофосфата и триэтиламина готовят отдельно в безводном ДМФ. В каждую пробирку (10х75 мм) с культурой в матрице 8Х11 вводят 105 мкл (0,0105 ммол) разной кислоты. Далее туда добавляют 100 мкл (0,01 ммол) раствора амина, 105 мкл (0,0105 ммол) раствора триэтиламин, а затем - 105 мкл (0,0105 ммол) раствора о-(7азабензотиазол-1-ил)-ННИЛ'-тетра-метилурония гексафторофосфата. Реакционную смесь перемешивают в нагревательном блоке при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь переносят в 1-мл 96-луночный планшет с помощью манипулятора для жидкости. Удаляют растворители с помощью аппарата 8реейУас™, и неочищенные реакционные смеси снова растворяют в ДМСО с получением окончательной расчетной концентрации 10 мМ.
Приведенные в таблице соединения испытывают на ингибирование размножения НИУЕС при номинальной концентрации 10 нМ, при этом результаты приведены ниже в табл. I с расчетом по формуле:
% ингибирования = (контроль-обработка)/ (контроль-голодание) х 100.
В этих условиях опыта ингибирование >50% считается значимым.
Таблица библиотеки I к γ= γ=ο Υ= н8 γ= Υ = ΟΥ =
СО ΝΗ со ΝΗ
НзС^^Х, СН3 134 127 135
Н3С у н,с 124 145 118
нэс^ Ν^χΧ, У Н3С 128 94 115
нзс'^х-х' 134 138 112
Оу., он 3 56 111
η 5 ο'°Ό'χ’ 30 91 109
σΧι 101 157 105
-62 5 105
А 108 115 104
н2с^х- 124 147 103
125 124 103
сн3 А' Р 158 131 101
Η3Ο^ψΧι сн3 142 101 98
НзС-А'Г’*1 Ν-Ν Н3С 137 137 95
131 68 94
А 58 68 94
75 78 87
н3с^ГХ’ ν-ν Η 113 150 86
сн, н,с^оЛ^х’ 72 87 85
'Ж 71 52 60
О%х. 21 76 43
ос г 81 93 40
н.с-оДХ^х. 87 86 34
?». 8 25 70 32
О^Х’ 2 52 30
9Н» н,с·—-х- 24 96 30
Н,С-°'^^|^ХХ’ 35 64 30
„А^Х' 37 48 30
Ό^Χ’ 57 70 29
128 92 81
2с 113 30 80
н,с_сн3 (Г 51 35 79
125 122 78
А* 87 80 77
Н,С Кук НД н,с 26 52 76
99 52 75
с сУ 54 85 71
А Р 80 91 64
сн3 0% 52 42 27
НэСу-х^Х, сн3 ОН 47 69 25
нАХ' н3с^сн3 51 71 25
Η,ο^χ, сн3 35 57 24
сА 18 51 23
О 45 57 23
Л /0 иа/А Н3С 19 22 20
н „ 32 32 20
°<ух' н3с' 10 24 20
«χ.. нас 24 45 19
219
220
°γ^γΧι -13 18 17
ОуЙуХ, ΗΥ о -36 -6 17
н.с—Ν-χ- -2 25 17
Н3С^ сн3 3 24 16
Н,С ,снэ о О 5 25 16
$ н* -1 30 15
гтх’ СН3 33 42 13
О 3 36 13
н V О 14 90 12
спг -37 25 11
Η,ο^χ, сн3 о 81 64 11
47 17 10
^х, н,с 3 он 27 30 10
н,с н3с 5 23 7
й^-х, °=<у кН н 21 40 7
Η3ο-^ΥΧι Ο-Ν 50 112 6
96 134 6
42 13 6
Ηθ''ητ он -20 25 6
Μ 44 82 5
Пример библиотеки II (а) При Υ = 8 в формуле I
6-[2-(Пентафторофеноксикарбонил)фенилсульфанил]-3 -Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]1Н-индазол (Υ=8) получают, как описано в примере 35(а). Растворы 261 аминов (1,5 мкмол) и Е!3Ы (0,1393 мкл, 1,0 мкмол) в ДМФ (15 мкл) помещают в лунки 96-луночного планшета. В случаях, когда амин используется в виде солянокислой соли, дополнительно вводят Ε!3Ν (0,4179 мкл, 3,0 мкмол) для освобождения свободного основания. Каждую лунку обрабатывают раствором пентафторофенилового эфира (0,5395 мг, 1,0 мкмол) в ДМФ (30 мкл), затем перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Неочищенные реакционные смеси сгущают в аппарате СепеУас™, а затем разбавляют ДМСО до окончательной концентрации 10 мМ.
(Ь) При Υ = ЫН в формуле I к
он 33 32 3
Ύ 0 4 2
н,с.^х, 20 43 0
9Н» ίΤ’ 8 23 0
Η,ΛΟ'Ι'Χ’ сн3 28 80 -1
оун. <τ 10 19 -2
σΧι 12 40 -3
ζ\χ’ он> ксн. 3 46 -3
но Xх' 39 -4
о _х 37 20 -5
-11 52 -7
χτ 10 59 -7
О 27 48 -8
V сн3 64 83 -8
л й СН, СН»С 35 42 -9 -9
О : х 27 52
/=Ν Η3°-Ν^Λ 31 20 -17
56 17 -17
нэс'° -20 18 -18
Растворы 263 аминов (2,0 мкмол) и Ε!3Ν (0,4181 мкл, 3,0 мкмол) растворяют в ДМФ (20 мкл) и помещают в лунки 96-луночного планшета. В случаях использования амина в виде солянокислой соли дополнительно вводят Ε!3Ν (0,5575 мкл, 4,0 мкмол) для освобождения свободного основания. Каждую лунку обрабатывают раствором 6-[2-карбоксифениламино]-3-Е[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазола (0,447 мг, 0,75 мкмол) в ДМФ (20 мкл), далее раствором НАТи (0,570 мг, 1,5 мкмол) в ДМФ (10 мкл), а затем перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре. Неочищенные реакционные смеси сгущают в аппарате Сепе Уас™, а затем разбавляют ДМСО до окончательной концентрации 10 мМ.
Приведенные в таблице библиотеки II соединения испытывают на ингибирование размножения НИУЕС при номинальной концентрации 0,5 и 2 нМ при Υ = 8 10 нМ, при этом результаты приведены ниже с расчетом по формуле:
% ингибирования = (контроль-обработка)/ (контроль-голодание) х 100.
В этих условиях опыта, ингибирование >50% считается значимым.
он 64 38 -20
№
221
222
Таблица библиотеки II
Н' 0.5 Нм 2 Нм
ю х{ 19 89
а хГ он 38 2
Г-О х/ ° 37 16
ζτ· „с 39 15
«?НЫ Η3θ“4Ν ν 0Η3 04 Х1 35 10
6· Х1 32 31
0 X 5 14
Н%сн, х/ 14 55
хГ^Р 23 44
А χ; 25 35
Н=СА х/ 30 23
О 5 19
А 70 105
н,с А х/ 25 15
ч Р 44 19
сн3 Ан, Я-си, X; СН, 38 5
он Р 23 6
О'снз у 18 32
хНЭ 6 43
/ \=Ν X' 30 78
гО х/ 34 58
он х< он 22 20
“А х( 19 28
сн, г-н / сн, х/ 6 1
Н.С си м-СН, х/ 20 10
СН, Ах/ сн, 31 3
а н,с 32 10
о у-он Х1 4 20
О-СН3 21 60
Р х; р 34 61
г-О х/ 23 23
Π,Ν -Р А°5 Р5 X' 26 37
сн3 н+А 2 6
Рн’ /Vм сн» Х{ 32 24
9Н /—Р=0 х( он 32 6
но-у^ х/ он 48 8
χΑ>ΝΗι 45 88
О НО-ХА х/ ΝΗ» 17 4
/СНз х{ 8 21
йА г1 0 χ; 15 27
но-\_ χί А 22 24
но-х X,/ СНЭ 22 23
он А 16 20
^он 0^ 10 24
0 28 22
н о гА 37 12
χ; 49 91
<э 40 31
А Х1 20 2
,сн» сн, н-Ач / сн, х( 37 15
Л~\-сн, X; 0 4
°ч } |А < 5 1
X?
