MX2010007418A

MX2010007418A - Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.

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Publication number: MX2010007418A
Application number: MX2010007418A
Authority: MX
Inventors: Christian Rommel; Yi Liu; Pingda Ren; Troy Edward Wilson; Liansheng Li; Katrina Chan
Original assignee: Intellikine Inc
Priority date: 2008-01-04
Filing date: 2009-01-05
Publication date: 2010-11-12
Also published as: NZ587051A; EP2240451A1; AU2009204487C1; US8703777B2; JP2016135768A; SG187425A1; CN101965336A; IL206789A; JP2011508782A; KR20160040741A; MY191407A; KR101897881B1; RU2014142795A; AU2009204487A1; KR20100126287A; US20180258103A1; NZ717410A; CN104926815A; AU2009204483B2; DK2240451T3

Abstract

Se revelan entidades químicas que modulan la actividad de cinasa P13 y entidades químicas, composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con la actividad de cinasa P13.

Description

CIERTAS ENTIDADES QUIMICAS, COMPOSICIONES Y METODOS . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La actividad de las células puede ser regulada por señales externas que estimulan o inhibe eventos intracelulares . El proceso mediante el cual las señales estimuladoras o inhibidoras son transmitidas a y dentro de una célula para producir una respuesta intracelular es denominado como transducción de señal. En las pasadas décadas, cascadas de eventos de transducción de señal han sido elucidados y se encontró que juegan un papel central en una variedad de respuestas biológicas. Se han encontrado defectos en varios componentes de rutas de transducción de señal para tomar en cuenta un vasto número de enfermedades, en las que se incluyen numerosas formas de cáncer, enfermedades inflamatorias, alteraciones metabólicas, enfermedades vasculares y neuronales (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234) . Las cinasas representan una clase de moléculas de señalización importantes. Las cinasas pueden en general ser clasificadas en cinasas de proteína y · cinasas de lípido, y ciertas cinasas exhiben especificidades dobles. Las cinasas de proteína son enzimas que fosforilan otras proteínas y/o a ellas mismas (esto es, autofosforilación) . Las cinasas de proteína pueden ser clasificadas en general en tres grupos principales en base a su utilización del sustrato: cinasas de tirosina que fosforilan predominantemente sustratos sobre residuos de tirosina (por ejemplo, erb2, receptor de PDGF, receptor de EGF, receptor de VEGF, src, abl), cinasas de serina/treonina que fosforilan predominantemente sustratos sobre residuos de serina y/o treonina (por ejemplo, mTorCl, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt) , y cinasas de doble especificidad que fosforilan sustratos sobre residuos de tirosina, serina y/o treonina. Las cinasas de lipido son enzimas que catalizan la fosforilación de lipidos. Estas enzimas, y los lipidos fosforilados resultantes y moléculas orgánicas biológicamente activas lipido-derivados, juegan un papel en muchos procesos fisiológicos diferentes, en los que se incluyen proliferación celular, migración, adhesión y diferenciación. Ciertas cinasas de lipido están asociadas a la membrana y catalizan tla fosforilación de lipidos contenidos en o asociados con membranas celulares. Ejemplos de tales enzimas incluyen cinasas de fosfoinositida (s ) (tales como Pl3-cinasas, PI4-cinasas ) , cinasas de diacilglicerol" y cinasas de esfingosina. La ruta de señalización de las 3-cinasas de fosfoinositida (PI3K) es uno de los sistemas más altamente mutados en cánceres humanos. La señalización de PI3K es también un factor clave en muchas otras enfermedades en humanos. La señalización de PI3K está involucradá en muchos estados de enfermedad en los que se incluyen dermatitis de contacto alérgica, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades de intestino inflamatorio, alteración pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, esclerosis múltiple, asma, alteraciones relacionadas con complicaciones diabéticas y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular tal como síndrome coronario agudo. : Las PI3K son miembros de una familia única y conservada de cinasas de lípido . intracelulares que fosforilan el grupo 3' -OH sobre fosfatidil inositoles fosfoinositidas . La familia de PI3K comprende 15 cinasas con especificidades de sustrato, patrones de expresión y modos de regulación distintos (Katso et al., 2001) . La clase I PI3K (????a, ????ß, ????d, y "?????) son activadas comúnmente por cinasas de tirosina o receptores acoplados a proteína G para generar PIP3, que se acopla con efectores corriente abajo tales como aquellos en la ruta de Akt/PDKl, mTOR, las cinasas de familia de Tec, y las GTPasas de la familia de Rho. La clase de PI3-K II y III juega un papel clave en el tráfico intracelular por medio de la síntesis de PI(3)P y PI(3,4)P2. Las PIKK son cinasas , de proteína que controlan el crecimiento celular (mTORCl) , o monitorean la integridad genómica (ATM, ATR, DNA-PK, y hSmg-?;) . La isoforma delta (d) de PI3K clase I ha estado implicada, en particular, en un número de enfermedades y procesos biológicos. PI3K d es expresada principalmente | en células hematopoyéticas en los que se incluyen leucocitos tales como células T, células dendríticas, neutrófilos, células cebadas, células B y macrófagos. PI3K d está involucrado integralmente en funciones del sistema inmune mamífero tal como función de célula T, activación de célula B, activación de célula cebada, función de célula dendrítica y actividad ¡de neutrófilo. Debido a su papel integral en la función del sistema inmune, PI3K d está también involucrada en un número de enfermedades relacionadas con la respuesta inmune indeseable tales como reacciones alérgicas, enfermedades inflamatorias, angiogénesis moderada por inflamación, artritis reumatoide, enfermedades auto-inmune tales como lupus, asma, enfisema y otras enfermedades respiratorias. Otra PI3K clase I involucrada en la función del sistema inmune incluye PI3K ?, que juega jun papel en la señalización de leucocito y ha estado implicada en inflamación, artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes tales como lupus. Los mediadores corriente abajo de la. ruta de transducción de señal de PI3K incluyen Akt y objetivo mamífero de rapamicina (mTOR) . Akt posee un. dominio de homología de plckstrina (PH) que se enlaza a PIP3, conduciendo a la activación de la cinasa de Akt. Akt fosforila muchos sustratos y es un efector corriente abajo central de PI3K para diversas respuestas celulares. Una función importante de Akt es aumentar la actividad de mTOR, por medio de fosforilación de TSC2' y otros mecanismos. mTOR es una cinasa de serina-treonina relacionada con las cinasas de lípido de la familia de PI3K. mTOR ha estado implicada en un amplio intervalo de procesos biológicos en los que se incluyen crecimiento celular, proliferación celular, movilidad celular y sobrevivencia. La desregulación de la ruta de mTOR ha sido reportada en varios tipos de cáncer. mTOR es una cinasa multifuncional que integra las señales de factor de crecimiento y nutriente para regular la traducción de proteina, absorción de nutrientes, autofagia, y función mitocondrial . Como tal, las cinasas, particularmente PI3K son objetivos primarios para el desarrollo de fármacos. Todavía hay necesidad por inhibidores de PI3K apropiados par.a desarrollo de fármacos. La presente invención trata esta necesidad y provee ventajas relacionadas también como proporciona nuevas clases de inhibidores de' cinasa.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un primer aspecto de la invención, se proveen compuestos de Fórmula I, o sus sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: Fórmula I 21 es CR3 o N; Wa2 es CR5 o N; Wa3 es CR6 o N; Wa4 es: N o CR7; Wb5 es CR8, CHR8 o N, en donde no más de dos átomos del anillo adyacentes seleccionado de Wg1, Wa2, Wa3, Wa4 y W5 son heteroátomos . Wd es heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo . ¦ B es alquilo, amino, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o una porción de Fórmula II; Fórmula II en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4. X está ausente o es -(CH(R9))Z- y cada instancia de z ,es independientemente un número entero de 1, 2, 3 ó 4. Y está ausente, —O-, -S-, - S(=0)-, S.(=0)2-, -N (R9) -, -C (=0) - (CHR9) ¿- , -C(=0)-, -N(R9)-C(=0)-, o -N(R9)-C(=0)NH-, -N (R9) C (R9) 2-, o -C (=0) - (CHR9) z-; en donde cuando Wb5 es N, no más de uno de X o Y está ausente. R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, "heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, o carbonato. R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi,. amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfónamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato. R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfónamido, halo, ciano, hidroxi ¡ o nitro. R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, C1-C4 alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-C5 cicloalquilo, heterocicloalquilo, C1-C4 heteroalquilo, C1-C4 amido, amino, acilo, C1-C4 aciloxi, C1-C4 sulfónamido, halo, ciano, hidroxi o nitro. Cada instancia de R9 es independientemente hidrógeno, C1-C10 alquilo, C3-C7 cicloalquilo o C2-Ci0 heteroalquilo. En otro aspecto de la invención, se proveen compuestos que son de Fórmula IX o sus sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: Fórmula IX Wa1 y Wa2 son independientemente CR5, S, N o NR4, y Wa4 es independientemente CR7, S, N o'NR4, en donde no más de · dos átomos en el anillo adyacentes son nitrógeno o azufre, y cuando Wa1 es S, uno de Wa2 y a4 es N o NR4. Wb5 es CR8, N, o NR8. B es alquilo, amino, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o una porción de Fórmula II: Fórmula II en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó .1 Wd está ausente o es un heterocicloalquilo, arilo o . porción de heteroarilo. X está ausente o es -(CH(R9))Z- y cada instancia de z es independientemente un número entero de 1, 2, 3 6 4. Y está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -Ñ(R9)--, -C(=0)-(CHR9) Z-, -C(=0)-, -N(R9)-C(=0)-, o - (R9) -C (=0) NH-, (R9) C (R9) 2-, o -C (=0) - (CHR9) z- . R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, i heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato. R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato. R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro. R4 es hidrógeno, acilo, Ci-C4 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-C5 cicloalquilo o C1-C4 heteroalquilo; Rs, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, C1-C4 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-C5 cicloalquilo, C1-C4 heteroalquilo, acilo, Ci~ C4 alcoxi, C1-C4 amido, amino, C1-C4 aciloxi, C1-C4 sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro. Cada instancia de R9 es independientemente hidrógeno, Cj-Cio alquilo, C3-C7 cicloalquilo o C2-C10 heteroalquilo. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I tiene la estructura de Fórmula IV: Fórmula IV En algunas modalidades un compuesto de Fórmula IV es Fórmula V Fórmula VI algunas modalidades, el compuesto de Fórmula tiene la estructura de Fórmula VI-A: Fórmula VI-A En algunas modalidades del compuesto de Fórmula VI-A, R11 es amino. En algunas modalidades del compuesto de Fórmula VI-A, R12 es alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, arilo, heterocicloalquilo, ciano, amino, ácido carboxilico o amido . En algunas modalidades del compuesto de Fórmula VI-A, R12 es un heteroarilo monociclico o a heteroarilo biciclico. algunas modalidades del compuesto de Fórmula el compuesto tiene la estructura de Fórmula VI-C: Fórmula VI-C En algunas modalidades de Fórmula VI, el compuesto tiene la estructura de Fórmula VI-D; Fórmula VI-D En otro aspecto de la invención, un compuesto o su sales aceptables farmacéuticamente que tienen la estructura de Fórmula VI es provisto, en donde: B es alquilo, amino, heteroalquilo, o una porción de Fórmula II; en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4 ; X está ausente o es -(CH(R9))2- y z es un número entero de 1, 2, 3 ó 4; Y está ausente, -N(R9)-, o -N (R9) -CH (R9) - ; Wd es: R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato; R2 , es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi,' alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro ; o fosfato; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, arilo o heteroarilo; cada instancia de R9 'es independientemente hidrógeno, Ci., -Cío alquilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo o C2-Ci0 heteroalquilo; y R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, aminó, ácido carboxilico, alcoxicarbonilo o. amido. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula VI tiene la estructura de Fórmula 6-A: Fórmula 6-A En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula ,'vi tiene la estructura de Fórmula 6-C1: , Fórmula 6-C1 En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula tiene la estructura de Fórmula 6-C2 : Fórmula 6-C2 En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula VI tiene la estructura de Fórmula 6-D: Fórmula 6-D En algunas modalidades un compuesto de Fórmula Fórmula VII: Fórmula VII En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I tiene la estructura de Fórmula VIII: Fórmula VIII en donde X está ausente y Y es -O-, -S-, -S(=0)-, - S(=0)2-, -N (R9)'-, -C(=0)-(CHR9)z-, -C(=0)-, -N (R9) (C=0) -, o -N (R9) (C=0) NH-; o X es -(CH(R9))Z-, e Y está ausente; o X es -(CH(R9))Z-, e Y es O-, -S-, -S(=0)-, -S(0)2-, -N (R9) -, -C(=0)-(CHR9)2-, -C(=0)-, -N (R9) -C (=0) -, o -N (R9) -C (=0) NH-, N (R9) C (R9) 2-, o -C (=0) - (CHR9) 2. Cada instancia de z !es independientemente un número entero de 1, 2, 3 ó 4. Wd es arilo biciclico o heteroarilo biciclico. En algunas modalidades del compuesto de Fórmula IX, el compuesto tiene una estructura que es un miembro del grupo que consiste de: (i) Wa1 es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es CR7, y b5 es CR8; (ii) Wa1 es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es CR7, y Wb5 es CHR8; (iii) Wa1 es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es CR7, y Wb5 es N; (iv) Wa1 es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es CR7, y Wb5 es NR8; (v) Wax es NR4, Wa2 es N, Wa4 ;es CR7, y Wb5 es CR8; (vi) Wa1 es NR4, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es CHR8; (vii) a1 es NR4, Wa2 es N, a4 es CR7, y Wb5 es N; (viii) Wa1 es NR4, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es NR8; (ix) Wa1 es NR4, Wa2 es CRS, Wa4 es N, y Wb5 es CR8; (x) Wax es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es CHR8; (xi) a1 es NR4, a2 es CR5, . Wa4 es N, y Wb5 es N; (xii) a1. es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es NR8; (xiii) a1 es S, Wa2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es CR8; (xiv) Wax es S, Wa2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es CHR8; (xv) Wax es S, a2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es N; (xvi) Wax es S, Wa2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es' NR8; (xvii) a1 es N, Wa2 es CR5, Wa4 es S, y Wb5 es CR8; (xviii) Wa1 es N, Wa2 es CR5, Wa4 es S, y Wb5 es CHR8; (xix) Wax es N, Wa2 es CR5, Wa4 es S, y Wb5 es N; (xx) Wax es N, Wa2 es CR5, Wa4 es S, y Wb5 es NR8; (xxi) Wa1 es CR5, Wa2 es N, Wa4 es S, y Wb5 es CR8; (xxi) Wa1 es CR5, Wa2 es N, Wa4 es S, y Wb5 es CHR8; (xxii) es CR5, Wa2 es N, Wa4 es S, y Wb5 es N; (xxiii) Wa1 es CR5, Wa2 es N, Wa4 es S, y Wb5 es NR8; (xxiv) Wax es S, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es CR8; (xxv) Wa* es S, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es CHR8; (xxvi) Wa1 es S, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es N; (xxvii) Wa1 es S, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es NR8; (xxviii) Wa1 es CR5, Wa2 es N, Wa4 es NR4, y' Wb5 es CR8; (xxix) Wa1 es CR5, Wa2 es N, Wa4 es NR4, y Wb5 es CHR8; (xxx) Wa2 es CR5, Wa2 es N, Wa4 es NR4, y Wb5 es N.; (xxxi) Wa1 es CR5, Wa2 es N, Wa4 es NR4, y Wb5 es NR8; (xxxii) iWa1 es CR5, Wa2 es CR5, Wa4 es S, y Wb5 es CHR8; (xxxiii) Wg1 es CR5, Wa2 es CR5, Wa4 es S, y Wb5 es CR8; (xxxiv) Wa1 es CR5, Wa2 es CR5, Wa4 es S, y Wb5 es N; y {xxxv) a1 es CR5, Wa2 es CR5, Wa4 es S, y Wb5 es NR8. : En algunas modalidades de la invención, el compuesjto de Fórmula IX es de Fórmula X: Fórmula X En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula IX es el compuesto en donde R4 es C1-C4 alquilo o C3-C5 cicloalquilo . En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula IX es el compuesto en donde R4 es metilo o etilo. En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula IX es el compuesto 'de Fórmula XI : Fórmula XI algunas modalidades de la invención, el compuesto Fórmula IX. es el compuesto de Fórmula XII Fórmula XII En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula VIII es el compuesto de Fórmula XII o XIII Fórmula XIII Fórmula XIV En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VI-A', VI-C, VI-D, 6-A, 6-C1, 6-C2, 6-D, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, o XIV es el compuesto en donde B es un elemento del grupo que consiste de una porción de Fórmula II, en donde Wc es arilo, en los que se incluyen pero no limitados a fenilo sustituido, heteroarilo en los que 'se incluyen pero no limitados a heteroarilo monociclico, heterocicloalquilo o cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo, en los que se incluyen pero no limitados a una porción que tiene la fórmula - (CH2) 2-NRaRa, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo : o heteroarilalquilo, o -NRaRa son combinados conjuntamente para formar un porción cíclica. En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D, 6-A, ß-Cl, 6-C2, 6-D, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII o XIV es el compuesto en donde R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3, nitro o fosfato. En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D, 6-A, 6-C1, 6-C2, 6-D, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, o XIV es el compuesto en donde R2 es un alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro o fosfato y q es 1 ó 2. En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D, 6-A, 6-C1, 6-C2, : 6-D, VII, o VIII es el compuesto en donde R3 es -H, halo en los que se incluyen pero no limitados a -Cl o -F, alquilo en los que se incluyen pero no limitados a -CH3 o -CH2CH3, alcoxi, cicloalquilo, o -CF3. En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula IX, o X, R4 es seleccionado de -H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo . En algunas modalidades de la invención,- el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D, VII, VIII, IX, XI, XII, XIII o XIV es el compuesto en donde R5 es H, -CN, -NH2, Ci~ C4 alquilo, Ci~C4 alcoxi, -CF3, N02, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3 o halo, que incluye pero no está limitado a -Cl o -F. En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D, VII o VIII es el compuesto en donde R6 es H, -CN, -NH2, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, -CF3", N02, -CH3 o halo. En algunas modalidades de la invención, el compues'to de Fórmula I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D, VII, VIII, IX, o X es el compuesto en donde R7 es H, -CN, -NH2, C1-C4 alquilo, Ci-rCj alcoxi, -CF3, N02, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3 o halo. En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D, VII, IX o XII es el compuesto en donde R8 es H, -CN, -NH2, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, -CF3, N02, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3 o halo. En algunas de las modalidades de Fórmula I, IV, VI, o VII, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VI-A, VI-C, VI-D, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII o XIV es el compuesto en donde X es -CH2-, -CH(CH2CH3)- o -CH(CH3)-, en los · que se incluyen pero no limitados a, en donde -CH(CH2CH3)- o -CH(CH3)-. está en una configuración estereoquímica (S) o (R) . En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII o XIV es el compuesto en donde Y está ausente, -0-, -NH(R9)-, o -S(=0)2-. En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII o XIV es el compuesto en donde R9 es metilo o hidrógeno. En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII o XIV es el compuesto en donde X-Y es -CH2N(CH3), -CH2-N(CH2CH3), -CH(CH3)NH-, -CH (CH2CH3) -NH-, -N(H)CH2-, -N (CH2CH3) CH2-o -N(CH3)CH2-, en los que se incluyen pero no limitados a -CH(CH3)NH- o -CH (CH2CH3) -NH que tiene una configuración estereoquímica (S) o (R) . En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII o XIV es el compuesto en donde Wd es pirazolopirimidina en los que se incluyen pero no limitados á 4-amino-lH-pirazolo [-3, 4-d] pirimidin-l-ilo o 7-amino-2-metil-2íí-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-3-ilo, purina en los que se incluyen pero no limitados a 6-amino-9H-purin-9-ilo o 6-metilenil-9H-purin-6-ilo. En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII o XIV es el compuesto en donde la pirazolopirimidina es de Fórmula IIL: Fórmula III en donde R11 es H, alquilo, halo, amino, amido, hidroxi, o alcoxi, y R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, 'arilo, heteroarilo en los que se incluyen pero no limitados a heteroarilo monocíclico o bicíclicb, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, amino, ácido carboxilico, alcoxicarbonilo o amido. En otro aspecto de la invención, se provee un método para inhibir una fosfatidil inositol-3 cinasa (PI3 cinasa) , que comprende: poner en contacto la PI3 cinasa con una cantidad efectiva de uno o más compuestos revelados en la presente. Por ejemplo, la etapa de poner en contacto involucra el uso de uno o más compuestos de Fórmula I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII y/o XIV. En algunas modalidades, la etapa de poner en contacto comprende poner en contacto una célula que contiene dicha PI3 cinasa. En algunas modalidades del método, la inhibición toma lugar en un sujeto que sufre de una alteración que involucra mal funcionamiento de uno o más tipos de PI3 cinasa. Algunas enfermedades ejemplares que involucran mal funcionamiento de cinasas de PI3 son seleccionadas del grupo que consiste de enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, enfermedad respiratoria y varios tipos de cánceres. En donde se desee, el compuesto usado en el método tiene la estructura de Fórmula 6- A, en donde R11 es ámino y R12 es fenilo sustituido. En algunas modalidades del método, la inhibición toma lugar en un sujeto que sufre de artritis reumatoide o una enfermedad respiratoria, y en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula 6-A, en donde R11 es amino y R12 'es heteroarilo bicíclico. En algunas modalidades, el método comprende administrar un segundo agente terapéutico al el sujeto. En todavía otro aspecto, la presente invención provee un método para el tratamiento una enfermedad que manifiesta una respuesta inmune indeseable. El método comprende la etapa de administrar a un sujeto en necesidad del mismo, uno o más compuestos revelados en la presente en los que se incluyen compuestos de Fórmula I , IV, V, VI , VI I , VI I I , IX, X , XI , XI I , XI I I y/o XIV, en una cantidad que es efectiva para mejorar dicha respuesta inmune indeseable. En algunas modalidades, el uno o más compuestos inhiben la activación de célula B independiente de célula T tal como se hace evidente por. una reducción en la producción de IgG3 anti-TNP por al menos aproximadamente cinco veces cuando s administrado en una cantidad de menos de aproximadamente 30 mg/kg de dosis de B I D a un animal de prueba. ; En algunas modalidades, la enfermedad "tratada está asociada con hinchamiento o dolor de una articulación de !un sujeto. El método puede ser efectivo para mejorar uno o más síntomas de artritis reumatoide tal como se hace evidente por la reducción en el diámetro de articulación promedio por ;al menos aproximadamente 10% después de 17 días y/o reducción en el diámetro del tobillo por al menos 5-10% o más después de varios días a semanas de tratamiento, en los que se incluyen por ejemplo reducción en el diámetro del tobillo por al menos 5% después de 7 días de tratamiento. En otra modalidad, la respuesta inmune indeseable es evidenciada por la producción mejorada de anticuerpos de colágeno anti-tipo II, y el uso de uno o más compuestos presentes reduce el nivel de colágeno anti-tipo II en el suero a una ED50 de menos de aproximadamente 10 mg/kg. En otro aspecto de la invención, se provee una composición que comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y uno o más compuestos de Fórmula I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII y/o XIV. En algunas de las modalidades de la invención, la composición es un liquido, sólido, semi-sólido, gel o una forma de aerosol.

INCORPORACIÓN POR REFERENCIA Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación son incorporadas 'en la presente por referencia a la misma extensión como si cada publicación, patente o solicitud de patente individual fuera indicada especifica e individualmente para ser incorporada por i referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS ! Los nuevos elementos de la invención son resumidos con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Un mejor entendimiento de los elementos y ventajas de la presente' invención será obtenido por referencia a la siguiente descripción detallada que ilustra modalidades ilustrativas, en las cuales se utilizan los principios de la invención, y las figuras adjuntas en las cuales: La Figura 1 ilustra un protocolo ejemplar para medir la producción independiente de célula T de anticuerpos TNP específicos in vivo. La Figura 2 ilustra las veces de reducción en respuestas de IgG3 TNP específica a antígenos provistos por los compuestos 7 y 53 de fórmula IV en comparación con un testigo de vehículo, cuando es administrado oralmente. La Figura 3 ilustra el efecto dependiente de la dosis de la administración oral dos veces al día del compuesto 53 de fórmula IV para reducir el incremento en diámetro de tobillo con el paso del tiempo en un modelo de artritis en desarrollo inducido por colágeno en ratas. También se ilustran ios resultados de ratas testigo no artríticas, ratas testigo artríticas administradas con un vehículo de testigo negativo,1 y ratas testigo artríticas tratadas dos veces al día con metotrexato. La Figura 4 ilustra el efecto dependiente de la dosis de compuestos 7 y 53 de fórmula IV para mejorar la histopatología de tobillo cuando es administrado en un modelo de artritis en desarrollo inducido por colágeno en ratas.

También se ilustran los resultados de ratas testigo ¦ artríticas administradas con un vehículo de testigo negativo o metotrexato. La Figura 5 ilustra el efecto dependiente de la dosis de compuestos 7 y 53 de fórmula IV para mejorar la histopatología de rodilla cuando es administrado en un "modelo de artritis en desarrollo inducido por colágeno en rata's. También se ilustran los resultados de ratas testigo artríticas administradas con un vehículo testigo negativo o metotrexato testigo positivo. La Figura 6 ilustra el efecto dependiente de la dosis de los compuestos 7 y 53 de fórmula IV para reducir el nivel 'de anticuerpos de colágeno anti-tipo II in vivo cuando ,es administrado a un modelo de rata de artritis en desarrollo inducido por colágeno. También se ilustran los resultados de ratas artríticas . administradas con un vehículo de control negativo o metotrexato. ' La Figura 7 ilustra el efecto dependiente de la dosis del compuesto 7 de fórmula IV para mejorar la histopatología 'de tobillo cuando es administrado en un modelo de artritis en desarrollo inducido por colágeno en ratas. También se ilustran los resultados de ratas de control de vehículo artríticas y ratas artríticas tratadas con metotrexato. La Figura 8 ilustra el efecto dependiente de la dosis del compuesto 53 de fórmula IV administrado diariamente sobre la histopatología de tobillo en un modelo de artritis establecida inducida por colágeno en ratas. También se ilustran ios resultados de ratas de control de vehículo artríticas y ratas artríticas tratadas con Enbrel. La Figura 9 ilustra el efecto dependiente de la dosis del compuesto 53 de fórmula IV administrado dos veces al día sobre la histopatología de tobillo en un modelo de artritis establecido inducido por colágeno en ratas. También se ilustran los resultados de ratas de control de vehículo artríticas^ y ratas artríticas tratadas con Enbrel. La Figura 10 ilustra el efecto dependiente de la dosis del compuesto 53 de fórmula IV sobre el incremento en el volumen de pata promedio en un modelo de artritis inducido por adyuvante. La Figura 11 ilustra el efecto del compuesto 53 de fórmula IV sobre el peso promedio con el paso del tiempo ;de ratas en un modelo de artritis inducido por adyuvante en ratas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En tanto que modalidades preferidas de la presente invención han sido mostradas y descritas en la presente, será obvio para aquellos experimentados en el arte que tales modalidades son provistas a ' manera de ejemplo solamente. •Numerosas variaciones, cambios y sustituciones se les presentarán ahora a aquellos experimentados en el arte sin desviarse de la invención. Se debe entender que varias alternativas a las modalidades de la invención descritas en la . i presente pueden- ser empleadas para llevar a la práctica la invención. Se pretende que las reivindicaciones adjuntas definan el alcance de la invención y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes a ser cubiertos por la mismas. A no ser que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen ¡el mismo significado como es entendido comúnmente por aquel de habilidad en el arte con el cual la invención es concerniente.

Todas las patentes y publicaciones a los que se hace referencia en la presente son incorporadas por referencia. Como se usa en la especificación y reivindicaciones, la forma singular "un", "uno" y "el" incluye referencias plurales a no ser que el contexto lo determine claramente :de otra manera . Como se usa en la presente, "agente" o "agente biológicamente activo" se refiere a un compuesto biológico, farmacéutico o químico u otra porción. Ejemplos no- limitantes incluyen una molécula orgánica o inorgánica simple o compleja, un péptido, una proteína, un oligonucleótido, un anticuerpo, un derivado de anticuerpo, fragmento de anticuerpo, un derivado de vitamina, un carbohidrato, una toxina o un compuesto quimioterapéutico . Varios compuestos pueden ser sintetizados, por ejemplo, moléculas pequeñas y oligómeros (por ejemplo, oligopéptidos y oligonucleótidos) , y compuestos orgánicos sintéticos en base a varias estructuras de núcleo. Además, varias fuentes naturales pueden proveer compuestos para selección, tales como extractos de plantas o animales y los semejantes. El técnico experimentado puede reconocer fácilmente que no hay ningún limite en cuanto a la naturaleza estructural de los agentes de la presente invención. 1 El término "agonista" como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que tiene la habilidad para iniciar, o mejorar una función biológica de una proteina objetivo, ya sea al inhibir la actividad o expresión de la proteina objetivo. Asi, el término "agonista" es definido en el contexto del papel biológico del polipéptido objetivo. En tanto que agonistas preferidos en la presente interactúan específicamente con (por ejemplo, es enlazan a) el objetivo, compuestos que inicia o mejoran una actividad biológica del polipéptido objetivo ;al interactuar con otros elementos de la ruta de transducción 1 de señal de la cual el polipéptido objetivo es un miembro son también incluidos específicamente en esta definición. ' Los t'érminos "antagonista" e "inhibidor" son usados • intercambiablemente, y se refieren a un compuesto que tiene , la habilidad para inhibir una función biológica de una proteína objetivo, ya sea al inhibir la actividad o expresión de , la proteína objetivo. Así, los términos "antagonista" e "inhibidores" son definidos en el contexto del papel biológico de la proteina objetivo. En tanto que los antagonistas preferidos en la presente interactúan específicamente con (por ejemplo, se enlazan al) el objetivo, los compuestos que inhiben una actividad biológica de la proteína objetivo al interactuar con otros elementos de la ruta de transducción de señal de la cual la proteína objetivo es un miembro están también incluidos específicamente en esta definición. Una actividad biológica preferida inhibida por un antagonista está asociada con el desarrollo, crecimiento o esparcimiento de un tumor, o una respuesta inmune indeseable tal como se manifiesta en enfermedad . Un "agente anti-cáncer", "agente anti-tumor" : o "agente quimioterapéutico" se refiere a cualquier agente útil en el tratamiento de una condición neoplásica. Una clase de agentes anti-cáncer comprende agentes quimioterapéuticos . "Quimioterapia" significa la administración de uno o más fármacos quimioterapéuticos y/u otros agentes a un paciente de cáncer mediante varios métodos, en los que se incluyen intravenosa, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutánea, transdérmica, bucal o inhalación o en forma de un supositorio. 1 El término "proliferación celular" se refiere a un fenómeno mediante el cual el número células ha cambiado como resultado de división. Este término también abarca el crecimiento celular mediante el cual la morfología de la célula ha cambiado (por ejemplo, incrementado en tamaño) consistente con una señal proliferativa . El término "co-administración", "administrado en combinación con", y sus equivalentes gramaticales, como se usa en la presente, abarca la administración de dos o más agentes a un animal, de tal manera qué ambos agentes y/o sus metabolit'os están presentes en el animal al mismo tiempo. La ' coadministración incluye administración simultánea en composiciones separadas, administración en tiempos diferentes en composiciones separadas o administración en una composición en la cual ambos agentes están presentes. El término "cantidad efectiva" o "cantidad ' terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de un compuesto descrito en la presente que es suficiente para efectuar la aplicación propuesta en los que se incluyen pero no limitados a tratamiento de enfermedad, como se define posteriormente en la presente. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la aplicación propuesta {in vitro o in vivo), o el sujeto y condición de enfermedad que es tratada, por ejemplo, el peso y edad del sujeto, la severidad de la condición de enfermedad, la manera 'de administración y los semejantes, que pueden ser determinadas fácilmente por aquel de habilidad Ordinaria en el arte. El término también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en . células objetivo, por ejemplo reducción de adhesión de plaquetas y/o migración celular. La dosis especifica variará dependiendo de los compuestos particulares escogidos, el régimen de dosificación a ser seguido, si es administrado en combinación con otros compuestos, sincronización de administración, el tejido al cual fes administrado, y el sistema de administración físico en el cual se lleva a cabo. Como se usan en la presente, "tratamiento" o "tratar" o "aliviar" o "mejorar" son usados intercambiablemente en :1a presente. Estos términos se refieren a un procedimiento para obtener resultados benéficos o deseados, en los que se incluyen pero no limitados a beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Beneficio terapéutico significa erradicación o mejora de la alteración fundamental que es tratada. También, un beneficio terapéutico es obtenido con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con la alteración fundamental, de tal manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de . que el paciente puede todavía estar afligido con la alteración fundamental. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden ser administradas a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular,1 o a un paciente que reporta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque una diagnosis de esta enfermedad puede no haber sido realizado.

Un "efecto terapéutico", como aquel término es usado en la presente,, abarca un beneficio terapéutico y/o · un beneficio profiláctico como se describe en la presente. Un efecto profiláctico incluye retardar o eliminar la aparición de una enfermedad o condición, retardar o eliminar el inicio de síntomas de una enfermedad o condición, frenar, detener ; o invertir el avance de una enfermedad o condición, o cualquier combinación de los mismos. El término "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a sales derivadas de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en el arte. Sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente pueden- ser formadas con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Ácid s inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar' sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los semejantes. Los ácidos orgánicos de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ' ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y los semejantes. Sales de adición de base aceptables farmacéuticamente pueden ser formadas con bases inorgánicas y orgánicas. Bases inorgánicas de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y los semejantes. Bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias ; y terciarias, aminas sustituidas en las que se. incluyen aminas sustituidas que se presentan de . manera estable en la naturaleza, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y los semejantes, específicamente tales como isopropilamina, trímetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, y etanolamina. En algunas modalidades, la sal de adición base aceptable farmacéuticamente es escogida de sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. "Portador aceptable farmacéuticamente" o "excipiente aceptable farmacéuticamente" incluye cualesquier y, todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungales, agentes isotónicos y agentes de retardo de absorción y los semejantes. El uso de tales medios y agentes por sustancia farmacéuticamente activas es bien conocido en el arte. Excepto que ya que cualesquier medios o agentes convencionales es incompatible con el ingrediente activo, su uso en las composiciones terapéuticas de ,1a invención es contemplado. Ingredientes activos complementarios pueden también ser incorporados a las composiciones. ; "Transducción de señal" es un proceso durante el cual señales estimuladoras o inhibidoras son transmitidas a y dentro de una célula para producir una respuesta intracelular . Un modulador de una ruta de transducción de señal se refiere a ün compuesto que modula la actividad de una o más proteínas celulares mapeadas a la misma ruta de transducción de señal específica. Un modulador puede aumentar (agonista) o suprimir (antagonista) la actividad de una molécula. de señalización. El término "inhibición selectiva" o "inhibir selectivamente" como es aplicado a un agente biológicamente activo se refiere a la capacidad del agente para reducir selectivamente la actividad de señalización objetivo en comparación con la actividad de ' señalización lejos del objetivo, vía interacción directa o indirecta con el objetivo. El término "B-ALL" como se usa en la presente se refiere a leucemia linfoblástica aguda de célula B. "Sujeto" se refiere a un animal, tal como un mamífero, por ejemplo un humano. Los métodos descritos en jla presente pueden ser útiles tanto en aplicaciones terapéuticas humanas como veterinarias. En algunas modalidades, el paciente es un mamífero y en algunas modalidades, el paciente es humano. "Terapia de radiación" significa exponer a un paciente, utilizando métodos y composiciones de rutina conocidos para el técnico experimentado, a emisores de radiación tales como radiónúclidos que emiten partículas alfa (por ejemplo, radiónúclidos de actinio y torio) , emisores ,de radiación de transferencia de energía lineal baja (LET) (esto es, emisores beta), emisores de electrones de conversión (por ejemplo, estroncio-89 y samario-153-EDTMP, o radiación de alta energía, en los que se incluyen sin limitación rayos X, rayos gamma y neutrones. "Profármaco" se propone indicar un compuesto que puede ser convertido bajo condiciones fisiológicas o mediante solvólisis a un compuesto biológicamente activo descrito en la presente. Así-, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que- es aceptable farmacéuticamente. Un profármaco puede ser inactivo cuando es administrado a un sujeto, pero es convertido in vivo a un compuesto activo, por ejemplo, mediante hidrólisis. El compuesto de profármaco, frecuentemente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejido o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) . Una discusión de profármacos es provista en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol . 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales son incorporadas plenamente por referencia en la presente. El término "profármaco" también se propone incluir cualesquier portadores enlazados covalentemente, que liberan el compuesto activo in vivo , cuando tal profármaco es administrado a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto activo, como se describen en la presente, pueden ser preparados al modificar grupos funcionales presentes en el compuesto activo, de tal manera que las modificaciones son escindidas, ya sea en manipulación de rutina o in vivo, al compuesto activo original. Los profármacos incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto está enlazado a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo es administrado a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, :un grupo amino libre o grupo mercapto libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados de acetato, formiato y benzoato de un alcohol o acetamida, derivados de formamida y benzamida de un grupo funcional amina en el compuesto activo y los semejantes. El término "in vivo" se refiere a un evento que toma lugar en el cuerpo del sujeto. El término "in vitro" se refiere a un evento que toma lugar al exterior del cuerpo del sujeto. Por ejemplo, un análisis in vitro abarca cualquier análisis que se lleva a cabo al exterior de un análisis del sujeto. Los análisis in vitro abarcan análisis a base de células en las cuales las células vivas o muertas son empleadas. Los análisis in vitro también abarcan un análisis libre de células en el cual no se emplean células intactas.