X ζ 8 18
А χ{ 3 15
Н%-сн, А 23 16
хГ
Н%-сн, 42 22
Н,См-сн, ХА сн, -9 1
.А 25 -5
А X? 16 7
О <А° Х1 27 2
ОН о, лЧ Ай 0 χ; 49 -9
А χ; 18 40
Ν-ΟΗ Х04он 5 9
А хА 8 23
Ζ о Ά ° V. X 16 21
у—СН, х/ он 13 23
,ОН Аснз х( сн. 8 22
Η,Οм.ц'-'сн, χ' 2 -19
223
224
СИ3 х/ 17 1
7Н= х/ ΝΗ 7 -1
сн3 М-сн3 Х' сн, л; э 5 -6
А Х\ ОН 26 -19
14 а х/ 23 -32
9й -—5=0 х' о 2 -3
9 н,с к Х1 18 25
О..о 0 Х1 1 13
ОН г7 Ж Г-7 он Х( 4 4
СН, 29 58
Н,Ж~Х 52 107
Н’С>Х он. 31 36
о-. ,ι< У х, сн, 4 10
ΗΟχΛ4χ-ζ/4'Χ1 8 23
Г3 13 20
Л НО X, 33 18
\ -X Ν X, 20 25
,0. н>с > 62 99
к 6 16
ν. 1 X 17 13
/=ч 19 22
N—ы N Л 39 18
44 5
% 43 96
х( 18 22
Н-Х1 9 30
нет х- 7 25
н,с-Ж 16 17
Άθ > 13 31
95 106
[Χχ, 59 97
30 86
X НэС^^Х, 22 43
νχ 33 64
28 29
НзСХ > 31 20
С%х, 42 80
<С' 25 53
н’суж СНг 65 110
сн, “Д-Д он, 19 55
г н^Ж 29 92
49 109
,сн3 25 14
н.с^У'х, сн, 24 84
н,с СН, 19 24
?н, н,с^^Х 47 107
35 40
Н.С. 26 31
Н,С. ,О. /\ ’ X 53 75
Ю. /Ы. н,сх γ > О 8 21
\_^0 70 112
72 109
Н,С °Х 26 31
/°Ν νχΐ 'Х 28 14
Η,Ν и. -6 41
а 12 76
О Д 33 94
О- 27 17
<1 *Х 44 28
СН, СН, Η,ο-ΧΧχ, 55 50
21 90
/—о о / 12 53
с\ 21 64
СТ' 35 63
НзС\^СН3 НО. Л. 21 -5
Я\ ^8 X. 0 СНз 9 1
0-х / 0 НзС 56 96
СН, д 26 2
Нз0-\ 1 39 13
Υ О 19 5
24 31
Н3С. .0. , у СН, 35 106
н,с к/СН, <т °Х 15 36
сн, X 69 59
Хч -11 42
рх Хх, 16 42
Г Η,ο'-θ'Ά'-χ. 65
Η,οΧ/ΟχΧ-χ, 28 103
Н,С. Υ СИ, 51 105
44 97
Υ 44 40
Н.10СН, н°И^ 47 -4
н/χ X 47 89
сн, Η,ΧΝ^Υ Υ *· 8 12 29
X—^х, 44 100
X 35 69
X о 16 2
Ч/Н 32 92
хХ ^О. ХХ, 92 103
\ I Ν^Χ, 15 95
/~Ή н,с-< II 5-Х, 20 92
X- 19 -1
сн, «.С-Д-Х, 31 30
-1 14
--—л 9 34
сн. 6 44
и: 1 52
Н0СН, 0Х сн, 18 -2
К 9 -9
0 40 94
225
226
Он... Ν Я X. 0 60 99
75 114
χη 81 95
24 86
он, -3 64
0 Υ > 0 26 71
а, 14 60
Н,С<5?х/ОхХ, 51 108
ν-Ν^ СНз 8 37
р-% ν-Ν^ сн3 15 23
УАА 20 32
Н/Ч^ЧХХХ^ 35 63
, Ν. ,Λ0 *· 18 -3
г 16 17
АХА СН, 32 35
.Л0 36 66
(V N Т< X ΐ II СН, О 68 49
СК ,Ν. У *! А Ν\ снэ 26 39
Рен, Ά N А 15 4
СН3 нчД н,с Ί 25 31
рч О 65 90
У Η,Αο 21 39
10 29
8 Л 16 2
АО 22 36
а'' 18 29
НО.. О. \Х 25 25
сх 27 80
30 70
но X, 10 23
он, ОрА 50 40
51 67
.е/Г' СН, 23 51
СПУ 31 66
СК/Ν^ γ > и 86 107
А 46 103
а: 26 59
V ч Ύ) 30 61
Н,С. ^Ν. % > сн, о 41 16
т А 15 8
74 101
Рл н.°сн,° 78 60
а ΌΗ 58 37
рЛ НЕ /Я ΝχΗλ 34 90
<Т 34 69
.Ν. .Ν. а' 19 35
[Ул 15 -1
д 11 15
X 15 -9
УЧ 12
Н,С Ар. Н3С 8
'ΛίΜ X, 38
227
228
Примеры библиотеки III Βιι,Ν*
Растворы 0,1 М аминов, триэтиламин и 4диметиламинопиридина готовят отдельно в безводном ДМФ и манипуляторном боксе. Раствор 0,1М 6-[2-(карбокси)фенилсульфанил]-3-Е-[2(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазолаа, пример
33(д), соли тетрабутиламмония и о-(7-азабензотиазол-1 -ил )-ННИ,И-тетра-метилурония гексафторофосфата готовят в манипуляторном боксе. В каждую пробирку (10х75 мм) с культурой в матрице 8Х11 вводят 100 мкл (0,01 ммол) разные растворы аминов с последующим добавлением 100 мкл (0,01 ммол) тетрабутиламмоний-2-{3-[(Е)-2-(2-пиридинил)этилил]-1Н-индазол-6-ил}сульфанилбензоата, 100 мкл (0,01 ммол) раствора триэтиламина, 100 мкл (0,01 ммол) раствора 4-диметиламинопиридина и 100 мкл (0,01 ммол) раствора о-(7-азабензотиазол-1ил)-ННИ,И-тетраметилурония гексафторофосфата. Реакционные смеси перемешивают в нагревательном блоке 50°С в течение 1 ч. Реакционные смеси переносят в 1-мл 96-луночный планшет с помощью манипулятора для жидкостей. Растворители удаляют в аппарате 8реебVас™, и неочищенные реакционные смеси снова растворяют в ДМСО с получением окончательной расчетной концентрации 10 мМ.
Приведенные в таблице библиотеки II соединения испытывают на ингибирование размножения 1ПЛТГ при номинальной концентрации 0,5 нМ, при этом результаты приведены ниже в таблице III с расчетом по формуле:
% ингибирования = (контроль-обработка)/ (контроль-голодание) х 100.
В этих условиях опыта, ингибирование >50% считается значимым.
Таблица библиотеки III
К % ингибирования
ф Р -1
X. ά но н -17
он 4
А 17
л он. 6
К % ингибирования
22
л °'сн3 -19
.л Р 9
х, сн3 2
Н3С -22
X, -4
н3с'° 4
„-0 <АсН3 -29
X, -6
А» -8
Н.СуСФ СН3 8
° ί н3с ν_Ν Η -11
Ά -1
Χ1 12
20 9
г° СН, 7
X, ОН -32
'-φ Ρ -22
X, сн3 -15
Ά 1
Ρ -38
X, εΑΛρ -36
л ' сн3 -11
χ, н3с -14
χ, Αν -20
ΗίΑαχ. -5
229
230
χ, А ί/н н,с сн3 -21
Η2Ν Р Ν-2' Η -15
ϊ1 С|ДДс1 0
X, Ο'^γ^Ν Λ Α ΗΟ Ν ΟΗ -18
X, 5^Ν \=/ Ο=Ν* 0’ -15
АО -1
/) -11
Χ1 сА -29
н,с'^^ул'снэ -17
η=° Ά ,сНз С/сн, -7
о н3А 0
А 0 Н3С -1
1’ ΝΤΟ 4
Χ1 ν^ν^οη -43
X. /° Η,Ο -42
ϊ’ 22
Λ
У
£
X, 13
Д
/
Λ сн3
81
ϊ
[ίη
Υ
[ СН3 сн3
X, -23
Α
ОуМ
X, С|эА 2
Α С1 4
н3с-°у0] Н3С'° 20
ο—~^-ηκ 2
ςο X, -3
'£ -9
X, Н3С„ Д 0 -9
231
232
X, О^СНз 6
А 18
<0 сн, 20
X, и,сА1 Ан, -23
д сн3 -12
Х1 н,сА он 22
°'сн, 9
к τό <р) сн3 -22
“А нААн, -5
Ν— Η -1
х, Н3С—г—СН3 -7
А -22
А н.с сн, -3
но^А^сн, 11
0 X. ^-сАА 7
О X, -4
0 он 4
он 7
9. к Ο^ΝΗ 7
х, <Х л ίΑ 18
А 11
Ά О -31
ОН оф X, 4
°~ф он 20
Х1 с,ук 15
Х1 С|Х[4уС| -45
СН, X, ΗΑχφ- -37
X, н3с..^Х^сн, -20
X, н,сАсн' оо -4
Х1 н,с—|—сн, наТ н.с сн, 0
X, н,с—I—сн, «А -29
А”· сн, -26
χ,χΑ^ 3
н,с-°^СН’ 8
Х1 А 12
X, н3с—1—сн3 АО н3с—|—сн3 сн3 6
н,с'°^|А|'О'сн, -57
X, нзс—кснз -25
I х* -А 1
А, сн3 -5
сн3 сн3 -60
к -А сн, -46
А- Ц. -22
χΑ -20
Х1 ж -7
сн3 X, Н2С ζΑ -41
Х1 Н.С-Л б -21
X, зА Н=С>А нэс сн, -28
X, вА >Ν н,с -20
X, зА /' -20
А 3
А 11
л А он СН3 -28
Л он -10
X, н,с0?°н -13
0 13
А -7
-13
х, л А он т сн3 -45
233
234
Χ1 Η,Α он -40
X, А н,сЛсн°н -2
Χ1 н3с^о.^С г° сн, -11
χΆ. Υ- <Л О X -31
?Нз Ϋι нзс>хг1 -30
л > он ΐ сн3 -11
X, нэс-|-снэ нет -2
I Χι но ) он но 14
Х1 но ) сн, но 3 61
X, но^А. лсн3 „Ν 1» но сн3 9
Ххо 1
1
А 4
Ср Х1 1
С1 8
X, / н,с-8 18
X. / г8 сн3 7
х, л сн3 сн3 1
ноЛ ΗΟ'Ν > сн3 0
X, Н5С'°у^СН3 Н3С'° 0
А г 24
С -15
С! -12
он 52
х, ф О=8-СН, II 3 О 19
о X 13
% -7
ССТ' ОН -26
ф ΗΝ ] 7
X, оф О 9
?со 18
/А Г сн3 10
ср Х1 -37
н Е Ό -2
X, ф Α- ΝΗ 43
X, [Γί АА н3с-|-сн3 сн3 -1
х, ф г° сн3 16
¢0 Х1 4
X, ф С1 -23
ф сн3 -20
л й -15
,3 Р 5
Ϊ1 ί^ιΐ АА 1
?, ό Р-|—Р Р -3
-13
н=с сн3 -1
А 10
-’Ф -18
X, -9
X, ф 29
ф Х1 1
X, сФ 10
н»с'оСС Н3С 0
ОТ». 9
235
236
X, θ^0Η3 -3
X, \ )=Ν Ο -11
Ν-ΝΗ 22
9
н°Ь -5
Η1°Ύ% сн3 он -19
Χ1 0>ΟΗ -6
ο*'· -12
ΒΥί 0’ -1
Ν-ΝΗ -7
X, НО,, ό 2
Χ1 НО^Д -34
,χο -13
н,с.оХУо СН, 13
™ίΑ ΟΙ 48
ζ 36
е? -8
σ3' -11
X, °’сн, 1
X, Н*С'°О -4
χ, ί> н,с'° 10
ό -1
ορ Χ1 -33
X, χ он -19
°Ά ο—^-ιχ -6
°ΌΗ, 2
ζ=ζ -21
οι -16
237
238
239
240
X, 57
X, А С1 24
1
н,с^ф,сн3 сн, -10
-8
°6 -2
Ά 5
3
Таблица 4
241
242
Таблица 5
% ингибирования при 1 мкм
Пример # Т1е2-Р РАК
41(а) 50 5
41 (ее) 41 7
41(р) 49 9
41(г) 56 5
41(0 51 9
48(а) 52 11
31(ф 46 6
33(а) 35 12
35(к) 55 7
35(άά) 48 4
35(п) 82 1
35(сс) 47 7
243
244
* соединение испытывается при 10 мкм;
Величины, выделенные жирным шрифтом, относятся к результатам спектрофотометрического анализа; величины, данные обычным шрифтом, получены в анализе ΟΕΕΕΙΛ.
Определения концентрации ингибитора в плазме мыши после внутрибрюшинного и перорального введения
Раствор для введения состоит из ингибитора, растворенного в одном из следующих носителей: либо 30 или 60% водный раствор про пиленгликоля с молярным эквивалентом НС1 в воде, либо 0,5% раствор карбоксиметилцеллюлозы в воде. Окончательная концентрация обычно составляет 5 или 10 мл/кг. Самкам мышей Тасошс (Джермантаун, штат Нью-Йорк) вводят препарат в зависимости от массы на массу тела - обычно 50 или 25 мг/кг. Отбор крови из глаза производят через 0,5, 1 и 4 ч с окончательным отбором внутрисердечной пункцией через 7 ч. Кровь центрифугируют для сбора плазмы, которую затем хранят при -80°С до анализа. Готовят образцы для анализа с внутренним стандартом и гидроксидом натрия. После перемешивания добавляют этилацетат и смешивают в течение 15-20 мин при окружающей температуре. После центрифугирования полученный органический слой выпаривают и затем восстанавливают в ацетонитриле и буфере. Далее образцы анализируют жидкостной хроматографией с высоким разрешением или жидкостной хроматографией с масс-спектрометрией.
Количественные содержания определяют, вырабатывая стандартную кривую известной концентрации соединений в плазме мышей. Содержания соединений строят в зависимости от времени и анализируют для получения спектра под кривой концентраций (АИС - абс. ед. концентрации нг*ч/мл), максимальной концентрации (Смакс. нг/мл), минимальной концентрации (Смин. или 7-часовой провал нг/мл) и окончательное время полураспада (Т 1/2 ч). Результаты представлены в табл. 6.
Таблица 6
Пример # р Доза мг/кг Аисп0Спед>и (нг*ч/мл) Смаке, (нг/мл) Смин. (7Ч КОНЦ.) (нг/мл) в (ч) Носитель ПЭГ400:Н20 рН 2,3
1(а) ΙΡ 50 691 283 2,4 30:70
19 (Ь) РО 50 НЕТ 30 ОО 60:40
19« ΙΡ 25 23205 5764 456 1.6 60:40
19(|) РО 50 5889 1937 63 1,2 60:40
19 (к) ΙΡ 25 428 149 15 2,2 60:40
19 (к) РО 50 19 8 4 2,2 60:40
31 (а) ΙΡ 25 47538 13018 1906 2,4 30:70
31 (а) РО 50 40863 14499 834 1.6 30:70
31 (Ь) ΙΡ 25 >7037 >2000 177 1.7 30:70
31 (Ь) РО 50 2071 1100 15 1,0 30:70
31 (Ф ΙΡ 25 237784 64184 15073 5,3 30:70
31 (Ф РО 10 49120 9740 2022 3,1 30:70
31 (Ф РО 25 203860 50810 3801 1.9 30:70
31 (О) РО 50 430683 76915 42478 39,3 30:70
31 (е) РО 25 > 30339 >5000 2952 13,1 30:70
31 (1) РО 25 >244545 > 50000 9521 2,6 30:70
32 (а) ΙΡ 25 >20554 >4000 1273 3,7 30:70
32 (а) РО 50 4190 1746 40 1.1 30:70
32 (Ь) РО 25 490 179 18 2.1 30:70
32(с) РО 25 388 161 10 2,4 30:70
33 (а) ΙΡ 25 13813 13794 54 1.1 30:70
33 (а) РО 100 3556 90 0,5% КМЦ
33 (а) РО 25 721 66 0,5% КМЦ
33 (а) РО 50 19067 23562 25 0,8 30:70
33 (Ь) ΙΡ 25 11245 1990 902 3,0 60:40
245
246
33 (Ь) РО 50 3925 1496 76 3,0 60:40
33 (с) ΙΡ 25 697 505 7 1,2 30:70
33 (с) РО 50 183 94 5 3.0 30:70
33 (ά) 1Р 25 5080 1738 113 1.6 60:40
33 (ά) РО 50 4744 1614 8 0,9 60:40
33 (е) ΙΡ 25 14323 9938 94 1.0 30:70
33 (е) РО 50 13290 9967 12 0.7 30:70
33(1) ΙΡ 25 1887 1699 6 2,4 30:70
33(0 РО 50 1436 1186 3 0.7 30:70
35 (а) ΙΡ 25 2032 2138 24 1.4 30:70
35 (а) РО 50 2445 1780 10 0,9 30:70
35 (аа) РО 25 4036 4168 106 2,1 30:70
35 (Ь) ΙΡ 25 2840 1509 12 0,8 30:70
35 (Ь) РО 50 4048 5595 13 0.8 30:70
35 (с) ΙΡ 25 9408 1976 465 3.2 30:70
35 (С) РО 50 4744 909 321 4,9 30:70
35 (сс) ΙΡ 25 2223 3183 6 1.4 30:70
35 (сс) РО 50 1718 1439 5 0,9 30:70
35 (άά) ΙΡ 25 >23046 >4000 1364 4,1 30:70
35 (άά) РО 25 1360 444 58 2.0 0,5% КМЦ
35 (άά) РО 25 >6521 >4000 114 1.4 30:70
35 (е) ΙΡ 25 2409 1272 65 1.8 30:70
35 (е) РО 50 1503 1043 6 0.9 30:70
35 (ее) ΙΡ 25 546 579 2 1.5 30:70
35 (ее) РО 25 157 77 9 14,6 30:70
35(0 ΙΡ 25 397 131 25 3.8 30:70
35(0 РО 50 358 93 27 3.6 30:70
35 (Я) ΙΡ 25 >6301 >4000 72 1.7 30:70
35 (Я) РО 25 блк. блк. 30:70
35 (д) РО 25 231 61 28 16,1 30:70
35 (Ь) ΙΡ 25 59 46 1 1,5 30:70
35 (И) РО 50 26 7 2 * 30:70
35 (НИ) РО 25 292 221 5 1,7 30:70
35 (ί) РО 25 30:70
35()) ΙΡ 25 9531 8606 52 1.3 30:70
35(1) РО 50 1328 2176 5 4,5 30:70
35 (к) ΙΡ 25 2640 2189 35 1.4 30:70
35 (к) РО 50 5529 4524 33 1.4 30:70
35 (т) 1Р 25 226 58 17 4.0 30:70
35 (т) РО 25 10 7 0 * 30:70
35 (л) РО 25 4818 3545 55 1.4 30:70
35 (о) РО 25 683 486 3 1.0 30:70
35 (р) РО 25 1435 1958 5 1,3 30:70
35 (г) РО 25 4261 2601 67 1,3 30:70
35 (8) РО 25 7425 3371 86 2.2 30:70
35(0 РО 25 3199 2801 41 1,1 30:70
35 (и) РО 25 30:70
35 (V) ΙΡ 25 4865 2215 16 0,9 30:70
35 (V) РО 50 >2946 >2000 26 1.0 30:70
35 (х) ΙΡ 25 951 781 48 3.2 30:70
35 (х) РО 50 3516 2313 16 0.9 30:70
35 (у) ΙΡ 25 159 135 2 1,2 30:70
35 (у) РО 50 58 45 1.2 30:70
35 (ζ) ΙΡ 25 837 556 22 1.8 30:70
35 (Ζ) РО 50 1001 806 14 1.6 30:70
36 (а) РО 25 605 445 17 1.5 30:70
37 (а) РО 25 30:70
37(с) РО 25 2419 2338 9 1,2 30:70
39 (а) РО 25 >14848 >4000 219 1.4 30:70
39 (Ь) РО 25 > 30972 >5000 3148 11.8 30:70
4 (а) РО 50 нет 50 нет 60:40
41 (а) ΙΡ 25 92823 32202 3856 2.9 30:70
41 (а) РО 50 48998 18433 2462 3,4 30:70
41 (аа) ΙΡ 25 6659 2427 124 2,1 60:40
41(аа) РО 50 289 259 5 0.9 60:40
41 (Ь) ΙΡ 25 >5868 > 1000 412 4.7 60:40
41 (Ь) РО 50 759 532 6 1.1 60:40
41 (ЬЬ) РО 50 2178 596 75 2.0 30:70
41 (О ΙΡ 25 3397 2068 57 1.7 60:40
41(0 РО 50 3182 1296 104 2,6 60:40
41 (ф ΙΡ 25 10324 2787 573 2,8 60:40
41 (ф РО 50 7072 2954 150 1,5 60:40
41 (άά) РО 25 654 542 1 0,8 30:70
41 (е) ΙΡ 25 4900 1154 301 1,6 60:40
41 (е) РО 50 302 113 7 1,6 60:40
41 (ее) ΙΡ 25 >28434 >5000 1670 4.0 30:70
41 (ее) РО 50 >25294 >5000 1214 3,4 30:70
41 (Я) РО 25 9176 2784 410 2.0 30:70
41 (д) ΙΡ 25 1925 1583 0 0,3 60:40
41 (д) РО 50 508 842 1 0,7 60:40
41 (дд) РО 25 2692 2079 29 1,1 30:70
41 (ή) ΙΡ 25 26911 16005 300 1.2 30:70
41 (Ь) РО 50 4677 4080 7 0,7 30:70
41 (ЬЬ) РО 25 5601 1526 405 7,9 30:70
41 (I) ΙΡ 25 1854 623 102 3,1 30:70
41 (I) РО 50 212 104 0 0,5 30:70
41 (») РО 25 7094 1826 346 2,3 30:70
41 «) РО 25 1476 1008 17 1,3 30:70
41 (кк) РО 25 11612 3709 415 2,0 30:70
41 (т) ΙΡ 25 1864 501 54 2,3 30:70
41 (т) РО 50 9 5 0 30:70
41 (тт) РО 25 2261 852 127 2,5 30:70
41 (п) ΙΡ 25 9408 1976 465 3,2 30:70
41 (п) РО 50 9066 2245 253 1.9 30:70
41 (о) ΙΡ 25 > 33750 >5000 >5000 30:70
41 (о) РО 50 14717 4776 427 1.7 30:70
41 (Р) ΙΡ 25 4150 866 380 5,5 30:70
41 (ч) ΙΡ 25 > 27000 >4000 >4000 30:70
41 (Ч) РО 25 8572 1901 457 5,2 30:70
41 (г) ΙΡ 25 > 23752 >5000 >5000 30:70
41 (г) РО 50 >17789 >5000 >5000 * 30:70
41 (1) РО 25 > 22498 >4000 1350 4,0 30:70
41 (и) РО 25 875 224 51 5,6 30:70
41 (V) РО 25 10949 2338 749 4,4 30:70
41 (х) РО 25 24174 4587 1268 4,2 30:70
41 (у) РО 25 30:70
42 (а) ΙΡ 25 19899 4027 1639 5,0 60:40
42 (а) РО 50 8384 3264 341 2.0 60:40
42 (Ь) ΙΡ 25 3207 953 211 3.0 60:40
42 (Ь) РО 50 4747 2589 46 3,0 60:40
42 (ф ΙΡ 25 1774 886 31 1.4 60:40
42 (ф РО 50 46 28 18 БЛК 60:40
45 (Ь) ΙΡ 25 11361 2636 1123 2,0 60:40
45 (Ь) РО 50 1636 427 102 3,0 60:40
47 ΙΡ 25 236 39 29 19,9 30:70
47 РО 50 327 84 25 3,4 30:70
59(а) РО 25 50780 15878 1205 1.6 0,5% КМЦ
48 (а) ΙΡ 25 27000 4000 4000 * 30:70
48 (а) РО 25 26636 4000 3857 * 30:70
48 (Ь) РО 25 2191 476 136 4 30:70
49 (а) РО 25 712 342 15 30:70
49 (Ь) РО 25 33750 5000 5000 30:70
5(Ь) РО 10 61 12 3,1 60:40
59 (а) РО 8 7707 2489 122 1.5 0,5% КМЦ
59 (а) РО 40 57240 13798 1879 2,4 0,5% КМЦ
59 (а) РО 200 156153 29975 12117 9,4 0,5% КМЦ
59 (Ь) РО 50 276467 50000 26880 КМЦ
59 (с) РО 25 327135 50000 43090 КМЦ