A no ser que se afirme de otra manera, las estructuras ilustradas en la presente también se proponen incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo,, los compuestos que tienen las estructuras presentes excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, b el reemplazo de un átomo de carbono por carbono 13C- o 14C-enriquecido están dentro del alcance de esta invención. Lós compuestos de la presente invención pueden también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de átomos que constituyen tales compuestos.- Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radioactivas o no, son abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Cuando se usan intervalos en la presente para propiedades físicas, tales como peso molecular o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que todas las combinaciones y sub-combinaciones de intervalos y modalidades específicas en las mismas estén incluidas. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o un intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) , y así el número o intervalo numérico puede variar de, por ejemplo, entre 1% y 15% del número o intervalo numérico afirmado. El término "que comprende" (y términos relacionados como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") incluye aquellas modalidades, por ejemplo, una modalidad de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, ó los semejantes, que "consiste de o "consiste esencialmente de" los elementos descritos. Las siguientes abreviaturas y términos tienen ljos significados indicados de principio a fin PI3-K | = Fosfoinositida 3-cinasa; PI = fosfatidilinositol ; PDK = Cinasa Fosfoinositida Dependiente; DNA-PK = Cinasa de proteína dependiente de ácido desoxirribosa nucleico; PTEN = homólogo de fosfatasa y tensina cancelado en el cromosoma Diez; PIKK = Cinasa semejante a cinasa de fosfoinositida; SIDA = Síndrome 'de Inmunodeficiencia Adquirida; HIV = Virus de Inmunodeficiencia Humana; Mel = Yoduro de metilo; P0C13 = Oxicloruro de fósforo; KCNS = Isotiocianato de potasio; TLC = Cromatografía de capa delgada; MeOH = Metanol y CHCI3 = Cloroformo. Las abreviaturas usadas en la presente tienen su significado convencional en las artes químicas y biológicas. "Alquilo" se refiere a un radical de cadena 'de hidrocarburo recta o ramificada que consiste solamente 'de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a diez átomos de carbono (por ejemplo, C1-C10 alquilo) . Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono,' 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la presencia del término "alquilo" en donde^ no se designa ningún intervalo numérico. En algunas modalidades, es un grupo C1-C4 alquilo. Grupos alquilo típicos incluyen pero no están limitados de ninguna manera a metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, :decilo y los semejantes. El alquilo está anexado ¡al resto de la molécula por un solo enlace, por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et) , n-propilo, 1-metiletilo ( iso-propilo) , n-butilo, n-pentilo, 1 , 1-dimetiletilo (t-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo y los semejantes. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más ¦ de los sustituyentes que- son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC (O) N (Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, ; - N (Ra) C (O) ORa, -N(Ra) C (O) Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra)i2, -N(Ra)S(0)tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Alquilarilo" se refiere a un radical - (alquil ) arilo, en donde arilo y alquilo son como se refieren en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para arilo y alquilo respectivamente. "Alquilhetarilo" se refiere a un radical (alquil ) hetarilo, en donde hetaril y alquilo son como se refieren en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para arilo y alquilo respectivamente. "Alquilheterocicloalquilo" se refiere a un radical1 - (alquil) heterociclilo, en donde alquilo y heterocicloalquilo son como se revela en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para heterocicloalquilo y alquilo •respectivamente. ' Una porción "alqueno" se refiere a un grupo que consiste de por lo menos dos átomos de carbono y por lo menos un doble enlace carbono-carbono y una porción "alquino" se refiere a un grupo que consiste de por lo menos dos átomos de carbono y por lo menos un triple enlace carbono-carbono. La porción alquino, ya sea saturada o insaturada puede ser ramificada, ser de cadena recta o cíclica. "Aquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburos recta o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos µ? doble enlace y que tiene por lo menos de dos a diez átomos de carbono (esto es, C2-C10 alquenilo) . Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado, por ejemplo, "2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede consistir de 2 átomos de carbono, 3 átomos de. carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquenilo comprende 2 a 8 átomos de carbono. En otras modalidades, un alquenilo comprende 2 a 5 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C5 alquenilo) . El alquenilo está anexado · a restos de la molécula por un -solo enlace, por ejemplo, etenilo (esto es, vinilo) , prop-l-enilo (esto és, alilo) , but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1, 4-dienilo y los semejantes. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, t'rifluorometoxi , nitro, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, :-C(0)ORa, -0C (0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, ; -N(Ra)C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (0) tRa2, (en donde ; t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Alquenil-cicloalquilo" se refiere a un radical (alquenil) cicloalquilo en donde alquenilo y cicloalquilo son como se revela en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para alquenilo y cicloalquilo respectivamente. "Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburos recta o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos un triple enlace, que tiene de dos a diez átomos de carbono (esto es, C2-Cio alquinilo) . Siempre que aparece en' la presente, un intervalo numérico tal como "2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede consistir de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquinilo comprende dos a ocho átomos de carbono. En otras modaliades, un alquinilo tiene dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, C2-C5 alquinilo) . El alquinilo está anexado al resto de la molécula por un solo enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y los semejantes. A no ser que se afirme ' de otra manera específicamente en la especificación, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido por uno o más- sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitr.o, ? trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, | -N(Ra)C(0)N(Ra)2, -N ( Ra) C (NRa ) N ( Ra) 2 , -N (Ra) S (0) tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2),. -S(0)tN(Ra)2 ('en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra les independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo , o heteroarilalquilo. · "Alquinil-cicloalquilo" se refiere a un radical : - (alquinil) cicloalquilo, en donde alquinilo y cicloalquilo son como se refiere en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para alquinilo y cicloalquilo, respectivamente. "Carboxaldehído" se refiere a un radical - (C=0) . "Carboxilo" se refiere a un radical -(C=0)OH. \ "Ciano" se refiere a un radical -CN. "Cicloalquilo" se refiere a un radical monociclico¡ o policiclico que contiene solamente carbono e hidrógeno y puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo (esto es, C2-C10 cicloalquilo) . Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como 3 a 10" se refiere a cada entero en el intervalo dado; por ejemplo, "3 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo cicloalquilo puede consistir de 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En algunas modalidades, es un radical C3-Ca cicloalquilo. En algunas modalidades, es un radical C3-C5 cicloalquilo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen pero no están limitados a las siguientes porciones: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornilo y los semejantes. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, ;un grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, cian'o, trifluorometilb, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, '. -N(Ra)C(0)OR , -N (Ra) C (0) Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es; 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, árilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Cicloalquil-alquenilo" se refiere a un radical (cicloalquil) alquenilo, en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se revela en la presente y que están opcionalmente · sustituidos por uno o más de l'os sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para heterocicloalquilo y cicloalquilo, respectivamente. "Cicloalquil-heterocicloalquilo" se refiere-' a un radical - (cicloalquil) heterociclilo, en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se revela en la presente y ' .que están opcionalmente sustituidos como uno o más de los sustituyentes descritos, como sustituyentes apropiados para heterocicloalquilo y cicloalquilo, repectivamente . "Cicloalquil-heteroarilo" se refiere a un radical . -(cicloalquil) heteroarilo, en donde cicloalquilo heterocicloalquilo son como se revela en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos · como sustituyentes apropiados para heterocicloalquilo y cicloalquilo, respectivamente. El término "alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, en los que se incluyen de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada, cíclica y combinaciones de las mismas anexadas a la estructura original por medio de un oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y los semejantes. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que contienen 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, C1-C alquilo es un grupo alquilo que abarca tanto alquilos de cadena recta como alquilos de cadena ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alcoxi sustituido" se refiere al alcoxi en donde el constituyente de alquilo está sustituido (esto es, -O- (alquilo sustituido)). A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, la porción alquilo de 'un grupo alcoxi está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes que son independientemente: ' alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilb, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, . -0Ra, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, . -N(Ra)C(0)Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra);2, -N (Ra) S (0) tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es. 1 o 2), -S(0)tN(R )2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilb, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilp, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo,. heteroarilo o heteroarilalquilo. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de fórmula (alcoxi) (C=0)- anexado por medio del carbono de carbonilo en donde el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. Asi, un grupo ??-?ß alcoxicarbonilo es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono anexado por medio de su oxigeno a un enlazador de carbonilo. "Alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo en donde el grupo alcoxi es un grupo alcoxi inferior. En algunas modalidades, Ci-C alcoxi es un grupo alcoxi que abarca tanto grupos alcoxi de cadena recta como grupos alcoxi de cadena ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alcoxicarbonilo sustituido" se refiere al grupo (alquilo sustituido) -0-C (0) - en donde el grupo está anexado a la estructura original por medio de la funcionalidad carbonilo. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, la porción alquilo de un grupo alcoxicarbonilo está opcionalmente sustituida por -uno o más sustitüyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilp, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra) C (0) Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra)|2, -N (Ra) S (0) tR (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es¡ 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente, hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalqui'lalquilo, . heteroarilo ! o heteroarilalquilo. "Acilo" se refiere a los grupos (alquil) -C (0) -, (aril) -C (0) -, (heteroaríl) -C (0) -, (heteroalquil ) -C (O) - y (heterocicloalquil) -C (0) -, en donde el grupo está anexado a !la estructura original por medio de la funcionalidad carbonilo. En algunas modalidades, es un radical Ci-Cio acilo, que se refiere al número total de átomos en la cadena o en el anillo de la porción de alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi más el átomo de carbono del carbonilo del acilo, esto es, tres de otros átomos del anillo o la cadena más carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, el' heteroátomo o átomo de la cadena o del aniMo contribuyen al número total de los átomos o la cadena del anillo. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, el "R" de un grupo aciloxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilb, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra) C (0) Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2 . -N (Ra) S (0)tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es11 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. 1 "Aciloxi" se refiere a un radical R(C=0)0-, en donde "R" es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo . o heterocicloalquilo, que son como se describe en la presente. En algunas modalidades, es un radical C1-C4 aciloxi que se refiere al número total de átomos en la cadena o átomos en el anillo de la porción de alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo ' aciloxi más el átomo de carbono del carbonilo de acilo, esto es, los otros tres átomos del anillo o de la cadena más carbonilo. Si ' el radical R es heteroarilo - o heterocicloalquilo, el heteroátomo o átomos de carbono en el anillo o en la cadena contribuyen al número total de los átomos de la cadena o del anillo. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, el "R" de un grupo aciloxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Amino" o "amina" se refiere a un grupo radical - N(R )2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, a no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación. Cuando un grupo - N(Ra)2 tiene dos Ra diferentes a hidrógeno pueden ser combinados con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -N(Ra)2 se propone incluir, pero no está limitado a 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo . A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, un grupo amino está .opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra) C (O) Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2, -N ( Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) tRa2, (en donde t es 1 o 2 ) , . -S (O) tORa (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es l o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es . independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida como se define en la presente. El término "amino sustituido" también se refiere a N-óxidos de los grupos -NHRd y NRdRd cada uno como se describe anteriormente, los N-óxidos pueden ser preparados mediante el tratamiento del grupo amino correspondiente con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico. La persona experimentada en el arte está familiarizada con condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación. "Amida" o "amido" se refiere a una. porción química con fórmula -C(0)N(R)2 o -NHC(0)R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado por medio de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (enlazado por medio de un carbono del anillo) , cada una de tales porciones puede por sí misma estar opcionalmente sustituida. En algunas modalidades, es un Ci-C4 amido o radical amida, que incluye el amida carbonilo ten el número total de átomos de carbono en el radical. Él R2 de¡ -N(R)2 de la amida puede opcionalmente ser tomado junto con el nitrógeno al cual está unido para formar un anillo de 4, 5, 6 0 7 miembros'.' A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, un grupo amido está opóionalmente sustituido independientemente por uno o más de los sustituyentes descritos en la presente por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalqüilo . Una amida puede ser un aminoácido o molécula de péptido anexada a un compuesto de Fórmula (I), formando mediante esto un profármaco. Cualquier amina, hidroxi o cadena lateral carboxilo sobre los compuestos descritos en la presente pueden ser amidificados . Los procedimientos y grupos específicos para elaborar tales amidas son conocidos para aquellos de habilidad en el arte y se pueden encontrar fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley y Sons, Nueva York,» N. Y., 1999, que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. "Aromático" o "arilo" se refiere a un radical aromático con seis a diez átomos en el anillo (por ejemplo, Cedo aromático o C6~Cio arilo) que tiene por lo menos un anillo que tiene un sistema de electrones . que es carbociclico (por ejemplo, fenilo, fluorenilo y naftilo) . Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos en el anillo son nombrados como radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarburo policiclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por la remoción de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre, son llamados al agregar "-ileno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de anexión es llamado naftilideno. Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "6 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "6 a 10 átomos en el anillo" significa que el grupo arilo puede consistir de 6 átomos en el anillo, 7 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 10 átomos en el anillo. El término incluye grupos monociclicos o grupos policiclicos anillo-fusionados (esto es, anillos que comparten pares adyacentes de átomos en el anillo) . A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, una porción arilo está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroaril , heteroarilaiquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C (0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, ' -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilaiquilo. "Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un radical (aril ) alquilo-, en donde arilo y alquilo son como se revelan en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para arilo- y alquilo respectivamente. "Ester" se refiere a un radical químico de fórmula, -COOR, en donde R es seleccionado del grupo que consiste 'de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado por medio de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (enlazado por medio de un carbono del anillo) . Cualquier amina, hidroxi , o cadena lateral carboxilo sobre los compuestos descritos en la presente pueden ser esterificado's . Los procedimientos y grupos específicos para elaborar tales ásteres son conocidos para aquellos de habilidad en el arte y se pueden · encontrar fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wut'S, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley y Sons, Nueva York, N. Y., 1999, que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, un grupo éster está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, ciclóalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, , -C(0)ORa, -OC (O) N (Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (O) ORa, — (Ra) C (O) Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra íes independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquiío, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo [ o heteroarilalquilo. "Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, que está sustituido por uno o más radicales flúor, como se define anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y los semejantes. La parte de alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente por un grupo alquilo. "Halo", haluro" o alternativamente "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que están sustituidas cón uno o más grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los cuales el halo es flúor. "Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos y que tienen uno o más átomos de la cadena esqueletal seleccionados de un átomo diferente al carbono, por ejemplo, oxigeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Un intervalo numérico puede ser dado, por ejemplo, C1-C4 heteroalquilo que se refiere a la longitud de cadena en total, que en este ejemplo es de 4 átomos de largo. Por ejemplo, un radical -CH2OCH2CH3 se denomina un "C4" heteroalquilo, que incluye el heteroátomo central en la descripción de la longitud de cadena de átomos. La conexión al resto de la molécula puede ser ya sea por medio de µ? heteroátomo o un átomo de carbono en la cadena de heteroalquilo. Un grupo heteroalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilp, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilb, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) t a2, (en donde t es l o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Heteroarilarilo" se refiere a un radical (heteroalquil ) arilo, en donde heteroalquilo y arilo son como :se revelan en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para heteroalquilo y arilo respectivamente. "Heteroalquilheteroarilo" se refiere a un radical: - (heteroalquil ) heteroarilo, en donde heteroalquilo y heteroarilo son- como se revelan en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para heteroalquilo y heteroarilo, respectivamente. "Heteroalquilheterocicloalquilo" se refiere a ;un radical - (heteroalquil) heterocicloalquilo, en donde heteroalquilo y heteroarilo son como se revelan en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para heteroalquilo y heterocicloalquilp, respectivamente. "Heteroalquilciclo'alquilo" se refiere a un radical: -(heteroalquil ) cicloalquilo, en donde heteroalquilo . y cicloalquilo son como se revelan en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos cojno sustituyentes apropiados para heteroalquilo, y cicloalquilo, respectivamente. "Heteroarilo" o alternativamente "heteroaromático" se refiere a un radical aromático de 5 a 18 miembros (por ejemplo, C5-C13 heteroarilo) que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno y. azufre y que puede ser un sistema de anillo monociclico, biciclico, tricíclicd o tetraciclico . Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "5 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado, por ejemplo, "5 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heteroarilo puede consistir de 5 átomos en el anillo, 6 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en el anillo. Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en- -ilo" por la remoción de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre son nombrados al agregar "-ileno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de anexión es un piridilideno . Una porción "heteroaromática" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el cual por lo menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo heteroarilo policiclico puede estar fusionado .o sin fusionar. El (los) heteroátomo ( s ) en el radical heteroarilo está opcionalmente oxidado. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, son opcionalmente cuaternarios. El heteroarilo está anexado al resto de la molécula por medio de cualquier átomo del (los) anillo(s). Ejemplos de heteroarilos incluyen pero no están limitados a acepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, 1, 3-benzodioxolil:o, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[£>][l, 4]dioxepinilo, benzo[b][l , 4- Joxazinilo, 1, 4-benzodioxanilo, 'benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzotienilo (benzotiofenilo) , benzotieno[3, 2-d]pirimidinilo, ' . benzotriazolilo, benzo[4 , 6]imidazo[l, 2-a]piridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[4 , 5]- tieno[2, 3-d]pirimidinilo, 5, 6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5, 6- dihidrobenzo[h]cinnolinilo, 6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclo- hepta[l, 2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furazanilo, furanonilo, furo[3, 2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9, 10-• hexahidrocicloocta[d]piridazinil'o, 5, 6,7,8, 9, 10-hexahidro- cicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilp, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo,' isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5, 8-metano-5, 6, 7 , 8- tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1 , 6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoacepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5, 6, 6a, 7,8,9, 10, 10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, l-fenil-lif- pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, . piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3, -d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2- d]pirimidinilo, pirido[3, -d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, , piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidrobenzo[4 , 5]tieno[2, 3-d]pirimidinilo, 6, 7, 8,:9- tetrahidro-5H-ciclohepta[4 , 5]tieno[2, 3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8- tetrahidropirido[4 , 5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilp, tiapiranilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,|3- d]pirimidinilo, tieno[3, 2-d]pirimidinilo, tieno[2, 3-c]piridinilo y tiofenilo (esto es, tienilo) . A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, una porción heteroarilo está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, C(0)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N (Ra) C (0) Ra, -N (Ra) S (0) tRa;2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquílo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. Heteroarilo sustituido también incluye sistemas de anillo sustituidos con uno o más sustituyentes óxido (-0-) , tales como N-óxidos de piridinilo. "Heteroarilalquilo" se refiere a una porción que tiene una porción arilo, como se describe en la presente, unida a una porción alquileno, como se describe en la presente, en donde la unión al resto de la molécula es por medio del grupo alquileno. 1 "Heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 18 miembros estable que comprende dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "3 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "3 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heterocicloalquilo puede consistir de 3 átomos en el anillo, | 4 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en el anillo. En algunas modalidades, es un C5-Ci0 heterocicloalquilo . En algunas modalidades, es un C4-Ci0 heterocicloalquilo. En algunas modalidades, es un C3-C10 heterocicloalquilo. A no ser que se afirme de ' otra manera específicamente en la especificación, el radical heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o puenteados . Los heteroátomos en el radical heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, son opcionalmente cuaternarios. El radical heterocicloalquilo está parcial o plenamente saturado. El heterocicloalquilo puede estar anexado a - resto de la molécula por medio de cualquier átomo del (los) anillo (s). Ejemplos de tales radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, dioxolanilo, tienil [1, 3] ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinil , isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidínilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, j pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidiniljo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo . A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, una porción de heterocicloalquilo está opcionalmente sustituida por uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquiló, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, , -C(0)0Ra, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N (R8) C (0) Ra, -N (Ra) S (0) ¿R3 (en donde t es 1 ó 2), -S(Ó)t0Ra (en donde t es 1 ó 2 ) , '< -S(0),N(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), o P03(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Heterocicloalquilo" también incluye sistemas de anillo bicíclicos en donde uno anillo no aromático, usualmente con 3 a 7 átomos en el anillo, contiene por lo menos 2 átomos de carbono además de los 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, también como combinaciones que comprenden por lo menos uno de l s heteroátomos anteriores; y el otro anillo, usualmente con 3 a' 7 átomos en el anillo, contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxigeno, azufre y nitrógeno y no es aromático. "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma formal molecular. "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la manera en que los átomos están dispuestos en el espacio. "Enantiómeros" - son un par de estereoisómeros que no son imágenes reflejadas en superponibles entre si. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racéríiica".. El término "(.±.)" es usado para designar una mezcla racémica en donde sea apropiado. Lps "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes reflejadas entre si. La estereoquímica absoluta es especificada de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog . Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono general puede ser especificada ya sea R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida pueden s'er designados ( +) o (-) dependiendo de la dirección -(dextro-' o levo-giratoria) que hacen girar la luz polarizada en el plañó a i la longitud de onda de la línea D del sodio. Ciertos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y pueden así dar surgimiento a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. Las presentes entidades químicas, composiciones farmacéuticas y métodos se proponen incluir todos de tales isómeros posibles, en los que se incluyen mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros (R)- y (S)- ópticamente activos pueden ser preparados utilizando sintones quirales o reactivos quirales o resueltos utilizando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefínicos u otro centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique de otra manera, se propone que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. "Porción" se refiere a un segmento específico o grupo i funcional de una molécula. Las porciones químicas son frecuentemente entidades químicas reconocidos incrustadas eri o anexadas a una molécula. "Nitro" se refiere al radical -N02. ¡ "Oxa" se refiere al radical -O- . "Oxo" se refiere al radical =0. ; Los "tautómeros" son isómeros . estructuralmente distintos que se interconvierten mediante tautomerización. "Tautomerización" es una forma de isomerización e inclüye tautomerización prototrópica o tautomerización de desplazamiento de protones, que se considera un subconjunto de química de ácido-base. La "tautomerización prototrópica" o "tautomerización de, desplazamiento de protón" involucra la migración de un protón acompañado por cambios en orden de enlace, frecuentemente el intercambio de un solo enlace con un doble enlace adyacente. En donde la tautomerización es posible (por ejemplo, en solución) , se puede obtener un equilibrio químico de tautómerós . Un ejemplo de tautomerización es tautomerización de ceto-enol. Un ejemplo específico de tautomerización de ceto-enol es la interconversión de los tautómeros de pentan-2 , 4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona . Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización de fenol-ceto. Un ejemplo específico de la tautomerización fenol-ceto es la interconversión de tautómeros de piridin-4-ol y piridin-4 ( 1H) -ona . Los compuestos de la presente invención pueden también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radioactivos o no, son abarcados en el alcance de la presente invención. Un "grupo o átomo saliente" es cualquier grupo1 o átomo que se escindirá, bajo las condiciones de reacción, del material de partida, promoviendo así reacción en un sitio especificado. Ejemplos apr.opiados de tales grupos, a no ser que se especifique de otra manera son átomos de halógeno, grupos mesiloxi, p-nitrobencensulfoniloxi y tosiloxi. "Grupo protector" tiene el significado asociado convencionalmente con el mismo en síntesis orgánica, esto es, un grupo que bloquea selectivamente uno o más sitios reactivos en un compuesto multifuncional, de tal manera que una reacción química se puede llevar a cabo selectivamente sobre otro sitio reactivo sin proteger y de tal manera que el grupo puede ser removido fácilmente después que la reacción selectiva está completa. Una variedad de grupos protectores son revelados, por ejemplo, en T.H. Greene and P. G. M. Wuts, Prótective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Por ejemplo, una forma de hidroxi protegido es en donde por lo menos uno de los grupos hidroxi presentes en un compuesto está protegido con un grupo protector hidroxi. Asimismo, aminas y otros grupos reactivos pueden 'similarmente ser protegidos. "Solvato" se refiere a un compuesto (por ejemplo, un compuesto seleccionado de Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo) en asociación física con una o más moléculas de un solvente aceptable farmacéuticamente. Se comprenderá que "un compuesto de Fórmula I" abarca el compuesto de Fórmula I y solvatos del compuesto, también como mezclas de los mismos. "Sustituido" significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido con uno o más grupo (¡s) adicional (es) seleccionados individual e independientemente de acilo, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, carbohidrato, carbonato, heteroarilo, heterocicloalquiló, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciánp, haló, carbonilo, éster, tiocarbonilo, isocianato, tiocianat'o, isotiocianato, nitro, oxo, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, fosfato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, y amino, en los que se incluyen grupos amino mono- y di-sustituido, y los derivados protegidos de los mismos. Los grupos amino di-sustituidos abarcan aquellos i que forman un anillo junto con el nitrógeno del grupo amirio, tal como por ejemplo, morfolino. Los sustituyentes por ¡sí mismos pueden estar sustituidos, por ejemplo, un sustituyente cicloalquilo puede tener un haluro sustituido en uno o más carbonos del anillo y los semejantes. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos para aquellos de habilidad en el arte y se pueden encontrar en referencias tales como Gréene y Wuts, anterior. ¡ "Sulfañilo" se refiere a los grupos: -S- (alquilo opcionalmente sustituido), -S- (arilo opcionalmente sustituido), -S- (heteroarilo opcionalmente sustituido), y -?S- (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido). "Sulfinilo" se refiere a los grupos: -S(0)-H, -S(0)- (alquilo opcionalmente sustituido), -S (0) - (amino opcionalmente sustituido), -S(0)- (arilo opcionalmente sustituido), -S(0,)-(heteroarilo opcionalmente sustituido), y -S(0,)- (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) . . "Sulfonilo" se refiere a los grupos: -S(02)-H, -S(02)- (alquilo opcionalmente sustituido), -S (02) - (amino opcionalmente sustituido), -S (02) - (arilo opcionalmente sustituido), -S(02)-(heteroarilo opcionalmente sustituido), y -S(0¿)- (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) . "Sulfonamidilo" o "sulfonamido" se refiere a 'un radical -S(=0 ~NRR, en donde cada R es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado por medio de un carbono del anillo) y heteroaliciclico (enlazado por medio de un carbono del anillo) . Los grupos R en -NRR del radical -S(=0)2-NRR pueden · ser tomados junto con el nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo de 4, 5, 6, d 7 miembros. En algunas modalidades, es un Ci-Cio sulfonamido, en donde cada R en sulfonamido contiene 1 átomo de carbono,' 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono o 4 átomos de carbono i en total. Un grupo sulfonamido está opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente "Sulfoxilo" se refiere a un radical -S(=0)20H. "Sulfonato" se refiere a un radical -S(=0)2-0R, en donde . R es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado por medio de un carbono del anillo) y heteroaliciclico (enlazado por medio de un carbono del anillo) . Un grupo sulfonato está opcionalmente sustituido sobre R por uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente . En donde los grupos sustituyentes son especificados por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de la escritura de la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH20- es equivalente a -0CH2-. Los compuestos de la presente invención también incluyen formas cristalinas y amorfas de estos compuestos, en los que se incluyen por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos , solvatos, hidratos, polimorfos sin solvatar (en los que se incluyen anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas de los compuestos, también como mezclas de los mismos. "Forma cristalina", "polimorfo" y "forma nueva" pueden ser usados intercambiablemente en la presente, y se propone incluir todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, en los que se incluyen por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos , solvatos, hidratos, polimorfos sin solvatar (en los que se incluyen anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas, también como mezclas de los mismos, a no ser que be i haga referencia a una forma cristalina o amorfa en particular. Las entidades químicas incluyen, pero no están limitadas a , compuestos de Fórmula I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, y. XIV y todas las formas aceptabljes farmacéuticamente de los mismos. Las formas aceptables farmacéuticamente de los compuestos citados en la presente incluyen sales, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, y mezclas aceptables farmacéuticamente de los mismos. En ciertas modalidades, los compuestos descritos en la presente están en forma de sales aceptables farmacéuticamente. De aquí, los términos "entidad química" y "entidades químicas" también abarcan sales, quelatos, complejos no covalentes, profármacós, y mezclas aceptables farmacéuticamente. ¡ Además, si el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, o XIV es- obtenido como una sal de adición de ácido, la base libre puede ser obtenida al basifica una solución de la sal de ácido. Inversamente, si el producto es una base libre, una sal de adición, .particularmente una sal i de adición aceptable farmacéuticamente, puede ser producida al I disolver la base libre en un solvente orgánico apropiado y tratar ¦ la solución con un ¦ ácido, de aceptable con procedimientos convencionales para preparar sales de adición ' de ácido a partir de compuestos básicos.. Aquellos experimentados en el arte reconocerán varias metodologías de síntesis que pueden ser usadas para preparar sales de adición aceptables farmacéuticamente no tóxicas. En un aspecto, la presente invención' provee un compuesto de Fórmula l o a una sal aceptable farmacéuticamente del mismo: Fórmula 1 En donde Wa1 es CR3 o N; Wa2 es CR5 o N; Wa3 es CR6 o N; Wa4 es N o CR7; Wb5 es CR8, CHR8 o N, En donde no más de dos átomos en el anillo adyacentes seleccionado de Wa1, Wa2, Wa3, Wa4> y Wb5 son heteroátomos; Wd es heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; B es alquilo, amino, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o una porción de Fórmula II; [ Fórmula II En donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4; X está ausente o es -(CH(R9))z y en cada instancia de z independientemente es un número entero de 1, 2, 3 ó 4 ; Y está ausente, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - ( R9 ) - , -C(=0)-(CHR9)z-,- -C(=0)-, -N (R9) -C (=0) -, o -N (R9) -C (=0) NH-, , -N(R9)C(R9)2-, o -C (=0) - (CHR9) z-; : R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo., arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amidó, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato; R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, 1 nitro, arilo o heteroarilo; R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro; y cada instancia de R9 es independientemente hidrógeno, Ci-Cio alquilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo, o C2-Ci0 heteroalquilo.

En algunas modalidades, Wa1 es CR3. En algunas modalidades, Wa1 es N. En algunas modalidades, Wa2 es CR5. En algunas modalidades, Wa2 es N. En algunas modalidades, Wa3 es CR6. En algunas modalidades, Wa3 · es N. En algunas modalidades, Wa4 es CR7. En algunas ' modalidades, Wa4 es N. En algunas modalidades, Wb5 es CR8. En algunas modalidades, Wb5 es CHR8. En algunas modalidades, Wb5 es N. En algunas modalidades, Wa2 es CR5, Wa3 es CR6 y Wa4 es CR7. En algunas modalidades, a2 es N, Wa3 es CR6, y Wa4 es CR7. En algunas modalidades, Wa2 es CR5, Wa3 es N, y Wa4 es CR7. En algunas modalidades, Wa2 es CR5, Wa3 es CR6, y Wa4 es N. En algunas modalidades, a2 y Wa3 son N y Wa4 es CR7. En algunas modalidades, a2 es CR5, y Wa3 y Wa4 son N. En algunas modalidades, Wb5 es CR8. En algunas modalidades, Wb5 es CHR8. En algunas modalidades, Wb5 es N. En algunas modalidades, Wa2 es CR5, Wa3 es CR6, a4 es CR7, y Wb5 es CR8. En algunas modalidades, Wa2 es CR5, Wa3 es CR6, Wa4 es CR7, y Wb5 es CHR8. En algunas modalidades, Wa2 es CR5, a3 es CR6, Wa4 es CR7, y Wb5 es N. En algunas modalidades, a2 es N, Wa3 es CR6, a4 es CR7, y Wb5 es CR8. En algunas modalidades, Wa2 es N, a3 es CR6, Wa4 es CR7, y Wb5 es CHR8. En algunas modalidades, Wa2 es N, Wa3 es CR6, Wa4 es CR7, y Wb5 es N. En algunas modalidades, Wa2 es CR5, a3 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es CR8. En algunas modalidades, a2 es CR5, a3 es N, a4 es CR7, y Wb5 es CHR8. En algunas modalidádes, Wa2 es CR5, a3 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es N. En algunas modalidades, Wa2 es CR5, Wa3 es CR6, Wa4 es N, y Wb5 es CR8. En algunas modalidades, Wa2 es CR5, Wa3 es CR6, Wa4 es N, y Wb5 es CHR8. En algunas modalidades, Wa2 es CR5, Wa3 es CR6, Wa4 es N, y Wb5 es N. En algunas modalidades, a2 y Wa3 son N, Wa4 es CR7, y b5 es CR8. En algunas modalidades, Wa2 y Wa3 son N, Wa4 es CR7, y Wb5 es CHR8. En algunas modalidades, -Wa2 y Wa3 son N, Wa4 es CR7, y Wb5 es N. En algunas modalidades, Wa2 es CR5, Wa3 y a4 son N, y b5 es CR8. En algunas modalidades, Wa2 es CR5, Wa3 y Wa4 son N, y b5 es CHR8. En algunas modalidades, Wa2 es CR5, Wa3 y a4 son N, y Wb5 es N. En algunas modalidades, B es alquilo sin sustituir o sustituido, en los que se- incluyen pero no limitados a -(CH2)2~ NRaRa. En donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo,' carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o NRaRa son combinados conjuntamente para formar una porción cíclica, que incluye pero no está limitada a piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. En algunas modalidades, B es aminó sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, B es heteroalquilo sin sustituir , o sustituido.

Fórmula II algunas modalidades, B es una porción de Fórmul II y en donde Wc es' un miembro seleccionado del grupo que consiste de arilo sin sustituir o sustituido, fenilo sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido incluyendo pero no limitados a piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-j4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, , o pirazin-2-ilo, heteroarilo monociclico sin sustituir o sustituido, heteroarilo biciclico sin sustituir o sustituido, un heteroarilo que comprende dos heteroátomos como átomos en el anillo, heteroarilo sin sustituir o sustituido que comprende ¡un átomo de nitrógeno en el anillo, heteroarilo que comprende dos átomos de nitrógeno en el anillo, heteroarilo que comprende átomos de nitrógeno y azufre como átomos del anillo, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen, pero no limitados a morfolinilo, tetrahidropiraniío, piperazinilo y piperidinilo, cicloalquilo sin sustituir 1 o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados ! a ciclopentilo y ciclohexilo. En algunas modalidades, B es uno de las siguientes porciones : 77 En algunas modalidades, B es sustituido por uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo alcoxi, amido, amiho, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de los cuales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido,- amino, acilo, aciloxi, ó sulfonamido, puede estar por si mismo sustituido. En algunas modalidades, R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste .de hidrógeno, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, alquenilo sin sustituir o sustituido, alquinilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, o heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R1 es arilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R1 es alcoxi sin sustituir o sustituido, amido sin sustituir o sustituido, amino sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R1 es acilo sin sustituir o sustituido, aciloxi sin sustituir o sustituido, alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, o .sulfonamido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R1 es halo que incluye -Cl, -F, -I, y -Br. En algunas modalidades, R1 es seleccionado del grupo que consiste^ de ciano, hidroxi, nitro, fosfato sin sustituir o sustituido, urea sin sustituir o sustituido y carbonato. En algunas modalidades, cuando R1 es alquilo, R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo o heptilo. En algunas modalidades, cuando R1 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, . alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, acilox'i, alcoxicarbonilo, sulfonamido o hidroxi, R1 está sustituido pjor fosfato o urea sin sustituir o urea sustituida, o ácido carbónico o carbonato. 1 En algunas modalidades, cuando R1 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, R1 está sustituido por uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede en si mismo estar sustituido. · En algunas modalidades, R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste .de alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin . sustituir o sustituido, alquenilo sin sustituir o sustituido, alquinilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, y heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R2 es aril'o sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilalquilo sin' sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R2 es alcoxi sin sustituir o sustituido, amido sin sustituir o sustituido, amino sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R2 es acilo sin sustituir o sustituido, aciloxi sin sustituir o sustituido, alcoxicarbonilo s'in sustituir o sustituido, o sulfonamidp sin sustituir , o sustituido. En algunas modalidades, R2 es halo, el cual es —I, -F, -Cl o -Br. En algunas modalidades, R2 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, hidroxi, nitro un ácido carbónico y un carbonato. En algunas modalidades, R2 es fosfato sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R2 es urea s!in sustituir o sustituido. En algunas modalidades, cuando R2 es alquilo, R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butiío, ter-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo o heptilo. En algunas modalidades, cuando R es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido o hidroxi, está sustituido por fosfato, sustituido por urea o sustituido por carbonato. En algunas modalidades, cuando R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, está sustituido por uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, ca a uno de tales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede en si mismo estar sustituido . En algunas modalidades, q es un número entero de 0. En algunas modalidades, q es un número entero de 1. En algunas modalidades, q es un número entero de 2. En algunas modalidades, q es un número entero de 3. En algunas modalidades, q es un número entero de 4. En algunas modalidades, R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sin sustituir o sustituido, alquenilo sin sustituir o sustituido y alquinilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R3 es arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, o heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R3 es alcoxi sin sustituir o sustituido, amido sin sustituir o sustituido, amino sin, sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R3 es acilo sin sustituir o sustituido, aciloxi sin sustituir o sustituido, alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, o sulfonamido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R3 es halo, el cual es -I, -F, -Cl o -Br. En algunas modalidades, R3 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, hidroxi y nitro. En algunas modalidades, cuando R3 es alquilo, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo o heptilo. En algunas modalidades, R3 es -CF3. En algunas modalidades, cuando R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, está sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo', sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, . amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede en si mismo estar sustituido.

En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, alquilo san sustituir sustituido (en los que se incluyen pero rio limitados a C1-C alquilo sin sustituir o sustituido) . En algunas modalidades, R5 es alquénilo sin sustituir o sustituido en los que se incluyen pero no limitados a C2-C5 alquénilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5 es alquinilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluye pero no limitados a C2-C5 alquinilo sin sustituir o sustituido. En 1 algunas modalidades, R5 es cicloalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C3÷C5 cicloalquilo sin sustituir o sustituido. En alguna's modalidades, R5 es heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5 es heteroalquilo sin sustituir o sustituido en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 heteroalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5 es alcoxi sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen- pero no limitados a C1-C4 alcoxi sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5 es amido sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 amido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5'es 1 amino sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5¡es acilo sin sustituir o sustituido, aciloxi sin sustituir! o sustituido, C1-C4 aciloxi sin. sustituir o sustituido, í alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, sulfonamido sin sustituir o . sustituido, o C1-C4 sulfonamido sin sustituir; o sustituido. En algunas modalidades, R5 es halo, que es -I, -F, -Cl o -Br. En algunas modalidades, R5 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, hidroxi, y nitro. En algunas otras modalidades, R5 es -CH3, -CH2CH3, n-propilo, isopropilo, -OCH3, -OCH2CH3 o -CF3. i En algunas modalidades, cuando R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, ácilio, alcoxi, amido, amino, aciloxi, alcpxicarbonilo o sulfonamido, R5 está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido pueden en si mismo estar sustituidos. En algunas modalidades, R6 es hidrógeno, alquilo sin sustituir o sustituido (en los que se incluyen pero ¡no limitados a Ci~C4 alquilo sin sustituir o sustituido) . :En algunas modalidades, R6 es alquenilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C2^-C5 alquenilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es alquinilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C2-C5 alquinilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es cicloalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C3-C5 cicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es heteroalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 heteroalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es alcoxi sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 alcoxi sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es amido sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 amido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es amino sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es acilo sin sustituir o sustituido, aciloxi sin sustituir o sustituido, C1-C4 aciloxi sin sustituir o sustituido, alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, sulfonamido sin sustituir o sustituido, o C1-C4 sulfonamido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es halo, el cual es -I, -F, -Cl o -Br. En algunas modalidades, R6 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, hidroxi y nitro.. En algunas otras modalidades, R6 es -CH3, -CH2CH3, n-propilo, isopropilo, -OCH3, -OCH2CH3 ó -CF3. En algunas modalidades, cuando R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, acilo, alcoxi, amido, amino, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, R está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, cianó, hidroxi o nitro, cada uno de tales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede en si mismo estar sustituidos . En algunas modalidades, R7 es hidrógeno, alquilo sin sustituir o sustituido (en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 alquilo sin sustituir o sustituido) . En algunas modalidades, R7 es alquenilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C2-C5 alquenilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es alquinilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C2-C5 alquinilo sin sustituir' o sustituido. En algunas modalidades, R7 es cicloalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C3-C5 cicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7. es heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es heteroalquilo sin sustituir o sustituido, en los . que se incluyen pero no limitados a C1-C4 heteroalquilo sin sustituir o sustituido; En algunas modalidades, R7 es alcoxi sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 alcoxi sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es amido sin Í sustituir o sustituido, en los que se incluyen _ pero no limitados a C1-C4 amido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es amino sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es acilo sin sustituir o sustituido, aciloxi i sin sustituir o sustituido, Ci-C4 aciloxi sin sustituir ! o sustituido, alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, I sulfonamido sin sustituir o sustituido, o C1-C4 sulfonamido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es halo, que es -I, -F, -Cl o -Br. En algunas modalidades, R7 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, hidroxi y nitro.' En algunas otras modalidades, R7 es -CH3, -CH2CH3, n-propil,o, isopropilo, -OCH3, -OCH2CH3 ó -CF3. En algunas modalidades, cuando R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, acilo, alcoxi, amido, amino, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, R7 está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o -sulfonamido puede en si mismo estar sustituido. : En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, alquilo sin sustituir o sustituido (en los · que se . incluyen ¦ pero no limitados a C1-C4 alquilo sin sustituir o sustituido) . · En algunas modalidades, . R8' es alquenilo sin sustituir 1 o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C2 Cs alquenilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidad s, • R8 es alquinilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C2-C5 alquinilo sin sustituir^ o sustituido. En algunas modalidades, R8 es cicloalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C3-C5 ¦ cicloalquilo sin sustituir o sustituido. :En algunas modalidades, R8 es heterocicloalquilo sin sustituir; o sustituido. En algunas modalidades, R8 es heteroalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no- limitados a C1-C heteroalquilo sin sustituir o sustituido. :En algunas modalidades, R8 es alcoxi sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 alcoxi sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R8 es amido sin sustituir o sustituido, en los .que se incluyen pero no limitados a C1-C4 amido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R8 es amino sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R8 es acilo sin sustituir o sustituido, acilóxi sin sustituir o sustituido, C1-C4 aciloxi sin sustituir o sustituido, alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, 1 sulfonamido sin sustituir o sustituido, o C1-C4 sulfonamido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R8 es halo, el cual es -I, -F,, -Cl o -Br. En algunas modalidades, R8 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, hidroxi y nitro. En algunas otras modalidades, R8 es -CH3, -CH2CH3, n-propilo, isopropilo, -OCH3, -OCH2CH3 ó -CF3. En algunas modalidades, cuando R8 es alquilo, alquenilo, . alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, acilo, alcoxi, amido, amino, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, R8 está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede en si mismo estar sustituido .. En algunas modalidades, R5, R6, R7 y R8 son H. En algunas modalidades, X está ausente. En algunas modalidades, X es -(CH(R9))n y z es un número entero de 1, 2, 3 ó 4. En algunas modalidades, R9 es alquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C10 alquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R9 es cicloalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C3-C7 cicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R9 es metilo o hidrógeno. En algunas modalidades, R9 es heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C2-Cio heteroalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R9 es heteroalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C2-Cio heteroalquilo sin sustituir o sustituido. Cuando R9 es cualquiera de los anteriores, en algunas modalidades, X es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, o -CH (CH2CH3) - . En algunas modalidades, cuando X es -CH(CH3)-, -CH(CH3)- está en una configuración estereoquímica (S)- o (R)-. En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I, Y está ausente. En algunas modalidades, Y es -0-, -S-, - S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -N (R9) (C=0) -, -N(R9) (C=0)NH-, -N (R9) C (R9) 2- (tal como -N(R9)CH2-, específicamente -N(CH3)CH2-, N(CH(CH3)2)CH2- o N(CH2CH3)CH2- o -N (R9) -, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, o -N(CH(CH3)2)-. En algunas modalidades, Y es -C (=0) - (CHR9) z- ' y z es un número entero de 1, 2, 3 ó 4. En algunas modalidades, X-Y es -CH2-, -CH2-N(CH3), -CH(CH3)-NH-, (S) -CH (CH3) -NH-, o (R) -CH (CH3) -NH- . En algunas modalidades, X-Y es -N(CH3)CH2-, N (CH2CH3) CH2-, -N (CH (CH3) 2) CH2-, o -NHCH2- . En algunas modalidades, Wd es un miembro seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo sin sustituir I o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, y heteroarilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, Wd es heteroarilo monociclico · sin sustituir o sustituido, ¡ o heteroarilo biciclico sin sustituir o sustituido. Eri algunas modalidades, Wd es un heteroarilo biciclico que tiene por lo menos un heteroátomo, por ejemplo, un heteroarilo biciclico que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo. En algunas modalidades, Wd es un heteroarilo biciclico que tiene por lo menos dos heteroátomos, por ejemplo, un heteroarilo biciclico que tiene por lo menos dos átomos de nitrógeno en el anillo. En algunas modalidades, Wd es un heteroarilo biciclico que tiene dos heteroátomos en el anillo que está unido a XY. En algunas modalidades, Wd es un heteroarilo biciclico que tie'ne dos átomos de nitrógeno en el anillo al cual XY está unido. En algunas modalidades, Wd es un heteroarilo biciclico que tiene cuatro heteroátomos, por ejemplo, un heteroarilo biciclico que tiene cuatro átomos de nitrógeno en el anillo. En algunas modalidades, d es 4-amino-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-ilo sin sustituir o sustituido o' 7-amino-2-metil-2H-pirazolo [ 4 ,¡ 3-d] pirimidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido, 6-metilenil-9H-purin-6-ilo sin sustituir o sustituido o 6-amino-9H-purin-9-ilo sin sustituir o sustituido. j i En algunas modalidades Wd es uno de los siguientes: en donde Ra es hidrógeno, halo, fosfato, urea, carbonato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, o heterocicloalquilo; R11 es H, alquilo, halo, amino, amido, hidroxi o alcoxi, y ¡ R12 es H, alquilo, ciano, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, amino, ácido carboxilico, alcoxicarbonilo o amido. En algunas modalidades, d es: junas 'modalidades, Wd e En algunas modalidades, Wd es: En algunas modalidades, Wd es: En algunas modalidades de Wd, Ra es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, fosfato, urea, carbonato, alquilo sin sustituir o sustituido, alquenilo sin sustituir o sustituido, alquinilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, . heteroalquilo sin sustituir o sustituido, y heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades de Wd, cuando Ra es alquilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, está sustituido por fosfato, urea o carbonate?. En algunas modalidades, R11 es un miembro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sin sustituir o sustituido, y halo, que incluye -I, -F, -Cl o -Br. En algunas modalidades, R11 es amino sin sustituir o sustituido, amido sin sustituir o sustituido, hidroxi o alcoxi sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R11 es fosfato, urea sin sustituir o sustituido o carbonato. .En algunas modalidades, cuando R11 es alquilo, amirio, amido, hidroxi o alcoxi, está sustituido por fosfato, urea o carbonato. En algunas modalidades, -X-Y-Wd es una de las siguientes porciones En algunas modalidades, R12 es un miembro del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, halo, alquilo sin sustituir o sustituido, y alquinilo sin sustituir o sustituido, alquenilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R12 es arilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R12 es heteroarilo sin sustituir o sustituido, que incluye pero no está limitado a heteroarilo que tiene un anillo de 5 miembro¡s, heteroarilo que tiene un anillo de seis miembros, heteroarillo que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo, heteroarilo con dos átomos de nitrógeno en el anillo, heteroarilo monociclico y heteroarilo biciclico. En algunas modalidades, R12 es heterocicloalquilo sin sustituir ' o sustituido, que incluye pero no está limitado heterocicloalquilo con un átomo de nitrógeno en' el anillo, heterocicloalquilo con un átomo de oxigeno en el anillo, R12 tes heterocicloalquilo con un átomo de azufre en el anillo, heterocicloalquilo de 5 miembros, heterocicloalquilo de ¡ 6 miembros, heterocicloalquilo saturado, heterocicloalquilo insaturado, heterocicloalquilo que tiene una porción insaturada unida al anillo de heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido por oxo y heterocicloalquilo sustituido por dos oxo. En algunas modalidades, R12 es cicloalquilo sin sustituirj o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados : a ciclopropilo, . ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloalquilo sustituido por un oxo, cicloalquilo que tiene una porción insaturada unida al anillo de cicloalquilo. En algunas modalidades, R12 es amido sin sustituir o sustituido, ácido carboxilico, aciloxi sin sustituir o sustituido, o i alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido. ; En algunas modalidades, cuando R12 es alquilp, alquinilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ¡ o cicloalquilo, está sustituido con fosfato. En algunas modalidades, cuando R12 es alquilo, alquinilo, alquenil!o, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, está sustituido con urea. En algunas modalidades, cuando R12 'es alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, está sustituido con carbonato. i En algunas modalidades, cuando R12 es alquilo, alquinilo,' alquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, amido o aciloxi, está sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tales alquilo, heteroalquilo, ' alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede en si mismo estar sustituido. i? 1 En algunas modalidades, R de Wd es una de las siguientes porciones: 98 En algunas modalidades, Wd es una pirazolopirimidina de Fórmula III: Fórmula III en donde R11 es H, alquilo, halo, amino, amido, hidroxi o alcoxi, y R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo . ' En algunas modalidades, R11 es amino y R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo . En algunas modalidades, R 12 i es ammo y R es alquilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo. En algunas modalidades, R11 es amino R 12 es heteroarilo monociclico. En algunas modalidades, R11 es amino y R12 es heteroarilo ' biciclico . En algunas modalidades, R11 es amino y R12 es ciano,. amino, ácido carboxilico, aciloxi, alcoxicarbonilo o amido. 1 En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I :es un compuesto que tiene una estructura seleccionado del grupo que consiste de Fórmulas 1-A, 1-B, 2-A, 2-B, IV, V, V-A, VI, VI-A, VI-B, VI-C, 6-C1, 6-C2, V-I-D, y 6-D: ¡ Formula 2-A Formula 6-C2 Formula VI-D Formula 6-D En otra modalidad, el compuesto de Fórmula I es un compuesto que tiene la estructura seleccionado del grupo que consiste de Fórmulas VII, 7-A, VIII, VIII-A y 8-A: Formula VII Formula 7-A Formula VIII Formula VIII-A Formula 8-A Cualquiera de los elementos revelados y sus sustituyentes para los compuestos de Fórmula I pueden ser usados en cualquier combinación. En un aspecto, para compuestos de Fórmula I, IV, V, VI, VII o VIII, R3 es H, CH3, CF3, Cl, F, arilo o heteroarilo; B es alquilo o una porción de Fórmula II; Fórmula II en donde c es arilo,. heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo; R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3/ -OGH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano, nitro o fosfato; q es un número entero de 0, 1, 2,· 3 ó 4; R5, R6, R7 y R8 son H; X está ausente o es (CH2)Z; z es 1; Y está ausente, -N(R9)-, o -N (R9) CH (R9) -; R9 es hidrógeno, C1-C10 alquilo, C3-C7 cicloalquilo o C2-Ci0 heteroalquilo; y Wd es pirazolopirimidina o purina*. En otro aspecto, para compuestos de Fórmula I, IV, V, VI, VII o VIII, R3 es H, CH3, CF3, Cl, o F; B es alquilo o una porción de . Fórmula II que es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo; R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano, nitro o fosfato; q es 0, 1 ó 2; R5, R6, R7 y R8 son H; X está ausente o es (CH2)Z z es 1; Y está ausente, -N(R9)-, o -N (R9) CH (R9) -; R9 es hidrógeno, metilo o etilo; Wd es : Ó R es amino; y R es H, alquilo, alquinilo, lquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, icloalquilo, ciano, amino, ácido carboxilico, alcoxicarbonilo, o amido. - 1 En otro aspecto, para compuestos de Fórmula I, IV, y, VI, VII o VIII, R3 es H, CH3, CF3, Cl o F; B es alquilo o una porción de Fórmula II que es arilo, heteroarilb, heterocicloalquilo o cicloalquilo; R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano, nitro o fosfato; q es 0, 1 ó 2; R5, R6, R7 y R8 son H; 1 X es (CH2)Z; z es 1; Y está ausente y d es: R11 es amino; y R12 es H, alquilo, alquiniío, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, amino, ácido carboxilico, alcoxicarbonilo, o amido. En otro aspecto, para compuestos de Fórmula I, IV, V, VI, VII, o VIII, R3 es H, CH3, CF3, Cl o F; B es alquilo o una porción de Fórmula II, que es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo; R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano, nitro o fosfato; q es 0, 1 ó 2; R5, R6, R7 y R8 son H; X es (CH2)Z; z es 1; Y es -N(R9)-; R9 es hidrógeno, metilo' o etilo; y Wd es ¡ En otro aspecto, para compuestos de Fórmula I, IV, ¡V, I VI, VII o VIII, R3 es H, CH3, CF3, Cl o F; B es alquilo o una i porción de Fórmula II, que es arilo, heteroariljo, i heterocicloalquilo o cicloalquilo; R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidrox!i, ciano, nitro o fosfato; q es 0, 1 ó 2; R5, R6, R7 y R8 son H;, X está ausente; Y es -N (R9) CH (R9) -; R9 es hidrógeno, metilo! o etilo; y Wd es La invención también provee un compuesto de Fórmula IX o su sal aceptable farmacéuticamente, Fórmula IX' donde Wg1 y Wa2 son independientemente NR4. y Wa4 es independientemente CR7, S, N o NR4 en donde no más de dos átomos en el anillo adyacentes son nitrógeno o azufre, y cuando Wa1 es S, uno de a2 y Wa4 es N o NR4; b5 es CR8, N o NR8; B es alquilo, amino, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o una porción de Fórmula II; Fórmula II En donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4; d está ausente o es una porción heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; X está ausente o es -(CH(R9))Z y cada instancia de z es independientemente un número entero de 1, 2, 3 ó 4; Y está ausente, es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R9)-, -C(=0)-(CHR9)z-, -C(=0)~, -N(R9)-C(=0)-, o -N (R9) -C(=0)NH-, -N (R9) C (R9) 2- o -C (=0) - ( CHR9) z- ; R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato; R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfoñamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato; R4 es hidrógeno, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo ¦ o Ci^C4 heteroalquilo; R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro; cada instancia de R9 es independientemente hidrógeno, Ci-Cio alquilo, C3-C7. cicloalquilo, heterocicloalquilo o C2-Ci0 heteroalquilo. Sustituyentes descritos para Fórmula I son igualmente aplicables a compuestos de Fórmula IX , excepto para Wa1 , Wa2 , Wa4f y Wb5 que son definidos como sigue: En algunas modalidades, a1 es CR5, S, N o NR4. En algunas modalidades, Wa2 es CR5, S, N o NR4. . En algunas modalidades, Wa4 es CR7, S, N o NR4. En algunas modalidades, Wb5 es CR8, N o NR8. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula IX tiene una estructura que es un miembro del grupo que consiste de: (i) Wa1 es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es CR7, y Wb5 es CR8; (¿i) Wa1 es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es' CR7, y Wb5 es CHR8; (iii) Wa1 es NR4 , Wa2 es.CR5, Wa4 es CR7, y Wb5 es N; (iv) Wax es NR4, Wa2 es CR5, a4 es CR7, y Wb5 es NR8; (v) Wax es NR4, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y b5 es CR8; (vi) Wa1 es NR4, a2 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es CHR8; (vii) Wa es NR4, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y b5 es N; (viii) ax es NR4, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es NR8; (ix) Wax es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es CR8; (x) Wa1 es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es CHR8; (xi) Wa1 es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es N, y b5 es N; (xii) ax es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es NR8; (xiii) Wax es S, Wa2 es CR5, W24 es N, y b5 es CR8; (xiv) Wa1 es S, Wa2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es CHR8; (xv) Wax es S, a2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es N; (xvi) Wa1 es S, Wa2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es NR8; (xvii) Wa1 es N, Wa2 es CR5, a4 es S, y Wb5 es CR8; (xviii) Wax es N, a2 tes CR5, a4 es S, y Wb5 es CHR8; (xix) Wax es N, a2 es CR5, Wa4 es |s, y Wb5 es N; (xx) Wax es N, Wa2 es CR5, Wa4 es S, y Wb5 es 'NR8; (xxi) Wa1 es CR5, a2 es N, a4 es S, y Wb5 es CR8; (xxi) Wa1 les CR5, Wa2 es N, Wa4 es S, y b5 es CHR8; (xxii) Wa1 es CR5, Wa2 Ies N, Wa4 es S, y Wb5 es N; (xxiii) Wa2 es CR5, Wa2 es N, Wa4 es S,: y Wb5 es NR8; (xxiv) ax es S, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es CR8; (xxv) Wa1 es S, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es CHR8; (xxvi) Wa1 es S, Wa2 es N, Wa4 ¦ es CR7, y b5 es N; (xxvii) Wa1 es S, Wa2 es !N, Wa4 es CR7, y Wb5 es NR8; (xxviii) Wa1 es CR5, Wa2 es N, a4 ¡es NR4, y Wb5 es CR8; (xxix) g1 es CR5, a2 es N, Wa4 es NR4, y ; b5 es CHR8; (xxx) Wax es CR5, Wa2 es N, Wa4 es NR4, y b5 es :N; (xxxi) Wa1 es CR5, Wa2 es N, Wa4 es NR4, y Wb5 es NR3; (xxxii) ¡Wa1 e s CR5 , Wa2 e s CR5 , Wa4 es S, y Wb5 e s CHR8 ; (xxxiii) W»1 e s, CR'S , WA2 e s CR5 , WA4 e s S , y B5 e s CR8 ; (xxxiv) WAX e s CR5 , WA2 e s CR5 , Wa4 e s S , y Wb5 e s N ; y {xxxv) Wg1 e s CR5 , a2 e s CR5 , a4 es S , : y b5 es NR8. En algunas modalidades, R4 es un miembro del grupo que consiste de hidrógeno, acilo sin sustituir o sustituido, i alquilo sin sustituir o sustituido, que incluye ' pero no está limitado a C1-C4 alquilo sin sustituir o sustituido, alqueniio sin sustituir o sustituido que incluye pero no está limitado! a C2-C5 alqueniio, alquinilo sin sustituir o sustituido que incluye pero no está limitado a C2-C5. alquinilo, cicloalquilo sin · sustituir o sustituido, que incluye pero no está limitado a C3-C5 cicloalquilo, heterocicloalquilo sin sustituir o 'sustituido, y heteroalquilo sin sustituir o sustituido que incluye pero no está limitado a C1-C4 heteroalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, cuando R4 es acilo, alquilo, alqueniio, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo heteroalquilo, está sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alqueniio, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amiho, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tal es alquilo, heteroalquilo, alqueniio, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi o sulfonamido puede en si mismo estar sustituido. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula IX es un compuesto que tiene la estructura seleccionada del grupo que consiste de Fórmulas X, XI, XII, XIII, y XIV: Formula X Formula XI Formula XII Formula XIII Formula XIV Cualquiera de los elementos revelados y sus sustituyentes para los compuestos de Fórmula IX pueden ser usados en cualquier combinación. En un aspecto, para compuestos de Fórmulas IX, X, XI, XII, XIII o XIV, B es alquilo o una porción de Fórmula II; Fórmula II en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo; R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, 1 -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano, nitro o fosfato; q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4; R4, R5, R7 y R8 son H o metilo; X está ausente o (CH2)2-; z es 1; Y está ausente, es -N(R9)- o -N (R9) CH (R9) - ; R9 es hidrógeno, C1-C10 alquilo, C3-C7 cicloalquilo o C2-Cio heteroalquilo; y Wd es pirazolopirimidina o purina. · En otro aspecto, para compuestos de Fórmula IX, X, XI, XII, XIII o XIV, B es alquilo o una porción de Fórmula II en donde c es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo; R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano, nitro o fosfato; q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4; R4, R5, y R7 son H o metilo; R8 es H; X está ausente o (CH2)Z; z es 1; Y está ausente o es -N(R9)-; R9 es hidrógeno, metilo o etilo; Wdes: R11 es amino; y R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, amino, ácido carboxilico, alcoxicarbonilo o amido. En otro aspecto, para compuestos de Fórmula IX, X, XI, XII, XIII o XIV, B es una porción de Fórmula II en donde ¡ c I es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo; R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3 o nitro; R2 es halo, hidroxi, ciano o nitro; q es 0, 1 ó 2; R4, R5 y R7 son H: o metilo; R8 es H; X es (CH2)Z; z es 1; Y está ausente y d es: > R es amino, y R es H, alquilo, alquinil'o, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo. En otro aspecto, para compuestos de Fórmula IX, :X, XI, XII, XIII o XIV, B es alquilo o una porción de Fórmula II en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo i o cicloalquilo, ' R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3,| -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano, nitro¡ o fosfato; q es 0, 1 ó 2; R4, R5 y R7 son H o metilo; R8 es H; X es (CH2)Z; z es 1; Y está ausente y Wd es: i R11 es amino; y R12 es H, alquilo, alquiniio, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, i cicloalquilo, ciano, amino, ácido carboxílico, alcoxicarbonilo o amido. ' ? En otro aspecto, para compuestos de Fórmula IX, X, XI, XII, XIII o XIV, B es alquilo o una porción de Fórmula II en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ' o cicloalquilo; R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, ; -OCH3, nitro _ o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano, nitro1 o fosfato; q es ?,. 1 ó 2; R4, R5 y R7 son H o metilo; R8 es H; X es (CH2)Z; z es 1; X es (CH2)Z z es 1; Y es -N(R9)-; R9 es hidrógeno, metilo o etilo; y Wd es: En otro aspecto, para compuestos de Fórmula IX, X, X3, XII, XIII o XIV, B es alquilo o una porción de Fórmula II, en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo j o cicloalquilo, R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3,, -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano, nitro o fosfato; q es 0, 1 ó 2; R4, R5 y R7 son H o metilo; R8 es ?,·: X está ausente; Y es -N (R9) CH (R9) -; R9 es hidrógeno, metilo o etilo; Wd es: Fórmula 1-A Fórmula 1-B Modalidades ilustrativas de Fórmula 1-A y Fórmula 1-B son provistas, en donde R3 es seleccionado de cualquiera de H, Cl, F o metilo; cualquiera de Wa2 es seleccionado de CH, N, C-CN o C-OCH3; cualquiera de Wa3 es seleccionado de CH, N, C-CF3 ó C-CH3; cualquiera de Wa4 es seleccionado de CH, N o C-CF3; cualquiera de R8 es seleccionado de H, Me o Cl; cualquiera de B como se describe en la Tabla 1; y cualquiera de R12 como se describe en la Tabla 2. Los compuestos de Fórmula 1-A y Fórmula 1-B pueden contener cualesquier sustituyentes especificados en R3, a2, Wa3, Wa4, R8, B y R12. Las modalidades especificas descritas de ninguna manera limitan la invención, sino que son descriptivas de los compuestos de la invención. Algunos compuestos ejemplares adicionales de Fórmulas 1-A y 1-B son ilustrados en la Tabla 5.

Tabla 1. B ilustrativo de un compuesto que tiene la estructura de Fórmulas I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII o ?? Tabla 2. R12 ilustrativo de un compuesto que tiene la estructura de fórmula I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, o XIV.

Modalidades ilustrativas de Fórmula 2-A y Fórmula 2-B son provistas, en donde R3 es seleccionado de cualquiera de ?, Cl, F o metilo; cualquiera de Wa2 es seleccionado de CH, N, ' c-CN o C-0CH3; cualquier de a3 es seleccionado de CH, N, C-CF,3 ó C-CH3; cualquiera de Wa4 es seleccionado, de CH, N o C-CF3; cualquiera de R8 es seleccionado de H, Me o Cl; cualquiera de B como se describe en la Tabla 1; cualquiera de R12 como se describe en la Tabla 2, y cualquiera de X-Y-Wd como se describe en la Tabla 3. Los compuestos de Fórmula 2-A y Fórmula 2-B ¦ pueden contener cualesquier sustituyentes especificados en R3, Wa2, Wa3, Wa4, R8, B, R12, y X-Y-Wd. Las modalidades especificas descritas no limitan de ninguna manera la invención, sino que i son descriptivas de los compuestos de la invención. Algunos compuestos ejemplares adicionales de Fórmulas 2-A y 2-B son S ilustrados en la Tabla 5.

Fórmula 2-A Fórmula 2-B I Tabla 3. X-Y-Wd ejemplar para un compuesto que tiene ¡la estructura de Fórmula I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XÍI, XIII o XIV. ; Modalidades ilustrativas de Fórmula 6-A son provistas, en donde R3 es seleccionado de cualquiera de H, Cl, F o metilo; cualquiera de B como se describe en la Tabla 1;, y cualquiera de R12 como se describe en la Tabla 2. Los compuestos de Fórmula 6-A pueden contener cualesquier sustituyentes especificados en R3, B y R12. Las modalidades especificas descritas no limitan de ninguna manera ,1a invención, sino que son descriptivas de los compuestos de la invención. Algunos compuestos ejemplares adicionales [de Fórmulas 6-A son ilustrados en la Tabla 5. ; Fórmula 6-A Modalidades ilustrativas de Fórmula 6-C1 sbn provistas, en donde R3 es seleccionado de cualquiera de H, Cl, F o metilo; cualquiera de B como se describe en la Tabla X; cualquiera de R9, que es seleccionado de -H, -CH3 ó -CH2CH3 y cualquiera de R12 como se describe en la Tabla 2. Los compuestos de Fórmula 6-C1 pueden contener cualesquier sustituyentes especificados en R3, B, R9 y R12. Las modalidades especificas descritas no limitan de ninguna · manera la invención, sino que son descriptivas de los compuestos de la invención. Algunos compuestos ejemplares adicionales 'de Fórmulas 6-C1 son 5.

Fórmula 6-C1 ; Modalidades ilustrativas de Fórmula 6-C2 son provistas, en donde R3 es seleccionado de cualquiera de H, Cl, F o metilo; cualquiera de B como se describe en la Tabla 1; y cualquiera de R9, que es seleccionado de -H, -CH3 ó -CH2CH3. Los compuestos de Fórmula 6-C2 pueden contener cualesquier sustituyentes especificados en R3, B y R9. Las modalidades especificas descritas no limitan de ninguna manera la invención, sino que sbn descriptivas de los compuestos de la invención. Algunos compuestos ejemplares adicionales de Fórmulas 6-C2 son ilustrados en la Tabla 5.

Fórmula 6-C2 Modalidades ilustrativas de Fórmula 6-D son provistas, en donde R3 es seleccionado de" cualquiera de H, Cl, F o metilo; cualquiera de B como se describe en la Tabla 1; y cualquiera de R9, que es seleccionado de. -H, -CH3 ó -CH2CH3. Los compuestos de Fórmula 6-D püeden contener cualesquier sustituyentes especificados en R3, B y R9. Las modalidades especificas descritas no limitan de ninguna manera la invención, sino que son descriptivas de los compuestos de la invención. Algunos compuestos ejemplares adicionales de Fórmulas 6-D son ilustrados en la Tabla 5.

Fórmula 6-D Modalidades ilustrativas de Fórmula VIII son provistas, en donde R3 es seleccionado de cualquiera de H, Cl, F o metilo; cualquiera de Wa2 es seleccionado de CH, N, C-CN' o C-0CH3; cualquiera de Wa3 es. seleccionado de CH, N, C-CF3 ó C-CH3; cualquiera de Wa4 es seleccionado de CH, N o C-CF3; cualquiera de B como se describe en la Tabla 1; cualquiera de R12 como se describe en la Tabla 2 y cualquiera de X-Y- d como se describe en la Tabla 3. Los compuestos de Fórmula VIII pueden contener cualesquier sustituyentes especificados en R3, Wa2, Wa3, Wa4, B, R12 y X-Y-Wd. Las modalidades especificas descritas no limitan de ninguna manera la invención, sino que son descriptivas de los compuestos de la invención. Algunos compuestos ejemplares adicionales de Fórmula VIII son ilustrados en la Tabla 5.

Fórmula VIII También se provee compuestos de Fórmulas subestructurales 9A-9BD bajo la fórmula estructural genérüca IX, en donde R4 es seleccionado de -H, metilo, etilo, >n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo; cualquiera de R5 es seleccionado de H, Cl, F, metilo : o trifluorometilo; cualquiera de R7 es seleccionado de H, Cl, ¡F, metilo, trifluorometilo; ciano, hidroxilo, etilo, iso-propilo, y ciclopropilo; cualquiera de R8 es seleccionado de H, metilo o iso-propilo; cualquiera B como se describe en la Tabla 1; cualquiera de X-Y-Wd como se describe en la Tabla 3, y cualquiera de R12 como se1 describe en la Tabla 2. Los compuestos de Fórmulas 9A-9BD pueden contener cualesquier sustitúyentes especificados en R4, R5, R7 R8 B, X-Y-Wd y R12. Las modalidades específicas descritas no limitan de ninguna manera la invención, sino que son descriptivas de los compuestos de , la invención. Algunos compuestos 'ejemplares adicionales de Fórmulas 9-A a 9-BD son ilustrados en la Tabla 5. : ?? Formula 9-AN Formula 9- AO Formula 9-AP Otros compuestos ilustrativos incluyen pero no est!án limitados a los siguientes: ! ?? Las entidades químicas descritas en la presente pueden ser sintetizadas de acuerdo con uno o más esquemas ilustrativos de la presente y/o técnicas bien conocidas en el arte . A no ser que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente toman lugar a presión atmosférica, en general, en un intervalo de temperatura de -10° C a 200° C. Además, excepto como se especifique de otra manera, se pretende que los tiempos y condiciones de reacción sean aproximados, esto es, toman lugar a aproximadamente la presión atmosférica en un intervalo de temperatura de aproximadamentei -10° C a aproximadamente 110° C durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas; las reacciones se dejan correr durante toda la noche en promedio durante un período de aproximadamente 16 horas. Cada uno de los términos "solvente", "solvente orgánico" o "solvente inerte" significan un solvente inerte bajo las condiciones de reacción que son descritas en conjunción con la presente, en los que se incluyen, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF") , cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometa.no) , éter dietílico, metanol, !N-metilpirrolidona ("NMP"), piridina y los semejantes. A no ser que se especifique lo contrario, los solventes usados en las reacciones descritas en la presente son solventes orgánicos inertes. A no ser que se especifique lo contrario, por cada gramo de reactivo limitante, un ce (o mi) de solvente constituye un equivalente en volumen. El aislamiento y purificación de las entidades químicas e intermediarios descritos en la presente pueden ser efectuadas, si se desea,, mediante cualquier procedimiento de i separación o purificación apropiado, tal como por ejemplo, i filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada o cromatografía de capa gruesa o una combinación de estos procedimientos. Ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento apropiados se pueden tener por referencia a los ejemplos posteriormente en la presente. Sin embargo, otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes pueden también ser usados. ' ' , i Cuando se desee, los isómeros (R) e isómeros (S) de la presente invención, si están presentes, pueden ser resueltps mediante métodos ¦ conocidos para aquellos experimentados en el arte, por . ejemplo, mediante formación de sales de diastereoisoméricas o complejos que pueden ser separados por ejemplo, mediante cristalización; vía formación de derivados diestereoisoméricos que pueden ser separados por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía gas-líquido o cromatografía líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo enantiómero-específico, por ejemplo, oxidación o reducción enzimática, seguida por separación de los enantiómeros modificados y sin modificar o cromatografía ;de gas-líquido o cromatografía líquida en un medio ambiente quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral, tal como sílice i con un ligando quiral enlazado o en presencia de un solvente quiral. Alternativamente, un enantiómero específico puede ser sintetizado mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o solventes o al convertir un enantiómero al otro mediante transformación asimétrica.

Los compuestos descritos en la presente pueden opcionalmente ser puestos en contacto con un ácido aceptable farmacéuticamente para formar las sales de adición de ácidos correspondientes . Muchos de los compuestos de partida opcionalmente sustituidos y otros reactivos están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) o pueden ser preparados fácilmente por aquellos experimentados en el arte utilizando metodología de síntesis empleada comúnmente. Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados en general mediante una combinación apropiada de métodos de síntesis en general bien conocidos. Técnicas útiles para sintetizar estas entidades químicas son ambos fácilmente evidentes y accesibles para aquellos de habilidad en el arte relevante, en base a la presente revelación. Los compuestos de ¡ la invención pueden ser sintetizados mediante una combinación apropiada de métodos de síntesis apropiados conocidos en el arte. La discusión a continuación es ofrecida para ilustrar ciertos de los diversos métodos disponibles para uso en la elaboración de los compuestos de la invención y no pretenden limitar el alcance ide reacciones o secuencias de reacción que pueden ser usadas en la preparación de los compuestos de la presente invención.

Esquema de reacción 1 Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, Etapa 1, la cetona 101 es convertida al alcano correspondiente utilizando por ejemplo, malonitrilo y piperidina en ácido acético. El producto, un compuesto de Fórmula 102 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, Etapa 2, un compuesto de Fórmula 102 i es ciclizado a una piridina utilizando por ejemplo, amoniaco en metanol.. El producto, un compuesto de Fórmula 103, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, Etapa 3, un compuesto de Fórmula 103 es hidrolizado al ácido carboxílico correspondiente. El producto, un compuesto de fórmula 104, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, Etapa 4, un compuesto de Fórmula 104 es convertido a una amida utilizando por ejemplo, un reactivo de acoplamiento de amida estándar, tal como EDCI . El producto, un compuesto de Fórmula 105, es aislado. Refiriéndose al' Esquema de Reacción 1, Etapa' 5, un compuesto de Fórmula 105 es convertido- a la amida correspondiente utilizando por ejemplo, cloruro de cloroacetilo . El producto, un producto de Fórmula 106, es aislado. Refiriéndose al esquema de Reacción 1,. Etapa 6, un compuesto de Fórmula 106 es convertido a un compuesto de Fórmula 107, utilizando por ejemplo, ácido acético. El producto, un compuesto de Fórmula 107, es aislado. Refiriéndo(se al Esquema de Reacción 1, Etapa 7, un compuesto de Fórmula 107 sufre un desplazamiento en el cloro cuando se hace reaccionar con un nucleófilo y una base, tal como pirazolopirimidina 108^ y carbonato de potasio. El producto, un compuesto de Fórmula 109, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, Etapa 8, un compuesto de Fórmula 109 es acoplado con un arilo o heteroarilo de ácido borónico o derivado de ácido borónico tal como por i ejemplo, un borolano, utilizando por ejemplo, condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio. El producto, un compuesto. de Fórmula 110, es aislado. I Refiriéndose al Esquema de Reacción 2, Etapa 1/ 'un compuesto de Fórmula 108 es convertido a un compuesto ,de Fórmula 202, por ejemplo, via alquilación de un compuesto de Fórmula 201. El producto, un compuesto de Fórmula 202, ,es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 2, Etapa 2, un compuesto de Fórmula 202 es convertido a un compuesto ,de Fórmula 203, por ejemplo, via saponificación. El producto, un compuesto de Fórmula 203, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 2, Etapa 3, un compuesto de Fórmula 203 es ciclizado a una qúinazolina de Fórmula 205, por ejemplo, via reacción de tubo sellado con un compuesto de Fórmula 204 y un agente deshidratante, tal como PCI5. El producto, un compuesto de Fórmula 205, es aislado. ' I Esquema de Reacción 3 Refiriéndose al Esquema de Reacción 3, un compuesto de Fórmula 109 es convertido a un compuesto de Fórmula 302, por ejemplo, vía un acoplamiento de Sonagashira con un compuesto de Fórmula 301. El producto, un compuesto de Fórmula 302, es aislado.

Esquema de Reacción 4 Refiriéndose al Esquema de Reacción 4, Etapa 1, un compuesto ¦ de Fórmula 401 es convertido a un compuesto de Fórmula 403, por ejemplo, via un proceso de dos etapas de acoplamiento de Heck con un compuesto de Fórmula 402, seguido por ciclización catalizada por ácido en metanol. El producto, un producto de Fórmula 403, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 4, Etapa 2, un compuesto de Fórmula 403 es convertido a un compuesto de Fórmula 404, por ejemplo, via reacción con una anilina sustituida apropiadamente. El producto, un compuesto de Fórmula 404, por ejemplo, es aislado.-Refiriéndose al Esquema de Reacción 4, Etapa 3, un compuesto de Fórmula 404 es convertido a un compuesto de Fórmula 405, por ejemplo, por medio de reducción con hidruro de litio aluminio. El producto, un compuesto de Fórmula 405, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 4, tapa 4, un compuesto de Fórmula 405 es convertido a un compuesto de Fórmula 406, por ejemplo, via reacción con cloruro de tionilo. El producto, un compuesto de Fórmula 406, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 4, Etapa 5, un compuesto de Fórmula 406 es convertido a un compuesto de Fórmula 407, por ejemplo, via alquilación con una pirazolopirimidina usando una base tal como carbonato de potasio. El producto, un compuesto de Fórmula 4Ó7, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 4, Etapa 6, un compuesto de Fórmula 407 es convertido a un compuesto de Fórmula 408, por ejemplo, via una reacción de Suzuki. El producto, un compuesto de Fórmula 408, es aislado.

Esquema de Reacción 5 : Etapa 8 I Refiriéndose al Esquema de Reacción 5, Etapa 1, 'un compuesto de Fórmula 501 es convertido a un compuesto de Fórmula 502, por ejemplo, con un reactivo apropiado para introducción de un cloruro de ácido, por ejemplo, cloruro de oxalilo. El producto, . un compuesto de - Fórmula 502, es opcionalmente aislado. Refiriéndose al .Esquema de Reacción i5, Etapa 2, un compuesto de Fórmula 502 es convertido a un compuesto de Fórmula 503, por ejemplo, mediante reacción con una arilamina. El producto, un compuesto de Fórmula 503, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 5, Etapa 3, un compuesto de Fórmula 503 es convertido a un compuesto de Fórmula 504 , por ejemplo, vía un acoplamiento de Stille utilizando un vihil-estanato apropiado. El producto, un compuesto de Fórmula 504 , es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 5, Etapa 4, un compuesto de Fórmula 504 es convertido a una amida terciaria, un compuesto de Fórmula 505 , vía reacción con acetato de cloroetilo y base de hidruro de sodio. El compuesto de Fórmula 505 es aislado. Refiriéndose 'al Esquema de Reacción 5, Etapa 5, .un compuesto de Fórmula 505 es oxidado a un aldehido, utilizando por ejemplo, tetraóxido de osmio y peryodato de sodio. El producto, un compuesto 'de Fórmula 506 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 5, Etapa 6, un compuesto de Fórmula 506 es convertido a !un compuesto de Fórmula 404 , por ejemplo, por medio de reacción >de aldol en etanol con una base, tal como carbonato de cesio. El producto, un compuesto de Fórmula 404 , es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 5, Etapa 7, un compuesto de Fórmula 404 I es reducido a un alcohol primario vía reducción con por ejemplo, hidruro de litio aluminio, para producir un compuesto de Fórmula 405 , que es aislado. Refiriéndose al Esquema ¡de i Reacción 5, Etapa 8, un compuesto de Fórmula 405 es convertido a un compuesto de Fórmula 507 via reacción con tetrabrorauro de carbono y trifenilfosfina . El compuesto de Fórmula 507 es. opcionalmente aislado. Este compuesto puede ser un intermediario central en la síntesis de los compuestos de la invención . . ¡ Esquema de Reacción 6 : Refiriéndose al Esquema de Reacción 6, Etapa 1, jun compuesto de Fórmula 507, sintetizado como se describe en ¡el Esquema de Reacción 5 es convertido a un compuesto de Fórmula 407 vía acoplamiento con un compuesto de - Fórmula 108 en presencia de base, por ejemplo, t-butóxido de potasio. El compuesto de Fórmula 407 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 6, Etapa 2, un compuesto de Fórmula 407 es convertido a un compuesto de Fórmula 408 vía acoplamiento con por ejemplo, un arilo de ácido borónico, en presencia de catalizadores de acoplamiento y base, por ejemplo, acetato de paladio, trifenilfosfina y carbonato de sodio, por ejemplo. El compuesto de Fórmula 408 es aislado.

Esquema de Reacción 7 : Refiriéndose al Esquema de Reacción 7, Etapa 1, un compuesto de Fórmula 701 se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula 702. El producto, un compuesto de Fórmula 703, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 7, Etapa 2, un compuesto de Fórmula 703 se hace reaccionar con una purina opcionalmente sustituida tal como un compuesto de Fórmula 704. El producto, un compuesto de Fórmula -705, es aislado.

Esquema de Reacción 8 : Refiriéndose al Esquema de Reacción 8, Etapa 1, ;un compuesto de Fórmula 801 es tratado con un reactivo tal como cloruro de tionilo para producir un compuesto de Fórmula 8Q2, que es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 8, Etapa ,2, un compuesto de Fórmula 802 y un compuesto de Fórmula 803 son combinados en presencia de base. El producto, un compuesto 'de Fórmula 804, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción Etapa 4, un compuesto de Fórmula 804 es convertido a un i compuesto de Fórmula 805, que es aislado. ' Esquema de Reacción 9 : Refiriéndose al Esquema de Reacción 9, Etapa 1, un compuesto de Fórmula 104 se hace reaccionar con por ejemplo, nitrito de sodio y yoduro de potasio bajo condiciones ácidas i para producir un compuesto de Fórmula 901, que puede ser aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 9, Etapa 2, ¡el compuesto de Fórmula 901 es convertido a su cloruro de áciclo mediante reacción , con por ejemplo, cloruro ¡de oxalilo, para obtener un compuesto de Fórmula 902, que puede ser aisladp. Refiriéndose al Esquema de Reacción 9, Etapa 3, el cloruro de ácido de Fórmula 902 se hace reaccionar con un amino-aril i o I amino-hetaril opcionalmente sustituido compuesto 903 , para producir un compuesto de Fórmula 904 , que es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 9, Etapa 4, el compuesto de Fórmula 904 es acoplado por ejemplo, con un estanano de alilo, para producir un compuesto de Fórmula 905 , que es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 9, Etapa 5, el compuesto de Fórmula 905 es convertido a su epóxido mediante tratamiento con por ejemplo, ácido meta-cloroperbenzoico, para producir ? compuesto de Fórmula 906 , que puede ser aislado. Refiriéndose i al Esquema de Reacción 9, Etapa 6, el compuesto de Fórmula 906 es ciclizado mediante tratamiento por ejemplo, en hidruro de sodio con dimetilformamida para obtener un compuesto de Fórmula 907 , que es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 9, Etapa 7, el hidroxilo primario del compuesto de Fórmula 907 es convertido al bromuro mediante tratamiento por ejemplo, con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, para producir ,un compuesto de Fórmula 908 , que es aislado. Refiriéndose !al Esquema de Reacción 9, Etapa 8, el compuesto de Fórmula 908 les acoplado a ¦ una pirazolopirimidina de Fórmula 108A mediante tratamiento por ejemplo, con carbonato de potasio en dimetilformamida para producir un compuesto de Fórmula 909 , que es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 9, Etapa 9, jla • dihidroisoquinolona de Fórmula '909 es acoplada con un aril o hetaril ácido borónico opcionalmente sustituido de Fórmula 910 para producir un compuesto de Fórmula 911, que es aislado.

Esquema de Reacción 10 : Refiriéndose al Esquema de Reacción 10, Etapa 1, un compuesto de Fórmula 1001 es tratado con acetato de sodio y acetona. El producto, un compuesto de Fórmula 1002, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 10, Etapa 2, un compuesto de Fórmula 1002 es ciclizado al pirazol correspondiente, por ejemplo, con hidraclna en ácido acético y agua. El producto, un compuesto de Fórmula 1003, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 10, Etapa 3, un compuesto de Fórmula 1003 es por ejemplo, alquilado usando sulfato de dimetilo. El producto, ün compuesto de Fórmula 1004, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 10, Etapa 4, un compuesto de Fórmula 1004, es nitrado utilizando por ejemplo, una solución de ácido nítrico; y ácido sulfúrico. El producto, un compuesto de Fórmula 1005, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 10, Etapa 5, ün compuesto de Fórmula 1005 es saponificado utilizando una base, tal como hidróxido de sodio. El producto, un compuesto de Fórmula 1006, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 10, Etapa 6, un compuesto de Fórmula 1006 es primero convertido a un cloruro de ácido usando cloruro de tionilo, luego se hace reaccionar con ,una anilina sustituida apropiadamente para créar la amida correspondiente. El producto, un compuesto de Fórmula 1007, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 10, Etapa 7, un compuesto de Fórmula 1007 es reducido al amino-pirazol í correspondiente utilizando condiciones de hidrogenación con i Pd/C como catalizador. El producto, un compuesto de Fórmula 1008, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 10, Etapa I 8, un compuesto de Fórmula 1008 es ciclizado a la quinazolinona correspondiente utilizando condiciones tal como cloruro |de cloroacetilo y ácido acético. El producto, un compuesto de Fórmula 1009, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 10, Etapa 9, un compuesto de Fórmula 1009 es acoplado con una pirazolopirimidina de Fórmula 1008, por ejemplo, utilizando condiciones tales como t-butóxido de potasio en DMF ' a temperatura ambiente. El producto, un compuesto de Fórmula 1010, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 10, Etapa 9, un compuesto de Fórmula 1010 es acoplado con ácido ariborónico de Fórmula de 910, utilizando por ejemplo, catálisis de acetato de paladio, en presencia de trifenilfosfina y carbonato de sodio en DMF para producir un compuesto de Fórmula 1011. El producto, un compuesto de Fórmula 1011, es aislado. . 1 Esquema de Reacción 11 : P Cl 1101 1112 1114 Refiriéndose al Esquema de Reacción 11, Etapa 1, un compuesto de Fórmula 1101 se hace reaccionar con tiocianuro de potasio en acetonitrilo para producir un compuesto de Fórmula 1102, que puede ser aislado. Refiriéndose al Esquema de¡ Reacción 11, Etapa 2, el compuesto de Fórmula 1102 se hace . reaccionar con un éster conjugado de Fórmula 1103, para producir un compuesto de Fórmula 1104, que es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 11, Etapa 3, el compuesto de Fórmula 1104 es ciclizado, por ejemplo, al tratarlo con bromo en etanol, para obtener un tiazol de Fórmula 1105, que es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 11, Etapa 4, el compuesto de Fórmula 1105 es desprotegido por ejemplo, con carbonato de potasio en dimetilformamida acuosa, para producir un compuesto de Fórmula 1106, que es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 11, Etapa 5, el éster del compuesto ¡de Fórmula 1106 es saponificado con por ejemplo, hidróxido de sodio en agua, para producir el compuesto de Fórmula 1107, que es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 11, Etapa 6, el ácido libre ' del compuesto de Fórmula 1107 es convertido al cloruro de ácido al tratarlo por ejemplo, con cloruro de tionilo, para producir un compuesto de Fórmula 1108, que puede ser aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 11, Etapa 7, el cloruro de ácido del compuesto de Fórmula 1108 se hace reaccionar ' con un compuesto amino-aril o amino-heteroarilo opcionalmente sustituido de Fórmula 1109, para obtener un compuesto de Fórmula 1110, que es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción' 11, Etapa 8, la amina primaria del compuesto de Fórmula 1110 se hace reaccionar con un cloruro de haloacilo, por ejemplo, cloruro de cloroacetilo en piridina y cloruro de metileno para producir el compuesto de Fórmula 1111, que es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 11, Etapa 9, el compuesto de Fórmula 1111 es ciclizado, por ejemplo, mediante calentamiento en un tubo sellado en presencia de cloruro de fosforilo para producir un compuesto de Fórmula 1112, que es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 11, Etapa 10, el compuesto de tiazolopirimidona de Fórmula 1112 se hace reaccionar con una piazolopirimidiná de Fórmula 1113 en presencia de una base, por ejemplo, t-butóxido de potasio en dimetilformamida para producir un compuesto de Fórmula 1114, que es aislado.

Esquema de reacción 12 1210 1211 Refiriéndose al Esquema de reacción 12, Etapa 1, un compuesto de Fórmula 709 es alquilado con una purina opcionalmente sustituida de Fórmula 1210. El producto, un compuesto de Fórmula 1211, es aislado. I Esquema de reacción 13 1304 1305 Refiriéndose al Esquema de reacción 13, Etapa 1, un compuesto de Fórmula 1301 es primero convertido a un cloruro de ácido utilizando cloruro de tionilo, luego se hace reaccionar con una anilina sustituida apropiadamente. El producto, un compuesto de Fórmula 1302, es aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 13, Etapa 2, un compuesto de Fórmula 1302 es ciclizado a la tieno-pirimidinona correspondiente, por ejemplo, con cloruro de cloroacetilo en ácido acético. El producto, !un compuesto de Fórmula 1303, es aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 13, Etapa 3, un compuesto de Fórmula 1303 es por ejemplo alquilado utilizando una pirazolo-pirimidina sustituida apropiadamente. El producto, un compuesto de Fórmula 1304, es i aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 13, Etapa 4, un compuesto de Fórmula 1304 es por ejemplo aislado utilizando un ácido borónico sustituido apropiadamente. El producto, un compuesto de Fórmula 1305 es aislado.

Esquema de reacción 14 Refiriéndose al Esquema de reacción 14, Etapa 1, leí yodo éster 1401 se hace reaccionar con un alquino 1402 en presencia de un catalizador de paladio, yoduro de cobre y trietilamina (TEA) para acoplar el alquino al núcleo de arilo de 1401 para producir un compuesto de Fórmula 1403. ¡El compuesto de Fórmula 1403 es aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 14, Etapa 2, un compuesto de Fórmula 1403 es tratado con base de hidróxido de potasio para obtener el ácido carboxilico, el compuesto de Fórmula 1404 si el producto de reacción es acidificado o su sal. El compuesto de Fórmula 1404 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 14, Etapa 3, un compuesto de Fórmula 1404 es tratado con bis (acetonitrilo) dicloropaladio ( II ) y TEA para efectuar el cierre de anillo intramolecular para producir un compuesto de Fórmula 1405. El compuesto de Fórmula 1405 es aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 14, Etapa 4, un compuesto de Fórmula 1405 se hace reaccionar con una amina primaria para producir un compuesto de Fórmula 1406. El compuesto de Fórmula 1406 es aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 14, Etapa 5, el compuesto de Fórmula 1406 es tratado con ácido clorhídrico, removiendo el grupo protector en el nitrógeno para obtener un compuesto de Fórmula 1407. El compuesto de Fórmula 1407 puede ser aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 14, Etapa ,6, un compuesto de Fórmula 1407 se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula 1408 para producir un compuesto de Fórmula 1409. El compuesto de Fórmula 1409 es aislado.

Esquema de reacción 15 : 1504 1505 Refiriéndose al Esquema de reacción 15, Etapa yodo éster 1401 se hace reaccionar con alquino 1501 ,en presencia del catalizador de acoplamiento de paladio, yoduro ¡de cobre y TEA para obtener un compuesto de Fórmula 1502. El compuesto de Fórmula 1502 es. aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 15, Etapa 2, el compuesto de Fórmula 1502 íes tratado con base de hidróxido de potasio para obtener el carboxilato o ácido libre de un compuesto de Fórmula 1503. Refiriéndose al Esquema de reacción 15, Etapa 3, el compuesto de Fórmula 1503 es tratado con bis (acetona- i trilo) dicloropaladio ( II ) y TEA para efectuar el cierre de anillo intramolecular para producir un compuesto de Fórmula 1504. El compuesto de Fórmula 1504 es aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 15, Etapa 4, el compuesto de Fórmula 1504 ^ ¡ es tratado con una amina primaria para producir un compuesto de Fórmula 1504. El compuesto de Fórmula, 1505 es aislado.

Esquema de reacción 16: Refiriéndose al Esquema de reacción 16, Etapa 1, !el yodo éster 1401 se hace reaccionar con alquino 1601 ¡en presencia del catalizador de acoplamiento de paladio, yoduro Ide cobre y TEA para obtener un compuesto de Fórmula 1602. ¡El compuesto de Fórmula 1602 es aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 16, Etapa 2, el compuesto de Fórmula 1602 es tratado con base de hidróxido de potasio para obtener el carboxilato o ácido libre de un compuesto de Fórmula 160 .

Refiriéndose al Esquema de reacción 16, Etapa 3, el compuesto de Fórmula 1603 es tratado con bis(aceto- • ¦ í nitrilo) dicloropaladio ( II ) y TEA para efectuar el cierre de anillo intramolecular para producir el compuesto de Fórmula 1604. El compuesto de Fórmula 1604 es aislado. Refiriéndose ¡al Esquema de reacción 16, Etapa 4, el compuesto de Fórmula 16?4 es tratado con una amina primaria para producir un compuesto de Fórmula 1605. El compuesto de Fórmula 1605 es aislado.

Refiriéndose al Esquema de reacción 16, Etapa 5, el compuesto • de Fórmula 1605 es tratado con ácido para remover el grupo protector THP para obtener un compuesto de Fórmula 1606. :E1 compuesto de Fórmula 1606 es aislado.

Esquema de reacción 17 : i62 Refiriéndose al Esquema de reacción 17, Etapa 1, el compuesto de Fórmula 1701 es sintetizado mediante una variedad de rutas de síntesis, en las que se incluyen variaciones de los Esquemas 1 o 2 en donde, por ejemplo, se usa una benzil amina en la etapa de convertir un compuesto de Fórmula 403 a un compuesto de Fórmula 404. El grupo protector benzilo de la amina puede ser removido mediante química de desprotección estándar para producir un compuesto de Fórmula 1701. El compuesto de Fórmula 1701 es convertido a un compuesto de Fórmula 1702 mediante alquilación del nitrógeno de la amida con un número de sintones que contienen dos átomos de carbono que pueden ser desprotegidos, oxidados y re-protegidos como el cetal respectivo, compuesto de Fórmula 1702, que puede ser aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 17, Etapa 2-1, el compuesto de Fórmula 1702 es transformado mediante por ejemplo aminación reductora de la porción de éster para introducir la porción de purinilo de un compuesto de Fórmula 1703 o alternativamente, es alquilada para introducir una porción de purinilo y obtener un compuesto de Fórmula 1703. Refiriéndose al Esquema de reacción 17, Etapa 3-1, el compuesto de Fórmula 1703 es tratado con ácido para remover el grupo protector cetal para producir un compuesto de Fórmula 1704. El compuesto de Fórmula .1704 es aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 17, Etapa 4-1, el compuesto de Fórmula 1704 es aminado reductoramente con una amina para producir un compuesto de Fórmula 1705. El compuesto de Fórmula 1705 es aislado.

Refiriéndose al Esquema de reacción 17, Etapa 2-2, el compuesto de Fórmula 1702 es transformado mediante las etapas 7 y 8 del Esquema de reacción 5 y Etapa 1 del Esquema de reacción 6 para I introducir la. porción de pirazolopirimidina de un compuesto de Fórmula 1706. El compuesto de Fórmula 1706 es aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 17, Etapa 3-2, el compuesto de Fórmula 1706 es tratado con ácido' para remover el grupo protector cetal para producir un compuesto de Fórmula 1707. El compuesto de Fórmula 1707 puede ser aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 17, Etapa 4-2, el compuesto de Fórmula 17;07 es aminado reductoramente con una amina para producir un compuesto de Fórmula 1708. El compuesto de Fórmula 1708 es aislado.

Esquema de reacción 18 : Refiriéndose al Esquema de reacción 18, Etapa 1, jel compuesto de Fórmula 1701 es sintetizado como se describe en el Esquema de reacción 17 o cualquier otra química en general conocida. El compuesto de Fórmula 1701 es transformado mediante alquilación del nitrógeno de la amida con un número de sintodés que contienen- dos átomos de carbono, que pueden ser desprotegidos y convertidos a la especie alcoxi-protegida como se muestra en el compuesto de Fórmula 1801, que puede ser aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 18, Etapa 2, 'el i compuesto de Fórmula 1801 es convertido vía química descrita en la Etapa 2-1 del Esquema de reacción 17 para introducir una porción de purinilo y aquel compuesto resultante es transformado mediante desprotección, activación y aminación con una amina para producir un compuesto de Fórmula 1802, que es aislado. Refiriéndose al Esquema.de reacción 18, Etapa 3, ;el compuesto de Fórmula 1801 es convertido vía química descrita en la Etapa 2-2 del Esquema de reacción 17 para introducir una porción de pirazolopirimidina y aquél compuesto resultante 'es transformado mediante desprotección, activación y aminación con una amina para producir un compuesto de Fórmula 1803, que es aislado. ; Esquema de reacción 19: Etapa 1 Etapa 2 1901 1902 1903 1904 1905 1906 Etapa 3 Refiriéndose al Esquema de reacción 19, Etapa 1, el compuesto de Fórmula 1901 es tratado con una amina para producir un compuesto de Fórmula 1902. El compuesto de Fórmula 1902 es aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 19,· Etapa 2, el compuesto de Fórmula 1902 es tratado cón oxiclorüro fosforoso para generar un compuesto de Fórmula- 1903. El compuesto de Fórmula 1903 es aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 19, Etapa 3, el compuesto de Fórmula 1903 se hace reaccionar con una aminopurina de Fórmula 1904 para obtener un compuesto de Fórmula 1905. El compuesto de Fórmula 1905 es aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 19, Etapa 4, el compuesto de Fórmula 1905 es tratado con ácido clorhídrico para remover el grupo protector en el nitrógeno sobre la porción de purina para producir un compuesto de Fórmula 1906. El compuesto de Fórmula 1906 es aislado.

Esquema de reacción 20 1401 2002 2003 Refiriéndose al Esquema de reacción 20, Etapa 1, él compuesto de Fórmula 1401 es tratado con éster vinilogoso 2001 utilizando por ejemplo una reacción de Heck con ciclización subsecuente, para producir un compuesto de Fórmula 2002. El compuesto de Fórmula 2002 es aislado. Refiriéndose al Esquema de reacción 20, Etapa 2, el compuesto de Fórmula 2002 se hace reaccionar con 4-amino N-B o C piridina para producir ún compuesto de Fórmula 2002. El compuesto de Fórmula 2003 es aislado. El compuesto de Fórmula 2003 puede ser usado como intermediario ¦ en la síntesis de compuestos de la invención.

Esquema de reacción 21: 1401 2102 2103 Refiriéndose al Esquema de reacción 21, Etapa cl, el compuesto de Fórmula 1401 es tratado con un alquinil alcohol, por ejemplo, de Fórmula 2101, en presencia de yoduro de cobre! y catalizador ' de paladio sobre carbono, para producir un compuesto de Fórmula 2102. El compuesto de Fórmula 2102 'es i opcionalmente aislado y opcionalmente purificado. Refiriéndose al Esquema de reacción 21, Etapa 1, el compuesto de Fórmula' 2102 se hace reaccionar con 4-amino N-B o C piperidina pajra producir un compuesto de Fórmula 2103. El compuesto de Fórmula 2103 es aislado. El compuesto de Fórmula 2103 puede ser usando como intermediario en la síntesis de los compuestos de la invención. I Cualquiera de los compuestos de Fórmulas I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII o XIV pueden ser sintetizados utilizando los esquemas de reacción revelados 'en la presente o variantes de esos procesos como es bien conocido en el arte. ;· í Las entidades químicas pueden ser sintetizadas mediante una combinación apropiada de métodos de síntesis jen ¦ ' ¦ i general bien conocidos. ' En algunas modalidades, uno o más de los compuestos presentes se enlazan específicamente a una P13 cinasa o una cinasa de proteína seleccionada del grupo que consiste de una; mTor, una cinasa de proteína ADN dependiente, cinasa de proteína ADN-dependiente (número de acceso de proteína de Pubmed (PPAN) AAA79184), cinasa de tirosina Abl (CAA52387), cinasa de célula Bcr-Abl, cinasa de célula hematopoyética (PPAN CA119695), Src (PPAN CAA24495), receptor-2 de factor de crecimiento endotelial vascular (PPAN ABB82619), receptor-2 de factor de crecimiento endotelial vascular (PPAN ABB82619) , receptor de factor de crecimiento epidérmico (PPAN AG43241), receptor B4 de EPH (PPAN EAL23820), receptor de factor de célula de tallo (PPAN AAF22141) , receptor de cinasa de tirosina-proteina TIE-2 (PPAN Q02858), cinasa de tirosina fms-relacionada 3 (PPAN NP_004110),, receptor alfa de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PPAN NP_990080) , RET (PPAN CAA73131) y cualesquier otras 'cinasas de proteina enlistadas en las tablas y figuras adjuntas, también como cualesquier mutantes funcionales de los mismos. En algunas modalidades, la IC50 de un compuesto presente para pllOa, ????ß, ????? o pll¡05 es menor de aproximadamente 1 µ?, menor de aproximadamente 100 nM, menor de aproximadamente 50 nM, menor de aproximadamente 10 nM, menor de aproximadamente 1 nM o aún menor de aproximadamente 0.5 nM. En algunas modalidades, la IC50 de :un compuesto presente para mTor es menor de aproximadamente 1 uM, menor de aproximadamente 100 nM, menor de aproximadamente 50 nM, menor de aproximadamente 10 nM, menor de aproximadamente, 1 nM o aún menor de aproximadamente 0.5 nM. En - algunas otras modalidades, uno o más compuestos presentes exhiben doble especificidad de enlace y son aptos de- inhibir una PI3 cinasa (por ejemplo, una PI3 cinasa clase I) también como una cinasa de proteina (por ejemplo, mTor) con un valor de IC50 menor de aproximadamente 1 µ?, menor de aproximadamente 100 nM, menor de aproximadamente 50 nM, menor de aproximadamente 10 nM, menor de aproximadamente 1 nM o aún menor de aproximadamente 0.5 nM. Uno o más compuestos presentes son aptos de inhibir cinasas de tirosina, en las que se incluyen, pór ejemplo cinasa de proteina dependiente de ADN de cinasa de proteina dependiente de ADN (número de acceso de proteina Pubmed (PPAN) AAA79184), cinasa de tirosina Abl (CAA52387), cinasa de célula Bcr-Abl, cinasa de célula hematopoy'ética (PPAN CA119695) , Src (PPAN CAA24495) , receptor-2 de factor de crecimiento ' endotelial vascular (PPAN ABB82619) , receptor-2 de factor de crecimiento endotelial vascular (PPAN ABB82619) , receptor de factor de crecimiento epidérmico (PPAN AG43241), receptor B4 de EPH (PPAN EAL23820), receptor de factor de célula de tallo (PPAN AAF22141), receptor de cinasa de tirosina-proteina TIE-2 (PPAN Q02858), cinasa de tirosina fms-relacionada 3 (PPAN NP_004110,) , receptor alfa de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PPAN NP_990080), RET (PPAN CAA73131) y mutantes funcionales de los mismos. En algunas modalidades, la cinasa de tirosina es Abl, Bcr-Abl, EGFR o Flt-3 y cualesquier otras cinasas enlistadas en las tablas en la presente. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención exhiben una o más características funcionales reveladas en la presente. Por ejemplo, uno o más compuestos presentes se enlazan específicamente a una PI3 cinasa. En algunas modalidades, la IC50 de un compuesto presente para ????a, ????ß, ????? o ????d es menor de aproximadamente 1 µ?, menor de aproximadamente 100 nM, menor de aproximadamente 50 nM, menor de aproximadamente 10 nM, menor de aproximadamente 1 nM, menor de aproximadamente 0.5 nM, menor de aproximadamente 100 pM, o menor de aproximadamente 50 pM. En algunas modalidades, uno o más de los compuestos presentes pueden inhibir selectivamente uno o más miembros de fosfatidilinositol 3-c'inasas (PI3-cinasa) tipo I o clase I con un valor de IC50 de aproximadamente 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM o 1 pM o menor tal como se mide en un análisis cinasa in vitro. En algunas ' modalidades, uno o más de los compuestos presentes pueden inhibir selectivamente uno o dos miembros de fosfatidilinositol 3-cinasas (Pl3-cinasa) tipo I o clase ¦ I que consisten de PI3-cinasa , PI3-cinasa ß PI3-cinasa ? y PI3-cinasa d. En algunos aspectos, algunos de los compuestos presentes inhiben selectivamente la Pl3-cinasa d en comparación con todas las otras cinasas PI3 tipo I. En otros aspectos, algunos de los compuestos presentes inhiben selectivamente la Pl3-cinasa d y PI3-cinasa ? en comparación con el resto de las PI3 cinasas tipo I. En todavía otros aspectos, algunos de los compuestos presentes inhiben selectivamente la PI3-cinasa y Pl3-cinasa ß en comparación con el resto de las PI3 cinasas tipo I. En todavía algunos otros aspectos, algunos de los compuestos presentes inhiben selectivamente la PI3-cinasa d' y Pl3-cinasa en comparación con el resto de las PI3 cinasas tipo I. En todavía algunos otros aspectos, algunos de los compuestos presentes inhiben selectivamente la Pl3-cinasa 5¡' y PI3-cin sa ß en comparación con el resto de las PI3 cinasas tipo I o inhiben selectivamente la PI3-cinasa d y PI3-cinasa i en comparación con el resto de las PI3 cinasas tipo I o inhiben selectivamente la Pl3-cinasa a y PI3-cinasa ? en , comparación con el resto de las PI3 cinasas tipo I o inhiben selectivamente la Pl3-cinasa ? y Pl3-cinasa ß en comparación con el resto ¡de las PI3 cinasas tipo I. En todavía otro aspecto, un inhibidor que inhibe selectivamente uno o más miembros de las Pl3-cinasas tipo I: o un inhibidor que inhibe selectivamente una o más rutas de señalización moderadas por PI3-cinasa tipo I, alternativamente se puede entender que se refiere a un compuesto que exhibe una concentración inhibidora 50% (IC50) con respecto a una ??3-cinasa tipo I dada, esto es por lo menos 10 veces, por lo menos 20 veces, por lo menos 50 veces, por lo menos 100 veces, por lo menos 1000 veces, por lo menos 10000 veces o más bajo, que 1 la IC50 del inhibidor con respecto al resto de las otras PI3-cinasas tipo I.