59 (ά) РО 8 >24696 >5000 1902 0,5% КМЦ
59 (ά) РО 40 > 32297 >5000 4135 0,5% КМЦ
59 (ά) РО 200 >123206 > 20000 12743 0,5% КМЦ
59 (е) РО 25 12510 28834 2135 21 0,5% КМЦ
Анализ развития сосудов сетчатки в живом организме новорожденных крыс
Развитие сосудов сетчатки крыс происходит со дня 1 после рождения до дня 14 после рождения (Р1-Р14). Этот процесс зависит от активности νΕ№ (ΐ. 81опе, е1 а1, 1 №иго5сг. 15, 4738 (1995)). В предыдущей работе показано, что АЕСЕ также действует как фактор выживания для сосудов сетчатки на ранней стадии развития сосудов (А1оп, е1. а1, N1. Меб., 1, 1024 (1995)). Для оценки способности конкретных соединений ингибировать активность АЕСЕ в живом организме, соединения готовят с соответствующим носителем, обычно - 50% полиэтиленгликолем при среднем молекулярном весе 400 Да и 50% раствором 300 мМ сахарозы в дистиллированной воде. Обычно производят инъекцию двух микролитров (2 мкл) раствора лекарства средний отдел стекловидного тела (т^бν^1^еои5) глаза крысят на 8 или 9 послеродовой день. Через шесть дней после инъекции в стекловидное тело животных забивают, и сетчатку выделяли из остальной глазной ткани. Выделенные клетчатки далее обрабатывают по гистохимической методике окрашивания со специфической окраской эндотелиальных клеток (Ьибу и МсЬеоб, АгсБ. ОрЬ1Ьа1то1., 110, 267 (1992)), выявляя объем сосудообразования в образце ткани. Отдельные сетчатки далее препарируют на стеклянных пластинках и исследуют для определения объема сосудообразования. Эффективные соединения ингибируют дальнейшее развитие системы сосудов сетчатки и вызывают регрессию всех, кроме самых крупных сосудов сетчатки. Величина регрессии сосудов
247
248 используется для оценки сравнительной активности соединений после введения в живой организм. Регрессию сосудов оценивают по шкале экспертной оценки от одного до трех плюсов, при этом один плюс соответствует обнаруживаемой регрессии, составляющей по оценке 25 и менее процентов, два плюса соответствуют примерно регрессии в 2575%, и три плюса присваивают для почти полной регрессии (примерно 75% или выше).
Для количественного анализа регрессии препарированной сетчатки, окрашенной АДФазой, фотографировали цифровой камерой, установленной на препаративном микроскопе. Изображения сетчатки далее переносят в программу анализа изображений (1шаде Рго Р1н8 4.0, Меб1а СуЬете^, г. Сильвер-Спринг, штат Мериленд). Это программное обеспечение используют для определения процента сетчатки, содержащего окрашенные сосуды. Это значение для экспериментального глаза сравнивали со значением, измеренным для другого глаза того же животного, в который вводят носитель. Уменьшение площади, занятой сосудами, в глазу, в который вводят соединение по сравнению с глазом, в который вводят носитель, выражается в процентах регрессии для образца. Процентные величины регрессии усредняют для групп из 5-8 животных.
В образцах, для которых микроскопия показывает почти полную регрессию, по результатам измерений процент регрессии составляет обычно 65-70%. Это вызвано отложением красителя в складках сетчатки, возникающих под влиянием носителя для введения лекарственного препарата. Программа анализа изображения истолковывает такие складки с красителем как сосуды. Так как эти складки для каждого глаза были разными, попытки корректировки не предпринимаются. Таким образом, следует отметить, что процент регрессии по результатам консервативных измерений обеспечивает ранжирование соединений, но занижает их абсолютную силу воздействия.
Испытание в живом организме развития сосудов сетчатки на модели предзрелой ретинопатии у новорожденных крыс
Вторая модель зависимой от УЕСЕ неоваскуляризации сетчатки используется для оценки активности этого ряда соединений. В этой модели (Репп ей а1. Iηνеδΐ. Ор1И11а1то1. νίδ. 8οΐ., 36, 2063, (1995)) крысят (п=16) с матерью помещают камеру, в которой содержание кислорода регулируется компьютером. Животных подвергают в течение 24 ч концентрации кислорода 50% с последующим воздействием в течение 24 ч 10% концентрации кислорода. Такой переменный цикл гипероксии повторяют 7 раз, после чего животных извлекают на обычный воздух помещения (Р14). Соединения вводят инъекцией в стекловидное тело после извлечения на воздух помещения, и через 6 дней животных забивают (Р20). Выделенные сетчатки окрашивают и анализируют, как подробно описано выше для модели разработки.
Пример #
Модель
КОР
Таблица 7
% игибирования
Конц, (мг/мл)
Носитель ПЭГ/вода
249
250
41 (ее) Р8 +/++ изм. 5 50:50
41(д) Р8 37% 5 50:50
41 (Ь) Р8 0% 5 70:30
41 ω Р8 +/++ 5 50:50
41 (к) Р8 1% 5 50:50
41(1) Р8 28% 2.5 70:30
41(ш) Р8 10% 5 50:50
41 (тт) Р8 + 5 50:50
41 (п) Р8 2% 5 50:50
41(0) Р8 2% 5 50:50
41(Р) Р8 35% 5 50:50
41 (г) Р8 +/++ изм. 5 50:50
42(а) КОР +++ 23% 10 70:30
42(а) КОР + 1% 1 70:30
42(а) КОР 10 70:30
42(а) Р9 55% 10 70:30
42(а) Р6-Р10 61% ΙΡ* 70:30
42(а) Р8 +/++ 5 50:50
42(Ь) Р9 40% 10 70:30
42(с) Р8 36% 5 50:50
45(Ь) КОР ++ 60% 10 70:30
45(Ь) КОР +/- 25% 1 70:30
49(а) Р8 54% 5 50:50
49(Ь) Р8 5% 5 50:50
5(Ь) КОР ++ 45% 5 70:30
59(а) КОР 41% 10 0.5%СМС
59(а) КОР 19% 1 0.5%СМС
6(а) КОР ++ 5 65:35
6(Ь) КОР ++ 10 70:30
Фосфорилаза киназа Конструктив фосфорилазы киназы для анализа
Усеченная каталитическая субъединица (гамма субъединица) фосфорилазы киназы (аминокислоты 1-298) имеет экспрессию в Е.сой и выделяется из тел включения. Далее фосфорилаза киназа снова укладывается и хранится в глицерине при -20°С.
Фосфорилазы киназы
В этом анализе используют очищенную каталитическую субъединицу для фосфорилирования фосфорилазы с помощью радиоактивной АТФ. Вкратце, 1,5 мг/мл фосфорилазы Ь инкубируют с 10 нМ фосфорилазы киназы в 10 мМ МдС12, 50 мМ Нереδ рН 7,4 при 37°С. Реакцию запускают введением АТФ к 100 мМ и инкубируют в течение 15 мин при 25 или 37°С. Реакцию завершают, и осаждают белки, добавляя трихлоруксусную кислоту до окончательной концентрации 10%. Осажденные белки выделают на 96-луночном фильтровальном планшете М1Шроге МАОР NОВ. Далее фильтровальный планшет обильно промывают 20% трихлоруксусной кислотой и высушивают. Затем в планшет вводят сцинтилляционную жидкость и под считывают внесенную радиоактивную метку счетчиком микробета \Уа11ас.
Величины % ингибирования переноса фосфорила от АТФ к фосфорилазе Ь в присутствии 10 мкм соединения показаны ниже в таблице 8.
Таблица 8
Пример # % ингибирования при 10 мкм
52(Ь) 92
27(1) 90
27(а) 37
Приведенные выше примеры соединений могут вводиться в состав фармацевтических препаратов, как показано в следующих общих примерах.
Пример 1. Парентеральный препарат.
Для приготовления парентерального фармацевтического препарата, пригодного для введения путем инъекций, 100 мг водорастворимой соли соединения формулы I растворяют в ДМСО, а затем смешивают с 10 мл 0,9% стерильного физиологического раствора. Эту смесь приготовляют в виде единичной дозы, пригодной для введения путем инъекций.
Пример 2. Пероральный препарат.
Для приготовления фармацевтического препарата для перорального введения 100 мг соединения формулы I смешивают с 750 мг лактозы. Смесь приготовляют в виде единичной пероральной дозы, например, в виде твердой желатиновой капсулы, пригодной для перорального введения.
Пример 3. Глазной препарат.