Composiciones Farmacéuticas La invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención. En algunas modalidades, la invención provee composiciones farmacéuticas para tratamiento de enfermedades o condciones relacionadas con una respuesta inmune sobre activa, peligrosa o perjudicial indeseable en un mamífero. Tal respuesta inmune indeseable puede estar asociada con o dar como resultado por ejemplo, asma, enfisema, bronquitis, psoriásis, alergias, anafiláxis, enfermedades auto-inmunes, artritis reumatoide, enfermedad de injerto contra huésped y lupus heritematoso . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser usadas para tratar otras enfermedades respiratorias en las que se incluyen pero no limitadas ¡ a enfermedades que afectan . los lóbulos del pulmón, cavidad pleural, tubos bronquiales, tráquea, sistema respiratorio superior o los nervios y músculos para respiración. En algunas modalidades, la invención provee composiciones farmacéuticas para el tratamiento de alteraciones tales como alteración hiperproliferativa en las que se incluyen pero no limitados a cáncer tal como leucemia mieloide aguda, timo, cerebro, pulmón, célula escamosa, pie, ojo', retinoblastoma, melanoma intraocular, cavidad oral , y orofaríngeo, vejiga, gástrico, estómago, pancréatico, vejiga, pecho, cervical, cabeza, cuello, renal, riñon, hígado, ovario, próstata, colorectal, esofagal, testicular, ginecológico, tiroides, CNS, PNS, cáncer SIDA relacionado o SIDA-relacionado (por ejemplo linfoma o sarcoma de Kaposi) o cáncer viral- inducido. En algunas modalidades, dicha composición farmacéutica es para tratamiento de una alteración ¦ hiperproliferativa no cancerosa tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo psoriásis) , restenósis o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostética benigna (BPH) ) . La invención también provee composiciones para -el tratamiento de enfermedades del hígado (incluyendo diabetes), pancreatitis o enfermedad del riñon (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) o dolor en un mamífero. La invención provee además una composición para la prevención de implante de blastocito en un mamífero. La invención también es concerniente con una composición para el tratamiento de una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que se puede manifestar como angiogénesis de tumor, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatorio, arteroesclerosis> enfermedades de la piel tales como psoriásis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, pecho, pulmón, pancreático, próstata, colón y epidermoide . Las composiciones farmacéuticas presentes son formuladas comúnmente para proveer una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención como el ingrediente activo o una sal aceptable farmacéuticamente, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado del mismo. En donde se desee, las composiciones farmacéuticas contienen una sal aceptable farmacéuticamente y/o complejo de coordinación de la misma y uno o más excipientes, portadores aceptables farmacéuticamente en los que se incluyen diluyentes y rellenos sólidos inertes, diluyentes, en los que se incluyen solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, mejoradores de permeación, solubilizadores y adyuvantes. Las composiciones farmacéuticas presentes pueden ser administradas solas o en combinación con uno o más de otros agentes, que también son administrados comúnmente en forma de composiciones farmacéuticas. En donde se desee, los compuestos presentes y otro(s) agente (s) pueden ser mezclados a una preparación o ambos componentes pueden ser formulados en preparaciones separadas para usarlas en combinación separadamente o al mismo tiempo. En algunas modalidades, la concentración de uno o más de los compuestos provistos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención es menor de 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% ^ 10%/ 9%/ 8/ 7% r 6%/ 5%/ 4%/ 3% 2% * 1% 0.5%/ 0.4%/ 0.3%/ 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03¼,, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002% o 0.001% en peso/peso, peso/volumen ! o volumen/volumen. En algunas modalidades, la concentración de uno o m'ás de los compuestos de la presente invención es mayor del 90%, 8.0%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% , 19!% 18.75%, 18.50%, 18.25%, 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25%, 17% 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25%, 15% 14.75%, 14.50%, 1 .25%, 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13|% 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25%, 11% 10.75%, 10.50%, 10.25%, 10%, 9.75%, .9.50%, 9.25%, 9%, 8.75% 8.50%, 8.25%, 8%, 7.75%, 7.50%, , 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6*.25% 6%, 5.75%, 5.50% / 5 · 25 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75% 3 · 50*s , 3.25*s , 3 2.75%, 2.50%, . 5 2 1 · 75¦¾ / 1.50"S/ 1.25% 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0. 2%, 0 .1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06% 0.05%, 0.04%, 0 .03%, 0. ,02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0 .007% 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0. 0009% 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% o 0.0001% peso/peso, peso/volumen o volumen/volumen. En algunas modalidades, la concentración de uno o más de los compuestos de la presente invención está en el intervalo de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 50%, aproximadamente 0.001% a aproximadamente 40%, aproximadamente 0.01% a aproximadamente 30%, aproximadamente 0.02% , a aproximadamente 29%, aproximadamente 0.03% a aproximadamente 28%, aproximadamente 0.04% a aproximadamente 27%, aproximadamente 0.05% a aproximadamente 26%, aproximadamente 0.06% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0.07% a aproximadamente 24%, aproximadamente 0.08% a aproximadamente 23%, aproximadamente 0.09% a aproximadamente 22%, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 21%, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0.3% > a aproximadamente 19%, aproximadamente 0.4% a aproximadamente I 18%, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 17%, aproximadamente 0.6% a aproximadamente 16%, aproximadamente 0.7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0.8% a aproximadamente 14%, aproximadamente 0.9% a aproximadamente 12%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10% peso/peso, peso/volumen o volumen/volumen. En algunas modalidades, la concentración de uno o más de los compuestos de la presente invención está en el intervalo de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10%, i aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0.02% a aproximadamente 4.5%, aproximadamente 0.03% ( a aproximadamente 4%, aproximadamente 0.04% a aproximadamente 3.5%, aproximadamente 0.05% a aproximadamente 3% , aproximadamente 0.06% a aproximadamente- 2.5%, aproximadamente 0.07% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0.08% a aproximadamente 1.5%, aproximadamente 0.09% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.9% peso/peso, peso/vo^men o volumen/volumen. En algunas modalidades, la cantidad del uno o más compuestos de la presente invención es menor o igual a lOg, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g o 0.0001 g. En algunas modalidades, la cantidad de uno o más de los compuestos de la presente invención es más de 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25,g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5 g, 3g, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 18 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g o l0 g. En algunas modalidades la cantidad de uno o más de los compuestos de la presente invención está en el intervalo de 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g o 1-3 g. Los compuestos de acuerdo con la invención son efectivos en un intervalo de dosificación amplio. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, se pueden usar dosificaciones de 0.01 a 1000 mg, de 0.5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por dia y de 5 a 40 mg por día, son ejemplos de dosificaciones que pueden ser usadas. Una dosificación ejemplar es de 10 a 30 mg por dia. La dosificación exacta dependerá de la ruta de administración, la forma en la cual el compuesto es administrado, el sujeto a ser tratado, el peso corporal del sujeto a ser tratado y la preferencia y experiencia del médico que atiende. I A continuación se describen composiciones farmacéuticas ejemplares no limitantes y métodos para preparación de los mismos.

Composiciones farmacéuticas para administración oral. En algunas modalidades, la invención provee una composición farmacéutica para administración oral que contiene un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico apropiado para administración oral. En algunas modalidades, la invención provee un composición farmacéutica sólida para administración oral qüe contiene (i) una cantidad efectiva de un compuesto de la ! presente invención; opcionalmente (ii) una cantidad efectiva de un segundo agente y (iii) un excipiente farmacéutico apropiado para administración oral. En algunas modalidades, la composición contiene además: (iv) una cantidad efectiva de un tercer agente . i En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica liquida apropiada para consumo oral. Composiciones farmacéuticas de la invención apropiadas para administración oral pueden ser presentadas como formas de dosificación discretas,- tales como cápsulas, sacos, o tabletas o líquidos o atomizaciones en aerosol que contienen cada una, una cantidad predeterminada de un ingrediente activo como un polvo o en gránulos, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión aceite en agua, o una emulsión líquida agua en aceite. Tales formas de dosificación pueden ser preparadas mediante cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de traer el ingrediente activo en asociación con el portado¡r, que constituye uno o más ingredientes necesarios. En . general, las composiciones son preparadas al mezclar uniforme e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si tes necesario, formar el producto a la presentación deseada. Por ejemplo, una tableta puede ser preparada mediante compresión: o i moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Tabletas comprimidas pueden ser preparadas al comprimir en una máquina apropiada el ingrediente activo en una forma que fluye libremente tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezcládo con un excipiente tal como pero no limitado a un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un agente tensioactivo o i dispersante. Tabletas moldeadas pueden ser fabricadas mediante moldeo en una máquina apropiada de una mezcla del compuesto pulverizado humectado con un diluyente liquido inerte. j Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden un ingrediente activo, puesto que el agua puede facilitar la desagregación de algunos compuestos. Por ejemplo, se puede agregar agua (por ejemplo, 5%) en las artes farmacéuticas cómo medio para simular almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como vida en almacenamiento o la estabilidad de formulaciones con el paso del tiempo. Composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención pueden ser preparadas utilizando ingredientes anhidros o ingredientes que contienen baja humedad y condiciones de baja humedad o baja humectación. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención que contienen lactosa se pueden hacer anhidras si se espera contacto sustancial con humectación y/o humedad durante la manufactura, empaque y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra puede ser fabricada y almacenada, de tal manera que se mantiene su naturaleza anhidra. Asi, las composiciones anhidras pueden ser empacadas utilizando materiales conocidos para impedir la exposición al agua de tal manera que pueden ser incluidas en kits de formulación apropiados. Ejemplos de empaque apropiado incluyen pero no están limitados a hojas metálicas selladas herméticamente, plástico o los semejantes, recipientes de dosis unitaria, paquetes vesiculares y paquetes de bandas. Un ingrediente activo puede ser combinado' en mezcla intima con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de combinación farmacéutica convencionales . El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. En la preparación de la composiciones para una forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales pueden ser empleados como portadores, tal como por ejemplo agua, glicolés, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadorés, agentes colorantes y los semejantes en el caso de preparaciones liquidas orales (tales como suspensiones, soluciones . y elixires) o aerosoles o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa nitro-cristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes puden ser usados en el caso de preparaciones sólidas orales, en algunas modalidades sin el uso de lactosa. Por ejemplo, portadores apropiados incluyen polvos, cápsulas y tabletas, con las preparaciones orales sólidas. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar . Aglutinantes apropiados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen pero no están limitados a almidón de maiz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, alginato de sodio, ácido alginico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa calcio, carboximetil celulosa de sodio) , polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil metil celulosa, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos. Ejemplos de rellenos apropiados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación reveladas en la presente incluyen pero no están limitadas a talcp, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de los mismos.

Los desintegrantes pueden ser usados en las : composiciones de la invención para proveer tabletas que ¡se desintegran cuando son expuestas a un medio ambiente acuoso. Demasiado desintegrante puede producir tabletas que se pueden desintegrar en la botella. Demasiado poco puede sjer insuficiente para que se presente la desintegración y puede a|si alterar la velocidad y extensión de liberación del (los) ingrediente ( s ) activo (s) de la forma de dosificación. Asi, una cantidad suficiente de desintegrante que no es demasiado póca ni demasiado para alterar perjudicialmente la liberación del (los) ingrediente ( s ) activo (s) puede ser usada para formar las formas de dosificación de los compuestos revelados en la presente. La cantidad de desintegrante usado puede variar en base al tipo de formulación y modo de administración y puede ser fácilmente discernible para aquéllos de habilidad ordinaria en el arte. Aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15% en peso de desintegrante o aproximadamente 1 a aproximadamente 5% 'en peso de desintegrante, puede ser usado en la composición farmacéutica. Los desintegrantes que pueden ser usados para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de I la invención incluyen pero no están limitados a agar-agar, ácido alginico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodio, crospovidona, polacrilin potasio, glicolato almidón de sodio, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcilla, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de los mismos . Lubricantes que pueden ser . usados para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen pero no están limitados a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maiz y aceite de soya<) , estearato de zinc, oleato de etilo, etil laureato, agar o mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo un gel de sílice siloide, un aerosol coagulado de sílice sintética o mezclas de los mismos. Un lubricante puede opcionalmente ser agregado, en una cantidad de menos ¡de aproximadamente 1% en peso de la composición farmacéutica. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elíxires para administración oral, el ingrediente activo esencial en el mismo puede ser combinado con varios agentes endulzantes o saborizantes, materia colorante o tintes y si se desea, agentes emulsificantes y/o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de los mismos. Las tabletas pueden estar sin recubrir o pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el sistema gastrointestinal y proveer mediante esto una acción sostenida en un periodo más largo. Por ejemplo, un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo puede ser usado. Formulaciones para uso oral pueden también ser presentadas como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Un surfactante que puede ser usado para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluye pero no está limitado a surfactantes hidrofílicos, surfactantes lipofílicos y mezclas de los mismos. Esto es, se puede emplear una mezcla de surfactantes hidrofílicos, una mezcla de surfactantes lipofílicos o una mezcla de por lo menos un surfactante hidrofílico y por lo menos un surfactante lipofílico. Un surfactante hidrofílico apropiado puede en general tener un valor de HLB de por lo menos 10, mientras que surfactantes lipofílicos apropiados pueden en general tener un valor de HLB menor de aproximadamente 10. Un parámetro empírico usado para caracterizar la hidrofilicidad e hidrofobicidad relativa de compuestos anfifílicos no iónicos es el equilibrio hidrofílico-lipofílico (valor de "HLB") . Los surfactantes con valores de HLB más bajos son más lipofilicos o hidrofóbicos y tienen mayor solubilidad en aceite, mientras que los surfactantes con valores de HLB más altos son más hidrofílicos y tienen mayor solubilidad en soluciones acuosas. Los surfactantes hidrofílicos son en general considerados aquéllos compuestos que tienen un valor de HLB mayor de aproximadamente •10, también como compuestos aniónicos, catiónicos o switeriónicos para los cuales la escala de HLB no es en general aplicable. Similarmente, los surfactantes lipofilicos (esto es, hidrofóbicos) son compuestos que tienen un valor de HLB menor o igual a aproximadamente 10. Sin embargo, el valor de HLB de un surfactante es solamente una guía aproximada usada en general para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas. Los surfactantes hidrofílicos pueden ser ya sea iónicos o no iónicos. Surfactantes iónicos apropiados incluyen pero no están limitados a sales de alquilamoni ; sales de ácido fusídico; derivados de ácido graso de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos ; derivados de glicerina de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y ' lisolecitinas hidrogenadas; fosfolípidos y derivados de los mismos; lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de ésteres de ácido graso de carnitina; sales de alquilsulfato; sales de ácido graso; docusato de sodio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- y .di- acetilados de mono- y di- gliceridos; mono- y di- glicéridos suxinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- y di- glicéridos y mezclas de los mismos. ! En el grupo mencionado anteriormente, los surfactantes iónicos incluyen a manera de ejemplo: lecitinas, lisolecitinas , fosfolípidos, lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de ésteres de ácido graso de carnitina; sales de alquilsulfato; sales de ácido graso; docusato de sodio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- y di-acetilados de mono- y di- gliceridos; mono- y di- glicéridos suxinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- y di- glicéridos y mezclas de los mismos. Los surfactantes . iónicos pueden ser las formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato, lactiláto de estearoilo, monoglicéridos suxinilados, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilados de mono/diglicéridos, ésteres ,de ácido cítrico de mono/diglicéridos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, lauril sulfato, teracecil sulfato, docusato, lauroil carnitinas, palmitoil carnitinas, miristoil carnitinas y sales y mezclas de los mismos. Surfactantes no iónicos hidrofilicos pueden incluir pero no están limitados a alquilglucósidos ; alquilmaltósidos ; alquiltioglucósidos, lauril macrogolglicéridos ; polioxialquilen alquil éteres tales como polietilen glicol alquil éteres; polioxialquilen alquilfenoles tales como polietilen glic'ol alquilfenoles ; ésteres de ácido graso de polioxialquilen alquilfenol tales como monoésteres de ácidos grasos de polietilen glicol y diésteres de ácidos grasos de polietilen glicol; ésteres de ácido graso de polietilen glicol glicerol; ésteres de ácido graso de poliglicerol ; ésteres de ácido graso de polioxialquilen sorbitan tales como ésteres de ácido graso de ácido graso de polietilen glicol sorbitan; productos de transesterificación hidrofilicos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de glicéridos, aceites i vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos 1 y i-esteróles; polioxietilen esteróles, derivados y análogos de los mismos; vitaminas, polioxietiladas y derivados de las mismas; copolimeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno y mezclas de los mismos; ésteres de ácido graso de polietilen glicol sorbitan y productos de transesterificación hidrofilicos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de triglicéridos, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, etilen glicol, polietilen glicol, sorbitol, propilen glicol, pentaeritritol o un sacárido. Otros surfactantes no iónicos hidrofilicos incluyen, sin limitación, laurato de PEG-10, laurato de PEG-12, laurato de PEG-20, laurato de PEG-32, d'ilaurato de PEG-32, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, oleato de PEG-20, dioleato de PEG-20, oleato de PEG-32, oleato de PEG-200, oleato de PEG-400, estearato de PEG-15, diestearato de PEG-32, estearato de PEG-40, estearato de PEG-100, dilaurato de PEG-20, gliceril trioleato de PEG-25, dioleato de PEG-32, gliceril laurato de PEG-20, gliceril laurato de PEG-30, gliceril estearato de PEG-20, gliceril oleato de PEG-20, gliceril oleato de PEG-30, gliceril laurato de PEG-30, gliceril laurato de PEG-40, aceite de kernel de palma PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-50, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-35, aceite de ricino PEG-60, aceite de ricino hidrogenado PEG-40, aceite de ricino . hidrogenado PEG-60, aceite de maíz PEG-60, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-6, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-8, laurato de poligliceril-10, colesterol PEG-30, fito esterol PEG-25, esterol de soya PEG-30, trioleato de PEG-20, oleato de sorbitan de PEG-40, laurato de sorbitan de PEG-80, polisorbate 20, polisorbate 80, lauril éter de POE-9, lauril éter dé POE 23, oleil éter de POE-10, oleil éter de POE-20, estearil éter de POE-20, tocoferil suxinato de PEG-100, colesterol de PEG-24, oleato de poligliceril-10, tween-40, •tween-60, monoesterato de sacarosa, monolaureato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, nonil fenol serie PEG-10-10, octil fenol serie PEG-15-100 y poloxámeros. Surfactantes lipofilicos apropiados incluyen, a manera de ejemplo solamente: alcoholes grasos; ásteres de ácido graso de glicerol; ásteres de ácido graso de glicerol acetilados; ásteres de ácidos grasos de alcohol inferior; ásteres de ácido graso de propilen glicol, ásteres de ácidos grasos de sorbitan, ásteres de ácido graso de polietilen glicol sorbitan; esteróles y derivados de esterol; esteróles polioxietilados y derivados de esterol; alquil éteres de polietilen glicol; ásteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados de ácido láctico de mono- y di- glicéridos; productos de transesterificación hidrofóbicos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles; vitaminas/derivados de vitaminas solubles en aceite y mezclas de los mismos. En este grupo, los surfactantes lipofilicos preferidos incluyen ésteres de ácido graso de glicerol, ésteres de ácido graso de propilen glicol y mezclas de los mismos o son productos de transesterificación hidrofóbicos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos . ¡ En una modalidad, la ¦ composición puede incluir un solubilizador para asegurar buena solubilización y/o disolución del , compuesto de la presente invención y- para minimizar la precipitación del compuesto de la presente invención. Esto puede ser especialmente importante para composiciones para uso no oral, por ejemplo composiciones para inyección. Un solubilizador puede también ser agregado para incrementar la solubilidad del fármaco hidrofílico y/u otros componentes, tales como surfactantes o para mantener la composición como una solución o dispersión estable u homogénea. ¡ Ejemplos de solubilizadores apropiados incluyen pero no están limitados a los siguientes: alcoholes y polioles, tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilen glicol, propilen glicol, butandioles e isómeros- de los mismos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manito'l, transcutol, dimetil isosorbato, polietilen glicol, polipropilen glicol, polivinilalcohol , hidroxipropil metilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados ¡de i ciclodextrinas; éteres de polietilen glicoles que tienen ¡un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tales como PEG éter de tetrahidrofurfuril alcohol (glucofurol) o metoxi PEG; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno tales como 2-pirrolidona, 2-piperido a, . epsilon . -caprolactama, N-alquilpirrolidona, N- I hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; ésteres tal como propionato de etilo, tributilcitrato, acetil trietilcitrato, acetil tributil citrato, trietilcitrato, oleajto de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilen glicol, diacetato de' propilen glicojl, e-caprolactona e isómeros de los mismos, d-valerolactona e isómeros de la misma, ß-butirolactona e isómeros de la misma; y otros solubilizadores conocidos en el arte, tales como dimetil acetamida, dimetil · isosorbato, N-metil pirrolidonas , monooctanoina, monoetil éter de dietilen glicol y agua. Mezclas de solubilizadores pueden también ser usada's. Ejemplos incluyen pero no están limitados a triacetina, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil ciclodextrinas , etanol, polietilen glicol 200- 100, glucofurol, transcutol, propilen glicol y dimetil •isosorbato. Solubilizadores particularmente preferidos incluyen sorbitol, glicerol, ' triacetina, alcohol etílico, PEG-400, glucofurol y propilen glicol. La cantidad de solubilizador que puede ser incluida no está limitada en particular. La cantidad de un solubilizador dado puede estar limitada a una cantidad bioaceptable, que puede ser determinada fácilmente por aquel de habilidad en el arte. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizadores bastante en exceso de cantidades bioaceptables, por ejemplo para maximizar la concentración del fármaco, con el solubilizador en exceso removido antes de proveer la composición a un paciente utilizando técnicas convencionales tales como destilación o evaporación. Asi, si está presente, el solubilizador puede estar en una proporción en peso de 10%, 25%, 50%, 100% o hasta aproximadamente 200% en peso, en base al peso combinado del fármaco y otros excipientes. Si se desea, cantidades muy pequeñas de solubilizador pueden también ser usadas, tales como 5%, 2%, 1% o aún menos. Comúnmente, el solubilizador puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 100%, más comúnmente alrededor de 5% a aproximadamente 25% en peso'. . La composición puede incluir además uno o más aditivos y excipientes aceptables farmacéuticamente. Tales aditivos y excipientes incluyen, sin limitación, agentes dés-adherentes, agentes anti-espumantes, agentes reguladores del pH, poliimeros, antioxidantes, conservadores, agentes quelantes, viscomoduladores , tonicificadores , saborizantes , colorantes, odórificantes , opacificantes , agentes de suspensión, aglutinantes, rellenos, plastificantes, lubricantes y mezclas de los mismos. , Además, un ácido o una base puede ser incorporado a la composición para facilitar el procesamiento, para mejorar la estabilidad o por otras razones. Ejemplos de bases aceptables farmacéuticamente incluyen aminoácidos, ésteres de aminoácidos, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato hidrógeno de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio aluminio, silicato de aluminio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de magnesio aluminio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, trimetilamina, tris (hidroximetil) aminometano (TRIS) y los semejantes. También apropiadas son bases que son sales de un ácido aceptable farmacéuticamente, tal como ácido acético, ácido acrilico, ácido adipico, ácido alginico, ácido alcansulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido suxínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluensulfónico, ácido úrico y los semejantes. Sales de ácidos polipróticos, tales como fosfato de sodio, fosfato hidrógeno de disodio y fosfato de dihidrógeno de sodio pueden también ser usados. Cuando la base es una sal, el catión puede ser cualquier catión conveniente y aceptable farmacéuticamente, tal como amonio, metales alcalinos, metales alcalinotérreos y los semejantes. Ejemplos pueden incluir pero no están limitados a sodio, potasio, litio, magnesio, calcio; y amonio. i Los ácidos apropiados son ácidos orgánicos ¡ o inorgánicos aceptables farmacéuticamente. Ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y los semejantes. Ejemplos de ácidos orgánicos apropiados incluyen ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcansulfónicos , aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metalsulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido suxínico^ ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluensulfónico, ácido úrico y los semejantes. Composiciones Farmacéuticas para inyección. 1 En algunas modalidades, la invención provee una composición farmacéutica para inyección que contiene ¦ un compuesto de ¡ la presente invención' y un excipiente farmacéutico apropiado para inyección. Componentes y cantidades de agentes en las composiciones son como se describen- en la presente. Las formas en las cuales las nuevas composiciones de la presente invención pueden ser incorporadas pata administración mediante inyección incluyen suspensiones acuosas o de aceite o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuate, también como elixires, mánitol, dextrosa o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina son también convenientemente usadas para inyección. También se pueden emplear etanol, glicerol, propilen glicol, polietilen glicol líquido y los semejantes (y mezclas apropiadas de los mismos) , derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo mediante el uso !de un recubrimiento, tal como lecitina, para el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes . La prevención de la acción ;de microorganismos se puede efecutuar mediante varios agentes antibacterianos y antifungales , por ejemplo, parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y los semejantes. Soluciones inyectables estériles son preparadas 'al incorporar el compuesto de la presente invención en la cantidad requerida en el solvente apropiado Con varios otros ingredientes como se enumera anteriormente, como se requiera, seguido por esterilización filtrada. En general, las dispersiones son preparadas al incorporar los varios ingredientes activos esterilizados a un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquéllos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para preparación de soluciones inyectables estériles, ciertos métodos deseables de preparación son técnicas de secado al vacío y congelación-secado que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución previamente filtrada estéril de la misma. Composiciones farmacéuticas para administración tópica (por ejemplo, transdérmica) . En algunas modalidades, la invención provee una composición farmacéutica para administración transdérmica que contiene un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico apropiado para administración transdérmica. Las composiciones de la' presente invención pueden ser formuladas en preparaciones en formas sólida, semisólida o líquida apropiadas para administración local o tópica, tales como geles, gelatinas solubles en agua, cremas, locionés, suspensiones, espumas, polvos, pastas aguadas, pomadas, soluciones, aceites, pastas, supositorios, atomizaciones, emulsiones, soluciones salinas, ' soluciones a base de dimetilsulfóxido (DMSO) . En general, portadores con densidades más altas son aptos de proveer un área con una exposición prolongada a los ingredientes activos. En contraste, una formulación en solución puede proveer una exposición más inmediata del ingrediente activo al área escogida. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes sólidos o en fase de gel apropiados, que son compuestos que permiten penetración incrementada de o ayudan' en la administración de moléculas terapéuticas a través de la barrera de permeabilidad stratum corneum de la piel.. Hay muchas de estas moléculas que mejoran la penetración conocidas para aquéllos experimentados en el arte de formulación tópica. Ejemplos de tales portadores i y excipientes incluyen pero no están limitados a humectantes (por ejemplo, urea), glicoles (por ejemplo, propilen glicol) , alcoholes (por ejemplo, etanol), ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico) , surfactantes (por ejemplo, miristato de isopropilo y lauril sulfato de sodio), . pirrolidonas , monolaúrato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por ejemplo, mentol) , aminas, amidas, alcanos, alcandés, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios .azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilen glicoles. Otra formulación ejemplar para uso en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches") . Tales parches transdérmicos pueden ser usados para proveer infusión continua o discontinua de un compuesto de la presente invención en cantidades controladas, ya sea con o sin otro agente. La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en el arte. Véase, por ejemplo Patentes Estadounidenses Nos. 5, 023,"252, 4, 992, 445 y 5, 001,139. Tales parches pueden s|er construidos para administración continua, pulsátil o sob|re demanda de agentes farmacéuticos. Composiciones farmacéuticas para inhalación . Composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos aceptables farmacéuticamente o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones liquidas o sólidas pueden contener excipientes aceptables farmacéuticamente apropiados como se describe supra . Preferiblemente, las composiciones son administradas por ,1a ruta oral o ruta nasal respiratoria para efecto local 1 o sistémico. Composiciones en de preferencia solventes aceptables farmacéuticamente pueden ser nebulizadas mediante el uso :de i gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede ser anexado a una tienda o tapón de máscara facial o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden ser administradas, de preferencia oral o nasalmente, de dispositivos que proporcionan la formulación de manéra apropiada. Otras composiciones farmacéuticas . Las composiciones farmacéuticas pueden también ser preparadas a partir de composiciones descritas en la presente y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente apropiados para administración sublingual, bucal, rectal, intraósea, intraocular, intranasal, epidural o intraespinal . Preparaciones para tales composiciones farmacéuticas son bien conocidas en el arte. Véase, por ejemplo, Anderson, Philip 0.; Knoben, James E.; Troutmah, illiam G, eds . , Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, cGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principies of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 19.90; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Phar aceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopeoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London 1999) ; todas las cuales son > incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. La administración de los compuestos o composición farmacéutica de la presente invención puede ser efectuada mediante rutas intraduodenales, inyección parenteral (en las que se incluyen intravenosa, intraarterial , subcutánea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusión) , tópica (por ejemplo, aplicación transdérmica ) , administración rectal, vía administración local mediante catéter o stent o por medio de inhalación. Los compuestos püeden también ser administrados intraadiposalmente o intratecalmente . La cantidad del compuesto administrado será dependiente del mamífero que es tratado, la severidad de la alteración o condición, la velocidad de administración, 'la disposición del compuesto y la discreción del médico que atiende. Sin embargo, una dosificación efectiva está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, ' preferiblemente alrededor de 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en una sola dosis o dosis divididas. Para un humano de 70 kg, esta cantidad sería aproximadamente 0.05 a 7 g/día, de preferencia aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunas instancias, niveles de dosificación menores que el límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que apropiados, en tanto que en otros casos dosis todavía más grandes pueden ser empleadas sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, por ejemplo, al dividir tales dosis más grandes en varias dosis pequeñas para administración en todo el día . .En algunas modalidades, un compuesto de la invención es administrado en una sola dosis. Comúnmente, tal administración será mediante inyección, por ejemplo inyección intravenosa, con el fin de introducir el agente rápidamente. Sin embargo, otras rutas pueden ser usadas como sea apropiado. Una sola dosis de un compuesto de la invención puede también ser usada para tratamiento de una condición aguda. En algunas modalidades, un compuesto de la invención es administrado en múltiples dosis. La dosificación puede ser aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o más de seis veces al día. La dosificación puede ser aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una 'vez a la semana o una vez un día si y un día no. En otra modalidad, un compuesto de la invención y otro agente son administrados conjuntamente alrededor de una vez al día aproximadamente seis veces al día. En otra modalidad, la administración del compuesto de la invención y el agente continúa por menos de aproximadamente 7 días. En todavía otra modalidad, la administración continúa por más de aproximadamente 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses o ,ún año. En algunos casos, la dosificación continua es obtenida y mantenida por tanto tiempo como sea necesario. La administración de los agentes de la invención puede proseguir por tanto tiempo como sea necesario. En algunas modalidades, un agente de la invención es administrado por más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 o 28 días. En algunas modalidades, un agente de la invención es administrado por menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 día. En algunas modalidades, un agente de la invención es administrado crónicamente en una base en marcha, por ejemplo para el tratamiento de efectos crónicos. Una cantidad efectiva de un compuesto de la invención puede ser administrada ya sea en una sola dosis o múltiples dosis mediante cualquiera' de los modos de administración aceptados de agentes que tienen utilidades similares, en ios que se incluyen rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópicamente o como un inhalante. Las composiciones de la invención pueden también ser administradas vía un dispositivo impregnado o recubierto tal como un stent, por ejemplo, o un polímero cilindrico arteria-insertado. Tal método de administración puede por ejemplo ayudar en la prevención o mejora de restenósis enseguida de procedimientos tales como angioplastía de globo. Sin estar limitados por la teoría, los compuestos de la invención pueden frenar o inhibir la migración y proliferación de células ;de músculo liso en la pared arterial que contribuye a ¦ la i restenósis. Un compuesto de la invención puede ser administrado, por ejemplo mediante administración local de los montantes de un stent, de un injerto de stent, de injertos o ! de la cubierta o envolvente de un stent. En algunas modalidades, un compuesto de la invención es mezclado con una matriz. Tal matriz puede ser una matriz polimérica y puede servir para pegar el compuesto al stent. Matrices poliméricas apropiadas para uso incluyen por ejemplo poliésteres o copoliésteres ¡ a base de lactona tales como polilactato, policaprolactonglicolato, poliortoésteres , polianhídridos, poliaminoácidos, polisacáridos, polifosfacenos, copolimeros de poli (éter-éster) (por ejemplo PEO-PLLA) ; polidimetilsiloxano, poli ( etileno-acetato de vinilo) , polímeros o copolimeros a base de acrilato (por ejemplo, polihidroxietil metilmetacrilat'o, polivinil pirrolidinona ) , polímeros fluorados tales como politetrafluoroetileno y ásteres de celulosa. Las matricjes apropiadas pueden ser no degradantes o se pueden degradar con el paso del tiempo, liberando los compuesto o el compuesto. Los compuestos de la invención pueden ser aplicados a la superficie del stent mediante varios métodos tales como recubrimiento por inmersión/centrifugación, recubrimiento por atomización, recubrimiento por inversión y/o recubrimiento con brocha. Los compuestos pueden ser aplicados en un solvente y se puede permitir que el solvente se evapore, formando así una capa del compuesto sobre el stent. Alternativamente, el compuesto puede estar ubicado en el cuerpo del stent o injerto, por ejemplo en microcanales o microporos . Cuando está implantado, el compuesto se difunde fuera del cuerpo del stent para ponerse en contacto con la pared arterial. Tales stents pueden ser preparados al sumergir un stent manufacturado para contener tales micropor'os o microcanales a una solución del compuesto de la invención en un solvente apropiado, seguido por evaporación del solvente. El fármaco en exceso sobre la superficie del stent puede ser removido vía un breve lavado de solvente adicional. En todavía otras modalidades, los compuestos de la invención pueden ser enlazados covalentemente a un stent o injerto. Un enlazador covalente puede ser usado que se degrada in vivo, conduciendo a la liberación del compuesto de la invención. Cualquier enla'ce bio-labil puede ' ser usado para tal propósito, tal como enlaces de éster, amida o anhídrido. Los compuestos de la invención pueden adicionalmente ser administrados . intravascularmente de un globo usado durante la angioplastia . La administración extravascular de los compuestos vía el pericardio o vía aplicación adventicia de formulaciones de la invención puede* también ser efectuada para disminuir la restenósis. Una variedad de dispositivos de stent que pueden ser usados como se describe, son revelados por ejemplo en las siguientes referencias, todas las cuales son incorporadas en la presente por referencia: Patente Estadounidense No. 5451233; Patente Estadounidense No. 5040548; Patente Estadounidense No. 5061273; Patente Estadounidense No. 5496346; Patente Estadounidense No. 5292331; Patente Estadounidense No. 5674278; Patente Estadounidense No. 3657744; Patente Estadounidense No. 4739762; Patente Estadounidense No. 5195984; Patente Estadounidense No. 5292331; Patente Estadounidense No. 5674278; Patente Estadounidense No. 5879382; Patente Estadounidense No. 6344053. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en dosificaciones. Es conocido en el arte que debido a la variabilidad inter-sujeto en farmacocinética del compuesto, la individualización del régimen de dosificación es necesaria para una terapia óptima. La dosificación para un compuesto de la invención se puede encontrar mediante experimentación de rutina a la luz de la presente revelación. Cuando un compuesto de la invención es administrado en una composición que comprende uno o más agentes y el agente tiene una vida media más corta que el compuesto de la invención, las formas de dosificación unitaria del agente y el compuesto de la invención pueden ser ajustadas de conformidad. La composición farmacéutica presente puede por ejemplo estar en una forma apropiada para administración oral como una tableta, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como una pomada o crema o para administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias apropiadas para una sola administración de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, portadores, adyuvantes medicinales o farmacéuticos, etc. ¦ ' i Formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones del compuesto activo en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones dé propilen glicol o dextrosa acuosas. Tales formas .e dosificación pueden ser" apropiadamente reguladas en el pH, si se desea. La actividad' de los compuestos de la presente invención puede ser determinada mediante el siguiente procedimiento, también como el procedimiento descrito en los ejemplos posteriormente en la presente. La actividad de la cinasa es determinada al medir ' la incorporación de y-33¡P-fosfato de ?-33?-??? sobre el sustrato His marcado N-termina , que es expresado en E. coli y es purificado mediante métodos convencionales, en presencia de la cinasa. El análisis se lleva a cabo en una placa de polipropileno de 96 cavidades. La mezcla de incubación (100 pL) comprende Hepes 25 mM, pH 7.4, MgCl2 ,10 mM, ß-glicerolfosfato 5 mM, Na-ortovanadato 100 µ?, DTT 5 mM, i cinasa 5 nM y sustrato 1 µ?. Los inhibidores son suspendidos jen DMSO y todas las reacciones, en los que se incluyen los testigos se llevan a cabo a . una concentración final de DMSO 'al 1%. Las reacciones son iniciadas - mediante la adición de ATP jlO µ? (con 0.5 Ci y-33P-ATP/cavidad) e incubadas a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agrega un volumen igual de TCA al 25% para detener la reacción y precipitar las proteínas. Las proteínas precipitadas son atrapadas sobre placas de filtro de fibra de vidrio B y el ATP marcado en exceso lavado utilizando un dispositivo cosechador Tomtec MACH III. Se permite que las i placas se sequen en aire antes de agregar 30 L/cavidad de Packard Microscint 20 y las placas son contadas utilizando un dispositivo Packard TopCount. ! La invención también provee kits. Los kits incluyen un compuesto o compuestos de la presente invención como ¡se describe en la presente en un empaque apropiado y material escrito que puede incluir instrucciones para uso, discusión de estudios' clínicos, listado de efectos secundarios y los semejantes. Tales kits pueden también incluir información, tales como referencias de literatura científica, materiales ele inserto de empaque, resultados de pruebas clínicas y/o resúmenes de estos y los semejantes, que indican o establecen las actividades y/o ventajas de la composición y/o que describen la dosificación, administración, efectos secundariojs , interacciones de fármaco u otra información útil al proveedor del cuidado de la salud. Tal información puede estar basada en los resultados de varios estudios, por ejemplo estudios utilizando animales experimentales que involucran modelos ;in vivo y estudios a base de pruebas clínicas humanas. El k!it puede contener además otro agente.. En algunas modalidades, el compuesto de la presente invención y el agente son - provistos como composiciones separadas en recipientes separados en el kit. En algunas modalidades, el compuesto de la presente invención y el agente son provistos como una sola composición dentro de un recipiente en el kit. Empaque apropiado y artículos adicionales para uso (por ejemplo, copa de medición para preparaciones líquidas, envoltura de hoja metálica para mnimizar la exposición al aire y los semejantes) son conocidos en el arte y pueden estar incluidos en el ' kit. Los kits descritos en la presente pueden ser provistos, comercializados y/o promovidos a los proveedores de la salud, en los que se incluyen médicos, enfermeras, farmacéuticos, oficiales de formularios y los semejantes. Los kits pueden también en algunas modalidades ser comercializados directamente al consumidor .

MÉTODOS La invención también provee métodos para usar los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención para tratar condiciones de enfermedad, en las que se incluyen pero no limitadas a enfermedades asociadas con el mal funcionamiento de uno o más tipos de PI3 cinasa. Una descripción detallada de condiciones y alteraciones moderadas por la actividad de cinasa ????d es resumida en Sadu et al., WO 01/81346, que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad para todos los propósitos.

Los métodos de tratamiento provistos en la presente, comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto- de la invención. En una modalidad, la presente invención provee un método para el tratamiento de una alteración de inflamación, en las que se incluyen enfermedades autoinmunes en un mamífero. El método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvató, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo . Ejemplos de enfermedades autoinmunes incluyen pero no están limitadas a encefalomielitis diseminada aguda (ADE i) , enfermedad de Addison, síndrome de anticuerpo antifosfolípido (APS) , anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, Diabetes mellitus (tipo I) , síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS), enfermedad de Hashimoto, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome ele opsoclonus mioclonus (OMS) , neuritis óptica, tiroiditis de Ord, pénfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, psoriásis, artritis reumatoide, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasü, ateritis temporal (también conocida como "arteritis de célula gigante"), anemia . hemolítica autoinmune caliente, granulom'atosis de Wegener, alopecia universalis, enfermedad de Chagas, síndrome ' de fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotonía, sarcoidosis, escleroderma, colitis ulcerativa, vitiligio y vulvodinia. Otras alteraciones incluyen alteraciones de resorción de hueso y trombosis. En algunas modalidades, el método para el .tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes comprende administrar al sujeto (por ejemplo, un mamífero) una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de 'la presente invención que inhiben selectivamente PI3K-5 y/o ??3?-? en comparación con todas las otras cinasas de PI3 tipo I'. Tal inhibición selectiva de PI3K-5 y/o ??3?-? puede ser ventajosa para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o condiciones descritas en la presente. Por ejemplo, la inhibición selectiva de PI3K-5 puede inhibir respuestas inflamatorias . asociadas con enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmune o enfermedades relacionadas con una respuesta inmune indeseable en las que se incluyen pero !no limitadas a asma, enfisema, alergia, dermatitis, artritis reumatoide, psoriásis, lupus eritematoso o enfermedad ,de injerto contra huésped. La inhibición selectiva de PI3K-5 puede proveer además una reducción en la respuesta ¦ inmune inflamatoria o indeseable sin una reducción concomitante en ila habilidad para reducir infección bacteriana, viral o fungal. La inhibición selectiva tanto de PI3K-5 y ??3?-? puede ser ventajosa para inhibir la respuesta inflamatoria en el sujetó a un grado mayor que el que sería provisto por inhibidores que inhiben selectivamente PI3K-5 o ??3?-? solo. En un aspecto, uno o más de los métodos presentes son efectivos para reducir la producción de anticuerpo especifica de antigeno in vivo por aproximadamente 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 7.5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces, 100 veces, 250 veces, 500 veces, 750 veces o aproximadamente 1000 veces o más. En otro aspecto, uno o más de los métodos presentes son efectivos para reducir la producción de IgG3 y/o IgGM especificas de antigeno in vivo, por aproximadamente2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 7..5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces, 100 veces, 250 veces, 500 veces, 750 veces o aproximadamente 1000 veces o más. En un aspecto, uno o más de los métodos presentes son efectivos para mejorar síntomas asociados con artritis reumatoide en los que se incluyen pero no limitados a una reducción en el hinchamiento de articulaciones, una reducción en los niveles de anti-colágeno en el suero y una reducción ¡en patología de articulaciones tales como resorción del hueso, daño de cartílago, panus y/o inflamación. En otro aspecto, los métodos presentes son efectivos para reducir la inflamación del tobillo por al menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 50%, 60% o aproximadamente 75% a 90%. En otro aspecto, Ios-métodos presentes son efectivos para reducir la inflamación de rodilla por al menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 50%, 60% o aproximadamente 75% a 90%. En todavía otro aspecto, los métodos presentes son efectivos para reducir ios niveles de colágeno anti-tipo II en el suero por al menos aproximadamente 10%, 12%, 15%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 50%, 60%, 75%, 80%, 86%, 87% o aproximadamente 90% o más. En otro aspecto, los métodos presentes son efectivos para reducir puntuaciones de histopatologia de tobillo por aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% o más. En todavía otro aspecto, los métodos presentes son efectivos para reducir puntuaciones de histopatologia de rodilla por aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% o más. En otras modalidades, la presente invención provee métodos para usar los compuestos o composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades respiratorias en las que se incluyen pero no limitadas a enfermedades que afectan los lóbulos del pulmón, cavidad pleural, tubos bronquiales, tráquea, sistema respiratorio superior o los nervios y músculos para respiración. Por ejemplo, se proveen métodos para tratar enfermedad pulmonar obstructiva. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es un término de paraguas para un grupo de enfermedades del sistema respiratorio que están caracterizadas por . la obstrucción o limitación del flujo de aire. Las condiciones incluidas en este término de paraguas son: bronquitis crónica, enfisema y bronquioéctasis . En otra modalidad, los compuestos descritos en la presente son usados para el tratamiento de asma. También, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente pueden ser usados para el tratamiento de endotoxemia y sepsis. En una modalidad, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente son usados para el tratamiento de artritis reumatoide (RA) . En todavía otra modalidad, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente son usados para el tratamiento de dermatitis de contacto o dermatitis atópica. La dermatitis de contacto incluye dermatitis irritante, dermatitis fototóxica, dermatitis alérgica, dermatitis fotoalérgica, urticaria de contacto, dermatitis tipo contacto sistémica y los semejantes. La dermatitis irritante puede ocurrir cuando se usa demasiado de una sustancia sobre la piel o cuando la piel es sensible a cierta sustancia. La dermatitis atópica, algunas veces llamada eccema, es una clase de dermatitis, una enfermedad de la piel atópica. La invención también es concerniente con un método para el tratamiento una alteración hiperproliferativa en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. En algunas modalidades, dicho método es concerniente con el tratamiento de cáncer tal como leucemia mieloide aguda, timo, cerebro, pulmón, célula escamosa, piel, ojo, retinoblastoma, melanoma intraocular, cavidad oral y orofaringeo, vejiga, gástrico, estómago, pancreático, vejiga, pecho, cervical, cabeza, cuello, renal, riñon, hígado, ovario, próstata, colorectal, esofagal, testicular, ginecológica, tiroides, CNS, PNS, SIDA relacionado i (por ejemplo, Linfoma y sarcoma de Kaposi) o cáncer vira;l-inducido. En algunas modalidades, dicho método es concerniente con el tratamiento de una alteración hiperproliferativa jno cancerosa tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) , restenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostética benigna (BPH) ) . La invención también es concerniente con un método para el tratamiento enfermedades relacionadas con vasculogenésis o angiogénesis en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o' derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. En algunas modalidades, dicho método es para el tratamiento una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis de tumor, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eccema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, pecho, pulmón, pancreático, próstata, colon y epidermoide. Los pacientes que pueden ser tratados con compuestos de la presente invención o sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente de dichos compuestos, de acuerdo con los métodos de la presente i invención, incluyen por ejemplo, pacientes que han sido diagnosticados por tener psoriasis; restenosis; aterosclerosis ; BPH; cáncer de pecho tal como carcinoma ductal en tejido de I ducto en una glándula mamaria, carcinomas medulares., carcinomas coloides, carcinomas tubulares y cáncer de pecho inflamatorio; cáncer de ovario, en los que se incluyen tumores de ovario epiteliales tales como adenocarcinoma en el ovario y 'un adenocarcinoma que ha migrado del ovario a la cavidad abdominal; cáncer uterino; cáncer cervical tal cómo adenocarcinoma en la cervix epitelial en los que se incluyen carcinoma de célula escamosa y adenocarcinomas ; cáncer de próstata, tal como un cáncer de próstata seleccionado de .los siguientes: un adenocarcinoma o un adenocarinoma que ha migrado I al hueso; cáncer pancreático tal como carcinoma epitelioide en i el tejido de ducto pancreático y un adenocarcinoma en 'el conducto pancreático; cáncer de vejiga tal como un carcinoma | de célula transicional en vejiga urinaria, carcinomas uroteliales (carcinoma de célula transicional) , tumores en las células uroteliales que revisten la vejiga, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinomas, y cánceres ' de célula pequeña; leucemia tal como leucemia mieloide aguda (A L) , leucemia linfocitica aguda, leucemia linfocitica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de célula vellosa, mielodisplasia, alteraciones mieloproliferativas, leucemia mielógena aguda (AML) , leucemia mielógena crónica (CML) , mastocitosis, leucemia linfocitica crónica (CLL) , mieloma múltiple (MM) , y síndrome mielodisplásico (MDS) ; cáncer de hueso; cáncer de pulmón tal como cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC) , que está dividido en carcinoma de célula escamosa, adenocarcinomas, . y carcinomas sin diferenciar de célula grande, y cáncer de pulmón de célula pequeña; cáncer de piel tal como carcinoma de célula basal, melanoma, carcinoma de célula escamosa y queratosis actínica, que es una condición de la piel que algunas veces se desarrolla a carcinoma de célula escamosa; retinoblastoma del ojo; melanoma cutáneo o intraocular (ojo) ; cáncer de hígado primario (cáncer que empieza en él hígado) ; cáncer de riñon; cáncer tiroide tal como papilar, folicular, medular y anaplásico; linfoma SIDA-relacionado tal como linfoma de célula B grande difuso, linfoma inmunoblástico de célula B y linfoma de célula no escindida pequeño; sarcoma de Kaposi; cánceres viral-inducido en los que se incluyen virus de hepatitis B (HBV) , virus de hepatitis C (HCV) , y carcinoma hepatocelular; cáncer tipo virus infotrópico humano tipo 1 (HTLV-1) y leucemia de célula T adulta/y cáncer de virus de papiloma humano (HPV) y cáncer cervical; cánceres del sistema nervioso central (CNS) tal como tumor de cerebro primario, que incluye gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplásico o glioblastoma multiforme) , oligodendroglioma, ependymoma, meningioma, linfoma, sch annoma, y meduloblastoma; cánceres del sistema nervioso periférico (PNS) tales como neuromas acústicos y tumor de envolvente de nervio periférico maligno (MPNST) en los que se incluyen neurofibromas y schwannomas, citoma fibroso maligno, histocitoma fibroso maligno, meningioma. maligno, mesotelioma maligno y tumor Müleriano mezclado maligno; cáncer de la cavidad oral y orofaringeo tal como cáncer hipofaringeo, cáncer laringeal, cáncer nasofaringeal y cáncer orofaringeo; cánceres de estómago tales como linfomas, tumores estromales gástricos, y tumores carcinoides; cáncer testicular tal como tumores de célula germinal (GCT) , que incluyen seminomas y no seminomas, y tumores estromales gonadales, que incluyen tumores de célula de Leydig y tumores de célula de Sertoli; cáncer de timo tal como timomas, carcinomas timicos, enfermedad de Hodgkin, carcinoides de linfomas no de Hodgkin o tumores carcinoides; cáncer rectal; y cáncer de colon. La invención también es concerniente con un método para el tratamiento de diabetes en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. Además, los compuestos descritos en la presente pueden ser usados para tratar acné. Además, los compuestos descritos en la presente pueden ser usados para el tratamiento de arteriosclerosis, en los que se incluyen aterosclerosis . La arteriosclerosis es un término general que describe cualquier endurecimiento de i arterias medias o grandes. La aterosclerosis es 'el endurecimiento de una arteria específicamente debido a una placa ateromatosa. , Además los compuestos descritos en la presente pueden ser usados para el tratamiento de glomerulonefritis . Glomerulonefritis es una enfermedad renal autoinmune primaria' o secundaria caracterizada por la inflamación de los glomérulos. Puede ser asintomática o presentarse con hematuria y/o proteinuria. Hay muchos tipos reconocidos, divididos !en, glomerulonefritis aguda, subagudo o crónica. Las causas son infecciosas (bacterianas, virales o patógenos parásitos) , autoinmunes o paraneoplasicas . Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden ser usados para el tratamiento de bursitis, lupus,' encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) , enfermedad 'de Addison, síndrome de anticuerpo antifosfolípido (APS)., anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celiaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1), síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS) , enfermedad de Hashimoto, enfermedad de intestino inflamatorio, lupus eritematoso, miastenia gravis, síndrome de opsoclonüs myoclonus (OMS) , neuritis óptica, tiroiditis de Ord, osteoartritis, uveoretinitis, pénfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmune caliente, granulomatosis de Wegener, alopecia universalis, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomía, i endometriosis , hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotonia, sarcoidosis, escleroderma, colitis ulcerativa, í ' vitíligo, vulvodinia, apendicitis, arteritis, artritis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, corioamnionitis, colitis, conjuntivitis, cistitis,- dacrioadenitis, dermatomiositis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis , epididimitis, fasciitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, hepatitis, hidradenitis, ileítis, iritis, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, onfalitis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, tonsilitis, uveítis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.