Для приготовления фармацевтического препарата пролонгированного действия для введения в глаз соединение формулы I взвешивают в нейтральном изотоническом растворе гиалуроновой кислоты (конц. 1,5%) в фосфатном буфере (рН 7,4) с образованием 1% суспензии.
Очевидно, что приведенное выше описание дано в качестве примера и пояснения и служит лишь для иллюстрации изобретения и предпочтительных вариантов его осуществления. Обычные опытные работы позволят специалисту найти очевидные изменения и варианты, которые возможны, не выходя за пределы существа настоящего изобретения. При этом изобретение определяется не только приведенным описанием, но также и следующей ниже формулой изобретения и эквивалентами.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I в которой Κ1 представляет собой 6-12-членный арил или 5-12-членный гетероарил, или группу формулы СН=СН-Е3, или СН=К-Е.3, где Κ3 явля
    251
    252 ется незамещенным С1-С8алкилом, С1-С8алкилом, С2-С8алкенилом, С3-С8циклоалкилом, 512-членным гетероциклоалкилом, 6-12-членным арилом или 5-12-членным гетероарилом, и В1 является необязательно замещенным алкилом С1-С8; и2
    В2 представляет собой 6-12-членный арил или 5-12-членный гетероарил, необязательно замещенный алкилом С£-С6, или группу -Υ-Χ, где Υ представляет собой О, 8, С=СН2, С=О, С2С8алкилиден, -ΝΗ или -Ы-(С1-С8алкил), а Х является 6-12-членным арилом, 5-12-членным гетероарилом, ПН-(С1-С8алкилом), ПН-(С3-С8 циклоалкилом), ПН-(5-12-членным гетероциклоалкилом), ΝΗ-(5-12-членным арилом), ΝΉ-(512-членным гетероарилом), НН-(С1-С8алкоксилом) или ПН-(ди-С1 -С8алкиламидом) и Х необязательно замещен группой ОН, галоидом, С1С8алкилом, С2-С8алкенилом, С3-С8циклоалкилом, 5-12-членным гетероциклоалкилом, 612-членным арилом или 5-12-членным гетероарилом или группой формулы ПН-С(ОВп), или С(О)ЫН-В11, где В11 представляет собой 5-12членный гетероарил или 6-12-членный арил, необязательно замещенный алкилом С£-С8 или С(О)(С1-С8алкилом), или В11 является С£-С8 алкилом, С2-С8алкенилом, С2-С8алкинилом, С1-С8 алкоксигруппой, ЫН-(5-12-членным гетероарилом), или В11 является С1-С8циклоалкилом, необязательно замещенным 6-12-членным арилом;
    или его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы 1(а) н н в которой В1 представляет собой 6-12-членный арил или 5-12-членный гетероарил, или группу формулы СН=СН-В3, или СН=Ы-В3, где В3 является С1-С8алкилом, С2-С8алкенилом, С3С8циклоалкилом, 5-12-членным гетероциклоалкилом, 6-12-членным арилом или 5-12-членным гетероарилом, и В1 необязательно замещен алкилом С1-С8; и
    В2 представляет собой 6-12-членный арил или Υ-Аг, где Υ представляет собой О, 8, С=СН2, С=О, СН2, СНСН3, ΝΗ или Ν-(ϋιС8алкил) и Аг является 6-12-членным арилом, необязательно замещенным группой ОН, галоидом, С1-С8алкилом, С2-С8алкенилом, С3-С8циклоалкилом, 5-12-членным гетероциклоалкилом, 6-12-членным арилом или 5-12-членным гетероарилом, или группой формулы ПН-С(ОВп), или С(О)ПН-Вп, где В11 представляет собой 512-членный гетероарил или 6-12-членный арил, необязательно замещенный алкилом С£-С8 или С(О)(С1-С8алкилом), или В11 является С£-С8 алкилом, С2-С8алкенилом, С2-С8алкинилом, С1-С8 алкоксигруппой, ПН-(5-12-членным гетероарилом), или В11 является С3-С8циклоалкилом, необязательно замещенным 6-12-членным арилом;
    или его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение формулы II к5
    II н в которой В1 представляет собой 6-12-членный арил или 5-12-членный гетероарил или группу формулы СН=СН-В3 или СН=Ы-В3, где В3 является С1-С8алкилом, С3-С8циклоалкилом, 5-12членным гетероциклоалкилом, 6-12-членным арилом или 5-12-членным гетероарилом, и В1 необязательно замещен алкилом С1-С8;
    В4 и В7, каждый независимо, представляет собой атом водорода, группу ОН, галоид, С1С8алкил, С1-С8алкокси, С2-С8алкенил, арилокси, тиоарил, СН2ОН, СН2О-(С1-С8алкил), СН2Оарил, СН2-8-(С1-С8алкил) или СН2-8-арил;
    В5 и В6, каждый независимо, представляет собой атом водорода, группу ОН, галоид, Ζ-(ί.’1С8алкил), или Ζ-€Ή2ίΉ=ίΉ2, где
    Ζ представляет собой О, 8, ΝΗ или СН2, а каждый алкильный и арильный фрагмент Ζ-алкила и Ζ-арила необязательно замещен С1-С8алкилом;
    или его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное, или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором
    В1 представляет собой 7-12-членный бициклический гетероарил или группу формулы СН=СН-В3, где В3 является 6-12-членным арилом или 5-12-членным гетероарилом, и В1 необязательно замещен алкилом С1-С8;
    каждый В4 и В7 независимо представляет собой атом водорода или С1-С8алкил и каждый В5 и В6 независимо представляет собой галоид, Ζ-(С1-С8алкил) или ΖСН2СН=СН2, где Ζ представляет собой О или 8 и алкил необязательно замещен С1-С8алкилом;
    или его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное, или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение формулы III в которой В1 представляет собой 6-12-членный арил или 5-12-членный гетероарил, или группу формулы СН=СН-В3 или СН=Ы-В3, где В3 является С1-С8алкилом, С3-С8циклоалкилом, 5-12членным гетероциклоалкилом, 6-12-членным
    253
    254 арилом или 5-12-членным гетероарилом, и К1 необязательно замещен алкилом С1-С8;
    Υ представляет собой О, 8, С=СН2, С=О, 8=О, 8О2, СН2, СНСН3, ИН или ^(Ц-С^лкил);
    К8 является С1-С8алкилом, С2-С8алкенилом, С3-С8циклоалкилом, 5-12-членным гетероциклоалкилом, 6-12-членным арилом, 5-12членным гетероарилом, С1-С8алкоксилом или С6-С12арилоксилом;
    К10 независимо выбирают из атома водорода, галогена и низшего алкила;
    или его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором
    К1 представляет собой 7-12-членный бициклический гетероарил или группу формулы СН=СН-К3, где К3 является 6-12-членным арилом или 5-12-членным гетероарилом, и К1 необязательно замещен алкилом С1-С8;
    Υ представляет собой О, 8, С=СН2, С=О, NΗ или К-(С1-С8алкил);
    К8 представляет собой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил, С1-С8алкил или С2С8алкенил и
    К10 является атомом водорода или галогена, или его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное, или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение формулы Ш(а)
    Ш(а) Н в которой К1 представляет собой 6-12-членный арил или 5-12-членный гетероарил или группу формулы СН=СН-К3 или СН=К-К3, где К3 является С1-С8алкилом, С3-С8циклоалкилом, 5-12членным гетероциклоалкилом, 6-12-членным арилом или 5-12-членным гетероарилом, и К1 необязательно замещен алкилом С1-С8;
    Υ представляет собой О, 8, С=СН2, С=О, 8=О, 8О2, СН2, СНСН3, ПН или ^(С^алкил);
    К8 является С1-С8алкилом, С2-С8алкенилом, С3-С8циклоалкилом, 5-12-членным гетероциклоалкилом, 6-12-членньм арилом, 5-12членным гетероарилом, С1-С8алкоксилом или С6-С12арилоксилом;
    или его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное, или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором
    К1 представляет собой 7-12-членный бициклический гетероарил или группу формулы СН=СН-К3, где К3 является 6-12-членным арилом или 5-12-членным гетероарилом, и К1 необязательно замещен алкилом С1-С8;
    Υ представляет собой О, 8, С=СН2, С=О, NΗ или N-(С1-С8алкил) и
    К8 представляет собой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил, С1-С8алкил или С2С8алкенил, или его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное, или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.7, в котором
    К1 представляет собой группу СН=СН-К3, где К3 является 6-12-членной арильной группой, и К1 необязательно замещен алкилом С1-С8;
    Υ представляет собой О или 8 и
    К8 представляет собой 6-12-членный арил или 5-12-членный гетероарил, или его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное, или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение формулы ΙΥ в которой К1 представляет собой 6-12-членный арил или 5-12-членный гетероарил или группу формулы СН=СН-К3, или СН=К-К3 где К3 является С1-С8алкилом, С3-С8циклоалкилом, 5-12членным гетероциклоалкилом, 6-12-членным арилом или 5-12-членным гетероарилом, и К1 необязательно замещен алкилом С1-С8;
    Υ представляет собой О, 8, С=СН2, С=О, 8=О, 8О2, СН2, СНСН3, ЦН или ^(С^алкил);
    К9 является С1-С8алкилом, С3-С8циклоалкилом, 5-12-членным гетероциклоалкилом, 612-членным арилом, 5-12-членным гетероарилом, С1-С8алкоксилом, С6-С12арилоксилом; С3С12циклоалкоксилом, НН-(С1-С8алкилом), МН(6-12-членным арилом), КН-(5-12-членным гетероарилом), ^СнДЦ-^алкилом), ХН(С=О)К11 или КН2, где К11 независимо выбирают из атома водорода, С1-С8алкила, С3-С8циклоалкила, 5-12членного гетероциклоалкила, 6-12-членного арила и 5-12-членного гетероарила; и
    К10 независимо выбирают из атома водорода, галогена и низшего алкила;
    или его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное, или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.7, в котором
    К1 представляет собой группу СН=СН-К3, где К3 является 6-12-членным арилом или 5-12членным гетероарилом, и К1 необязательно замещен алкилом С1-С8;
    Υ представляет собой 8 или КН и
    К9 представляет собой С1-С8алкил, С1-С8 алкоксил или ХН-(5-12-членный гетероарил);
    или его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное, или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение, его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из
    255
    256 соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемого пролекарственного производного, или фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или средство доставки.
  13. 14. Способ лечения заболеваний млекопитающих, медиируемых активностью протеинкиназы, заключающийся во введении млекопитающему эффективного количества соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемого пролекарственного производного, или фармацевтически приемлемой соли.
  14. 15. Способ по п.14, при котором заболевание млекопитающего связано с ростом опухоли, пролиферации клеток или ангиогенезом.
  15. 16. Способ модуляции активности рецептора протеинкиназы, заключающийся в обеспечении контакта рецептора протеинкиназы с эффективным количеством соединения по п.13, или его фармацевтически приемлемого пролекарственного производного, или фармацевтически приемлемой соли.
  16. 17. Способ по п.16, при котором рецептором протеинкиназы является рецептор УЕСБ.
EA200200120A 1999-07-02 2000-06-30 Соединения индазола, фармацевтические препараты для ингибирования протеинкиназ и способы их применения EA004460B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14213099P 1999-07-02 1999-07-02
PCT/US2000/018263 WO2001002369A2 (en) 1999-07-02 2000-06-30 Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200120A1 EA200200120A1 (ru) 2002-08-29
EA004460B1 true EA004460B1 (ru) 2004-04-29

Family

ID=22498654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200120A EA004460B1 (ru) 1999-07-02 2000-06-30 Соединения индазола, фармацевтические препараты для ингибирования протеинкиназ и способы их применения

Country Status (52)

Country Link
EP (2) EP1218348B1 (ru)
JP (2) JP3878849B2 (ru)
KR (1) KR100529639B1 (ru)
CN (2) CN1234693C (ru)
AP (1) AP1486A (ru)
AR (2) AR035554A1 (ru)
AT (1) ATE376543T1 (ru)
AU (1) AU777701B2 (ru)
BE (1) BE2013C015I2 (ru)
BG (1) BG66070B1 (ru)
BR (1) BRPI0012352B8 (ru)
CA (1) CA2383630C (ru)
CO (1) CO5190686A1 (ru)
CR (2) CR6517A (ru)
CY (3) CY1107147T1 (ru)
CZ (1) CZ301667B6 (ru)
DE (2) DE60036879T2 (ru)
DK (2) DK1218348T3 (ru)
DZ (1) DZ3191A1 (ru)
EA (1) EA004460B1 (ru)
EE (1) EE05585B1 (ru)
ES (2) ES2296014T3 (ru)
FR (1) FR13C0010I2 (ru)
GE (1) GEP20063885B (ru)
GT (1) GT200000107A (ru)
HK (3) HK1048813A1 (ru)
HR (1) HRP20020109B1 (ru)
HU (1) HU228502B1 (ru)
IL (1) IL146710A0 (ru)
IS (1) IS2791B (ru)
JO (1) JO2319B1 (ru)
LU (1) LU92154I2 (ru)
MA (1) MA26803A1 (ru)
ME (1) ME00385B (ru)
MX (1) MXPA01012795A (ru)
MY (2) MY139999A (ru)
NO (3) NO322507B1 (ru)
NZ (1) NZ516676A (ru)
OA (1) OA11980A (ru)
PA (1) PA8498001A1 (ru)
PE (1) PE20010306A1 (ru)
PL (1) PL212108B1 (ru)
PT (2) PT1218348E (ru)
RS (1) RS50339B (ru)
SI (2) SI1614683T1 (ru)
SK (1) SK286936B6 (ru)
SV (1) SV2002000121A (ru)
TN (1) TNSN00146A1 (ru)
UA (1) UA66933C2 (ru)
UY (1) UY26231A1 (ru)
WO (1) WO2001002369A2 (ru)
ZA (1) ZA200110061B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2671212C2 (ru) * 2013-02-02 2018-10-30 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд Замещенный 2-аминопиридин в качестве ингибитора протеинкиназы

Families Citing this family (334)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE482946T1 (de) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
IL150388A0 (en) 1999-12-24 2002-12-01 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
JP2003522174A (ja) 2000-02-07 2003-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー サイクリン依存性キナーゼの３−アミノピラゾール阻害剤
US20040087798A1 (en) * 2000-03-14 2004-05-06 Akira Yamada Novel amide compounds
WO2001081348A1 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Bristol-Myers Squibb Company USE OF 5-THIO-, SULFINYL- AND SULFONYLPYRAZOLO[3,4-b]-PYRIDINES AS CYCLIN DEPENDENT KINASE INHIBITORS
ES2317923T3 (es) 2000-08-09 2009-05-01 Astrazeneca Ab Compuestos de cinolina.
WO2002012226A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
AU2001293233A1 (en) 2000-09-01 2002-03-13 Chiron Corporation Aza heterocyclic derivatives and their therapeutic use
EP1650203B1 (en) 2000-09-11 2008-02-20 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Process of preparation of benzimidazol-2-yl quinolinone derivatives
ES2282299T3 (es) 2000-10-20 2007-10-16 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos.
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
WO2003004488A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MXPA04003954A (es) * 2001-10-26 2004-11-29 Aventis Pharma Inc Bencimidazoles.
US6897208B2 (en) * 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
FR2831536A1 (fr) * 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
FR2831537B1 (fr) * 2001-10-26 2008-02-29 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
EP1474420B1 (en) 2002-02-01 2012-03-14 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
US7166293B2 (en) * 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
US20050119278A1 (en) * 2002-05-16 2005-06-02 Che-Ming Teng Anti-angiogenesis methods
CA2495216A1 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
AU2003289287A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Jnk inhibitor
CN1747950A (zh) * 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
US7192976B2 (en) 2002-12-21 2007-03-20 Angion Biomedica Corporation Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP1606283B1 (en) 2003-03-03 2008-10-08 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
AU2004226586B2 (en) * 2003-04-03 2008-12-11 Pfizer Inc. Dosage forms comprising AG013736
WO2004092217A1 (en) * 2003-04-17 2004-10-28 Pfizer Inc. Crystal structure of vegfrkd: ligand complexes and methods of use thereof
FR2854159B1 (fr) * 2003-04-25 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'indole, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de kdr
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
JP4836788B2 (ja) * 2003-07-23 2011-12-14 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 未分化リンパ腫キナーゼ変調因子及びその使用法
BRPI0408876A (pt) 2003-07-30 2006-04-11 Kyowa Hakko Kogyo Kk derivado de indazol, composição farmacêutica, agentes anti-tumoral e terapêutico, uso do derivado de indazol ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, e, métodos para tratar de tumor, para tratar de leucemia, para tratar de mieloma ou linfoma, para tratar de carcinoma sólido e para tratar de cáncer
AU2004260759B2 (en) * 2003-07-30 2010-04-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Protein kinase inhibitors
CN1842335A (zh) * 2003-09-04 2006-10-04 默克公司 用于治疗高眼压的眼用组合物
US20050164300A1 (en) * 2003-09-15 2005-07-28 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005039564A1 (en) * 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4890255B2 (ja) 2003-11-07 2012-03-07 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 改良された薬物特性を有するキノリノン化合物の薬学的に受容可能な塩
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
EP2065383A1 (en) * 2003-11-19 2009-06-03 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
KR20060114022A (ko) 2004-02-27 2006-11-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 인다졸 유도체 및 그들을 함유하는 약학 조성물
JP2007526324A (ja) * 2004-03-02 2007-09-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｋｔ活性のある阻害剤
WO2005094823A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｆｌｔ－３阻害剤
JPWO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2008-03-21 味の素株式会社 ベンゼン化合物
US7585859B2 (en) 2004-05-06 2009-09-08 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors and uses therefor
MXPA06014798A (es) * 2004-06-17 2007-06-22 Wyeth Corp Antagonistas del receptor de hormona para liberar gonadotropina.
RU2007101509A (ru) * 2004-06-17 2008-07-27 Уайт (Us) Способ получения антагонистов рецепторов гормона, высвобождающего гонадотропин
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1786813A2 (en) 2004-09-03 2007-05-23 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
EP1647549A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoire Theramex Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as estrogenic agents
KR20070058689A (ko) * 2004-11-02 2007-06-08 화이자 인코포레이티드 인다졸 화합물의 제조 방법
RU2007116150A (ru) * 2004-11-02 2008-11-10 Пфайзер Инк. (US) Полиморфные формы 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-е-[2-[пиридин-2-ил)этенил]индазола
WO2006048761A2 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Inc. Methods for preparing indazole compounds
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
FR2878442B1 (fr) * 2004-11-29 2008-10-24 Aventis Pharma Sa THIENO(2,3-c)PYRAZOLES SUBSTITUES, PROCEDE DE PREPARATION, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
US20060142247A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
TWI427077B (zh) 2004-12-30 2014-02-21 Astex Therapeutics Ltd 吡唑化合物及其用途和含有彼之藥學組成物
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
US20090036435A1 (en) 2005-01-21 2009-02-05 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
AU2006207321B2 (en) 2005-01-21 2012-09-06 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
MX2007009017A (es) * 2005-01-26 2007-09-19 Schering Corp Derivados de 3-(indazol-5-il)-(1,2,4)triazina y compuestos relacionados como inhibidores de proteina cinasa para el tratamiento de cancer.