La invención también es concerniente con un método para el tratamiento una enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. Ejemplos de condiciones cardiovasculares incluyen, pero no están limitados a, aterosclerosis , restenosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva carótida. En otro aspecto, la presente invención provee métodos de disrupción de la función de un leucocito o disrupción de una función de un osteoclasto. El método incluye poner en contacto el leucocito o el osteoclasto con una cantidad que disrumpe la función de un compuesto de la invención. · En otro aspecto de la presente invención, se proveen métodos para el tratamiento enfermedad oftálmica al administrar uno o más de los compuestos presentes o composiciones farmacéuticas al ojo de un sujeto. Se proveen además métodos para administrar los compuestos de la presente invención vía colirio, inyección intraocular, inyección intravítrea, tópicamente o por medio del uso de un dispositivo de elución de fármaco, microcápsula, implante o dispositivo de microfluido. En algunos- casos, los ¦ compuestos de la presente invención son administrados con un portador o excipiente que incrementa la penetración intraocular del compuesto, tal como una emulsión aceite y agua con partículas coloides que tienen un núcleo aceitoso rodeado por una película interfacial. ! En algunos casos, las partículas de coloide incluyjen por lo menos un agente catiónico y por lo menos un surfactante no iónico tal como un poloxámero, tiloxapol, un polisorbato, un derivado, de aceite de ricino de polioxietileno, un éster de sorbitan o un estearato de polioxilo. En algunos casos, el agente catiónico es una alquilamina terciaria, un compuesto de amonio cuaternario, un lipito catiónico, un amino alcohol, una sal de biguanidina, un compuesto catiónico o una mezcla de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico es una sal de Diguaniama tai como clorhexidina, poliaminopropil biguanidina, fenformina, alquilbiguanidina o una mezcla de los mismos. En algunos casos, el compuesto de amonio cuaternario es un haluro de benzalconio, haluro de lauralconio, cetrimida, haluro de hexadeciltrimetilamonio, haluro de tetradeciltrimetilamonio, haluro de dodeciltrimetilamonio, haluro de cetrimonio, haluro de bencetonio, haluro de behenalconio, haluro cetalconio, haluro de cetetildimonio, haluro de cetílpiridinio, haluro de benzododecinio, haluro de cloralil metenamina, haluro de miristilalconio, haluro de estearalconio o una mezcla de dos! o más de los mismos. En algunos casos,' el agente catiónico es un cloruro de benzalconio, cloruro de lauralconio, bromuro de benzododecinio, cloruro de bencentonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio o una mezcla de dos o más de I los mismos. En algunos casos, la fase, de aceite es aceite mineral y aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media (MCT) , aceite de coco; aceites hidrogenados que comprenden aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado o aceite de so!ya hidrogenado; derivados de aceite de ricino hidrogenado 'de polioxietileno que comprenden aceite de ricino hidrogenado polioxil-40, ¦ hidrogenado aceite de ricino hidrogenado de polioxil-60 o aceite de ricino hidrogenado de polioxil-100. La invención provee además métodos para modular la actividad de cinasa al poner en contacto una cinasa con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para modular la actividad de la cinasa. Modular puede ser inhibir¡ o activar la actividad de cinasa. · En algunas modalidades, ila invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa al poner en contacto una cinasa con una cantidad de un .compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa en una solución al poner: en contacto la solución con una cantidad de un compuesto de ,1a invención suficiente para inhibir . la actividad de la cinasa j en dicha solución. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad dé cinasa en una célula al poner en contacto la célula con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicha célula. En algunas modalidades, la invención prov'ee métodos para inhibir la actividad de cinasa en un tejido ;al poner en contacto dicho tejido con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de :1a cinasa en dicho tejido. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir actividad de cinasa en un organismo al poner en contacto dicho organismo ' con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho organismo. En algunas modalidades, ,1a invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa en un animal al poner en contacto dicho animal con una cantidad ¡de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho animal. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa en un mamífero al poner en contacto dicho mamífero con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho mamífero. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa en un humano al poner en contacto dicho humano con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho humano. En algunas modalidades, el % de actividad de cinasa después poner en contacto una cinasa con un compuesto de la invención es menos de 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 ó 99% de la actividad de cinasa en ausencia de dicha etapa de contacto. En algunas modalidades, la cinasa es una cinasa de lipido o una cinasa de proteina. En algunas modalidades, la cinasa es seleccionada del grupo que consiste de una cinasa de PI3 que incluye diferentes isoformas tales como cinasa PI3 , cinasa PI3 ß, cinasa PI3 ?, cinasa PI3 d; ADN-PK; mTor; Abl, VEGFR, receptor de Efrina B4 (EphB4); cinasa de tirosina receptora de TEK (TIE2); cinasa 3 de tirosina FMS-relacionada (FLT-3) ; receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) ; RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ; KIT; receptor de inulsina (IR) e IGFR. La ' invención provee además métodos para, modular actividad de cinasa de PI3 al poner en contacto una cinasa de PI3 con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para modular la actividad de la cinasa de PI3. Modular puede ser inhibir o activar la actividad de cinasa de PI3. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir ,1a actividad de la cinasa de PI3 al poner en contacto una cinasa de PI3 con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa de PI3. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa de PI3. Tal inhibición puede tomar lugar en solución, en una célula que expresa una o más cinasas de PI3, en un tejido que comprende una célula que expresa una o más cinasas de PI3 o en un organismo que expresa una o más cinasas de PI3. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa de PI3 en un animal (en los que se incluyen mamífero tales' como humanos) al poner en contacto dicho animal con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa de PI3 en dicho animal.

TRATAMIENTO COMBINADO La presente invención también provee métodos para terapias de combinación en las cuales un agente que se sabe que modula otras rutas u otros componentes de la misma ruta o aún que se superponen con conjuntos de enzimas objetivo son usados en combinación con un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. En un aspecto, tal terapia incluye pero no está limitada a la combinación del compuesto presente con agentes quimioterapéuticos, anticuerpos terapéuticos . y tratamiento de radiación, para proveer un efecto terapéutico sinergístico o aditivo. En un aspecto,. los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentar eficacia sinergística o aditiva cuando son administrados en combinación con agentes que inhiben la producción o actividad de IgE. Tal combinación puede reducir el efecto indeseable de alto nivel de IgE asociado con el uso de uno o más inhibidores de PI3K5, si tal efecto ocurre. Esto puede ser particularmente útil en el tratamiento de alteraciones autoinmunes ! e inflamatorias (AIID) tal como artritis reumatoide. Adicionalmente, la administración de inhibidores de PI3K51 o ??3?d/? dé la presente invención en combinación con inhibidores de mTOR puede también exhibir sinergia por medio de la inhibición mejorada de la ruta de PI3K. En un aspecto ' separado pero relacionado, la presente invención provee un tratamiento de combinación de una enfermedad asociada con PI3K5 que comprende administrar a un inhibidor de PI3K5 y un agente que inhibe la produce o actividad de IgE. Otros inhibidores de PI3K6 ejemplares son aplicables para esta combinación y son descritos, por ejemplo, en la patente estadounidense No. 6,800,620. Tal tratamiento ¡de combinación es ' particularmente útil para el tratamiento !de enfermedades autoinmunes e inflamatorias (AIID) en los que ise I incluyen pero no limitados a artritis reumatoide. Agentes que inhiben la producción de IgE son conocidos en el arte e incluyen pero no están limitados a uno o más de TEI-9874, ácido 2- (4- (6-ciclohexiloxi-2-naftiloxi ) fenilacetamida) benzoico, rapamicina, análogos de rapamicina (esto es, rapálogos) , inhibidores de TORG1, inhibidores de T0RC2 y cualesquier otros compuestos que inhiben mTORCl y mT0RC2. Agentes que inhiben la actividad de IgE i incluyen,, por ejemplo, anticuerpos anti-IgE tales como por ejemplo Omalizumab y TNX-901. Para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, los compuesto o composiciones farmacéuticas presentes pueden ser usados en combinación con los fármacos prescritos comúnmente 'en los que se incluyen pero no limitados a Enbrel®, Remicade®, Humira®, Avonex®, y Rebif®. Para el tratamiento de enfermedades respiratorias, los compuestos o composiciones farmacéuticas presentes pueden ser administrados en combinación con fármacos prescritos comúnmente en los que se incluyen pero no limitados a Xolair®, Advair®, Singulair®, y Spiriva®. Los compuestos de la invención pueden ser formulados o administrados en conjunción- con otros agentes que actúan para aliviar los síntomas de condiciones inflamatorias tales cómo encefalomielitis, asma y otras enfermedades descritas en la presente. Estos agentes incluyen fármacos anti-inflamatorios ¡no esferoidales (NSAID) , por ejemplo ácido acetilsalicílico; ibuprofeno; naproxeno; indometacina; nabumetona; tolmetina; etc. Los corticosteroides son usados para reducir la inflamación y suprimir la actividad del sistema inmune. ¡El fármaco más comúnmente prescrito de este tipo es Prednisoria. Cloroquina (Aralen) o hidroxicloroquina (Plaquenil) pueden también ser muy útiles en algunos individuos con lupus. Son más frecuentemente prescritos para síntomas de la piel y articulaciones de lupus. La Azatioprina (Imuran) y ciclofosfamida (Cytoxan) suprimen la inflamación y tienden a suprimir el sistema inmune. Otros agentes, por ejemplo metotrexato y ciclosporina son usados para controlar los síntomas de lupus. Los anticoagulantes son usados para impedir que la sangre se coagule rápidamente. Fluctúan desde aspirina a una dosis muy baja que impide que las plaquetas se peguen a heparina/coumadina . En otro aspecto, la invención también es concerniente con una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de célula anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación con una cantidad de un agente anti-cáncer (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) . Muchos quimioterapéuticos son actualmente conocidos en el arte y pueden ser usados en combinación con los compuestos de la invención. En algunas modalidades, el quimioterapéutico es seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos,. agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anti- hormonas, inhibidores de angiogénesis y anti-andrógenos . Ejemplos no limitantes son agentes quimioterapéuticos, agentes citostáticos y moléculas pequeñas sin péptido tales como Gleevec (mesilato de Imatinib) , Velcade (bortezomib) , Casodex (bicalutamida) , Iressa (gefitinib) y Adriamicina también como un huésped de agentes quimioterapéuticos. Ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN™) ; alquil sulfonatos tales como busulfana, improsulfana y piposulfana; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilmelaminas en las que se incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolmelamina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalana, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo ; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, calicheamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex™, cromomicinas , dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-¦diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, . marcelomicina, mitomicinas , ácido micofenólico, nogalamicina, oli omicinas , peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrinja, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (¡5-FU) ; análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de puriha tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabiria, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridin'a, andrógenos tales como calusterona, propionato !de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostario; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolinico; aceglatona; aldofosfamida glicósido; ácido aminolevulinico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinana; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracriria; pentostatina; fenamet; pirarubicina; ácido podofilinico; ,2-etilhidrazida; procarbazina; PSK.R™; razoxano; sizofirano; espirogermanio; ácido' tenuazónico; ' triaziquona; 2,2' ,2"-triclorotrietilamina; uretana; vindesina; dacarbazina; manómustina; mitobronitol ; mitolactol; pipobromana; gacitosina; arabinoside ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ejemplo paclitaxel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncolocjy Princeton, N.J.) y docetaxel (TAXOTERE™, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia) ; ácido retinoico; esperamicinas ; capecitabina; y sales, ácidos o derivados aceptables farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores. También incluidos- como acondicionadores de célula quimioterapéutica apropiados !se encuentran agentes anti-hormonales que actúan para regulará o inhibir la acción de hormona sobre tumores tales como antji-estrógenos en los que se incluyen por ejemplo tamoxifeno (Nolvadex™) , raloxifeno, 4 ( 5 ) -imidazoles que inhiben aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston) ; y anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolato y goserelina; clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatina y carboplatina; vinblastina; platino; etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristiria; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-ll); inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) . En donde se desee, los compuestos o composición farmacéutica de la presente invención pueden ser usados ^ en combinación con fármacos anti-cáncer prescritos comúnmente tales como Herceptina®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere® y Velcade®. La presente invención es concerniente además con un método para usar los compuestos o composición farmacéutica :en combinación con terapia de radiación para inhibir el crecimiento de célula o tratar la alteración hiperproliferativa en el mamífero. Técnicas para administrar terapia de radiación son conocidas en el arte, y estas técnicas pueden ser usadas en la terapia de combinación descrita en la presente. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación puede ser determinada como se describe en la presente . La terapia de radiación puede ser administrada por medio de uno o varios métodos o una combinación de métodos, en los que se incluyen sin limitación terapia de haz externa, terapia de radiación interna, radiación de implante, radiocirugía etereotáctica, terapia de radiación sistémica, radioterapia y braquiterapia intersticial permanente ¦ o temporal. El término "braquiterapia", como se usa en la presente, se refiere a terapia de radiación administrada a un material radioactivo confinado espacialmente insertado al cuerpo o cerca de un tumor u otro sitio de enfermedad de tejido proliferativo . El término pretende incluir sin limitación exposición a isótopos radioactivos (por ejemplo, A-211, 1-131, U-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, e isótopos radioactivos de Lu) . Fuentes de radiación apropiadas para uso como acondicionador celular de la presente invención incluyen tanto sólidos como líquidos. Como ejemplo no limitante, la fuente de radiación puede ser un radionúclido, tal como 1-125, 1-131, Yb-169, Ir-192 como una fuente sólida, 1-125 como una fuente sólida, u otros radionúclidos que emiten fotones, partículas beta, radiación gamma u otros rayos terapéuticos. El material radioactivo puede también ser un fluido elaborado a partir de cualquier solución de radionúclido (s) , por ejemplo, una solución de 1-125 ó 1-131 o un fluido radioactivo puede ser producido utilizando una suspensión de un fluido apropiado que contiene partículas pequeñas de radionúclidos sólidos, tal como Au-198, Y-90. Además, el (los) radionúclido ( s ) pueden ser implementados en un gel o microesferas radioactivas. . Sin estar limitados por alguna teoría, los compuestos de la presente invención pueden volver a las células anormales más sensibles al tratamiento con radiación por propósitos de asesinar y/o inhibir el crecimiento de tales células. Así, la ¦ invención es concerniente además con un método para sensibilizar células anormales en un mamífero al tratamiento con radiación que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o sal, éster, profármaco, solvato, · hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo, tal cantidad es efectiva para sensibilizar las células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este método puede ser determinada de acuerdo con los medios para determinar cantidades efectivas de tales compuestos descritos en la presente . j Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la - presente invención pueden ser usados en combinación con una cantidad de ¡una o más sustancias seleccionadas de agentes anti- angiogénesis, inhibidores de transducción de señal y agentes anti-proliferativos . Agentes anti-angiogénesis, tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) , e inhibidores de COX-11 (ciclooxigenasa 11), pueden ser usados en conjunción con un compuesto de la presente invención y . composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Ejemplos de inhibidores i de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib) , valdecoxib: y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles son descritos en WO 96/33172 (publicadá el. 24 jde octubre de 1996), WO 96/27583 (publicada 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea No. 97304971.1 (presentada el< 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea No. 99308617.2 i (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicada el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 ¡de enero de 1998), WO 98/34918 (publicada 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606,046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931,788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/057Í9 (publicada el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicada el 17 de junio de 1999), solicitud internacional de PCT No. PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea No. 99302232.1 (presentada el 25 de marzo .de 1999), solicitud de patente del ¦ Reino Unido de la Gran Bretaña No. 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud' provisional estadounidense No. 60/148,464 (presentada el 12 de agosto íde 1999), patente estadounidense 5,863,949 (expedida el 26 de enero de 1999), patente estadounidense 5,861,510 (expedida el 19 de enero de 1999), y publicación de patente europea 780,386 (publicada el 25 de junio de 1997) , todas las cuales áon incorporadas en la presente en su totalidad por referencia, ios inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Más preferidos, son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o AMP-9 íen relación con otras metaloproteinasas de matriz (esto es, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, y MMP-13) . Algunos ejemplos específicos de inhibidores ¡de MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO 32-3555. y RS 13-0830. : La invención también es concerniente con un método de y con una composición farmacéutica para el tratamiento una enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo o un derivado marcado isotópicamente del mismo y una cantidad de uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Ejemplos para uso en aplicaciones de enfermedad cardiovascular son agentes anti-trombóticos, por ejemplo, prostaciclina y salicilatos, agentes trombolíticos, por ejemplo, estreptocinasa, urocinasa, activador de plasminógeno de tejido (TPA) y complejo activador de plasminógeno-estreptocinasa -anisoilado (APSAC) , agentes anti-plaquetas, por ejemplo, ácido acetil-salicílico (ASA) y clopidrogel, agentes vasodilatores , por ejemplo, nitratos, fármacos que bloquean el canal de calcio, agentes anti-proliferativos, pór ejemplo, colchicina y agentes alquilantes, agentes intercalantes, factores . moduladores del crecimiento tales como interleucinas , factor-beta de crecimiento de transformación y congéneres de factor de crecimiento derivado de plaquetas, anticuerpos monoclonales dirigidos contra factores de crecimiento, agentes anti-inflamatorios, tanto esteroidales como no esteroidales, y otros agentes que pueden modular el tono de vasos, función, arteriesclerosis, y la respuesta de cicatrización a lesión de vaso u órgano post-intervención . Antibióticos pueden también ser incluidos en combinaciones o recubrimientos comprendidos por la invención. Además, un recubrimiento puede ser usado para efectuar la administración terapéutica focalmente dentro de la pared del vaso. Mediante la incorporación del agente activo en un polímero hinchable, el agente activo será liberado en el hinchamiento del polímero. Los compuestos descritos en la presente pueden ser formulados o administrados en conjunción con barreras de tejido líquido o sólidas también conocidas como lubricantes. Ejemplos de barreras de tejido incluyen, pero no están limitados a, polisacáridos, poliglicanas, seprapelícula, interceed y ácido hialurónico. Medicamentos que pueden ser administrados en conjunción con los compuestos descritos en la presente incluyen cualesquier fármacos apropiados administrados útilmente mediante inhalación, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanil o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo diltiazem; antialérgicos, por ejemplo cromoglicato, quetotifeno o nedocromil; antiinfecciosos, por ejemplo cefalosporinas , penicilinas, estreptomicinas, sulfonamidas , tetraciclinas o pentamidina; antihistamínicos, por ejemplo metapirileno; anti-inflamatorios, por ejemplo beclometasona, flunisolato, budesonato, tipredano, acetonato de triamcinolona o fluticasona; anti-tusivos, por ejemplo noscapina; broncodilatores, por ejemplo efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, í metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina o (-) -4-amino-3, 5- dicloro-a- [ [ [ 6- [2- (2-piridinil ) etoxi] hexil] -amino] metil ] - bencenmetanol ; diuréticos, por ejemplo amilorato; . anticolinérgicos , por ejemplo ipratropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas por ejemplo aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo insulina o glucagón. Será claro para una persona experimentada en el arte que, en donde sea · apropiado, los medicamentos pueden ser usados en forma de sales (por ejemplo, sales de metal alcalino o sales de amina o cómo sales de adición de ácido) o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior) o como solvatos (por ejemplo, hidratos) i para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento. Otros agentes terapéuticos ejemplares útiles para una terapia de combinación incluyen pero no están limitados! a agentes como se describen anteriormente, terapias de radiación, antagonistas de hormona, hormonas y sus factores de liberación, fármacos de tirpide y antitiroide, estrógenos y progestinas, andrógenos, hormona adrenocorticotrópica, esteroides adrenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis y acciones de hormonas adrenocorticales, insulina, agentes hipoglicémicos orales y la farmacología del páncreas endocrino, agentes que afectan la calcificación y consumo del hueso: calcio, fosfato, hormona paratiroides , vitamina D, calcitonina, vitaminas tales como vitaminas solubles en agua, complejo de vitamina B, ácido ascórbico, vitaminas · solubles ;en grasa, vitaminas A, K y E, factores de crecimiento, citoquinas, quimiosinas, agonistas y antagonistas del receptor muscarínico; agentes anticolinesterasa; agentes que actúan en la unión neuromuscular y/o ganglios autonómicos; catecolaminas , fármacos sinpatomiméticos y agonistas o antagonistas del receptor adrenérgico y agonistas y antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina ( 5-HT, serotonina) . Los agentes terapéuticos pueden también incluir agentes para el dolor e inflamación tales como histamina; y antagonistas de histamina, bradiquinina y antagonistas ¡de bradiquinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina) , sustancias lípidas que son generadas mediante biotransformación de los productos de la hidrólisis selectiva de fosfolípidos lde membrana, ecosanoides, prostaglandinas, trombdxanós, leucotrienos, aspirinas, agentes anti-inflamatorios ;no esteroidales, agentes analgésicos-antipiréticos , agentes que inhiben la · síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa inducible, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 inducible, autacoides, hormonas parácrinos, somatostatina, gastrina, citoquinas que moderan interacciones involucradas en respuestas inmunes, humorales y celulares, autocoides lipido-derivados , eicosanoides, agonistas ß-adrenérgicos, ipratropio, glucocorticoides, metilxantinas, bloqueadores de canal de sodio, agonistas del receptor opioide, bloqueadores de canal de calcio, estabilizadores de membrana e inhibidores de leucotrieno. Agentes terapéuticos adicionales contemplados en la presente incluyen diuréticos, vasopresina, agentes que afectan la conservación renal de agua, renina, angiotensina, agentes útiles en el tratamiento de isquemia miocardial, agentes anti-hipertensores, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, antagonistas del receptor ß-adrenérgico, agentes para el tratamiento de hipercolesterolemia y agentes para el tratamiento de dislipidemia . Otros agentes terapéuticos contemplados incluyen fármacos usados para el control de acidez gástrica, agentes para el tratamiento de úlceras pépticas, agentes para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofagal , agentes procinéticos, antieméticos, agentes usados en síndrome de intestino irritable, agentes usados para diarrea, agentes usados para constipación, agentes usados para enfermedad de intestino inflamatorio, agentes usados para enfermedad biliar, agentes usados para enfermedad pancreática. Agentes terapéuticos usados para tratar infecciones protozoarias, fármacos usados para tratar malaria, amibiásis, giardiásis, tricomoniásis , tripanosomiásis y/o leismaniásis y/o fármacos usados en la quimioterapia de helmintiásis . Otros agentes terapéuticos incluyen agentes microbianos, sulfonamidas, quinolonas de trimetropin-sulfametoxasol y agentes para infecciones del sistema urinario, penicilinas, cefálosporinas y otros antibióticos de ß-lactama, un agente que comprende un aminoglicósido, inhibidores de síntesis de proteína, fármacos usados en la quimioterapia de tuberculosis, enfermedad de complejo de avium micobacterium y lepra, agentes antifungales, agentes antivirales en los que se incluyen- agentes no retrovirales y agentes antirétrovirales . Ejemplos de anticuerpos terapéuticos que pueden .ser combinados con un compuesto presente incluyen pero no están limitados a anticuerpos de cinasa de tirosina anti-receptor (cetuximab, panitumumab, trastuzumab) , anticuerpos anti CD20 (rituximab, tositumomab) y otros anticuerpos ' tales como alemtuzumab, bevacizumab y gemtuzumab. Además, agentes terapéuticos usados para inmunomodulación, tales como inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes son contemplados por los métodos de la presente. Además, agentes terapéuticos que actúan sobre la sangre y los órganos formadores de sangre, agentes hematopoyéticos, factores de crecimiento, minerales y vitaminas, fármacos anticoagulantes, tromboliticos y antiplaquetas. Agentes terapéuticos adicionales que pueden s'er combinados con un compuesto presente se pueden encontrar en Goodman and Gilman' s "The Pharmacological Basis df Therapeutics" Tenth Edition edited by Hardman, Limbird ahd Gilman o el Physician' s Desk Reference, ambos de los cuales' son incorporados en la presente por referencia en su totalidad. Los compuestos descritos en la presente pueden ser usados en combinación con los agentes revelados en la presente u otros agentes apropiados, dependiendo de la condición que ^es tratada. De aquí, en algunas modalidades, los compuestos de la invención serán co-administrados con otros agentes como se describe anteriormente. Cuando son usados en terapia 'de combinación, los compuestos descritos en la presente pueden ser administrados con el segundo agente simultánea o separadamente. Esta administración en Combinación puede incluir administración simultánea de los dos agentes en la misma forma 'de dosificación, administración simultánea en forma jde dosificación separada y administración separada. Esto es, :un i compuesto descrito en la presente y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden ser formulados conjuntamente , en la misma forma de dosificación y administrados simultáneamente. Alternativamente, un compuesto de la presente invención, y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden ser administrados simultáneamente, en donde ambos de los agentes están presentes en formulaciones separadas. En' otra alternativa, un compuesto de la presente invención puede ster administrado justo seguido por y cualquiera de los agentes descritos anteriormente o viceversa. En el protocolo tie administración separada, un compuesto de la presente invención i y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden ser administrados unos pocos minutos aparte o unas pocas horas aparte o unos pocos días aparte. Los ejemplos y preparaciones provistos a continuación ilustran y ejemplifican además los compuestos de la presente invención y métodos de preparación de tales compuestos. ;Se comprenderá que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna manera por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos moléculas con un solo centro quiral, a no ser que se indique de otra' manera, .existen como una mezcla racémica. Aquéllas moléculas con dos o más centros quirales, a no ser que se indique de otra manera, existen como una mezcla racémica de diastereómeros . En antiómeros individuales/diasteréomeros pueden ser obtenidos mediante métodos conocidos para aquéllos experimentados en 1 el arte.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Síntesis de 2- ( (4-amino-3- ( 3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3,4-d] p'irimidin-l-il) metil ) -5-metil-3-o-tolilpirido [2 , 3-d] pirimidin-4 ( 3H) -ona (Compuesto 1406). Esquema de reacción 14. Síntesis de 2- ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -5-metil-3-o-tolilpirido [2, 3, -d] pirimidin-4 (3H) -ona (Compuesto 1406) es descrita .

A una solución agitada de 4 , 4-dimetoxi-2-butanona (101) ( 61 g, 85%, 0.393 mol), ácido acético (2.2 mi, 0.038 mmol) y piperidina (3.8 mi, 0.038 mol) en tolueno (150 mi), se agregó malonitrilo (25 g, 0.394 mmol) en porciones durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución roja oscura resultante fue lavada con H2O (50 mi) , secada sobre MgSC y concentrada in vacuo para proveer el producto deseado 2- (4, 4-dimetoxibutan-2-iliden) malonitrilo (102) (70 g, 99%), que fue usado directamente en la siguiente etapa. Se burbujeó gas de amoniaco a través de una solución de 102 (32 g, 0.178 mmol) en MeOH (500 mi) durante 3 horas. La solución rojo intenso resultante fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada y el residuo fue repartido entre una solución de HC1 (2 N, 600 mi) y EtOAc (600 mi). La capa acuosa fue separada y basificada con' una solución de NaHC03 concentrada helada (600 mi). El sólido fue precipitado de la solución y recolectado mediante filtración para proveer el producto deseado. 2-amino-÷4-metilnicotinonitrilo (103) (3.0 g, 33%). El compuesto 103 (5.32 g. 40 mmol) fue suspendido en una solución de hidróxido de potasio (26.88 g, .480 mmol) en agua (26.85 mi) e iso-propanol (9.6 mi). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 50 horas, luego enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua helada (100 mi) y neutralizada con una solución de HC1 concentrada hasta que el PH = 6-7. La mezcla fue concentrada in vacuo y. el residuo resultante fue purificado mediante cromatografía instantánea eluyendo con etanol para proveer el producto deseado ácido 2-amino-4-metilnicotínico (104) (3.284 g, 54.7%).

A una solución agitada de 104 (3.2 g, 21.2 mmol) en DMF (40 mi) y DCM (80 mi) se agregó EDCI (8.12 g, 42.4 mmol), HOBt (2.86 g, 21.4 mmol) y o-Toluidiria (4.53 mi, 42.4 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente y luego vertida en agua (120 mi). La fase acuosa fue extraída con DCM (60 mi x 2) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secada sobre MgSC^, filtradas y concentradas . El sólido fue precipitado de la solución. El sólido fue recolectado mediante filtración \ y secado para proveer el producto deseado 2-amino-4-metil-N- -torilnicotinamida (1401) (3.6 g, 70.4%). ¡ Una suspensión de 1401 (1.2 g, 4.96 mmol) en THF anhidro (60 mi) se agregó butil litio (2.5 M, - 2.38 mi, 5.96 mmol) gota a gota bajo atmósfera de Argón a -40°C y agitada! esa temperatura durante 1 hora. Luego, la mezcla de reacción fue enfriada a -78 °C y se agregó cloruro de cloroacetilo (0.4'32 mi, 5.4 mmol). Después de agitación durante 2 horas a -78°C, ;la mezcla de 'reacción fue vertida en agua helada (100 mi). Después que la mayoría del THF fue removido in vacuo, el sólido fue precipitado de la solución. El sólido fue recolectado mediante filtración y lavado con éter para proveer el producto deseado 2- (2-cloroacetamido) -4-metil-N-o-tolilnicotinamida (1402) (890 mg, 56.4%). Una mezcla de 1402(320 mg, 1 mmol) y oxicloruro de fósforo . (20 mi, 214 mmol) fue calentada a 1,15°C durante toda la noche en un tubo sellado. ,La mezcla de reacción fue enfriada' a temperatura ambiente y concentrada in vacuo. El residuo fue vertido en agua helada y neutralizado con una solución saturada de NaHC03 hasta que el PH es igual a 8-9, el sólido precipitado resultante fue recolectado mediante filtración y lavado con I éter para proveer el producto deseado 2- (clorometil) -5-metil-3-o-tolilpirido[2, 3-d]pirimidin-4 (3H) -ona ( 1403 ) (200 mg, 66.8%). A una solución de 3-yodo-4-amina-lH-pirazolo [3,14-d] pirimidina ( 108a) (261 mg, 1.2 mmol) en DMF anhidro (9 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó ter-butóxido de potasio (l23 mg, 1.1. mmol) a 0°C. La mezcla resultante fue agitada a esta temperatura durante 45 minutos. Se agregó una solución de 1403(300 mg, 1 mmol) en DMF anhidro (5 mi) . La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a 0°C y luego 1 hora adicional a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada |in vacuo y el residuo resultante fue purificado 'mediante cromatografía instantánea para proveer el producto deseado ;2-( ( 4-amino-3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-l-il)metil) -5-metil-3-o-tolilpirido [2, 3-d] pirimidin-4 (3H) -ona ( 1404 ) (450 mg, 83.3%) . A una solución de 1404(36 mg, 0.069 mmol) y ácido 3-hidroxifenilborónico (1405) (12 mg, .0.083 mmol) en DMF (2 mí), EtOH (1 mi) y agua (1 mi) se agregó Pd(PPh3)4(7 mg, 0.006 mmol) y una solución de Na2C03 (1 M, 0.5 mi, 0.5 mmol) bajo atmósfera de Argón. La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con Argón 3 veces y luego calentada durante toda la noche a 80 °C. Se permite que la mezcla de reacción se enfrie a temperatura ambiente, es concentrada. El residuo fue diluido con agua (20 mi), neutralizado con solución de HC1 (1M) hasta que el pH es igual a 6-7 y es extraído con DCM (10 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre Na2SC>4 y concentradas. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea para proveer el producto deseado 2-( ( -amino-3- ( 3-hidroxifenil) -lH-pirazólo [3, -d] pirimidin-1-il ) metil ) -5-metil-3-o-tolilpirido [2 , 3-d] pirimidin-4 ( 3H) -ona(1406) (8 mg, 23.7%) .

Ejemplo 2: Síntesis de 5- ( (4-amino-3- (3-fluoro-4-hidroxifenil ) -??-pirazólo [3 , 4-d] pirimidin-1-il) metil ) -1,3 dimetil-6-o-tolil-??-pirazólo [4 , 3-d] pirimidin-7 ( 6H) -ona (Compuesto 1511 ) . Esquema de reacción 15: Se describe la síntesis de 5- ( (4-amino-3- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -lH-pirazólo [3, -d] pirimidin-1-il)metil)-l, 3-dimetil-6-o-tolil-lH-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7 ( 6H) -ona (Compuesto 1512).

TA, toda la noche ' " '* Reflujo, toda la noche 80°C. 6h 1508 1509 Se disolvió sodio (5.2 g, 0.226 mol) en etanol anhidro (120 mi). Una mezcla de oxalato de dietilo (1501) (31.8 mi, 0.235 mol) y acetona (16.0 mi, 0.218 mol) fue agregada a la solución anterior manteniendo la temperatura menor a 10°C. La mezcla de reacción fue agitada durante toda la noche ¦ a temperatura ambiente. El precipitado resultante fue recolectado mediante filtración, lavado con éter de petróleo y secado para proveer el producto deseado 1502 como un sólido amarillo. (30.4 g, 77.5%) .

Se agregó hidrato de hidrazina (9.7 mi, 85%, 0.200 mol) gota a gota a ácido acético (34 mi) . A esta solución, se agregó el compuesto 1502(30.4 g, 0.169 mol) en porciones a 25°C. La mezcla resultante fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente, luego basificada con solución saturada de NaHC03 hasta que el pH es igual a 8 y es extraída con DCM (2,00 mi x 3) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas y concentradas para proveer el producto deseado, compuesto 1503, como un sólido amarillo (22 g, 84.6%) . Se agregó sufato de dimetilo (3.2 mi, 33.8 mmol) gota a gota a una solución del compuesto 1503(4.2 g, 29.9 mmol) en tolueno (20 mi) . La mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas a 80°C, luego se permite enfriar a temperatura ambiente y es concentrada. Una solución de NaOH al 40% (15 mi) fue agregada al residuo. La mezcla resultante fue agitada durante 1 hora a 80°C, luego enfriada a temperatura ambiente y diluida con H2O (30 mi) , acidificada con una solución concentrada ;de HC1 hasta pH 3-4. El sólido precipitado fue recolectado mediante filtración, lavado con agua fría y secado para proveer el producto deseado, compuesto 1505, como un sólido blanco decolorado (3.54 g, 84.4%) . ' ? ! . A una mezcla agitada de H2SO4 concentrado (3.6 mi) y HNO3 fumante (3.1 mi) se agregó el ácido 1505(2.813 g, 20 mmol) a una temperatura de 70-80°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 6 horas a 70°C y enfriada a temperatura ambiente y luego vertida en agua helada. El sólido precipitado f¡ue recolectado mediante filtración, lavado con agua y secado para proveer el producto deseado, compuesto 1506 como uñ sólido amarillo(0.795 g, 21.5%). ¡ Una mezcla del compuesto 1506(1.508 g, 8.15 mmol) y i S0C12 (6mL) fue sometida a reflujo durante 3 horas, luego concentrada para remover el S0C12. El residuo fue disuelto [en CH2C12(8 mi). A esta solución, se agregaron Et3N (1.13 mi) y o-toluidina ( 1.12 g, 12.23 mmol) a 0°C. La mezcla resultante fue agitada durante 2 horas a 10°C, concentrada y diluida con agua. El sólido fue recolectado mediante filtración, lavado con agua y éter de petróleo, secada para proveer el producto deseado, compuesto 1507, como un sólido amarillo (1.74 g, 77.6%). A una mezcla agitada del compuesto 1507 (1.73 g, 6.!31 mmol) en eOH (100 mi) y THF (10 mi), se agregó Pd/c al 5% (Q.2 g) . La mezcla fue desgasificada y vuelta a llenar con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente y luego filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El sólido fue secado para proveer el producto deseado, compuesto 1508 como un sólido pálido (1.47 jg, 95.4%). 1 Se agregó cloruro de cloroacetilo (1.44 mi, 1 99 mmol) a una solución del compuesto 1508(1.46 g, 5.98 mmol) en ácido acético (20 mi) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo. El residuo fue diluido en DCM (100 mi), lavado con solución saturada de NaHC03 y salmuera, secado y concentrado. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea eluyendo con éter de petróleo en. acetato de etilo (10/1) para proveer el producto deseado, compuesto 1509, como un sólido blanco decolorado (0.48 g, 26.7%) . Una solución de 3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-amina (108A) (311 mg, 1.19 mmol) y K2CO3(330 mg, 2.39 mmol) en DMF (10 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregó una solución del compuesto ( 1509 ) (180 mg, 1.15 mmol, 1 eq.) en DMF (5 mi) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue agitada durante 2 horas a 80°C. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo para remover el solvente orgánico. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proveer el producto deseado, compuesto 1509, (142 mg, rendimiento de 44.9%) como un sólido amarillo pálido. El compuesto 1510(40 mg, 0.076 mmol), Na2CO3(40 mg, 0.38 mmol), Pd ( PPh3 ) ( 17.6 mg, 0.015 mmol) y ácido 3-fluoro-4-hidroxifenilborónico (15.8 mg, 0.101 mmol) fueron disueltos en una solución de DMF , etanol y agua (4 ml/2mL/2mL) . La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con argón tres veces y luego calentada a 80°C durante 4 horas con agitación. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, neutralizada con solución de HCl 1 N hasta que el pH es igual a 7, concentrada in vacuo y extraída con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S0 , filtradas y concentradas. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con DCM/MeOH=50:/l para proveer el producto deseado 1511(32 mg, 82%).

Ejemplo 3: Síntesis de 3- ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -8-meti1-2-o-tolilisoquinolin-1 (2H) -ona (Compuesto 1610) (método A). Esquema de reacción 16: Se describe la síntesis de la 3-((4-amino-3- ( 3-hidroxifenil ) -??-pirazólo [ 3 , -d] pirimidin-1-il) metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (Compuesto 1610) vía el método A. t 1601 1602 1603 1609 Una solución del ácido 2-amino-6-metilbenzoico (104) (106.5 g, 705 mmol) en H20 (200 mi) fue enfriada a 0-5°;C, se agregó lentamente HCl concentrado (250 mi) . La solución fue agitada durante 15 minutos a 0-5°C. Se agregó gota a gota una solución de nitrito de sodio (58.4 g, 6.85 mol) en H2O(120 mi) a 0-5°C y la mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos. Luego, la solución anterior fue agregada a una solución de Kl(351 g, 2.11 mol) en H20 (200 mi) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución fue vertida en agua helada (2000 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 1000 mi). La capa orgánica combinada fue lavada con NaOH acuosa (15%, 3 x 200 mi). La capa acuosa fue acidificada a PH=1 y extraída con acetato de etilo (3 x 1000 mi) . La capa orgánica combinada fue secada sobre Na2S02 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto deseado, ácido 2-yodo-6-metilbenzoico ( 901 ) (145 g, rendimiento 79%) como un sólido amarillo. A una mezcla agitada de ácido 2-yodo-6-metilbenzoico (901) (105 g, 400 mmol), Pd(OAc)2(27 g, 120 mmol) y PPh3(63 g, 24o'mol) en THF (1000 mi) a temperatura ambiente, se agregó tributil (vinil) estaño (152 g, 480 mmol). La . mezcla resultante fue calentada a reflujo durante toda la noche. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, ¡es filtrada a través de gel de sílice (10 g) y luego concentrada in vacuo. El residuo fue vertido en agua helada (1000 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 1000 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con NaOH acuosa (15%, 5 x 200 mi) . La capa acuosa combinada fue acidificada a PH = 1, extraída con aceta'to de etilo (3 x 1000 mi) . La capa orgánica combinada fue secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto deseado, ácido 2-metil-6-vinilbenzoico (902) (61 g, rendimiento de 95%) como un sólido amarillo. Una mezcla de ácido 2-metil-6-vinilbenzoico ( 902 ) (56 g, 350 mmol) y cloruro de tionilo(208 g, 1750 mmol) en tolueno (400 mi) fue agitada a reflujo durante 2 horas. La mezcla fue concentrada in vacuo para proveer el producto deseado, cloruro de 2-metil-6-vinilbenzoílo (1601) ( 63 g, rendimiento de 95%) como un aceite amarillo. El producto obtenido fue" usado directamente en la siguiente etapa sin purificación. Una mezcla de o-toluidina (45 g, 420 mmol) y trietilamina (71 g, 70 mmol) en CH2C12(300 mi) fue agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla, se agregó cloruro de 2-metií-6-vinilbenzoílo (1601) ( 63 g, 35 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución fue vertida en agua (300 mi) y extraída con CH2C12(3 x 200 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto crudo. El producto crudo fue suspendido en IPE (éter de isopropilo) (300 mi), agitado a reflujo durante 30 minutos y luego enfriado a 0-5°C. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionamente in vacuo para proveer el producto deseado, 2-metil-N-o-tolil-6-vinilbenzamida ( 1602 ) ( 81 g, rendimiento 80%) como un sólido amarillo. A una solución de 2-metil-N-o-tolil-6-vinilbenzamida (1602) (80 g, 320 mmol) en DMF (250 mi) a temperatura ambiente, NaH(60% en aceite mineral, 25.6 g,' 640 mmol)( fue agregado lentamente y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla, se agregó cloroacetato de etilo (78 g, 640 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución fue vertida en agua (500 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 200 mi), secada sobre Na2S04'y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue suspendido en eOH(160 mi), agitado a reflujo durante 10 minutos y luego enfriado a 0-5°C. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 2- (2-metil-N-o-tolil-6-vinilbenzamido) acetato de etilo ( 1603 )( 67 g, rendimiento de 62%) como un sólido blanco. A una mezcla agitada de 2- (2-metil-N-o-tolil-6-vinilbenzamido) acetato de etilo ( 1603 ) ( 67 g, 200 mmol) en 1,4-dioxano(300 mi) y H2O(100 mi) a temperatura ambiente, se agregó tetróxido de Osmio (20 mg) y fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. A esta mezcla, se agregó peryodato de sodio (86 g, 400 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de gel de sílice (10 g) , el filtrado fue extraído con acetato de etilo (3 x 200 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (100 mi), secadas sobre a2S04 y filtradas. El fitrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 2- (2-formil-6-metil-N-o-tolilbenzamido) acetato de etilo (1604 ) (38 g, rendimiento de 57%) como un sólido amarillo. A una solución agitada de 2- (2-formil-6-metil-N-o-tolilbenzamido) acetato de etilo ( 160 ) ( 38 g, 112 mmol) en EtOH (200 mi) y acetato de etilo (100 mi) a temperatura ambiente, se agregó carbonato de cesio(22 g, 112 mmol) . La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con argón tres veces , y luego agitada a 50°C durante 5 horas. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, es filtrada a través de gel de sílice (10 ,g) y el filtrado fue concentrado in vacuo. El residuo fue vertido en H20 (200 mi) , extraído con acetato de etilo (3 x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera(50 mi), secada sobre a2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue suspendido en IPE(120 mi), calentado a reflujo por 10 minutos y luego enfriado a 0-5°C. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l, 2-dihidroiso-quinolin-3-carboxilato de etilo (1605) (28 g, rendimiento de 77;%) como un sólido blanco. A una solución agitada de hidruro de lit'io aluminio (8.28 g, 218 mol) en THF anhidro(500 mi) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó lentamente 8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l, 2-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo (1605) (28 g, 87 mmol) lentamente durante un periodo de ¡10 minutos. Se permite que la mezcla resultante se caliente a¡. -30 °C, es agitada durante 30 minutos y la cromatografía de capa delgada TLC mostró la consumación de la reacción. Luego, :1a mezcla fue enfriada a -78°C y se agregó lentamente agua(50 mi).

Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente, es filtrada a través de gel de sílice (10 g) y el filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue vertido en H20 (200 mi) y extraído con acetato de etilo (3 x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 mi), secada sobre a2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. Él producto crudo fue suspendido en acetato de etilo (30 mi) i y i agitado durante 10 minutos. El sólido fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 3- (hidroximetil ) -8-metil-2-o-toliliso-quinolin-1 (2H) -ona (1606) (22 g, rendimiento de 92%) como un sólido blanco. · ; Se agregó lentamente PBr3(25.6 g, 95 mmol) a una solución agitada de D F(11.5 G, 158 mol) en acetonitrilo (200 mi) a 0°C y la mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 30 minutos. Se agregó lentamente 3- (hidroximetil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-1- (2H) -ona (1606) (22 g, 78.8 mmol). Luego, se permite que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente y fue agitada durante 30 minutos. Se agregó lentamente solución acuosa saturada de NaHCO3(50 mi) y fue extraída con acetato de etilo (3 x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue suspendido en IPE(50 mi) y luego agitado durante 10 minutos. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 3- (bromometil) -8-metil-2-o-tolilsioquinoliln-l (2H) -ona (1607) (21 g, rendimiento' de 80%) como un sólido blanco. 3-yodo-lH-pirazólo [3, -d] pirimidin-4-amina ( 108A) (10.8 g, 41.4 mmol) y tert-butóxido de potasio(4.4 g, 40 mmol) fueron disueltos en DMF anhidro (150 mi) y agitados a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 3- (Bromometil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1607) (13.7 g, 40 mmol) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, vertida en agua helada (300 mi) y luego extraída con acetato de etilo (3 x 200 mi). La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 100 mi in vacuo, el precipitado fue recolectado mediante filtración para proveer el primer lote del producto deseado, 3- ( (4-amino-3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) metil) -8-metil-2-o- ' tolilisoquinolin-1 (2H) -ona ( 1608 ) ( 12 g, rendimiento de 60%) como un sólido blanco. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% eOH/DCM) para proveer el segundo lote del producto deseado, 3- ( (4-amino-3-yodo-l;H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-l-il) metil ) -8-meti1-2-o-tolilisoquinolin-1 (2H) -ona ( 1608 ) ( 6 g, rendimiento de 30%) como un sólido blanco. 3- ( (4-amino-3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il)metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1608) (13 g, 24.9 mmol) y 3- ( 4 , 4 , 5, 5, -tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolano-2-il) fenol ( 1609) ( 6.6 ' g, 30 mmol) fueron disueltos en D F-EtOH-H2O(120 mi, 40 mi, 40 mi). Pd (Oac) 2 ( 1.684 g,- 7.5 mmol), PPh3(3.935. g, 15 mmol) y Na2C03(13.25 g, 125 mmol) fueron agregados secuencialmente . La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con argón tres veces y luego agitada a 100°C durante 1 hora. Se permite que la mezcla se enfrie a temperatura ambiente, es filtrada a través de gel de sílice (10 g) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel . de sílice(2-20% MeOH/DCM) para proveer el producto ( 1610 ) ( 9 g, rendimiento de 76%) como un sólido amarillo claro. Luego, el producto anterior fue suspendido en EtOH(100 mi) y. calentado a reflujo durante 30 minutos. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente y el sólido fue recolectado mediante filtración. Luego el sólido fue suspendido en EA(100 mi) y agitado durante toda la noche. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 3- ( (4-amino-3- ( 3-hidroxifenil) -1H-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-l-il) metil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-1 (2H) -ona (1610) (8.4 g, rendimiento de 69%) como un sólido blanco.

Ejemplo 4: Síntesis de 3- (( 4-amino-3- ( 3-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -8-meti1-2 -o- tolilisoquinolin-1 (2H) -ona (Compuesto 1610) (método B) . Esquema de reacción 17: Se describe la síntesis de la 3-amino-3- ( 3-hidroxifenil ) -lH-pirazólo [ 3 , -d] pirimidin-1-il)metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (Compuesto 1610) vía el método B. 1607 1701 1702 1610 La 3- ( 3-metoxifenil ) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-amina(1701) (964 mg, 4 mmol) y tert-butóxido de potasio(0.44 g, 4 mmol) fueron disueltos en DMF anhidro (150 mi) y agitados a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se - agregó 3- (Bromometil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1607) (1.37 g, 4.0 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, vertida en agua helada (30 mi) y luego extraída con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (25 mi), secada sobre Na2SC y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo" fue purificado mediante cromatografía ;en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% MeOH/DCM) para proveer el producto deseado, 3- ( (4-amino-3- (3-metoxifenil) -1»H- pirazolo' [ 3, 4 , -d] pirimidin-l-il ) metil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-1 (2H) -ona (1702) (1.4 g, rendimiento de 70%) como un sólido blanco. A una solución de 3- ( (4-amino-3- (3-metoxifenil) -1H-pirazolo [ 3, 4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -8-metil-2-o- i tolilisoquinolin-1 (2H) -ona (1702) (100 mg, 0.2 mmol) en CH2Cl2 (20 mi) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó' BBr3(l mi) y la mezcla resultante fue agitada a -78°C durante 3 horas. Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente, es vertida en agua helada (200 mi) y es extraída con acetato de etilo(3 x 50 mi). La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (20 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice ( 10-50%MeOH/CH2Cl2) para proveer el producto deseado, 3-( (4-amino-3- ( 3-hidroxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il ) metil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l ( 2H) -ona( 1610) (87 mg, rendimiento de 91%) como un sólido blanco,. i I Ejemplo 5: Síntesis de la (R) -3- ( (4-amino-3- (3-hidroxibut-l-inll ) -lH-pirazolo [ 3, 4-d] pirimidin-l-il ) metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-1 (2H) -ona (Compuesto 1802). ' Esquema de reacción 18: Se describe la síntesis de la (R)-3-( (4-amino-3- (3-hidroxibut-l-inil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il)metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (Compuesto 1802) .

La 3- ( (4-amino-3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il)metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1608) (522 mg, 1 mmol) y (R) -but-3-in-2-ol ( 84 mg, 1.2 mmol) fueron disueltos en THF anhidro(40 mi). La mezcla fue desgasificada y vuelta a llenar con nitrógeno 3 veces. Pd(PPh3) 2C12 (12 mg, 0.1 mmol), Cul(47 mg, 0.25 mmol) y ( i-Pr) 2NH ( 505 mg, 5 mmol) fueron agregados secuencialmente . La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con argón tres veces y luego agitada a reflujo durante 4 horas. Se permite que la mezcla se enfrie a temperatura ambiente, es filtrada a través de gel de sílice (10 g) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía .en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% eOH/DCM) para proveer el producto, 3 (R) -3- ( ('4-amino-3- (3-hidroxibut-l-inil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il)metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1802) (324 mg, rendimiento de 70%) como un sólido ligeramente amarillo.

Ejemplo 6: Síntesis de 3- ( ( 6-amino-9H-purin-9-il ) metil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (Compuesto 1902). Esquema de Reacción 19. Se describe la síntesis de la 3-((6-amino-9H-purin-9-il) metil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona" (Compuesto 1902) .

La 9H-purin-6-amina (1901) (540 mg, 4.0 mmoles) fue disuelta en DMF anhidro (20 mi). Se agregó NaH (60% en aceite mineral, 160 mg, 4.0 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 3- (bromometil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona ( 1607 ) (1.37 g, 4.0 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, vertida en agua helada (30 mi): y luego extraída con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (25 mi), seca'da sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y-el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% MeOH/DCM) para proveer el producto deseado, 3- ( ( 6-amino-9H-purin-9-il ) metil ) -8-meti'l- 2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1902) (1.1 g, rendimiento de i 70%) como un sólido blanco. i ! Ejemplo 7: Síntesis de la 3- ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazol [3, 4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -2-isopropil-8- i metilisoquinolin-1 (2H) -óna (Compuesto 2009). \ Esquema de Reacción 20. Se describe la síntesis de la 3-((4-amino-3- ( 3-hidroxifenil ) -lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidin-1-il ) metil ) -2-isopropil-8-metili'soquinolin-l ( 2H) -ona (Compuesto 2009) .

I CICH2COOEt l 1 tolueno ???G^ reflujo, 2 h COOEt 2001 2002 A una mezcla agitada de ácido 2-yodo-6-metilbenzoico (901) (105 g, 400 mmoles), Pd(OAc)2 (27 g, 120 mmoles) y PPh3 i (63 g 240 mol) en THF (1000 mi) a temperatura ambiente, se agregó tributil (vinil ) estaño (152 g, 480 mmoles). La mezcla i i resultante fue calentada a reflujo durante toda la noche. Se permite que la mezcla se enfrie a temperatura ambiente, fue filtrada a través de gel de sílice (10 g), y luego concentrada in vacuo. El residuo fue vertido en agua helada (1000 mi) ' y extraído con acetato de etilo (3 x 1000 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con NaOH acuosa (15%, x 200 mi) . La. capa acuosa combinada fue acidificada a pH = 1," extraída con acetato de etilo (3 x 1000 mi) . La capa orgánica combinada fue secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto deseado, ácido 2-metil-6-vinilbenzoico (902) (61 g, rendimiento del 95%) como un sólido amarillo. Una mezcla del ácido 2-metil-6-vinilbenzoico (902) (56 g, 350 mmoles) y cloruro de tionilo (208 g, 1750 mmoles) en tolueno (400 mi) fue agitada a reflujo durante 2 horas. La mezcla fue concentrada in vacuo para proveer el producto deseado, cloruro de 2-metil- 6-vinilbenzoilo (1601) (63 ig, rendimiento del 95%) como aceite amarillo. El producto obtenido fue usado directamente en la siguiente etapa sin purificación'. La propan-2-amina (2001) (59 g, 1.0 mol) y cloroacetato de etilo (122 g, 1.0 mol) fueron disueltos ' en tolueno (200 mi) y la mezcla fue agitada a reflujo durante 2 horas. Se permite que la mezcla de reacción se enfrie 'a temperatura ambiente, es vertida en agua helada (500 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 250 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 'mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (10-50% EA/PE) para proveer el producto, 2-(isopropilamino) acetato de etilo (2002) (70 g, rendimiento de 51%) como un aceite. El 2- (isopropilamino) acetato de etilo (2002) (14.5 g, 100 mmoles) y trietilamina (200 g, 200 mmoles) fueron disueltos en CH2CI2 (300 mi) y la muestra fue agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de 2-metil-6-vinilbenzoilo (1601) (18 g, 100 mmoles), y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en agua (300 mi) y extraída con CH2CI2 (3 x 200 mi). La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 mi), secada sobre a2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto crudo. El producto crudo fue suspendido en IPE (éter de isopropilo) (300 mi), agitado a reflujo durante 30 minutos, y luego enfriado a 0-5°C. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 2- (N-isopropil-2-metil-6-vinilbenzamido) acetato de etilo (2003) (14.5 g, rendimiento de 50%) como un sólido amarillo. A una solución agitada de 2- (N-isopropil-2-metil-6-vinilbenzamido) acetato de etilo (2003) (14.0 g, 48.0 mmoles) en 1,4-dioxano (100 mi) y H20 (30 mi), se agregó tetróxido de osmio (20 mg) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla, se agregó peryodato de sodio (22 g, 100 mmoles) y luego fue agitada á temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de gel de sílice (10 g) , el filtrado fue extraído con acetato de etilo (3 x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 2-"(2-formil-N-isopropil-6-metilbenzamido) acetato de etilo (2004) (8.33 g, rendimiento de 57%) como sólido amarillo. A una solución agitada del 2- (2-formil-N-isopropil-6-metilbenzamido) acetato de etilo (2004) (8.3 g, 28.0 mmoles) en EtOH (100 mi) y acetato de etilo (50 mi) a temperatura ambiente, se agregó carbonato de cesio (5.9 g, 30 mmoles). La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con argón tres veces y luego agitada a 50°C durante 5 horas. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, fue filtrada a través de gel de sílice (10 g) , y el filtrado fue concentrado in vacuo. El residuo fue vertido en H20 (200 mi), extraído con acetato de etilo (3 x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 mi), secada sobre a2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue suspendido en IPE (120 mi), agitado a reflujo durante 10 minutos y luego enfriado a 0-5°C. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 2-isopropil-8-metil-í-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo (2005) (5.35 g, rendimiento de 70%) como un sólido blanco. A una solución agitada de hidruro de litio aluminio (2.88 g, 76 mol) en THF anhidro (200 mi) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, el 2-isopropil-8-metil-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo (2005) (5.2 g, 19 mmoles) fue agregado lentamente durante un periodo de tiempo de 10 minutos. Se permite que la mezcla resultante se caliente a: -30°C, fue agitada durante 30 minutos y la cromatografía de capa delgada mostró la consumación de la reacción. Luego, la mezcla fue enfriada a -78°C, y se agregó agua (50 mi) lentamente. jSe permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente, fue filtrada a través de gel de sílice (10 g) , y el filtrado_ fue i concentrado in vacuo. El producto crudo fue vertido en H2O (200 1 mi) y extraído con acetato de etilo (3 x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 mi), secada sobre Na2SC>4 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue suspendido en acetato de etilo (30 mi) y agitado durante 10 minutos. El sólido fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer . el producto deseado, 3- (hidroximetil) -2-isopropil-8-metilisoquinolin-1 (2H) -ona (2006) (3.51 g, rendimiento de 80%) como un sólido blanco. : A una solución de 3- (hidroximetil ) -2-isopropil-8-metilisoquinolin-1 (2H) -ona (2006) (1.61 g, 7.0 mmoles) en CH2C12, PPh3 (3.67 g, 14.0 mmoles) se agregó y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezc¡la fue enfriada a 0°C, y se agregó CBr4 (4.64 g, 14.0 mmoles) en porciones. La mezcla resultante fue agitada a 0°C a temperatura ambiente durante 30 min, y luego concentrada in vacuo. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (30-50% EA/PE) para proveer el producto deseado, 3- (bromometil) -2-isopropil-8-metilisoquinolin-1 (2H) -ona (2007) (1.65 g, rendimiento de 80%) como un sólido blanco. Una mezcla de 3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-r4-amina (108A) (1.3 g, 5 mmoles) y ter-butóxido de potasio (0J55 g, 5 mmoles) en DMF anhidro (20 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se agregó 3- (bromometil ) -2-isopropil-8-metilisoquinolin-l ( 2H) -ona . (2007) (1.47 g, ¡ 5 mmoles) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, vertida en agua helada (30 mi) y luego extraída con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (25 mi) , secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% MeOH/DCM) para proveer el producto deseado, 3- ( ( 4-amino-3-yodo-lH-pirazolo [ 3, 4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -2-isopropil-8-metilisoquinolin-l ( 2H) -oná (2008) (1.66 g, rendimiento de 70%) como un sólido blanco. A una mezcla agitada de 3- ( (4-amino-3-yodo-lH-pirazolo[3,4-d] pirimidin-l-il) metil ) -2-isopropil-8-metilisoquinolin-1 (2H) -ona (2008) (95 mg, 0.2 mmoles) y 3-(4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-di'oxaborolan-2-il) fenol (66 mg, 0.3 mmoles) en DMF-EtOH-H20 (3:1:1, 20 mi), Pd(OAc)2 (16 mg, 0.075 mmoles), PPh3 (39.3 mg 0.15 mmoles) y Na2C03 (132 mg, 1.25 mmoles) fueron agregados secuencialmente . La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con ' argón tres veces y luego agitada a 100 °C durante 1 hora. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, fue filtrado a través de gel de sílice (10 g) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% MeOH/DCM) para proveer el producto, 3-((4-amino-3- ( 3-hidroxifenil ) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -2-isopropil-8-metilisoquinolin-l ( 2H) -ona (2009) (53 mg, rendimiento de 61%) como un sólido ligeramente amarillo.

Ejemplo 8 : Síntesis de la 7- (( 4-amino-3- ( 3-hidroxifenil) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -4-metil-6-o-tolil-l , 6- naftiridin-5 ( 6H) -ona (Compuesto 2115). ; Esquema de Reacción 21. Se describe la síntesis de la 7- ((4-amino-3- (3-hidroxifenil) -lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-1-il ) metil ) -4-metil-6-o-tolil-l, 6-naftiridin-5 ( 6H) -ona (Compuesto 2115) .

CN 2101 2102 2103 ácido orónico 2113 2114 A una mezcla de 2-cianoacetato de etilo (2101) (45.2 g, 400 mmoles) y acetona (46.4 g, 800 mmoles) en ácido acético glacial (50 mi), se agregó piperidina (2 mi, 20 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada a reflujo durante 24 horas. Se permite que la mezcla de reacción se enfrie a temperatura ambiente, y luego fue concentrada in vacuo'. El residuo fue diluido con agua (200 mi) y extraído con acetato de etilo (3Í x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 mi), secada sobre a2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (0-2% EA/PE) para proveer el producto deseado, 2-ciano-3-metilbut-2- enoato de etilo (2102) (49.6 g, rendimiento de 81%) como un sólido blanco. A una solución de 2-ciano-3-metilbut-2-enoato de etilo (2102) (43.6 g, 285 mol) en EtOH absoluto (300 mi), ;se agregó N, -dimetilformamida dimetil acetal (37.3 g, 313 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante fue agitada a reflujo', 6 horas. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, fue concentrada in vacuo para proveer el producto deseado - crudo, 2-ciano-5- (dimetilamino) -3-metilpenta-2,i4-" dienoato de etilo (2103) (39.8 g, rendimiento de 67%) como un sólido amarillo. 1 El 2-ciano-5- (dimetilamino) -3-metilpenta-2, 4-dienoato de etilo (2103) (30.8 g, 148 mmoles) fue disuelto en AcOH (120 mi) y la mezcla fue agitada a 40°C. Una solución de HBr-AcOH al 45% (120 mi) fue agregada gota a gota, y luego la mezcla fue agitada a 55°C durante 2 horas. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, fue vertida sobre hiel'o, neutralizada con Na2C03, sólido y extraída con acetato de etilo (3 x 150 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (5-2;0% EA/PE) para proveer el producto deseado, 2-bromo-4-metilnicotinato de etilo (2104) (17.6 g, rendimiento de 49%) como un aceite amarillo. A una solución del 2-bromo-4-metilnicotinato de etilo (2104) (12.8 g, 52 mmoles) en 1,4-dioxano (15 mi), se agregó una solución de NaOH (8.0 g, 200 mmoles) en H20 (15 mi) y la mezcla resultante fue agitada a reflujo durante 12 horas. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, fue diluida con H20, lavada con acetato de etilo (3 x 30 mi) . !La capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico concentrado a pH=l, y extraída con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (25 mi), secada sobre Na2SC>4 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto deseado, ácido 2-bromo-j-4-metilnicotínico (2105) (9.7 g, rendimiento de 85%) como un sólido blanco.

A una solución del ácido 2-bromo-4-metilnicotínico (2105) (13 g, 60 mmoles) en DMF (3 gotas) en. CH2C12 (150 mi), se agregó cloruro de oxalilo (11.4 g, 90 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo para proveer el producto deseado, cloruro de 2-bromo-4-metilnicotinoilo (2106) (13.4 g, rendimiento de 95%) como un aceite amarillo. El producto obtenido fue usado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. o-toluidina (7.7 g, 72 mmoles) y trietilamina (9.1 g, 90 mmoles) fueron disuelto en CH2CI2 (100 mi) y agitados durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de 2-bromo-4-metilnicotinoilo (2106) (13.4 g, 57 mmoles), y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue vertida en agua (200 mi) y extraída con CH2CI2 (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (20 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue 'concentrado in vacuo para proveer el producto crudo. El producto crudo fue suspendido en IPE (éter de isopropilo) (50 mi) . La mezcla fue agitada a reflujo durante 30 minutos y luego fue enfriada a 0-5°C. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 2-bromo-4-metil-N-o-tolilnicotinamida (2107) (13 g, rendimiento de 75%) como un sólido amarillo. A una solución de 2-bromo-4-metil-N-o- tolilnicotinamida (2107) (13 g, 43 mmoles) y tributil (vinil) estaño (16.4 g, 52 mmoles) en THF (200 mi) ba'jo uña atmósfera de nitrógeno, se agregaron Pd(OAc)2 (2.9 g, 13 mmol) y PPh3 (6.8 g, 26 mol). La mezcla resultante fue agitada a reflujo durante 16 horas. Luego se permite que la mezcla se enfrie a temperatura ambiente, fue filtrada a través de gel de sílice (10 g) , y concentrada in vacuo. El residuo fue vertido en agua (200 mi) , extraído con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (30 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (20-50% EA/PE) para proveer el producto deseado, 4-metil-N-o-tolil-2-vinilnicotinamida (2108) (8.7 g, rendimiento de 80%) como un sólido amarillo. A una solución agitada de 4-metil-N-o-tolil-2-vinilnicotinamida (2108 (8.1 g, 32 mmoles) en DMF (50 mi) a temperatura ambiente, se agregó lentamente NaH (60% en aceite mineral, 2.6 g, 65 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó gota a gota cloroacetato de etilo (78 g, 640 mmoles) gota a gota a esta mezcla a temperatura ambiente, y fue agitada durante 2 horas. La solución fue vertida en agua (300 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 80 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (25 mi), secada sobre Na2SC>4 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue suspendido en eOH (60 mi) y agitado a reflujo durante 10 minutos. Luego la · mezcla fue enfriada a 0-5°C. El precipitado fue recolectado i mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto' deseado, 2- (4-metil-N-o-tolil-2- i vinilnicotinamido) acetato de etilo (2109) (6.3 g, rendimiento de 58%) como un sólido blanco. A una solución de 2- (4-metil-N-o-tolil-;2-vinilnicotinamido) acetato de etilo (2109) (6.1 g, 18 mmoles) en 1,4-dioxano (90 mi) y H20 (30 mi) a temperatura ambiente, "se agregó tetróxido de osmio (5 mg) y la mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos. Se agregó peryodato de sodio (7.7 g, 36 mmoles) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue filtrada a través de gel :de sílice (5 g) , y el filtrado fue extraído con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (25 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue •concentrado in vacuo y el residuo fue secado adicionalmente bajo presión reducida para proveer el producto deseado, 2- (2-formil-4-metil-N-o-tolilnicotinamido) acetato de etilo (2110) (4.4 g, rendimiento de .72%) como un sólido, amarillo. > I \ A una solución agitada de 2- (2-formilo-4-metil-N-o-tolilnicotinamido) acetato de etilo (2110) (4.4 g, 13 mmoles) en EtOH (30 mi) y acetato de etilo (10 mi) a temperatura ambiente, se agregó carbonato de cesio (4.3 g, 13 mmoles). La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con argón tres veces y luego agitada a 50°C por 5 horas. Se permite que la mezcla se enfrie a temperatura ambiente, es filtrada a trav.és de gel de sílice (5 g), y el filtrado fue concentrado in vacuo. El residuo fue vertido en H20 (200 mi) , extraída con acetato de etilo (3 X 50 mi). La capa orgánica combinada fue secada sobre. a2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue suspendido en IPE (30 mi), agitado a reflujo durante 10 minutos y luego enfriado a 0-5°C. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 4-metil-5-oxo-6-o-tolil-5, 6-dihidro-l, 6-naftiridin-7-carboxilato de etilo (2111) (3.0 g, rendimiento de 72%) como -un sólido blanco. A una solución agitada de hidruro de litio aluminio (0.86 g, 23 mol) en THF anhidro (100 mi) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de 4-metil-5-oxo-6-,o-tolil-5, 6-dihidro-l, 6-naftiridin-7-carboxilato de etilo (21Í1) (2.9 g, 9.0 minóles) en THF anhidro (20 mi) se agregó gota a gota. Se permite que la mezcla resultante se caliente -10°C, jes agitada durante 30 minutos y la cromatografía de capa delga'da demostró la consumación de la reacción. Luego, la mezcla fue enfriada a -78°C, y se agregó1 lentamente agua (50 mi). Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente, .es filtrada a través de gel de sílice (5 g) , y el filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue vertido en H20 (100 mi) y extraído con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (25 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue suspendido en acetato de etilo (10 mi), y agitado durante 10 minutos. El sólido fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 7- (hidroximetil ) -4-metil-6-o-tolil-l , 6-naftiridin-5 ( 6H) -ona (2112) (2.1 g, rendimiento de 83%) como un sólido blanco. A una solución de 7- (hidroximetil ) -4-metil-6-o-tolil-1, 6-naftiridin-5 (6H) -ona (2112) (1.96 g, 7.0 mmoles) en CH2C12, se agregó PPI 3 (3.67 g, 14.0 mmoles) y fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó CBr4 (4.64 g, 14.0 mmoles) a la mezcla en porciones a 0°C. Se permite que la mezcla resultante se caliente a temperatura ambiente, es agitada durante 30 minutos y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (30-50% EA/PE) para proveer el producto deseado, 7- (bromómetil) -4-metil-6-o-tolil-l , 6-naftiridin-5 ( 6H) -ona (2113) (1.92 g, rendimiento de 80%) como un sólido blanco. Una mezcla de 3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-amina (108A) (1.08 g, 4.14 mmoles) y ter-butóxido de potasio (0.44 g, 4.0 mmoles) en D F anhidro (50 mi) fue .agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se agregó 7-(bromometil) -4-metil-6-o-tolil-l, 6-naftiridin-5 ( 6H) -ona (2113) (1.37 g, 4.0 mmoles). La mezcla resultante fue agitada a temperatura "ambiente durante 30 minutos, vertida en agua helada (300 mi) y luego extraída con acetato de etilo (3 x 100 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (30 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo' y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (0-2% MeOH/DCM) para proveer el producto deseado, 7- ( (4-amino-3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -4-metil-6-o-tolil-l , 6-naftiridin-5 ( 6H) -ona (2114) (1.07 g, rendimiento de 50%) como un sólido blanco. A una mezcla agitada de 7- ( (4-amino-3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) metil) -4-metil-6-o-tolil-l , 6-naftiridin-5 (6H) -ona (2114) (1.05 g, 2.0 mmoles) y ,ácido 3-hidroxifenilborónico (0.33 g, 2.4 mmoles) en DMF-EtOH-H20 (3:1:1, 50 mi), se agregaron Pd(OAc)2 (0.14 g, 0.60 mmoles), PPh3 (0.31 g, 1.2 mmoles). y Na2C03 (1.06 g, 10.0 mmoles) secuencialmente . La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con argón tres veces y luego agitada a 80°C por 1 hora. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, es filtrada a través de gel de sílice (5 g) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (2-5% MeOH/DCM) para proveer ' el producto deseado, 7- ( ( 4-amino-3- ( 3-hidroxifenil ) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il ) metil) - -meti1-6-o-tolil-l, 6-naftiridin-5 (6H) -ona (2115) (0.68 g, rendimiento de 69%) como un sólido amarillo ligero. Luego, el producto fue disuelto en EtOH (5 mi), y agitado a reflujo durante 30 minutos. Se permite que la solución, se enfrie a temperatura ambiente y el sólido fue recolectado mediante filtración. Luego el sólido fue suspendido en acetato de etilo (5 mi), y agitado a temperatura ambiente durante -16 horas. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente dn vacuo ^para proveer el producto deseado, 7- ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil ) -lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-l-il ) metil ) -4-metilo 6-o-tolil-l, 6-naftiridin-5 ( 6H) -ona (2115)' (0.59 g, rendimiento de 60%) como un sólido blanco.

Ejemplo 9: 3- ( (4-amino-3- (3-fluoro-5-hidroxifenil ) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -8-metil-2-o-tolil-3, 4-dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona (Compuesto 2208). Esquema de Reacción 22. Se describe la 3- ( (4-amino-3- (3-fluoro-5-hidroxifenil ) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il ) -metil) -8-metil-2-o-tolil-3, -dihidroisoquinolin-l (2H) -ona (Compuesto 2208) . 2201 2202 2203 2204 2205 La 2-yodo-6-metil-N-o-tolilbenzamida (2201) (1.5 g, 4.27 mmoles) , que había sido preparada de la reacción del compuesto 902 y 2-metil anilina, y aliltributil estaño (2.10 g, 1.5 mmoles) fueron disueltos en DMF anhidro (12 mi). La solución fue desgasificada y vuelta a llenar con argón (tres veces). Se agregó Pd(PPh3)4 (148 mg, 0.13 mmoles). La mezcla de reacción fue desgasificada y- vuelta a llenar con argón (tres veces), y luego agitada a 90°C por 16 horas. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, es repartida entre i acetato de etilo y H20. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado- mediarite cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc y hexanos para proveer el producto deseado, 2-alil-6-metil-N-o-tolilbenzamida (2202) (1.1 g, rendimiento de 95%).

La 2-alil-6-metil-N-o-tolilbenzamida (2202) (800 mg, 3.01 mmoles) fue disuelta en diclorometano anhidro (20 mi). Se agregó mCPBA (70%, 1.11 g, 4.52 mmoles) y la mezcla resultante füe agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó a2SÜ3 (1.0 g) y fue agitada durante 1 hora. La mezcla fue repartida entre EtOAc y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 y filtrada. El. filtrado fue concentrado in vacuo, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc y hexanos para proveer el producto deseado, 2-metil-6- (oxiran-2-ilmetil ) -N-o-tolilbenzamida (2203) (660 mg, rendimiento de 83%) . La 2-metil-6- (oxiran-2-ilmetil ) -N-o-tolilbenzamida (2203) (860 mg, 3.06 mmoles) fue disuelta en DMF anhidro (15 mi) y enfriada a 0°C bajo una atmósfera de argón. Se agregó NaH (60% en aceite mineral, 245 mg, 6.12 mmoles) en porciones y la mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 3 horas. Se agregó lentamente H20 (30 mi) y la mezcla fue extraída con EtOAc (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre a2S04 y filtradas. El filtrado fue concentrado in vacuo, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc y hexanos para proveer el producto deseado, 3- (hidroximetil ) -8-metil-2-o-tolil-3, 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona (2204) (435 mg, rendimiento de 51%) .

La 3- (hidroximetil) -8-metil-2-o-tolil-3 , 4-dihidroiso-quinolin-1 (2H) -ona (2204) (430 mg, 1.53 mmoles) fue disuelta en diclorometano anhidro (25 mi) y enfriada a 0°C bajo una atmósfera de argón. Se agregaron secuencialmente PPh3 (600 mg, 2.29 mmoles) y CBr4 (761 mg, 2.29 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada de 0°C a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue repartida entre EtOAc y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera,, secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc y "hexanos para proveer el producto deseado, 3- (bromometil ) -8-metil-2-o-tolil-3, 4-dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona (2205) (480 mg, rendimiento de 91%) . La 3- (bromometil) -8-metil-2-o-tolil-3 , 4-dihidroiso-quinolin-1 (2H) -ona (2205) (387 mg, 1.12 mmoles) y 3-yodo-l:H-pirazolo [3, -d] pirimidin-4-amina (108A) (440 mg, 1.69 mmoles) fueron disueltos en DMF anhidro (20 mi) . Se agregó K2C03 (309 mg, 2.24 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue repartida entre EtOAc y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre a2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol y diclorometano para proveer el producto deseado, 3- ( ( 4-amino-3-yodo-lH- pirazolo [3, -d] pirimidin-l-il) métil) -8-metil-2-o-tolil-3, 4-dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona (2206) (100 mg, rendimiento de 17%) . La 3- ( (4-amino-3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1- I il)metil) -8-metil-2-o-tolil-3 , 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona ¡ (2206) ¦ (100 mg, 0.11 - mmoles) y ácido 3-fluoro-5- 1 hidroxifenilborónico (2207) (36 mg, 0.23 mmoles) fuerjon disueltos en DME (4 mi) . La solución fue desgasificada y vuelta i · a llenar con argón (tres veces) . Se agregaron secuencialmente Pd(PPh3)4 (6.4 mg, 5.5 µp???) y una solución acuosa de Na2CC>3 (1.0 M, 0.44 mi, 0.44 mmoles). La mezcla de reacción fue desgasificada y vuelta a llenar con argón (tres veces) , y luego agitada a 80°C por 24 horas. Se permite que la mezcla se enfrie a temperatura ambiente, es repartida entre acetato dé etilo; y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y I concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol y diclorometano para proveer el producto deseado, ;3- ( (4-amino-3- (3-fluoro-5-hidroxifenil ) -lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-l-il)metil) -8-metil-2-o-tolil-3, 4-dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona (2208) (12 mg, rendimiento de 22%) . · Ejemplo 10: Síntesis de 6- ( ( -amino-3- ( 3-fluoro-5-hidroxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -3-metil÷-5-o-tolilisotiazolo [5, 4-d] pirimidin-4 (5H) -ona (Compuesto 2313). Esquema de Reacción 23. Se describe la síntesis de la 6- (. (¡4-amino-3- (3-fluoro-5-hidroxifenil) -??-pirazólo [3, 4-d] pirimidin-l-il) metil) -3-metil-5-o-tolilisotiazolo [5, 4-d] pirimidin-4 (5H) ÷-ona (Compuesto 2313) .

Una solución del compuesto 2302 (24.9 g, 0.19 mol) en CH3CN (50 mi) fue agregada a una solución del compuesto 2301 (30 g, 0.19 mol) a 0°C. La mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente y vertida en 500 mi de agua. Se permite que la mezcla de reacción repose durante 1 hora. El sólido fue precipitado de la solución, recolectado mediante filtración, lavado con agua y secado para proveer el compuesto deseado 2303 como un sólido rojo-anaranjado (50 g, 85.5%). A una solución del compuesto 2303 (54 g, 0.175 mol) en acetato de etilo (200 mi) , se agregó gota a gota una solución de Br2 (56 g, 0.35 mol) en acetato de etilo (50 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. El sólido fue recolectado mediante filtración, lavado con acetato de etilo para proveer el producto deseado, compuesto 2304 (40 g, 74.6%). Una mezcla del compuesto 2304 (40 g, 0.13 mol) y una solución saturada de Na2C03 (10 mi) en DMF (100 mi) fue calentada durante 5 horas a 80°C. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se agregó 1 litro de agua. El sólido fue recolectado mediante filtración y secado para proveer el producto deseado, compuesto .2305 (16 g, 66%). Una mezcla del compuesto 2305 (16 g, 0.086 mol), NaOH (6.88 g, 0.172 mol) en agua (50 mi) fue calentado durante 4 horas . a reflujo. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y acidificada con una solución de HC1 1 N hasta que el pH = 3-4. El sólido fue recolectado mediante filtración y secado para proveer el producto deseado, compuesto 2306 (12 g, 88%). Una mezcla del compuesto 2306 (1 g, 0.0063 mol) en S0C12 (15 mi) fue agitado durante 5 horas a reflujo, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada para remover el S0C12 en exceso. Se agregó tolueno anhidro (30 mi) al residuo y fue concentrado. Este proceso fue repetido dos veces para remover el residuo de SOCI2. El compuesto crudo 2307 fue disuelto en tolueno anhidro ( 5mL) . Se agregó 2-Metil-anilina (2 g, 0.0187 mol) a la solución anterior. La mezcla resultante fue calentada durante 1 hora a reflujo, enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El filtrado fue concentrado a sequedad y repartido entre acetato de etilo y salmuera. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con MgS04 y filtradas. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea eluyendo con éter de petróleo acetato de etilo de 50:1 a 5:1 para proveer el producto deseado, compuesto .2308 ( 600 mg, 38.55%). Una solución del compuesto 2308(600 mg, 2.43 mmol) y piridina (0.78 mi) en DCM(30 mi) fue agitada durante 10 minutos a 0°C. Se agregó cloruro de cloroacetilo ( 423 mg, 3.74 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas y enfriada con agua. La fase orgánica fue separada y lavada con agua, salmuera, secada, filtrada y concentrada para proveer el producto deseado, compuesto 2309(700 mg, 89%). > Una mezcla del compuesto 2309(600 mg, 1.8.5 mmol) , y POCl3(10mL) fue calentada durante toda la noche a 120 - 130!°C (baño de aceite) en un tubo sellado. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada. El residuo fue repartido entre acetato de etilo y agua y luego basificada con solución saturada de Na2C03 hasta PH 7-8. La capa orgánica fjue separada, lavada con salmuera, secada sobre MgS04 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea eluyendo con éter de petróleo en acetato de etilo (PE/EA=20'/1) para proveer el producto deseado, compuesto j 2310 como un polvo amarillo(300 mg, 53.0%). Se agregó ter-BuOK ( 28.7 mg, 0.256 mmol) a una solución del compuesto 2311(76 mg, 0.295 mmol) en DMF anhidro!(3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos y se agregó gota a gota una solución del compuesto 2310(60 mg, 0.196 mmol) en DMF(ml). La mezcla resultante fue agitada durante 2 horas y concentrada. ¡El residuo fue purificado mediante, cromatografía instantánea eluyendo con (DCM/MeOH=50/l ) para proveer el producto deseado 2312 como un sólido blanco decolorado (65 mg, 62.7%). A uña solución del compuesto 2312(40 mg, 0.076 mmol) en DCM anhidro(10 mi), se agregó gota a gota BBr3(190.4 mg, 0.76 mmol) a -78°C, luego se permite que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente y fue agitada durante toda la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada, basificada con una solución saturada de NaHC03 hasta PH 8-9 y extraída con DCM. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSC>4, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea eluyendo con DCM/ eOH=30/l para proveer el producto deseado, compuesto 2313 (15 mg, 38.5%) .

Ejemplo 11: Síntesis de 2- (( 4-amino-3- ( 3-hidroxifenil ) -1H-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-l-il) metil ) -5-metil-3-o- . toliltieno [2, 3-d] pirimidin-4 (3H) -ona (Compuesto 2407). Esquema de reacción 24. Se describe la síntesis de la 2- ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil ) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1- > il ) metil ) -t-meti1-3-0-toliltieno [2 , 3-d] pirimidin-4 ( 3H) -ona (Compuesto 2407).

I 2407 A una solución agitada del ácido 2-amino-4-metiltipfen-3-carboxilico (2401) (2. g, 15.2 mmol) en THF(50 mi), se agregó lentamente, gota a gota, una solución de trifosgeno (90 g, 30 mmol, 2 eq.) en THF(10 mi) a 0°C en 20 minutos. La mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada con agua (20 mi) a 0°C y luego concentrada in vacuo para remover el solvente orgánico. Un sólido café fue precipitado de la solución. El sólido fue recolectado mediante filtración, lavado con agua (5 mi x 2)' y secado in vacuo para proveer el producto deseado 5-metil-lH-tieno [2, 3-d] [1, 3] oxazin-2, -diona (2402) (2.5 g, rendimiento de 89.3%) como un sólido café. A una solución agitada de o-toluidina, ( 1. g, 12.8 mmol, 1.2 eq) en THF anhidro (20 mi) se agregó lentamente, góta a gota n-BuLi(2.5 N, 7.7 mi, 19.3 mmol, 1.8 eq.) a -40°C bajo una atmósfera de argón durante 30 minutos. La mezcla resultante fue agitada a -4Q°C por otros 30 minutos. Una solución de 5-metil-lH-tieño [2, 3-d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (2402) (1.95 g, . 10.7 mmol, leq) en THF anhidro(50 mi) fue agregada lentamente gota! a gota a -40°C en 20 minutos. La mezcla de reacción fue agitada a -40°C por una hora y luego se permite que se caliente a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción fué enfriada con agua (20 mi) a 0°C y luego neutralizada con una solución de HC1 concentrado hasta pH 8-9. La mezcla fue concentrada in vacuo para remover el solvente orgánico. El residuo fue extraído con acetato de etilo(25 mi > x 3) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (10 mi), secadas sobre MgS04 y concentradas in vacuo. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de geI de sílice utilizando acetato de etilo de 5% , a 20% en éter de petróleo como eluyente para proveer el producto deseado 2-amini-4-metil-N-o-toliltiofen-3-carboxamida i (2403) (0.74 g, rendimiento de 28.1%) como un sólido amarillo. , A una solución agitada de 2-amino-4-metil-N-ó-toliltiofen-3-carboxamida (2403) (740 mg, 3 mmol) y piridina (406.8 mg, 3.6 mmol, 1.2 eq) en DCM anhidro(20 mi), se agregó lentamente gota a gota cloruro de 2-cloroacetilo (284.8 mg, 3.6 mmol, 1.2 eq.) a 0°C en 30 minutos. La mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada con agua (20 mi) a 0°C y extraída con DCM.

Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución de HC1 1 N(10 mi), salmuera (10 mi), secada sobre MgS04 ! y concentrada in vacuo para proveer el producto deseado 2-(2- i cloroacetamido) -4-metil-N-o-toliltiofen-3-carboxamida (2404 ) ( 95j0 mg, rendimiento de 98.1%9 como un solido amarillo. Una mezcla de 2- (2-cloroacetamido) -4-metil-N-o-toliltiofen-3-carboxamida (2404 ) (1.07 g, 3.32 mmol) ' y POCl3(25mL) fue agitada durante toda la noche en un tubo sellado a 120 °C. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo para remover el POCI3 en exceso. El residuo fue repartido entre DCM(30 mi) y una solución saturada de NaHCC>3(10 mi) . La capa orgánica fue separada y lavada con solución de NaHG03 saturada (10 mi), salmuera (10 mi), secada sobre MgS04 y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proveer el producto deseado 2- (clorometil) -5-metil-3-o-toliltieno [2, 3-d] pirimidin-4 (3H) -ona (2405) (760 mg, rendimiento -de 75.2%) como un sólido amarillo. ! Una solución de 3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4- I amina (108A) (314.3 mg, 1.2 mmol, 1.5 eq) y t-BuOK(155 mg, l.|38 mmol, 1.2 eq) en DMF(10 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos, una solución de 2- (clorometil ) -5-metil-3-,o-toliltieno [2, 3-d] pirimidin-4 (3H) -ona (2405) (350 mg, 1.15 mmol, ¡ 1 eq.) en DMF(5 mi) fue agregada gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo para remover el solvente orgánico. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna ,de gel de sílice para proveer el producto deseado 2- ( ( 4-amino-l3-yodo-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-l-il) metil ) -5-metil-3-o-toliltieno [2, 3-d] pirimidin-4 (3H) -ona (2406) (250 mg, rendimiento de 41.1%) como un sólido amarillo. 1 La. 2- ( ( 4-amino-3-yodo-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-1-il ) metil ) -5-metil-3-o-toliltieno [2 , 3-d] pirimidin-4 (3H) - ¡ ona (2406) (50 -mg, 0.092 mmol) , PPh3(14.5 mg, 0.056 mmol, 0.6 eq) y. ácido 3-fluoro-5-hidroxifenilborónico (2207 ) ( 17.2 mg, 0.11 mmol, 1.2 eq) fueron disueltos en una solución de DMF, etanol y agua (5 ml/2 ml/2 mi). A. esta mezcla, se agregaron secuencialmente Pd (Oac) 2 ( .14 mg, 0.018 mmol, 0.2 eq) y carbonato de sodio(48.7 mg, 0.46 mmol, 5 eq) . La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con argón tres veces y luego calentada a 80°C durante 0.5 horas con agitación. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo para remover el solvente orgánico. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proveer el producto deseado, 2- ( (4-amino-3- (3-fluoro-5-hidroxifenil) - H-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -5-metil-3-o-toliltieno [2 , 3-d] pirimidin-4 ( 3H) -ona (2407 ) (22.8 mg, rendimiento de 48.2%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 12: Síntesis de la 8-metil-3- ( (metil ( 9H-purin-6- il ) amino) metil ) -2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona . Esquema de reacción 25: Se describe la síntesis de la 8-metil- 3- ( (metil (9H-purin-6-il) amino)metil) -2-o-tolilisoquinolin- La 3- (bromometil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l ( 2H) - ona (342 mg, 1.0 mmol) (1607) fue disuelta en una solución de metilamina ( 100 mi), y agitada durante 2 horas. La mezcla fue vertida en agua helada(200 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera(20 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto deseado, 8- metil-3- ( (metilamino)metil) -2-o-tolilisoquinolin-l (2H) - ona (4001) (250 mg, rendimiento de 86%) como un sólido amarillo.

El producto obtenido fue usado directamente en la siguiente etapa sin purificación. La 8-metil-3- ( (metilamino) metil ) -2-o-toliliso-quinolin-1 (2H) -ona (233 mg, 0.8 mmol) (4001) y 6-cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purina (4002) (238 mg, 1.0 mmol) fueron disueltos en EtOH(50 mi) y la mezcla resultante fue agitada a reflujo durante 2 horas. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente y fue concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% MeOH/DCM) para proveer el producto, 8-metil-3- ( (metil (9- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -9H-purin-6-il ) amino) metil ) -2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (4003) (200 mg, rendimiento de 51%) como un sólido amarillo ligero . La 8-metil-3- ( (metil (9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purin-6-il) amino) metil) -2-o-tolilisoquinolin-l (2H) ona (4003) (180 mg, 0.36 mmol) fue disuelta en MeOH(HCl) (50 mi) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se. agregó Una solución acuosa de NaHCC>3 a la mezcla de reacción y el pH fue ajustado a 9. La mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto deseado, 8-metil-3- ( (metil (9H-purin-6-il)amino)metil) -2-o-tolilisoquinolin-1 ( 2H) -ona ( 004 ) (80 mg, rendimiento de 54%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 13: Síntesis de 3- ( 1- ( 9H-purin-6-ilamino) etil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona . Esquema de reacción 26: Se decribe la síntesis de 3-(l-(9H-purin-6-ilamino) etil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (Compuesto 4106). ' ' A una solución agitada de 3- (hidroximetil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-1 (2H) -ona 1606(2.79 g, 10 mmol) en CH2C12(200 mi), se agregó Mn02(5 g) y la mezcla resultante fue agitada a reflujo durante 3 horas. Se permite que la mezcla ¡se enfríe a temperatura ambiente y fue concentrada in vacuo. ¡El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice ( 10-50% EA/PE) para proveer ' el producto, 8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l , 2-dihidroisoquinolin-3-carbaldehído 4101(2.5 g, rendimiento de 90%) como un sólido blanco.

El 8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l , 2-dihidroisoquinolin-3- carbaldehido 4101(2.4 g, 8.6 mmol) fue disuelto en THF anhidro (280 mi) y enfriado a -78°C bajo una atmósfera ;de nitrógeno. Se agregó lentamente metil MgBr(2 M, 5 mi, 10 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a -78°C durante 2 horas. 'Se agregó H20(5 mi) y luego la solución fue vertida en agua helada(200 mi) y extraída con acetato de etilo(3 x 50 mi). ¡La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada sot!re Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y ¡el producto de residuo fue purificado mediante cromatografía ¡en columna instantánea sobre gel de sílice ( 10-50% EA/PE) para' proveer el producto, 3- ( 1-hidroxietil ) -8-metil-2-o- tolilisoquinolin-1 (2H) -ona 4102(1.8 g, rendimiento de 71%) cómo un sólido blanco. A una solución de 3- ( 1-hidroxietil ) -8-metil-2TO- tolilisoquinolin-1 (2H) -ona 4102(1.6 g, 5.5 mmol) en CH2C12, se agregó PPh3(2.88 g, 11.0 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego ¡se agregó CBr4(3.64 g, 11.0 mmol) en porciones a la mezcla a OfC. Se permite que la mezcla resultante se caliente a temperatura ambiente, es agitado durante 30 minutos y concentrada in vacuo. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía ¡ en columna instantánea sobre gel de sílice (30-50%EA/PE) para proveer el producto deseado, 3- ( 1-bromoetil ) -8-metil-2-o-· tolilisoquinolin-1 (2H) -ona 4103(1.8 g, rendimiento de 91%) como un sólido blanco. A una solución agitada del 9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purin-6-amina 4103(436 mg 2 mmol) en D F anhidro (10 mi), se agregó NaH(60% en aceite mineral, 77 mg, 2 mmol) y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Se agregó 3- ( 1-bromoetil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona 4104(700 mg, 2 mmol). La mezcla fue agitada durante 2 horas, vertida en agua helada (200 mi) y extraída con acetato de etilo(3 x 50 mi). La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (20 mi), secada sobre Na2S)4. y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice ( 10-50% MeOH/DCM) para proveer el producto, 8-metil-3- (1- (9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purin-6-ilamino) etil) -2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona 4105 (500 mg, rendimiento de 51%) como un sólido blanco. La 8-metil-3- (1- (9- (tetrahidro-2H-pirah-2-il) -9H-purin-6-ilamino) etil) -2-o-tolilisoqúino.lin-l (2H) -ona 4105 (180 mg, 0.36 mmol) fue disuelta en MeOH(HCl) (50 mi) y agitada durante 2 horas. Se agregó una solución acuosa de NaHC03 a la mezcla de reacción y el valor del pH fue. ajustado a 9. Luego la mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto deseado, 3- ( 1- ( 9H-purin-6-ilamino) etil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona 4106(80 mg, rendimiento de 54%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 14: Síntesis del fosfato dihidrógeno de 3- (4-amini-l- ( (8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l, 2-dihidroisoquinolin-3-il ) metil ) - lH-pirazolo [3 , -d] pirimidin-3-il) -5-fluorofenilo . Esquema de reacción 27. Se describe la síntesis del dihidrógeno fosfato de 3- (4-amini-l- ( (8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l, 2- " dihidroisoquinolin-3-il ) metil) -lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-3-' il) -5-fluorofenilo (Compuesto 4903) . 4301 4302 4303 La 3- ( ( 4-amino-3- ( 3-fluoro-5-hidroxifenil ) -lH-pira- zolo [3, 4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin- l(2H)-ona 4301(250 mg, 0.5 mmol) fue disuelta en THF anhidro (15 mi) en un matraz de fondo rédonde en la oscuridad (cubierto por una hoja metálica de alumnio) y enfriada a 0°C bajo una atmósfera de argón. Se agregó CBr4(498 mg, 1.5 mmol) seguido por dietilfosfito ( 129 ]i , 1.0 mmol) y trietilamina ( 417 \i , 1.5 mmol) . La mezcla resultante fue agitada en la oscuridad de 0°C a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego la mezcla fue- repartida entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada in vacuo. Él residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol y diclorometano para proveer el producto deseado, fosfato de 3- (4-amino-l- ( (8-metil-l-oxo-2- i o-tolil-1, 2-dihidroisoquinolin-3-il ) metil ) -lH-pirazolo [3, 4- ! d] pirimidin-3-il) -5-fluorofenil dietilo 4302(200 nvg, rendimiento de 62%) como un sólido blanco decolorado. ' El dietil fosfato de 3- ( 4-amino-l- (( 8-metil-l-oxo-2- 0-tolil-1, 2-dihidroisoquinolin-3-il) metil) -lH-pirazólo [3, 4-d]pirimidin-3-il) -5-fluorofenilo 4302 (170 mg, 0.26 mmol) f¡ue disuelto en CH3CN anhidro (5 mi) y enfriado a 0°C bajo una atmósfera de argón. TMSBr(0.34 mi, 2.64 mmol) fue agregado lentamente vía una jeringa y la mezcla resultante fue agitada de 0°C a temperatura ambiente durante 16 horas. La LO S demostró una pequeña cantidad de material de partida dejado, se agregó una cantidad adicional de TMSBr(0.1 mi) y fue agitad a temperatura ambiente durante 5 horas. La LC-MS demostró la conversión completa. La mezcla fue concentrada in vacuo y ,el residuo fue disuelto en Et2Ü(10 mi) y H2O(0.5 mi) y agitada durante 30 minutos. La mezcla fue concentrada in vacuo para proveer el producto deseado, dihidrogeno fosfato de 3-(4-amino- 1- ( ( 8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l , 2-dihidroisoquinolin-3-il ) metil) -IH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3-il) -5-fluorofenilo 4903(140 mg, rendimiento de 91%). · Ejemplo 15: Valores de IC50 para compuestos seleccionados Tabla 4: Datos de ICJO ¡n vitro para compuestos seleccionados IC50(nM) +(mayorde10 ++(meno de10 +++(menorde1 ++++(menor de 100 micromolar) micromolar) micromolar) nM) Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. 1,5,22, 27,38.39, 4, 14.15, 17,18,21, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 40,41,46,92, 117,. 26, 29, 31, 32, 34, 11, 12, 13, 16, 19, 118, 120,129, 132, 35, 36, 42, 43, 44, 20, 23, 24, 25, 28, 164.165, 172, 188, 45.47, 49, 57, 69, 30, 33, 37, 48, 50, 190.197.198, 205. 71.85.87.94, 106, 51, 52, 53, 54.55. 208,210,212,214, 107, 140, 143.175, 56,58,59,60,61, 217,218,220,222, 179, 183, 184, 191, 62, 63, 64, 65, 66, 237, 263, 285, 294, 193, 196.199, 200, 67, 68, 70, 72, 73, 298 201, 202, 206, 207, 74, 75, 76, 77, 78, 211,213,215,219, 79, 80, 81, 82, 83, 224, 225, 228, 229, 84, 86,88,89,90, 230, 232, 233, 239, 91, 93, 95, 96, 97, 241,243,245, 253, 98,99, 100, 101, 254, 255, 260, 262, 102, 103, 104, 105, 270.293, 299 108.109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 119, 123, 124, 125, 126, 128.134, 135, 136, 137, 138, 139, 141, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151.152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 166.167, 168, 169, 170, 171.173, 174, 176, 177, 178, 180, 189, 192, 194, 195, 203, 204, 209, 216,221,223, 226, 227.231,234,235, 236, 238.240, 242, 244, 246, 247, 248, 249,250, 251,252. 256, 257, 258, 259, 261,264, 265,266, 267,268, 269,271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 286, 287, 288, 289, 290, 91, 292, 295, 296,297,300, 301,302,303,304 ??3?? Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. 1,4,5, 18,38,43, 17,34,35, 37,38, 2,8,9,10,11,14, 3,6,7, 12, Í3, 16, 60, 69, 169, 172, , 40,42,57,61,65, 15, 20,22,27,28, 19,21,23,24,25, 196, 197, 198, 200, 91,92,94,105, 107, 39,41,46,47,49, 26,29,30,31, 33, 201,202,204,206, 140, 164, 170, 175, 51, 55, 58, 66, 70, 36,44,45,48,50, 207,208,209,210, 179,184,188, 190, 71, 73, 76, 78, 80, 52,53,54, 56,59, 211,212,213,214, 191, 193, 199,203, 93, 98, 99, 100, 103, 62, 63, 64, 67, 68, 215,217,218,219, 216,224,229,232, 104, 106, 108, 109, 72,74,75,77, 79, .220,221,222,223, 235,241,243,244, 161, 162, 163, 165, 81, 82, 83, 84, 86, 225,228,230,236, 251,253,254,255, 166, 180, 12, 205, 87,88,89,90,95, 237,239,245,266, 263,264, 268,270, 226,227,231,233, 96, 97, 101, 102, 285,293,294,295, 272,276,282,287 240,242,249,250, 142, 145, Í46, 147, 296,297,298,299, 252,256,257,259, 148, 149, Í50, 151, 300,301,302,303, 262,265,273.274, 152, 160, 167, 168, 304 275,278,280,286, 171, 173, 174, 176, 288,291 177, 178.183, 189, 194, 195,234,238, 246,247,248,258, 260,261,267,269, 271,277,279,281, 283, 284, 289, 290, 292 ?13?a Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. 6,8,9,10,11, 12,13, 3, 7, 63, 66, 84.86, 53,95, 101,102, 142, 148, 150, 153, 14, 15, 16, 17, 18, 89,90,97, 108, 113, 145, 147, 149, 151, 154, 155, 156. 157, 19,20, 21,22,23, 115,152,168, 171, 17 158,159, 176 24,25, 26,27,28, 173, 189,194,296 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40,41,42,43,44, 45, 46, 47, 48, 49, 50,51,52, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 64,65,67, 68, 69, 70, 71, 72, 73,74,79,80,81, 82, 83, 85, 87, 88, 91,93,96, 98,99, 100, 103, 104, 105, 106,107,109, 110, 111,112,114, 140, 146,160,161,162, 163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 172, 174, 175, 179, 180, 183, 184, 188, 190, 191, 192, 193 , 195, 196, 197, 198, 199, 200,201,202,203, 204,205,206,207, 208,209,210,211, 212,213,214,215, 216,217,218,219, 220,221,222,223, 224,225,226,227, 228,229,230,231, 232,233,234,235, 236,237,238,239, 240,241,242,243, 244, 24S, 246, 247, 248,249,250,251, 252,253,254i255, 256,257,258,259, 260,261,262,263, 264,265, 266,267, 268,269,270,271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280,281,282,283, 284, 285, 286, 287, 288,289.290,291, 292,293,294, 295, 297,298,299,300. 301,302,303, 304 ??3?ß Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. 8,9,10, 11, 14,21, 3, 12, 13,23,25,53, 7, 62, 66, 82, 89, 101, 142, 155, 156, 22,24, 26,27,28, 55,58,61,63,65, 90,95,97, 100, 102, 157 29, 34, 5, 36, 37, 67,71,72,74,75, 150, 153, 159, 176, 38, 39,40,41,42, 77,81,82,83, 84, 189, 289, 292, 296 43, 4, 6, 52, 54, 85,86,96,99, 106, 56,57,59,60, 64, 108,110,111, 113, 68,69,70,73,76, 114,115, 145, 147, 78, 9, 80, 87, 88, 149, 151, 154, 158, 91, 93, 8, 103, 104, 160, 161, 167, 168, 105, 107, 109, 112, 171, 173, 174, 177, 140, 146, 152, 162, 178, 194, 195, 267, 163, 64, 165, 166, 269,271,275,277, 169, 170, 172, 175, 278,279,281,282, 179, 180, 183, 184, 283, 284, 286, 288, 188, 190, 191, 192, 290, 291, 295, 297 193,196,197,198, 199,200,201, 202.203,204,205, 206,207,208,209, 210,211,212,213, 214,215,216,217, 218,219,220,221, • 222,223,224,225, 226,227,228,229, 230,231,232,233, 234,235,236,237, 238,239,240,241, 242,243, 244,245, 246,247,248,249, 250,251, 252,253, 254, 255, 256, 257, 258, 259,260,261, 262, 263, 264, 265, 266, 268, 270, 272, 273, 274, 276, 280, 285,287,293,294, 298, 299,300,301, 302, 303, 304 Proliferación Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. célula B 38.162.205, 228, 1,2,5.22,26,27, 4,8.9, 10, 11, 14, 3.6,7, 12, 13, 16, ECJO (nM) 229 39,40,43, 49,57. 15, 18, 19,20,21, 17, 23,33, 37,44, 71,87,112, 200, 24, 25, 28, 29, 30, 48, S3, 54, 55, 62, 201, 202, 208, 209, 31,32, 34,35,36, 63, 6, 67, 68, 72, 210,211,212, 213, 41,42,45,46,47, 73,74,75, 81,82, 214,215,217, 218, 50,51,61,69,70, 83, 84, 88, 89, 90, 219,220,222,223, 76, 77, 78, 79, 80, 93, 95,96,97,99, 232,233,237,262, 85, 86, 91, 98, 100, 101, 102, 108, 109, 263,293 103, 104, 105, 106, 113,115, 123, 125, 107,110,111, 114, 126,128,134, 136, 119, 124, 133, 135, 137,138,139,141, 145, 152, 161, 162, 142, 144, 146, 147, 163, 169, 203, 204, 148,149,150, 151, 206,207,216,221, 153, 154, 155, 156, 224,225,226,230, 157,158,159,160, 243,245,246,251, 166,167,168,170, 252, 253,254,256, 171, 173, 174, 176, 257,260,261,264, 177,178,180, 189, 265,272,276, 287, 192, 194, 195, 199, 288 227,231,234,235, 236,238,242,244, 247,248,249,250, 255,258,259,266, 268,271,275,277, 278,279,280,281, 282,283,284,286, 289,290,291,292, 295,296,297 i Ejemplo 16: Análisis de expresión e inhibición de ?110a/?85a, ?110ß/?85a, ?110d/?85a y ?????: Las PI3-K Clase I pueden ya sea ser compradas (?110a/?85 , ?110ß/?85a, ?110d/?85a de Upstate y ????? de Sigma) o expresados como se describe previamente (Knight et al., 2004). Los valores de IC50 son medidos utilizando ya sea un análisis de TLC (cromatografía de capa delgada) estándar jen cuanto a actividad de cinasa de lípido (descrita . posteriormente en la presente) o un análisis de captura de membrana de alto rendimiento. Las reacciones de cinasa son efectuadas 'al preparar una mezcla de reacción que contiene 'cinasa, inhibidor (concentración final de D SO 2%), solución reguladora del pH (HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM) y fosfatidilinositol recién sonificado ( 100 pg/ml) . Las reacciones son iniciadas por ¡la adición de ATP que contiene 10 µCi de ?-32?-??? a una concentración final de 10 o 100 µ y se permite que proceda durante 5 minutos a temperatura ambiente. Para el análisis de cromatografía de capa delgada, las reacciones son luego terminadas mediante la adición de 105 µ? de HCl 1 N seguido por 160 µ? de CHC13 : MeOH ( 1 : 1 ) . La mezcla bifásica es sometida s vórtice, centrifugada brevemente y la fase orgánica es transferida a un nuevo tubo utilizando una punta de pipeta de carga de gel prerecubierta con CHCI3. Este extracto es depositado sobre placas de TLC (cromatografía de capa delgada) y revelado durante 3-4 horas en una solución 65:35 de n-propanol : ácido acético 1 M. Luego, las placas de cromatografía de capa delgada son secadas, expuestas a una pantalla del dispositivo fósforoimager (Storm, Amersham) y cuantificadas . Para cada compuesto, la actividad de cinasa es medida a 10-12 concentraciones de inhibidor que representan diluciones dos veces de la concentración más alta probada (comúnmente 200 µ?) . Para compuestos que muestran actividad significativa, las determinaciones de IC50 son repetidas de dos a cuatro veces, y el valor reportado es el promedio de. estas mediciones independientes . Otros kits o sistemas comerciales para analizar las actividades de PI3-K están disponibles. Los kits o sistemas disponibles comercialmente pueden ser usados para seleccionar inhibidores y/o agonistas de PI3-K, en los que se incluyen pero no limitados a PI 3-cinasa OÍ, ß,d y ?. Un sistema ejemplar es el análisis de -PI 3-cinasa (humano) HTRF™ de Upstate. El análisis se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos sugeridos por el fabricante. Brevemente, el análisis es un análisis de FRET resuelto en el tiempo que mide indirectamente el producto de PIP3 formado por la actividad de una PI3-K. La reacción de cinasa es efectuada en una placa de microtitulo (por ejemplo, una placa de microtitulo de 384 cavidades) . El volumen de reacción total es de aproximadamente 20 µ? por cavidad. En la primera etapa, cada cavidad recibe 2 µ? del compuesto de prueba en dimetilsulfóxido al 20% dando como resultado una concentración final de DMSO al 2%. Enseguida, aproximadamente 14.5 µ? de una mezcla de cinasa/PIP2 (diluida en solución reguladora del pH de reacción IX) son agregados por cavidad para una concentración final de 0.25-0.3 pg/ml de cinasa y PIP2 10 µ?. La placa es sellada e incubada durante 15 minutos a temperatura ambiente. Para iniciar la reacción, se agregan 3.5 µ? de ATP (diluido en solución reguladora del pH de reacción IX) por cavidad para una concentración final de ATP de 10 µ?. La placa es sellada e incubada por una hora a temperatura ambiente. La reacción es detenida al agregar 5 mi de solución de retención pór cavidad y luego se agregan 5 µ? de mezcla de detección por cavidad. La placa es sellada, inclubada por 1 hora a temperatura ambiente y luego leída en un lector de placas apropiado. Los datos son analizados y se generan las IC50 utilizando los elementos de programación GraphPad Prism 5.

Ejemplo 17 : Análisis de expresión e inhibición de Abl La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra Abl cinasa puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados a continuación. Los compuestos i descritos en la presente pueden ser analizados por triplicado contra Abl de plena longitud recombinante o Abl(T3151) (Upstate) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, ATP 200 µ? (2.5 µ?? de ?-32?-???) y 0.5 mg/ml de BSA. El sustrato de péptido Abl optimizado EAIYAAPFAKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas (al depositar sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada uno) . Las hojas son secadas y -la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo formación de imagen.

Ejemplo 18: Análisis de expresión e inhibición de Hck i La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de · la presente invención contra la cinasa Hck puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en : la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser analizados por triplicado contra Hck de plena longitud recombinante en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7:4, MgC12 10 mM, ATP 200 µ? (2.5 µ?? de ?-32?-???) y 0.5 mg/ml de BSA. El sustrato, de péptido de cinasa de la familia de Ser optimizado EIYGEFKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas al depositar sobre .hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada uno) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fosfo formación de imagen. ' Ejemplo 19: Análisis de expresión e inhibición del receptor de inulsina (IR) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno! o más compuestos de la presente invención contra la cinasa del receptor de IR puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser analizados por triplicado contra el dominio de cinasa del receptor de insulina recombinanté (Upstate) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, MnC12 10 mM, ATP 200 µ? (2.5 µ?? de ?-32?-???) y 0.5 mg/ml de BSA. Poly E-Y (Sigma; 2 mg/ml) es usado como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre i nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1¾ (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada uno) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fosfo formación de imagen.

Ejemplo 20: Análisis de expresión e inhibición de Src La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra la cinasa de Src puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser analizados por triplicado contra Src de plena longitud recombinante o Src(T3381) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, gC12 10 mM, ATP 200 µ? (2.5 µ?? de ?-32?-???)> y 0.5 mg/ml de BSA. El sustrato de péptido de cinasa de la familia de Src optimizado EIYGEFKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada uno) . Las hojas fueron secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fosfo formación de imagen.

Ejemplo 21:, Análisis de expresión e inhibición de ADN-PK (DNAK) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra la cinasa de DNAK puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte. ADN-PK puede ser comprando de Promega y analizado utilizando el sistema de análisis de DNA-PK (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Ejemplo 22 : Análisis de expresión e inhibición de Mtor La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra rnTor puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra mTor recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 50 mM, pH 7.5, EGTA. 1 mM, MgC12 10 mM, Tween al 0.01%, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32?-???) y 3 g/ml de BSA. PHAS-1/4EBP1 recombinante de rata (Calbiochem; 2 mg/ml) es usada como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada uno) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fosfo formación de imagen. Otros kits o sistemas para analizar la actividad de mTOR están disponibles comercialmene . Por ejemplo, se puede usar el análisis de cinasa de LanthaScreen™ de Invitrogen para probar los inhibidores de mTOR revelados en la presente. Este análisis es una plataforma de FRET resuelta en el tiempo que mide la fosforilación de 4EBP1 marcado con GFP mediante la cinasa de mTOR. La reacción de cinasa es efectuada en una placa de microtitulo de 384 cavidades blanca. El volumen de reacción total es de 20 µ? por cavidad y la composición reguladora del pH de reacción es HEPES 50 mM, pH 7.5, polisorbate 20 al 0.01%, EGTA 1 mM, MnC12 10 mM y DTT 2 mM. En la primera etapa, cada cavidad recibe 2 µ? de compuesto de prueba en dimetilsulfóxido al 20% dando como resultado una concentración final de DMSO del 2%. Enseguida, se agregan 8 µ? de mTOR diluido en solución reguladora del pH de reacción por cavidad para una concentración final de 60 mg/ml. Para iniciar la reacción, se agregan 10 µ? de una mezcla de ATP/GFP-4EBP1 (diluida en la solución .reguladora del pH de reacción) por cavidad para una concentración final de ATP 10 µ? y GFP-4EBP1 0.5 mM. La placa es sellada e incubada por 1 hora a temperatura ambiente. La reacción es detenida al agregar 10 µ? por cavidad de una mezcla de anticuerpo 4EBP1 Tb-anti-pT46/EDTA (diluida en solución reguladora del pH TR-FRET) para una concentración final de anticuerpo 1.3 nM y EDTA 6.7 mM. La placa es sellada, incubada por 1 hora a temperatura ambiente y luego leída sobre un lector de placas montado para un dispositivo de TR-FRET LanthaScreen™. Los datos son analizados y las IC50 son generadas utilizando los elementos de programación GraphPad Prism 5.

Ejemplo 23 : Análisis de expresión e inhibición del receptor de crecimiento endotelial vascular La actividad cruzada o carencia de la misma de uno' o más compuestos de la presente invención contra el receptor de VEGF puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en ía presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa del receptor de KDR recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, BME al 0.1%, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32P-ATP) y 3 g/ml de BSA. Poli E-Y (Sigma: 2-mg/ml) es usado como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada uno) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo formación de imagen.

Ejemplo 24: Análisis de Expresión e Inhibición de Receptor de E rina B4 (EphB4) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra EphB4 puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los I compuestos descritos en la presente pueden ser probados contira el dominio de cinasa de receptor de Efrina B4 recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene' HEPES 25 mM, pH 7.'4, MgC12 10 mM, BME al 0.1%, ATP 10 µ? (2.5 pCi de µ-32?-???) , y 3 µg/ml de BSA. Se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) como sustrato. Las reacciones son ' terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al,l% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada uno) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo-formación de imagen.

Ejemplo 25 : Análisis de Expresión e Inhibición del Receptor del Factor de crecimiento epidérmico (EGFR) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra cinasa de EGFR puede, ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa del receptor de EGF recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, BME al 0.1%, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32P-ATP) , y 3 ug/ml de BSA. Se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) como un sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo-formación de imagen.

Ejemplo 26: Análisis de Expresión e Inhibición del Análisis de KIT La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra la cinasa de KIT puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa de KIT recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, DTT 1 mM, MnC12 10 mM, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32P-ATP) , y 3 g/ml de BSA. Se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/mi) como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo-formación de imagen.

Ejemplo 27 : Análisis de Expresión e Inhibición de RET La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra la cinasa de RET puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa de RET recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, DTT 2.5 mM, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32?-???) , y 3 µg/ml de BSA. El sustrato de péptido de Abl. optimizado EAIYAAPFAKKK es usado como fosfoaceptor · (200 µ?) . Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo-formación de imagen.

Ejemplo 28 : Análisis de Expresión e Inhibición del Receptor de Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PD6FR) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra la cinasa de PDGFR puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa del receptor de PDG recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 rnM, pH 7.4, MgC12 10 mM, DTT 2.5 mM, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32?-???) , y 3 g/ml de BSA. El sustrato de péptido de Abl optimizado EAIYAAPFAKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10, minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo-formación de imagen.

Ejemplo 29: Análisis de Expresión e Inhibición de Cinasa de Tirosina FMS-relacionada 3 (FLT-3) La actividad cruzada o carencia de la misma, de uno - o más compuestos de la presente invención contra la cinasa de FLT-3 puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. -Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa de FLT-3 recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, DTT 2.5 mM, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32?-???) , y 3 g/ml de BSA. El sustrato de péptido de Abl optimizado EAIYAAPFAKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una). Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo-formación de imagen. 1 I Ejemplo 30 : Análisis de Expresión e Inhibición de la cinasa de tirosina de receptor de TEK (TIE2) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno! o i más compuestos de la presente invención contra la cinasa de TIE2 puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en ¡la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa de TIE2 recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, DTT 2 mM, MnC12 10 mM, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32?-???) , y 3 ug/ml de BSA. Se usa poli E-Y (Sigma; 2. mg/ml) como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo-formación de imagen.' Ejemplo 31: Análisis de Activación y Proliferación de Célula B La habilidad de uno o más compuestos presente para inhibir la activación y proliferación de célula B es determinada de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en el arte. Por ejemplo, un análisis de proliferación celular in vitro está establecido que mide la actividad metabólica de células vivas. El análisis es efectuado en una placa de microtitulo de 96 cavidades utilizando reducción de azul de Alamar. Células B esplénicas de Balb/c son purificadas sobre un gradiente de Ficoll-Paque™ PLUS seguido por separación de celda magnética utilizando un kit . de aislamiento cloruro MACS B (Miletenyi) . Las células son depositadas en 90 ul a 50, 000 células/cavidad en medio de célula B (RPMI + 10%FBS + Penn/Strep + 50 uM bME + 5 mM HEPES) . Un compuesto revelado en la presente es diluido en el medio de célulás B y agregado en un volumen de 10 ul . Las placas son incubadas por 30 minutos a 37°C y C02 al 5% (concentración final de DMSO al 0.2%). Luego, se agregan 50 ul de cóctel de estimulación de célula B que contiene ya sea 10 ug/ml de LPS o 5 ug/ml de IgM anti-ratón de burro F(ab')2 más 2 ng/ml de IL4 de ratón recombinante en el medio de célula B. Las placas son incubadas por 72 horas a 37°C y C02 al 5%. Se agrega un volumen de 15 uL de reactivo de azul de Alamar a cada cavidad y las placas son incubadas por 5 horas a 37°C y C02 al 5%. La fluorescencia de azul de Alamar es leída a 560Ex/590Em, y los valores de IC50 o EC50 son calculados utilizando los elementos de programación GraphPad Prism 5. ¦ , ' E emplo 32 : Análisis de Proliferación de Linea de Célula de Tumor La habilidad de uno o más compuestos presentes para inhibir la proliferación de línea de célula de tumor es determinada de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en el arte. Por ejemplo, un análisis de proliferación celular in vitro puede ser efectuado para medir la actividad metabólica de células vivas. El análisis es efectuado en una placa de microtítulo de 96 cavidades utilizando agente de reducción de azul de Alamar. Las líneas de células de tumor humanas son obtenidas de ATCC (por ejemplo, MCF7, U-87 MG, MDA-MB-468 , PC-3), cultivadas a confluencia ' en matraces T75, tripsinizadas con tripsina al 0.25%, lavadas una vez con medio .de célula de tumor (DMEM + 10%FBS) , y depositadas en 90 ul a 5,000 células/cavidad en el medio de célula de tumor. Un compuesto revelado en la presente es diluido en el medio de célula de tumor y agregado en un volumen de 10 ul. Las placas son incubadas durante 72 horas a 37°C y C02 " al 5%. Se agrega un volumen de 10 ÚL de reactivo de azul de Alamar a cada cavidad y las placas spn incubadas por 3 horas a 37°C y CO2 al 5%. La fluorescencia de azul de Alamar es leída a 560Ex/590Em, y los valores de IC50 son calculados utilizando los elementos de programación GraphPad Prism 5.

Ejemplo 33 : Actividad Antitumor In Vivo Los compuestos descritos en la presente pueden ser evaluados en un panel de modelos de tumor humano y murino.

Modelos de T.umor refractarios a Paclitaxel ! 1. Modelo de carcinoma ovario derivado clínicamente. Este modelo de tumor está establecido dé una biopsia de tumor de un paciente con cáncer de ovarios. La biopsia ¡de tumor es tomada del paciente. Los compuestos descritos en la presente son I administrados a ratones descubiertos portadores que llevan j tumores escalonados utilizando un horario de cada 2 días x 5 : 2. Xenoinjerto de Carcinoma de Ovario Humano A2780Tax (Tubulina Matada) A2780Tax es un modelo de carcinoma de ovario humano resistente a paclitaxel. Es derivado de la linea A2780 padre sensible mediante co-incub'ación de células con paclitaxel y verapamil, un agente de inversión de DR. Se ha demostrado que su mecanismo de resistencia es no relacionado con MDR y es atribuido a una mutación en el gen que codifica la proteina de beta-tubulina . Los compuestos descritos en la presente pueden ser administrados a ratones que llevan tumores escalonados en un horario de cada 2 días x 5. 3. Xenoinjerto de Carcinoma de Colon Humano HCT116/VM46 (Resistente a Multi-Fármaco) . HCT116/VM46 es un carcinoma de colon resistente a MDR desarrollado de la linea padre HCT116 sensible. In vivo, cultivados en ratones descubiertos, HCT116/VM46 ha demostrado consistentemente alta resistencia a paclitaxel. Los compuestos descritos en la presente pueden ser administrados a ratones que llevan tumores escalonados en un horario de cada 2 días x 5. 5. Modelo de Sarcoma Marino M5076 M5076 es un fibrosarcoma de ratón que ¡es inherentemente refractario a paclitaxel in vivo. Los compuestos descritos en la presente pueden ser administrados a ratones · que llevan tumores escalonados en ,un horario de cada 2 días por 5. Uno o más compuestos de la invención pueden ser usados en combinación otros agentes terapéuticos in vivo en los xenoinjertos de , carcinoma de colon humano resistentes a multifármaco HCT/V 46 o cualquier otro modelo conocido en el arte en los que se incluyen aquellos descritos en la presente.

Ejemplo 34 : Análisis de Estabilidad de Microsoma La estabilidad de uno o más compuestos presentes es determinada de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en el arte. Por ejemplo, la estabilidad de uno o más compuestos presentes es establecida mediante un análisis in vitro. En particular, un análisis de estabilidad de microsoma in vitro está establecido que mide la estabilidad de uno o más compuestos presentes cuando reaccionan con microsomas de ratón, rata o humanos del hígado. La reacción de microsoma con compuestos es efectuada en un tubo de Eppendorf de 1.5 mi. Cada tubo contiene 0.1 pL de NADPH 10.0 mg/ml; 75 iL de .microsoma de hígado de ratón, rata , o humano; 0.4 ul de solución reguladora del pH de fosfato 0.2 M, y 425 pL de ddH20. El tubo de control negativo o tubo testigo negativo (sin NADPH) contiene 75 \iL de 20.0 mg/ml de microsoma de hígado de ratón, rata o humano; 0.4 \i de solución reguladora del pH de fosfato 0.2 M, y 525 L de ddH20. La reacción es iniciada al agregar 1.0 \i del compuesto probado a una concentración de 10.0 m . Los tubos de reacción son incubados a 37°C. 100 iL de muestra son recolectados en un nuevo tubo de Eppendorf que contiene 300 pL de metanol frió a 0, 5, 10, 15, 30 y 60 minutos de reacción. Las muestras son centrifugadas a 15,000 rpm para remover la proteina. El sobrenadante de la muestra centrifugada es transferido al nuevo tubo. La concentración del compuesto estable después de la reacción con microsoma en el sobrenadante es medida mediante cromatografía líquida/espectrometría de masas (LC-MS) .

Ejemplo 35 : Análisis de Estabilidad de Plasma La estabilidad de uno o más compuestos presentes en el plasma es determinada de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en el arte. Véase, por ejemplo, Rapid Commun. Mass Spectrom. , 10: 1019-1026. El siguiente procedimiento es un análisis de HPLC-MS/MS utilizando plasma humano; otras especies en las que se incluyen mono, perro, rata y ratón también están disponibles. El plasma humano congelado, heparinizado, s deshelado en un baño de agua fría y centrifugado durante 10 minutos a 2000 rpm a 4°C antes del uso. Un compuesto presente es agregado de una solución concentrada de 400 µ? a una alícuota de plasma pre-calentado para dar un volumen de análisis final de 400 pL (u 800 pL para la determinación de la vida media), que contiene el compuesto de prueba a una concentración de 5 µ? y DMSO al 0.5%. Las reacciones son incubadas, con agitación, durante 0 minutos y 60 minutos a 37°C o por 0, 15, 30, 45 y 60 minutos a 37°C para la determinación de la vida media. Las reacciones son detenidas al transferir 50 yL de la mezcla de incubación a 200 µ?? de acetonitrilo helado y mezclado por agitación durante 5 minutos. Las muestras són centrifugadas a 6000 x g durante 15 minutos a 4°C y 120 pL del sobrenadante removidos a tubos limpios. Luego, las muestras son evaporadas para sequedad y presentadas para análisis mediante HPLC-MS/MS. ! En donde se desee, uno o más compuestos testigo o de referencia (5 µ?) son probadas simultáneamente con los compuestos de prueba: un compuesto, propoxicaina, con baja estabilidad en el plasma y otro compuesto, propantelina, con estabilidad en el plasma intermedia. . ' Las muestras son reconstituidas en acetonitrilo/metanol/agua (1/1/2, v/v/v) y analizadas via (RP) HPLC-MS/MS utilizando monitoreo de reacción seleccionada (SRM) . Las condiciones de HPLC consisten de una bomba de LC binaria con un dispositivo de toma de muestras automático, una columna de C12, de 2 x 20 mm de modo mezclado y un programa tie gradiente. Las áreas pico correspondientes a los analitos son registradas mediante HPLC-MS/MS.. La proporción del compuesto original remanente después de 60 minutos en relación con la cantidad remanente a tiempo cero, expresado como por ciento,, es reportada como estabilidad en el plasma. En el caso de la determinación de la vida media, la vida media es estimada a partir de la pendiente del intervalo lineal inicial de la curva logarítmica del compuesto remanente (%) vs . el tiempo, i suponiendo cinética de primer orden. j i ! Ejemplo 36: Estabilidad Química I La estabilidad química de uno o más compuestos i presentes es determinada de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en el arte. Lo siguiente detalla un procedimiento i ejemplar para indagar la estabilidad química de un compuesto presente. La solución reguladora del pH predeterminada usada para el análisis de estabilidad química es una solución salina 'de pH regulado de fosfato (PBS) a pH 7.4; otras soluciones reguladoras del pH apropiadas pueden ser usadas. Un compuesto I presente es agregado de una solución concentrada de 100 µ? . a una alícuota de PBS (por duplicado) para dar un volumen de análisis final de 400 µL, que' contiene el compuesto de prueba|a una concentración de 5 µ? y DMSO al 1% (para la determinación I de la vida media, se prepara un volumen de muestra total de 700 i . µL) . Las reacciones son incubadas, con agitación durante ¡ 0 minutos y 24 horas a 37 °C; para la determinación de la vida I media , las muestras son incubadas por 0, 2, 4, 6, y 24 horas.

Las reacciones son detenidas al agregar inmediatamente 100 µL i de la muestra de incubación a 100 µL de acetonitrilo y vórtice durante 5 minutos. Luego las muestras son almacenadas a -20°C hasta el análisis mediante HPLC-MS/MS. En donde se desee, un compuesto testigo o compuesto de referencia tal como clorambucilo (5 µ?) es probado simultáneamente con un compuesto presente de interés, ya que este compuesto es extensamente hidrolizado en el curso de 24 horas. Las muestras son analizadas vía (RP) HPLC-MS/MS utilizando monitoreo de reacción seleccionada (SRM) . Las condiciones de HPLC consisten de Una bomba de LC binaria con dispositivo de toma de muestras automático, una columna de C12 de 2 x 20 mm de modo mezclado y un programa de gradiente. Las áreas pico correspondiente a los analitos son registradas mediante HPLC-MS/MS. La proporción del compuesto original remanente después de 24 horas en relación con la cantidad remanente a tiempo cero, expresada como pdr ciento, es reportada como estabilidad química. En el caso de la determinación de la vida media, la vida media es estimada a partir de la pendiente del intervalo lineal inicial de la curva logarítmica del compuesto restante (%) vs . el tiempo, suponiendo cinética de primer orden. ; Ejemplo 37 : Análisis de Cinasa Akt Las células que comprenden componentes de la ruta Akt/mTOR, en las que se incluyen pero no limitadas a mioblastos de L6, células B-ALL, células B, células T, células :de leucemia, células de médula ósea, células pl90 tranducidas, células positivas de cromosoma - de filadelfia (Ph+) , y fibroblastos embriónicos de ratón, son cultivados comúnmente en medio de cultivo cloruro tal como DMEM complementado con suero bovino fetal y/o antibióticos y cultivadas a confluencia. Con el fin de comparar el efecto de . uno o más compuestos revelados en la presente sobre la activación de Akt, dichas células son desprovistas de suero durante toda la noche e incubadas con uno o más compuestos revelados en la presente, o aproximadamente DMSO al 0.1% por aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora antes de a estimulación con insulina (por ejemplo, 100 nM) por aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora. Las células son sometidas a lisis mediante raspado sobre solución reguladora del pH de lisis helada que contiene detergentes tales como dodecil sulfato de sodio e inhibidores de proteasa (por ejemplo, PMSF) . Después del contacto de las células con la solución reguladora de lisis, la solución es brevemente sonificada, despejada mediante centrifugación, resuelta mediante SDS-PAGE, transferida J a nitrocelulosa o PVDF e inmunoabsorbida utilizando anticuerpos a fosfo-Akt S473, fosfo-Akt T308, Akt, y ß-actina (Cell Signaling Technologies ) . t Los resultados demuestran que uno o más compuestos :de la presente revelación inhiben la fosforilación estimulada por insulina de Akt en S473. Alternativamente, algunos compuestos revelados en la presente inhiben adicionalmente ;la fosforilación estimulada por insulina de Akt en T308. Tal clase de compuestos pueden inhibir Akt más efectivamente que rapamicina y pueden ser indicadores de inhibidores de mT0RC2 o inhibidores de cinasas corriente arriba tales como PI3K(o Akt.1 ¦ ' i i I I Ejemplo 38 : Señalización de Cinasa en Sangre j La señalización de SPI3K/Akt/mTor es medida en células de sangre utilizando el método de fosflujo (Methoks Enzymol. 2007;434:131-54). La ventaja de este método es que por su naturaleza un solo análisis celular de tal manera que la i heterogeneidad puede ser detectada en lugar de promedios de población. Esto permite- la distinción concurrente de estados de señalización en diferentes poblaciones definidas por otrps i marcadores. Fosflujo es también altamente cuantitativo. Para probar los efectos de uno o más compuestos revelados en la presente, esplenocitos sin fraccionar o células mononuclearjes de sangre periférica son estimulados con anti-CD3 para inicijar la señalización del receptor de célula T. Luego las células se fijan y son teñidas por marcadores de superficie ¡ y fosfoproteinas intracelulares . Se espera que los inhibidores I revelados en la presente inhiban la fosforilación moderada p:or anti-CD3 de Akt - S473.y S6, mientras que rapamicina inhibe 'la fosforilación de S6 y mejora la fosforilación de Akt bajo l¡as condiciones probadas. j Similarmente, alícuotas de sangre entera sjon incubadas por 15 minutos con vehículo (por ejemplo, DMSO a 0.1%) o inhibidores de cinasa a varias concentraciones, andes de la adición de estímulos para reticular el receptor de célula i T (TCR) (anti-CD3 con. anticuerpo secundario) o el receptor 'de i célula B (BCR) utilizando el anticuerpo de cadena ligera antji-kappa (fragmento Fab'2). Después de aproximadamente 5 y |15 minutos, las muestras se fijan (por ejemplo, con paraformaldehído al 4% frío) y son usadas para el fosflujo. El teñido superficial es usado para distinguir células T y célula ! B utilizando anticuerpos dirigidos a marcadores de superficie celular que son conocidos en el arte. El nivel de fosforilación de sustratos de cinasa tales como Akt y S6 son luego medidos al incubar las células fijas con anticuerpos marcados específicos a las' isoformas fosforiladas de estas proteínas. La población de células es luego analizada mediante citometría de flujo. ¡ I j Ejemplo 39: Análisis de Formación de Colonias i Células de médula ósea con un retrovirus pl90 BCR-Abl presente denominadas como células pl90 transducidas ) sbn depositadas en presencia de varias combinaciones de fármaco jen I un medio de metilcelulosa M3630 por aproximadamente 7 días c'on I IL-7 humana recombinante en aproximadamente 0 a 30% y el número de colonias formadas es contado mediante examen visual bajjo mi .croscopi.o. ij Alternativamente, células mononucleares de sangre periférica humana son obtenidas de pacientes positivos |de cromosoma de filadelfia (Ph+) y negativo (Ph--) después de la diagnosis inicial o recaída. Las células vivas son aisladasi y i enriquecidas en cuanto a progenitores de célula B CD19+ CD34+. Después del cultivo líquido durante toda la noche, las células son depositadas - en methocult GF+ H4435, Stem Cell Tehcnologies ) complementadas con citocinas (IL-3, IL-6, IL-7, G-CSF, GM-CSF, CF, ligando Flt3 y eritropoyetina) y varias concentraciones de agentes quimioterapéuticos conocidos en combinación ya sea con compuestos de la presente revelación. Las colonias son contadas por microscopio 12-14 días más tarde. Este método puede ser usado para probar la evidencia de actividad aditiva ¦ o sinergística .

Ejemplo 40: Efecto In Vivo de Inhibidores de Cinasa sobre Células de Leucemia Ratones receptores hembra son irradiados mortalmente de una fuente y en dos dosis aproximadamente 4 horas separadas, con aproximadamente 5Gy cada una. Aproximadamente 1 hora después de la segunda dosis de irradiación, los ratones son inyectados i.v. con aproximadamente lxlO6 células leucémicas (por ejemplo, células humanas Ph+ o murinas o células de médula ósea pl90 transducidas ) . Estas células son administradas junto con una dosis radioprotectora de aproximadamente 5xl066 células de médula ósea normales de ratones donadores de 3-5 semanas 'de edad. Se le da a los receptores antibióticos en el agua y son monitoreados diariamente. Los ratones que se enferman después de aproximadamente 14 dias son sometidos a eutanasia y los órganos linfoides son cosechados para el análisis. El tratamiento de inhibidor de cinasa comienza aproximadamente 10 dias después de la inyección de célula leucémica y continú'an diariamente hasta que el ratón se enferma o un máximo de aproximadamente 35 dias post-trasplante . Los inhibidores s|on dados mediante lavado oral. Las células de sangre periférica son recolectadas aproximadamente en el día 10 (pre-tratamiento) y después de :1a eutanización (post-tratamiento) , puestas en contacto con anticuerpos anti-hCD4 marcados y contadas mediante citometr|ia de flujo. Este método puede ser usado para demostrar que ¡el efecto sinergistico de uno o más compuestos revelados en la presente en combinación con agentes quimioterapéutic'os conocidos reduce significativamente los conteos de células |de sangre leucémicas en comparación con tratamiento con agentes quimioterapéuticos conocidos (por ejemplo, Gleevec) solos bajo las condiciones probadas.

Ejemplo 41: Tratamiento de Ratones Modelo de Enfermedad de Lupus Ratones que carecen ' del receptor inhibidor FcyRIIb que se opone a la señalización de PI3K en células B desarrollan lupus con alta penetración. Ratones bloqueados FcyRIIb (R2KO, Jackson Labs) son considerados un modelo válido de lia i i enfermedad · humana ya que algunos pacientes de lupus muestran expresión disminuida o función disminuida de FcYRIIb ' ( Bolland and'J. V. Ravtech 2000. Immunity 12:277-285) . I Los ratones R2K0 desarrollan enfermedad semejante a lupus con anticuerpos anti-nucleares, glomerulonefritis ; y proteinurea en aproximadamente 4-6 meses de edad. Para estjos I experimentos, el análogo de rapamicina RADOOl (disponible de jLC Laboratories) es usado como compuesto de referencia y ¡es i administrado oralmente. Se ha demostrado que este compuesto mejora los síntomas de lupus en el modelo B6. Slelz . Sle3z (T. ¡Wu j et al. J. Clin Invest. 117:2186-2196). ¡ Ratones modelo de enfermedad de lupus tales co'mo R2KO, BXSB o MLR/lpr son tratados a aproximadamente 2 meses de edad, aproximadamente por alrededor de dos meses. Se le da a los ratones dosis de: vehículo, RADOOl a aproximadamente 10 mg/kg o compuestos revelados en la presente a aproximadamentej 1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg. Se obtienen muestras ¡de i sangre y orina en aproximadamente todo el período de pruebaj y son probados en cuanto a anticuerpos antinucleares (en diluciones de suero) o concentración de proteína (en la orina) .¦ El suero es también probado en cuanto a anticuerpos anti-ssÁDN i y anti-dsADN mediante ELISA. Los animales son sometidos ¡ a eutanasia en el día 60 y los tejidos cosechados para medir ¡el peso del bazo y la enfermedad de riñon. La glomerulonefritis 'es ? I determinada en secciones de riñon teñidas con H y E. Otrjos animales son estudiados por aproximadamente dos meses después del cese del tratamiento, utilizando los mismos puntos finales. í Este modelo establecido en el arte puede ser emplea'do I para demostrar que los inhibidores de cinasa revelados en jla presente pueden suprimir o retardar el inicio de síntomas jde lupus en ratones modelo de enfermedad de lupus. I i i Ejemplo 42 : Análisis de Trasplante de Médula Ósea Murina ' Ratones receptores hembra son irradiados mortalmen'te de una fuente de rayos ?. Aproximadamente 1 hora después de 'la dosis de radiación, los ratones son inyectados con j aproximadamente lxlO6 células leucémicas de cultivos pl|90 trasducidoa de' pasaje anterior (por ejemplo, como se describe en Cáncer Genet Cytogenet. 2005 Aug; 161 (1) : 51-6) . Estas células son administradas junto con una dosis radioprotectora :de aproximadamente 5xl06 células de médula ósea de ratones i donadores de 3-5 semanas de edad. Se le da a los .receptorjes i antibióticos en el agua y son monitoreados diariamente, lios ratones que se enferman después de aproximadamente 14 días sjon I · sometidos a eutanasia y los órganos linfoides cosechado para citometría de flujo y/o enriquecimiento' magnético. jEl tratamiento comienza en aproximadamente el día 10 y continúa diariamente' hasta que los ratones se enferman o después de ¡un - I máximo de aproximadamente 35 días post-trasplante. Los fármacos son dados mediante alimentación con sonda oral (p.o.). En un experimento piloto una dosis de quimioterapéutico que no es curativo sino que retarda el inicio de leucemia por aproximadamente una semana o menos es identificado; los testigos con tratados con vehículo o tratados con agente quimioterapéutico, previamente demostrado que retardan pero no curan la leucomogénesis en este modelo (por ejemplo, imatinib: a aproximadamente 70 mg/kg dos veces al día) . Para la prime;ra fase, células pl90 que expresan eGFP son usadas, y el análisis post-mortem es limitado a la enumeración del porcentaje :de células leucémicas en médula ósea, bazo y nodo linfático (LN) mediante citometría de flujo. En la segunda fase, células pl90 que expresan una forma sin cola de CD4 humano son usados y el análisis post-mortem incluye clasificación magnética de células hCD4+ del bazo seguido por análisis de inmunoabsorción de puntos finales de señalización clave: p Akt -T308 y S473; pS6 y p4EBP-l. Como testigos para detección de inmunoabsorción, las células clasificadas son incubadas en presencia o ausencia de inhibidores de cinasa de los inhibidores de la presente revelación antes de la.lisis. Opcionalmente, se usa "fosfluj:o" pára detectar p Akt-S473 y pS6-S235/236 en células hCD4-recortadas sin clasificación previa. Estos estudios ¡de señalización son particularmente útiles si, por ejemplo, ios ratones tratados con fármaco no han desarrollado leucemia clínica en el punto en el tiempo de 35 días. Gráficas de Kaplan-Meier de sobrevivencia son generadas y el análisis estadístico realizado de acuerdo con los métodos conocidos 'en I el arte. Los resultados de las células pl90 son analizados separados también como acumulativamente. Muestras de sangre periférica (100-200 µ?) son obtenidas semanalmente de todos ratones, iniciando en el día 10 inmediatamente antes de comenzar el tratamiento. El plasma es usado para medir concentraciones del fármaco y las células spn analizadas en cuanto a marcadores de leucemia (eGFP o hCD4)¡ y biomarcadores de señalización como se describe en la presente1. Este análisis general conocido en el arte puede s'er usado para demostrar que dosis terapéuticas efectivas de los compuestos revelados en la presente pueden ser usadas para inhibir la proliferación de células de leucemia.

Ejemplo 43 : Cultivo Celular de Células epiteliales de Origen Ocular Células epiteliales oculares son obtenidas en 5 días post-mortem de córneas conservadas bajo condiciones de almacenamiento en frío en Óptisol (Bausch y Lomb, Irvine, CA) o de biopsia corneal de donadores vivientes. El tejido es lavado con solución salina de pH regulado de fosfato e incubado ;en Dispase II (Roche Diagnostics, Basilea, Suiza) a 37°C por '30 minutos, y la superficie epitelial es raspada suavemente para separar el epitelio del estroma subyacente. El epitelio separado es luego incubado y pipeteado en ácido tripsin- i etilendiamintetraacético para obtener una sola suspensión celular. La tripsina es luego neutralizada con medio de cultivo del epitelio corneal. El medio de cultivo de epitelio corneal i está compuesto dé medio de Eagle modificado de Dulbecco: medio . j basal F12 en una proporción de 2:1 que contiene 10% de suero I bovino fetal irradiado, hidrocortisona Ó.4 µ /p??, toxina cié i cólera 0.1 nmol, insulina humana recombinante 5^g/ml, y factor i I, de crecimiento epidérmico 10 ng/ml, y los antimicrobianos penicilina (100 IU/ml) , estreptomicina (100 µg/ml) , anfotericina B .(0.25 yg/ml) . Las células son mantenid'as ? mediante sub-cultivo a una proporción de 1:4 después ¡de ¡ alcanzar 80% de confluencia. Las células epiteliales oculares son seleccionadas para inhibición de proliferación o toxicidad al poner en contacto un compuesto de prueba con las células y analizar en cuanto a viabilidad utilizando el análisis de TT í disponible comercialmente (Promega) . | I ¡ Ejemplo 44: Cultivo Celular de Células Endoteliales de Origen Ocular ¡ I Todos los tejidos son mantenidos a 4°C en medio de almacenamiento (Optisol; Chiron Vision, Irvine, CA) por menos de 10 días antes del estudio. El tejido es enjuagado tres veces j con DMEM que contiene 50 mg/ml de gentamicina y 1.25 µg/ml ¡de I anfotericina B. La córnea central es removida por una trefina de diámetro de 8 mm. Después de esto, la membrana de Descemet y células endoteliales corneales son separadas de la superficie posterior del tejido corneoescleral periférico bajo un microscopio de disección y sometidas a digestión a 37°C por 1.5 a 16 horas con 2 mg/ml de colagenasa A en · medio epitelial hormonal complementado (SHEM) , que está compuesto de un volumen igual de DMEM HEPES-regulado y F12 de Ham complementado con FjBS al 5%, sulfóxido de dimetilo al 0.5%, 2 ng/ml de EGF de ratójn, 5 g/ml de insulina, 5 µg/ml de transferrina, 5 ng/ml de selenio, 0.5 g/ml de hidrocortisona, toxina de cólera 1 nM, 50 µg/ml de gentamicina, y 1.25 µg/ml de anfotéricina B. Después de la digestión, los HCEC formaron agregados, que son recolectados mediante centrifugación a 2000 rpm durante j 3 minutos para remover la solución de digestión. Como testigo, las bandas de membrana de Descemet son también sometidas digestión en 10 mg/ml de Dispasa II en SHEM y tripsina/EDTA p|or. hasta 3 horas. j I Conservación de Agregados de HCEC Aislados , j Los agregados resultantes de HCEC son conservados |en KSFM con complemento completo (medio de almacenamiento l) , DMEM/F12 con complementos de KSFM (medio de almacenamiento 2 ) DMEM/F12 con complementos de SHEM sin FBS (medio ¡de I almacenamiento 3) . Todos estos medios están libres de suero, una de las diferencias principales entre ellos es la concentración de calcio, que es de 0.09 mM en el medio de almacenamiento 1, pero es de 1.05 mM en el medio de almacenamiento 2 y 3. Los agregados de HCEC son almacenados én una incubadora de cultivo de tejido a 37 °C para hasta i 3 semanas. La viabilidad celular es determinada (Live and Dead assay; Invitrogen) y también evaluada al sub-cultivarlas en SHEM. · ! I Expansión de Agregados de HCEC Aislados i Los agregados de HCEC resultantes, ya sea inmediatamente después de la digestión o después de un período de conservación en un medio de almacenamiento, son luego 'cultivados en SHEM con o sin factores de crecimiento adicionales tales como 40 ng/ml de" bFGF, 0.1 mg/ml de BPE, y 20 ng/ml de NGF sobre un disco de plástico a 37 °C y CO2 al 5%. Los medios son cambiados cada 2 a 3 días. Algunos agregados de HCEC son pre-tratados con tripsina/EDTA a 37 °C por 10 minutos para disociar las células endoteliales antes del cultivo mencionado anteriormente.

Inmunoteñido Los agregados de HCEC son embebidos en OCT \ y sometidos a seccionamiento congelado. Criosecciones de 4 µp? son secadas por aire a temperatura ambiente durante 30 minutos y |se fijan en acetona fría por 10 minutos a -20°C. Las secciones usadas para el inmunoteñido son rehidratadas en PBS e incubadas en Tritón X-100 al 0.2% durante 10 minutos. Después de tres enjuagues con PBS durante 5 minutos cada uno y preincubación con BSA al 2% para bloquear el teñido no especifico, las secciones son incubadas con anticuerpos anti-laminin 5, colágeno tipo IV, perlecana, ZO-1 y conexina 43 (todos a 1:100) por 1 hora. Después de tres lavados con PBS durante 15 minutos, las secciones son incubadas con un anticuerpo secundario FITC-conjugado (IgG anti-conejo de cabra o anti-ratón a 1:100) durante 45 minutos. Después de tres lavados de PBS adicionales, cada uno por 10 minutos, son contrateñidos con yoduro de propidio (1:1000) o Hoechst 33342 (10 µg/ml) , luego montadbs con una solución de antidesvanecimiento y analizados con un microscopio de fluorescencia. Los HCEC cultivados en placas de 24 cavidades o porta objetos de cámara se fijan en paraformaldehido al 4% durante 15 minutos a temperatura ambiente y teñidos con anticuerpos anti-ZO-1 y conexina 43 como se describe. Para el teñido inmunohistoquimico de Ki67' la actividad de peroxidasa endógena es bloqueada mediante peróxido i de hidrógeno al 0.6% durante 10 minutos. El teñido no especifico es bloqueado mediante suero de cabra normal al 1% por 30 minutos. Las células son luego incubadas con anticuerpo anti-Ki67 (1:100) por 1 hora. Después de tres lavados con PBS durante 15 minutos, las células son incubadas con IgG antji-ratón de conejo biotinilado (1:100) por 30 minutos, seguido p r incubación con reactivo de ABC durante 30 minutos. El producjto I de reacción es revelado con DAB por 5 minutos y examinado i mediante microscopio de luz. ¡ Viabilidad celular y análisis de túnel La viabilidad celular y análisis de marcación de ADN de extremo de muesca de dUTP FITC-enlazado i desoxirribonucleotidil transferasa-moderado terminal (TUNEL) i son usados para determinar células vivientes y apoptóticas, respectivamente. Los agregados de HCEC son incubados c|on reactivos de análisis de viabilidad celular por 15 minutosj a i temperatura ambiente. Las células vivas son distinguidjas mediante teñido de fluorescencia verde del citoplasma celular! y las células muertas son teñidas con fluorescencia roja en 1os núcleos. El análisis de TUNEL es efectuado de acuerdo con l'as instrucciones del fabricante. Brevemente, secciones transversales de agregados de HCEC se fijan en paraformaldehijdo al 4% durante 20 minutos a temperatura ambiente ¡ y permeabilizados con Tritón X-100 al 1%. Luego, las muestras sjon incubadas por 60 minutos a 37 °C con TdT exógeno y dujTP fluoresceina-conjugado, para reparación de los extremos de ADN I 3-hidroxil de muesca. Las células son tratadas con DNasa I como i el testigo positivo, mientras que las células testigo negativo son incubadas con . una solución reguladora del pH que carece ¡de la enzima rTdT. Los núcleos apoptóticos son marcados con fluorescencia verde. í I Ejemplo 45: Cultivo celular de células retínales j I Los ojos son cortados a la mitad a lo largo de su ecuador y la retina neural es disectada de la parte anterior del ojo en solución salina del pH regulado, de acuerdo con métodos estándar conocidos en el arte. Brevemente, la retina, cuerpo ciliar y vitreo son disectados de la mitad anterior djel ojo en una pieza y la retina es desprendida suavemente d!el vitreo claro. Cada retina es disociada con papaina (Worthingt!on Biochemical Corporation, Lakewood, N.J.), seguido por inactivación con suero bovino fetal (FBS) y la adición de 134 unidades de Kunitz/ml de DNasel. Las células disociad|as enzimáticamente son tituladas y recolectadas mediante centrifugación, suspendidas en el medio de Eagle modificado 'de Dulbecco (DMEM) /medio F12 (Gibco BRL, Invitrogen Lijfe Technologies, Carlsbad, Calif.) que contiene 25 yg/ml !de insulina, 100 g/ml de transferina, putresina 60 µ?, selenio'|30 nM, progesterona 20 nM, 100 U/ml de penicilina, 100 ug/ml jde I estreptomicina, Hepes 0.05 M y FBS al 10%. Las células ¡de retina · primaria disociadas I son depositadas sobre cubare i objetos de vidrio recubiertos con Poli-D-lisiná y matrigel (B;D, Franklin Lakes, N.J.) que son colocadas en placas de cultivo |de tejido de 24 cavidades (Falcon Tissue Culture Plates, Fishjer I Scientific, Pitsburgh', Pa.). Las células son mantenidas ien cultivo por 5 días a un mes en 0.5 mi de medios (como anteriormente, excepto con solamente FBS al 1%) a 37 °C y C02 al 5% Análisis de Inmunohistoquimica ¡ Las células neuronales de retina I son cultivadas por 1, 3, 6 y 8 semanas en presencia y ausencia de compuestos de prueba de la presente invención y las células son analizadas mediante inmunohistoquimica en cada punto en' el tiempo. El análisis de inmunohistoquimica es efectuado de acuerdo con técnicas estándar conocidas en el arte. Los fotoreceptores de bastón son identificados mediante marcación con un anticuerpo rodopsina-específico (monoclonal de ratón, diluido -1:500; Chemicon, Temecula, Calif.). Un anticuerpo a neurofilamento de peso medio (policlonal de conejo NFM, diluido 1:10,000, Chemicon) es usado para identificar células de ganglio; ¡un anticuerpo a p3-tubulina (monoclonal de ratón G7121, diluido 1:1000, Promega, adison, Wis.) es usado para identificar en general interneuronas y células de ganglio y anticuerpos a calbindina (policlonal de conejo AB1778, diluido 1:25'0, Chemicon) y calretinina (policlonal de conejo AB5054,' diluido 1:5000, Chemicon) son usados para identificar subpoblaciones ¡de interneuronas que expresan calbindina y calretinina en la capa nuclear interna. Brevemente, los cultivos de células de retina I se fijan con paraformaldehído al 4% ( Polysciences, Inc, Warrington, Pa . ) y/o etanol, enjuagados en solución salina del pH regulado de fosfato de Dulbecco (DPBS) e incubados con í anticuerpo primario por 1 hora a 37°C. Lue'go las células spn enjuagadas con DPBS, incubadas con un anticuerpo secundario (anticuerpos secundarios Alexa 488 o Alexa 568 -conjugados (Molecular Probes, Eugene, Oreg.)) y enjuagados con DPBS. Los núcleos son teñidos con 4 ' , 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI, Molecular Probes) y los cultivos son enjuagados con DPBS antes de remover los cubre objetos de vidrio y montarlos con Fluoromont-G (Southern Biotech, Birmingham, Ala.) sobre portaobjetos de vidrio para observación y análisis. i Ejemplo 46: Análisis de angiogénesis de tapón de matrigel Compuestos de prueba que contienen matrigel son inyectados subcutánea o intraocularmente, en donde solidifican I para formar un tapón. El tapón es recuperado después de 7-'21 días en el animal y examinados histológicamente para determinar la extensión a la cual los vasos sanguíneos han entrado al mismo. La angiogénesis es medida mediante cuantificación de los i vasos en secciones histológicas. Alternativamente, la medición de fluorescencia del volumen de plasma es efectuada utilizando dextrana 150 isotiocianato de fluoresceína (FITC) -marcada . ¡Se espera que los resultados indiquen uno o más compuestjos revelados en la presente que inhiben la . angiogénesis y así se espera que sean útiles en el tratamiento de alteraciones descritos en la presente' en los que se incluyen pero jno limitados a colirio, administración tópica de una creirja, emulsión o gel, inyección intravitrea.

La respuesta vascular es monitoreada mediante observación directa en todo el curso del experimento utilizando un estéreomicroscopio en ratones. La visualización definitijva de la vasculatura corneal es obtenida mediante administración de dextrana de alto peso molecular fluorocromo-marcada . La cuantificación es' efectuada al medir el área de penetración djel vaso, el avance de . los vasos hacia el estimulo angiogénico c|on el paso del tiempo o en el caso de fluorescencia, análisis de histograma o conteos- de pixel por encima de un umbral (fondo) especifico. ! Se espera que los resultados indiquen uno o mjás compuestos revelados en la presente que inhiben la angiogénesis ¡ y asi se espera que sean útiles en el tratamiento |de alteraciones oculares relacionadas con angiogénesis aberranjte y/o permeabilidad vascular. ji celulares por tapón de colágeno, cada esteroide contiene 40;0- i 500 células. Cada tapón de colágeno es cubierto con 1,100 µ? ¡de medio de almacenamiento por cavidad y almacenado para ujso futuro (1-3 días a 37°C, C02 al 5%) . La placa es sellada cjon material de sellado. Los compuestos de prueba son disueltos ¡en 200 µ? de medio de análisis con por lo menos una cavidad que I incluye un testigo positivo de VEGF y por lo menos una cavidad sin VEGF o compuesto de prueba como testigo negativo. La placa de análisis es removida de la incubadora y el medio de almacenamiento es pipeteado cuidadosamente. El medio de análisis que contiene los compuestos de prueba es pipeteado i sobre el tapón de colágeno. El tapón es colocado en una incubadora o modificada (37°C, C02 al 5%) por 24-48 horas. La angiogénesis es cuantificada mediante el conteo de número de brotes, medición de longitud de brote promedio o determinación I de la longitud de brote acumulativo. El análisis puede ser conservado para análisis posterior al remover el medio de análisis, agregando 1 mi de paraformaldehido al · 10% en BSS de Hanks por cavidad y almacenamiento a 4°C". Se espera que l;os resultados identifiquen compuestos que inhiben angiogénesis en varios tipos de células probadas, en las que se incluyen células de origen ocular.

E emplo 49 : Análisis de activación de célula B independiente de célula T de TNP-Ficoll Para probar los efectos de los compuestos de la presente invención para suprimir la producción de anticuerpo independiente de célula T, el análisis de activación de célula i B de TNP-Ficoll fue usado como se describe en la presente. Los compuestos de la presente invención fueron disueltos en ¡un vehículo apropiado (por ejemplo, 5% de l-metil-2-pirrolidinona, 85% de pdlietilen glicol 400, 10% de solutor) . Los compuestos fueron administrados oralmente por alrededor de 1 hora antes del tratamiento de TNP-Ficoll a ratones de 4-10 semanas de edad. Para estudiar los efectos de los compuestos sobre la activación de célula B, un conjunto de ratones fueron agrupadas de acuerdo con la siguiente tabla: · ; Cuatro animales en el grupo I y ocho animales en los grupos 2 a 7 fueron sometidos a eutanasia en C02 2 horas después de la última administración del compuesto en el día 7. La sangre fue recolectada inmediatamente mediante cardio-función y mantenida a 37 °C por 1 hora para coagulación seguido por incubación durante toda la noche a 4°C para permitir que el coágulo se contraiga. El siguiente día, el suero fue recolectado mediante decantación y centrifugación a 3000 rpm I ratón de cabra diluido 1:250 en solución reguladora del pH de bloqueo fueron agregados a cada cavidad e incubados 1 hora a temperatura ambiente. El IgG3-HRP anti-ratón fue removido de jla placa de microtitulo y la placa fue lavada 6 veces con solución reguladora del pH de lavado. Se agregó sustrato de HRP (200 µ? i de solución de ABTS + H202 al 30% + 10 mi de solución I reguladora del pH de citrato) a cada cavidad a 100 µ?/cavidad, incubados 2-20 minutos en la oscuridad y la cantidad de Ig.G3 i I anti-TNP fue determinada espectrofotométricamente a 405 nm. Similarmente, la IgM anti-TNP y Ab anti-TNP total fueron I determinados utilizando el IgM-HRP anti-ratón y Ig-HRP antji- I ratón, respectivamente. ! Los resultados como se muestra en. la Figura ¡ 2 I muestran además que bajo las condiciones, de los compuestas I probados #7 y #53 exhiben reducciones de 3.4 y 6.5 vedes respectivamente en niveles de IgG3 en relación con los ratones testigo de vehículo a un nivel de dosis de 30 mg/kg. La Figu'ra i 2 muestra además que el compuesto #53 exhibe una reducción de 29.9 veces en niveles de IgG3 en relación con _ ratones testijgo de vehículo a un nivel de dosis de 60 mg/kg bajo l|as ¡ condiciones probadas. j Ejemplo 50: Análisis de artritis inducida pjor colágeno II que se desarrolla en ratas i j Con el fin de estudiar los efectos de los compuestos j de la presente invención sobre la enfermedad autoinmu'ne artritis, se usó un modelo de artritis que se desarrolla inducido por colágeno. "Se les administró a ratas Lewis hembra inyecciones de colágeno en el día 0. El colágeno tipo II bovino fue preparado como una solución de 4 mg/ml en ácido acético 0.01 N. Volúmenes iguales de colágeno y adyuvante incompleto de Freund fueron emulsificados mediante mezclado a mano hasta que una perla del. material emulsionado mantiene su forma en agua. Cada roedor recibió una inyección de 300 µ? de la mezcla 'en cada tiempo de inyección dispersado sobre 3 sitios subcutáneos sobre la espalda. ; La administración oral del compuesto comenzó en ¡el día 0 y prosiguió hasta el día 16 con vehículo (5% de MP, 8,5% de PEG 400, 10% de solutol) o compuesto de la presente invención en vehículo o testigo (por ejemplo metotrexato) a intervalos de 12 horas diariamente. Las ratas fueron pesadas ien los días 0, 3, 6, 9-17 y las mediciones de calibre de los tobillos tomadas en los días 9-17. Se tomaron los pesos corporales finales y luego los animales fueron sometidos | a eutanasia en el día 17. Después de la eutanasia se extrajo 'la sangre y los cuartos traseros y rodillas fueron removidos. La sangre fue procesada adicionalmente para experimentos farmacocinéticos también como un análisis. de ELISA de anticuerpo de colágeno anti-tipo II. Los cuartos traseros fueron pesados y luego con las rodillas conservadas , en formalina al 10%. Las patas y rodillas fueron procesados subsecuentemente para microscopía. Los hígados,' bazo y timo fueron también pesados. Los nervios ciáticos fueron preparadlos para histopatología . 1 Las articulaciones de rodilla y tobillo se fijaron por 1-2 días y se descalcificaron por 4-5 días. ' Las articulaciones del tobillo fueron cortadas a la mitad longitudinalmente, las rodillas fueron cortadas a la mitad a lo largo del plano frontal, luego las articulaciones fuerpn procesadas, embebidas, seccionadas y teñidas con azul !de toluidina. La puntuación de las articulaciones se hizo ¡de acuerdo con los siguientes criterios: Inflamación de rodilla y tobillo 0=Normal l=Infiltración mínima de células inflamatorias en sinovium/tej ido periarticular ¡ 2=Infiltración suave \ 3=Infiltración moderada con edema moderado '¦ 4=Infiltración marcada con edema marcado 5=Infiltración severa con edema severo 1 6=Pannus de tobillo 0=Normal l=Infiltración mínima de pannus en cartílago y hueso subcondral 2=Infiltración suave (<l/4 de tibia o tarsales en zonas marginales) 3=Infiltración moderada (1/4 a 1/3 de tibia o áreas tarsales afectadas en zonas marginales · 4=Infiltración marcada (1/2-3/4 de tibia o tarsales afectados en zonas marginales ' 5=Infiltración severa (>3/4 de tibia o tarsaljes afectados en zonas marginales, distorsión severa de arquitectura global) 1 í Pannus de Rodilla j 0=Normal l=Infiltración mínima de pannus en cartílago y hue'so subcondral , 2=Infiltración suave (se extiende hasta H de la superficie o área subcondral de tibia o fémur) 3=Infiltración moderada (se extiende .sobre >l/4 pero <l/2 de la superficie o área subcondral de tibia o fémur) 4= Infiltración marcada (se extiende sobre ½ a ¾' |de superficie tibial o femoral 5=Infiltración severa (cubre > ¾ de la superficie) Daño de cartílago (Tobillo,, énfasis sobre tarsales pequeños) 0=Normal l=Mínimo=pérdida mínima a suave de teñido de azul i de toluidina sin ninguna pérdida de condrosito obvia o disrupción de colágeno 2=Suave=pérdida suave de teñido de azul de toluidina con pérdida de condrosito suave focal (superficial) y/o disrupción de colágeno j I 3= oderado=pérdida moderada de teñido de azul de toluidina con pérdida de condrosito moderada multifocal (zona I profunda a media) y/o disrupción de colágena, tarsales iriás pequeños afectados a 1/2-3/4 de profundidad 4=Marcado=pérdida marcada de teñido de azul de I toluidina con pérdida de condrosito marcada multifocal (profundidad a zona' profunda) y/o disrupción de colágeno, uno¡ o más tarsales pequeños tienen plena pérdida de expresión ¡de. cartílago 5=Severo=pérdida difusa severa de teñido de azul ¡de toluidina con pérdida de condrosito severa multifocal (profundidad a marca de marea) y/o disrupción de colágeno j. Daños de cartílago (rodilla, énfasis sobre cóndiljos i femorales · | 0=Normal ! j l=Mínimo=pérdida mínima a suave de teñido de azul jde i toluidina sin ninguna pérdida de condrosito obvia o disrupción de colágeno ! 2=Suave=pérdida suave de teñido de azul de toluidina con pérdida de condrosito suave focal (superficial) ' yVo disrupción de colágeno ¡ ¡ 3=Moderado=pérdida moderada de teñido de azul (de í toluidina con pérdida de condrosito moderada multifocal! a difusa (profundidad a zona media) y/o disrupción de colágeno ¡ toluidma (profundi sola supe toluidina (profundi ambos fémures y/o tibias ¡ ! Resorción de hueso (tobillo) | i 0=Normal j l=Mínima=áreas pequeñas de resorción, no fácilmente evidentes en baja amplificación, osteoclastos raros ¡ I 2=Media=áreas de resorción más numerosas, ¡no ? fácilmente evidentes en baja amplificación, osteoclastos más ¡ numerosos, <l/4 de tibia o tarsales en zonas marginales i resorbidos ¡< I 3=Moderada=resorción obvia de hueso trabecular i-medular, y cortical sin defectos de espesor plenos en corteza, I pérdida de algunos trabéculos medulares, lesión evidente ¡en baja amplificación, osteoclastos más numerosos, 1/4 a 1/3 ¡de i tibia o tarsales afectados en zonas marginales ¡ i 4=Marcada=defectos, de espesor plenos en hueso cortical, frecuentemente con distorsión de perfil de superficie cortical remanente, pérdida marcada de hueso medular, numerosos osteoclastos , 1/2 - 3/4 de tibia o tarsales afectados en zonas marginales ¡ 5=Severa=defectos de espesor plenos en hueso cortical, frecuentemente con distorsión de perfil de superficie cortical remanente, pérdida marcada de hueso medular, numerosos osteoclastos, >3/4 de tibia o tarsales afectados en zonas' marginales, distorsión severa de arquitectura global Disorción de hueso (rodilla) ' 0=Normal : l=Minima=áreas pequeñas de resorción, no fácilmente evidentes en baja amplificación, osteoclastos raros í i 2=Suave=áreas de resorción más numerosas, pérdida definida de hueso subcondral que involucra 1/4 de superficie tibial o femoral (media o lateral) 3=Moderada=resorción obvia de hueso subcondral que involucra>l/4 pero <l/2 de superficie tibial o femoral (media o lateral) 4=Marcada=resorción obvia de hueso subcondral que involucra =l/2 pero =3/4 de superficie tibial o femoral (media o lateral) i 5=Severa=distorsión de toda la articulación debido a destrucción que involucra =3/4 de superficie tibial o femofal (media o lateral) ¦ El análisis estadístico de pesos corporales/pata, parámetros de AUC de pata y parámetros histopatológicos fueron promedio del tobillo con el paso del tiempo en una rata que I ¦ I desarrolla un modelo de artritis inducido por colágeno tipo |II i bajo las condiciones probadas. En relación con el vehículo solo el testigo o con el testigo de metotrexato, los compuestos |de la presente invención exhibieron una reducción significativa en incremento de diámetro del tobillo inducido por artritis con el paso del tiempo. . ! Los resultados como se muestran en la Figura ¡4, i demuestran el efecto de los compuestos #7 y #53 sobre ¡la histopatología de tobillo en las categorías de inflamación, pannus, daños a cartílago y resorción de hueso como ¡se í describen' previamente ba o las condiciones probadas. Los ¦ resultados muestran una reducción significativa en una o más categorías por uno de los compuestos de la presente invención (esto es, compuesto #53) bajo las condiciones probadas. ¡La Los resultados, como se muestran en la Figura 5 , demuestran el efecto de los compuestos # 7 y # 53 sobre la ¡ histopatología de rodilla bajo las condiciones probadas. Los resultados demuestran una reducción dependiente de la dosis en histopatología de rodilla. Esto sugiere que uno o más compuestos de la presente invención pueden ser útiles para ¡el tratamiento y reducción de síntomas de enfermedad de artritis Los resultados, como se muestran en la Figura ¡6, demuestran el efecto de los compuestos # 7 y # 53 sobre íos ¡ niveles dé anti-colágeno tipo II en el suero bajo las i condiciones probadas. Los resultados demuestran además una ¦ I reducción significativa a niveles de dosificación de 10 , 20 y 60 mg/kg de niveles de colágeno anti-tipo II en el suero para I el compuesto # 53 , sugiriendo que uno o más compuestos de ¡la presente invención pueden no solamente ser útiles para j el tratamiento y reducción de síntomas de enfermedad de artritis, sino que pueden también ser útiles para la- inhibición de \ la reacción autoinmune misma. ; Los resultados como . se muestran en la Figura 7, demuestran el efecto del compuesto #7 a dosificaciones de 10, 30 y 60 mg/kg a intervalos de 12 horas sobre el diámetro ¡de tobillo promedio con el paso del tiempo bajo las condiciones probadas. En relación con el testigo de vehículo solo o con el testigo de metotrexato, el compuesto exhibió una reducción ;en el incremento del diámetro del tobillo inducido por artritis con el paso del tiempo bajo las condiciones probadas. ! Ejemplo 51 : Análisis de artritis inducida por colágeno tipo II establecido en rata Con el fin de examinar la eficacia de sensibilidad 'de dosis de los compuestos de la presente invención para inhibir la inflamación, destrucción de cartílagos y resorción de hueso de la artritis inducida por colágeno tipo II establecida de 7 días en ratas, los compuestos fueron administrados de manera oral diariamente o dos veces al día por 6 días. Ratas de Lewis hembras fueron anestesiadas y se les administraron inyecciones de colágeno preparadas ' y administradas como se describe previamente en el día 0. En : el día 6, los animales fueron anestesiados y se les dio una segunda inyección de colágeno. Las mediciones con calibrador ; de las articulaciones de tobillo izquierda y derecha normales (pre-enfermedad) fueron efectuadas en el día 9. En los días 10-11, la artritis comúnmente se . presentó y las ratas fueron aleatorizadas en grupos de tratamiento. La aleatorización fue efectuada después que el hinchamiento de la articulación del tobillo estaba obviamente establecida y hubo buena evidencia de enfermedad bilateral. Después que un animal fue seleccionado pa;ra reclutamiento en el estudio, el tratamiento fue iniciado por la ruta oral. Se les dio a los animales el vehículo, testigo1 o control (Enbrel) o dosis de compuesto, dos veces al día o una vez al día (BID o QD respectivamente) . La dosificación fue administrada en los días 1-6 utilizando un volumen de 2.5 ml/:kg (BID) o 5 ml/kg (QD) para soluciones orales. Las ratas fueron pesadas en los días 1-7 enseguida del establecimiento de la artritis y mediciones de calibrador de los tobillos tomadas cada día. Los pesos corporales finales fueron tomados en el día 7 y los animales fueron sometidos a eutanasia. ' Los resultados como se muestran en la Figura 8 muestran una reducción significativa en el incremento del diámetro del tobillo promedio con el paso del tiempo para ¡el compuesto #53 con una dosificación de una vez al día bajo las condiciones probadas. Los resultados de la Figura 9 demuestran además una reducción significativa en el incremento del diámetro del tobillo promedio con el paso de tiempo para 'el compuesto' #53 con una dosificación de dos veces al día bajo las condiciones probadas. Esto sugiere que los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como artritis. I Ejemplo 52 : Análisis de artritis inducida por adyuvante ¡ Cateterización intratecal de ratas I I Ratas de Lewis isoflurano-anestesiadas (200-250 ,g) fueron implantadas con un- catéter intratecal (IT) . Después íde un periodo de recuperación de 6 días, todos los animaljes excepto aquéllos que parecieron tener anormalidades sensoriales Í o motrices (menos del 5% del numero total) fueron usados paira los experimentos. Paira la administración IT, 10 µ? de fármaco¡ o solución salina seguidos por 10 µ? de solución salina isqtónijca fueron inyectados a través del catéter.

Artritis de adyuvante y tratamiento de fármaco Ratas de Lewis fueron inmunizadas en la base de la con 0.1 mi de adyuvante de Freund completo (CFA) 0 varios días después del implante del catéter (n=6/grupo) . El tratamiento del fármaco (por ejemplo, uno o más compuestos ¡de I la presente invención o vehículo) fue en general iniciado en leí I día 8 y proseguido diariamente hasta el día 20. Los signos i clínicos de artritis comienzan en general en el día 10 y ¡el i hinchamiento de la pata fue determinado cada segundo día mediante pletismometría de desplazamiento de agua. j Los resultados, como se ilustran en la Figura 10, oor el cambio promedio en volumen de pata bajo los regímenes !de I dosificación indicaron que bajo las condiciones probadas, él i compuesto #53 muestra una' reducción dependiente de la dosis en el incremento del volumen de pata promedio tal como es mediLo en este sistema de modelo de artritis inducido por adyuvante. Estos resultados sugieren que uno o más compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de una o más de las enfermedádes o condiciones descritas en ia presente. j I Los resultados, como se muestran en la Figura 11 muestran que el compuesto #53 no exhibe toxicidad u otjra reacción adversa bajo las condiciones probadas, tal como se mide por la carencia de pérdida de peso.

Ejemplo 53 : Análisis farmacocinético de roedor i Con el fin de estudiar la farmacocinética de los compuestos de la presente invención, un conjunto de ratones jde 4-10 semanas de edad son agrupados de acuerdo con la siguiente tabla : Administración del compuesto Grupo # Ratones/ Compuesto del día 1 al día 7 Grupo tratado (mg/kg) Ruta Régimen 1 3 1 2 3 3 10 3 3 Po BID por 7 días 30 4 3 60 5 3 Los compuestos de la presente invención son disueltos en un vehículo apropiado (po ejemplo 5% de l-metil-2-pirrolidinona, 85% de polietilen glicol 400, 10% de solutor) y administrados oralmente a intervalos de 12 horas diariamente . Todos los animales son sometidos a eutanasia en CO2 2 horas después que el compuesto final es admnistrado. La sangre es recolectada inmediatamente y mantenida sobre hielo para aislamiento del plasma. El plasma es aislado mediante centrifugación a 5000 rpm durante 10 minutos. El plasma cosechado es congelado para detección farmacocinética . ' Se espera que los resultados demuestren los parámetros farmacocinéticos tales como absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad para los compuestos de ;la presente invención.

Ejemplo 54: Análisis de Basoprueba El análisis de baseoprueba es efectuado utilizando un kit de reactivo de Basoprueba de Orpegen Pharma. Sangre entéra heparinizada es pre-incubada con el compuesto de prueba | o solvente a 37 °C durante 20 minutos. Luego la sangre es incubada con solución reguladora del pH de estimulación de kit de i análisis (para cebar las células para respuesta) seguido por alérgeno (extracto de garrapata o extracto de césped) durante 20 minutos. El proceso de granulación es detenido mediante incubación de las muestras de sangre sobre hielo. Las células son luego marcadas con anti-IgE-PE para detectar granulocitos basofílicos y anti-gp53-FITC para detectar gp53 (una glicoproteina expresada sobre basófilos activados) . Después del teñido, los glóbulos rojos sanguíneos son sometidos a lisis mediante adición de solución de Lisis. Las células son lavadas y analizadas mediante citometría de flujo. Los compuestos 7: y 53 cuando son probados en este análisis inhiben la activación inducida por alérgeno de granulocitos basofílicos a intervalos sub-micromolar . i Ejemplo 55 : Uso combinado de inhibidores de PI3K5 y agentes que i inhiben la producción o actividad de IgE Los compuestos de la presente invención pueden presentar eficacia sinergística o aditiva cuando son administrados en combinación con agentes que inhiben la producción o actividad de IgE. Agentes que inhiben la producción de IgE incluyen, por ejemplo uno o más de TEI-9874, ácido 2- (4- ( 6-ciclohexiloxi-2-naftiloxi ) fenilacetamida ) -benzoico, rapamicina, análogos de rapamicina (esto es, rapálogos), inhibidores de TORCI, inhibidores de TORC21 y cualesquier otros compuestos que inhiben mTORCl y mTORC2. ¡ Agentes que inhiben la actividad de IgE incluyen, por ejemplo anticuerpos anti-IgE tales como Omalizumab y TNX-901. ¡ Uno o más de los compuestos presentes aptos de inhibir PI3K5 son eficaces en el tratamiento de alteraciones autoinmunes e inflamatorias (AIID) por ejemplo artritjis reumatoide. Si cualquiera de los compuestos provoca, un niv'el indeseable de producción de IgE, se puede escoger administrarlo en combinación con un agente que inhibe la producción de IgE o actividad de IgE. Adicionalmente, la administración de inhibidores de PI3K5 o ??3?d/? de la presente invención jen i combinación con inhibidores de mTOR puede también exhibjir I sinergia por medio de la inhibición mejorada de la. ruta ide PI3K. Varios modelos in vivo e in vitro pueden ser usados para i i establecer el efecto de tal tratamiento combinado sobre AIID, en los que se incluyen pero no limitados a (a) análisis de producción de anticuerpo de célula B in vitro, (b) análisis de TNP in vivo, o (c) modelo de artritis inducido por colágeno ide roedor. (a) Análisis de célula B j Los ratones sometidos · a eutanasia, y los bazos son ' I removidos y dispersados a través de una malla de nylon para I generar una suspensión celular. Los esplenocitos son lavados (enseguida de la remoción de eritrocitos mediante choque osmótico) e incubados con anti-CD43 y microperlas anticuerpo i anti-Mac-1 conjugadas (Miltenyi Biotec) . Las células perla-enlazadas son separadas de las células sin enlazar utilizando i un- clasificador celular magnético. La columna magnetizada i retiene las células indeseables y las células B restantes son recolectadas en el flujo pasante. Las células B purificadas spn estimuladas con lipopolisacárido o un anticuerpo anti-CD40 e interleucina 4. Las células B estimuladas son tratadas con I vehículo solo o con inhibidores de PI3K5 de la presente invención, tal como el compuesto 53 con y sin inhibidores de mTOR tales como rapamicina, rapálogos o inhibidores de mT0RCl/C2. Se espera que los resultados demuestren que, en presencia de inhibidores de mTOR (por ejemplo, rapamicina) I solos, haya poco o ningún efecto sustancial sobre la respuesjta i de IgG y respuesta de IgE. Sin embargo, en presencia jde inhibidores de PI3K5 y mTOR, se espera que las células ! B exhiban una respuesta de IgG disminuida en comparación con las células B tratadas con vehículo solo, y se espera que las células · B ¦ exhiban . una respuesta de IgE disminuida en comparación con la respuesta de células B tratadas con inhibidores de PI3K5 solos. j (h) Análisis de TNP ¡ i Los ratones son inmunizados con TNP-Ficoll o TNP-KHL I i y tratados con: vehículo, un inhibidor de PI3K5, por ejemplo, compuesto 53 de la presente invención, un inhibidor de mTQR, por ejemplo rapamicina o un inhibidor de PI3K5 en combinación con un inhibidor de mTOR tal como rapamicina. La IgE de suero antígeno-específica es medida mediante ELISA utilizando placas recubiertas con TNP-BSA y anticuerpos marcados específicos }de isotipo. Se espera que los ratones tratados con un inhibidor tíe mTOR solo exhiban poco o ningún efecto sustancial sobre la respuesta de IgG3 especifica de antigeno y ninguna elevación estadísticamente significativa en respuesta de IgE 'en comparación con el control de vehículo. También se espera que los ratones tratados tanto con inhibidor de PI3K5 e inhibidor de mTOR exhiban una reducción en la respuesta de Ig'G3 i específica de antígeno en comparación con los ratones tratados con vehículo solo. Adicionalmente, los ratones tratados tanto con inhibidor de PI3K5 como con inhibidor de mTOR exhiben una disminución en respuesta de IgE en comparación con los ratones tratados con inhibidor de PI3K5 solo. (c) Modelo de Artritis Inducida por Colágeno en Rata Ratas de Lewis hembra son anestesiadas y se íes administran inyecciones de colágeno preparadas y administradas como se describe previamente en el día 0. En el día 6, los animales son anestesiados y se les da una segunda inyección de colágeno. Las mediciones con calibradpr de las articulaciones de tobillo izquierdo y derecho normal ¦ (pre-enfermedad) son efectuadas en el día 9. En los días 10-11, la artritis se presenta comúnmente y las ratas son aleatorizadas en grupos de tratamiento. La aleatorización es efectuada después que ¡el hinchamiento de la articulación de tobillo está obviamente establecida y hay buena evidencia de enfermedad bilateral.

Después que un animal es seleccionado para inclusión en el estudio, el tratamiento es iniciado. Se les da a lps animales vehículo, inhibidor de PI3K5 o inhibidor de PI3K5 en combinación con rapamicina. La dosificación es administrada en los días 1-6. Las ratas son pesadas en los días 1-7 enseguida del establecimiento de artritis y mediciones con calibrador de los tobillos tomadas cada día. Los pesos corporales finales son tomados en el día 7 y los animales son sometidos a eutanasia.' Se espera que el tratamiento combinado utilizando inhibidor de PI3K5 y rapamicina proporcione eficacia mayor que el tratamiento con inhibidor de PI3K6 solo. En tanto que modalidades preferidas de la presente invención han sido mostradas y descritas en la presente, será obvio para aquellos experimentados en el arte que tales modalidades son provistas a manera de ejemplo solamente. Numerosas variaciones, cambios y sustituciones se les presentarán ahora a aquellos experimentados en el arte sin desviarse de la invención. Se debe entender que varías alternativas a las modalidades de la invención descritas en ,1a presente pueden ser empleadas para llevar a la práctica lia invención. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes sean cubiertas por las mismas.

Claims

384 REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula I: Fórmula 1 i o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque: a1 es CFT o N; I Wa2 es CR5 o N; a3 es CR6 o N; . Wa4 es N o CR7; Wb5 es CR8, CHR8 o N,, en donde no más de dos átomos en el anillo adyacentes seleccionado de a1, Wa2, Wa3, Wa4 y Wb5 son heteroátomos ; Wd es heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; I B es alquilo, amino, heteroalquilo, cicloalqu heterocicloalquilo o una porción de Fórmula II; Formula II I en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4; X está ausente o es -(CH(R9))Z- y cada instancia dej es independientemente un número entero de 1, 2, 3 ó 4; Y está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -SC=0)2-, -N (R9)!-, -C(=0)- (CHR9)Z-, -C(=0)-, -N(R9)-C(=0)- o -N (R9) -C (=0) NH- , N(R9)C(R9)2- o -C (=0) - (CHR9) z, en donde cuando Wb5 es N, no más de uno de X o Y está ausente; j R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariljo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato; R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquiío, i heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxij o nitro; j R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro; R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, Cij-C4 I alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-C5 cicloalquilo, i C1-C4 heteroalquilo, C1-C alcoxi, C1-C4 amido, amino, acilo, Cj.- C4 aciloxi, C1-C sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro; y cada instancia de R9 es independientemente hidrógeno, C1-C10 alquilo, C3-C7 cicloalquilo o C2-Ci0 heteroalquilo . 2. El compuesto de Fórmula I que tiene la estructura I de Fórmula IV: Fórmula IV 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de Fórmula V o VI : Fórmula VI 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de Fórmula VII: Fórmula VII 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde a4 es N. ¡ 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula VIII-A: ' Fórmula VIII-A en donde X está áusente e Y es -O-, -S-, -S(=0)-,, - S(=0)2-, -NH (R9) -, -C(=0)-(CHR9)z-, -C(=0)-, -N(R9) (C=0)- o N(R9) (C=0)NH-; o X es -(CH(R9))Z-, e Y. está ausente; o X es -(CH(R9))Z-, e Y es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)¿-, -NH (R9) - , -C (=0) - (CHR9) z-, -C(=0)-,' -N(R9) (C=0)- O -N(R9) (C=0)NH-; i cada instancia de z independientemente es un número entero de 1, 2, 3 ó 4; y d es 7. Un o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, 'en j N(R9)C(R9)2- o -C(=0) - (CHR9)Z; | . Ri es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, ' alquenil'o, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ari o, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amidp, amino, ' acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, haló, ciano, hidroxi o nitro; | R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilb, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilb, . 1 heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidrox'i, nitro, fosfato, urea o carbonato; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilp, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, aciljo, j aciloxi-, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro; i R4 es hidrógeno, acilo, C1-C4 alquilo, C2-C5 alquenil'o, C2-C5 alquinilo, C3-C5 cicloalquilo o C1-C4 heteroalquilo; I R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, C1-C4 1 (ii) Wa1 es NR4, Wa2. es CR5, Wa4 es CR7, y Wb5 es CHR8; (iii) g1 es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es CR7, y Wb5 es N; (iv) ^1 es NR4, Wa2 les CR5, Wa4 es CR7, y b5 es NR8; (v) Wa1 es NR4, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y b5 es CR8; (vi) Wax es NR4 , Wa2 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es CHR8; (vii) Wa1 es NR4, a2 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es N; (viii) Wax es NR4, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y Wb5 es NR8; (ix) ax es NR4, Wa2 es CR5, a4 es N, y Wb5 es CR8; (x) Wax es NR4, a2 es CR5, Wa4 es , y Wb5 es CHR8; (xi) Wa1 es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es N; (xii) Wa1 es NR4, Wa2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es NR8; (xiii) a1 s S, Wa2 es CR5, W¿4 es N, y b5 es CR8; (xiv) g1 es S, a2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es CHR8; (xv) Wa1 es S, a2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es N; (xvi) Vl^ es S, Wa2 es CR5, Wa4 es N, y Wb5 es NR8; (xvii) Wax es N, Wa2 es CR5, Wa4 es S, y Wb5 es CR8; (xviii) Wax es N, a2 I es GR5, Wa4 es S, y Wb5 es CHR8; (xix) Wax es N, Wa2 es CR5, Wa4 es S, y W 5 es N; (xx) Wax es N, Wa2 es CR5, a4 es S, y Wb5 es NR8; (xxi) Wa1 es CR5, Wa2 es N, a4 es S, y Wb5 es CR8; (xxi) Wg1 es CR5, a2 es N, Wa4 es S, y Wb5 es CHR8; (xxii) Wax es CR5, Wa2 es N, Wa4 es S, y Wb5 es N; (xxiii) Wax es CR5, Wa2 es N, Wa4 es S, y Wb5 es NR8; (xxiv) Wax es S, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y W 5 es CR8; (xxv) a1 es S, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y b5 es CHR8; (xxvi) Wax ,es S, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y b5 es N; (xxvii) Wax es S, Wa2 es N, Wa4 es CR7, y b5 es NR8; (xxviii) lÑal es CR5, Wa2 es N, ¦ a4 ,es NR4, y Wb5 es CR8; (xxix) Wax es CR5, Wa2 es N, Wa4 es NR4, y Wb5 es CHR8; (xxx) es CR5, Wa2 .es N, Wa4 es NR4, y Wb5 es N; (xxxi) Wa1 es CR5, Wa2 es N, 24 es NR4, y Wb5 es NR8; (xxxii) es CR5, W¾2 es CR5, Wa4 es S, y Wb5 es CHR8; (xxxiii) Wax es CR5, a2 es CR5, Wa4 es S, y Wb5 es CR8; (xxxiv) a1 es CR5, Wa2 es CR5, Wa4 es S, y Wb5 es N; y ( xxv) Wax es CR5, Wa2 es CR5, a4 es S, ! y b5 es NR8. , 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 de Fórmula X: 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde R4 es C 1.-C4 alquilo o C3-C5 cicloalquilo. j 1 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R4 es metilo o etilo. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 de Fórmula XI : Fórmula XI 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 de Fórmula XII: Fórmula XII Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 de Fórmula XIII o XIV Fórmula XII I Fórmula XIV ¡ ¡j 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación i 1 ó 2 , en donde R3 es -H, halo, alquilo, alcoxi o cicloalquiló . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde R3 es -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl o -F. : 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación j 1, 2 ó 7, en donde R5 es H, -CN, -NH2, C1-C4 alquilo, C17C4 alcoxi, -CF3, N02 o halo. | 18.. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 7, en donde R5 es H, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CFíj o halo. I 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación j 18, en donde R5 es H, -CH3, -OCH3, -CF3, -Cl o -F. i 20. El compuesto de conformidad con la reivindicació In 1 ó 2, en donde R6 es H, -CN, -NH2, C1-C4 alquilo, C1-C alcoxi, -CF3, N02 o halo. I 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación I 20, en donde R6 es H, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3 I o halo . compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en donde R6 es H, -CH3, -OCH3, -CF3 o halo. j 23. El compuesto de conformidad con la reivindicacipn 1, 2 ó 7. en donde R es H, -CN, -NH2, C1-C4 alquilo, Ci-jC4 alcoxi, -CF3, N02 o halo. | 1 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, en donde R7 es H, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3 halo . ' 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, en donde R es H, -CH3, '-OCH3, -CF3 o halo. i¡ 26. El compuesto dé conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 7, en donde R8 es H, -CN, -NH2, Ci-C4 alquilo, Cijc I alcoxi, -CF3, N02 o halo. ¡ · 27. El compuesto de conformidad con la reivindicacijón 26, en donde R8 es H, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3 o halo. ¡ 28. El compuesto de conformidad con la reivindicacijón 1, 2 ó 7, en donde X es --CH2- o -CH(CH3)-. | 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde -CH(CH3)- está en una configuración estereoquímica (S). ¦ ; 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde -CH(CH3)- está en configuración estereoquímica (R) . 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 7, en donde Y está ausente, -O-, -NH(R9)- o -S(=0)2-. j 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, en donde R9 es metilo o hidrógeno. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 7, en donde X-Y es -CH2-N(CH3) . 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 7, en donde X-Y es (S) -CH (CH3) -NH- . 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 7, en donde X-Y es (R) -CH (CH3) -NH- . 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación G, 2 ó 7, en donde Wd es 4-amino-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-ilo, 6-amino-9H-purin-9-ilo, 7-amino-2-metil-2.fí-pirazolo [ 4 ,3-d] pirimidin-3-ilo o 6-metilenil-9H-purin-6-ilo . 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, en donde Wd es pirazolopirimidina . 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, en donde la pirazolopirimidina es de Fórmula III: Fórmula III en donde R es H, alquilo, halo, amino, amidó, hidroxi o alcoxi, y R12 es H, alquilo, ' alquinilo, alquenilo, halo', arilp, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo . 1 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38 de Fórmula VI-A: Fórmula VI-A 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38 ó 39, en donde R11 es amino. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 7 ó 39, en donde B es alquilo, amino, heteroalquilp, heterocicloalquilo o cicloalquilo. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicaci:on 1, 2, 7. ó 39, en donde B es una porción de Fórmula II; en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo i o cicloalquilo, y j q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4. | 43. El compuesto de conformidad con la- reivindicación i 42, en donde Wc es arilo o heteroarilo. j 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde Wc es fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilp, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo o pirazin-2-ilo . ' j 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde Wc es heterocicloalquilo o cicloalquilo. ! 46. El compuesto de conformidad con la reivindicacijón 45, en donde Wc es ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo ¡. o piperazinilo . | 47. El compuesto de conformidad con la reivindicacijón 42, en donde R1 es hidrógeno. ¡ i 48. El compuesto de conformidad con la reivindicacijón I 42, en donde R1 es alcoxi, amido, amino, aciloxi, hidroxi, ! sulfonamido, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquiniljo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilb, heteroarilo o heteroarilalquilo . 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, en donde R1 está sustituido con fosfato. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde R1 es -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3, nitro o fosfato. ; 51. El compuesto de conformidad con la reivindicaci|ón ' 42, en donde q es 0 ó 1. j 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde R es halo, hidroxi, ciano, nitro o fosfato. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicacijón 42, en donde ¦ R2 es hidroxi o ci·ano, 1¡ 54. Una composición que comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-53. 55. La composición de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque la composición es ¡un liquido, sólido, semi-sólido, gel o una forma de aerosol. ¡ 56. Un método para inhibir una actividad catalíti Ica de una cinasa PI3 presente en una célula, que comprende; porier I en contacto dicha célula con una cantidad . efectiva de ¡un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-55. i i 57. El método de conformidad con la reivindicación i 56, caracterizado porque, la inhibición toma lugar en un sujeto que sufre de una alteración que es cáncer, alteración del hueso, enfermedad inflamatoria, enfermedad inmune, enfermedad i del sistema nervioso, enfermedad metabólica, enfermedad respiratoria, trombosis o enfermedad cardiaca. 58. El método de conformidad con la reivindicación 56, en donde un segundo agente terapéutico es administrado al sujeto. j 59. El método de conformidad con la reivindicaci|ón 58, en donde el segundo agente es un agente que inhibe jla producción de IgE. ¡