WO2006080450A1 (ja) * 2005-01-27 2006-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Igf-1r阻害剤
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
JP5545925B2 (ja) 2005-05-17 2014-07-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環化合物の合成方法
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
EP1885338A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-13 Pfizer, Inc. Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor
CN101228161B (zh) * 2005-05-20 2012-10-10 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶类
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
US7541367B2 (en) 2005-05-31 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
MY148529A (en) 2005-11-29 2013-04-30 Novartis Ag Formulations of quinolinones
TW200732305A (en) * 2005-12-23 2007-09-01 Yung Shin Pharmaceutical Ind Cancer chemotherapy
MY151835A (en) 2006-01-31 2014-07-14 Array Biopharma Inc Kinase inhibitors and methods of use thereof
US20090291968A1 (en) * 2006-03-23 2009-11-26 Guy Georges Substituted indazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EA200870409A1 (ru) 2006-04-04 2009-04-28 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Антагонисты киназы pi3
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
WO2008001885A1 (fr) 2006-06-30 2008-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. INHIBITEUR DE KINASE Abl
EP2036894A4 (en) 2006-06-30 2011-01-12 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AURORA INHIBITOR
US8519135B2 (en) 2006-07-14 2013-08-27 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
JPWO2008020606A1 (ja) * 2006-08-16 2010-01-07 協和発酵キリン株式会社 血管新生阻害剤
JP5368096B2 (ja) 2006-08-28 2013-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
KR101445892B1 (ko) 2007-01-29 2014-09-29 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암 치료용 조성물
EP2133095A4 (en) 2007-03-05 2012-09-26 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN101730703B (zh) * 2007-03-16 2012-12-26 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 具有抗增殖活性的苯甲酰胺类衍生物及其药用制剂
FI2134702T4 (fi) * 2007-04-05 2023-09-12 6-[2-(metyylikarbamoyyli)fenyylisulfanyyli]-3-E-[2-(pyridiini-2-yyli)etenyyli]indatsolin kidemuotoja jotka soveltuvat nisäkkäiden poikkeavan solukasvun hoitamiseen
EP2002836B1 (en) 2007-05-31 2010-10-20 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Cyclocondensed azaindoles active as kinase inhibitors
CA2692761C (en) 2007-07-12 2013-04-30 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesulfonamides as ccr2 modulators for the treament of inflammation
WO2009046448A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
AU2008310663A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
ES2389992T3 (es) 2007-11-02 2012-11-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de [1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenilo o -piridin-2-ilo como proteína cinasa c-theta
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2272832A4 (en) 2008-04-28 2011-09-07 Asahi Kasei Pharma Corp PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVE AND USE THEREOF
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
EP2313093A4 (en) 2008-07-10 2012-03-28 Angion Biomedica Corp METHOD AND COMPOSITIONS FOR LOW-MOLECULAR MODULATORS OF THE HEPATOCYTE GROWTH FACTOR (SCATTER FACTOR) ACTIVITY
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
DK2358720T3 (en) 2008-10-16 2016-06-06 Univ California Heteroarylkinaseinhibitorer fused-ring
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
SG10201401169QA (en) * 2009-04-02 2014-05-29 Merck Serono Sa Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2987487T3 (da) 2009-08-10 2020-12-07 Samumed Llc Indazolinhibitorer af wnt-signalvejen og terapeutiske anvendelser deraf
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
EP3305073B1 (en) 2009-12-21 2019-05-15 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
CA2791613A1 (en) * 2010-03-16 2011-09-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indazole compounds and their uses
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US20130177500A1 (en) 2010-07-23 2013-07-11 Trustee Of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012080260A1 (en) 2010-12-13 2012-06-21 Novartis Ag Dimeric iap inhibitors
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
BR112013025142A2 (pt) 2011-04-01 2019-09-24 Univ Utah Res Found análogos de 3-(1h-benzo{d}imidazol-2-il)-1h-indazol substituído como inibidores da cinase pdk1
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103946226A (zh) 2011-07-19 2014-07-23 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其应用
US8575336B2 (en) 2011-07-27 2013-11-05 Pfizer Limited Indazoles
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2012341028C1 (en) 2011-09-02 2017-10-19 Mount Sinai School Of Medicine Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof
CN102432595B (zh) * 2011-09-14 2013-09-25 湖南有色凯铂生物药业有限公司 N-吲哚-1-酰胺类化合物及作为抗癌药物的应用
PE20141678A1 (es) 2011-09-14 2014-11-21 Samumed Llc Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de senalizacion de wnt/b-catenina
MX342326B (es) 2011-09-27 2016-09-26 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
AU2012340200B2 (en) 2011-11-17 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK)
KR20140098242A (ko) 2011-12-05 2014-08-07 노파르티스 아게 안드로겐 수용체 길항제로서의 시클릭 우레아 유도체
FR2985257B1 (fr) * 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CA2860676A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2752192T3 (es) 2012-05-04 2020-04-03 Samumed Llc 1H-pirazolo [3,4-b]piridinas y usos terapéuticos de las mismas
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
JP6231262B2 (ja) * 2012-06-20 2017-11-15 大日本印刷株式会社 ピタバスタチンカルシウムの前駆体の製造法
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
WO2014052669A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 The Regents Of The University Of California Modulation of ire1
WO2014063068A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
CN103804349A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 杨子娇 一类治疗青光眼的化合物及其用途
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
MX370487B (es) 2013-01-08 2019-12-16 Samumed Llc Inhibidores de 3-(benzo-imidazol-2-il)-indazol de la senda de señalización de wnt y usos terapéuticos de los mismos.
CN104370889A (zh) * 2013-01-24 2015-02-25 韩冰 一类降低眼压的化合物及其制备方法和用途
DK2958907T3 (en) 2013-02-19 2018-06-06 Novartis Ag Thus, benzothiophene derivatives and compositions as selective estrogen receptor degraders
ES2665619T3 (es) 2013-03-14 2018-04-26 Novartis Ag 3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante
BR112015022483A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
AU2014266223B2 (en) 2013-05-14 2020-06-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US20150018376A1 (en) * 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
CN103387565B (zh) * 2013-07-29 2014-10-29 苏州明锐医药科技有限公司 阿西替尼的制备方法
JP6466924B2 (ja) 2013-10-04 2019-02-06 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6491202B2 (ja) 2013-10-18 2019-03-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤
ES2676734T3 (es) 2013-10-18 2018-07-24 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
CN103570696B (zh) * 2013-11-06 2016-02-24 湖南欧亚生物有限公司 一种阿西替尼中间体的制备方法以及在制备阿西替尼中的应用
WO2015067224A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Zentiva, K.S. Salts of 6-[2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-e-[2-(pyridin-2-yl)ethanyl] indazole
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CN105899491B (zh) 2014-01-17 2019-04-02 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯烷衍生物及其组合物
CN105899493B (zh) 2014-01-17 2019-03-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
US9775844B2 (en) 2014-03-19 2017-10-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2647262T3 (es) * 2014-03-31 2017-12-20 Senju Pharmaceutical Co. Ltd Derivado de alquinil indazol y uso del mismo
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
JP2017516779A (ja) 2014-05-28 2017-06-22 アイデニクス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 癌治療のためのヌクレオシド誘導体
CN104072484B (zh) * 2014-07-07 2016-07-06 渤海大学 氮-(4-(芳巯基)-1氢-吲唑-3-基)-1-(芳杂环取代)甲基亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
AR101196A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
KR20170048601A (ko) 2014-09-17 2017-05-08 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 히스톤 탈메틸효소 억제제
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016089797A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
EP3226690B1 (en) 2014-12-05 2020-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10508108B2 (en) 2014-12-05 2019-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
MA41140A (fr) 2014-12-12 2017-10-17 Cancer Research Tech Ltd Dérivés de 2,4-dioxo-quinazoline-6-sulfonamide en tant qu'inhibiteurs de la parg
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
EP3236959A4 (en) 2014-12-23 2018-04-25 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
SG11201705767PA (en) 2015-01-13 2017-08-30 Univ Kyoto Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
CA2978518C (en) 2015-03-27 2023-11-21 Nathanael S. Gray Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US9580406B2 (en) 2015-04-28 2017-02-28 Signa S.A. De C.V. Processes for the preparation of axitinib
EP3303361A1 (en) 2015-05-27 2018-04-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Nucleotides for the treatment of cancer
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
EP3310771B1 (en) 2015-06-19 2020-07-22 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
ES2741746T3 (es) 2015-06-19 2020-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
EP3310774B1 (en) 2015-06-19 2020-04-29 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023986A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024025A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
AU2016304899B2 (en) 2015-08-13 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CA2998469A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
US10736885B2 (en) * 2015-10-07 2020-08-11 Aiviva Biopharma, Inc. Compositions and methods of treating dermal fibrotic disorders
MX2018004879A (es) * 2015-10-22 2019-02-28 Selvita S A Nuevos derivados de piridona y su uso como inhibidores de quinasas.
BR112018009252A2 (pt) 2015-11-06 2018-11-06 Samumed Llc tratamento da osteoartrite
EP3389783B1 (en) 2015-12-15 2024-07-03 Merck Sharp & Dohme LLC Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
JP6969800B2 (ja) 2016-05-04 2021-11-24 ジェノシアンス ファルマ 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
SI3464285T1 (sl) 2016-06-01 2023-02-28 Biosplice Therapeutics, Inc. Postopek za pripravo N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo(4,5-C)piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EA036446B1 (ru) 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
AR109788A1 (es) 2016-10-04 2019-01-23 Merck Sharp & Dohme Compuestos de benzo[b]tiofeno como agonistas de sting
AU2017345699A1 (en) 2016-10-21 2019-05-16 Samumed, Llc Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/B-catenin signaling pathway inhibitors
WO2018085865A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Samumed, Llc Single-dose, ready-to-use injectable formulations
EP3541825A1 (en) 2016-11-21 2019-09-25 Idenix Pharmaceuticals LLC. Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
IL266751B (en) 2016-11-23 2022-07-01 Chemocentryx Inc A method for the treatment of focal segmental tuberous sclerosis
ES2891326T3 (es) 2017-01-27 2022-01-27 Janssen Biotech Inc Dinucleótidos cíclicos como agonistas de la STING
AU2018212788A1 (en) 2017-01-27 2019-07-25 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as STING agonists
EP3584241B1 (en) * 2017-02-14 2023-04-26 FUJIFILM Corporation Method for producing indazole compound, and indazole compound
EP3621624B1 (en) 2017-05-12 2023-08-30 Merck Sharp & Dohme LLC Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CN108947970B (zh) * 2017-05-18 2022-04-05 四川大学 吲唑类衍生物及其制备方法和用途
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EP3661498A4 (en) 2017-08-04 2021-04-21 Merck Sharp & Dohme Corp. BENZO [B] THIOPHEN STING ANTAGONISTS FOR CANCER TREATMENT
US11312772B2 (en) 2017-08-04 2022-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of PD-1 antagonists and benzo [b] thiophene STING agonists for cancer treatment
PE20211202A1 (es) 2017-08-24 2021-07-05 Novo Nordisk As Composiciones de glp-1 y sus usos
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
WO2019067332A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER THROUGH A COMBINATION OF PROGRAMMED DEATH ANTIBODY ANTIBODIES (PD-1) AND A CXCR2 ANTAGONIST
JP2020536919A (ja) 2017-10-11 2020-12-17 ケモセントリックス， インコーポレイテッド Ｃｃｒ２アンタゴニストによる巣状分節性糸球体硬化症の治療
WO2019089412A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
CN111344287B (zh) 2017-11-14 2023-12-19 默沙东有限责任公司 作为吲哚胺2，3-双加氧酶(ido)抑制剂的新型取代的联芳基化合物
US11498904B2 (en) 2017-11-14 2022-11-15 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
WO2019125974A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
WO2019195063A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
TWI793294B (zh) 2018-04-03 2023-02-21 美商默沙東有限責任公司 Sting促效劑化合物
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
CN110452176A (zh) * 2018-05-07 2019-11-15 四川大学 吲唑类衍生物及其制备方法和用途
WO2019231870A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
JP7337174B2 (ja) 2018-09-18 2023-09-01 ニカング セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｒｃホモロジー－２ホスファターゼ阻害剤としての三置換ヘテロアリール誘導体
JP2022502496A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法
BR112021005513A2 (pt) 2018-09-25 2021-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos
KR20210068473A (ko) 2018-09-29 2021-06-09 노파르티스 아게 Shp2 활성 억제용 화합물의 제조 방법
EP3873464A4 (en) 2018-11-01 2022-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
WO2020096871A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
CN111205227A (zh) * 2018-11-22 2020-05-29 四川大学 3-乙烯基吲唑类衍生物及其制备方法和用途
WO2020112581A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors
US20220073494A1 (en) * 2019-01-31 2022-03-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 15-pgdh inhibitors
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US20220177465A1 (en) 2019-04-04 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
MX2021012250A (es) 2019-04-11 2022-01-18 Angion Biomedica Corp Formas solidas de (e)-3-[2-(2-tienil)vinil]-1h-pirazol.
US20220194921A1 (en) 2019-04-18 2022-06-23 Synthon B.V. Process for preparation of axitinib
US20220226246A1 (en) 2019-05-09 2022-07-21 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising axitinib
WO2020260547A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Rigontec Gmbh Design method for optimized rig-i ligands
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022543086A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド がんの処置用のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストとしてのビス－［Ｎ－（（５－カルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－ピラゾール－５－カルボキサミド］誘導体および関連化合物
US20220298120A1 (en) 2019-08-15 2022-09-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
CN112442011B (zh) * 2019-08-30 2023-11-14 润佳（苏州）医药科技有限公司 一种前药化合物及其在治疗癌症方面的应用
CN112442010B (zh) * 2019-08-30 2023-10-03 润佳（苏州）医药科技有限公司 一类前药化合物及其在治疗癌症方面的应用
EP4021912A4 (en) * 2019-08-30 2023-08-23 Risen (Suzhou) Pharma Tech Co., Ltd. TYROSINE KINAS INHIBITOR PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF CANCER
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN112694474B (zh) * 2019-10-23 2022-03-18 四川大学 吲唑类衍生物及其制备方法和用途
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4069683A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN111829859B (zh) * 2020-01-20 2024-01-05 北京林业大学 一种高效杨树种子透明染色及其三维成像的方法
WO2021144476A1 (en) 2020-02-18 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations
BR102020005423A2 (pt) * 2020-03-18 2021-09-28 Faculdades Catolicas Compostos n-acil-hidrazônicos, uso no tratamento de agregopatias degenerativas amiloides e não-amiloides, e composição farmacêutica
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
TW202202493A (zh) 2020-05-06 2022-01-16 美商默沙東藥廠 Il4i1抑制劑及使用方法
WO2021232367A1 (zh) * 2020-05-21 2021-11-25 四川大学 3-乙烯基吲唑类衍生物及其制备方法和用途
CN113943271B (zh) * 2020-07-15 2023-11-14 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔替尼晶型及其制备方法
CN112028831A (zh) * 2020-09-24 2020-12-04 山东大学 一种苯并吡唑类化合物、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用
IL303661A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Nikang Therapeutics Inc COMPOUNDS FOR BREAKING CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2 THROUGH THE UBIQUITIN PROTEOSOME PATHWAY
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
WO2022219407A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
CN115701423A (zh) * 2021-08-02 2023-02-10 沈阳化工大学 三氟乙基硫醚（亚砜）取代苯类化合物的制备方法及其中间体
US20230303509A1 (en) 2022-03-28 2023-09-28 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
EP4282415A1 (en) 2022-05-26 2023-11-29 Genepharm S.A. A stable tablet composition of axitinib
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2024032584A1 (zh) * 2022-08-08 2024-02-15 苏州必扬医药科技有限公司 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其医疗用途
WO2024102849A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5625031A (en) * 1994-02-08 1997-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of the p33cdk2 and p34cdc2 cell cycle regulatory kinases and human papillomavirus E7 oncoprotein
US5631156A (en) * 1994-06-21 1997-05-20 The University Of Michigan DNA encoding and 18 KD CDK6 inhibiting protein
WO1996014843A2 (en) * 1994-11-10 1996-05-23 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
ZA951822B (en) * 1994-12-23 1996-09-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5710173A (en) * 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
US5733920A (en) * 1995-10-31 1998-03-31 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinases
US5760028A (en) * 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
EP0888310B1 (en) * 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
WO1997048697A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
YU11299A (sh) * 1996-09-04 2001-07-10 Pfizer Inc. Derivati indazola
ATE332896T1 (de) * 1997-10-27 2006-08-15 Agouron Pharma 4-aminothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren cyclin- abhängiger kinasen
EA200000488A1 (ru) * 1997-11-04 2000-10-30 Пфайзер Продактс Инк. Замена катехина на биоизостеру индазола в терапевтически активных соединениях
CA2309175A1 (en) * 1997-11-04 1999-05-14 Pfizer Products Inc. Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2671212C2 (ru) * 2013-02-02 2018-10-30 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд Замещенный 2-аминопиридин в качестве ингибитора протеинкиназы

Also Published As

Publication number Publication date
FR13C0010I1 (ru) 2013-03-22
CN1495171A (zh) 2004-05-12
EP1218348B1 (en) 2007-10-24
JP2003503481A (ja) 2003-01-28
OA11980A (en) 2006-04-18
CR6517A (es) 2006-09-21
BG66070B1 (bg) 2011-01-31
WO2001002369A2 (en) 2001-01-11
SI1218348T1 (sl) 2008-02-29
KR20020027379A (ko) 2002-04-13
DE60036879D1 (de) 2007-12-06
KR100529639B1 (ko) 2006-01-16
EA200200120A1 (ru) 2002-08-29
DZ3191A1 (fr) 2001-01-11
MA26803A1 (fr) 2004-12-20
YU92901A (sh) 2004-09-03
NO322507B1 (no) 2006-10-16
CY1107148T1 (el) 2012-01-25
FR13C0010I2 (fr) 2013-08-16
BE2013C015I2 (ru) 2019-05-21
AP2002002392A0 (en) 2002-03-31
CR10194A (es) 2008-09-30
CN1374950A (zh) 2002-10-16
HU228502B1 (en) 2013-03-28
PE20010306A1 (es) 2001-03-29
DE60037211T2 (de) 2008-12-11
EE200100717A (et) 2003-02-17
BG106380A (bg) 2002-09-30
NZ516676A (en) 2003-09-26
PL212108B1 (pl) 2012-08-31
CY1107147T1 (el) 2012-10-24
IL146710A0 (en) 2002-07-25
CN1234693C (zh) 2006-01-04
MEP45108A (en) 2011-05-10
CN1137884C (zh) 2004-02-11
CY2013009I2 (el) 2016-04-13
HK1065037A1 (en) 2005-02-08
PT1218348E (pt) 2007-12-14
GT200000107A (es) 2001-12-21
BRPI0012352B1 (pt) 2016-08-16
GEP20063885B (en) 2006-08-10
UA66933C2 (ru) 2004-06-15
NO20015797D0 (no) 2001-11-28
PA8498001A1 (es) 2002-08-26
NO2013004I1 (no) 2013-03-18
CA2383630C (en) 2008-11-18
JO2319B1 (en) 2005-09-12
IS6207A (is) 2001-12-19
ES2293906T3 (es) 2008-04-01
RS50339B (sr) 2009-11-10
NO2013004I2 (no) 2014-06-02
ZA200110061B (en) 2003-02-06
AU777701B2 (en) 2004-10-28
ES2296014T3 (es) 2008-04-16
MY137622A (en) 2009-02-27
SK19252001A3 (sk) 2002-11-06
SV2002000121A (es) 2002-12-02
NO20015797L (no) 2002-03-01
PL355757A1 (en) 2004-05-17
DK1614683T3 (da) 2008-03-25
HK1085470A1 (en) 2006-08-25
HUP0202490A2 (hu) 2002-11-28
CZ20014634A3 (cs) 2002-09-11
NO20060596L (no) 2002-03-01
JP2006348043A (ja) 2006-12-28
SK286936B6 (sk) 2009-07-06
ATE376543T1 (de) 2007-11-15
MY139999A (en) 2009-11-30
EP1218348A2 (en) 2002-07-03
SI1614683T1 (sl) 2008-02-29
TNSN00146A1 (fr) 2005-11-10
CY2013009I1 (el) 2016-04-13
WO2001002369A3 (en) 2002-04-25
AU5785200A (en) 2001-01-22
ME00385B (me) 2011-05-10
JP3878849B2 (ja) 2007-02-07
IS2791B (is) 2012-06-15
CA2383630A1 (en) 2001-01-11
HRP20020109B1 (en) 2008-07-31
PT1614683E (pt) 2008-01-24
HRP20020109A2 (en) 2003-12-31
AP1486A (en) 2005-11-01
EP1614683B1 (en) 2007-11-21
EE05585B1 (et) 2012-10-15
EP1614683A1 (en) 2006-01-11
HK1048813A1 (en) 2003-04-17
BR0012352A (pt) 2002-05-14
BRPI0012352B8 (pt) 2021-05-25
DE60036879T2 (de) 2008-02-14
AR065937A2 (es) 2009-07-15
UY26231A1 (es) 2001-01-31
DE60037211D1 (de) 2008-01-03
DK1218348T3 (da) 2008-02-25
JP3969669B2 (ja) 2007-09-05
MXPA01012795A (es) 2002-09-02
HUP0202490A3 (en) 2003-01-28
AR035554A1 (es) 2004-06-16
CZ301667B6 (cs) 2010-05-19
CO5190686A1 (es) 2002-08-29
LU92154I2 (fr) 2013-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004460B1 (ru) Соединения индазола, фармацевтические препараты для ингибирования протеинкиназ и способы их применения
US6531491B1 (en) Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
EP1380576B1 (en) 1h-indazole compounds inhibiting jnk
DE60221391T2 (de) Substituierte indolsäurederivate als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1 (pai-1)
AU2002316533B2 (en) Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
WO2005030717A1 (en) Substituted indole acid derivatives and their use as pai-1 inhibitors
WO2005035506A1 (ja) 新規インダゾール誘導体
JP2006514641A (ja) プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換ジヒドロピラノインドール−３，４−ジオン誘導体
BG99879A (bg) Инхибитори на нiv реверсивна транскриптаза

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MK4A Patent expired

Designated state(s): AZ BY KG MD TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent