JP6133452B2 - 特定の化学的実体、組成物および方法 - Google Patents
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Description
2008年9月26日に出願された米国仮特許出願第61/194,294号、2008
年12月5日に出願された米国仮特許出願第61/201,146号、および本明細書と
ともに出願された代理人整理番号35280−714.602の下の同時係属中の件の利
益を主張し、これらはその全体が本明細書中に参考として援用される。
細胞の活性は、細胞内事象を刺激または阻害する外部シグナルによって制御され得る。
細胞内反応を誘発するための刺激性または阻害性シグナルが細胞内におよび細胞内で伝達
される過程は、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年にわたり、シグナル伝達事象のカス
ケードが解明され、様々な生物学的反応において中心的な役割を担うことが見出されてき
た。シグナル伝達経路の様々な成分の欠陥は、数々の形態の癌、炎症性障害、代謝性障害
、血管および神経疾患を含む膨大な数の疾患の原因であることが見出されている(非特許
文献1)。
質キナーゼおよび脂質キナーゼに分類することができ、幾つかのキナーゼは二重の特異性
を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質および/またはそれら自体をリン酸化す
る(即ち自己リン酸化)酵素である。タンパク質キナーゼは、一般に、それらの基質利用
に基づいて以下の主な3つの群:主にチロシン残基上の基質をリン酸化するチロシンキナ
ーゼ(例えば、erb2、PDGF受容体、EGF受容体、VEGF受容体、src、a
bl)、主にセリンおよび/またはトレオニン残基上の基質をリン酸化するセリン/トレ
オニンキナーゼ(例えば、mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA−PK
、Akt)、ならびにチロシン、セリンおよび/またはトレオニン残基上の基質をリン酸
化する二重特異性キナーゼに分類することができる。
たリン酸化脂質および脂質由来の生物活性のある有機分子は、細胞の増殖、遊走、接着お
よび分化を含む多くの異なる生理学的過程において役割を担っている。幾つかの脂質キナ
ーゼは、膜結合性であり、細胞膜に含有されているまたはそれに結合している脂質のリン
酸化を触媒する。かかる酵素の例には、ホスホイノシチド(複数)キナーゼ(PI3−キ
ナーゼ、PI4−キナーゼなど)、ジアシルグリセロールキナーゼおよびスフィンゴシン
キナーゼが含まれる。
も高度に突然変異した系の1つである。PI3Kシグナル伝達は、ヒトの他の多くの疾患
における非常に重要な要素でもある。PI3Kシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎
、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症
、喘息、糖尿病性合併症に関連する障害および急性冠不全症候群などの心臓血管系の炎症
性合併症を含む多くの病状に関与している。
リン酸化する細胞内脂質キナーゼの、独特かつ保存されたファミリーのメンバーである。
PI3Kファミリーは、明確な基質特異性、発現パターンおよび制御方法(Katsoら
、2001年)を伴う15のキナーゼを含む。クラスIのPI3K(p110α、p11
0β、p110δおよびp110γ)は、一般に、チロシンキナーゼまたはGタンパク質
結合受容体によって活性化されてPIP3を産生するが、これはAkt/PDK1経路、
mTOR、TecファミリーキナーゼおよびRhoファミリーGTPaseにおけるエフ
ェクターなどの下流エフェクターに関与する。クラスIIおよびIII PI3−Kは、
PI(3)PおよびPI(3,4)P2の合成を介する細胞内輸送において非常に重要な
役割を担っている。PIKKは、細胞増殖を制御し(mTORC1)、またはゲノムの完
全性をモニターする(ATM、ATR、DNA−PKおよびhSmg−1)タンパク質キ
ナーゼである。
学的過程に関与するとされてきた。PI3Kδは、主に、T細胞、樹状細胞、好中球、肥
満細胞、B細胞およびマクロファージなどの白血球を含む造血細胞内に発現する。PI3
Kδは、T細胞機能、B細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能および好中球活性な
どの哺乳動物の免疫系機能に一体的に関与している。免疫系機能におけるその一体的役割
により、PI3Kδは、アレルギー反応などの望ましくない免疫反応、炎症性疾患、炎症
媒介性血管形成、関節リウマチ、狼瘡などの自己免疫疾患、喘息、肺気腫および他の呼吸
器疾患に関連する幾つかの疾患にも関与している。免疫系機能に関与している他のクラス
IのPI3Kには、PI3Kγが含まれるが、これは、白血球のシグナル伝達においてあ
る役割を担っており、炎症、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫疾患に関与するとさ
れている。
乳動物標的(mTOR)が含まれる。Aktは、PIP3と結合してAktキナーゼの活
性化をもたらすプレクストリン(plckstrin)相同(PH)ドメインを有する。
Aktは、多くの基質をリン酸化し、多様な細胞反応のPI3Kの中心的下流エファクタ
ーである。Aktの重要な一機能は、TSC2のリン酸化および他の機構を介してmTO
Rの活性を増大させることである。mTORは、PI3Kファミリーの脂質キナーゼに関
連するセリン−トレオニンキナーゼである。mTORは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動
性および生存を含む多種多様な生理学的過程に関与するとされてきた。mTOR経路の調
節異常は、様々な種類の癌において報告されている。mTORは、増殖因子および栄養シ
グナルを統合して、タンパク質翻訳、栄養摂取、自食作用およびミトコンドリア機能を制
御する多機能キナーゼである。
発に適したPI3K阻害剤が、依然必要とされている。本発明はこの要求に取り組み、新
しいクラスのキナーゼ阻害剤を提供することによって関連する利点も得られる。
本発明の最初の態様では、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、
式中、
はNであり、Wa 4はNまたはCR7であり、Wb 5はCR8、CHR8またはNであり
、Wa 1、Wa 2、Wa 3、Wa 4およびWb 5から選択される2個以下の隣接する環原
子は、ヘテロ原子である。Wdは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ルである。Bは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキルまたは式IIの部分である。
であり、qは、0、1、2、3または4の整数である。Xは、存在しないか、または−(
CH(R9))z−であり、zの各存在は、独立に、1、2、3または4の整数である。
Yは、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9
)−、−C(=O)−(CHR9)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−
または−N(R9)−C(=O)NH−、−N(R9)C(R9)2−または−C(=O
)−(CHR9)z−であり、Wb 5がNである場合、XまたはYのうち存在しないのは
一方までである。R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アル
コキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート
、尿素またはカーボネートである。R2は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオ
キシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホ
スフェート、尿素またはカーボネートである。R3は、水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシ
ル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロである。R
5、R6、R7およびR8は、独立に、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C5アルケニ
ル、C2〜C5アルキニル、C3〜C5シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜
C4ヘテロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミド、アミノ、アシル、C1
〜C4アシルオキシ、C1〜C4スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニト
ロである。R9の各存在は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロア
ルキルまたはC2〜C10ヘテロアルキルである。
式中、
、CR7、S、NまたはNR4であり、2個以下の隣接する環原子は、窒素または硫黄で
あり、Wa 1がSである場合、Wa 2およびWa 4の一方は、NまたはNR4である。W
b 5は、CR8、NまたはNR8である。Bは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは式IIの部分であり、
であり、qは、0、1、2、3または4の整数である。Wdは、存在しないか、またはヘ
テロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール部分である。Xは、存在しないか
、または−(CH(R9))z−であり、zの各存在は、独立に、1、2、3または4の
整数である。Yは、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−
、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR9)z−、−C(=O)−、−N(R9)−
C(=O)−または−N(R9)−C(=O)NH−、−N(R9)C(R9)2−また
は−C(=O)−(CHR9)z−である。R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、ア
シル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートである。R2は、アルキル、ヘテロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、
アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ
、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートである。R3は、水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキ
シ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シまたはニトロである。R4は、水素、アシル、C1〜C4アルキル、C2〜C5アルケ
ニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C5シクロアルキルまたはC1〜C4ヘテロアルキ
ルであり、R5、R7およびR8は、独立に、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C5ア
ルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C4ヘテロアルキ
ル、アシル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミド、アミノ、C1〜C4アシルオキ
シ、C1〜C4スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロである。R9の
各存在は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはC2
〜C10ヘテロアルキルである。
合物の幾つかの実施形態では、R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロア
リール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸またはアミドで
ある。式VI−Aの化合物の幾つかの実施形態では、R12は、単環式ヘテロアリールま
たは二環式ヘテロアリールである。
が提供され、式中、Bは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキルまたは式IIの部分であり
、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであ
り、qは、0、1、2、3または4の整数であり、Xは、存在しないか、または−(CH
(R9))z−であり、zは、1、2、3または4の整数であり、Yは、存在しないか、
−N(R9)−または−N(R9)−CH(R9)−であり、Wdは、
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカ
ーボネートであり、R2は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキ
シカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはホスフェート
であり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであ
り、R9の各存在は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロアルキルであり、R12は、H、アル
キル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ
ル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミド
である。
(R9)−、−C(=O)−(CHR9)z−、−C(=O)−、−N(R9)(C=O
)−または−N(R9)(C=O)NH−であり、あるいはXは−(CH(R9))z−
であり、Yは存在せず、あるいはXは−(CH(R9))z−であり、YはO−、−S−
、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR9)z
−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−または−N(R9)−C(=O)NH
−、−N(R9)C(R9)2−または−C(=O)−(CHR9)zである。zの各存
在は、独立に、1、2、3または4の整数である。Wdは、二環式アリールまたは二環式
ヘテロアリールである。
構造を有する。(i)Wa 1はNR4であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はCR7で
あり、Wb 5はCR8である、(ii)Wa 1はNR4であり、Wa 2はCR5であり、
Wa 4はCR7であり、Wb 5はCHR8である、(iii)Wa 1はNR4であり、W
a 2はCR5であり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はNである、(iv)Wa 1はNR
4であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はNR8である、(v
)Wa 1はNR4であり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCR8で
ある、(vi)Wa 1はNR4であり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb
5はCHR8である、(vii)Wa 1はNR4であり、Wa 2はNであり、Wa 4はC
R7であり、Wb 5はNである、(viii)Wa 1はNR4であり、Wa 2はNであり
、Wa 4はCR7であり、Wb 5はNR8である、(ix)Wa 1はNR4であり、Wa
2はCR5であり、Wa 4はNであり、Wb 5はCR8である、(x)Wa 1はNR4で
あり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はNであり、Wb 5はCHR8である、(xi)W
a 1はNR4であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はNであり、Wb 5はNである、(
xii)Wa 1はNR4であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はNであり、Wb 5はN
R8である、(xiii)Wa 1はSであり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はNであり
、Wb 5はCR8である、(xiv)Wa 1はSであり、Wa 2はCR5であり、Wa 4
はNであり、Wb 5はCHR8である、(xv)Wa 1はSであり、Wa 2はCR5であ
り、Wa 4はNであり、Wb 5はNである、(xvi)Wa 1はSであり、Wa 2はCR
5であり、Wa 4はNであり、Wb 5はNR8である、(xvii)Wa 1はNであり、
Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はCR8である、(xviii)Wa
1はNであり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はCHR8である、(
xix)Wa 1はNであり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はNであ
る、(xx)Wa 1はNであり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はN
R8である、(xxi)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNであり、Wa 4はSであり、
Wb 5はCR8である、(xxi)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNであり、Wa 4は
Sであり、Wb 5はCHR8である、(xxii)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNで
あり、Wa 4はSであり、Wb 5はNである、(xxiii)Wa 1はCR5であり、W
a 2はNであり、Wa 4はSであり、Wb 5はNR8である、(xxiv)Wa 1はSで
あり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCR8である、(xxv)W
a 1はSであり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCHR8である、
(xxvi)Wa 1はSであり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はN
である、(xxvii)Wa 1はSであり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、
Wb 5はNR8である、(xxviii)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNであり、W
a 4はNR4であり、Wb 5はCR8である、(xxix)Wa 1はCR5であり、Wa
2はNであり、Wa 4はNR4であり、Wb 5はCHR8である、(xxx)Wa 1はC
R5であり、Wa 2はNであり、Wa 4はNR4であり、Wb 5はNである、(xxxi
)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNであり、Wa 4はNR4であり、Wb 5はNR8で
ある、(xxxii)Wa 1はCR5であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり
、Wb 5はCHR8である、(xxxiii)Wa 1はCR5であり、Wa 2はCR5で
あり、Wa 4はSであり、Wb 5はCR8である、(xxxiv)Wa 1はCR5であり
、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はNである、(xxxv)Wa 1は
CR5であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はNR8である。
C3〜C5シクロアルキルである化合物である。本発明の幾つかの実施形態では、式IX
の化合物は、R4がメチルまたはエチルである化合物である。
合物である。
D、6−A、6−C1、6−C2、6−D、VII、VIII、IX、X、XI、XII
、XIIIまたはXIVの化合物は、Bが、式IIの部分からなる群のメンバーである化
合物であり、式中、Wcは、それに限定されるものではないが置換フェニルを含むアリー
ル、それに限定されるものではないが単環式ヘテロアリールを含むヘテロアリール、ヘテ
ロシクロアルキル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、それに限定されるも
のではないが式−(CH2)2−NRaRaを有する部分を含むアルキルであり、各Ra
は、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、
ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、あるいは−NRaRaは、一緒に
組み合わさって、環状部分を形成する。
D、6−A、6−C1、6−C2、6−D、VII、VIII、IX、X、XI、XII
、XIIIまたはXIVの化合物は、R1が、H、−F、−Cl、−CN、−CH3、イ
ソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロまたはホスフェートである化合物である。
D、6−A、6−C1、6−C2、6−D、VII、VIII、IX、X、XI、XII
、XIIIまたはXIVの化合物は、R2が、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロまたはホスフェートであり、qが1または2である化合物である。
D、6−A、6−C1、6−C2、6−D、VIIまたはVIIIの化合物は、R3が、
−H、それに限定されるものではないが−Clもしくは−Fを含むハロ、それに限定され
るものではないが、−CH3もしくは−CH2CH3を含むアルキル、アルコキシ、シク
ロアルキルまたは−CF3である化合物である。
チル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチ
ルから選択される。
D、VII、VIII、IX、XI、XII、XIIIまたはXIVの化合物は、R5が
、H、−CN、−NH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CF3、NO
2、−CH3、−CH2CH3、−OCH3、−OCH2CH3またはそれに限定される
ものではないが−Clもしくは−Fを含むハロである化合物である。
D、VIIまたはVIIIの化合物は、R6が、H、−CN、−NH2、C1〜C4アル
キル、C1〜C4アルコキシ、−CF3、NO2、−CH3またはハロである化合物であ
る。
D、VII、VIII、IXまたはXの化合物は、R7が、H、−CN、−NH2、C1
〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CF3、NO2、−CH3、−CH2CH3
、−OCH3、−OCH2CH3またはハロである化合物である。
D、VII、IXまたはXIIの化合物は、R8が、H、−CN、−NH2、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CF3、NO2、−CH3、−CH2CH3、−O
CH3、−OCH2CH3またはハロである化合物である。
は、水素である。
D、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIIIまたはXIVの化合物は、X
が、それに限定されるものではないが、(S)または(R)立体化学的配置である−CH
(CH2CH3)−または−CH(CH3)−を含む、−CH2−、−CH(CH2CH
3)−または−CH(CH3)−である化合物である。本発明の幾つかの実施形態では、
式I、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIIIまたはX
IVの化合物は、Yが存在しないか、−O−、−NH(R9)−または−S(=O)2−
である化合物である。本発明の幾つかの実施形態では、式I、IV、V、VI、VII、
VIII、IX、X、XI、XII、XIIIまたはXIVの化合物は、R9がメチルま
たは水素である化合物である。本発明の幾つかの実施形態では、式I、IV、V、VI、
VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIIIまたはXIVの化合物は、X−Y
が、それに限定されるものではないが、(S)または(R)立体化学的配置を有する−C
H(CH3)NH−または−CH(CH2CH3)−NHを含む、−CH2N(CH3)
、−CH2−N(CH2CH3)、−CH(CH3)NH−、−CH(CH2CH3)−
NH−、−N(H)CH2−、−N(CH2CH3)CH2−または−N(CH3)CH
2−である化合物である。
、XI、XII、XIIIまたはXIVの化合物は、Wdが、それに限定されるものでは
ないが、4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルまたは7−ア
ミノ−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イルを含むピラゾロ
ピリミジン、それに限定されるものではないが、6−アミノ−9H−プリン−9−イルま
たは6−メチルエニル−9H−プリン−6−イルを含むプリンである化合物である。本発
明の幾つかの実施形態では、式I、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI
、XII、XIIIまたはXIVの化合物は、ピラゾロピリミジンが、式IIIを有する
化合物である。
あり、R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、それに限定
されるものではないが、単環式または二環式ヘテロアリールを含むヘテロアリール、ヘテ
ロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニ
ルまたはアミドである。
の化合物と接触させるステップを含む、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ(PI
3キナーゼ)を阻害する方法が提供される。例えば、接触ステップは、式I、IV、V、
VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIIIおよび/またはXIVの1
つまたは複数の化合物の使用を含む。幾つかの実施形態では、接触ステップは、前記PI
3キナーゼを含有する細胞を接触させるステップを含む。該方法の幾つかの実施形態では
、阻害は、1種または複数種のPI3キナーゼの異常機能を伴う障害に罹患している対象
において行われる。PI3キナーゼの異常機能を伴う幾つかの例示的疾患は、自己免疫疾
患、関節リウマチ、呼吸器疾患および様々な種類の癌からなる群から選択される。望まし
い場合、該方法で使用される化合物は、式6−Aの構造を有し、R11はアミノであり、
R12は置換フェニルである。
る対象において行われ、該化合物は式6−Aの構造を有し、R11はアミノであり、R1
2は二環式ヘテロアリールである。
る。該方法は、前記望ましくない免疫反応を緩和するのに有効な量の式I、IV、V、V
I、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIIIおよび/またはXIVの化合
物を含む、本明細書に開示の1つまたは複数の化合物を、それを必要としている対象に投
与するステップを含む。幾つかの実施形態では、1つまたは複数の化合物は、試験動物に
約30mg/kg BID未満の用量で投与される場合に抗TNP IgG3の産生を少
なくとも約5分の1に低減することでも明らかなように、T細胞独立性B細胞活性化を阻
害する。
該方法は、17日後に関節の平均直径を少なくとも約10%低減すること、および/また
は例えば7日間の治療後に足首の直径を少なくとも5%低減することを含み、数日から数
週間の治療後に足首の直径を少なくとも5〜10%以上低減することでも明らかなように
、1つまたは複数の関節リウマチの症候を緩和するのに有効となり得る。別の実施形態で
は、望ましくない免疫反応は、抗タイプIIコラーゲン抗体の産生の強化によることが明
らかであり、1つまたは複数の対象化合物の使用は、血清抗タイプIIコラーゲンレベル
を約10mg/kg未満のED50に低減する。
II、VIII、IX、X、XI、XII、XIIIおよび/またはXIVの1つまたは
複数の化合物を含む組成物が提供される。本発明の実施形態の幾つかでは、組成物は、液
体、固体、半固体、ゲルまたはエアロゾル形態である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物、
または薬学的に許容されるその塩[式中、
Wa 1は、CR3またはNであり、
Wa 2は、CR5またはNであり、
Wa 3は、CR6またはNであり、
Wa 4は、NまたはCR7であり、
Wb 5は、CR8、CHR8またはNであり、
Wa 1、Wa 2、Wa 3、Wa 4およびWb 5から選択される2個以下の隣接する環原子
は、ヘテロ原子であり、
Wdは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Bは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまた
は式IIの部分であり、
式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり、
qは、0、1、2、3または4の整数であり、
Xは、存在しないか、または−(CH(R9))z−であり、zの各存在は、独立に、1
、2、3または4の整数であり、
Yは、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9
)−、−C(=O)−(CHR9)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−
または−N(R9)−C(=O)NH−、−N(R9)C(R9)2−または−C(=O
)−(CHR9)zであり、Wb 5がNである場合、XまたはYのうち存在しないのは一
方までであり、
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカー
ボネートであり、
R2は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スル
ホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
R5、R6、R7およびR8は、独立に、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C5アルケ
ニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミド、アミノ、アシル、C1〜C4アシルオキシ、
C1〜C4スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
R9の各存在は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルまた
はC2〜C10ヘテロアルキルである]。
(項目2)
式IVの構造を有する式Iの化合物。
(項目3)
式VまたはVIの項目1に記載の化合物。
(項目4)
式VIIの項目1に記載の化合物。
(項目5)
Wa 4がNである、項目5に記載の化合物。
(項目6)
式VIII−Aの構造を有する、項目1に記載の化合物
[式中、Xは存在せず、Yは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−
NH(R9)−、−C(=O)−(CHR9)z−、−C(=O)−、−N(R9)(C
=O)−または−N(R9)(C=O)NH−であり、
あるいはXは−(CH(R9))z−であり、Yは存在せず、
あるいはXは−(CH(R9))z−であり、Yは、−O−、−S−、−S(=O)−、
−S(=O)2−、−NH(R9)−、−C(=O)−(CHR9)z−、−C(=O)
−、−N(R9)(C=O)−または−N(R9)(C=O)NH−であり、
zの各存在は、独立に、1、2、3または4の整数であり、
Wdは、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールである]。
(項目7)
式IXの化合物または薬学的に許容されるその塩
[式中、Wa 1およびWa 2は、独立に、CR5、S、NまたはNR4であり、Wa 4は
、独立に、CR7、S、NまたはNR4であり、2個以下の隣接する環原子は、窒素また
は硫黄であり、Wa 1がSである場合、Wa 2およびWa 4の一方はNまたはNR4であ
り、
Wb 5は、CR8、NまたはNR8であり、
Bは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまた
は式IIの部分であり、
式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり、
qは、0、1、2、3または4の整数であり、
Wdは、存在しないか、またはヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール
部分であり、
Xは、存在しないか、または−(CH(R9))z−であり、zの各存在は、独立に、1
、2、3または4の整数であり、
Yは、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9
)−、−C(=O)−(CHR9)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−
または−N(R9)−C(=O)NH−、−N(R9)C(R9)2−または−C(=O
)−(CHR9)z−であり、
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
R2は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スル
ホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネー
トであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
R4は、水素、アシル、C1〜C4アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキ
ニル、C3〜C5シクロアルキルまたはC1〜C4ヘテロアルキルであり、
R5、R7およびR8は、独立に、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C5アルケニル、
C2〜C5アルキニル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、アシル
、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミド、アミノ、C1〜C4アシルオキシ、C1〜
C4スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
R9の各存在は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルまた
はC2〜C10ヘテロアルキルである]。
(項目8)
(i)Wa 1はNR4であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はCR7であり、Wb 5
はCR8である、(ii)Wa 1はNR4であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はCR
7であり、Wb 5はCHR8である、(iii)Wa 1はNR4であり、Wa 2はCR5
であり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はNである、(iv)Wa 1はNR4であり、W
a 2はCR5であり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はNR8である、(v)Wa 1はN
R4であり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCR8である、(vi
)Wa 1はNR4であり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCHR8
である、(vii)Wa 1はNR4であり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、
Wb 5はNである、(viii)Wa 1はNR4であり、Wa 2はNであり、Wa 4はC
R7であり、Wb 5はNR8である、(ix)Wa 1はNR4であり、Wa 2はCR5で
あり、Wa 4はNであり、Wb 5はCR8である、(x)Wa 1はNR4であり、Wa 2
はCR5であり、Wa 4はNであり、Wb 5はCHR8である、(xi)Wa 1はNR4
であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はNであり、Wb 5はNである、(xii)Wa
1はNR4であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はNであり、Wb 5はNR8である、
(xiii)Wa 1はSであり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はNであり、Wb 5はC
R8である、(xiv)Wa 1はSであり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はNであり、
Wb 5はCHR8である、(xv)Wa 1はSであり、Wa 2はCR5であり、Wa 4は
Nであり、Wb 5はNである、(xvi)Wa 1はSであり、Wa 2はCR5であり、W
a 4はNであり、Wb 5はNR8である、(xvii)Wa 1はNであり、Wa 2はCR
5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はCR8である、(xviii)Wa 1はNであり
、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はCHR8である、(xix)Wa
1はNであり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はNである、(xx)
Wa 1はNであり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はNR8である、
(xxi)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNであり、Wa 4はSであり、Wb 5はCR
8である、(xxi)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNであり、Wa 4はSであり、W
b 5はCHR8である、(xxii)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNであり、Wa 4
はSであり、Wb 5はNである、(xxiii)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNであ
り、Wa 4はSであり、Wb 5はNR8である、(xxiv)Wa 1はSであり、Wa 2
はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCR8である、(xxv)Wa 1はSであ
り、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCHR8である、(xxvi)
Wa 1はSであり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はNである、(x
xvii)Wa 1はSであり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はNR
8である、(xxviii)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNであり、Wa 4はNR4
であり、Wb 5はCR8である、(xxix)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNであり
、Wa 4はNR4であり、Wb 5はCHR8である、(xxx)Wa 1はCR5であり、
Wa 2はNであり、Wa 4はNR4であり、Wb 5はNである、(xxxi)Wa 1はC
R5であり、Wa 2はNであり、Wa 4はNR
4であり、Wb 5はNR8である、(xxxii)Wa 1はCR5であり、Wa 2はCR
5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はCHR8である、(xxxiii)Wa 1はCR
5であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はCR8である、(xxx
iv)Wa 1はCR5であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はNで
ある、(xxxv)Wa 1はCR5であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、
Wb 5はNR8である
からなる群から選択される構造を有する、項目7に記載の化合物。
(項目9)
式Xの、項目7に記載の化合物。
(項目10)
R4がC1〜C4アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルである、項目9に記載の化
合物。
(項目11)
R4がメチルまたはエチルである、項目10に記載の化合物。
(項目12)
式XIの、項目7に記載の化合物。
式XIIの、項目7に記載の化合物。
(項目14)
式XIIIまたは式XIVの、項目7に記載の化合物。
(項目15)
R3が、−H、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルである、項目1ま
たは2に記載の化合物。
(項目16)
R3が、−H、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−Clまたは−Fである、項目
15に記載の化合物。
(項目17)
R5が、H、−CN、−NH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CF
3、NO2またはハロである、項目1、2または7に記載の化合物。
(項目18)
R5が、H、−CH3、−CH2CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−CF3ま
たはハロである、項目1、2または7に記載の化合物。
(項目19)
R5が、H、−CH3、−OCH3、−CF3、−Clまたは−Fである、項目18に
記載の化合物。
(項目20)
R6が、H、−CN、−NH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CF
3、NO2またはハロである、項目1または2に記載の化合物。
(項目21)
R6が、H、−CH3、−CH2CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−CF3ま
たはハロである、項目20に記載の化合物。
(項目22)
R6が、H、−CH3、−OCH3、−CF3またはハロである、項目20に記載の化
合物。
(項目23)
R7が、H、−CN、−NH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CF
3、NO2またはハロである、項目1、2または7に記載の化合物。
(項目24)
R7が、H、−CH3、−CH2CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−CF3ま
たはハロである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
R7が、H、−CH3、−OCH3、−CF3またはハロである、項目23に記載の化
合物。
(項目26)
R8が、H、−CN、−NH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CF
3、NO2またはハロである、項目1、2または7に記載の化合物。
(項目27)
R8が、H、−CH3、−CH2CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−CF3ま
たはハロである、項目26に記載の化合物。
(項目28)
Xが、−CH2−または−CH(CH3)−である、項目1、2または7に記載の化合
物。
(項目29)
−CH(CH3)−が、(S)立体化学的配置である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
−CH(CH3)−が、(R)立体化学的配置である、項目28に記載の化合物。
(項目31)
Yが、存在しないか、−O−、−NH(R9)−または−S(=O)2−である、項目
1、2または7に記載の化合物。
(項目32)
R9が、メチルまたは水素である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
X−Yが、−CH2−N(CH3)である、項目1、2または7に記載の化合物。
(項目34)
X−Yが、(S)−CH(CH3)−NH−である、項目1、2または7に記載の化合
物。
(項目35)
X−Yが、(R)−CH(CH3)−NH−である、項目1、2または7に記載の化合
物。
(項目36)
Wdが、4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、6−アミ
ノ−9H−プリン−9−イル、7−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]
ピリミジン−3−イルまたは6−メチレニル−9H−プリン−6−イルである、項目1、
2または7に記載の化合物。
(項目37)
Wdが、ピラゾロピリミジンである、項目36に記載の化合物。
(項目38)
前記ピラゾロピリミジンが、式IIIを有する、項目37に記載の化合物
であり、
R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである]。
(項目39)
式VI−Aの、項目38に記載の化合物。
(項目40)
R11が、アミノである、項目38または39に記載の化合物。
(項目41)
Bが、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキ
ルである、項目1、2、7または39に記載の化合物。
(項目42)
Bが、式IIの部分である、項目1、2、7または39に記載の化合物
[式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキ
ルであり、
qは、0、1、2、3または4の整数である]。
(項目43)
Wcが、アリールまたはヘテロアリールである、項目42に記載の化合物。
(項目44)
Wcが、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、
ピリミジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−5−イルまたはピラジン−
2−イルである、項目42に記載の化合物。
(項目45)
Wcが、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである、項目42に記載の化合物
。
(項目46)
Wcが、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルまたはピペラジニルである、
項目45に記載の化合物。
(項目47)
R1が、水素である、項目42に記載の化合物。
(項目48)
R1が、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルホンアミド、
アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル
である、項目42に記載の化合物。
(項目49)
R1が、ホスフェートで置換されている、項目48に記載の化合物。
(項目50)
R1が、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニ
トロまたはホスフェートである、項目42に記載の化合物。
(項目51)
qが、0または1である、項目42に記載の化合物。
(項目52)
R2が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートである、項目42に記
載の化合物。
(項目53)
R2が、ヒドロキシまたはシアノである、項目42に記載の化合物。
(項目54)
薬学的に許容される賦形剤および項目1から53のいずれか一項に記載の化合物を含む
組成物。
(項目55)
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアロゾル形態である、項目54に記載の組成物。
(項目56)
細胞内に存在するPI3キナーゼの触媒活性を阻害する方法であって、該細胞を、有効
量の項目1から55のいずれかの化合物と接触させるステップを含む、方法。
(項目57)
前記阻害が、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾
患、血栓症または心疾患である障害に罹患している対象において行われる、項目56に記
載の方法。
(項目58)
第2の治療剤を前記対象に投与する、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記第2の治療剤が、IgEの産生を阻害する薬剤である、項目58に記載の方法。
本明細書に列挙されているあらゆる刊行物、特許文書および特許出願文書は、あたかも
それぞれ個々の刊行物、特許文書および特許出願文書が、参考として具体的に個々に援用
されることを示すのと同程度に、参考として本明細書に援用される。
のより良好な理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説
明および以下の添付の図を参照することによって得られよう。
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載しているが、かかる実施形態は例示
のみによって提供されることが、当業者には明らかとなろう。今回、数々の変動、変化お
よび置換は、本発明から逸脱せずに当業者に明らかとなろう。本明細書に記載の本発明の
実施形態の様々な代替が、本発明の実施において使用できることを理解されたい。添付の
特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲および
それらの等価物の範囲に含まれる方法および構造は、それによって包含されることを企図
する。
が属する技術分野の業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言
及した全ての特許文書および刊行物は、参照によって組み込まれる。
he」は、文脈によって別段示されない限り、複数への言及を含む。
薬学的または化学的化合物または他の部分を指す。非限定的な例には、簡単なまたは複雑
な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体
、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素または化学療法化合物が含まれる
。様々な化合物、例えば小分子およびオリゴマー(例えば、オリゴペプチドおよびオリゴ
ヌクレオチド)、ならびに様々な核となる構造に基づく合成有機化合物を合成することが
できる。さらに、植物または動物抽出物などの様々な天然供給源は、スクリーニングのた
めの化合物を提供することができる。当業者には、本発明の薬剤の構造的性質に関して制
限がないことが容易に理解され得る。
ろうが発現であろうがそれを阻害することによって、その標的タンパク質の生物学的機能
を引き起こすまたは増強する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」と
いう用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書の好
ましいアゴニストは、標的と特異的に相互反応(例えば結合)するが、標的ポリペプチド
が一メンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互反応によって、標的ポリペ
プチドの生物学的活性を引き起こすかまたは増強する化合物も、特にこの定義に含まれる
。
標的タンパク質の活性であろうが発現であろうがそれを阻害することによって、その標的
タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタ
ゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈におい
て定義される。本明細書の好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互反応(例えば
結合)するが、標的タンパク質が一メンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの
相互反応によって、標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も、特にこの定義に
含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発症、増
殖または拡大、あるいは自己免疫疾患に現れるような望ましくない免疫反応に関連してい
る。
剤を指す。あるクラスの抗癌剤は、化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、
筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、経頬もしくは吸入、または坐剤の形態を含む様々
な方法によって、1つまたは複数の化学療法薬物および/または他の薬剤を、癌患者に投
与することを意味する。
の用語は、増殖シグナルと一致して細胞の形態が変化している(例えば大きさが増大させ
ている)細胞増殖も包含する。
れらの文法的等価物は、2つ以上の薬剤を動物に投与して、その結果両方の薬剤および/
またはそれらの代謝産物が同時に動物内に存在することを包含する。併用投与は、別個の
組成物としての同時投与、別個の組成物としての異なる時間における投与、または両方の
薬剤が存在する組成物としての投与を含む。
下に定義の疾患の治療を含む企図した適用を行うのに十分な、本明細書に記載の化合物の
量を指す。治療有効量は、企図した適用(インビトロまたはインビボ)、または治療を受
ける対象および病状、例えば対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方式等に応じて
変わり得るが、これは当業者によって容易に決定され得る。この用語は、標的細胞におい
て特定の反応を誘発する、例えば血小板粘着および/または細胞遊走を低減する用量にも
適用する。具体的な用量は、選択される特定の化合物、それが他の化合物と組み合わせて
投与されようとされまいと従うべき投与レジメン、投与のタイミング、化合物が投与され
る組織および化合物が運搬される身体送達系に応じて変わることになる。
または「緩和している」は、本明細書では交換可能に使用される。これらの用語は、それ
に限定されるものではないが、治療効果および/または予防効果を含む有益なまたは所望
の結果を得るための手法を指す。治療効果とは、治療を受ける基礎疾患の根絶または緩和
を意味する。また治療効果は、患者が依然として基礎障害に罹患しているにもかかわらず
該患者において改善が観測されるように、基礎障害に関連する生理学的症候の1つまたは
複数を根絶または緩和することによって達成される。予防効果のために、組成物を、特定
の疾患を発症する危険性のある患者に、または疾患の生理学的症候の1つもしくは複数が
あると訴えている患者に、この疾患の診断が行われていない場合であっても投与すること
ができる。
は予防効果を包含する。予防効果には、疾患または状態の発現の遅延または除去、疾患ま
たは状態の症候の発症の遅延または除去、疾患または状態の進行の減速、停止または逆行
、あるいはそれらの任意の組合せが含まれる。
イオンから得られる塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用
いて形成することができる。塩を得ることができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩を得ることができる有機酸には、例えば、酢酸
、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク
酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容さ
れる塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。塩を得ることが
できる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシ
ウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれる。塩を得るこ
とができる有機塩基には、例えば、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどの、第1
級、第2級および第3級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン
、塩基性イオン交換樹脂等が含まれる。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される塩基
付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩から
選択される。
る溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含
まれる。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知
である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除き、本発明の治
療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分を、組成物に組み込むことも
できる。
、細胞内反応を誘発する過程である。シグナル伝達経路のモジュレーターとは、同じ特異
的シグナル伝達経路にマップされた1つまたは複数の細胞タンパク質の活性を調節する化
合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増大(アゴニスト)または抑
制(アンタゴニスト)することができる。
される場合、標的との直接的または間接的相互反応を介して、オフターゲットのシグナル
伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬物の能力を指す。
を指す。
トの治療および獣医適用の両方に有用となり得る。幾つかの実施形態では、患者は哺乳動
物であり、幾つかの実施形態では、患者はヒトである。
核種(例えばアクチニウムおよびトリウム放射性核種)、低線エネルギー付与(LET)
放射体(即ちβ放射体)、転換電子放射体(例えば、ストロンチウム−89およびサマリ
ウム−153−EDTMP、またはそれに限定されるものではないが、X線、γ線および
中性子を含む高エネルギー放射などの放射体を曝露することを意味する。
生物活性のある化合物に変換できる化合物を指すことを意味する。したがって、「プロド
ラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物活性のある化合物の前駆体を指す。プロ
ドラッグは、対象に投与したときには不活性であり得るが、インビボで、例えば加水分解
によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物の生物内での可溶性
、組織相溶性または遅延放出の利点をもたらすことが多い(例えば、Bundgard、
H.、Design of Prodrugs(1985年)、7〜9頁、21〜24頁
(Elsevier、Amsterdam)参照。プロドラッグの議論は、Higuch
i、T.ら、「Pro−drugs as Novel Delivery Syste
ms」、A.C.S. Symposium Series、第14巻およびBiore
versible Carriers in Drug Design、編集、Edwa
rd B. Roche、American Pharmaceutical Asso
ciation and Pergamon Press、1987年に提示されており
、この両方を、参照によって本明細書に完全に組み込む。「プロドラッグ」という用語は
、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合に活性化合物をインビボで放出
する、任意の共有結合した担体を含むことも意味する。活性化合物のプロドラッグは、本
明細書で記載の通り、修飾が通例の操作またはインビボのいずれかで親活性化合物に開裂
するように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって、調製することができ
る。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、開
裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する任意の
基に、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が結合している化合物を含む。プロドラッ
グの例には、それに限定されるものではないが、アルコールの酢酸塩、ギ酸塩および安息
香酸塩誘導体、または活性化合物のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベ
ンズアミド誘導体等が含まれる。
セイは、対象のアッセイの外側で実施される任意のアッセイを包含する。インビトロアッ
セイは、生存または死滅細胞を使用する細胞系アッセイを包含する。インビトロアッセイ
は、無傷細胞を使用しない細胞なしのアッセイも包含する。
子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、ジュウテリウムまたはト
リチウムによる水素の置換え、または13C−もしくは14C−に富んだ炭素による炭素
の置換えを除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
割合の原子の同位体を含有することもできる。例えば化合物は、例えばトリチウム(3H
)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)などの放射性同位体で標識
化することができる。本発明の化合物のあらゆる同位体変化は、それが放射性であろうと
なかろうと、本発明の範囲に包含される。
される場合、本明細書の範囲および特定の実施形態のあらゆる組合せおよび下位の組合せ
が含まれることを企図する。「約」という用語は、数値または数値範囲に言及している場
合、言及されている数値または数値範囲が、実験的な変動内の(または統計的実験的誤差
内の)近似であり、したがってその数値または数値範囲が、例えば記載の数値または数値
範囲の1%および15%の間で変わり得ることを意味する。「含む」という用語(および
「(複数が)含む」または「(単数が)含む」または「有している」または「含んでいる
」などの関連用語)は、記載の特徴「からなる」または「から実質的になる」ような実施
形態、例えば物質の任意の組成、組成物、方法または過程等の実施形態を含む。
シチド3−キナーゼ、PI=ホスファチジルイノシトール、PDK=ホスホノイノシチド
依存性キナーゼ、DNA−PK=デオキシリボース核酸依存性タンパク質キナーゼ、PT
EN=第10染色体で欠失しているホスファターゼおよびテンシンホモログ、PIKK=
ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ、AIDS=後天性免疫不全症候群、HIV=ヒト
免疫不全ウイルス、MeI=ヨウ化メチル、POCl3=オキシ塩化リン、KCNS=イ
ソチオシアン酸カリウム、TLC=薄層クロマトグラフィー、MeOH=メタノール、お
よびCHCl3=クロロホルム。
素原子を有する直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す(例えばC1〜C10アルキル)。本
明細書で出現する場合は常に、「1〜10」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指
し、例えば「1〜10個の炭素原子」は、そのアルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭
素原子、3個の炭素原子等、10を含み最大10個の炭素原子からなり得ることを意味す
るが、本発明の定義は、数値範囲が示されていない「アルキル」という用語の発生も包含
する。幾つかの実施形態では、アルキルはC1〜C4アルキル基である。一般的なアルキ
ル基には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルイソブチル、3級ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。
アルキル、例えばメチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル、1−メチルエチル(
イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)、
3−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル等は、単結合によって分子の残りに結合してい
る。本明細書において別段の指定がない限り、アルキル基は、独立に、アルキル、ヘテロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シ
アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−O
Ra、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)O
Ra、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)OR
a、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(N
Ra)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(tは、1または2である)、−S(
O)tORa(tは、1または2である)、−S(O)tN(Ra)2(tは、1または
2である)、またはPO3(Ra)2(各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロア
ルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアル
キルである)である1つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている。
リールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の1つまたは複数によ
って場合によって置換されている−(アルキル)アリール基を指す。
、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の1つまたは複数
によって場合によって置換されている−(アルキル)ヘタリール基を指す。
書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルにそれぞれ適した置換基と
して記載の置換基の1つまたは複数によって場合によって置換されている−(アルキル)
ヘテロシクリル(heterocycyl)基を指す。
合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも2つの炭素および少なくとも1つ
の炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろ
うと、分岐、直鎖または環式であってよい。
有し、2〜10個の炭素原子を有する(即ちC2〜C10アルケニル)、直鎖または分岐
炭化水素鎖基を指す。本明細書で出現する場合は常に、「2〜10」などの数値範囲は、
所与の範囲の各整数を指し、例えば「2〜10個の炭素原子」は、そのアルケニル基が、
2個の炭素原子、3個の炭素原子等、10を含み最大10個の炭素原子からなり得ること
を意味する。幾つかの実施形態では、アルケニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他の実
施形態では、アルケニルは、2〜5個の炭素原子を含む(例えばC2〜C5アルケニル)
。アルケニル、例えばエテニル(即ちビニル)、プロパ−1−エニル(即ちアリル)、ブ
タ−1−エニル、ペント−1−エニル、ペンタ−1,4−ジエニル等は、単結合によって
分子の残りに結合している。本明細書において別段の指定がない限り、アルケニル基は、
独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、
トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C
(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、
−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(R
a)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(tは、1
または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、−S(O)tN(
Ra)2(tは、1または2である)またはPO3(Ra)2(各Raは、独立に、水素
、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、
アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールま
たはヘテロアリールアルキルである)である1つまたは複数の置換基によって、場合によ
って置換されている。
示の通りであり、アルケニルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の
置換基の1つまたは複数によって場合によって置換されている−(アルケニル)シクロア
ルキル基を指す。
有し、2〜10個の炭素原子を有する(即ちC2〜C10アルキニル)、直鎖または分岐
炭化水素鎖基を指す。本明細書で出現する場合は常に、「2〜10」などの数値範囲は、
所与の範囲の各整数を指し、例えば「2〜10個の炭素原子」は、そのアルキニル基が、
2個の炭素原子、3個の炭素原子等、10を含み最大10個の炭素原子からなり得ること
を意味する。幾つかの実施形態では、アルキニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他の実
施形態では、アルキニルは、2〜5個の炭素原子を含む(例えばC2〜C5アルキニル)
。アルキニル、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等は、
単結合によって分子の残りに結合している。本明細書において別段の指定がない限り、ア
ルキニル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(
Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)
N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)
C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)t
Ra(tは、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、−
S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)またはPO3(Ra)2(各Raは
、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキ
ル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘ
テロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)である1つまたは複数の置換基によ
って、場合によって置換されている。
示の通りであり、アルキニルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の
置換基の1つまたは複数によって場合によって置換されている−(アルキニル)シクロア
ルキル基を指す。
ってよい単環式または多環式基を指す。シクロアルキル基は、3〜10個の環原子を有す
る基を含む(即ちC2〜C10シクロアルキル)。本明細書で出現する場合は常に、「3
〜10」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「3〜10個の炭素原子
」は、そのシクロアルキル基が、3個の炭素原子等、10を含み最大10個の炭素原子か
らなり得ることを意味する。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、C3〜C8シク
ロアルキル基である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、C3〜C5シクロアル
キル基である。シクロアルキル基の例には、それに限定されるものではないが、以下の部
分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル
、ノルボルニル等が含まれる。本明細書において別段指定されない限り、シクロアルキル
基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニ
トロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2
、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra
)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)
N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(t
は、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、−S(O)
tN(Ra)2(tは、1または2である)またはPO3(Ra)2(各Raは、独立に
、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリ
ール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルである)である1つまたは複数の置換基によって、場
合によって置換されている。
明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適し
た置換基として記載の置換基の1つまたは複数によって場合によって置換されている−(
シクロアルキル)アルケニル基を指す。
ルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそ
れぞれ適した置換基として記載の置換基の1つまたは複数によって場合によって置換され
ている−(シクロアルキル)ヘテロシクリル基を指す。
が本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ
適した置換基として記載の置換基の1つまたは複数によって場合によって置換されている
−(シクロアルキル)ヘテロアリール基を指す。
造およびそれらの組合せの、1〜8個の炭素原子を含む基−O−アルキルを指す。それら
の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、
シクロヘキシルオキシ等が含まれる。「低級アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を含有
するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態では、C1〜C4アルキルは、1〜4個の炭
素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルキルを包含するアルキル基である。
す(即ち、−O−(置換アルキル))。本明細書において別段の指定がない限り、アルコ
キシ基のアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、SRa、−OC(O)−Ra
、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−
C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N
(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S
(O)tRa(tは、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2であ
る)、−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)またはPO3(Ra)2(
各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリ
ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)である1つまたは複数の置
換基によって、場合によって置換されている。
、カルボニル炭素を介して結合している式(アルコキシ)(C=O)−の基を指す。した
がって、C1〜C6アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに
結合している、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシカル
ボニル」は、アルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を指す。幾
つかの実施形態では、C1〜C4アルコキシは、1〜4個の炭素原子の直鎖および分岐鎖
両方のアルコキシ基を包含するアルコキシ基である。
している基(置換アルキル)−O−C(O)−を指す。本明細書において別段の指定がな
い限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、S
Ra、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O
C(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(
Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(
Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(tは、1または2である)、−S(O)tOR
a(tは、1または2である)、−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)
またはPO3(Ra)2(各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カル
ボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
である1つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている。
O)−、(アリール)−C(O)−、(ヘテロアリール)−C(O)−、(ヘテロアルキ
ル)−C(O)−および(ヘテロシクロアルキル)−C(O)−を指す。幾つかの実施形
態では、アシルはC1〜C10アシル基であり、これは、アシルオキシ基のアルキル、ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子と、アシルの
カルボニル炭素、即ち3つの他の環または鎖原子とカルボニルの総数を指す。R基がヘテ
ロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または
環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の指定がない限り、アシルオキシ基の「
R」は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2
、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra
)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)
N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(t
は、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、−S(O)
tN(Ra)2(tは、1または2である)またはPO3(Ra)2(各Raは、独立に
、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリ
ール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルである)である1つまたは複数の置換基によって、場
合によって置換されている。
ル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるR(C=O)O−基を指す。幾つ
かの実施形態では、アシルオキシはC1〜C4アシルオキシ基であり、これは、アシルオ
キシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖また
は環原子と、アシルのカルボニル炭素、即ち3つの他の環または鎖原子とカルボニルの総
数を指す。R基がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環また
は鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の指定がない限り
、アシルオキシ基の「R」は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)
−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)
2、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra
、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(R
a)S(O)tRa(tは、1または2である、−S(O)tORa(tは、1または2
である)、−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)またはPO3(Ra)
2(各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシ
クリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)である1つまたは複数
の置換基によって、場合によって置換されている。
定がない限り、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル
、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。−N(Ra
)2基が、水素以外の2つのRaを有する場合、それらは窒素原子と組み合わさって、4
、5、6または7員環を形成することができる。例えば、−N(Ra)2は、それに限定
されるものではないが、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを含むことを意味する
。本明細書において別段の指定がない限り、アミノ基は、独立に、アルキル、ヘテロアル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa
、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa
、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、
−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa
)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(tは、1または2である)、−S(O)
tORa(tは、1または2である)、−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2で
ある)またはPO3(Ra)2(各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル
、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアル
キル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルで
ある)である1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、これらの部
分のそれぞれは、本明細書に定義の通り、場合によって置換されていてもよい。
キシドを指す。N−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば過酸化水素またはm−クロ
ロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製できる。当業者には、N−酸化の実施
のための反応条件が周知である。
2または−NHC(O)Rを有する化学部分を指し、Rは、その部分のそれぞれが、それ
自体場合によって置換されていてもよい水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール(環炭素を介して結合している)およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合
している)からなる基から選択される。幾つかの実施形態では、アミドはC1〜C4アミ
ドまたはアミド基であり、これは、基の炭素の総数にアミドカルボニルを含む。アミドの
−N(R)2のR2は、場合によって、それが結合する窒素と一緒になって、4、5、6
または7員環を形成することができる。本明細書において別段の指定がない限り、アミド
基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキ
ルについて前述の置換基の1つまたは複数によって、場合によって独立に置換されている
。アミドは、式(I)の化合物に結合し、それによってプロドラッグを形成するアミノ酸
またはペプチド分子であってよい。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキ
シまたはカルボキシル側鎖は、アミド化することができる。かかるアミドを製造するため
の手順および特定の基は、当業者に公知であり、その全体が本明細書に参照によって組み
込まれるGreeneおよびWuts、Protective Groups in O
rganic Synthesis、3.sup.rd Ed.、John Wiley
& Sons、New York、N.Y.、1999年などの参考文献において容易
に見ることができる。
芳香族またはC6〜C10アリール)、炭素環式である共役したπ電子系を有する少なく
とも1つの環を有する芳香族基を指す(例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチル
)。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価の基は、
置換フェニレン基と命名される。自由原子価を有する炭素原子から1つの水素原子を除去
することによってその名称が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素基由来の二価の基
は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば2
つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと命名される。本明細書で出現する場合
は常に、「6〜10」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「6〜10
個の環原子」は、そのアリール基が、6個の環原子、7個の環原子等、10を含み最大1
0個の環原子からなり得ることを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式(即
ち環原子の隣接対を共有する環)基を含む。本明細書において別段の指定がない限り、ア
リール部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(
Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)
N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)
C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)t
Ra(tは、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、−
S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)またはPO3(Ra)2(各Raは
、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキ
ル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘ
テロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)である1つまたは複数の置換基によ
って、場合によって置換されている。
開示の通りであり、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基
の1つまたは複数によって場合によって置換されている(アリール)アルキル基を指す。
リール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)およびヘテロ脂環式(環炭素を
介して結合している)からなる群から選択される。本明細書に記載の化合物上の任意のア
ミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化することができる。かかるエス
テルを製造するための手順および特定の基は、当業者に公知であり、その全体が本明細書
に参照によって組み込まれるGreeneおよびWuts、Protective Gr
oups in Organic Synthesis、3.sup.rd Ed.、J
ohn Wiley & Sons、New York、N.Y.、1999年などの参
考文献において容易に見ることができる。本明細書において別段の指定がない限り、エス
テル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra
)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(
Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(
O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa
(tは、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、−S(
O)tN(Ra)2(tは、1または2である)またはPO3(Ra)2(各Raは、独
立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、
アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロ
アリールまたはヘテロアリールアルキルである)である1つまたは複数の置換基によって
、場合によって置換されている。
いる、先に定義のアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,
2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル等を指す。フルオロ
アルキル基のアルキル部分は、アルキル基について先に定義の通り、場合によって置換さ
れていてもよい。
はヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」「ハロアルキニル」および
「ハロアルコキシ」という用語は、1つもしくは複数のハロ基またはそれらの組合せで置
換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。例えば、
「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロがフッ素である
ハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含む。
って置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニルを含み、炭素以外の原子、例
えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組合せから選択される1つまたは複数の骨格
鎖原子を有する。数値範囲、例えば合計の鎖長を指すC1〜C4ヘテロアルキル(この例
では、4つの原子の長さである)を与えることができる。例えば、−CH2OCH2CH
3基は「C4」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは、原子鎖長の記載にヘテロ原子の中心を
含む。分子の残りとの結合は、ヘテロアルキル鎖のヘテロ原子または炭素のいずれかを介
することができる。ヘテロアルキル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキ
ソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(
Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)
C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは、1ま
たは2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、−S(O)tN(R
a)2(tは、1または2である)またはPO3(Ra)2(各Raは、独立に、水素、
アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、ア
ラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールアルキルである)である1つまたは複数の置換基で置換されていてもよ
い。
りであり、ヘテロアルキルおよびアリールにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の
1つまたは複数によって場合によって置換されている−(ヘテロアルキル)アリール基を
指す。
書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールにそれぞれ適した置換基と
して記載の置換基の1つまたは複数によって場合によって置換されている−(ヘテロアル
キル)ヘテロアリール基を指す。
本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルにそれぞれ適
した置換基として記載の置換基の1つまたは複数によって場合によって置換されている−
(ヘテロアルキル)ヘテロシクロアルキル基を指す。
書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基と
して記載の置換基の1つまたは複数によって場合によって置換されている−(ヘテロアル
キル)シクロアルキル基を指す。
れる1つまたは複数の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式または四環式環系で
あってよい5〜18員の芳香族基(例えばC5〜C13ヘテロアリール)を指す。本明細
書で出現する場合は常に、「5〜18」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、
例えば「5〜18個の環原子」は、そのヘテロアリール基が、5個の環原子、6個の環原
子等、18を含み最大18個の環原子からなり得ることを意味する。自由原子価を有する
原子から1つの水素原子を除去することによってその名称が「−イル」で終わる一価のヘ
テロアリール基由来の二価の基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を付加するこ
とによって命名され、例えば2つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。
N含有「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも
1つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮合で
あってよい。ヘテロアリール基のヘテロ原子(複数可)は、場合によって酸化されている
。1つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、場合によって四級化されている。ヘテロ
アリールは、環(複数可)の任意の原子を介して分子の残りに結合している。ヘテロアリ
ールの例には、それに限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイ
ミダゾリル、ベンゾインドリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4
]ジオキセピニル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4−ベンゾジオキサニル
、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾ
フラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニ
ル)、ベンゾチエノ[3,2−d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6
]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d
]ピリミジニル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−d
]ピリミジニル、5,6−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6−ジヒドロベンゾ
[h]シンノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2
−c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル
、フラノニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒド
ロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオ
クタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]
ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル
、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、
イソオキサゾリル、5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、ナフ
チリジニル、1,6−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オ
キサゾリル、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロベ
ンゾ[h]キナゾリニル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジ
ニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル
、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2−d
]ピリミジニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テ
トラヒドロキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8−
テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5H−シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5,6
,7,8−テトラヒドロピリド[4,5−c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3−d]
ピリミジニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−c]プリジニル、
およびチオフェニル(例えばチエニル)が含まれる。本明細書において別段の指定がない
限り、ヘテロアリール部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキ
ソ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、
−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)O
Ra、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは、1または2であ
る)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、−S(O)tN(Ra)2(t
は、1または2である)またはPO3(Ra)2(各Raは、独立に、水素、アルキル、
フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールアルキルである)である1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
O−)置換基で置換されている環系も含む。
載のアルキレン部分に結合しており、分子の残りとの結合がアルキレン基を介する部分を
指す。
ら選択される1〜6個のヘテロ原子を含む安定な3〜18員の非芳香族環基を指す。本明
細書で出現する場合は常に、「3〜18」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し
、例えば「3〜18個の環原子」は、そのヘテロシクロアルキル基が、3個の環原子、4
個の環原子等、18を含み最大18個の環原子からなり得ることを意味する。幾つかの実
施形態では、ヘテロシクロアルキルは、C5〜C10ヘテロシクロアルキルである。幾つ
かの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、C4〜C10ヘテロシクロアルキルである
。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、C3〜C10ヘテロシクロアルキル
である。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、
二環式、三環式または四環式環系であり、縮合または架橋環系を含み得る。ヘテロシクロ
アルキル基のヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよい。1つまたは複数の窒素
原子は、存在する場合、場合によって四級化されている。ヘテロシクロアルキル基は、部
分的または完全に飽和である。ヘテロシクロアルキルは、環(複数可)の任意の原子を介
して分子の残りに結合することができる。かかるヘテロシクロアルキル基の例には、それ
に限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒ
ドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサ
ゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2
−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニ
ル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒド
ロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニルおよ
び1,1−ジオキソ−チオモルホルニルが含まれる。本明細書において別段の指定がない
限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、
チオキソ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra
)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(
O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは、1または
2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、−S(O)tN(Ra)
2(tは、1または2である)またはPO3(Ra)2(各Raは、独立に、水素、アル
キル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)で
ある1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
なくとも2個の炭素原子に加えて、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される1〜3個
のヘテロ原子、ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも1個を含む組合せおよび通常3〜
7個の環原子を有する他の環を含有し、場合によって、酸素、硫黄および窒素から独立に
選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、芳香族でない二環式環系も含む。
間内に配列する方式のみにおいて異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重
ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の1:
1混合物は、「ラセミ」混合物である。「(.±.)」という用語は、適切な場合、ラセ
ミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも2つの不斉原子
を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Cahn−Ing
old−Prelog R−S系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーで
ある場合、各キラル炭素における立体化学は、RまたはSのいずれかによって特定するこ
とができる。絶対配置が公知でない分解された化合物は、それらがナトリウムDラインの
波長において平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に応じて、(+)または
(−)と示すことができる。本明細書に記載の化合物の幾つかは、1つまたは複数の不斉
中心を含有し、したがって、絶対立体化学に関して(R)−または(S)−と定義付ける
ことができるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体の形態を生じるこ
とができる。本発明の化学的実体、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物を含むかかる
全ての可能な異性体、光学的に純粋形態および中間体混合物を含むことを意味する。光学
活性な(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して
調製することができ、または従来の技術を使用して分解することができる。本明細書に記
載の化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別
段の指定がない限り、その化合物は、EおよびZ幾何異性体の両方を含むことが企図され
る。
はそれに付加される化学的実体と認識されることが多い。
互変異性化」は、異性化の形態であり、酸−塩基科学のサブセットとみなされているプロ
トン回帰性(prototropic)またはプロトン移動互変異性化を含む。「プロト
ン回帰性互変異性化」または「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変化、しばしば
単結合と隣接二重結合の変換が伴うプロトンの遊走を含む。互変異性化が可能な場合(例
えば溶液中で)、互変異性体の化学平衡に達することができる。互変異性化の例は、ケト
−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−2,4
−ジオンおよび4−ヒドロキシペント−3−エン−2−オン互変異性体の相互変換である
。互変異性化の別の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異
性化の具体例は、ピリジン−4−オールおよびピリジン−4(1H)−オン互変異性体の
相互変換である。
割合の原子の同位体を含有することもできる。例えば化合物は、例えばトリチウム(3H
)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)などの放射性同位体で標識
化することができる。本発明の化合物のあらゆる同位体変化は、それが放射性であろうと
なかろうと、本発明の範囲に包含される。
ける反応を促進する任意の基または原子である。別段の指定がない限り、かかる基の適切
な例は、ハロゲン原子、メシルオキシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシ
ルオキシ基である。
官能性化合物における1つまたは複数の反応性部位を選択的に遮断し、その結果、化学反
応を別の非保護反応性部位上で選択的に行うことができ、選択的反応が完了した後に該基
を容易に除去することができる。様々な保護基が、例えばT.H. Greeneおよび
P. G. M. Wuts、Protective Groups in Organ
ic Synthesis、Third Edition、John Wiley &
Sons、New York(1999年)に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護
形態は、化合物に存在するヒドロキシ基の少なくとも1つがヒドロキシ保護基で保護され
ているものである。同様に、アミンおよび他の反応基を保護することもできる。
化合物(例えば、式Iから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩)を指す。
「式Iの化合物」は、式Iの化合物および該化合物の溶媒和物、ならびにそれらの混合物
を包含することを理解されよう。
アルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カーボネート、ヘテロアリール、ヘテロシ
クロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、
アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナート
、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフル
オロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、
スルホキシル、スルホネート、尿素ならびに一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、
ならびにそれらの被保護誘導体から個々に独立に選択される1つまたは複数の追加の基(
複数可)で置換されていてもよいことを意味する。二置換アミノ基は、例えばモルホリノ
などのアミノ基の窒素と一緒になって環を形成するものを包含する。置換基それら自体が
置換されていてもよく、例えばシクロアルキル置換基は、1つまたは複数の環炭素等にお
いて置換されたハロゲン化物を有することができる。先の置換基の保護誘導体を形成する
ことができる保護基は、当業者に公知であり、先のGreeneおよびWutsなどの参
考文献に見ることができる。
S−(場合によって置換されているアリール)、−S−(場合によって置換されているヘ
テロアリール)および−S−(場合によって置換されているヘテロシクロアルキル)を指
す。
れているアルキル)、−S(O)−(場合によって置換されているアミノ)、−S(O)
−(場合によって置換されているアリール)、−S(O)−(場合によって置換されてい
るヘテロアリール)および−S(O)−(場合によって置換されているヘテロシクロアル
キル)を指す。
されているアルキル)、−S(O2)−(場合によって置換されているアミノ)、−S(
O2)−(場合によって置換されているアリール)、−S(O2)−(場合によって置換
されているヘテロアリール)および−S(O2)−(場合によって置換されているヘテロ
シクロアルキル)を指す。
、各Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介し
て結合している)およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合している)からなる群から独
立に選択される。−S(=O)2−NRR基の−NRRのR基は、それが結合する窒素と
一緒になって、4、5、6または7員環を形成することができる。幾つかの実施形態では
、スルホンアミドは、C1〜C10スルホンアミドであり、スルホンアミドの各Rは、合
計1個の炭素、2個の炭素、3個の炭素または4個の炭素を含有する。スルホンアミド基
は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載した置
換基の1つまたは複数によって、場合によって置換されている。
キル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)およびヘテロ脂環式(
環炭素を介して結合している)からなる群から選択される。スルホネート基は、それぞれ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載した置換基の1つま
たは複数によって、R上で場合によって置換されている。
れらは、右から左の構造を書いたものから得られる化学的に同一の置換基を同様に包含し
、例えば−CH2O−は−OCH2−に等しい。
無水物を含む)、配座多形および化合物の非晶形、ならびにそれらの混合物を含む、それ
らの化合物の結晶形および非晶形も含む。「結晶形」、「多形体」および「新規形態」は
、本明細書では変換可能に使用することができ、特定の結晶形または非晶形に言及しない
限り、例えば、多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体(無水物を含む
)、配座多形および非晶形、ならびにそれらの混合物を含む、化合物の全ての結晶形およ
び非晶形を含むことを意味する。
VIII、IX、X、XI、XII、XIIIおよびXIVの化合物ならびにそれらの全
ての薬学的に許容される形態が含まれる。本明細書に引用した、化合物の薬学的に許容さ
れる形態には、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグおよ
びそれらの混合物が含まれる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学
的に許容される塩の形態である。したがって、「化学的実体(単数)」および「化学的実
体(複数)」という用語は、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロ
ドラッグおよび混合物も包含する。
IまたはXIVの化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基
性化することによって得ることができる。その逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加
塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来
の手順に従って、適切な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、酸でその溶液を処理することによ
って生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩の調製に使用
できる様々な合成方法を認識されよう。
またはNであり、Wa 4はNまたはCR7であり、Wb 5はCR8、CHR8またはNで
あり、
Wa 1、Wa 2、Wa 3、Wa 4およびWb 5から選択される2個以下の隣接する環原子
は、ヘテロ原子であり、
Wdは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Bは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまた
は式IIの部分であり、
であり、qは、0、1、2、3または4の整数であり、
Xは、存在しないか、または−(CH(R9))zであり、zの各存在は、独立に、1、
2、3または4の整数であり、
Yは、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9
)−、−C(=O)−(CHR9)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−
または−N(R9)−C(=O)NH−、−N(R9)C(R9)2−または−C(=O
)−(CHR9)z−であり、
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカー
ボネートであり、
R2は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スル
ホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネー
トであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであ
り、
R5、R6、R7およびR8は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、
スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
R9の各存在は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロアルキルである。
ある。幾つかの実施形態では、Wa 2はCR5である。幾つかの実施形態では、Wa 2は
Nである。幾つかの実施形態では、Wa 3はCR6である。幾つかの実施形態では、Wa
3はNである。幾つかの実施形態では、Wa 4はCR7である。幾つかの実施形態では、
Wa 4はNである。幾つかの実施形態では、Wb 5はCR8である。幾つかの実施形態で
は、Wb 5はCHR8である。幾つかの実施形態では、Wb 5はNである。幾つかの実施
形態では、Wa 2はCR5であり、Wa 3はCR6であり、Wa 4はCR7である。幾つ
かの実施形態では、Wa 2はNであり、Wa 3はCR6であり、Wa 4はCR7である。
幾つかの実施形態では、Wa 2はCR5であり、Wa 3はNであり、Wa 4はCR7であ
る。幾つかの実施形態では、Wa 2はCR5であり、Wa 3はCR6であり、Wa 4はN
である。幾つかの実施形態では、Wa 2、Wa 3は、Nであり、Wa 4はCR7である。
幾つかの実施形態では、Wa 2はCR5であり、Wa 3、Wa 4は、Nである。幾つかの
実施形態では、Wb 5はCR8である。幾つかの実施形態では、Wb 5はCHR8である
。幾つかの実施形態では、Wb 5はNである。幾つかの実施形態では、Wa 2はCR5で
あり、Wa 3はCR6であり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCR8である。幾つかの
実施形態では、Wa 2はCR5であり、Wa 3はCR6であり、Wa 4はCR7であり、
Wb 5はCHR8である。幾つかの実施形態では、Wa 2はCR5であり、Wa 3はCR
6であり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はNである。幾つかの実施形態では、Wa 2は
Nであり、Wa 3はCR6であり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCR8である。幾つ
かの実施形態では、Wa 2はNであり、Wa 3はCR6であり、Wa 4はCR7であり、
Wb 5はCHR8である。幾つかの実施形態では、Wa 2はNであり、Wa 3はCR6で
あり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はNである。幾つかの実施形態では、Wa 2はCR
5であり、Wa 3はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCR8である。幾つかの
実施形態では、Wa 2はCR5であり、Wa 3はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb
5はCHR8である。幾つかの実施形態では、Wa 2はCR5であり、Wa 3はNであり
、Wa 4はCR7であり、Wb 5はNである。幾つかの実施形態では、Wa 2はCR5で
あり、Wa 3はCR6であり、Wa 4はNであり、Wb 5はCR8である。幾つかの実施
形態では、Wa 2はCR5であり、Wa 3はCR6であり、Wa 4はNであり、Wb 5は
CHR8である。幾つかの実施形態では、Wa 2はCR5であり、Wa 3はCR6であり
、Wa 4はNであり、Wb 5はNである。幾つかの実施形態では、Wa 2、Wa 3はNで
あり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCR8である。幾つかの実施形態では、Wa 2、
Wa 3はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCHR8である。幾つかの実施形態
では、Wa 2、Wa 3はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はNである。幾つかの
実施形態では、Wa 2はCR5であり、Wa 3、Wa 4はNであり、Wb 5はCR8であ
る。幾つかの実施形態では、Wa 2はCR5であり、Wa 3、Wa 4はNであり、Wb 5
はCHR8である。幾つかの実施形態では、Wa 2はCR5であり、Wa 3、Wa 4はN
であり、Wb 5はNである。
RaRa(各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カ
ルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)を含む非置換ま
たは置換アルキルであり、あるいはNRaRaは一緒に組み合わさって環状部分を形成し
、それには、限定されるものではないがピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル
が含まれる。幾つかの実施形態では、Bは、非置換または置換アミノである。幾つかの実
施形態では、Bは、非置換または置換ヘテロアルキルである。
ル、置換フェニル、それに限定されるものではないが、ピリジン−2−イル、ピリジン−
3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミ
ジン−5−イルまたはピラジン−2−イルを含む非置換または置換ヘテロアリール、非置
換または置換単環式ヘテロアリール、非置換または置換二環式ヘテロアリール、環原子と
して2つのヘテロ原子を含むヘテロアリール、窒素環原子を含む非置換または置換ヘテロ
アリール、2つの窒素環原子を含むヘテロアリール、環原子として窒素および硫黄を含む
ヘテロアリール、それに限定されるものではないが、モルホリニル、テトラヒドロピラニ
ル、ピペラジニルおよびピペリジニルを含む非置換または置換ヘテロシクロアルキル、そ
れに限定されるものではないが、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む非置換また
は置換シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールアルコキシ、アミド
、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシまたはニトロの1つまたは複数によって置換されており、アルキル、ヘテ
ロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシまたはスルホ
ンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。
ヘテロアルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換ま
たは置換シクロアルキルあるいは非置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から
選択されるメンバーである。幾つかの実施形態では、R1は、非置換または置換アリール
、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールあるいは非置換
または置換ヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態では、R1は、非置換また
は置換アルコキシ、非置換または置換アミド、非置換または置換アミノである。幾つかの
実施形態では、R1は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非置
換または置換アルコキシカルボニルあるいは非置換または置換スルホンアミドである。幾
つかの実施形態では、R1は、−Cl、−F、−Iおよび−Brを含むハロである。幾つ
かの実施形態では、R1は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、非置換または置換ホスフェー
ト、非置換または置換尿素およびカーボネートからなる群から選択される。
ル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルまたはヘプチルである。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アル
コキシカルボニル、スルホンアミドまたはヒドロキシである場合、R1は、ホスフェート
または非置換尿素または置換尿素または炭酸またはカーボネートによって置換されている
。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アル
コキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、R1は、アルキル、ヘテロアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、
アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシまたはニトロの1つまたは複数によって置換されており、アルキル、ヘテロアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、
アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ
自体置換されていてもよい。
アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置
換シクロアルキルおよび非置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され
るメンバーである。幾つかの実施形態では、R2は、非置換または置換アリール、非置換
または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールあるいは非置換または置
換ヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態では、R2は、非置換または置換ア
ルコキシ、非置換または置換アミド、非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態
では、R2は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非置換または
置換アルコキシカルボニルあるいは非置換または置換スルホンアミドである。幾つかの実
施形態では、R2は、−I、−F、−Clまたは−Brであるハロである。幾つかの実施
形態では、R2は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭酸およびカーボネートからなる群か
ら選択される。幾つかの実施形態では、R2は、非置換または置換ホスフェートである。
幾つかの実施形態では、R2は、非置換または置換尿素である。幾つかの実施形態では、
R2がアルキルである場合、R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブ
チル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アル
コキシカルボニル、スルホンアミドまたはヒドロキシである場合、R2は、ホスフェート
によって置換され、尿素によって置換され、またはカーボネートによって置換されている
。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アル
コキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、R2は、アルキル、ヘテロアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1つまたは複数によって置
換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシ
ル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体
置換されていてもよい。
。幾つかの実施形態では、qは整数2である。幾つかの実施形態では、qは整数3である
。幾つかの実施形態では、qは整数4である。
アルケニルおよび非置換または置換アルキニルからなる群から選択されるメンバーである
。幾つかの実施形態では、R3は、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロ
アリール、非置換または置換シクロアルキルあるいは非置換または置換ヘテロシクロアル
キルである。幾つかの実施形態では、R3は、非置換または置換アルコキシ、非置換また
は置換アミド、非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態では、R3は、非置換
または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボ
ニルあるいは非置換または置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、R3は、
−I、−F、−Clまたは−Brであるハロである。
される。幾つかの実施形態では、R3がアルキルである場合、R3は、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、
ヘキシルまたはヘプチルである。幾つかの実施形態では、R3は−CF3である。
アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシ
ル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、R3は、ア
ルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ
、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1
つまたは複数で置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミ
ド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれ
ぞれは、それ自体置換されていてもよい。
ものではないが非置換または置換C1〜C4アルキルを含む)である。幾つかの実施形態
では、R5は、それに限定されるものではないが、非置換または置換C2〜C5アルケニ
ルを含む非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態では、R5は、それに限
定されるものではないが、非置換または置換C2〜C5アルキニルを含む非置換または置
換アルキニルである。幾つかの実施形態では、R5は、それに限定されるものではないが
、非置換または置換C3〜C5シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルで
ある。幾つかの実施形態では、R5は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、R5は、それに限定されるものではないが、非置換または置換C
1〜C4ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形
態では、R5は、それに限定されるものではないが、非置換または置換C1〜C4アルコ
キシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、R5は、それに
限定されるものではないが、非置換または置換C1〜C4アミドを含む非置換または置換
アミドである。幾つかの実施形態では、R5は、非置換または置換アミノである。幾つか
の実施形態では、R5は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非
置換または置換C1〜C4アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニル、非置
換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換C1〜C4スルホンアミドである
。幾つかの実施形態では、R5は、−I、−F、−Clまたは−Brであるハロである。
幾つかの実施形態では、R5は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択さ
れる。幾つかの他の実施形態では、R5は、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、
イソプロピル、−OCH3、−OCH2CH3または−CF3である。
ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニルまたはスルホンアミドである場合、R5は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホン
アミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1つまたは複数で場合によって置換さ
れており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、
アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換
されていてもよい。
ものではないが非置換または置換C1〜C4アルキルを含む)である。幾つかの実施形態
では、R6は、それに限定されるものではないが、非置換または置換C2〜C5アルケニ
ルを含む非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態では、R6は、それに限
定されるものではないが、非置換または置換C2〜C5アルキニルを含む非置換または置
換アルキニルである。幾つかの実施形態では、R6は、それに限定されるものではないが
、非置換または置換C3〜C5シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルで
ある。幾つかの実施形態では、R6は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、R6は、それに限定されるものではないが、非置換または置換C
1〜C4ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形
態では、R6は、それに限定されるものではないが、非置換または置換C1〜C4アルコ
キシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、R6は、それに
限定されるものではないが、非置換または置換C1〜C4アミドを含む非置換または置換
アミドである。幾つかの実施形態では、R6は、非置換または置換アミノである。幾つか
の実施形態では、R6は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非
置換または置換C1〜C4アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニル、非置
換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換C1〜C4スルホンアミドである
。幾つかの実施形態では、R6は、−I、−F、−Clまたは−Brであるハロである。
幾つかの実施形態では、R6は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択さ
れる。幾つかの他の実施形態では、R6は、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、
イソプロピル、−OCH3、−OCH2CH3または−CF3である。
ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニルまたはスルホンアミドである場合、R6は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホン
アミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1つまたは複数で場合によって置換さ
れており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、
アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換
されていてもよい。
ものではないが非置換または置換C1〜C4アルキルを含む)である。幾つかの実施形態
では、R7は、それに限定されるものではないが、非置換または置換C2〜C5アルケニ
ルを含む非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態では、R7は、それに限
定されるものではないが、非置換または置換C2〜C5アルキニルを含む非置換または置
換アルキニルである。幾つかの実施形態では、R7は、それに限定されるものではないが
、非置換または置換C3〜C5シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルで
ある。幾つかの実施形態では、R7は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、R7は、それに限定されるものではないが、非置換または置換C
1〜C4ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形
態では、R7は、それに限定されるものではないが、非置換または置換C1〜C4アルコ
キシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、R7は、それに
限定されるものではないが、非置換または置換C1〜C4アミドを含む非置換または置換
アミドである。幾つかの実施形態では、R7は、非置換または置換アミノである。幾つか
の実施形態では、R7は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非
置換または置換C1〜C4アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニル、非置
換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換C1〜C4スルホンアミドである
。幾つかの実施形態では、R7は、−I、−F、−Clまたは−Brであるハロである。
幾つかの実施形態では、R7は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択さ
れる。幾つかの他の実施形態では、R7は、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、
イソプロピル、−OCH3、−OCH2CH3または−CF3である。
ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニルまたはスルホンアミドである場合、R7は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホン
アミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1つまたは複数で場合によって置換さ
れており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、
アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換
されていてもよい。
ものではないが非置換または置換C1〜C4アルキルを含む)である。幾つかの実施形態
では、R8は、それに限定されるものではないが、非置換または置換C2〜C5アルケニ
ルを含む非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態では、R8は、それに限
定されるものではないが、非置換または置換C2〜C5アルキニルを含む非置換または置
換アルキニルである。幾つかの実施形態では、R8は、それに限定されるものではないが
、非置換または置換C3〜C5シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルで
ある。幾つかの実施形態では、R8は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、R8は、それに限定されるものではないが、非置換または置換C
1〜C4ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形
態では、R8は、それに限定されるものではないが、非置換または置換C1〜C4アルコ
キシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、R8は、それに
限定されるものではないが、非置換または置換C1〜C4アミドを含む非置換または置換
アミドである。幾つかの実施形態では、R8は、非置換または置換アミノである。幾つか
の実施形態では、R8は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非
置換または置換C1〜C4アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニル、非置
換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換C1〜C4スルホンアミドである
。幾つかの実施形態では、R8は、−I、−F、−Clまたは−Brであるハロである。
幾つかの実施形態では、R8は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択さ
れる。幾つかの他の実施形態では、R8は、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、
イソプロピル、−OCH3、−OCH2CH3または−CF3である。
ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニルまたはスルホンアミドである場合、R8は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホン
アミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1つまたは複数で場合によって置換さ
れており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、
アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換
されていてもよい。
))zであり、zは、1、2、3または4の整数である。
C1〜C10アルキルを含む非置換または置換アルキルである。幾つかの実施形態では、
R9は、それに限定されるものではないが、非置換または置換C3〜C7シクロアルキル
を含む非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、R9は、メチル
または水素である。幾つかの実施形態では、R9は、それに限定されるものではないが、
非置換または置換C2〜C10ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロシクロアル
キルである。幾つかの実施形態では、R9は、それに限定されるものではないが、非置換
または置換C2〜C10ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。
H2−、−CH2CH2CH2−、−CH(CH3)−または−CH(CH2CH3)−
である。幾つかの実施形態では、Xが−CH(CH3)−である場合、−CH(CH3)
−は、(S)−または(R)−立体化学的配置である。
、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−N(R9)
(C=O)−、−N(R9)(C=O)NH−、−N(R9)C(R9)2−(−N(R
9)CH2−、特に−N(CH3)CH2−、N(CH(CH3)2)CH2−またはN
(CH2CH3)CH2−など)、−N(R9)−、−N(CH3)−、−N(CH2C
H3)−または−N(CH(CH3)2)−である。幾つかの実施形態では、Yは、−C
(=O)−(CHR9)z−であり、zは、1、2、3または4の整数である。
H3)−NH−、(S)−CH(CH3)−NH−または(R)−CH(CH3)−NH
−である。幾つかの実施形態では、X−Yは、−N(CH3)−CH2−、N(CH2C
H3)CH2−、−N(CH(CH3)2)CH2−または−NHCH2−である。
は置換アリールおよび非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバ
ーである。幾つかの実施形態では、Wdは、非置換または置換単環式ヘテロアリールある
いは非置換または置換二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Wdは、少
なくとも1つのヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば少なくとも1つの窒素
環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Wdは、少なくと
も2つのヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば少なくとも2つの窒素環原子
を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Wdは、XYに結合して
いる環中に2つのヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態で
は、Wdは、XYが結合している環中に2つの窒素環原子を有する二環式ヘテロアリール
である。幾つかの実施形態では、Wdは、4つのヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリー
ル、例えば4つの窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態で
は、Wdは、非置換または置換4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−
1−イル、非置換または置換7−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピ
リミジン−3−イル、非置換または置換6−メチレニル−9H−プリン−6−イルあるい
は非置換または置換6−アミノ−9H−プリン−9−イルである。
、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
R11は、H、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
R12は、H、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカル
ボニルまたはアミドである。
ト、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキ
ニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロアルキルおよび非置換
または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。
アルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Raは、ホスフェート、尿素またはカ
ーボネートによって置換されている。
F、−Clまたは−Brを含むハロからなる群のメンバーである。幾つかの実施形態では
、R11は、非置換または置換アミノ、非置換または置換アミド、ヒドロキシあるいは非
置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、R11は、ホスフェート、非
置換または置換尿素またはカーボネートである。
キシである場合、R11は、ホスフェート、尿素またはカーボネートによって置換されて
いる。
および非置換または置換アルキニル、非置換または置換アルケニルからなる群のメンバー
である。幾つかの実施形態では、R12は、非置換または置換アリールである。幾つかの
実施形態では、R12は、非置換または置換ヘテロアリールであり、それには、限定され
るものではないが、5員環を有するヘテロアリール、6員環を有するヘテロアリール、少
なくとも1つの窒素環原子を有するヘテロアリール、2つの窒素環原子を有するヘテロア
リール、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールが含まれる。幾つかの実施形
態では、R12は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルであり、それには、限定され
るものではないが、1つの窒素環原子を有するヘテロシクロアルキル、1つの酸素環原子
を有するヘテロシクロアルキルが含まれ、R12は、1つの硫黄環原子を有するヘテロシ
クロアルキル、5員のヘテロシクロアルキル、6員のヘテロシクロアルキル、飽和ヘテロ
シクロアルキル、不飽和ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環に結合した不飽
和部分を有するヘテロシクロアルキル、オキソによって置換されているヘテロシクロアル
キルおよび2つのオキソによって置換されているヘテロシクロアルキルである。幾つかの
実施形態では、R12は、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1つのオキソによって置換されているシクロア
ルキル、シクロアルキル環に結合している不飽和部分を有するシクロアルキルを含む非置
換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、R12は、非置換または置
換アミド、カルボン酸、非置換または置換アシルオキシあるいは非置換または置換アルコ
キシカルボニルである。
ロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである場合、R12は、ホスフ
ェートで置換されている。幾つかの実施形態では、R12がアルキル、アルキニル、アル
ケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである
場合、R12は、尿素で置換されている。幾つかの実施形態では、R12がアルキル、ア
ルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロ
アルキルである場合、R12は、カーボネートで置換されている。
ロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミドま
たはアシルオキシである場合、R12は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキ
シ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、
ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1つまたは複数で置換されており、アルキル、
ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコ
キシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。
あり、R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、R1
1は、アミノであり、R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。幾つかの実施
形態では、R11は、アミノであり、R12は、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、R1
1は、アミノであり、R12は、単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、
R11は、アミノであり、R12は、二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態で
は、R11は、アミノであり、R12は、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルまたはアミドである。
V、V−A、VI、VI−A、VI−B、VI−C、6−C1、6−C2、V−I−Dお
よび6−Dからなる群から選択される構造を有する化合物である。
び8−Aからなる群から選択される構造を有する化合物である。
用することができる。
、H、CH3、CF3、Cl、F、アリールまたはヘテロアリールであり、Bは、アルキ
ルまたは式IIの部分である。
であり、R1は、H、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−O
CH3、ニトロまたはホスフェートであり、R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ
またはホスフェートであり、qは、0、1、2、3または4の整数であり、R5、R6、
R7およびR8はHであり、Xは存在しないか、または(CH2)zであり、zは1であ
り、Yは存在しないか、−N(R9)−または−N(R9)CH(R9)−であり、R9
は、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロ
アルキルであり、Wdは、ピラゾロピリミジンまたはプリンである。
は、H、CH3、CF3、ClまたはFであり、Bはアルキルであり、またはアリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキルである式IIの部分であ
り、R1は、H、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH
3、ニトロまたはホスフェートであり、R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまた
はホスフェートであり、qは、0、1または2であり、R5、R6、R7およびR8はH
であり、Xは存在しないか、または(CH2)zであり、zは1であり、Yは存在しない
か、−N(R9)−または−N(R9)CH(R9)−であり、R9は、水素、メチルま
たはエチルであり、
Wdは、
ロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミ
ノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
は、H、CH3、CF3、ClまたはFであり、Bはアルキルであり、またはアリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキルである式IIの部分であ
り、R1は、H、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH
3、ニトロまたはホスフェートであり、R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまた
はホスフェートであり、qは、0、1または2であり、R5、R6、R7およびR8はH
であり、Xは(CH2)zであり、zは1であり、Yは存在せず、Wdは、
ロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミ
ノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
は、H、CH3、CF3、ClまたはFであり、Bはアルキルであり、またはアリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキルである式IIの部分であ
り、R1は、H、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH
3、ニトロまたはホスフェートであり、R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまた
はホスフェートであり、qは、0、1または2であり、R5、R6、R7およびR8はH
であり、Xは(CH2)zであり、zは1であり、Yは−N(R9)−であり、R9は、
水素、メチルまたはエチルであり、Wdは、
は、H、CH3、CF3、ClまたはFであり、Bはアルキルであり、またはアリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキルである式IIの部分であ
り、R1は、H、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH
3、ニトロまたはホスフェートであり、R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまた
はホスフェートであり、qは、0、1または2であり、R5、R6、R7およびR8はH
であり、Xは存在せず、Yは−N(R9)CH(R9)−であり、R9は、水素、メチル
またはエチルであり、Wdは、
独立に、CR7、S、NまたはNR4であり、2個以下の隣接する環原子は、窒素または
硫黄であり、Wa 1がSである場合、Wa 2およびWa 4の一方はNまたはNR4であり
、
Wb 5は、CR8、NまたはNR8であり、
Bは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまた
は式IIの部分であり、
であり、
qは、0、1、2、3または4の整数であり、
Wdは、存在しないか、またはヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール
部分であり、
Xは、存在しないか、または−(CH(R9))z−であり、zの各存在は、独立に、1
、2、3または4の整数であり、
Yは、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9
)−、−C(=O)−(CHR9)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−
または−N(R9)−C(=O)NH−、−N(R9)C(R9)2−または−C(=O
)−(CHR9)z−であり、
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカー
ボネートであり、
R2は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スル
ホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネー
トであり、
R4は、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキルまたはC1〜C4ヘテロアルキルであり、
R5、R7およびR8は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコ
キシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
R9の各存在は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロアルキルである。
除き、式IXの化合物に同様に適用することができる。
する。(i)Wa 1はNR4であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はCR7であり、W
b 5はCR8である、(ii)Wa 1はNR4であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4は
CR7であり、Wb 5はCHR8である、(iii)Wa 1はNR4であり、Wa 2はC
R5であり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はNである、(iv)Wa 1はNR4であり
、Wa 2はCR5であり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はNR8である、(v)Wa 1
はNR4であり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCR8である、(
vi)Wa 1はNR4であり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCH
R8である、(vii)Wa 1はNR4であり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であ
り、Wb 5はNである、(viii)Wa 1はNR4であり、Wa 2はNであり、Wa 4
はCR7であり、Wb 5はNR8である、(ix)Wa 1はNR4であり、Wa 2はCR
5であり、Wa 4はNであり、Wb 5はCR8である、(x)Wa 1はNR4であり、W
a 2はCR5であり、Wa 4はNであり、Wb 5はCHR8である、(xi)Wa 1はN
R4であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はNであり、Wb 5はNである、(xii)
Wa 1はNR4であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はNであり、Wb 5はNR8であ
る、(xiii)Wa 1はSであり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はNであり、Wb 5
はCR8である、(xiv)Wa 1はSであり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はNであ
り、Wb 5はCHR8である、(xv)Wa 1はSであり、Wa 2はCR5であり、Wa
4はNであり、Wb 5はNである、(xvi)Wa 1はSであり、Wa 2はCR5であり
、Wa 4はNであり、Wb 5はNR8である、(xvii)Wa 1はNであり、Wa 2は
CR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はCR8である、(xviii)Wa 1はNで
あり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はCHR8である、(xix)
Wa 1はNであり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はNである、(x
x)Wa 1はNであり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はNR8であ
る、(xxi)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNであり、Wa 4はSであり、Wb 5は
CR8である、(xxi)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNであり、Wa 4はSであり
、Wb 5はCHR8である、(xxii)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNであり、W
a 4はSであり、Wb 5はNである、(xxiii)Wa 1はCR5であり、Wa 2はN
であり、Wa 4はSであり、Wb 5はNR8である、(xxiv)Wa 1はSであり、W
a 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCR8である、(xxv)Wa 1はS
であり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はCHR8である、(xxv
i)Wa 1はSであり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5はNである、
(xxvii)Wa 1はSであり、Wa 2はNであり、Wa 4はCR7であり、Wb 5は
NR8である、(xxviii)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNであり、Wa 4はN
R4であり、Wb 5はCR8である、(xxix)Wa 1はCR5であり、Wa 2はNで
あり、Wa 4はNR4であり、Wb 5はCHR8である、(xxx)Wa 1はCR5であ
り、Wa 2はNであり、Wa 4はNR4であり、Wb 5はNである、(xxxi)Wa 1
はCR5であり、Wa 2はNであり、Wa 4はNR4であり、Wb 5はNR8である、(
xxxii)Wa 1はCR5であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5
はCHR8である、(xxxiii)Wa 1はCR5であり、Wa 2はCR5であり、W
a 4はSであり、Wb 5はCR8である、(xxxiv)Wa 1はCR5であり、Wa 2
はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はNである、ならびに(xxxv)Wa 1は
CR5であり、Wa 2はCR5であり、Wa 4はSであり、Wb 5はNR8である。
のではないが、非置換または置換C1〜C4アルキルを含む非置換または置換アルキル、
それに限定されるものではないが、C2〜C5アルケニルを含む非置換または置換アルケ
ニル、それに限定されるものではないが、C2〜C5アルキニルを含む非置換または置換
アルキニル、それに限定されるものではないが、C3〜C5シクロアルキルを含む非置換
または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、およびそれに限定
されるものではないが、非置換または置換C1〜C4ヘテロアルキルを含む非置換または
置換ヘテロアルキルからなる群のメンバーである。
ルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである場合、R4は、アルキル、ヘ
テロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホン
アミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1つまたは複数で置換されており、ア
ルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ
またはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。
Vからなる群から選択される構造を有する化合物である。
使用することができる。
は、アルキルまたは式IIの部分である。
であり、R1は、H、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−O
CH3、ニトロまたはホスフェートであり、R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ
またはホスフェートであり、qは、0、1、2、3または4の整数であり、R4、R5、
R7およびR8は、Hまたはメチルであり、Xは存在しないか、または(CH2)zであ
り、zは1であり、Yは存在しないか、−N(R9)−または−N(R9)CH(R9)
−であり、R9は、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはC2
〜C10ヘテロアルキルであり、Wdは、ピラゾロピリミジンまたはプリンである。
Bは、アルキルまたは式IIの部分であり、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロアルキルまたはシクロアルキルであり、R1は、H、−F、−Cl、−CN、−C
H3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロまたはホスフェートであり、R2は
、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり、qは、0、1、2、3
または4の整数であり、R4、R5およびR7は、Hまたはメチルであり、R8はHであ
り、Xは存在しないか、または(CH2)zであり、zは1であり、Yは存在しないか、
または−N(R9)−であり、R9は、水素、メチルまたはエチルであり、Wdは、
ロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミ
ノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
Bは、式IIの部分であり、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル
またはシクロアルキルであり、R1は、H、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプロ
ピル、−CF3、−OCH3またはニトロであり、R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノま
たはニトロであり、qは、0、1または2であり、R4、R5およびR7は、Hまたはメ
チルであり、R8はHであり、Xは(CH2)zであり、zは1であり、Yは存在せず、
Wdは、
ロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。
Bは、アルキルまたは式IIの部分であり、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロアルキルまたはシクロアルキルであり、R1は、H、−F、−Cl、−CN、−C
H3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロまたはホスフェートであり、R2は
、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり、qは、0、1または2
であり、R4、R5およびR7は、Hまたはメチルであり、R8はHであり、Xは(CH
2)zであり、zは1であり、Yは存在せず、Wdは、
ロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミ
ノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
Bは、アルキルまたは式IIの部分であり、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロアルキルまたはシクロアルキルであり、R1は、H、−F、−Cl、−CN、−C
H3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロまたはホスフェートであり、R2は
、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり、qは、0、1または2
であり、R4、R5およびR7は、Hまたはメチルであり、R8はHであり、Xは(CH
2)zであり、zは1であり、Xは(CH2)zであり、zは1であり、Yは−N(R9
)−であり、R9は、水素、メチルまたはエチルであり、Wdは、
Bは、アルキルまたは式IIの部分であり、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロアルキルまたはシクロアルキルであり、R1は、H、−F、−Cl、−CN、−C
H3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロまたはホスフェートであり、R2は
、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり、qは、0、1または2
であり、R4、R5およびR7は、Hまたはメチルであり、R8はHであり、Xは存在せ
ず、Yは−N(R9)CH(R9)−であり、R9は、水素、メチルまたはエチルであり
、Wdは、
たはメチルのいずれかから選択され、Wa 2のいずれかは、CH、N、C−CNまたはC
−OCH3から選択され、Wa 3のいずれかは、CH、N、C−CF3またはC−CH3
から選択され、Wa 4のいずれかは、CH、NまたはC−CF3から選択され、R8のい
ずれかは、H、MeまたはClから選択され、Bのいずれかは表1に記載の通りであり、
R12のいずれかは表2に記載の通りである。式1−Aおよび式1−Bの化合物は、R3
、Wa 2、Wa 3、Wa 4、R8、BおよびR12の下で特定した任意の置換基を含有す
ることができる。記載の特定の実施形態は、本発明を決して制限するものではなく、本発
明の化合物を説明するものである。式1−Aおよび式1−Bの幾つかの追加の例示的化合
物を、表5に示す。
たはメチルのいずれかから選択され、Wa 2のいずれかは、CH、N、C−CNまたはC
−OCH3から選択され、Wa 3のいずれかは、CH、N、C−CF3またはC−CH3
から選択され、Wa 4のいずれかは、CH、NまたはC−CF3から選択され、R8のい
ずれかは、H、MeまたはClから選択され、Bのいずれかは表1に記載の通りであり、
R12のいずれかは表2に記載の通りであり、X−Y−Wdのいずれかは表3に記載の通
りである。式2−Aおよび式2−Bの化合物は、R3、Wa 2、Wa 3、Wa 4、R8、
B、R12およびX−Y−Wdの下で特定した任意の置換基を含有することができる。記
載の特定の実施形態は、本発明を決して制限するものではなく、本発明の化合物を説明す
るものである。式2−Aおよび式2−Bの幾つかの追加の例示的化合物を、表5に示す。
ずれかから選択され、Bのいずれかは表1に記載の通りであり、R12のいずれかは表2
に記載の通りである。式6−Aの化合物は、R3、BおよびR12の下で特定した任意の
置換基を含有することができる。記載の特定の実施形態は、本発明を決して制限するもの
ではなく、本発明の化合物を説明するものである。式6−Aの幾つかの追加の例示的化合
物を、表5に示す。
いずれかから選択され、Bのいずれかは表1に記載の通りであり、R9のいずれかは、−
H、−CH3または−CH2CH3から選択され、R12のいずれかは表2に記載の通り
である。式6−C1の化合物は、R3、B、R9およびR12の下で特定した任意の置換
基を含有することができる。記載の特定の実施形態は、本発明を決して制限するものでは
なく、本発明の化合物を説明するものである。式6−C1の幾つかの追加の例示的化合物
を、表5に示す。
いずれかから選択され、Bのいずれかは表1に記載の通りであり、R9のいずれかは、−
H、−CH3または−CH2CH3から選択される。式6−C2の化合物は、R3、Bお
よびR9の下で特定した任意の置換基を含有することができる。記載の特定の実施形態は
、本発明を決して制限するものではなく、本発明の化合物を説明するものである。式6−
C2の幾つかの追加の例示的化合物を、表5に示す。
ずれかから選択され、Bのいずれかは表1に記載の通りであり、R9のいずれかは、−H
、−CH3または−CH2CH3から選択される。式6−Dの化合物は、R3、Bおよび
R9の下で特定した任意の置換基を含有することができる。記載の特定の実施形態は、本
発明を決して制限するものではなく、本発明の化合物を説明するものである。式6−Dの
幾つかの追加の例示的化合物を、表5に示す。
いずれかから選択され、Wa 2のいずれかは、CH、N、C−CNまたはC−OCH3か
ら選択され、Wa 3のいずれかは、CH、N、C−CF3またはC−CH3から選択され
、Wa 4のいずれかは、CH、NまたはC−CF3から選択され、Bのいずれかは表1に
記載の通りであり、R12のいずれかは表2に記載の通りであり、X−Y−Wdのいずれ
かは表3に記載の通りである。式VIIIの化合物は、R3、Wa 2、Wa 3、Wa 4、
B、R12およびX−Y−Wdの下で特定した任意の置換基を含有することができる。記
載の特定の実施形態は、本発明を決して制限するものではなく、本発明の化合物を説明す
るものである。式VIIIの幾つかの追加の例示的化合物を、表5に示す。
H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチルおよ
びシクロペンチルから選択され、R5のいずれかは、H、Cl、F、メチルまたはトリフ
ルオロメチルから選択され、R7のいずれかは、H、Cl、F、メチル、トリフルオロメ
チル、シアノ、ヒドロキシル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択され
、R8のいずれかは、H、メチルまたはイソプロピルから選択され、Bのいずれかは表1
に記載の通りであり、X−Y−Wdのいずれかは表3に記載の通りであり、R12のいず
れかは表2に記載の通りである。式9A〜9BDの化合物は、R4、R5、R7、R8、
B、X−Y−WdおよびR12の下で特定した任意の置換基を含有することができる。記
載の特定の実施形態は、本発明を決して制限するものではなく、本発明の化合物を説明す
るものである。式9A〜9BDの幾つかの追加の例示的化合物を、表5に示す。
/または当技術分野で周知の技術に従って合成することができる。
200℃の温度範囲内で実施される。さらに、別段指定される場合を除き、反応時間およ
び条件は概算であることを企図し、例えばおよそ大気圧において、約−10℃〜約110
℃の温度範囲内で約1〜約24時間にわたって実施され、反応は、終夜平均約16時間静
置される。
、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミ
ド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエ
ーテル、メタノール、N−メチルピロリドン(「NMP」)、ピリジン等を含む、それに
関して記載の反応条件下で不活性な溶媒を意味する。他に相反する記載がなければ、本明
細書に記載の反応で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。他に相反する記載がな
ければ、限定試薬の各グラムについて、溶媒1cc(またはmL)は、体積当量を構成す
る。
過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロ
マトグラフィー、あるいはこれらの手順の組合せなどの任意の適切な分離または精製手順
によって行うことができる。適切な分離および単離手順の具体例は、以下の実施例を参照
することによって得られる。しかし、他の同等の分離または単離手順を使用することもで
きる。
当業者に公知の方法によって、例えば分離できるジアステレオマー塩または錯体を形成す
ることによって、例えば結晶化によって、分離できるジアステレオマー誘導体の形成を介
して、例えば結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィー、あるエナンチオマーとエ
ナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化または還元、その後の修飾お
よび非修飾エナンチオマーの分離、あるいはキラル環境、例えば結合キラルリガンドを用
いるまたはキラル溶媒の存在下でのシリカなどのキラル支持体の下でのガス液体または液
体クロマトグラフィーによって分解することができる。あるいは、特異的エナンチオマー
は、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によって、あるいは不斉転
換によってあるエナンチオマーから他のエナンチオマーに変換することによって合成する
ことができる。
する酸付加塩を形成することができる。
ch Chemical Company(ウィスコンシン州ミルウォーキー)から市販
されており、または一般に使用されている合成方法を使用して、当業者によって容易に調
製され得る。
とができる。これらの化学的実体の合成に有用な技術は、本開示に基付いて、関連技術の
業者には容易に明らかとなり、利用できるものである。
ができる。以下の議論は、本発明の化合物の製造における使用に利用できる様々な方法の
幾つかを例示するために提供され、本発明の化合物の調製に使用できる反応の範囲または
反応のシーケンスを制限するものではない。
びピペリジンを使用して、対応するアルケンに変換する。生成物である式102の化合物
を単離する。スキーム1、ステップ2に関して、式102の化合物を、例えばメタノール
中アンモニアを使用して、ピリジンに環化する。生成物である式103の化合物を単離す
る。スキーム1、ステップ3に関して、式103の化合物を、対応するカルボン酸に加水
分解する。生成物である式104の化合物を単離する。スキーム1、ステップ4に関して
、式104の化合物を、例えばEDCIなどの標準のアミドカップリング試薬を使用して
、アミドに変換する。生成物である式105の化合物を単離する。スキーム1、ステップ
5に関して、式105の化合物を、例えば塩化クロロアセチルを使用して、対応するアミ
ドに変換する。生成物である式106の化合物を単離する。スキーム1、ステップ6に関
して、式106の化合物を、例えば酢酸を使用して、式107の化合物に変換する。生成
物である式107の化合物を単離する。スキーム1、ステップ7に関して、式107の化
合物は、ピラゾロピリミジン108および炭酸カリウムなどの求核試薬および塩基と反応
する場合、塩素において置き換えられる。生成物である式109の化合物を単離する。ス
キーム1、ステップ8に関して、式109の化合物を、例えばパラジウム触媒カップリン
グ条件を使用して、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロラン(borol
an)などのボロン酸誘導体とカップリングする。生成物である式110の化合物を単離
する。
ルキル化を介して、式202の化合物に変換する。生成物である式202の化合物を単離
する。スキーム2、ステップ2に関して、式202の化合物を、例えば鹸化を介して、式
203の化合物に変換する。生成物である式203の化合物を単離する。スキーム2、ス
テップ3に関して、式203の化合物を、例えば式204の化合物およびPCl5などの
脱水剤との封止管反応を介して、式205のキナゾリンに環化する。生成物である式20
5の化合物を単離する。
ングを介して、式302の化合物に変換する。生成物である式302の化合物を単離する
。
のHeckカップリング、その後のメタノール中での酸触媒の環化の2ステップ過程を介
して、式403の化合物に変換する。生成物である式403の化合物を単離する。スキー
ム4、ステップ2に関して、式403の化合物を、例えば適切に置換されたアニリンを用
いる反応を介して、式404の化合物に変換する。生成物である式404の化合物を単離
する。スキーム4、ステップ3に関して、式404の化合物を、例えば水素化リチウムア
ルミニウムを用いる還元を介して、式405の化合物に変換する。生成物である式405
の化合物を単離する。スキーム4、ステップ4に関して、式405の化合物を、例えば塩
化チオニルとの反応を介して、式406の化合物に変換する。生成物である式406の化
合物を単離する。スキーム4、ステップ5に関して、式406の化合物を、例えばピラゾ
ロピリミジンを用いるアルキル化を介して、炭酸カリウムなどの塩基を使用して、式40
7の化合物に変換する。生成物である式407の化合物を単離する。スキーム4、ステッ
プ6に関して、式407の化合物を、例えば鈴木反応を介して、式408の化合物に変換
する。生成物である式408の化合物を単離する。
オキサリルの導入に適した試薬を用いて、式502の化合物に変換する。生成物である式
502の化合物を、場合によって単離する。スキーム5、ステップ2に関して、式502
の化合物を、例えばアリールアミンとの例えば反応を介して、式503の化合物に変換す
る。生成物である式503の化合物を単離する。スキーム5、ステップ3に関して、式5
03の化合物を、例えば適切なビニルスタンナンを使用するスティルカップリングを介し
て、式504の化合物に変換する。生成物である式504の化合物を単離する。スキーム
5、ステップ4に関して、式504の化合物を、酢酸クロロエチルおよび水酸化ナトリウ
ム塩基との反応を介して、第3級アミドである式505の化合物に変換する。式505の
化合物を単離する。スキーム5、ステップ5に関して、式505の化合物を、例えば四酸
化オスミウムおよび過ヨウ素酸(periodinate)ナトリウムを使用して、アル
デヒドに酸化する。生成物である式506の化合物を単離する。スキーム5、ステップ6
に関して、式506の化合物を、例えば炭酸セシウムなどの塩基とのエタノール中アルド
ール反応を介して、式404の化合物に変換する。生成物である式404の化合物を単離
する。スキーム5、ステップ7に関して、式404の化合物を、例えば水素化アルミニウ
ムリチウムを用いる還元によって、第1級アルコールに還元して式405の化合物を得、
それを単離する。スキーム5、ステップ8に関して、式405の化合物を、四臭化炭素お
よびトリフェニルホスフィンとの反応を介して、式507の化合物に変換する。式507
の化合物を、場合によって単離する。この化合物は、本発明の化合物の合成における中心
的中間体であり得る。
合物を、塩基、例えばカリウムt−ブトキシドの存在下で、式108の化合物とのカップ
リングを介して、式407の化合物に変換する。式407の化合物を単離する。スキーム
6、ステップ2に関して、式407の化合物を、例えば、カップリング触媒および塩基、
例えば酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィンおよび炭酸ナトリウムの存在下で、例え
ばアリールボロン酸とのカップリングを介して、式408の化合物に変換する。式408
の化合物を単離する。
。生成物である式703の化合物を単離する。スキーム7、ステップ2に関して、式70
3の化合物は、式704の化合物などの場合によって置換されているプリンと反応する。
生成物である式705の化合物を単離する。
理して式802の化合物を得、それを単離する。スキーム8、ステップ2に関して、式8
02の化合物および式803の化合物を、塩基の存在下で組み合わせる。生成物である式
804の化合物を単離する。スキーム8、ステップ3に関して、式804の化合物を式8
05の化合物に変換し、それを単離する。
ナトリウムおよびヨウ化カリウムと反応させて、式901の化合物を得、それを単離する
ことができる。スキーム9、ステップ2に関して、式901の化合物を、例えば塩化オキ
サリルとの反応によってその酸塩化物に変換して、式902の化合物を得、それを単離す
ることができる。スキーム9、ステップ3に関して、式902の酸塩化物を、場合によっ
て置換されているアミノ−アリールまたはアミノ−ヘタリールである化合物903と反応
させて、式904の化合物を得、それを単離する。スキーム9、ステップ4に関して、式
904の化合物を、例えばアリルスタンナンとカップリングさせて、式905の化合物を
得、それを単離する。スキーム9、ステップ5に関して、式905の化合物を、例えばメ
タクロロ過安息香酸での処理によってそのエポキシドに変換して、式906の化合物を得
、それを単離することができる。スキーム9、ステップ6に関して、式906の化合物を
、例えばジメチルホルムアミド中水酸化ナトリウムで処理することによって環化して、式
907の化合物を得、それを単離する。スキーム9、ステップ7に関して、式907の化
合物の1級ヒドロキシルを、例えば四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理する
ことによって臭化物に変換して、式908の化合物を得、それを単離する。スキーム9、
ステップ8に関して、式908の化合物を、例えばジメチルホルムアミド中炭酸カリウム
で処理することによって、式108Aのピラゾロピリミジンとカップリングさせて式90
9の化合物を得、それを単離する。スキーム9、ステップ9に関して、式909のジヒド
ロイソキノロンを、場合によって置換されているアリールまたは式910のヘタリールボ
ロン酸とカップリングさせて式911の化合物を得、それを単離する。
セトンで処理する。生成物である式1002の化合物を単離する。スキーム10、ステッ
プ2に関して、式1002の化合物を、例えば酢酸中ヒドラジンおよび水を用いて、対応
するピラゾールに環化する。生成物である式1003の化合物を単離する。スキーム10
、ステップ3に関して、式1003の化合物を、例えば硫酸ジメチルを使用してアルキル
化する。生成物である式1004の化合物を単離する。スキーム10、ステップ4に関し
て、式1004の化合物を、例えば硝酸および硫酸溶液を使用して、ニトロ化する。生成
物である式1005の化合物を単離する。スキーム10、ステップ5に関して、式100
5の化合物を、水酸化ナトリウムなどの塩基を使用して鹸化する。生成物である式100
6の化合物を単離する。スキーム10、ステップ6に関して、式1006の化合物を、最
初に塩化チオニルを使用して酸塩化物に変換し、次いで適切に置換されたアニリンと反応
させて、対応するアミドを生成する。生成物である式1007の化合物を単離する。スキ
ーム10、ステップ7に関して、式1007の化合物を、水素化条件を使用して、Pd/
Cを触媒として用いて、対応するアミノ−ピラゾールに還元する。生成物である式100
8の化合物を単離する。スキーム10、ステップ8に関して、式1008の化合物を、塩
化クロロアセチルおよび酢酸などの条件を使用して、対応するキナゾリノンに環化する。
生成物である式1009の化合物を単離する。スキーム10、ステップ9に関して、式1
009の化合物を、例えば室温におけるDMF中カリウムt−ブトキシドなどの条件を使
用して、式108のピラゾロピリミジン(pyrazolopyrmidine)とカッ
プリングする。生成物である式1010の化合物を単離する。スキーム10、ステップ9
に関して、式1010の化合物を、例えば酢酸パラジウム触媒を使用して、DMF中トリ
フェニルホスフィンおよび炭酸ナトリウムの存在下で、式910のアリールボロン酸とカ
ップリングして、式1011の化合物を得る。生成物である式1011の化合物を単離す
る。
アン酸カリウムと反応させて式1102の化合物を得、それを単離することができる。ス
キーム11、ステップ2に関して、式1102の化合物を、式1103の共役エステルと
反応させて式1104の化合物を得、それを単離する。スキーム11、ステップ3に関し
て、式1104の化合物を、例えばエタノール中臭素で処理することによって環化して式
1105のチアゾールを得、それを単離する。スキーム11、ステップ4に関して、式1
105の化合物を、例えばジメチルホルムアミド水溶液中炭酸カリウムで脱保護して式1
106の化合物を得、それを単離する。スキーム11、ステップ5に関して、式1106
のエステルを、例えば水中水酸化ナトリウムで鹸化して式1107の化合物を得、それを
単離する。スキーム11、ステップ6に関して、式1107の化合物の遊離酸を、例えば
塩化チオニルで処理することによって酸塩化物に変換して、式1108の化合物を得、そ
れを単離することができる。スキーム11、ステップ7に関して、式1108の化合物の
酸塩化物を、場合によって置換されているアミノ−アリールまたは式1109のアミノ−
ヘテロアリール化合物と反応させて式1110の化合物を得、それを単離する。スキーム
11、ステップ8に関して、式1110の化合物の第1級アミンを、塩化ハロアシル、例
えばピリジン中塩化クロロアセチルおよび塩化メチレンと反応させて式1111の化合物
を得、それを単離する。スキーム11、ステップ9に関して、式1111の化合物を、例
えば塩化ホスホリルの存在下、封止管中で加熱することによって環化して式1112の化
合物を得、それを単離する。スキーム11、ステップ10に関して、式1112のチアゾ
ロピリミドン(thiazolopyrimidone)化合物を、塩基、例えばジメチ
ルホルムアミド中カリウムt−ブトキシドの存在下、式1113のピラゾロピリミジンと
反応させて、式1114の化合物を得、それを単離する。
置換されているプリンでアルキル化する。生成物である式1211の化合物を単離する。
用して酸塩化物に変換し、次いで適切に置換されたアニリンと反応させる。生成物である
式1302の化合物を単離する。スキーム13、ステップ2に関して、式1302の化合
物を、例えば酢酸中塩化クロロアセチルを用いて、対応するチエノ−ピリミジノンに環化
する。生成物である式1303の化合物を単離する。スキーム13、ステップ3に関して
、式1303の化合物を、例えば、適切に置換されたピラゾロ−ピリミジンを使用してア
ルキル化する。生成物である式1304の化合物を単離する。スキーム13、ステップ4
に関して、式1304の化合物を、例えば適切に置換されたボロン酸を使用してアリール
化する。生成物である式1305の化合物を単離する。
、ヨウ化銅およびトリエチルアミン(TEA)の存在下でアルキン1402と反応させて
、そのアルキンを1401のアリールコアとカップリングして、式1403の化合物を得
る。式1403の化合物を単離する。反応スキーム14、ステップ2に関して、式140
3を水酸化カリウム塩基で処理して、反応生成物が酸性化される場合にはカルボン酸であ
る式1404の化合物、またはその塩を得る。式1404の化合物を単離する。反応スキ
ーム14、ステップ3に関して、式1404の化合物をビス(アセトニトリル)ジクロロ
パラジウム(II)およびTEAで処理して、分子内閉環を行って、式1405の化合物
を得る。式1405の化合物を単離する。反応スキーム14、ステップ4に関して、式1
405の化合物を第1級アミンと反応させて、式1406の化合物を得る。式1406の
化合物を単離する。反応スキーム14、ステップ5に関して、式1406の化合物を塩酸
で処理し、窒素上の保護基を除去して、式1407の化合物を得る。式1407の化合物
を単離することができる。反応スキーム14、ステップ6に関して、式1407の化合物
を式1408の化合物と反応させて、式1409の化合物を得る。式1409の化合物を
単離する。
プリング触媒、ヨウ化銅およびTEAの存在下、アルキン1501と反応させて、式15
02の化合物を得る。式1502の化合物を単離する。反応スキーム15、ステップ2に
関して、式1502の化合物を水酸化カリウム塩基で処理して、カルボン酸塩または式1
503の化合物の遊離酸を得る。反応スキーム15、ステップ3に関して、式1503の
化合物をビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)およびTEAで処理して、
分子内閉環を行って、式1504の化合物を得る。式1504の化合物を単離する。反応
スキーム15、ステップ4に関して、式1504の化合物を第1級アミンで処理して、式
1505の化合物を得る。式1505の化合物を単離する。
プリング触媒、ヨウ化銅およびTEAの存在下でアルキン1601と反応させて、式16
02の化合物を得る。式1602の化合物を単離する。反応スキーム16、ステップ2に
関して、式1602の化合物を水酸化カリウム塩基で処理して、カルボン酸塩または式1
603の化合物の遊離酸を得る。反応スキーム16、ステップ3に関して、式1603の
化合物をビス(アセトニトリル)ジクロパラジウム(dichoropalladium
)(II)およびTEAで処理して、分子内閉環を行って、式1604の化合物を得る。
式1604の化合物を単離する。反応スキーム16、ステップ4に関して、式1604の
化合物を第1級アミンで処理して、式1605の化合物を得る。式1605の化合物を単
離する。反応スキーム16、ステップ5に関して、式1605の化合物を酸で処理して、
THP保護基を除去して、式1606の化合物を得る。式1606の化合物を単離する。
の変形を含む様々な合成経路によって合成し、例えば式403の化合物を式404の化合
物に変換するステップでベンジルアミンを使用する。アミンのベンジル保護基を、標準の
脱保護化学によって除去して、1701の化合物を得ることができる。1701の化合物
を、脱保護できる幾つかの2−炭素含有シントンを用いてアミド窒素をアルキル化するこ
とによって式1702の化合物に変換し、酸化し、それぞれケタールとして再保護し、式
1702の化合物を単離することができる。反応スキーム17、ステップ2−1に関して
、式1702の化合物を、例えばエステル部分を還元的にアミノ化して、式1703の化
合物のプリニル部分を導入することによって変形し、あるいはアルキル化してプリニル部
分をそのようにして導入し、式1703の化合物を得る。反応スキーム17、ステップ3
−1に関して、式1703の化合物を酸で処理して、ケタール保護基を除去して、式17
04の化合物を得る。式1704の化合物を単離する。反応スキーム17、ステップ4−
1に関して、式1704の化合物をアミンで還元的にアミノ化して、式1705の化合物
を得る。式1705の化合物を単離する。反応スキーム17、ステップ2−2に関して、
式1702の化合物を、スキーム5のステップ7および8ならびにスキーム6のステップ
1によって、式1706の化合物のピラゾロピリミジン部分を導入することによって変形
する。式1706の化合物を単離する。反応スキーム17、ステップ3−2に関して、式
1706の化合物を酸で処理して、ケタール保護基を除去して、式1707の化合物を得
る。式1707の化合物を単離することができる。反応スキーム17、ステップ4−2に
関して、式1707の化合物をアミンで還元的にアミノ化して、式1708の化合物を得
る。式1708の化合物を単離する。
任意の他の一般に公知の化学文献に記載の通り合成する。式1701の化合物を、脱保護
できる幾つかの2−炭素含有シントンを用いてアミド窒素をアルキル化することによって
変形し、式1801の化合物で示した通りアルコキシ保護種に変換し、それを単離するこ
とができる。反応スキーム18、ステップ2に関して、式1801の化合物を、スキーム
17のステップ2−1に記載の化学によりプリニル部分を導入することによって変換し、
得られた化合物を、脱保護、活性化およびアミンでのアミノ化によって変形して、式18
02の化合物を得、それを単離する。
ップ2−2に記載の化学によりピラゾロピリミジン部分を導入することによって変換し、
得られた化合物を、脱保護、活性化およびアミンでのアミノ化によって変形して、式18
03の化合物を得、それを単離する。
1902の化合物を得る。式1902の化合物を単離する。反応スキーム19、ステップ
2に関して、式1902の化合物をオキシ塩化リンで処理して、式1903の化合物を得
る。式1903の化合物を単離する。反応スキーム19、ステップ3に関して、式190
3の化合物を式1904のアミノプリンと反応させて、式1905の化合物を得る。式1
905の化合物を単離する。反応スキーム19、ステップ4に関して、式1905の化合
物を塩酸で処理して、プリン部分上の窒素における保護基を除去して、式1906の化合
物を得る。式1906の化合物を単離する。
とその後の環化を使用して、ビニル性エステル2001で処理して、式2002の化合物
を得る。式2002の化合物を単離する。反応スキーム20、ステップ2に関して、式2
002の化合物を4−アミノN−Bocピペリジンと反応させて、式2002の化合物を
得る。式2003の化合物を単離する。式2003の化合物を、本発明の化合物の合成に
おける中間体として使用することができる。
触媒上のパラジウムの存在下、例えば式2101のアルキニルアルコールで処理して、式
2102の化合物を得る。式2102の化合物を、場合によって単離し、場合によって精
製する。反応スキーム21、ステップ1に関して、式2102の化合物を4−アミノN−
Bocピペリジンと反応させて、式2103の化合物を得る。式2103の化合物を単離
する。式2103の化合物を、本発明の化合物の合成における中間体として使用すること
ができる。
XIVの化合物はいずれも、本明細書に開示の反応スキームまたは当技術分野で周知のこ
れらの過程の変形を使用して、合成することができる。
パク質キナーゼDNA依存性タンパク質キナーゼ(Pubmedタンパク質受入れ番号(
PPAN)AAA79184)、Ablチロシンキナーゼ(CAA52387)、Bcr
−Abl、造血細胞キナーゼ(PPAN CAI19695)、Src(PPAN CA
A24495)、血管内皮細胞増殖因子受容体2(PPAN ABB82619)、血管
内皮細胞増殖因子受容体−2(PPAN ABB82619)、上皮増殖因子受容体(P
PAN AG43241)、EPH受容体B4(PPAN EAL23820)、幹細胞
因子受容体(PPAN AAF22141)、チロシン−タンパク質キナーゼ受容体TI
E−2(PPAN Q02858)、fms関連チロシンキナーゼ3(PPAN NP_
004110)、血小板由来増殖因子受容体α(PPAN NP_990080)、RE
T(PPAN CAA73131)ならびに添付の表および図に列挙した任意の他のタン
パク質キナーゼ、ならびにそれらの任意の機能的突然変異からなる群から選択されるPI
3キナーゼまたはタンパク質キナーゼに特異的に結合する。幾つかの実施形態では、p1
10α、p110β、p110γまたはp110δに対する対象化合物のIC50は、約
1uM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM未満、1nM未満またはさ
らに約0.5nM未満である。幾つかの実施形態では、mTorに対する対象化合物のI
C50は、約1uM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM未満、1nM
未満またはさらには約0.5nM未満である。幾つかの他の実施形態では、1つまたは複
数の対象化合物は、二重の結合特異性を示し、PI3キナーゼ(例えばクラスIのPI3
キナーゼ)ならびにタンパク質キナーゼ(例えばmTor)を、約1uM未満、約100
nM未満、約50nM未満、約10nM未満、1nMまたはさらには約0.5nM未満の
IC50値で阻害することができる。1つまたは複数の対象化合物は、例えば、DNA依
存性タンパク質キナーゼDNA依存性タンパク質キナーゼ(Pubmedタンパク質受入
れ番号(PPAN)AAA79184)、Ablチロシンキナーゼ(CAA52387)
、Bcr−Abl、造血細胞キナーゼ(PPAN CAI19695)、Src(PPA
N CAA24495)、血管内皮細胞増殖因子受容体2(PPAN ABB82619
)、血管内皮細胞増殖因子受容体−2(PPAN ABB82619)、上皮増殖因子受
容体(PPAN AG43241)、EPH受容体B4(PPAN EAL23820)
、幹細胞因子受容体(PPAN AAF22141)、チロシンタンパク質キナーゼ受容
体TIE−2(PPAN Q02858)、fms関連チロシンキナーゼ3(PPAN
NP_004110)、血小板由来増殖因子受容体α(PPAN NP_990080)
、RET(PPAN CAA73131)およびそれらの機能的突然変異を含むチロシン
キナーゼを阻害することができる。幾つかの実施形態では、チロシンキナーゼは、Abl
、Bcr−Abl、EGFRまたはFlt−3、ならびに本明細書の表に列挙した任意の
他のキナーゼである。
特徴を示す。例えば、1つまたは複数の対象化合物は、PI3キナーゼに特異的に結合す
る。幾つかの実施形態では、p110α、p110β、p110γまたはp110δに対
する対象化合物のIC50は、約1uM未満、約100nM未満、約50nM未満、約1
0nM未満、約1nM未満、約0.5nM未満、約100pM未満または約50pM未満
である。
スファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)の1つまたは複数のメンバ
ーを、インビトロキナーゼアッセイで測定して約100nM、50nM、10nM、5n
M、100pM、10pMまたは1pM以下のIC50で選択的に阻害することができる
。
−キナーゼβ、PI3−キナーゼγおよびPI3−キナーゼδからなるタイプIまたはク
ラスIホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)の1つまたは2つ
のメンバーを選択的に阻害することができる。幾つかの態様では、対象化合物の幾つかは
、全ての他のタイプIのPI3−キナーゼと比較して、PI3−キナーゼδを選択的に阻
害する。他の態様では、対象化合物の幾つかは、残りのタイプIのPI3−キナーゼと比
較して、PI3−キナーゼδおよびPI3−キナーゼγを選択的に阻害する。さらに他の
態様では、対象化合物の幾つかは、残りのタイプIのPI3−キナーゼと比較して、PI
3−キナーゼαおよびPI3−キナーゼβを選択的に阻害する。またさらに幾つかの他の
態様では、対象化合物の幾つかは、残りのタイプIのPI3−キナーゼと比較して、PI
3−キナーゼδおよびPI3−キナーゼαを選択的に阻害する。またさらに幾つかの他の
態様では、対象化合物の幾つかは、残りのタイプIのPI3−キナーゼと比較して、PI
3−キナーゼδおよびPI3−キナーゼβを選択的に阻害し、または残りのタイプIのP
I3−キナーゼと比較して、PI3−キナーゼδおよびPI3−キナーゼαを選択的に阻
害し、または残りのタイプIのPI3−キナーゼと比較して、PI3−キナーゼαおよび
PI3−キナーゼγを選択的に阻害し、または残りのタイプIのPI3−キナーゼと比較
して、PI3−キナーゼγおよびPI3−キナーゼβを選択的に阻害する。
択的に阻害する阻害剤または1つもしくは複数のタイプIのPI3−キナーゼ媒介性シグ
ナル伝達経路を選択的に阻害する阻害剤は、あるいは所与のタイプIのPI3−キナーゼ
に関して、残りの他のタイプIのPI3−キナーゼに関する阻害剤のIC50よりも、少
なくとも少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍
、少なくとも1000倍、少なくとも10,100倍以下の50%阻害濃度(IC50)
を示す化合物に言及していると理解することができる。
本発明は、本発明の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を提供する。
たは危険な免疫反応に関連する疾患または状態を治療するための医薬組成物を提供する。
かかる望ましくない免疫反応は、例えば喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、ア
ナフィキラシー(anaphylaxsis)、自己免疫疾患、関節リウマチ(rhue
matoid)、移植片対宿主病および紅斑性狼瘡に関連するまたはそれらをもたらすお
それがある。本発明の医薬組成物は、それに限定されるものではないが、肺葉、胸膜腔、
気管支、気管、上気道または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を含む他の
呼吸器疾患を治療するために使用することができる。
病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽細胞、眼球内黒色腫、口腔および口
腔咽頭、膀胱、胃(gastric)、胃(stomach)、膵臓、膀胱、乳房、頸部
、頭部、首、腎臓(renal)、腎臓(kidney)、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直
腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、CNS、PNS、AIDS関連AIDS関連(例えば
、リンパ腫およびカポジ肉腫)またはウイルス誘発性癌などの癌を含む、過剰増殖性障害
などの障害の治療のための医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、前記医薬組成
物は、皮膚(例えば乾癬)、再狭窄または前立腺の良性過形成(例えば前立腺肥大症(B
PH))などの非癌性過剰増殖性障害の治療のためのものである。
球体腎炎および糖尿病誘発性腎臓疾患を含む)または疼痛の治療のための組成物を提供す
る。
。
テローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜
症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵
巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌として現れ得る哺乳動物の脈管形成ま
たは血管形成に関連する疾患の治療のための組成物に関する。
的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を提
供するために製剤化される。望ましい場合、医薬組成物は、薬学的に許容される塩および
/またはその配位錯体、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性な
固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透
過促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する。
しくは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。望ましい場合、対象化合物
および他の薬剤(複数)は、調製物に混合することができ、または両方の成分を別個の調
製物に製剤化して、それらを組み合わせて別々にもしくは同時に使用することができる。
数の濃度は、100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、2
0%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、1
0%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、
0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0
.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.00
8%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.
002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.00
06%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%または0.
0001%w/w、w/vまたはv/v未満である。
70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19
.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%
、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、
16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.5
0%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、1
2.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11
.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、
9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75
%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.
75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、
3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2
%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2
%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.0
4%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007
%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.0
01%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.00
05%、0.0004%、0.0003%、0.0002%または0.0001%w/w
、w/vまたはv/vを超える。
〜約50%、約0.001%〜約40%、約0.01%〜約30%、約0.02%〜約2
9%、約0.03%〜約28%、約0.04%〜約27%、約0.05%〜約26%、約
0.06%〜約25%、約0.07%〜約24%、約0.08%〜約23%、約0.09
%〜約22%、約0.1%〜約21%、約0.2%〜約20%、約0.3%〜約19%、
約0.4%〜約18%、約0.5%〜約17%、約0.6%〜約16%、約0.7%〜約
15%、約0.8%〜約14%、約0.9%〜約12%、約1%〜約10%w/w、w/
vまたはv/v、v/vの範囲である。
約10%、約0.01%〜約5%、約0.02%〜約4.5%、約0.03%〜約4%、
約0.04%〜約3.5%、約0.05%〜約3%、約0.06%〜約2.5%、約0.
07%〜約2%、約0.08%〜約1.5%、約0.09%〜約1%、約0.1%〜約0
.9%w/w、w/vまたはv/vの範囲である。
9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、
5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、
1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.
65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3
g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07
g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.
009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、
0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0
007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0
002gまたは0.0001g以下である。
.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0
.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.
002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.004
5g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、
0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.
01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.0
4g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07
g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、
0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0
.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.8
5g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4
.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9
.5gまたは10gを超える。
g、0.0005〜9g、0.001〜8g、0.005〜7g、0.01〜6g、0.
05〜5g、0.1〜4g、0.5〜4gまたは1〜3gの範囲である。
おいて、1日当たりの用量0.01〜1000mg、0.5〜100mg、1〜50mg
および1日当たり5〜40mgが、使用できる用量の例である。例示的用量は、1日当た
り10〜30mgである。正確な用量は、投与経路、化合物の投与形態、治療を受ける対
象、治療を受ける対象の体重、ならびに担当医の選好および経験に応じて変わることにな
る。
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経口投与に適した医薬賦形剤
を含有する、経口投与のための医薬組成物を提供する。
i)有効量の第2の薬剤、および(iii)経口投与に適した医薬賦形剤を含有する、経
口投与のための固体医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物はさらに、(
iv)有効量の第3の薬剤を含有する。
。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分を、散剤として、または顆
粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤、水中油乳剤、または油中水液
体乳剤中にそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤、または液剤もしくはエ
アロゾルスプレー剤などの別個の剤形として提供することができる。かかる剤形は、調剤
法のいずれかによって調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、1つまたは
複数の必須成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に組成物は、活性成
分を、液体担体と、または微粉砕した固体担体と、またはその両方と均質に、密接に混合
し、次いで必要に応じてその生成物を所望の提示物に成形することによって調製される。
例えば、錠剤は、場合によって1つまたは複数の必須の成分と共に圧縮または成型するこ
とによって調製できる。圧縮錠剤は、適切な機械内で、場合によってそれに限定されるも
のではないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および/または界面活性剤もしくは分散化
剤などの賦形剤と混合した粉剤または顆粒剤などの自由に流れる形態の活性成分を圧縮す
ることによって調製できる。成型錠剤は、適切な機械内で、不活性液体希釈剤で湿潤させ
た粉末化化合物の混合物を成型することによって製造できる。
無水医薬組成物および剤形を包含する。例えば、有効期限または経時的な製剤の安定性な
どの特徴を決定するために長期保存をシミュレートする手段として、薬剤分野では水を添
加することができる(例えば5%)。本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または
低含水成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトース
を含有する本発明の医薬組成物および剤形は、製造、パッケージングおよび/または保存
中に、水分および/または湿度との十分な接触が予想される場合に、無水で製造すること
ができる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製し、保存することが
できる。したがって、無水組成物は、水への曝露を防止することが知られている材料を使
用してパッケージして、それらが適切な製剤キットに含まれ得るようにすることができる
。適切なパッケージの例には、それに限定されるものではないが、密封ホイル、プラスチ
ック等、単位用量容器、ブリスターパックおよびストリップパックが含まれる。
わせることができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態をとるこ
とができる。経口剤形のための組成物の調製において、例えば経口液体調製物(懸濁剤、
溶液剤およびエリキシル剤)またはエアロゾルの場合、水、グリコール、油、アルコール
、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の薬学的媒体はいずれも担体として使用することが
でき、あるいは経口固体調製物の場合には、幾つかの実施形態ではラクトースを使用せず
に、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊
剤などの担体を使用することができる。例えば、適切な担体には、固体経口調製物の場合
、散剤、カプセル剤および錠剤が含まれる。所望に応じて、錠剤は、標準の水性または非
水性技術によってコーティングすることができる。
いが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、ア
カシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、
グアーガム、セルロースおよびその誘導体(例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)など
の天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、事前に糊化したデン
プン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースならびにそれらの混合
物が含まれる。
限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒剤または散剤)、微
結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート(dextrate)、カオリン
、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、事前に糊化したデンプンおよびそれ
らの混合物が含まれる。
物において使用することができる。多過ぎる崩壊剤は、瓶内で崩壊し得る錠剤を生成する
おそれがある。少な過ぎると、崩壊が生じるのに不十分であり、こうして剤形からの活性
成分(複数可)の放出速度および度合いを変えることができる。したがって、活性成分(
複数可)の放出を有害に変える程には少な過ぎず多過ぎない十分な量の崩壊剤を使用して
、本明細書に開示の化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製
剤の種類および投与方法に応じて変わり得、これは当業者に容易に認識され得る。崩壊剤
約0.5〜約15重量パーセントまたは崩壊剤約1〜約5重量パーセントを、医薬組成物
に使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用できる崩
壊剤には、それに限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結
晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウ
ム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデン
プン、事前に糊化したデンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、
ガムまたはそれらの混合物が含まれる。
れるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油
、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール
、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナッツ
油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油)、ステア
リン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル(ethylaureate)、寒天
またはそれらの混合物が含まれる。さらなる滑沢剤には、例えば、syloidシリカゲ
ル、合成シリカの凝固エアロゾルまたはそれらの混合物が含まれる。場合によって、医薬
組成物の約1重量パーセント未満の量の滑沢剤を添加することができる。
必須の活性成分を、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または染料と混合することがで
き、また望ましい場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび
それらの様々な組合せなどの希釈剤と一緒に、乳化剤および/または懸濁化剤と混合する
ことができる。
遅延するための公知の技術によってコーティングすることができ、それによってより長期
にわたって持続作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまた
はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用の製
剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提供することもでき、この場合、活性成分は不活性
な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、あ
るいは軟質ゼラチンカプセル剤として、活性成分は、水または油性媒体、例えばピーナッ
ツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
定されるものではないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびそれらの混合物が
含まれる。即ち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができ、親油性界面活性剤の
混合物を使用することができ、または少なくとも1種の親水性界面活性剤および少なくと
も1種の親油性界面活性剤の混合物を使用することができる。
き、適切な親油性界面活性剤は、一般に約10以下のHLB値を有することができる。非
イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験
的パラメータは、親水性−親油性平衡(「HLB」値)である。低HLB値を有する界面
活性剤は、より親油性または疎水性であり、油への可溶性がより高く、高HLB値を有す
る界面活性剤は、より親水性であり、水溶液への可溶性がより高い。親水性界面活性剤は
一般に、約10を超えるHLB値を有する化合物、ならびにHLB尺度が一般に適用でき
ないアニオン性、カチオン性または双性化合物であるとみなされる。同様に、親油性(即
ち疎水性)界面活性剤は、約10以下のHLB値を有する化合物である。しかし界面活性
剤のHLB値は、工業的、薬学的および化粧用乳剤の製剤化を可能にするために一般に使
用される大まかな指針であるにすぎない。
性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、アルキルアンモニウム塩;フシジ
ン酸塩;アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリ
ゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体;レシチンおよび水素化レシチン;リ
ゾレシチンおよび水素化リゾレシチン;リン脂質およびその誘導体;リゾリン脂質および
その誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;硫酸アルキルの塩;脂肪酸塩;ドキュセート
ナトリウム;アシルアクチレート(acylactylate);モノおよびジグリセリ
ドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノおよびジグリセリド;モ
ノおよびジグリセリドのクエン酸エステル;ならびにそれらの混合物が含まれる。
、リゾリン脂質およびその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;硫酸アルキルの塩;脂
肪酸塩;ドキュセートナトリウム;アシルアクチレート;モノおよびジグリセリドのモノ
およびジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノおよびジグリセリド;モノおよび
ジグリセリドのクエン酸エステル;ならびにそれらの混合物が含まれる。
ジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジ
ルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホス
ファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG−
ホスファチジルエタノールアミン、PVP−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の
ラクチル酸(lactylic)エステル、ステアロイル−2−ラクチレート、ステアロ
イルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチ
ル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン(ch
olylsarcosine)、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン
酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩
、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル(teracecyl)
硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイル
カルニチンならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であってよい。
シド;アルキルマルトシド;アルキルチオグルコシド;ラウリルマクロゴールグリセリド
;ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテ
ル;ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフ
ェノール;ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂
肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル;ポリエ
チレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリグリセロール脂肪酸エステル;ポリ
エチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂
肪酸エステル;ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロ
ールからなる群の少なくとも1つのメンバーの親水性エステル交換生成物;ポリオキシエ
チレンステロール、その誘導体および類似体;ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘
導体;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;およびそれらの
混合物;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルならびにポリオールと、トリ
グリセリド、植物油および水素化植物油からなる群の少なくとも1つのメンバーの親水性
エステル交換生成物が含まれ得る。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、
ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール
またはサッカライドであってもよい。
PEG−10、ラウリン酸PEG−12、ラウリン酸PEG−20、ラウリン酸PEG−
32、ジラウリン酸PEG−32、オレイン酸PEG−12、オレイン酸PEG−15、
オレイン酸PEG−20、ジオレイン酸PEG−20、オレイン酸PEG−32、オレイ
ン酸PEG−200、オレイン酸PEG−400、ステアリン酸PEG−15、ジステア
リン酸PEG−32、ステアリン酸PEG−40、ステアリン酸PEG−100、ジラウ
リン酸PEG−20、トリオレイン酸PEG−25グリセリル、ジオレイン酸PEG−3
2、ラウリン酸PEG−20グリセリル、ラウリン酸PEG−30グリセリル、ステアリ
ン酸PEG−20グリセリル、オレイン酸PEG−20グリセリル、オレイン酸PEG−
30グリセリル、ラウリン酸PEG−30グリセリル、ラウリン酸PEG−40グリセリ
ル、PEG−40パーム核油、PEG−50水素化ヒマシ油、PEG−40ヒマシ油、P
EG−35ヒマシ油、PEG−60ヒマシ油、PEG−40水素化ヒマシ油、PEG−6
0水素化ヒマシ油、PEG−60トウモロコシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−6グ
リセリド、カプリン酸/カプリル酸PEG−8グリセリド、ポリグリセリル−10ラウリ
ン酸、PEG−30コレステロール、PEG−25植物ステロール、PEG−30大豆ス
テロール、トリオレイン酸PEG−20、オレイン酸PEG−40ソルビタン、ラウリル
酸PEG−80ソルビタン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE−9ラウ
リルエーテル、POE−23ラウリルエーテル、POE−10オレイルエーテル、POE
−20オレイルエーテル、POE−20ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルP
EG−100、PEG−24コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−10、Twe
en 40、Tween 60、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロー
ス、モノパルミチン酸スクロース、PEG10−100ノニルフェノールの一連、PEG
15−100オクチルフェノールの一連およびポロキサマーが含まれる。
酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アルコール脂肪酸エステル;
プロピレングリコール脂肪酸エステル;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコ
ールソルビタン脂肪酸エステル;ステロールおよびステロール誘導体;ポリオキシエチル
化ステロールおよびステロール誘導体;ポリエチレングリコールアルキルエーテル;糖エ
ステル;糖エーテル;モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体;ポリオールと、グリセリド
、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも1つのメンバ
ーの疎水性エステル交換生成物;油溶性ビタミン/ビタミン誘導体;ならびにそれらの混
合物が含まれる。この群の中でも、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸
エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびそれらの混合物が含まれ、または
それらは、ポリオールと、植物油、水素化植物油およびトリグリセリドからなる群の少な
くとも1つのメンバーの疎水性エステル交換生成物である。
実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含むことができる。こ
れは特に、非経口使用のための組成物、例えば注射用組成物にとって重要となり得る。可
溶化剤はまた、親水性薬物および/または界面活性剤などの他の成分の可溶性を増大させ
、あるいは組成物を安定なまたは均質な溶液剤または分散剤として維持するために添加す
ることができる。
ソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレング
リコール、ブタンジオールおよびそれらの異性体などのアルコールおよびポリオール、グ
リセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール(
transcutol)、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他
のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体;テトラヒド
ロフルフリルアルコールPEGエーテル(グリコフロール)またはメトキシPEGなどの
約200〜約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル;アミド
ならびに2−ピロリドン、2−ピペリドン、ε−カプロラクタム、N−アルキルピロリド
ン、N−ヒドロキシアルキルピロリドン、N−アルキルピペリドン、N−アルキルカプロ
ラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドンなどの他の窒素含有化合物
;プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸ア
セチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エ
チル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε−
カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラ
クトンおよびその異性体などのエステル;ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソ
ソルビド、N−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチル
エーテルおよび水などの当技術分野で公知の他の可溶化剤が含まれる。
はないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、
ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、N−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデ
キストリン、エタノール、ポリエチレングリコール200−100、グリコフロール、ト
ランスクトール、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビドが含まれる。特に好
ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、
PEG−400、グリコフロールおよびプロピレングリコールが含まれる。
容される量に制限することができ、これは当業者によって容易に決定され得る。幾つかの
場合、はるかに過剰の生物学的に許容される量の可溶化剤を入れて、例えば薬物濃度を最
大限にし、患者に組成物を提供する前に、蒸留または蒸発などの従来の技術を使用して過
剰の可溶化剤を除去することが有利になり得る。したがって存在する場合には、可溶化剤
は、薬物および他の賦形剤の組合せの重量に対して、10重量%、25重量%、50重量
%、100重量%、または最大約200重量%の重量比であってよい。所望に応じて、5
%、2%、1%またはさらに少量などの非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。
一般に、可溶化剤は、約1%〜約100%の量で、より一般的には約5重量%〜約25重
量%で存在することができる。
ができる。かかる添加剤および賦形剤には、それに限定されるものではないが、脱粘着剤
(detackifier)、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート
剤、粘度調節剤、等張化剤(tonicifier)、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤
、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤およびそれらの混合物が含まれる。
を組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例には、アミノ酸、アミノ
酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム
アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト(hydrocalci
te)、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールア
ミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノ
ールアミン、トリメチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)
等が含まれる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸
、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸
、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン(hydroquinosulfonic
)酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホ
ン酸、プロピオン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、
タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容
される酸の塩である塩基が適している。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよ
びリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である
場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の好都合
な薬学的に許容されるカチオンであってよい。その例には、それに限定されるものではな
いが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム
が含まれ得る。
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が含まれる。適切な有機
酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ
酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル
酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p−トルエ
ンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコ
ール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が含まれる。
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および注射に適した医薬賦形剤を含
有する、注射のための医薬組成物を提供する。組成物中の成分および薬剤の量は、本明細
書に記載の通りである。
、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナッツ油を伴う油性懸濁剤または乳剤、ならびに
エリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液および類似の医薬ビヒ
クルを含む。
ングリコール、液体ポリエチレングリコール等(および適切なそれらの混合物)、シクロ
デキストリン誘導体および植物油を使用することもできる。適切な流動性は、例えば、分
散剤の場合には必要な粒径を維持するために、レシチンなどのコーティングを使用するこ
とによって、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用
の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノー
ル、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。
切な溶媒に組み込み、必要に応じてその後滅菌濾過することによって調製される。一般に
、分散剤は、様々な滅菌活性成分を、塩基性分散媒および先に列挙したものから必要な他
の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液
剤の調製のための滅菌散剤の場合、幾つかの望ましい調製方法が真空乾燥および冷凍乾燥
技術であり、これは活性成分と、予め滅菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の成
分の粉末を生成するものである。
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経皮送達に適した医薬賦形剤
を含有する、経皮送達のための医薬組成物を提供する。
泡剤、散剤、スラリー剤、軟膏、溶液剤、油剤、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、乳剤、
生理食塩水、ジメチルスルホキシド(DMSO)系溶液剤などの、局所(local)ま
たは局所(topical)投与に適した固体、半固体または液体形態としての調製物に
製剤化することができる。一般に、高密度の担体によって、領域に活性成分を長期曝露す
ることができる。その一方、溶液製剤は、選択領域に対して活性成分をより即時的に曝露
することができる。
その送達の一助となる化合物である、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含むこ
とができる。局所製剤分野の業者に公知のこれらの浸透促進分子の多くが存在する。かか
る担体および賦形剤の例には、それに限定されるものではないが、湿潤剤(例えば尿素)
、グリコール(例えばプロピレングリコール)、アルコール(例えばエタノール)、脂肪
酸(例えばオレイン酸)、界面活性剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリ
ル硫酸ナトリウム)、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペ
ン(例えばメンソール)、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリ
エチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
」)を使用する。かかる経皮パッチは、制御量の本発明の化合物を、別の薬剤を伴って、
または伴わずに連続的または非連続的に注入するために使用することができる。
ば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号および第5,001,1
39号参照。かかるパッチは、医薬品の連続的、拍動的送達または要求に応じた送達に合
わせて構成することができる。
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒または
それらの混合物中の溶液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成
物は、前述の適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。好ましくは、組
成物は、局所性または全身性作用のために、経口または鼻による呼吸経路によって投与さ
れる。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性なガスを使用することに
よってネブライザ投与することができる。ネブライザ投与される溶液剤は、ネブライザデ
バイスまたはフェイスマスクテントに取り付けることができるネブライザデバイス、また
は間欠的陽圧呼吸機から直接吸入することができる。溶液剤、懸濁剤または散剤組成物は
、適切なやり方で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与すること
ができる。
医薬組成物はまた、本明細書に記載の組成物および舌下、経頬、直腸、骨内、眼内、鼻
腔内、硬膜外または髄腔内投与に適した1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤から
調製することができる。かかる医薬組成物の調製は、当技術分野で周知である。例えば、
それらの全体が参照によって全て本明細書に組み込まれる、Anderson、Phil
ip O.;Knoben、James E.;Troutman、William G
、編集、Handbook of Clinical Drug Data、Tenth
Edition、McGraw−Hill、2002年;PrattおよびTaylo
r、編集、Principles of Drug Action、Third Edi
tion、Churchill Livingston、New York、1990年
;Katzung、編集、Basic and Clinical Pharmacol
ogy、Ninth Edition、McGraw Hill、20037ybg;G
oodmanおよびGilman、編集、The Pharmacological B
asis of Therapeutics、Tenth Edition、McGra
w Hill、2001年;Remingtons Pharmaceutical S
ciences、20th Ed.、Lippincott Williams & W
ilkins.、2000年;Martindale、The Extra Pharm
acopoeia、Thirty−Second Edition(The Pharm
aceutical Press、London、1999年)参照。
によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射
(静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む)、局所(例えば経
皮適用)、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達による、または吸入に
よるものが含まれる。化合物は、脂肪内または髄腔内投与することもできる。
化合物の性質および処方医師の裁量に依存して決まることになる。しかし有効量は、単回
用量または分割用量で、1日につき体重1kg当たり約0.001〜約100mg、好ま
しくは約1〜約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトについては、この量は
約0.05〜7g/日、好ましくは約0.05〜約2.5g/日の量になろう。幾つかの
場合、前述の範囲の下限未満の投与レベルで十分なことがあり、他の場合には、例えば1
日を通して投与するために多用量を幾つかの少用量に分割することによって、任意の有害
な副作用を生じることなく、かかるさらなる多用量を使用することもできる。
与は、薬剤を急速に導入するために注射によって、例えば静脈内注射によって行われるこ
とになる。しかし、必要に応じて他の経路を使用することができる。本発明の化合物の単
回用量は、急性状態の治療のために使用することもできる。
たりおよそ1回、2回、3回、4回、5回、6回または7回以上行うことができる。投与
は、およそ1カ月1回、隔週に1回、週1回、または1日おきに1回行うことができる。
別の実施形態では、本発明の化合物および他の薬剤は、1日当たりおよそ1回〜1日当た
りおよそ6回、一緒に投与される。別の実施委形態では、本発明の化合物および薬剤の投
与は、約7日未満継続する。さらに別の実施形態では、投与は、およそ6日、10日、1
4日、28日、2カ月、6カ月、または1年を超えて継続する。幾つかの場合、連続投与
は、必要な限り実現し維持される。
発明の薬剤は、1、2、3、4、5、6、7、14または28日を超えて投与される。幾
つかの実施形態では、本発明の薬剤は、28、14、7、6、5、4、3、2または1日
未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば慢性作用の治療のため
に、継続的に慢性的に投与される。
経路を含む、類似の利用性を有する薬剤の許容される投与方法のいずれかによって、動脈
内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的に、または吸入
剤として投与することができる。
または動脈挿入型円筒ポリマーによって送達することができる。かかる投与方法は、例え
ばバルーン血管形成術などの術後の再狭窄の予防または緩和の一助になり得る。理論に拘
泥するものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊
走および増殖を遅延または阻害することができる。本発明の化合物は、例えばステントの
支柱(strut)から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバ
ーもしくは外筒からの局所送達によって投与することができる。幾つかの実施形態では、
本発明の化合物は、マトリックスと混合される。かかるマトリックスは、ポリマーマトリ
ックスであってよく、これは化合物をステントに結合する働きをし得る。かかる使用に適
したポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド
、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖、ポリホスファゼン、ポリ(エ
ーテル−エステル)コポリマー(例えばPEO−PLLA)などのラクトン系ポリエステ
ルまたはコポリエステル;ポリジメチルシロキサン、ポリ(エチレン−酢酸ビニル)、ア
クリレート系ポリマーまたはコポリマー(例えばポリヒドロキシエチルメチルメタクリレ
ート、ポリビニルピロリドン)、ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素化ポリマーお
よびセルロースエステルが含まれる。適切なマトリックスは、非分解性であってよく、ま
たは経時的に分解して、1つまたは複数の化合物を放出することができる。本発明の化合
物は、浸漬/スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および/
またははけ塗りなどの様々な方法によって、ステントの表面に塗布することができる。化
合物を溶媒に加えることができ、その溶媒を蒸発させることによって、化合物の層をステ
ント上に形成することができる。あるいは、化合物を、ステントまたはグラフト本体内に
、例えばマイクロチャネルまたは細孔内に置くこともできる。埋め込まれる場合、化合物
は、ステント本体から拡散して動脈壁に接触する。かかるステントは、かかる細孔または
マイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、適切な溶媒中、本発明の化合
物の溶液に浸漬し、その後溶媒を蒸発することによって調製できる。ステント表面上の過
剰薬物は、追加の簡単な溶媒洗浄によって除去することができる。さらに他の実施形態で
は、本発明の化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合することができる。インビボ
で分解し、本発明の化合物を放出する共有結合のリンカーを使用することができる。かか
る目的のために、エステル、アミドまたは無水結合などの生体内で不安定な任意の結合を
使用することができる。本発明の化合物はさらに、血管形成術中に使用するバルーンから
経脈管的に投与することができる。本発明の製剤の心膜または外膜(advential
)適用を介する化合物の血管外投与も、再狭窄を低減するために実施することができる。
本明細書に組み込まれる以下の参考文献、米国特許第5451233号、米国特許第50
40548号、米国特許第5061273号、米国特許第5496346号、米国特許第
5292331号、米国特許第5674278号、米国特許第3657744号、米国特
許第4739762号、米国特許第5195984号、米国特許第5292331号、米
国特許第5674278号、米国特許第5879382号、米国特許第6344053号
に開示されている。
変動により、最適治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが、当技術分野
では公知である。本発明の化合物の投与は、本開示に照らして通例の実験によって見るこ
とができる。
本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、該薬物および本発明の化合物の単位剤形
は、それに応じて調節することができる。
剤として経口投与に適した、滅菌溶液剤、懸濁剤または乳剤として非経口注射に適した、
軟膏剤またはクリーム剤として局所投与に適した、あるいは坐剤として直腸投与に適した
形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を単回投与するのに適した単位剤形であっ
てよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤および活性成分としての本発明の化
合物を含むことになる。さらに医薬組成物は、他の医薬または医薬品、担体、アジュバン
ト等を含むことができる。
キストロース溶液中の活性化合物の溶液剤または懸濁剤が含まれる。かかる剤形は、所望
に応じて、適切に緩衝することができる。
することができる。キナーゼの活性は、γ−33P−ATPからのγ−33P−リン酸を
、N−末端His標識化基質上に組み込み、E.coliにおいて発現させ、定法によっ
てキナーゼの存在下で精製し、それを測定することによって評価する。アッセイは、96
ウェルのポリプロピレンプレート内で実施する。インキュベーション混合物(100μL
)は、25mMのHepes、pH7.4、10mMのMgCl2、5mMのβ−グリセ
ロールリン酸、100μMのNa−オルトバナジン酸塩、5mMのDTT、5nMキナー
ゼおよび1μMの基質から構成される。阻害剤をDMSOに懸濁し、対照を含む全ての反
応を、1%DMSOの最終濃度で実施する。10μMのATP(0.5μCiγ−33P
−ATP/ウェルと共に)を添加することによって反応を開始し、周囲温度で45分間イ
ンキュベートする。等体積の25%TCAを添加して反応を停止させ、タンパク質を沈殿
させる。沈殿したタンパク質を、ガラス繊維Bフィルタープレート上に捕捉し、Tomt
ec MACH III harvestorを使用して、過剰の標識化ATPを洗い流
す。プレートを空気乾燥させた後、30μL/ウェルのPackard Microsc
int 20を添加し、Packard TopCountを使用してプレートを計数す
る。
本発明の1つまたは複数の化合物、および使用のための指示、臨床研究の詳解、副作用の
一覧等を含み得る資料を含む。かかるキットは、組成物の活性および/または利点を示し
、または定め、ならびに/あるいは用量、投与、副作用、薬物相互作用または医療専門家
にとって有用な他の情報を記載した、科学的参考文献、パッケージ装入物、臨床試験の結
果および/またはこれらの概要などの情報を含むこともできる。かかる情報は、様々な研
究、例えばインビボモデルを含む実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基付く研
究の結果に基付くことができる。キットはさらに、別の薬剤を含有することができる。幾
つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内の別個の容器に入れた別個
の組成物として提供される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キッ
ト内の1つの容器に入れた単一組成物として提供される。適切なパッケージおよび使用の
ための追加品(例えば、液体調製物のための測定カップ、空気への曝露を最小限に抑える
ためのホイルラッピング等)は、当技術分野で公知であり、キットに入れることができる
。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局等を含む医療専門家に提供、
市販および/または販促することができる。キットは、幾つかの実施形態では消費者に直
接販売することもできる。
本発明はまた、それに限定されるものではないが、1種または複数種のPI3キナーゼ
の機能低下に関連する疾患を含む病状を治療するために、本発明の化合物または医薬組成
物を使用する方法を提供する。p110δキナーゼ活性によって媒介される状態および障
害の詳説は、その全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれるSaduら
、WO01/81346に提示されている。
テップを含む。一実施形態では、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患を含む炎症性
障害の治療方法を提供する。該方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘
導体を投与するステップを含む。自己免疫疾患の例には、それに限定されるものではない
が、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、
再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッド
パスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群(GBS)、橋本病、紅斑性狼
瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、
視神経炎、Ord甲状腺炎、天疱瘡(oemphigus)、多発性関節炎、原発性胆汁
性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎(「巨細胞
性動脈炎」としても公知)、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱
毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀
胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑および外陰部痛
が含まれる。他の障害には、骨吸収障害および血栓症(thromobsis)が含まれ
る。
物)に、全ての他のタイプIのPI3キナーゼと比較してPI3K−δおよび/またはP
I3K−γを選択的に阻害する、治療有効量の本発明の化合物の1つまたは複数を投与す
るステップを含む。PI3K−δおよび/またはPI3K−γのかかる選択的な阻害は、
本明細書に記載の疾患または状態のいずれかの治療に有利になり得る。例えば、PI3K
−δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、あるいはそれに限定されるものではな
いが、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡または移植
片対宿主病を含む望ましくない免疫反応に関係する疾患に関連する炎症性反応を阻害する
ことができる。PI3K−δの選択的阻害は、さらに、細菌、ウイルスおよび/または真
菌感染を低減する能力を同時に(concomittant)低減することなく、炎症性
または望ましくない免疫反応の低減をもたらすことができる。PI3K−δおよびPI3
K−γ両方の選択的阻害は、PI3K−δまたはPI3K−γのみを選択的に阻害する阻
害剤によってもたらされるよりも高い度合いで対象の炎症性反応を阻害するのに有利とな
り得る。一態様では、対象方法の1つまたは複数は、インビボでの抗原特異的な抗体産生
を、約2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250
倍、500倍、750倍または約1000倍以上低減するのに有効である。一態様では、
対象方法の1つまたは複数は、インビボでの抗原特異的なIgG3および/またはIgG
M産生を、約2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、
250倍、500倍、750倍または約1000倍以上低減するのに有効である。
腫脹の低減、血清抗コラーゲンレベルの低減ならびに/あるいは骨吸収、軟骨損傷、パン
ヌスおよび/または炎症などの関節の病態の低減を含む関節リウマチに関連する症候を緩
和するのに有効である。別の態様では、対象方法は、足首の炎症を少なくとも約2%、5
%、10%、15%、20%、25%、30%、50%、60%または約75%〜90%
低減するのに有効である。別の態様では、対象方法は、膝の炎症を少なくとも約2%、5
%、10%、15%、20%、25%、30%、50%、60%または約75%〜90%
以上低減するのに有効である。さらに別の態様では、対象方法は、血清抗タイプIIコラ
ーゲンレベルを少なくとも約10%、12%、15%、20%、24%、25%、30%
、35%、50%、60%、約75%、80%、86%、87%または約90%以上低減
するのに有効である。別の態様では、対象方法は、足首の組織病理スコアを約5%、10
%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、90
%以上低減するのに有効である。さらに別の態様では、対象方法は、膝の組織病理スコア
を約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%
、80%、90%以上低減するのに有効である。
支、気管、上気道または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を含む呼吸器疾
患を治療するために、化合物または医薬組成物を使用する方法を提供する。例えば、それ
らの方法は、閉塞性肺疾患を治療するために提供される。慢性閉塞性肺疾患(COPD)
は、気道閉塞または気流制限を特徴とする気道疾患の群の包括的用語である。この包括的
用語に含まれる状態は、慢性気管支炎、肺気腫および気管支拡張症である。
細書に記載の化合物または医薬組成物は、内毒血症および敗血症の治療に使用することが
できる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、関節リウマチ(
RA)の治療に使用される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の化合物または医
薬組成物は、接触性またはアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎には、刺
激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触じん麻疹
、全身性接触性皮膚炎等が含まれる。刺激性皮膚炎は、特定物質に敏感になっている皮膚
の上に、かなり多量の物質が使用される場合に生じ得る。時に湿疹と呼ばれるアトピー性
皮膚炎は、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。
の塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを
含む、前記哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法に関する。幾つかの実施形態では、
前記方法は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽細胞、
眼球内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃、胃、膵臓、膀胱、乳房、頸部、頭部、首
、腎臓、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、CNS、
PNS、AIDS関連(例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫)またはウイルス誘発性癌な
どの癌の治療に関する。幾つかの実施形態では、前記方法は、皮膚(例えば乾癬)、再狭
窄または前立腺の良性過形成(例えば前立腺肥大症(BPH))などの非癌性過剰増殖性
障害の治療に関する。
の塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを
含む、前記哺乳動物の脈管形成または血管形成に関する疾患を治療する方法に関する。幾
つかの実施形態では、前記方法は、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、
アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿
病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポ
ジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌からなる群から選択
される疾患の治療のための方法である。
ステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を用いて治療できる患者には、
例えば、乾癬;再狭窄;アテローム性動脈硬化症;BPH;乳腺の管組織の腺管癌、髄様
癌、膠様癌、管状癌および炎症性乳房癌などの乳房癌;卵巣の腺癌および卵巣から腹腔に
転位した腺癌などの上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌;子宮癌;扁平上皮細胞癌および腺癌を含
む頸部上皮における線癌などの頸部癌;以下の腺癌または骨に転移した腺癌(adeno
carinoma)から選択される前立腺癌などの前立腺癌;膵臓管組織の類上皮(ep
itheliod)癌および膵臓管の腺癌などの膵臓癌;膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌
(移行上皮癌)、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌および小
細胞癌などの膀胱癌;急性骨髄性白血病(myeloid leukemia)(AML
)、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、脊
髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病(myelogenous leuk
emia)(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病
(CLL)、多発性骨髄腫(MM)および骨髄異形成症候群(MDS)などの白血病;骨
癌;扁平上皮細胞癌、腺癌および未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌(NSCLC
)ならびに小細胞肺癌などの肺癌;基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌および時に扁平
上皮細胞癌に進展する皮膚状態である日光角化症などの皮膚癌;目網膜芽細胞;皮膚また
は眼内(目)黒色腫;原発性肝癌癌(肝臓から始まる癌);腎臓癌;乳頭、濾胞、髄質お
よび未分化などの甲状腺癌;びまん性大型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽細胞リンパ腫お
よび小切れ込み核細胞型リンパ腫などのAIDS関連リンパ腫;カポジ肉腫;肝炎Bウイ
ルス(HBV)、肝炎Cウイルス(HCV)および幹細胞癌を含むウイルス誘発性癌;ヒ
ト白血球ウイルス−タイプ1(HTLV−1)および成人T細胞白血病/リンパ腫;なら
びにヒトパピローマウイルス(HPV)および頸部癌;神経膠腫(星状細胞腫、未分化星
状細胞腫または多形神経膠芽腫)、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワ
ン腫および髄芽腫を含む、原発性脳腫瘍などの中枢神経系癌(CNS);聴神経腫瘍なら
びに神経線維腫およびシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、悪性線維性組
織球腫(fibrous cytoma)、悪性線維性組織球腫(fibrous hi
stiocytoma)、悪性髄膜腫、悪性中皮腫ならびに悪性ミューラー管混合腫瘍な
どの末梢神経系(PNS)癌;下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌および口腔咽頭癌などの口腔
および口腔咽頭癌;リンパ腫、胃の間質腫瘍およびカルチノイド腫瘍などの胃癌;精上皮
腫および非セミノーマを含む胚細胞性腫瘍(GCT)ならびにライディッヒ細胞腫および
セルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍などの精巣癌;胸腺腫、胸腺癌、ホジキン疾患、非ホ
ジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍などの胸腺癌;直腸癌;ならびに結
腸癌を有すると診断された患者が含まれる。
の塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを
含む、哺乳動物における糖尿病を治療する方法に関する。
に使用することができる。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の任意の硬化を説明する一
般用語である。アテローム性動脈硬化症は、特に粥状斑による動脈の硬化である。
体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする、原発性または続発性自己免疫腎臓疾患である。こ
れは無症候性のことがあり、あるいは血尿および/またはタンパク尿を発症することがあ
る。多くの認識されている種類があり、急性、亜急性または慢性糸球体腎炎に分割される
。その原因は、感染性(細菌、ウイルスまたは寄生性病原体)、自己免疫性または腫瘍随
伴性である。
)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、
セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、
ギラン−バレー症候群(GBS)、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、
オプソクローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、ord甲状腺炎、変形性
関節症(ostheoarthritis)、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、
原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎、温式自己免疫性溶血
性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経
障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮
症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気
管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、
皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織
炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、
脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心
膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻
炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎また
は外陰炎の治療に使用することができる。
の塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを
含む、前記哺乳動物の心血管疾患を治療する方法に関する。心血管状態の例には、それに
限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞および頸動脈閉
塞性疾患が含まれる。
法を提供する。該方法は、白血球または破骨細胞を、機能破壊量の本発明の化合物と接触
させるステップを含む。
複数を投与するステップを含む、眼疾患の治療を提供する。
イス、マイクロカプセル、埋込体もしくはマイクロ流体デバイスの使用による、本発明の
化合物の投与を提供する。幾つかの場合、本発明の化合物は、界面膜によって取り囲まれ
た油性コアを有するコロイド粒子を伴う油および水性乳剤などの、化合物の眼球内浸透度
を増大させる担体または賦形剤と共に投与される。
リオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステルまたはステアリン酸ポリオキシル
などの少なくとも1つのカチオン性薬剤および少なくとも1つの非イオン性界面活性剤を
含む。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、アルキルアミン、第3級アルキルアミン、第4
級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン
性化合物またはそれらの混合物である。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、クロルヘキシ
ジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジンまたは
それらの混合物などのビグアニジン塩である。幾つかの場合、第4級アンモニウム化合物
は、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラコニウムハロゲン化物、セトリミド、ヘキサ
デシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロ
ゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハロゲン化物
、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘンアルコニウム(behenalkonium)ハ
ロゲン化物、セタルコニウムハロゲン化物、セテチルジモニウム(cetethyldi
monium)ハロゲン化物、セチルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデシニウムハ
ロゲン化物、クロラリルメテンアミン(chlorallyl methenamine
)ハロゲン化物、ミリスチルアルコニウム(rnyristylalkonium)ハロ
ゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物またはそれらの2つ以上の混合物である。幾
つかの場合、カチオン性薬剤は、ベンザルコニウムクロリド、ラウラコニウムクロリド、
ベンゾドデシニウムブロミド、ベンゼテニウム(benzethenium)クロリド、
ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブ
ロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミドまたはそれらの2つ以上の混合物であ
る。幾つかの場合、油相は、鉱油および軽油、中鎖トリグリセリド(MCT)、ヤシ油;
水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油または水素化大豆油を含む水素化油;ポ
ルオキシル(poluoxyl)−40水素化ヒマシ油、ポリオキシル−60水素化ヒマ
シ油またはポリオキシル−100水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ
油誘導体である。
合物と接触させることによってキナーゼ活性を調節する方法を提供する。調節は、キナー
ゼ活性を阻害または活性化することであってよい。幾つかの実施形態では、本発明は、キ
ナーゼを、該キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させること
によってキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、溶
液を、前記溶液中のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させ
ることによって、溶液中のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態で
は、本発明は、細胞を、前記細胞内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の
化合物と接触させることによって、細胞内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾
つかの実施形態では、本発明は、組織を、前記組織内のキナーゼの活性を阻害するのに十
分な量の本発明の化合物と接触させることによって、組織内のキナーゼ活性を阻害する方
法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、有機体を、前記有機体内のキナーゼの
活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、有機体内のキ
ナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、動物を、前記
動物のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによっ
て、動物のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、
哺乳動物を、前記哺乳動物のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と
接触させることによって、哺乳動物のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの
実施形態では、本発明は、ヒトを、前記ヒトのキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の
本発明の化合物と接触させることによって、ヒトのキナーゼ活性を阻害する方法を提供す
る。幾つかの実施形態では、キナーゼを本発明の化合物と接触させた後のキナーゼ活性%
は、前記接触ステップがない場合のキナーゼ活性の1、5、10、20、30、40、5
0、60、70、80、90、95または99%未満である。
幾つかの実施形態では、キナーゼは、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナ
ーゼγ、PI3キナーゼδなどの様々なアイソフォーム(isorform)を含むPI
3キナーゼ;DNA−PK;mTor;Abl、VEGFR、Ephrin受容体B4(
EphB4);TEK受容体チロシンキナーゼ(TIE2);FMS−related
チロシンキナーゼ3(FLT−3);血小板由来増殖因子受容体(PDGFR);RET
;ATM;ATR;hSmg−1;Hck;Src;上皮増殖因子受容体(EGFR);
KIT;インスリン(Inulsin)受容体(IR)およびIGFRからなる群から選
択される。
の本発明の化合物と接触させることによってPI3キナーゼ活性を調節する方法を提供す
る。調節は、PI3キナーゼ活性を阻害または活性化することであってよい。幾つかの実
施形態では、本発明は、PI3キナーゼを、該PI3キナーゼの活性を阻害するのに十分
な量の本発明の化合物と接触させることによってPI3キナーゼ活性を阻害する方法を提
供する。幾つかの実施形態では、本発明は、PI3キナーゼ活性を阻害する方法を提供す
る。かかる阻害は、溶液中で、1つもしくは複数のPI3キナーゼを発現する細胞内で、
1つもしくは複数のPI3キナーゼを発現する細胞を包む組織内で、または1つもしくは
複数のPI3キナーゼを発現する有機体内で行うことができる。幾つかの実施形態では、
本発明は、動物(ヒトなどの哺乳動物を含む)を、前記動物のPI3キナーゼの活性を阻
害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、動物のPI3キナーゼ
活性を阻害する方法を提供する。
本発明はまた、他の経路、または同じ経路の他の成分、または重複している標的酵素の
組を調節することが知られている薬剤を、本発明の化合物または薬学的に許容される塩、
エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはその誘導体と組み合わせて使用する
併用療法のための方法を提供する。一態様では、かかる療法は、相乗的または付加的治療
効果を得るために、それに限定されるものではないが、対象化合物と化学療法剤、治療抗
体および放射線治療の組合せを含む。
薬剤と組み合わせて投与される場合、相乗的または付加的効果をもたらすことができる。
かかる組合せは、1つまたは複数のPI3Kδ阻害剤の使用に関連する高レベルのIgE
の望ましくない作用を、かかる作用が生じる場合には低減することができる。このことは
特に、関節リウマチなどの自己免疫および炎症性障害(AIID)の治療に有用となり得
る。さらに、mTORの阻害剤と組み合わせた本発明のPI3KδまたはPI3Kδ/γ
阻害剤の投与は、PI3K経路の阻害強化によって相乗効果を示すこともできる。
阻害する薬剤を投与するステップを含む、PI3Kδに関連する疾患の併用治療を提供す
る。他の例示的PI3Kδ阻害剤も、この組合せに適用することができ、それらは、例え
ば米国特許第6,800,620号に記載されている。かかる併用治療は、特に、それに
限定されるものではないが関節リウマチを含む自己免疫および炎症性疾患(AIID)の
治療に有用である。
ではないがTEI−9874、2−(4−(6−シクロヘキシルオキシ−2−ナフチルオ
キシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(即ちラパ
ログ(rapalog))、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、ならびにmTORC
1およびmTORC2を阻害する任意の他の化合物の1つまたは複数が含まれる。IgE
の活性を阻害する薬剤には、例えばオマリズマブおよびTNX−901などの、例えば抗
IgE抗体が含まれる。
ないがEnbrel(登録商標)、Remicade(登録商標)、Humira(登録
商標)、Avonex(登録商標)およびRebif(登録商標)を含む一般に処方され
ている薬物と組み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療では、対象化合物ま
たは医薬組成物を、それに限定されるものではないがXolair(登録商標)、Adv
air(登録商標)、Singulair(登録商標)およびSpiriva(登録商標
)を含む一般に処方されている薬物と組み合わせて使用することができる。
症候を軽減する作用をする他の薬剤と組み合わせて製剤化または投与することができる。
これらの薬剤には、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えばアセチルサリチル酸
、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、トルメチン等が含まれ
る。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するために使用される。
この種類の最も一般的な処方薬は、プレドニゾンである。クロロキン(Aralen)ま
たはヒドロキシクロロキン(Plaquenil)も、狼瘡を有する幾つかの個体に非常
に有用となり得る。これらは、狼瘡の皮膚および関節症候に対して処方されることが最も
多い。アザチオプリン(Imuran)およびシクロホスファミド(Cytoxan)は
、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキサートおよ
びシクロスポリンは、狼瘡の症候を制御するために使用される。抗凝固剤は、血液が急速
に凝固するのを防止するために使用される。これらは、血小板が粘着するのを防止する非
常に低用量のアスピリンから、ヘパリン/クマディンにわたる。
の塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、ある量の抗癌剤(
例えば化学療法剤)と組み合わせて含む、哺乳動物の異常細胞増殖を阻害するための医薬
組成物に関する。現在、多くの化学療法剤が当技術分野で公知であり、本発明の化合物と
組み合わせて使用することができる。
挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体
応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤および抗アンドロゲン薬からなる群から選
択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害性薬物ならびにGleevec(イマ
チニブメシル酸塩)、Velcade(ボルテゾミブ)、Casodex(ビカルタミド
)、Iressa(ゲフィチニブ)およびアドリアマイシンなどの非ペプチド小分子、な
らびに化学療法剤の宿主である。化学療法剤の非限定的な例には、チオテパおよびシクロ
スホスファミド(CYTOXAN(商標))などのアルキル化剤;ブスルファン、イムプ
ロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル;ベンゾドーパ、カルボク
オン(carboquone)、メツレドーパ(meturedopa)およびウレドー
パ(uredopa)などのアジリジン;アルトレタミン(altretamine)、
トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド(trietylenephosph
oramide)、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチローロメラミン(tr
imethylolomelamine)を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン
(methylamelamines);クロラムブシル、クロルナファジン、コロホス
ファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、
メクロレスアミン(mechlorethamine)、メクロレスアミンオキシド塩酸
塩、メルファラン、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phe
nesterine)、プレドニムスチン、トロフォスファミド(trofosfami
de)、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾ
トシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア
(nitrosurea);アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン
(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケ
アマイシン(calicheamicin)、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノ
フィリン、Casodex(商標)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシ
ン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピ
ルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェ
ノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピ
ューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシ
ン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質;メトトレ
キサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)などの代謝拮抗剤;デノプテリン、メ
トトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体;フルダラビン
、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビ
ン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン
、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルス
テロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テス
トラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗
副腎物質(anti−adrenal);フロリン酸などの葉酸補充物質;アセグラトン
;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;
ビサントレン;エダトラキサート;デホファミン(defofamine);デメコルシ
ン;ジアジクオン(diaziquone);エルホミチン(elfomithine)
;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロ
ニダミン(lonidamine);ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;
ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメト(phenamet);ピラルビシン;ポド
フィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK.R(商標);ラゾキサン
;シゾフィラン(sizofiran);スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジ
クオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカ
ルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシト
シン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例
えばパクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol−Myers Squibb
Oncology、Princeton、N.J.)およびドセタキセル(TAXOT
ERE(商標)、Rhone−Poulenc Rorer、Antony、Franc
e);レチノイン酸;エスペラマイシン;カペシタビン;ならびに上記の任意の薬学的に
許容される塩、酸または誘導体が含まれる。適切な化学療法細胞調整剤として、例えばタ
モキシフェン(Nolvadex(商標))、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(
5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェ
ン、LY 117018、オナプリストンおよびトレミフェン(Fareston)を含
む抗エストロゲン薬;ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドお
よびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬;クロランブシル(chlorambucil)
;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチ
ンおよびカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−
16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノ
レルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;
キセロダ;イバンドロネート;カンプトテシン−11(CPT−11);トポイソメラー
ゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)などの、腫瘍へのホ
ルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。望ましい場合
、本発明の化合物または医薬組成物は、Herceptin(登録商標)、Avasti
n(登録商標)、Erbitux(登録商標)、Rituxan(登録商標)、Taxo
l(登録商標)、Arimidex(登録商標)、Taxotere(登録商標)および
Velcade(登録商標)などの一般に処方されている抗癌薬と組み合わせて使用する
ことができる。
剰増殖性障害の治療において、放射線療法と組み合わせて使用する方法に関する。放射線
療法の施用技術は、当技術分野で公知であり、これらの技術は、本明細書に記載の併用療
法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明
細書に記載の通り決定することができる。
射療法(implant radiation)、定位放射線照射、全身性放射線療法、
放射線治療および恒久的または一時的組織内近接照射療法(interstitial
brachytherapy)を含む幾つかの方法の1つまたはそれらの方法の組合せに
よって施用することができる。「近接照射療法」という用語は、本明細書で使用される場
合、体内の腫瘍または他の増殖性組織疾患部位またはその周りに挿入された、空間的に密
閉された放射線材料によって送達される放射線療法を指す。この用語は、それに限定され
るものではないが、放射線同位体(例えば、At−211、I−131、I−125、Y
−90、Re−186、Re−188、Sm−153、Bi−212、P−32およびL
uの放射線同位体)への曝露を含むものである。本発明の細胞調整剤として使用するのに
適した放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的な例では、放射線源は
、固体供給源としてのI−125、I−131、Yb−169、Ir−192、固体供給
源としてのI−125などの放射性核種、または光子、β粒子、γ放射線もしくは他の放
射線を放出する他の放射性核種であってよい。放射性材料はまた、放射性核種(複数可)
の任意の溶液から生成した流体、例えばI−125またはI−131の溶液であってよく
、あるいは放射性流体は、Au−198、Y−90などの固体放射性核種の少粒子を含有
する適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種(複数
可)は、ゲルまたは放射性マイクロスフィアに埋め込むことができる。
および/またはその増殖を阻害する目的で、かかる細胞を、放射線を用いる治療に対して
より敏感にすることができる。したがって、本発明はさらに、放射線を用いる治療に対し
て異常細胞を感作するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、
エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与するステッ
プを含む、放射線を用いる治療に対して哺乳動物の異常細胞を感作する方法に関する。こ
の方法における化合物、塩または溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効
量を確認する手段に従って決定することができる。
剤から選択される、ある量の1つまたは複数の物質と組み合わせて使用することができる
。
se)2)阻害剤、MMP−9(マトリックス−メタロプロチエナーゼ9)阻害剤および
COX−11(シクロオキシゲナーゼ11)阻害剤などの抗血管形成剤は、本発明の化合
物および本明細書に記載の医薬組成物と組み合わせて使用することができる。有用なCO
X−II阻害剤の例には、CELEBREX(商標)(アレコキシブ)、バルデコキシブ
およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は
、WO96/33172(1996年10月24日公開)、WO96/27583(19
96年3月7日公開)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7月8日出
願)、欧州特許出願第99308617.2号(1999年10月29日出願)、WO9
8/07697(1998年2月26日公開)、WO98/03516(1998年1月
29日公開)、WO98/34918(1998年8月13日公開)、WO98/349
15(1998年8月13日公開)、WO98/33768(1998年8月6日公開)
、WO98/30566(1998年7月16日公開)、欧州特許第606,046号(
1994年7月13日公開)、欧州特許第931,788号(1999年7月28日公開
)、WO90/05719(1990年5月31日公開)、WO99/52910(19
99年10月21日公開)、WO99/52889(1999年10月21日公開)、W
O99/29667(1999年6月17日公開)、PCT国際出願PCT/IB98/
01113(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号(1
999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日
出願)、米国仮特許出願第60/148,464号(1999年8月12日出願)、米国
特許第5,863,949号(1999年1月26日発行)、米国特許第5,861,5
10号(1999年1月19日発行)および欧州特許第780,386号(1997年6
月25日公開)に記載されており、これらの全体を、参考として全て本明細書に援用する
。好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性を殆どまた
は全く持たない阻害剤である。より好ましいのは、他のマトリックス−メタロプロテイナ
ーゼ(即ち、MAP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−
7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12およびMMP−13)と比
較して、MMP−2および/またはAMP−9を選択的に阻害するものである。本発明に
おいて有用なMMP阻害剤の幾つかの特定の例は、AG−3340、RO32−3555
およびRS13−0830である。
プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体、もしくはそれらの同位体標識化誘導体
、および心血管疾患の治療のためのある量の1つまたは複数の治療剤の使用を含む、哺乳
動物の心血管疾患を治療する方法および医薬組成物に関する。
チル酸塩、血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲ
ンアクチベータ(TPA)およびアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼア
クチベータ複合体(APSAC)、抗血小板薬、例えばアセチル−サリチル酸(ASA)
およびクロピドロゲル(clopidrogel)、血管拡張剤、例えば硝酸塩、カルシ
ウムチャンネル遮断薬、抗増殖剤、例えばコルヒチンおよびアルキル化剤、挿入剤、イン
ターロイキン、増殖形質転換因子−βおよび血小板由来増殖因子の同属種などの増殖調節
因子、増殖因子を対象にしたモノクローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド剤および非ステ
ロイド剤の両方、ならびに血管緊張、機能、動脈硬化および介入後の血管または器官損傷
に対する治癒反応を調節することができる他の薬剤である。抗生物質を組み合わせて含む
こともでき、または本発明に含まれるコーティングに含むことができる。さらにコーティ
ングは、血管壁内で局所的に治療送達するために使用することができる。活性成分を膨潤
性ポリマーに組み込むことによって、活性剤は、ポリマーの膨張時に放出されることにな
る。
せて製剤化または投与することができる。組織障壁の例には、それに限定されるものでは
ないが、多糖、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が含
まれる。
達される任意の適切な薬物、例えば鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴ
タミン、フェンタニルまたはモルヒネ;狭心症用製剤、例えばジルチアゼム;抗アレルギ
ー薬、例えばクロモグリケイト、ケトチフェンまたはネドクロミル;抗感染薬、例えばセ
ファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン
またはペンタミジン;抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン;抗炎症剤、例えばベクロメ
タゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン(tipredane)、トリアムシノ
ロンアセトニドまたはフルチカゾン;鎮咳薬、例えばノスカピン;気管支拡張剤、例えば
エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メ
タプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レ
プロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエ
タリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは(−)−4−アミノ−3,5−ジクロ
ロ−α−[[[6−[2−(2−ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]−アミノ]メチル]
ベンゼンメタノール;利尿薬、例えばアミロリド;抗コリン作用薬、例えばイプラトロピ
ウム、アトロピンまたはオキシトロピウム;ホルモン剤、例えばコルチゾン、ヒドロコル
チゾンまたはプレドニゾロン;キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネ
ート(theophyllinate)、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン;
ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンが含まれ
る。適切な場合、医薬品は、医薬品の活性および/または安定性を最適化するために、塩
の形態で(例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として)または
エステルとして(例えば、低級アルキルエステル)または溶媒和物として(例えば水和物
)使用できることが、当業者には明らかとなろう。
剤、放射線療法、ホルモン拮抗薬、ホルモン剤およびそれらの放出因子、甲状腺および抗
甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン;副
腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体;副腎皮質ホルモン、インスリン、経口血糖
降下薬および膵島の薬理の合成および作用の阻害剤、石灰化および骨代謝に影響を及ぼす
薬剤;カルシウム、ホスフェート、副甲状腺ホルモン、ビタミンD、カルシトニン、水溶
性ビタミン、ビタミンB複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンA、Kおよ
びEなどのビタミン、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニス
トおよびアンタゴニスト;抗コリンエステラーゼ剤;神経筋接合部および/または自律神
経節において作用する薬剤;カテコラミン、交感神経刺激薬およびアドレナリン受容体ア
ゴニストまたはアンタゴニスト;ならびに5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT、セロ
トニン)受容体アゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。
キニンアンタゴニスト、5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)、膜リン脂質の選択
的加水分解の生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロス
タグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤
、鎮痛解熱薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘発性
シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘発性シクロオキシゲナーゼ−2の選択的阻害剤
、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞
免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサ
ノイド、β−アドレナリン作動薬、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサ
ンチン、ナトリウムチャンネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャン
ネル遮断薬、膜安定化薬およびロイコトリエン阻害剤などの疼痛および炎症のための薬剤
も含まれ得る。
響を及ぼす薬剤、レニン、アンギオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、降圧薬、ア
ンギオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロ
ール血症の治療剤および脂質異常症の治療剤が含まれる。
めの薬剤、胃食道逆流性疾患の治療のための薬剤、消化管運動促進剤、制吐薬、過敏性腸
症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患
に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が含まれる。
原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ランブル鞭毛虫
症、トリコモナス症、トリパノソーマ症および/またはリーシュマニア症を治療するため
に使用される薬物、ならびに/あるいは蠕虫病の化学療法に使用される薬物。他の治療剤
には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、な
らびに尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリンおよび他のもの、β−ラ
クタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバ
クテリウムアビウムコンプレックス病およびライ病の化学療法に使用される薬物、抗真菌
剤、非レトロウイルス性剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が含まれる。
はないが、抗受容体チロシンキナーゼ抗体(セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマ
ブ)、抗CD20抗体(リツキシマブ、トシツモマブ)ならびにアレムツズマブ、ベバシ
ズマブおよびゲムツズマブなどの他の抗体が含まれる。
れる治療剤が、本明細書の方法によって企図される。さらに、血液および造血器官に作用
する治療剤、造血剤、増殖因子、ミネラルおよびビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤ならび
に抗血小板薬。
irdおよびGilman編集のGoodmanおよびGilmanの「The Pha
rmacological Basis of Therapeutics」Tenth
EditionまたはPhysician’s Desk Referenceに見る
ことができ、その全体は参考として共に本明細書に援用される。
他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって幾つかの実施形態では
、本発明の化合物は、前述の他の薬剤と併用投与されることになる。併用療法において使
用される場合、本明細書に記載の化合物は、第2の薬剤と同時にまたは別個に投与するこ
とができる。この併用投与には、同じ剤形としての2種類の薬剤の同時投与、別個の剤形
としての同時投与および個別投与が含まれ得る。即ち、本明細書に記載の化合物および前
述の薬剤のいずれかは、同じ剤形として一緒に製剤化することができ、同時に投与するこ
とができる。あるいは、本発明の化合物および前述の薬剤のいずれかは、両方の薬剤が別
個の製剤として存在する場合に同時に投与することができる。別の代替では、本発明の化
合物は、前述の薬剤のいずれかの直後に投与することができ、またはその逆も同様である
。別個の投与プロトコルでは、本発明の化合物および前述の薬剤のいずれかは、数分間隔
で、または数時間間隔で、または数日間隔で投与することができる。
をさらに示し、例示するものである。本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲
によって全く制限されないことを理解されたい。以下の実施例では、単一のキラル中心を
有する分子は、別段示されない限りラセミ混合物として存在する。2つ以上のキラル中心
を有する分子は、別段示されない限りジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。
単一のエナンチオマー/ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって得ることがで
きる。
[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−5−メチル−3−o−トリルピリド[
2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(化合物1406)の合成
スキーム14.2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾ
ロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−5−メチル−3−o−トリルピリド
[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(化合物1406)の合成を記載する。
、酢酸(2.2mL、0.038mmol)およびピペリジン(3.8mL、0.038
mol)のトルエン(150mL)中撹拌溶液に、マロノニトリル(25g、0.394
mmol)を、20分かけて数回に分けて添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌した
。得られた暗赤色溶液を、H2O(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空内
で濃縮して、所望の生成物である2−(4,4−ジメトキシブタン−2−イリデン)マロ
ノニトリル(102)(70g、99%)を得、それを次のステップで直接使用した。
中溶液内で3時間発泡させ、得られた深紅色の溶液を、終夜室温で撹拌した。混合物を濃
縮し、残渣を、HCl溶液(2N、600mL)とEtOAc(600mL)に分けた。
水層を分離し、氷冷濃NaHCO3(600mL)溶液で塩基性化した。固体を溶液から
沈殿させ、濾過によって収集して、所望の生成物である2−アミノ−4−メチルニコチノ
ニトリル(103)(3.0g、33%)を得た。
0mmol)の水(26.85mL)およびイソプロパノール(9.6mL)中溶液に懸
濁した。反応混合物を、50時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、氷水(100mL)
で希釈し、PH=6〜7になるまで濃HCl溶液で中和した。混合物を真空内で濃縮し、
得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、エタノールで溶離して精製し
て、所望の生成物である2−アミノ−4−メチルニコチン酸(104)(3.284g、
54.7%)を得た。
)中撹拌溶液に、EDCI(8.12g、42.4mmol)、HOBt(2.86g、
21.4mmol)およびo−トルイジン(4.53mL、42.4mmol)を添加し
た。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いで水(120mL)に注いだ。水相をDCM(
60mL×2)で抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾
過し濃縮した。固体を溶液から沈殿させた。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、所
望の生成物である2−アミノ−4−メチル−N−o−トリルニコチンアミド(1401)
(3.6g、70.4%)を得た。
ゴン下、−40℃でブチルリチウム(2.5M、2.38mL、5.96mmol)に滴
下添加し、この温度で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を−78℃に冷却し、塩化ク
ロロアセチル(0.432mL、5.4mmol)を添加した。−78℃で2時間撹拌し
た後、反応混合物を氷水(100mL)に注いだ。THFの殆どを真空内で除去し、固体
を溶液から沈殿させた。固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄して、所望の生成物
である2−(2−クロロアセトアミド)−4−メチル−N−o−トリルニコチンアミド(
1402)(890mg、56.4%)を得た。
l)の混合物を、封止管中、115℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空
内で濃縮した。残渣を氷水に注ぎ、PH=8〜9になるまで飽和NaHCO3溶液で中和
し、得られた沈殿固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄して、所望の生成物である
2−(クロロメチル)−5−メチル−3−o−トリルピリド[2,3−d]ピリミジン−
4(3H)−オン(1403)(200mg、66.8%)を得た。
61mg、1.2mmol)の乾燥DMF(9mL)中溶液に、窒素下でカリウムter
t−ブトキシド(123mg、1.1mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、
この温度で45分間撹拌した。1403(300mg、1mmol)の乾燥DMF(5m
L)中溶液を添加した。反応混合物を、0℃で1時間撹拌し、次いでさらに1時間、室温
で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、所望の生成物である2−((4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ
[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−5−メチル−3−o−トリルピリド[
2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1404)(450mg、83.3%)を
得た。
1405)(12mg、0.083mmol)のDMF(2mL)、EtOH(1mL)
および水(1mL)中溶液に、アルゴン下でPd(PPh3)4(7mg、0.006m
mol)およびNa2CO3溶液(1M、0.5mL、0.5mmol)を添加した。得
られた混合物を脱気し、アルゴンで3回再び充填し、次いで終夜80℃で加熱した。反応
混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、PH=6〜7になる
までHCl溶液(1M)で中和し、DCM(10mL×3)で抽出した。混合有機層をブ
ラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製して、所望の生成物である2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシ
フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−5−メチ
ル−3−o−トリルピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1406)(
8mg、23.7%)を得た。
1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,3−ジメチル−6
−o−トリル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン(化合物1
511)の合成
スキーム15.5−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)
−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,3−ジメチル−
6−o−トリル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン(化合物
1512)の合成を記載する。
した。シュウ酸ジエチル(1501)(31.8mL、0.235mol)およびアセト
ン(16.0mL、0.218mol)の混合物を、10℃未満の温度を維持しながら、
先の溶液に添加した。反応混合物を終夜RTで撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって
収集し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物である1502を黄色固体と
して得た(30.4g、77.5%)。
滴下添加した。この溶液に、化合物1502(30.4g、0.169mol)を25℃
で数回に分けて添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌し、次いでpH8になる
まで飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、DCM(200mL×3)で抽出した。混合有
機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望の生成物である化合物1503を黄
色固体として得た(22g、84.6%)。
.9mmol)のトルエン(20mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を80℃で4
時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮した。40%NaOH溶液(15mL)を残渣に
添加した。得られた混合物を80℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却し、H2O(30
mL)で希釈し、PH=3〜4になるまで濃HCl溶液で酸性化した。沈殿した固体を濾
過によって収集し、冷水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物である化合物1505をオ
フホワイト色の固体として得た(3.54g、84.4%)。
撹拌混合物に、酸1505(2.813g、20mmol)を70〜80℃で添加した。
反応混合物を70℃で6時間撹拌し、室温に冷却し、次いで氷水に注いだ。沈殿した固体
を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物である化合物1506を
黄色固体として得た(0.795g、21.5%)。
合物を3時間還流し、次いで濃縮してSOCl2を除去した。残渣をCH2Cl2(8m
L)に溶解した。この溶液に、Et3N(1.13mL)およびo−トルイジン(1.1
2g、12.23mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を10℃で2時間撹拌し
、濃縮し、水で希釈した。固体を濾過によって収集し、水および石油エーテルで洗浄し、
乾燥させて、所望の生成物である化合物1507を黄色固体として得た(1.74g、7
7.6%)。
HF(10mL)中撹拌混合物に、5%Pd/C(0.2g)を添加した。混合物を脱気
し、水素で3回再び充填した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いで濾過した。濾液を
真空内で濃縮した。固体を乾燥させて、所望の生成物である化合物1508を淡色固体と
して得た(1.47g、95.4%)。
6g、5.98mmol)の酢酸(20mL)中溶液に添加し、反応混合物を4時間加熱
還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣をDCM(100mL)
で希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を
、フラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中石油エーテル(1/10)で溶
離して精製して、所望の生成物である化合物1509をオフホワイト色の固体として得た
(0.48g、26.7%)。
11mg、1.19mmol)およびK2CO3(330mg、2.39mmol)のD
MF(10mL)中溶液を、室温で15分間撹拌し、化合物(1509)(180mg、
1.15mmol、1当量)のDMF(5mL)中溶液を、室温で滴下添加した。得られ
た混合物を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮して、有機溶媒を除去
した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の
生成物である化合物1509(142mg、収率44.9%)を薄黄色固体として得た。
8mmol)、Pd(PPh3)4(17.6mg、0.015mmol)および3−フ
ルオロ−4−ヒドロキシフェニルボロン酸(15.8mg、0.101mmol)を、D
MF、エタノールおよび水(4mL/2mL/2mL)溶液に溶解した。得られた混合物
を脱気し、アルゴンで3回再び充填し、次いで撹拌しながら80℃で4時間加熱した。反
応混合物を室温に冷却し、pH7になるまで1NのHCl溶液で中和し、真空内で濃縮し
、酢酸エチルで抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残
渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH=50/1で溶
離して、所望の生成物である1511(32mg、82%)を得た。
[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノ
リン−1(2H)−オン(化合物1610)の合成(方法A)
スキーム16.方法Aによる3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−
1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−
トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物1610)の合成を記載する。
O(200mL)中溶液を、0〜5℃に冷却し、濃HCl(250mL)をゆっくり添加
した。溶液を0〜5℃で15分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム(58.4g、6.85m
ol)のH2O(120mL)中溶液を、0〜5℃で滴下添加し、得られた混合物を30
分間撹拌した。次いで先の溶液を、KI(351g、2.11mol)のH2O(200
mL)中溶液に添加し、得られた混合物をRTで16時間撹拌した。溶液を氷水(200
0mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。混合有機層をNaOH水
溶液(15%、3×200mL)で洗浄した。水層を、PH=1になるまで酸性化し、酢
酸エチル(3×1000mL)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過
した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である2−ヨード−6−メチル安息香酸(
901)(145g、収率79%)を黄色固体として得た。
Ac)2(27g、120mmol)およびPPh3(63g、240mol)のTHF
(1000mL)中撹拌混合物に、RTでトリブチル(ビニル)スズ(152g、480
mmol)を添加した。得られた混合物を、終夜加熱還流した。混合物をRTに冷却し、
シリカゲル(10g)を介して濾過し、次いで真空内で濃縮した。残渣を氷水(1000
mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。混合有機層を、NaOH(
15%、5×200mL)水溶液で洗浄した。混合水層を、PH=1になるまで酸性化し
、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、
濾過した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である2−メチル−6−ビニル安息香
酸(902)(61g、収率95%)を黄色固体として得た。
オニル(208g、1750mmol)のトルエン(400mL)中混合物を、還流温度
で2時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して、所望の生成物である2−メチル−6−ビ
ニルベンゾイルクロリド(1601)(63g、収率95%)を黄色油として得た。得ら
れた生成物を、精製なしに次のステップで直接使用した。
mol)のCH2Cl2(300mL)中混合物を、RTで10分間撹拌した。この混合
物に、2−メチル−6−ビニルベンゾイルクロリド(1601)(63g、35mmol
)を添加し、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。溶液を水(300mL)に注ぎ
、CH2Cl2(3×200mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液
を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、IPE(イソプロピルエーテル)(
300mL)に懸濁し、還流温度で30分間撹拌し、次いで0〜5℃に冷却した。沈殿物
を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である2−メチル−N
−o−トリル−6−ビニルベンズアミド(1602)(81g、収率80%)を黄色固体
として得た。
mmol)のDMF(250mL)中溶液に、RTでNaH(鉱油中60%、25.6g
、640mmol)をゆっくり添加し、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。この
混合物に、クロロ酢酸エチル(78g、640mmol)を添加し、得られた混合物をR
Tで2時間撹拌した。溶液を水(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で
抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をMe
OH(160mL)に懸濁し、還流温度で10分間撹拌し、次いで0〜5℃に冷却した。
沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である2−(2
−メチル−N−o−トリル−6−ビニルベンズアミド)酢酸エチル(1603)(67g
、収率62%)を白色固体として得た。
)(67g、200mmol)の1,4−ジオキサン(300mL)およびH2O(10
0mL)中撹拌混合物に、RTで四酸化オスミウム(20mg)を添加し、RTで30分
間撹拌した。この混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(86g、400mmol)を添加し
、得られた混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル(10g)を介
して濾過し、濾液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。混合有機層をブライン(
100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残
渣をさらに真空内で乾燥させて、所望の生成物である2−(2−ホルミル−6−メチル−
N−o−トリルベンズアミド)酢酸エチル(1604)(38g、収率57%)を黄色固
体として得た。
4)(38g、112mmol)のEtOH(200mL)および酢酸エチル(100m
L)中撹拌溶液に、RTで炭酸セシウム(22g、112mmol)を添加した。得られ
た混合物を脱気し、アルゴンで3回再び充填し、次いで50℃で5時間撹拌した。混合物
をRTに冷却し、シリカゲル(10g)を介して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣
をH2O(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。混合有機層
をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で
濃縮した。粗生成物をIPE(120mL)に懸濁し、10分間加熱還流し、次いで0〜
5℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成
物である8−メチル−1−オキソ−2−o−トリル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3
−カルボン酸エチル(1605)(28g、収率77%)を白色固体として得た。
)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で8−メチル−1−オキソ−2−o−トリル−
1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸エチル(1605)(28g、87mm
ol)を、10分かけてゆっくり添加した。得られた混合物を−30℃に温め、30分間
撹拌すると、TLCは反応の完了を示した。次いで、混合物を−78℃に冷却し、水(5
0mL)をゆっくり添加した。混合物をRTに温め、シリカゲルを介して濾過し(10g
)、濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をH2O(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(3
×200mL)で抽出した。混合有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4
で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル(30mL)に
懸濁し、10分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所
望の生成物である3−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン
−1(2H)−オン(1606)(22g、収率92%)を白色固体として得た。
mol)のアセトニトリル(200mL)中撹拌溶液にゆっくり添加し、得られた混合物
を、0Cで30分間撹拌した。3−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−2−o−トリル
イソキノリン−1−(2H)−オン(1606)(22g、78.8mmol)を、ゆっ
くり添加した。次いで、反応混合物をRTに温め、30分間撹拌した。飽和水性NaHC
O3溶液(50mL)をゆっくり添加し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。混
合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮
した。粗生成物をIPE(50mL)に懸濁し、次いで10分間撹拌した。沈殿物を濾過
によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である3−(ブロモメチル)
−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(1607)(21g、
収率80%)を白色固体として得た。
0.8g、41.4mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(4.4g、40m
mol)を、無水DMF(150mL)に溶解し、RTで30分間撹拌した。3−(ブロ
モメチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(1607)
(13.7g、40mmol)を添加した。得られた混合物をRTで30分間撹拌し、水
(300mL)に注ぎ、次いで酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。混合有機層を
ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を、真空内で
約100mlに濃縮し、沈殿物を濾過によって収集して、所望の生成物である3−((4
−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)
−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(1608)(12g、
収率60%)の第1のバッチを白色固体として得た。濾液を真空内で濃縮し、残渣をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜20%MeOH/DCM)によって精
製して、所望の生成物である3−((4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4
−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1
(2H)−オン(1608)(6g、収率30%)の第2のバッチを白色固体として得た
。
ル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(1608
)(13g、24.9mmol)および3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,
2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1609)(6.6g、30mmol)
を、DMF−EtOH−H2O(120mL、40mL、40mL)に溶解した。Pd(
OAc)2(1.684g、7.5mmol)、PPh3(3.935g、15mmol
)およびNa2CO3(13.25g、125mmol)を、逐次的に添加した。得られ
た混合物を脱気し、アルゴンで3回再び充填し、次いで100℃で1時間撹拌した。混合
物をRTに冷却し、シリカゲル(10g)を介して濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜20%MeOH/DCM)によっ
て精製して、生成物(1610)(9g、収率76%)を、わずかに黄色の固体として得
た。次いで、先の生成物をEtOH(100mL)に懸濁し、30分間加熱還流した。混
合物を、RTに冷却し、固体を濾過によって収集した。次いで、固体をEA(100mL
)に懸濁し、終夜撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、
所望の生成物である3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラ
ゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソ
キノリン−1(2H)−オン(1610)(8.4g、収率69%)を白色固体として得
た。
[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノ
リン−1(2H)−オン(化合物1610)の合成(方法B)
スキーム17.方法Bによる3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−
1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−
トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物1610)の合成を記載する。
ン(1701)(964mg、4mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(0.
44g、4mmol)を、無水DMF(150mL)に溶解し、RTで30分間撹拌した
。3−(ブロモメチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン
(1607)(1.37g、4.0mmol)を添加した。得られた混合物をRTで30
分間撹拌し、氷水(30mL)に注ぎ、次いで酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。
混合有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液
を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜20
%MeOH/DCM)によって精製して、所望の生成物である3−((4−アミノ−3−
(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチ
ル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(1702)(1.
4g、収率70%)を白色固体として得た。
ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H
)−オン(1702)(100mg、0.2mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶
液に、窒素雰囲気下、−78℃でBBr3(1mL)を添加し、得られた混合物を、−7
8℃で3時間撹拌した。混合物をRTに温め、氷水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(
3×50mL)で抽出した。混合有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4
で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(10〜50%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、所望の生
成物である3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3
,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン
−1(2H)−オン(1610)(87mg、収率91%)を白色固体として得た。
−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o
−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物1802)の合成
スキーム18.(R)−3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシブト−1−イニル
)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−
o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物1802)の合成を記載する。
ル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(1608
)(522mg、1mmol)および(R)−ブタ−3−イン−2−オール(84mg、
1.2mmol)を、無水THF(40mL)に溶解した。混合物を脱気し、窒素で3回
再び充填した。Pd(PPh3)2Cl2(12mg、0.1mmol)、CuI(47
mg、0.25mmol)および(i−Pr)2NH(505mg、5mmol)を、逐
次的に添加した。得られた混合物を脱気し、アルゴンで3回再び充填し、次いで還流温度
で4時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、シリカゲル(10g)を介して濾過し、真空
内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜20%M
eOH/DCM)によって精製して、生成物である3(R)−3−((4−アミノ−3−
(3−ヒドロキシブト−1−イニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−
イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(180
2)(324mg、収率70%)を、わずかに黄色の固体として得た。
2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物1902)の合成
スキーム19.3−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−8−メチル
−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物1902)の合成を記載する
。
F(20mL)に溶解した。NaH(鉱油中60%、160mg、4.0mmol)を添
加し、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。3−(ブロモメチル)−8−メチル−
2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(1607)(1.37g、4.0mm
ol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌し、氷水(30mL)に注ぎ、次い
で酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混合有機層をブライン(25mL)で洗浄し
、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(2〜20%MeOH/DCM)によって精製して、所
望の生成物である3−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−8−メチル
−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(1902)(1.1g、収率70%
)を白色固体として得た。
[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−2−イソプロピル−8−メチルイソキ
ノリン−1(2H)−オン(化合物2009)の合成
スキーム20.3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾ
ロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−2−イソプロピル−8−メチルイソ
キノリン−1(2H)−オン(化合物2009)の合成を記載する。
Ac)2(27g、120mmol)およびPPh3(63g、240mol)のTHF
(1000mL)中撹拌混合物に、RTでトリブチル(ビニル)スズ(152g、480
mmol)を添加した。得られた混合物を、終夜加熱還流した。混合物をRTに冷却し、
シリカゲル(10g)を介して濾過し、次いで真空内で濃縮した。残渣を氷水(1000
mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。混合有機層を、NaOH水
溶液(15%、5×200mL)で洗浄した。混合水層を、PH=1になるまで酸性化し
、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、
濾過した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である2−メチル−6−ビニル安息香
酸(902)(61g、収率95%)を黄色固体として得た。
オニル(208g、1750mmol)のトルエン(400mL)中混合物を、還流温度
で2時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して、所望の生成物である2−メチル−6−ビ
ニルベンゾイルクロリド(1601)(63g、収率95%)を黄色油として得た。得ら
れた生成物を、精製なしに次のステップで直接使用した。
(122g、1.0mol)を、トルエン(200mL)に溶解し、混合物を還流温度で
2時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、氷水(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(
3×250mL)で抽出した。混合有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO
4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー(10〜50%EA/PE)によって精製して、生成物である2−(
イソプロピルアミノ)酢酸エチル(2002)(70g、収率51%)を油として得た。
およびトリエチルアミン(200g、200mmol)を、CH2Cl2(300mL)
に溶解し、混合物をRTで10分間撹拌した。2−メチル−6−ビニルベンゾイルクロリ
ド(1601)(18g、100mmol)を添加し、得られた混合物をRTで30分間
撹拌した。反応混合物を水(300mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×200mL)で抽
出した。混合有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し
た。濾液を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、IPE(イソプロピルエー
テル)(300mL)に懸濁し、還流温度で30分間撹拌し、次いで0〜5℃に冷却した
。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である2−(
N−イソプロピル−2−メチル−6−ビニルベンズアミド)酢酸エチル(2003)(1
4.5g、収率50%)を黄色固体として得た。
3)(14.0g、48.0mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)およびH2
O(30mL)中撹拌溶液に、四酸化オスミウム(20mg)を添加し、得られた混合物
をRTで30分間撹拌した。この混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(22g、100mm
ol)を添加し、次いでRTで16時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル(10g)
を介して濾過し、濾液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。混合有機層をブライ
ン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、
残渣を真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である2−(2−ホルミル−N−イソプ
ロピル−6−メチルベンズアミド)酢酸エチル(2004)(8.33g、収率57%)
を黄色固体として得た。
04)(8.3g、28.0mmol)のEtOH(100mL)および酢酸エチル(5
0mL)中撹拌溶液に、RTで炭酸セシウム(5.9g、30mmol)を添加した。得
られた混合物を脱気し、アルゴンで3回再び充填し、次いで50℃で5時間撹拌した。混
合物をRTに冷却し、シリカゲル(10g)を介して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。
残渣をH2O(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。混合有
機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空
内で濃縮した。粗生成物をIPE(120mL)に懸濁し、還流温度で10分間撹拌し、
次いで0〜5℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、
所望の生成物である2−イソプロピル−8−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソ
キノリン−3−カルボン酸エチル(2005)(5.35g、収率70%)を白色固体と
して得た。
中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で、2−イソプロピル−8−メチル−1−オキソ
−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸エチル(2005)(5.2g、19
mmol)を、10分かけてゆっくり添加した。得られた混合物を−30℃に温め、30
分間撹拌すると、TLCは反応の完了を示した。次いで、混合物を−78℃に冷却し、水
(50mL)をゆっくり添加した。混合物をRTに温め、シリカゲル(10g)を介して
濾過し、濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をH2O(200mL)に注ぎ、酢酸エチル
(3×200mL)で抽出した。混合有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2S
O4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル(30mL
)に懸濁し、10分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて
、所望の生成物である3−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−8−メチルイソキ
ノリン−1(2H)−オン(2006)(3.51g、収率80%)を白色固体として得
た。
−オン(2006)(1.61g、7.0mmol)のCH2Cl2中溶液に、PPh3
(3.67g、14.0mmol)を添加し、混合物をRTで30分間撹拌した。混合物
を0℃に冷却し、CBr4(4.64g、14.0mmol)を数回に分けて添加した。
得られた混合物を、0℃〜RTで30分間撹拌し、次いで真空内で濃縮した。粗生成物を
、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(30〜50%EA/PE)によって
精製して、所望の生成物である3−(ブロモメチル)−2−イソプロピル−8−メチルイ
ソキノリン−1(2H)−オン(2007)(1.65g、収率80%)を白色固体とし
て得た。
.3g、5mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(0.55g、5mmol)
の無水DMF(20mL)中混合物を、RTで30分間撹拌し、次いで3−(ブロモメチ
ル)−2−イソプロピル−8−メチルイソキノリン−1(2H)−オン(2007)(1
.47g、5mmol)を添加した。得られた混合物をRTで30分間撹拌し、氷水(3
0mL)に注ぎ、次いで酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混合有機層をブライン
(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残
渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜20%MeOH/DCM)
によって精製して、所望の生成物である3−((4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾ
ロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−2−イソプロピル−8−メチルイソ
キノリン−1(2H)−オン(2008)(1.66g、収率70%)を白色固体として
得た。
ル)メチル)−2−イソプロピル−8−メチルイソキノリン−1(2H)−オン(200
8)(95mg、0.2mmol)および3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3
,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(66mg、0.3mmol)のDMF
−EtOH−H2O(3:1:1、20mL)中撹拌混合物に、Pd(OAc)2(16
mg、0.075mmol)、PPh3(39.3mg、0.15mmol)およびNa
2CO3(132mg、1.25mmol)を、逐次的に添加した。得られた混合物を脱
気し、アルゴンで3回再び充填し、次いで100℃で1時間撹拌した。混合物をRTに冷
却し、シリカゲル(10g)を介して濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜20%MeOH/DCM)によって精製して、
生成物である3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[
3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−2−イソプロピル−8−メチルイソキノ
リン−1(2H)−オン(2009)(53mg、収率61%)を、わずかに黄色の固体
として得た。
[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−4−メチル−6−o−トリル−1,6
−ナフチリジン−5(6H)−オン(化合物2115)の合成
スキーム21.7−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾ
ロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−4−メチル−6−o−トリル−1,
6−ナフチリジン−5(6H)−オン(化合物2115)の合成を記載する。
46.4g、800mmol)の氷酢酸(50mL)中混合物に、ピペリジン(2mL、
20mmol)を添加し、得られた混合物を、還流温度で24時間撹拌した。反応混合物
をRTに冷却し、次いで真空内で濃縮した。残渣を水(200mL)で希釈し、酢酸エチ
ル(3×200mL)で抽出した。混合有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2
SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(0〜2%EA/PE)によって精製して、所望の生成物である
エチル2−シアノ−3−メチルブタ−2−エノアート(2102)(49.6g、収率8
1%)を白色固体として得た。
5mol)の無水EtOH(300mL)中溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール(37.3g、313mmol)を滴下添加し、得られた混合物を、還流
温度で6時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空内で濃縮して、所望の粗生成物であ
るエチル2−シアノ−5−(ジメチルアミノ)−3−メチルペンタ−2,4−ジエノアー
ト(2103)(39.8g、収率67%)を黄色固体として得た。
ト(2103)(30.8g、148mmol)を、AcOH(120mL)に溶解し、
混合物を40℃で撹拌した。45%HBr−AcOH(120mL)の溶液を滴下添加し
、次いで混合物を55℃で2時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、氷上に注ぎ、固体N
a2CO3で中和し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。混合有機層をブライン
(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残
渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(5〜20%EA/PE)によっ
て精製して、所望の生成物である2−ブロモ−4−メチルニコチン酸エチル(2104)
(17.6g、収率49%)を黄色油として得た。
の1,4−ジオキサン(15mL)中溶液に、NaOH(8.0g、200mmol)の
H2O(15mL)中溶液を添加し、得られた混合物を、還流温度で12時間撹拌した。
混合物をRTに冷却し、H2Oで希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で洗浄した。水層
を、pH=1になるまで濃塩酸で酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混
合有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を
真空内で濃縮して、所望の生成物である2−ブロモ−4−メチルニコチン酸(2105)
(9.7g、収率85%)を白色固体として得た。
F(3滴)のCH2Cl2(150mL)中溶液に、塩化オキサリル(11.4g、90
mmol)を滴下添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を真空内
で濃縮して、所望の生成物である2−ブロモ−4−メチルニコチノイルクロリド(210
6)(13.4g、収率95%)を黄色油として得た。得られた生成物を、さらなる精製
なしに次のステップで直接使用した。
mmol)を、CH2Cl2(100mL)に溶解し、RTで10分間撹拌した。2−ブ
ロモ−4−メチルニコチノイルクロリド(2106)(13.4g、57mmol)を添
加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を水(200mL)に注ぎ、CH
2Cl2(3×50mL)で抽出した。混合有機層をブライン(20mL)で洗浄し、N
a2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物
をIPE(イソプロピルエーテル)(50mL)に懸濁した。混合物を還流温度で30分
間撹拌し、次いで0〜5℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾
燥させて、所望の生成物である2−ブロモ−4−メチル−N−o−トリルニコチンアミド
(2107)(13g、収率75%)を黄色固体として得た。
mmol)およびトリブチル(ビニル)スズ(16.4g、52mmol)のTHF(2
00mL)中溶液に、窒素雰囲気下、Pd(OAc)2(2.9g、13mmol)およ
びPPh3(6.8g、26mol)を添加した。得られた混合物を、還流温度で16時
間撹拌した。次いで、混合物をRTに冷却し、シリカゲル(10g)を介して濾過し、真
空内で濃縮した。残渣を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し
た。混合有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。
濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(20
〜50%EA/PE)によって精製して、所望の生成物である4−メチル−N−o−トリ
ル−2−ビニルニコチンアミド(2108)(8.7g、収率80%)を黄色固体として
得た。
mmol)のDMF(50mL)中撹拌溶液に、RTでNaH(鉱油中60%、2.6g
、65mmol)をゆっくり添加し、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。クロロ
酢酸エチル(78g、640mmol)を、この混合物にRTで滴下添加し、2時間撹拌
した。溶液を水(300mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。混合有
機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空
内で濃縮した。粗生成物をMeOH(60mL)に懸濁し、還流温度で10分間撹拌した
。次いで、混合物を0〜5℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに
乾燥させて、所望の生成物である2−(4−メチル−N−o−トリル−2−ビニルニコチ
ンアミド)酢酸エチル(2109)(6.3g、収率58%)を白色固体として得た。
09)(6.1g、18mmol)の1,4−ジオキサン(90mL)およびH2O(3
0mL)中溶液に、RTで四酸化オスミウム(5mg)を添加し、得られた混合物を30
分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(7.7g、36mmol)を添加し、混合物をR
Tで16時間撹拌した。混合物を、シリカゲル(5g)を介して濾過し、濾液を酢酸エチ
ル(3×50mL)で抽出した。混合有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na2S
O4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を減圧下でさらに乾燥させて、
所望の生成物である2−(2−ホルミル−4−メチル−N−o−トリルニコチンアミド)
酢酸エチル(2110)(4.4g、収率72%)を黄色固体として得た。
10)(4.4g、13mmol)のEtOH(30mL)および酢酸エチル(10mL
)中撹拌溶液に、RTで炭酸セシウム(4.3g、13mmol)を添加した。得られた
混合物を脱気し、アルゴンで3回再び充填し、次いで50℃で5時間撹拌した。混合物を
RTに冷却し、シリカゲル(5g)を介して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をH
2O(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混合有機層をNa
2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をIPE(30mL
)に懸濁し、還流温度で10分間撹拌し、次いで0〜5℃に冷却した。沈殿物を濾過によ
って収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である4−メチル−5−オキソ−
6−o−トリル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸エチル(2
111)(3.0g、収率72%)を白色固体として得た。
中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で、4−メチル−5−オキソ−6−o−トリル−
5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸エチル(2111)(2.9
g、9.0mmol)の無水THF(20mL)中溶液を滴下添加した。得られた混合物
を−10℃に温め、30分間撹拌すると、TLCは反応の完了を示した。次いで、混合物
を−78℃に冷却し、水(50mL)をゆっくり添加した。混合物をRTに温め、シリカ
ゲル(5g)を介して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をH2O(100mL
)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混合有機層をブライン(25mL)
で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物を酢
酸エチル(10mL)に懸濁し、10分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、真空内
でさらに乾燥させて、所望の生成物である7−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−6−
o−トリル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(2112)(2.1g、収率8
3%)を白色固体として得た。
(6H)−オン(2112)(1.96g、7.0mmol)のCH2Cl2中溶液に、
PPh3(3.67g、14.0mmol)を添加し、RTで30分間撹拌した。CBr
4(4.64g、14.0mmol)を、0℃で混合物に数回に分けて添加した。得られ
た混合物をRTに温め、30分間撹拌し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(30〜50%EA/PE)によって精製して、所望の生
成物である7−(ブロモメチル)−4−メチル−6−o−トリル−1,6−ナフチリジン
−5(6H)−オン(2113)(1.92g、収率80%)を白色固体として得た。
.08g、4.14mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(0.44g、4.
0mmol)の無水DMF(50mL)中混合物を、RTで30分間撹拌し、次いで7−
(ブロモメチル)−4−メチル−6−o−トリル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−
オン(2113)(1.37g、4.0mmol)を添加した。得られた混合物を、RT
で30分間撹拌し、水(300mL)に注ぎ、次いで酢酸エチル(3×100mL)で抽
出した。混合有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し
た。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(
0〜2%MeOH/DCM)によって精製して、所望の生成物である7−((4−アミノ
−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−4−メ
チル−6−o−トリル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(2114)(1.0
7g、収率50%)を白色固体として得た。
ル)メチル)−4−メチル−6−o−トリル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
(2114)(1.05g、2.0mmol)および3−ヒドロキシフェニルボロン酸(
0.33g、2.4mmol)のDMF−EtOH−H2O(3:1:1、50mL)中
撹拌混合物に、Pd(OAc)2(0.14g、0.60mmol)、PPh3(0.3
1g、1.2mmol)およびNa2CO3(1.06g、10.0mmol)を、逐次
的に添加した。得られた混合物を脱気し、アルゴンで3回再び充填し、次いで80℃で1
時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、シリカゲル(5g)を介して濾過し、真空内で濃
縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜5%MeOH/
DCM)によって精製して、所望の生成物である7−((4−アミノ−3−(3−ヒドロ
キシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−4−
メチル−6−o−トリル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(2115)(0.
68g、収率69%)を、わずかに黄色の固体として得た。次いで、生成物をEtOH(
5mL)に溶解し、還流温度で30分間撹拌した。溶液をRTに冷却し、固体を濾過によ
って収集した。次いで、固体を酢酸エチル(5mL)に懸濁し、RTで16時間撹拌した
。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である7−(
(4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミ
ジン−1−イル)メチル)−4−メチル−6−o−トリル−1,6−ナフチリジン−5(
6H)−オン(2115)(0.59g、収率60%)を白色固体として得た。
1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−
トリル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(化合物2208)
スキーム22.3−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)
−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o
−トリル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(化合物2208)を記載
する。
N−o−トリルベンズアミド(2201)(1.5g、4.27mmol)ならびにアリ
ルトリブチルスズ(2.10g、1.5mmol)を、無水DMF(12mL)に溶解し
た。溶液を脱気し、アルゴンで再び充填した(3回)。Pd(PPh3)4(148mg
、0.13mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴンで再び充填し(3回)
、次いで90℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、酢酸エチルとH2Oに分離
した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で
濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、EtOAcおよびヘキ
サンで溶離して精製して、所望の生成物である2−アリル−6−メチル−N−o−トリル
ベンズアミド(2202)(1.1g、収率95%)を得た。
.01mmol)を、無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。mCPBA(70%
、1.11g、4.52mmol)を添加し、得られた混合物をRTで24時間撹拌した
。Na2SO3(1.0g)を添加し、1時間撹拌した。混合物を、EtOAcと水に分
離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内
で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、EtOAcおよびヘ
キサンで溶離して精製して、所望の生成物である2−メチル−6−(オキシラン−2−イ
ルメチル)−N−o−トリルベンズアミド(2203)(660mg、収率83%)を得
た。
203)(860mg、3.06mmol)を、無水DMF(15mL)に溶解し、アル
ゴン雰囲気下で0℃に冷却した。NaH(鉱油中60%、245mg、6.12mmol
)を数回に分けて添加し、得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。H2O(30mL)
をゆっくり添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。混合有機層をブラ
インで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって、EtOAcおよびヘキサンで溶離して精製
して、所望の生成物である3−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−2−o−トリル−3
,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(2204)(435mg、収率51%
)を得た。
リン−1(2H)−オン(2204)(430mg、1.53mmol)を、無水ジクロ
ロメタン(25mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。PPh3(600
mg、2.29mmol)およびCBr4(761mg、2.29mmol)を逐次的に
添加し、得られた混合物を、0℃〜RTで16時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc
と水に分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液
を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、EtOAc
およびヘキサンで溶離して精製して、所望の生成物である3−(ブロモメチル)−8−メ
チル−2−o−トリル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(2205)
(480mg、収率91%)を得た。
−1(2H)−オン(2205)(387mg、1.12mmol)および3−ヨード−
1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(108A)(440mg、1.
69mmol)を、無水DMF(20mL)に溶解した。K2CO3(309mg、2.
24mmol)を添加し、得られた混合物を、50℃で3時間撹拌した。反応混合物を、
EtOAcと水に分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過
した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、
メタノールおよびジクロロメタンで溶離して精製して、所望の生成物である3−((4−
アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−
8−メチル−2−o−トリル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(22
06)(100mg、収率17%)を得た。
ル)メチル)−8−メチル−2−o−トリル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H
)−オン(2206)(100mg、0.11mmol)および3−フルオロ−5−ヒド
ロキシフェニルボロン酸(2207)(36mg、0.23mmol)を、DME(4m
L)に溶解した。溶液を脱気し、アルゴンで再び充填した(3回)。Pd(PPh3)4
(6.4mg、5.5μmol)およびNa2CO3水溶液(1.0M、0.44mL、
0.44mmol)を、逐次的に添加した。反応混合物を脱気し、アルゴンで再び充填し
(3回)、次いで80℃で24時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、酢酸エチルとブラ
インに分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、メタノールおよびジクロロメタンで溶
離して、所望の生成物である3−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ
フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチ
ル−2−o−トリル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(2208)(
12mg、収率22%)を得た。
−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−メチル−5−o
−トリルイソチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(化合物2313)
の合成
スキーム23.6−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)
−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−メチル−5−o
−トリルイソチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(化合物2313)
の合成を記載する。
化合物2301(30g、0.19mol)の溶液に0℃で添加した。混合物を室温で1
時間撹拌し、水500mLに注いだ。反応混合物を1時間静置した。固体を溶液から沈殿
させ、濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物である2303を赤
色−橙色の固体として得た(50g、85.5%)。
Br2(56g、0.35mol)の酢酸エチル(50mL)中溶液を室温で滴下添加し
た。得られた混合物を、室温で3時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチル
で洗浄して、所望の生成物である化合物2304(40g、74.6%)を得た。
のDMF(100mL)中混合物を、80℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却
し、水1Lを添加した。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、所望の生成物である化
合物2305(16g、66%)を得た。
ol)の水(50mL)中混合物を、還流温度で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷
却し、PH=3〜4になるまで、1NのHCl溶液で酸性化した。固体を濾過によって収
集し、乾燥させて、所望の生成物である化合物2306(12g、88%)を得た。
還流温度で5時間加熱し、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、過剰のSOCl2を除
去した。無水トルエン(30mL)を残渣に添加し、濃縮した。この過程を2回反復して
、SOCl2の残りを除去した
粗化合物2307を、乾燥トルエン(5mL)に溶解した。2−メチル−アニリン(2
g、0.0187mol)を、先の溶液に添加した。得られた混合物を、還流温度で1時
間加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮乾固させ、酢酸エチルとブラインに分離
した。水相を、酢酸エチルで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾
燥させ、濾過した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、50:1〜5:1
の石油エーテル酢酸エチルで溶離して精製して、所望の生成物である化合物2308(6
00mg、38.55%)を得た。
DCM(30mL)中溶液を、0℃で10分間撹拌した。塩化クロロアセチル(423m
g、3.74mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、水でクエンチした。有
機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物であ
る化合物2309(700mg、89%)を得た。
合物を、封止管中、120〜130℃(油浴)で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却
し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルと水に分離し、次いでpH7〜8になるまで、飽和N
a2CO3溶液で塩基性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥
させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中石油エ
ーテル(EA/PE=1/20)で溶離して精製して、所望の生成物である化合物231
0を黄色粉末として得た(300mg、53.0%)。
(76mg、0.295mmol)の乾燥DMF(3mL)中溶液に添加した。反応混合
物を30分間撹拌し、化合物2310(60mg、0.196mmol)のDMF(2m
L)中溶液を滴下添加した。得られた混合物を2時間撹拌し、濃縮した。残渣を、フラッ
シュクロマトグラフィーによって、(DCM/MeOH=50/1)で溶離して精製して
、所望の生成物2312をオフホワイト色の固体として得た(65mg、62.7%)。
、BBr3(190.4mg、0.76mmol)を−78℃で滴下添加し、次いで反応
混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、PH8〜9になるまで飽
和NaHCO3溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。混合有機相をMgSO4で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/Me
OH=30/1で溶離して精製して、所望の生成物である化合物2313(15mg、3
8.5%)を得た。
ロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−5−メチル−3−o−トリルチエノ
[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(化合物2407)の合成
スキーム24.2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾ
ロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−5−メチル−3−o−トリルチエノ
[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(化合物2407)の合成を記載する。
2mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、トリホスゲン(9.0g、30mmo
l、2当量)のTHF(10mL)中溶液を、0℃で20分かけてゆっくり滴下添加した
。得られた混合物を、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を、0℃において水(20mL
)でクエンチし、次いで真空内で濃縮して、有機溶媒を除去した。褐色固体を、溶液から
沈殿させた。固体を濾過によって収集し、水(5mL×2)で洗浄し、真空内で乾燥させ
て、所望の生成物である5−メチル−1H−チエノ[2,3−d][1,3]オキサジン
−2,4−ジオン(2402)(2.5g、収率89.3%)を褐色固体として得た。
)中撹拌溶液に、n−BuLi(2.5N、7.7mL、19.3mmol、1.8当量
)を、アルゴン雰囲気下、−40℃で30分かけてゆっくり滴下添加した。得られた混合
物を、さらに30分間、−40℃で撹拌した。5−メチル−1H−チエノ[2,3−d]
[1,3]オキサジン−2,4−ジオン(2402)(1.95g、10.7mmol、
1当量)の乾燥THF(50mL)中溶液を、−40℃で20分かけてゆっくり滴下添加
した。反応混合物を、−40℃で1時間撹拌し、次いで終夜室温に温めた。反応混合物を
、0℃において水(20mL)でクエンチし、次いでpH8〜9になるまで濃HCl溶液
で中和した。混合物を真空内で濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(2
5mL×3)で抽出した。混合有機相をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾
燥させ、真空内で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って、5%〜20%の石油エーテル中酢酸エチルを溶離液として使用して精製して、所望
の生成物である2−アミノ−4−メチル−N−o−トリルチオフェン−3−カルボキサミ
ド(2403)(0.74g、収率28.1%)を黄色固体として得た。
)(740mg、3mmol)およびピリジン(406.8mg、3.6mmol、1.
2当量)の乾燥DCM(20mL)中撹拌溶液に、2−塩化クロロアセチル(284.8
mg、3.6mmol、1.2当量)を、0℃で30分かけてゆっくり添加した。得られ
た混合物を、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を、0℃において水(20mL)でクエ
ンチし、DCMで抽出した。混合有機相を、1NのHCl溶液(10mL)、ブライン(
10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物である2
−(2−クロロアセトアミド)−4−メチル−N−o−トリルチオフェン−3−カルボキ
サミド(2404)(950mg、収率98.1%)を黄色固体として得た。
ボキサミド(2404)(1.07g、3.32mmol)およびPOCl3(25mL
)の混合物を、封止管中120℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮して、過剰
のPOCl3を除去した。残渣を、DCM(30mL)と飽和NaHCO3溶液(10m
L)に分離した。有機層を分離し、飽和NaHCO3(10mL)、ブライン(10mL
)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、真空内で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である2−(クロロメチル)
−5−メチル−3−o−トリルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(2
405)(760mg、収率75.2%)を黄色固体として得た。
14.3mg、1.2mmol、1.5当量)およびt−BuOK(155mg、1.3
8mmol、1.2当量)のDMF(10mL)中溶液を、室温で15分間撹拌し、2−
(クロロメチル)−5−メチル−3−o−トリルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(
3H)−オン(2405)(350mg、1.15mmol、1当量)のDMF(5mL
)中溶液を、室温で滴下添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合
物を真空内で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、所望の生成物である2−((4−アミノ−3−ヨード−
1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−5−メチル−3−o−
トリルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(2406)(250mg、
収率41.1%)を黄色固体として得た。
ル)メチル)−5−メチル−3−o−トリルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H
)−オン(2406)(50mg、0.092mmol)、PPh3(14.5mg、0
.056mmol、0.6当量)および3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニルボロン酸
(2207)(17.2mg、0.11mmol、1.2当量)を、DMF、エタノール
および水(5mL/2mL/2mL)の溶液に溶解した。この混合物に、Pd(OAc)
2(4.14mg、0.018mmol、0.2当量)および炭酸ナトリウム(48.7
mg、0.46mmol、5当量)を、逐次的に添加した。得られた混合物を脱気し、ア
ルゴンで3回再び充填し、次いで、撹拌しながら80℃に0.5時間加熱した。反応混合
物を真空内で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、所望の生成物である2−((4−アミノ−3−(3−フ
ルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イ
ル)メチル)−5−メチル−3−o−トリルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H
)−オン(2407)(22.8mg、収率48.2%)を黄色固体として得た。
ル)−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オンの合成
スキーム25:8−メチル−3−((メチル(9H−プリン−6−イル)アミノ)メチ
ル)−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物4004)の合成を記載
する。
(342mg、1.0mmol)(1607)を、メチルアミン溶液(100mL)に溶
解し、2時間撹拌した。混合物を氷水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL
)で抽出した。混合有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、
濾過した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である8−メチル−3−((メチルア
ミノ)メチル)−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(4001)(250
mg、収率86%)を黄色固体として得た。得られた生成物を、精製なしに次のステップ
で直接使用した。
H)−オン(233mg、0.8mmol)(4001)および6−クロロ−9−(テト
ラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(4002)(238mg、1.0
mmol)を、EtOH(50mL)に溶解し、得られた混合物を還流温度で2時間撹拌
した。混合物をRTに冷却し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー(2〜20%MeOH/DCM)によって精製して、生成物である8
−メチル−3−((メチル(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プ
リン−6−イル)アミノ)メチル)−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(
4003)(200mg、収率51%)を、わずかに黄色の固体として得た。
−プリン−6−イル)アミノ)メチル)−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オ
ン(4003)(180mg、0.36mmol)を、MeOH(HCl)(50mL)
に溶解し、混合物をRTで2時間撹拌した。NaHCO3水溶液を反応混合物に添加し、
pHを9に調節した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である8
−メチル−3−((メチル(9H−プリン−6−イル)アミノ)メチル)−2−o−トリ
ルイソキノリン−1(2H)−オン(4004)(80mg、収率54%)を黄色固体と
して得た。
2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オンの合成
スキーム26:3−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−8−メチル−
2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物4106)の合成を記載する。
オン1606(2.79g、10mmol)のCH2Cl2(200mL)中撹拌溶液に
、MnO2(5g)を添加し、得られた混合物を、還流温度で3時間撹拌した。混合物を
RTに冷却し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(10〜50%EA/PE)によって精製して、生成物である8−メチル−1−オキ
ソ−2−o−トリル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルバルデヒド4101(2
.5g、収率90%)を白色固体として得た。
バルデヒド4101(2.4g、8.6mmol)を、無水THF(280mL)に溶解
し、窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。メチルMgBr(2M、5mL、10mmol
)をゆっくり添加し、得られた混合物を、−78℃で2時間撹拌した。H2O(5mL)
を添加し、次いで溶液を氷水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出
した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空
内で濃縮し、残渣としての生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(
10〜50%EA/PE)によって精製して、生成物である3−(1−ヒドロキシエチル
)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン4102(1.8g、
収率71%)を白色固体として得た。
)−オン4102(1.6g、5.5mmol)のCH2Cl2中溶液に、PPh3(2
.88g、11.0mmol)を添加し、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。次
いでCBr4(3.64g、11.0mmol)を、0℃で混合物に数回に分けて添加し
た。得られた混合物をRTに温め、30分撹拌し、真空内で濃縮した。粗生成物を、シリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(30〜50%EA/PE)によって精製し
て、所望の生成物である3−(1−ブロモエチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキ
ノリン−1(2H)−オン4103(1.8g、収率91%)を白色固体として得た。
(436mg、2mmol)の無水DMF(10mL)中撹拌溶液に、NaH(鉱油中6
0%、77mg、2mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。3−(1−ブロモ
エチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン4104(70
0mg、2mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、氷水(200mL)に注ぎ、
酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混合有機層をブライン(20mL)で洗浄し、
Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(10〜50%MeOH/DCM)によって精製して、生
成物である8−メチル−3−(1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−
9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−
オン4105(500mg、収率51%)を白色固体として得た。
リン−6−イルアミノ)エチル)−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン41
05(180mg、0.36mmol)を、MeOH(HCl)(50mL)に溶解し、
2時間撹拌した。NaHCO3水溶液を反応混合物に添加し、pH値を9に調節した。次
いで混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である3−(1−(9H−
プリン−6−イルアミノ)エチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2
H)−オン4106(80mg、収率54%)を黄色固体として得た。
−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]
ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェニルリン酸二水素の合成
スキーム27.3−(4−アミノ−1−((8−メチル−1−オキソ−2−o−トリル
−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]
ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェニルリン酸二水素(化合物4903)の合成
を記載する。
ロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキ
ノリン−1(2H)−オン4301(250mg、0.5mmol)を、暗室で(アルミ
ニウムホイルでカバーした)丸底フラスコ中、無水THF(15mL)に溶解し、アルゴ
ン雰囲気下で0℃に冷却した。CBr4(498mg、1.5mmol)を添加し、その
後亜リン酸ジエチル(129μL、1.0mmol)およびトリエチルアミン(417μ
L、1.5mmol)を添加した。得られた混合物を、暗室内で16時間、0℃〜RTで
撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルとブラインに分離した。有機層をNa2SO4で
乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって、メタノールおよびジクロロメタンで溶離して精製して、所望の生成物である3−
(4−アミノ−1−((8−メチル−1−オキソ−2−o−トリル−1,2−ジヒドロイ
ソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル
)−5−フルオロフェニルジエチルホスフェート4302(200mg、収率62%)を
オフホワイト色の固体として得た。
ドロイソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3
−イル)−5−フルオロフェニルジエチルホスフェート4302(170mg、0.26
mmol)を、無水CH3CN(5mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却した
。TMSBr(0.34mL、2.64mmol)を、シリンジを介してゆっくり添加し
、得られた混合物を、0℃〜RTで16時間撹拌した。LC−MSは、少量の出発材料が
残っていることを示し、追加量のTMSBr(0.1mL)を添加し、RTで5時間撹拌
した。LC−MSは、完全な変換を示した。混合物を真空内で濃縮し、残渣をEt2O(
10mL)およびH2O(0.5mL)に溶解し、30分間撹拌した。混合物を真空内で
濃縮して、所望の生成物である3−(4−アミノ−1−((8−メチル−1−オキソ−2
−o−トリル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[
3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェニルリン酸二水素4903(1
40mg、収率91%)を得た。
およびp110γの発現および阻害アッセイ
クラスIのPI3−Kは、購入することができ(p110α/p85α、p110β/
p85α、p110δ/p85αはUpstateから、p110γはSigmaから)
、または過去に記載の通り発現させることができる(Knightら、2004年)。I
C50値は、脂質キナーゼ活性のための標準のTLCアッセイ(以下に記載)またはハイ
スループット膜捕捉アッセイのいずれかを使用して測定される。キナーゼの反応は、キナ
ーゼ、阻害剤(2%DMSO最終濃度)、バッファー(25mMのHEPES、pH7.
4、10mMのMgCl2)および新しく超音波処理したホスファチジルイノシトール(
100μg/ml)を含有する反応混合物を調製することによって実施される。反応は、
10μCiのγ−32P−ATPを含有するATPを添加して、最終濃度10〜100μ
Mにすることによって開始し、室温に5分間静置して進行させる。次いでTLC分析のた
めに、1NのHCl105μlに次いでCHCl3:MeOH(1:1)160μlを添
加することによって、反応を完了させる。二相混合物をボルテックスし、手短に遠心分離
にかけ、CHCl3で事前にコーティングしたゲル搭載ピペットチップを使用して、有機
相を新しい管に移す。この抽出物を、TLCプレート上にスポットし、n−プロパノール
:1M酢酸の65:35溶液中で3〜4時間展開する。次いでTLCプレートを乾燥させ
、リン酸イメージャー(phosphorimager)スクリーン(Storm、Am
ersham)に曝露させ、定量化する。各化合物について、キナーゼ活性を、試験した
最高濃度(一般に200μM)からの2倍希釈である10〜12の阻害剤濃度で測定する
。著しい活性を示す化合物について、IC50の決定を2〜4回反復し、報告値をこれら
の独立な測定の平均値とする。
る。市販のキットまたは系を使用して、それに限定されるものではないが、PI3−キナ
ーゼα、β、δおよびγを含むPI3−Kの阻害剤および/またはアゴニストをスクリー
ニングすることができる。例示的な系は、Upstate製のPI3−キナーゼ(ヒト)
HTRF(商標)アッセイである。このアッセイは、製造者によって提案されている手順
に従って実施することができる。簡潔には、このアッセイは時間分解FRETアッセイで
あり、これはPI3−Kの活性によって形成されたPIP3産物を間接的に測定するもの
である。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート(例えば、384ウェルマイクロタ
イタープレート)内で実施される。総反応体積は、1ウェル当たり約20ulである。第
1ステップでは、各ウェルに20%ジメチルスルホキシド中試験化合物を2ul入れ、最
終濃度を2%DMSOにする。次に、1ウェル当たりキナーゼ/PIP2混合物約14.
5ul(1×反応バッファーで希釈)を添加して、最終濃度をキナーゼ0.25〜0.3
ug/mlおよび10uMのPIP2にする。プレートを封止し、室温で15分間インキ
ュベートする。反応を開始するために、1ウェル当たりATP3.5ul(1×反応バッ
ファーで希釈)を添加して、最終濃度を10uMのATPにする。プレートを封止し、室
温で1時間インキュベートする。1ウェル当たり停止溶液5ulを添加することによって
反応を停止し、次いで1ウェル当たり検出ミックス5ulを添加する。プレートを封止し
、室温で1時間インキュベートし、次いで適切なプレートリーダーで読み取る。データを
分析し、GraphPad Prism 5を使用してIC50を得る。
Ablキナーゼに対する本発明の1つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる
。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl
2、200μMのATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)およびBSA0.5mg
/mLを含むアッセイにおいて、組換え完全長AblまたはAbl(T315I)(Up
state)に対して3重にアッセイすることができる。最適化Ablペプチド基質EA
IYAAPFAKKKを、ホスホアクセプター(phosphoacceptor)(2
00μM)として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによ
って完了させ、それを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シー
トを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
Hckキナーゼに対する本発明の1つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる
。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl
2、200μMのATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)およびBSA0.5mg
/mLを含むアッセイにおいて、組換え完全長Hckに対して3重にアッセイすることが
できる。最適化Srcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFKKKを、ホスホア
クセプター(200μM)として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポッ
トすることによって完了させ、それを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜
10分)。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化す
る。
IR受容体キナーゼに対する本発明の1つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠
如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することがで
きる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMg
Cl2、10mMのMnCl2、200μMのATP(2.5μCiのγ−32P−AT
P)およびBSA0.5mg/mLを含むアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キ
ナーゼドメイン(Upstate)に対して3重にアッセイすることができる。ポリE−
Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上に
スポットすることによって完了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(約
6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージン
グによって定量化する。
Srcキナーゼに対する本発明の1つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる
。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl
2、200μMのATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)およびBSA0.5mg
/mLを含むアッセイにおいて、組換え完全長SrcまたはSrc(T338I)に対し
て3重にアッセイすることができる。最適化Srcファミリーキナーゼペプチド基質EI
YGEFKKKを、ホスホアクセプター(200μM)として使用する。反応を、リン酸
セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを0.5%リン酸で洗浄
する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イ
メージングによって定量化する。
DNAKキナーゼに対する本発明の1つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如
は、当技術分野で公知の任意の手順に従って測定することができる。DNA−PKは、P
romegaから購入することができ、DNA−PKアッセイ系(Promega)を使
用して、製造者の指示に従ってアッセイすることができる。
mTorに対する本発明の1つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技
術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明
細書に記載の化合物を、50mMのHEPES、pH7.5、1mMのEGTA、10m
MのMgCl2、2.5mM、0.01%Tween、10μMのATP(2.5μCi
のγ−32P−ATP)およびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えmT
OR(Invitrogen)に対して試験することができる。ラット組換えPHAS−
1/4EBP1(Calbiochem、2mg/mL)を基質として使用する。反応を
、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを1MのNaCl/1
%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、移行した放射
能を、リン酸イメージングによって定量化する。
明細書に開示のmTORの阻害剤を試験するために、Invitrogen’s Lan
thaScreen(商標)キナーゼアッセイを使用することができる。このアッセイは
、時間分解FRETプラットフォームであり、これはmTORキナーゼによって、GFP
標識化4EBP1のリン酸化を測定するものである。キナーゼ反応は、白色384ウェル
マイクロタイタープレートで実施する。総反応体積は、1ウェル当たり20ulであり、
反応バッファーの組成は、50mMのHEPES、pH7.5、0.01%ポリソルベー
ト20、1mMのEGTA、10mMのMnCl2および2mMのDTTである。第1ス
テップでは、20%ジメチルスルホキシド中試験化合物2ulを各ウェルに入れ、最終濃
度を2%DMSOにする。次に、1ウェル当たり、反応バッファーで希釈したmTOR8
ulを添加して、最終濃度を60ng/mlにする。反応を開始するために、1ウェル当
たりATP/GFP−4EBP1混合物(反応バッファーで希釈する)10ulを添加し
て、最終濃度を10uMのATPおよび0.5uMのGFP−4EBP1にする。プレー
トを封止し、室温で1時間インキュベートする。1ウェル当たり、Tb−抗pT46 4
EBP1抗体/EDTA混合物(TR−FRETバッファーで希釈)10ulを添加して
、最終濃度を1.3nM抗体および6.7mMのEDTAにすることによって、反応を停
止する。プレートを封止し、室温で1時間インキュベートし、次いでLanthaScr
een(商標)TR−FRETに合わせて設定したプレートリーダーで読み取る。データ
を分析し、GraphPad Prism 5を使用してIC50を得る。
VEGF受容体に対する本発明の1つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる
。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl
2、0.1%のBME、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)および
BSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えKDR受容体キナーゼドメイン(I
nvitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma、2mg
/mL)を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによっ
て完了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10
分)。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
EphB4に対する本発明の1つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当
技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本
明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、
0.1%のBME、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)およびBS
A3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えEphrin受容体B4キナーゼドメイ
ン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma、
2mg/mL)を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすること
によって完了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5
〜10分)。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化
する。
EGFRキナーゼに対する本発明の1つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如
は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができ
る。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgC
l2、0.1%のBME、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)およ
びBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えEGF受容体キナーゼドメイン(
Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma、2m
g/mL)を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによ
って完了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜1
0分)。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する
。
KITキナーゼに対する本発明の1つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる
。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl
2、1mMのDTT、10mMのMnCl2、10μMのATP(2.5μCiのμ−3
2P−ATP)およびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えKITキナー
ゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Si
gma、2mg/mL)を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポット
することによって完了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、そ
れぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによっ
て定量化する。
RETキナーゼに対する本発明の1つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる
。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl
2、2.5mMのDTT、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)およ
びBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えRETキナーゼドメイン(Inv
itrogen)に対して試験することができる。最適化Ablペプチド基質EAIYA
APFAKKKを、ホスホアクセプター(200μM)として使用する。反応を、リン酸
セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを0.5%リン酸で洗浄
する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イ
メージングによって定量化する。
PDGFRキナーゼに対する本発明の1つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠
如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することがで
きる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMg
Cl2、2.5mMのDTT、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)
およびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えPDG受容体キナーゼドメイ
ン(Invitrogen)に対して試験することができる。最適化Ablペプチド基質
EAIYAAPFAKKKを、ホスホアクセプター(200μM)として使用する。反応
を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを0.5%リ
ン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、移行した放射能を
、リン酸イメージングによって定量化する。
イ
FLT−3キナーゼに対する本発明の1つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠
如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することがで
きる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMg
Cl2、2.5mMのDTT、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)
およびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えFLT−3キナーゼドメイン
(Invitrogen)に対して試験することができる。最適化Ablペプチド基質E
AIYAAPFAKKKを、ホスホアクセプター(200μM)として使用する。反応を
、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを0.5%リン
酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、移行した放射能を、
リン酸イメージングによって定量化する。
TIE2キナーゼに対する本発明の1つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如
は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができ
る。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgC
l2、2mMのDTT、10mMのMnCl2、10μMのATP(2.5μCiのγ−
32P−ATP)およびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えTIE2キ
ナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(
Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポ
ットすることによって完了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回
、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングに
よって定量化する。
B細胞の活性化および増殖を阻害する1つまたは複数の対象化合物の能力を、当技術分
野で公知の標準の手順に従って決定する。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するインビ
トロ細胞増殖アッセイを確立する。アッセイは、Alamar Blue還元を使用して
、96ウェルマイクロタイタープレートで実施する。Balb/c脾臓B細胞を、Fic
oll−Paque(商標)PLUS勾配で精製し、その後MACS B細胞単離キット
(Miletenyi)を使用して磁気細胞を分離する。細胞を、B細胞培地(RPMI
+10%FBS+Penn/Strep+50uMのbME+5mMのHEPES)中、
90ulとして細胞50,000個/ウェルで蒔く。本明細書に開示の化合物を、B細胞
培地で希釈し、体積10ulで添加する。プレートを、37Cおよび5%CO2(最終濃
度0.2%DMSO)で30分間インキュベートする。次いで、LPS10ug/mlま
たはF(ab’)2Donkey抗マウスIgM5ug/mlのいずれかと、2ng/m
lの組換えマウスIL4を含有するB細胞刺激カクテル50ulを、B細胞培地に添加す
る。プレートを、37℃および5%CO2で72時間インキュベートする。体積15uL
のAlamar Blue試薬を各ウェルに添加し、プレートを37Cおよび5%CO2
で5時間インキュベートする。Alamar Blue蛍光物質(fluoresce)
を、560Ex/590Emで読み取り、IC50またはEC50値を、GraphPa
d Prism 5を使用して算出する。
腫瘍細胞系の増殖を阻害する1つまたは複数の対象化合物の能力を、当技術分野で公知
の標準の手順に従って決定する。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するために、インビ
トロ細胞増殖アッセイを実施することができる。アッセイは、Alamar Blue還
元を使用して、96ウェルマイクロタイタープレートで実施する。ヒト腫瘍細胞系を、A
TCC(例えば、MCF7、U−87MG、MDA−MB−468、PC−3)から得、
T75フラスコ中で増殖集密させ、0.25%トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞
培地(DMEM+10%FBS)で1回洗浄し、腫瘍細胞培地中、90ulとして細胞5
,000個/ウェルで蒔く。本明細書に開示の化合物を、腫瘍細胞培地で希釈し、体積1
0ulで添加する。プレートを、37Cおよび5%CO2で72時間インキュベートする
。体積10uLのAlamar Blue試薬を各ウェルに添加し、プレートを37Cお
よび5%CO2で3時間インキュベートする。Alamar Blue蛍光物質を、56
0Ex/590Emで読み取り、IC50値を、GraphPad Prism 5を使
用して算出する。
本明細書に記載の化合物を、ヒトおよびマウス腫瘍モデルのパネルで評価することがで
きる。
1.臨床から得る卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立する。腫瘍生検を、患者から取り出
す。
持するヌードマウスに投与する。
A2780Taxは、パクリタキセルに耐性のあるヒト卵巣癌モデルである。これは、
細胞をパクリタキセルおよびベラパミル、MDR拮抗薬(reversal agent
)と共にインキュベートすることによって、感受性患者A2780系から得る。その耐性
機構は、非MDR関連であることが示されており、βチューブリンタンパク質をコードす
る遺伝子における突然変異に起因するものである。
ウスに投与することができる。
HCT116/VM46は、感受性HCT116親系から発症したMDR耐性結腸癌で
ある。ヌードマウスでインビボ増殖したHCT116/VM46は、パクリタキセルに対
して一貫して高い耐性を示している。
ウスに投与することができる。
M5076は、本質的にインビボでパクリタキセルに不応性であるマウス線維肉腫であ
る。
ウスに投与することができる。
または本明細書に記載のモデルを含む当技術分野で公知の任意の他のモデルにおいて、他
の治療剤と組み合わせてインビボで使用することができる。
1つまたは複数の対象化合物の安定性を、当技術分野で公知の標準手順に従って決定す
る。例えば、1つまたは複数の対象化合物の安定性は、インビトロアッセイによって確立
される。特に、肝臓からのマウス、ラットまたはヒトミクロソームと反応する場合の、1
つまたは複数の対象化合物の安定性を測定するインビトロミクロソーム安定性アッセイが
確立される。ミクロソームと化合物の反応は、1.5mLのエッペンドルフ管中で実施さ
れる。各管に、10.0mg/mlのNADPH0.1μL;20.0mg/mlのマウ
ス、ラットまたはヒト肝臓ミクロソーム75μL;0.2Mリン酸緩衝液0.4μLおよ
びddH2O425μLを入れる。陰性対照(NADPHなし)の管に、20.0mg/
mlのマウス、ラットまたはヒト肝臓ミクロソーム75μL;0.2Mリン酸緩衝液0.
4μLおよびddH2O525μLを入れる。反応は、10.0mMの試験化合物1.0
μLを添加することによって開始する。反応管を、37℃でインキュベートする。反応の
0、5、10、15、30および60分において、冷却メタノール300μLを入れた新
しいエッペンドルフ管に、サンプル100μLを収集する。サンプルを15,000rp
mで遠心分離にかけて、タンパク質を除去する。遠心分離にかけたサンプルの上清を、新
しい管に移す。ミクロソームと反応した後の安定な化合物の上清中濃度を、液体クロマト
グラフィー/質量分析(LC−MS)によって測定する。
血漿中の1つまたは複数の対象化合物の安定性を、当技術分野で公知の標準手順に従っ
て決定する。例えば、Rapid Commun. Mass Spectrom.、1
0巻:1019〜1026頁参照。以下の手順は、ヒトの血漿を使用するHPLC−MS
/MSアッセイであり、サル、イヌ、ラットおよびマウスを含む他の種も利用可能である
。冷凍したヘパリン化ヒト血漿を冷却水浴中で解凍し、使用前に10分間、4℃において
2000rpmでスピンする。原液400μMからの対象化合物を、事前に温めた一定分
量の血漿に添加して、試験化合物5μMおよび0.5%DMSOを含有する最終アッセイ
体積400μL(または半減期の決定のために800μL)を得る。反応物を、37℃で
0分および60分間、または半減期の決定のために37Cで0、15、30、45および
60分間、振とうしながらインキュベートする。インキュベーション混合物50μLを氷
冷アセトニトリル200μLに移すことによって反応を停止し、5分間振とうすることに
よって混合する。サンプルを6000×gで15分間、4℃において遠心分離にかけ、上
清120μLを取り出して清浄な管に入れる。次いでサンプルを蒸発乾固させ、HPLC
−MS/MSによる分析のために提示する。
る低血漿安定性のプロポキシカインおよびもう一方の化合物である中程度の血漿安定性の
プロパンテリン、これらの試験化合物と同時に試験する。
、(RP)HPLC−MS/MSによって、選択された反応モニタリング(SRM)を使
用して分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、C1
2、2×20mmのミックスモードカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応
するピーク領域を、HPLC−MS/MSによって記録する。60分後に残っている親化
合物対時間0における残量の比をパーセントで表し、血漿安定性として報告する。半減期
の決定の場合、半減期は、残っている化合物(%)対時間の対数曲線の最初の線形範囲の
傾斜から推定し、一次速度則を推測する。
1つまたは複数の対象化合物の化学安定性は、当技術分野で公知の標準の手順に従って
決定する。以下に、対象化合物の化学安定性を確定するための例示的手順を詳説する。化
学安定性のアッセイに使用される初期(default)バッファーは、pH7.4のリ
ン酸緩衝食塩水(PBS)であるが、他の適切なバッファーを使用することができる。原
液100μMからの対象化合物を、一定分量のPBSに添加して(二重に)、試験化合物
5μMおよび1%DMSOを含有する最終アッセイ体積400μLを得る(半減期の決定
のためには、サンプル総体積700μLを調製する)。反応物を、37℃で0分および2
4時間、振とうしながらインキュベートし、半減期の決定のために、サンプルを0、2、
4、6および24時間インキュベートする。インキュベーション混合物100μLを氷冷
アセトニトリル100μLにすぐに添加することによって反応を停止し、5分間ボルテッ
クスする。次いでサンプルを、HPLC−MS/MSによる分析まで−20℃で保存する
。所望の場合、問題とする対象化合物は24時間にわたってかなり加水分解されるので、
対照化合物またはクロラムブシルなどの参照化合物(5μM)を、この化合物と同時に試
験する。サンプルを、(RP)HPLC−MS/MSによって、選択された反応モニタリ
ング(SRM)を使用して分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナ
リLCポンプ、C12、2×20mmのミックスモードカラムおよび勾配プログラムから
なる。分析物に対応するピーク領域を、HPLC−MS/MSによって記録する。24時
間後に残っている親化合物対時間0における残量の比をパーセントで表し、化学安定性と
して報告する。半減期の決定の場合、半減期は、残っている化合物(%)対時間の対数曲
線の最初の線形範囲の傾斜から推定し、一次速度則を推測する。
それに限定されるものではないが、L6筋芽細胞、B−ALL細胞、B細胞、T細胞、
白血病細胞、骨髄細胞、p190形質導入細胞、philladelphiaクロモソー
ム陽性細胞(Ph+)およびマウス胎児線維芽細胞を含むAkt/mTOR経路の成分を
含む細胞を、一般に、ウシ胎児血清および/または抗生物質を補充したDMEMなどの細
胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。
に、前記細胞を終夜血清不足にし、本明細書に開示の1つまたは複数の化合物または約0
.1%のDMSOで約1分間〜約1時間インキュベートした後、インスリン(例えば10
0nM)で約1分間〜約1時間刺激を与える。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウムなどの洗
浄剤およびプロテアーゼ阻害剤(例えばPMSF)を含有する氷冷溶解バッファーに入れ
ることによって溶解する。細胞を溶解バッファーと接触させた後、溶液を手短に超音波分
解し、遠心分離によって清浄にし、SDS−PAGEによって分離し、ニトロセルロース
またはPVDFに移し、ホスホ−Akt S473、ホスホ−Akt T308、Akt
およびβ−アクチンに対する抗体(Cell Signaling Technolog
ies)を使用して、免疫ブロッティングする。
激性リン酸化を阻害することを示す。あるいは、本明細書に開示の幾つかの化合物はさら
に、T308においてAktのインスリン刺激性リン酸化を阻害する。かかるクラスの化
合物は、ラパマイシンよりも効果的にAktを阻害することができ、mTORC2阻害剤
またはPI3KもしくはAktなどの上流キナーゼの阻害剤であることを示すことができ
る。
PI3K/Akt/mTorシグナル伝達は、phosflow法(Methods
Enzymol.2007年;434:131〜54頁)を使用して血球中で測定する。
この方法の利点は、それが生来単一細胞アッセイであり、したがって集団平均ではなく細
胞の異種性を検出し得ることである。これによって、他のマーカーによって定義された様
々な集団におけるシグナル伝達状態を同時に区別(dinstinction)すること
ができる。Phosflowは、かなり定量的でもある。本明細書に開示の1つまたは複
数の化合物の効果を試験するために、未分化脾細胞または末梢血単核細胞を抗CD3で刺
激して、T細胞受容体シグナル伝達を開始する。次いで細胞を固定し、表面マーカーおよ
び細胞内リンタンパク質のために染色する。本明細書に開示の阻害剤は、Akt−S47
3およびS6の抗CD3媒介性リン酸化を阻害する一方、ラパマイシンはS6リン酸化を
阻害し、試験条件下でAktリン酸化を強化すると予期される。
キナーゼ阻害剤で15分間インキュベートした後、抗κ軽鎖抗体(Fab’2フラグメン
ト)を使用して刺激を与えて、T細胞受容体(TCR)(抗CD3と2次抗体)またはB
細胞受容体(BCR)を架橋する。約5分および15分後、サンプルを固定し(例えば、
冷却した4%パラホルムアルデヒド)、phosflowのために使用する。表面染色を
用いて、当技術分野で公知の細胞表面マーカーを対象とした抗体を使用して、TおよびB
細胞を区別する。次いで、AktおよびS6などのキナーゼ基質のリン酸化レベルを、固
定細胞をこれらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識化抗体でインキュ
ベートすることによって測定する。次いで、細胞集団をフローサイトメトリーによって分
析する。
p190BCR−Ablレトロウイルスで新しく形質転換したマウスの骨髄細胞(本明
細書では、p190形質導入細胞と呼ぶ)を、約7日間、約30%血清中組換えヒトIL
−7を含むM3630メチルセルロース培地中、様々な薬物の組合せの存在下で蒔き、形
成したコロニーの数を、顕微鏡下で目視検査によって計数する。
iaクロモソーム陽性(Ph+)および陰性(Ph−)の患者から得る。生存細胞を単離
し、CD19+CD34+B細胞前駆体のために濃縮する。終夜液体培養した後、サイト
カイン(IL−3、IL−6、IL−7、G−CSF、GM−CSF、CF、Flt3リ
ガンドおよびエリスロポエチン)および本開示のいずれかの化合物と組み合わせた様々な
濃度の公知の化学療法剤を補充したmethocult GF+H4435、Stem
Cell Tehcnologies)に、細胞を蒔く。コロニーを、顕微鏡検査によっ
て12〜14日後に計数する。この方法は、付加的または相乗的活性の証拠について試験
するために使用することができる。
レシピエントである雌マウスに、γ源からそれぞれ約5Gyで、約4時間離して2回の
投与で致死的放射線を照射する。2回目の放射線投与の約1時間後、マウスに約1×10
6個の白血病細胞(例えば、Ph+ヒトもしくはマウス細胞、またはp190形質導入骨
髄細胞)を静脈注射する。これらの細胞を、3〜5週齢のドナーマウスからの放射線防護
線量の約5×106個の正常な骨髄細胞と一緒に投与する。レシピエントに、水に入れた
抗生物質を与え、毎日モニターする。約14日後に罹患したマウスを安楽死させ、リンパ
器官を分析のために回収する。キナーゼ阻害剤の処理は、白血病細胞注射の約10日後に
開始し、マウスが罹患するまでまたは移植後最大約35日まで、毎日継続する。阻害剤は
、経口洗浄によって与える。
hCD4抗体と接触させ、フローサイトメトリーによって計数する。この方法を使用して
、試験条件下で、公知の化学療法剤(例えばGleevec)のみを用いた処理と比較し
て、公知の化学療法剤と組み合わせた本明細書に開示の1つまたは複数の化合物の相乗効
果によって、白血病血球計数が著しく低減することを示すことができる。
B細胞におけるPI3Kシグナル伝達に対抗する阻害性受容体FcγRIIbをもたな
いマウスは、高い浸透度の狼瘡を発症する。FcγRIIbノックアウトマウス(R2K
O、Jackson Labs)は、幾人かの狼瘡の患者がFcγRIIbの発現または
機能の低下を示す場合、ヒト疾患の有効なモデルとみなされる(S. Bollandお
よびJ.V. Ravtech 2000年、Immunity 12巻:277〜28
5頁)。
を伴って狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体RAD00
1(LC Laboratoriesから利用可能)をベンチマーク化合物として使用し
、経口投与する。この化合物は、B6.Sle1z.Sle3zモデルにおける狼瘡症候
を緩和することが示されている(T. Wuら、J. Clin Invest.117
巻:2186〜2196頁)。
月において約2カ月処理する。マウスに、ビヒクル、RAD001を約10mg/kgま
たは本明細書に開示の化合物を約1mg/kg〜約500mg/kgの用量で投与する。
およそ試験期間の間中、血液および尿サンプルを得、抗核抗体(血清の希釈物中)または
タンパク質濃度(尿中)について試験する。血清を、ELISAによって、抗ssDNA
および抗dsDNA抗体についても試験する。動物を60日目に安楽死させ、脾臓重量お
よび腎臓疾患を測定するために、組織を回収する。糸球体腎炎を、H&Eで染色した腎臓
切片で評価する。処理停止後約2カ月間、同じエンドポイントを使用して他の動物を試験
する。
が、狼瘡疾患モデルマウスにおける狼瘡症候の発症を抑制または遅延し得ることを示すこ
とができる。
雌のレシピエントマウスに、γ線源から致死的放射線を照射する。放射線投与の約1時
間後、初期継代のp190形質導入培養物から約1×106個の白血病細胞をマウスに注
射する(例えば、Cancer Genet Cytogenet.2005年8月、1
61巻(1号):51〜6頁に記載の通り)。これらの細胞は、3〜5週齢のドナーマウ
スからの、放射線防護線量の約5×106個の正常な骨髄細胞と一緒に投与される。レシ
ピエントに、抗体を水に入れて与え、毎日モニターする。約14日後に罹患したマウスを
安楽死させ、フローサイトメトリーおよび/または磁気濃縮(magnetic enr
ichment)のために、リンパ器官を回収する。処理は、およそ10日目に開始し、
マウスが罹患するまでまたは移植後最長約35日後まで、毎日継続する。薬物を強制経口
(p.o.)によって与える。パイロット実験では、治癒性はないが、白血病の発症を約
1週間以下遅延する用量の化学治療剤を同定し、対照をビヒクル処理し、またはこのモデ
ルにおける白血病誘発を遅延するが治癒しないことが既に示されている化学療法剤(例え
ば、イマチニブ約70mg/kg毎日2回)で処理する。第1相では、eGFPを発現す
るp190細胞を使用し、死後分析は、骨髄、脾臓およびリンパ節(LN)における白血
病細胞のパーセンテージのフローサイトメトリーによる計数に限定される。第2相では、
ヒトCD4の無尾形態を発現するp190細胞を使用し、死後分析は、hCD4+脾臓か
らの細胞を磁気分類し、その後非常に重要なシグナル伝達エンドポイントであるpAkt
−T308およびS473;pS6およびp4EBP−1の免疫ブロット分析を行うこと
を含む。免疫ブロット検出のための対照として、分類した細胞を、溶解前の本開示の阻害
剤のキナーゼ阻害剤の存在下、またはそれなしにインキュベートする。場合によって「p
hosflow」を使用して、事前の分類なしに、hCD4依存性細胞におけるpAkt
−S473およびpS6−S235/236を検出する。これらのシグナル伝達試験は、
例えば薬物処理したマウスが35日目の時点で臨床的白血病を発症していなかった場合に
特に有用である。生存についてのカプラン−マイヤープロットを作成し、当技術分野で公
知の方法に従って統計的分析を実施する。p190細胞からの結果を、別個に累積的に分
析する。
週全てのマウスから得る。血漿を、薬物濃度測定のために使用し、細胞を白血病マーカー
(eGFPまたはhCD4)および本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについ
て分析する。
合物が、白血病細胞の増殖を阻害するために使用し得ることを示すことができる。
目の上皮細胞を、死後死後5日以内に、Optisol(Bausch and Lo
mb、カリフォルニア州アーバイン)中、冷却保存条件下で保存していた角膜から、また
は生存ドナーからの角膜生検から得る。組織をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、37℃で
30分間、Dispase II(Roche Diagnostics、Basel、
スイス)でインキュベートし、上皮表面を穏やかにこすって、下にある角膜実質から上皮
を分離する。次いで、分離した上皮をインキュベートし、ピペットでトリプシン−エチレ
ンジアミンテトラ酢酸に入れて、単一細胞懸濁液を得る。次いで、トリプシンを角膜上皮
培地で中和する。角膜上皮培地は、10%照射ウシ胎児血清、ヒドロコルチゾン0.4μ
g/mL、コレラ毒素0.1nmol、組換えヒトインスリン5μg/mLおよび上皮増
殖因子10ng/mLを入れた、2:1の比のダルベッコ改変イーグル培地:F12基本
培地、ならびに抗菌剤としてのペニシリン(100IU/mL)、ストレプトマイシン(
100μg/mL)およびアムホテリシンB(0.25μg/mL)から構成する。80
%集密に達した後、細胞を、1:4の比で継代することによって維持する。目の上皮細胞
を、試験化合物を細胞に接触させ、市販のMTTアッセイ(Promega)を使用して
生存率についてアッセイすることによって、増殖または毒性の阻害についてスクリーニン
グする。
全ての組織を、試験前10日未満の間、保存培地(Optisol;Chiron V
ision、カリフォルニア州アーバイン)中4℃で維持する。組織を、ゲンタマイシン
50mg/mLおよびアムホテリシンB1.25mg/mLを入れたDMEMで3回すす
ぐ。角膜中央を、8mm直径のトレフィンによって取り出す。その後、デスメ膜および角
膜内皮細胞を、解剖用顕微鏡下で末梢角強膜組織の後部表面から剥がし、補充ホルモン上
皮培地(SHEM)中コラゲナーゼA2mg/mL(5%FBS、0.5%ジメチルスル
ホキシド、マウスEGF2ng/mL、インスリン5μg/mL、トランスフェリン5μ
g/mL、セレニウム5ng/mL、ヒドロコルチゾン0.5μg/mL、1nMコレラ
毒素、ゲンタマイシン50μg/mLおよびアムホテリシンB1.25μg/mLを補充
した等体積のHEPES−緩衝DMEMおよびHam’s F12から構成されている)
で、37℃において1.5〜16時間消化する。消化後、形成したHCECが凝集し、そ
れを2000rpmにおいて3分間遠心分離にかけることによって収集して、消化液を除
去する。対照として、デスメ膜の一片も、10mg/mLのSHEM中Dispase
IIおよびトリプシン/EDTA中で最大3時間消化する。
得られたHCECの凝集体を、完全補充したKSFM(保存培地1)、KSFM補充し
たDMEM/F12(保存培地2)またはFBSなしにSHEM補充したDMEM/F1
2(保存培地3)中で保存する。全てのこれらの培地は血清を含まず、中でも主な差異の
1つがカルシウム濃度であり、これは保存培地1で0.09mMであるが、保存培地2お
よび3では1.05mMである。HCEC凝集体を、組織培養インキュベーター中37℃
で最大3週間保存する。細胞生存率を決定し(生存および死亡アッセイ;Invitro
gen)、SHEM中でそれらを継代することによっても評価する。
次いで、得られたHCEC凝集体を、消化直後または保存培地での保存期間後のいずれ
かにおいて、プラスチック皿上でbFGF40ng/mL、BPE0.1mg/mLおよ
びNGF20ng/mLなどの追加の増殖因子を含む、またはそれらを含まないSHEM
中、37℃および5%CO2の下で培養する。培地は、2〜3日ごとに変える。幾つかの
HCEC凝集体を、37℃において10分間、トリプシン/EDTAで前処理して、前述
の培養前に内皮細胞を解離する。
HCEC凝集体をOCTに包埋し、凍結切片法にかける。低温切片4μmを室温(RT
)で30分間空気乾燥させ、−20℃において10分間、冷却アセトンで固定する。免疫
染色に使用する切片を、PBSで再水和し、0.2%Triton X−100中で10
分間インキュベートする。PBSで3回、それぞれ5分間すすぎ、2%BSAで事前イン
キュベーションして非特異的染色を遮断した後、切片を、抗ラミニン5、タイプIVコラ
ーゲン、パールカン、ZO−1およびコネキシン43(全て1:100)抗体で1時間イ
ンキュベートする。PBSで3回、15分間洗浄した後、切片をFITC結合した第2抗
体(1:100のヤギ抗ウサギまたは抗マウスIgG)で45分間インキュベートする。
PBSでさらに3回、それぞれ10分間洗浄した後、それらをヨウ化プロピジウム(1:
1000)またはHoechst33342(10μg/mL)で対比染色し、次いでa
ntifade溶液を入れ、蛍光顕微鏡で分析する。24ウェルプレートまたはチャンバ
ースライドで培養したHCECを、RTで15分間、4%パラホルムアルデヒドで固定し
、抗ZO−1およびコネキシン43抗体で直前に記載のように染色する。Ki67の免疫
組織化学的染色のために、内因性ペルオキシダーゼ活性を、0.6%過酸化水素によって
10分間遮断する。非特異的染色を、1%正常ヤギ血清によって30分間遮断する。次い
で、細胞を抗Ki67抗体(1:100)で1時間インキュベートする。PBSで3回、
15分間洗浄した後、細胞をビオチン化ウサギ抗マウスIgG(1:100)で30分間
インキュベートし、その後ABC試薬で30分間インキュベートする。反応生成物を、D
ABで5分間生じさせ、光学顕微鏡によって調べる。
細胞生存率およびターミナルデオキシリボヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介性F
ITC結合dUTPニック末端DNA標識(TUNEL)アッセイを使用して、それぞれ
生存細胞およびアポトーシス細胞を決定する。HCEC凝集体を、細胞生存率アッセイ試
薬で、RTにおいて15分間インキュベートする。生存細胞を、細胞質の緑色蛍光染色に
よって区別し、死滅細胞は、核を赤色蛍光で染色する。TUNELアッセイは、製造者の
指示に従って実施する。簡潔には、HCEC凝集体の断面を、RTにおいて20分間、4
%パラホルムアルデヒドで固定し、1%Triton X−100を透過する。次いでサ
ンプルを、切れ目を入れた3’−ヒドロキシルDNA末端を修復するために、外因性Td
Tおよびフルオレセイン結合したdUTPで、37℃において60分間インキュベートす
る。細胞を、陽性対照としてDNase Iで処理し、陰性対照細胞を、rTdT酵素を
含まないバッファーでインキュベートする。アポトーシス核を、緑色蛍光で標識化する。
目を、それらの赤道に沿って半分に切断し、当技術分野で公知の標準法に従って、神経
網膜を緩衝生理食塩水中で目の前部から切開する。簡潔には、網膜、毛様体および硝子体
を、目の前半分から無傷で切除し、網膜を、透明な硝子体から穏やかに分離する。それぞ
れの網膜をパパインで解離し(Worthington Biochemical Co
rporation、ニュージャージー州レイクウッド)、その後ウシ胎児血清(FBS
)で不活化し、DNaseI134Kunitz単位/mlを添加する。酵素的に解離し
た細胞を粉砕し、遠心分離によって収集し、インスリン25μg/ml、トランスフェリ
ン100μg/ml、60μMプトレッシン、30nMセレニウム、20nMプロゲステ
ロン、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/ml、0.05Mの
Hepesおよび10%FBSを含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/F
12培地(Gibco BRL、Invitrogen Life Technolog
ies、カリフォルニア州カールスバッド)に再懸濁する。解離した一次網膜(reti
na l)細胞を、ポリ−D−リシン−およびマトリゲル−(BD、ニュージャージー州
フランクリンレイクス)でコーティングしたガラスカバースリップ上に蒔き、それを24
ウェル組織培養プレート(Falcon Tissue Culture Plates
、Fisher Scientific、ペンシルベニア州ピッツバーグ)に置く。細胞
を、培養下で37℃および5%CO2において5日〜1カ月間、培地(わずか1%のFB
Sを含むことを除き前述の通り)0.5ml中で維持する。
網膜神経細胞を、1、3、6および8週間、本発明の試験化合物の存在下およびそれな
しに培養し、細胞を各時点で免疫細胞化学によって分析する。免疫細胞化学分析は、当技
術分野で公知の標準技術に従って実施される。桿体光受容器を、ロドプシン特異的抗体(
マウスモノクローナル、1:500希釈;Chemicon、カリフォルニア州テメキュ
ラ)で標識化することによって同定する。中重量の(mid−weight)神経フィラ
メントに対する抗体(NFMラビットポリクローナル、1:10,000希釈、Chem
icon)を使用して、神経節細胞を同定し、β3−チューブリンに対する抗体(G71
21マウスモノクローナル、1:1000希釈、Promega、ウィスコンシン州マジ
ソン)を使用して、介在ニューロンおよび神経節細胞を一般に同定し、カルビンジンに対
する抗体(AB1778ラビットポリクローナル、1:250希釈、Chemicon)
およびカルレチニンに対する抗体(AB5054ラビットポリクローナル、1:5000
希釈、Chemicon)を使用して、内顆粒層のカルビンジンおよびカルレチニンを発
現する介在ニューロンの亜集団を同定する。簡潔には、網膜細胞培養物を、4%パラホル
ムアルデヒド(Polysciences、Inc、Warrington、ペンシルベ
ニア州)および/またはエタノールで固定し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPB
S)ですすぎ、37℃において1時間、一次抗体でインキュベートする。次いで細胞をD
PBSですすぎ、二次抗体(Alexa 488−またはAlexa 568結合した二
次抗体(Molecular Probes、Eugene、オレゴン州))でインキュ
ベートし、DPBSですすぐ。核を4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(D
API、Molecular Probes)で染色し、培養物をDPBSですすいだ後
、ガラスカバースリップを除去し、観察および分析のために、それらをFluoromo
unt−G(Southern Biotech、Birmingham、アラバマ州)
と共にガラススライド上に置く。
試験化合物を含有するマトリゲルを、それが固化してプラグを形成する箇所に、皮下ま
たは眼内注射する。プラグを、動物において7〜21日後に回収し、組織学的に調べて、
血管がそれに入り込んだ度合いを決定する。血管形成は、組織切片における血管を定量化
することによって測定される。あるいは、フルオレセインイソチオシアネート(FITC
)標識化デキストラン150を使用して、血漿量の蛍光測定を実施する。結果は、血管形
成を阻害し、したがって異常血管形成および/または血管浸透性に関係する目の障害の治
療に有用であると予期される本明細書に開示の1つまたは複数の化合物を示すことが予期
される。
角膜にポケットを生成し、血管形成誘発性製剤を含有するプラグ(例えば、VEGF、
FGFまたは腫瘍細胞)がこのポケットに導入される場合に、末梢角膜縁脈管構造からの
新しい血管の内部増殖を誘発する。ELVAX(エチレンビニルコポリマー)またはHy
dronなどの徐放材料を使用して、血管形成誘発性物質を角膜ポケットに導入する。あ
るいはスポンジ材料を使用する。
FGF、VEGFまたは腫瘍細胞による)に対する作用。試験化合物を、経口、全身投与
し、または目に直接投与する。全身投与は、ボーラス注射によって、またはより有効には
、試験阻害剤を搭載した浸透ポンプの移植などの徐放による方法を使用することによって
行われる。目への投与は、それに限定されるものではないが、点眼剤、クリーム、乳剤ま
たはゲル剤の局所投与、硝子体内注射を含む本明細書に記載の方法のいずれかによって行
われる。
とによってモニターする。角膜の脈管構造の最終的な可視化は、蛍光色素標識化高分子量
デキストランを投与することによって達成される。定量化は、血管浸透領域、血管形成刺
激に対する経時的な血管進行、または蛍光の場合には、ヒストグラム分析もしくは特異的
(バックグラウンド)閾値上の画素数を測定することによって実施される。
する目の障害の治療に有用であると予期される本明細書に開示の1つまたは複数の化合物
を示すことが予期される。
アッセイプレートは、コラーゲンプラグを、コラーゲンプラグ1個当たりそれぞれ40
0〜500個の細胞を含有する5〜10個の細胞球状体と共に各ウェルの底部に置くこと
によって調製する。それぞれのコラーゲンプラグを、1ウェル当たり保存培地1100μ
lで覆い、後に使用するために保存する(1〜3日、37℃、5%CO2)。プレートを
シーリングで封止する。試験化合物を、アッセイ培地200μlに溶解し、少なくとも1
個のウェルはVEGF陽性対照を含み、少なくとも1個のウェルはVEGFまたは陰性対
照としての試験化合物を含まない。アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、
保存培地を注意深くピペットで取り出す。試験化合物を含有するアッセイ培地を、ピペッ
トで取ってコラーゲンプラグ上に置く。プラグを、加湿したインキュベーター(37℃、
5%CO2)内に24〜48時間置く。発芽数を計数し、平均発芽長を測定し、または累
積発芽長を決定することによって、血管形成を定量化する。アッセイは、アッセイ培地を
除去し、1ウェル当たりHanks BSS中10%パラホルムアルデヒド1mlを添加
し、4℃で保存することによって、後の分析のために保存することができる。結果は、目
由来の細胞を含む試験した様々な細胞種において血管形成を阻害する化合物を同定するこ
とが予期される。
T細胞独立性抗体産生を抑制する本発明の化合物の作用を試験するために、TNP−F
icoll B細胞活性化アッセイを本明細書に記載の通り使用した。本発明の化合物を
、適切なビヒクル(例えば、5%1−メチル−2−ピロリジノン、85%ポリエチレング
リコール400、10%solutor)に溶解した。化合物は、4〜10週齢のマウス
にTNP−Ficoll処理する約1時間前に経口投与した。B細胞活性化に対する化合
物の作用を研究するために、マウスの組を以下の表に従って群に分けた。
2中に2時間置いて安楽死させた。血液を、心穿刺(cadio−puncture)に
よってすぐに収集し、37℃で1時間保持して凝固させ、その後4℃で終夜インキュベー
トして、凝固を縮小させた。翌日デカントし、3000rpmで10分間遠心分離にかけ
ることによって血清を収集した。次いで、収集した血清を、その後の分析のために−80
℃で冷凍した。
分析した。TNP−BSAを、Nunc Maxisorbマイクロタイタープレート上
に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中10μg/mlの濃度において100μl/ウェ
ルでコーティングした。Maxisorbプレートを室温で1.5時間インキュベートし
、溶液を除去した。ブロッキングバッファー(例えば、PBS中1%BSA)200μl
/ウェルを各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。プレートを、200μ
l/ウェルのPBS0.05%Tween−20(洗浄バッファー)で1回洗浄した。各
マウスからの血清のブロッキングバッファー中1:2希釈物を、マイクロタイタープレー
トの第1カラム(1)の各ウェルに添加した。次いで、カラム1の各ウェルの血清を、ブ
ロッキングバッファーで3倍希釈し、カラム2に添加した。カラム2の各ウェル中の血清
を、ブロッキングバッファーで3倍希釈し、カラム3に添加した。この手順を、マイクロ
タイタープレートの12のカラムで反復した。マイクロタイタープレートを室温で1時間
インキュベートした。プレートから血清を除去し、プレートを洗浄バッファーで3回洗浄
した。ブロッキングバッファーで1:250希釈したヤギ抗マウスIgG3−HRP10
0μl/ウェルを各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。抗マウスIgG
3−HRPをマイクロタイタープレートから除去し、プレートを洗浄バッファーで6回洗
浄した。HRP基質(ABTS溶液200μl+30%H2O2+クエン酸バッファー1
0ml)を、100μl/ウェルで各ウェルに添加し、暗室で2〜20分インキュベート
し、抗TNP IgG3の量を、分光光度法によって405nmで決定した。同様に、抗
TNP IgGおよび全ての抗TNP Abを、それぞれ抗マウスIgM−HRPおよび
抗マウスIg−HRPを使用して決定した。
マウスと比較して、30mg/kgの用量レベルでIgG3レベルをそれぞれ3.4およ
び6.5倍低減したことを示す。図2はさらに、化合物#53が、試験条件下でビヒクル
対照マウスと比較して、60mg/kgの用量レベルでIgG3レベルを29.9倍低減
したことを示す。
自己免疫疾患である関節炎に対する本発明の化合物の作用を研究するために、コラーゲ
ン誘発性発症型関節炎モデルを使用した。雌のLewisラットに、0日目にコラーゲン
を注射した。ウシタイプIIコラーゲンを、0.01N酢酸中4mg/ml溶液として調
製した。等体積のコラーゲンおよびフロイント不完全アジュバントを、乳化材料のビーズ
が水中でその形態を保持するまで手動で混合することによって、乳化させた。各げっ歯類
に、それぞれの注射時間において混合物300μlを注射し、背部の3つの皮下部位にわ
たって展開した。
%Solutol)またはビヒクル中の本発明の化合物または対照(例えばメトトレキサ
ート)を、毎日12時間間隔で16日にわたって継続した。ラットを、0、3、6、9〜
17日目に秤量し、足首のノギス測定を9〜17日目に行った。最終体重を量り、次いで
動物を17日目に安楽死させた。安楽死させた後、血液を抜き、後脚および膝を取り出し
た。血液を、薬物動態実験ならびに抗タイプIIコラーゲン抗体ELISAアッセイのた
めにさらに処理した。後足を秤量し、次いで膝を10%ホルマリン中で保存した。続いて
、足および膝を顕微鏡観察(microcopy)のために処理した。肝臓、脾臓および
胸腺も秤量した。坐骨神経を、組織病理のために準備した。
し、膝を前額面に沿って半分に切断した。次いで関節を処理し、包埋し、切片化し、トル
イジンブルーで染色した。関節のスコア化を、以下の基準に従って行った。
0=正常
1=滑膜/関節周囲組織における炎症細胞の最小限の浸潤
2=軽度の浸潤
3=中等度の浮腫を伴う中等度の浸潤
4=顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
5=重症の浮腫を伴う重症の浸潤
足首パンヌス
0=正常
1=軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤
2=軽度の浸潤(辺縁帯において脛骨または足根骨の<1/4)
3=中等度の浸潤(辺縁帯において脛骨または小足根骨の1/4〜1/3が罹患)
4=顕著な浸潤(辺縁帯において脛骨または足根骨の1/2〜3/4が罹患)
5=重症の浸潤(辺縁帯において脛骨または足根骨の>3/4が罹患、全体構造の重症の
捻挫)
膝パンヌス
0=正常
1=軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤
2=軽度の浸潤(脛骨または大腿骨の表面または軟骨領域の最大1/4にわたって拡大)
3=中等度の浸潤(脛骨または大腿骨の表面または軟骨領域の>1/4かつ<1/2にわ
たって拡大)
4=顕著な浸潤(脛骨または大腿骨表面の1/2〜3/4にわたって拡大)
5=重症の浸潤(表面の>3/4に拡大)
軟骨損傷(足首、小足根骨重視)
0=正常
1=最小限=明らかな軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊がない、トルイジンブルー染色
の最小限から軽度の喪失
2=軽度=限局性の軽度(表在性)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン破壊がある、
トルイジンブルー染色の軽度喪失
3=中等度=多源性であり中等度の(中間帯域までの深度)軟骨細胞喪失および/または
コラーゲン破壊があり、小足根骨が1/2〜3/4の深度まで罹患した、トルイジンブル
ー染色の中等度の喪失
4=顕著=多源性であり顕著な(深部帯域までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラ
ーゲン破壊があり、1つまたは複数の小足根骨が軟骨の全層喪失を有する、トルイジンブ
ルー染色の顕著な喪失
5=重症=多源性であり重症の(タイドマークまでの深度)軟骨細胞喪失および/または
コラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の重症のびまん性喪失
軟骨損傷(膝、大腿骨顆重視)
0=正常
1=最小限=明らかな軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊がない、トルイジンブルー染色
の最小限から軽度の喪失
2=軽度=限局性の軽度(表在性)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン破壊がある、
トルイジンブルー染色の軽度喪失
3=中等度=多源性からびまん性の中等度の(中間帯域までの深度)軟骨細胞喪失および
/またはコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の中等度の喪失
4=顕著=多源性からびまん性の顕著な(深部帯域までの深度)軟骨細胞喪失および/ま
たはコラーゲン破壊があり、あるいは一方の大腿骨表面が完全にまたはほぼ完全に喪失し
ている、トルイジンブルー染色の顕著な喪失
5=重症=両方の大腿骨および/または脛骨に多源性であり重症の(タイドマークまでの
深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の重症
のびまん性喪失
骨吸収(足首)
0=正常
1=最小限=低倍率では容易に明らかにならない小領域の再吸収、まれに破骨細胞
2=軽度=低倍率では容易に明らかにならないより多数の領域の再吸収、より多数の破骨
細胞、辺縁帯において再吸収された脛骨または足根骨<1/4
3=中等度=皮質の全層欠陥のない髄質骨梁および皮質骨の明らかな再吸収、幾らかの髄
質骨梁の喪失、低倍率で明らかな病変、より多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または
足根骨の1/4〜1/3が罹患
4=顕著=皮質骨の全層欠陥、しばしば残りの皮質表面のプロファイルの捻挫を伴う、髄
様骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または足根骨の1/2〜3/4
が罹患
5=重症=皮質骨の全層欠陥、しばしば残りの皮質表面のプロファイルの捻挫を伴う、髄
様骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または足根骨の>3/4が罹患
、全体構造の重症の捻挫
骨吸収(膝)
0=正常
1=最小限=低倍率では容易に明らかにならない小領域の再吸収、まれに破骨細胞
2=軽度=より多数の領域の再吸収、脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の1/4
に及ぶ軟骨下骨の明らかな喪失
3=中等度=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の>1/4かつ<1/2に及ぶ軟
骨下骨の明らかな再吸収
4=顕著=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の≧1/2かつ<3/4に及ぶ軟骨
下骨の明らかな再吸収
5=重症=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の>3/4に及ぶ破壊による全体の
関節の捻挫
身体/足の重量の統計的分析、足のAUCパラメータおよび病理組織学的パラメータを
、スチューデントのt試験または他の適切な試験(ANOVAと事後試験)を使用して、
有意水準5%の有意性の組を用いて評価した。足の重量およびAUCの阻害パーセントを
、以下の式を使用して算出した。
%阻害=A−B/A×100
A=平均疾患対照−平均正常
B=平均処理−平均正常
図3に示した結果は、試験条件下での、ラット発症型タイプIIコラーゲン誘発性関節
炎モデルにおける平均足首直径に対する、12時間間隔での10、30および60mg/
kgの用量の化合物#53の経時的作用を示す。ビヒクルのみの対照またはメトトレキサ
ート対照に対して、本発明の化合物は、関節炎誘発性の足首直径増大の有意な経時的低減
を示した。
収のカテゴリーにおける足首の組織病理に対する化合物#7および#53の作用を示す。
結果は、試験条件下での本発明の化合物(即ち化合物#53)の1つによる、1つまたは
複数のカテゴリーにおける有意な低減を示している。図4はさらに、試験条件下での60
mg/kgにおける本発明の化合物(即ち化合物#53)の1つについて、足首の組織病
理のあらゆるカテゴリーにおける統計的に有意な低減が見られることを示している。これ
によって、本発明の1つまたは複数の化合物が、関節炎病状の治療および低減に有用とな
り得ることが示される。
作用を示す。結果は、膝の組織病理における用量依存性低減を示している。これによって
、本発明の1つまたは複数の化合物が、関節炎病状の治療および低減に有用となり得るこ
とが示される。
物#7および#53の作用を示す。結果はさらに、化合物#53について、10、20お
よび60mg/kgの用量の血清抗タイプIIコラーゲンレベルで有意な低減を示してお
り、これは、本発明の1つまたは複数の化合物が関節炎病状の治療および低減に有用とな
り得るだけでなく、その自己免疫反応の阻害に有用となり得ることを示している。
30および60mg/kgの用量の化合物#7の経時的作用を示す。ビヒクルのみの対照
またはメトトレキサート対照に対して、化合物は、試験条件下で関節炎誘発性の足首直径
増大の経時的な低減を示した。
ラットにおいて7日で確立されたタイプIIコラーゲン誘発性関節炎の炎症、軟骨破壊
および骨再吸収を阻害する、本発明の化合物の用量反応性の有効性を調べるために、化合
物を6日間毎日または毎日2回、経口投与した。
投与した。6日目に動物を麻酔し、第2のコラーゲン注射を与えた。正常な(疾患前)右
および左足首関節のノギス測定を、9日目に実施した。10〜11日目に関節炎が一般に
生じ、ラットを処理群に無作為化した。無作為化は、足首関節腫脹が明らかに確立し、両
側性疾患の十分な証拠が見られた後に実施した。
たは毎日1回(それぞれBIDまたはQD)、ビヒクル、対照(Enbrel)または化
合物を与えた。投与は、経口溶剤に合わせて2.5ml/kg(BID)または5ml/
kg(QD)の体積を使用して1〜6日目に施用した。ラットを、関節炎の確立後1〜7
日目に秤量し、足首のノギス測定を毎日行った。最終体重を7日目に量り、動物を安楽死
させた。
大の有意な経時的低減を示す。図9の結果はさらに、試験条件下で毎日2回投与した化合
物53#の、平均足首直径増大の有意な経時的低減を示す。これによって、本発明の化合
物が、関節炎などの自己免疫疾患の治療に有用となり得ることが示される。
ラットの髄腔内カテーテル法
イソフルランで麻酔したLewisラット(200〜250g)に、髄腔内(IT)カ
テーテルを移植した。6日の回復期間後、感覚障害または運動障害を有すると思われた動
物(総数の5%未満)を除く全ての動物を実験に使用した。IT投与について、薬物また
は食塩水10μlに次いで等張食塩水10μlを、カテーテルを介して注射した。
アジュバントによる関節炎および薬物処理
Lewisラットを、カテーテル移植の数日後0日目に、尾の付け根に完全フロイント
アジュバント(CFA)0.1mlで免疫を付与した(n=6/群)。薬物(例えば、本
発明の1つもしくは複数の化合物またはビヒクル)処理を、一般に8日目に開始し、20
日目まで毎日継続した。関節炎の臨床徴候は、一般に10日目に始まり、足の膨張を水置
換性プレチスモメトリー(plethysmometry)によって1日置きに決定した
。
合物#53が、このアジュバント誘発性関節炎モデル系において測定されたように、試験
条件下で、平均足体積増大において用量依存性の低減を示すことを示している。これらの
結果は、本発明の化合物の1つまたは複数が、本明細書に記載の疾患または状態の1つま
たは複数の治療に有用となり得ることを示している。
験条件下で毒性または他の副作用を示さないことを示している。
本発明の化合物の薬物動態を研究するために、4〜10週齢のマウスの組を以下の表に
従って群に分ける。
5%ポリエチレングリコール400、10%Solutor)に溶解し、毎日12時間間
隔で経口投与する。全ての動物を、最終化合物の投与後に、CO2中に2時間置いて安楽
死させる。血液をすぐに収集し、血漿単離のために氷上で維持する。血漿を、10分間5
000rpmで遠心分離にかけることによって単離する。回収した血漿を、薬物動態検出
のために冷凍する。
タを示すと予期される。
baseotestアッセイは、Orpegen Pharma Basotest試
薬キットを使用して実施する。ヘパリン化全血を、試験化合物または溶媒で、37Cにお
いて20分間事前インキュベートする。次いで血液を、アッセイキット刺激バッファー(
反応のための一次細胞に対する)に次いでアレルゲン(イエダニ抽出物または草抽出物)
で、20分間インキュベートする。脱顆粒過程は、血液サンプルを氷上でインキュベート
することによって停止する。次いで、細胞を抗IgE−PEで標識化して、好塩基性顆粒
球を検出し、抗gp53−FITCで標識化して、gp53(活性化した好塩基球上で発
現する糖タンパク質)を検出する。染色後、溶解溶液を添加することによって赤血球を溶
解する。細胞を洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する。化合物7および53は
、このアッセイで試験した場合、マイクロモル以下の範囲の好塩基性顆粒球のアレルゲン
誘発性活性化を阻害する。
本発明の化合物は、IgE産生または活性を阻害する薬剤と併用投与される場合、相乗
的または付加的有効性を示すことができる。IgE産生を阻害する薬剤には、例えば、T
EI−9874、2−(4−(6−シクロヘキシルオキシ−2−ナフチルオキシ)フェニ
ルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(即ちラパログ)、TO
RC1阻害剤、TORC2阻害剤ならびにmTORC1およびmTORC2を阻害する任
意の他の化合物の1つまたは複数が含まれる。IgE産生を阻害する薬剤には、例えば、
オマリズマブおよびTNX−901などの抗IgE抗体が含まれる。
害(AIID)、例えば関節リウマチの治療に有効である。化合物のいずれかが望ましく
ないレベルのIgE産生を生じる場合、該化合物とIgE産生またはIgE活性を阻害す
る薬剤の併用投与を選択することができる。さらに、本発明のPI3KδまたはPI3K
δ/γ阻害剤とmTOR阻害剤の併用投与は、PI3K経路の阻害強化によって相乗効果
を示すこともできる。それに限定されるものではないが、(a)インビトロB細胞抗体産
生アッセイ、(b)インビボTNPアッセイおよび(c)げっ歯類コラーゲン誘発性関節
炎モデルを含む、様々なインビボおよびインビトロモデルを使用して、AIIDに対する
かかる併用治療の作用を確立することができる。
マウスを安楽死させ、脾臓を取り出し、ナイロンメッシュを介して分散させて、単一細
胞懸濁液を生成する。脾細胞を洗浄し(浸透圧ショックによって赤血球を除去した後)、
抗CD43および抗Mac−1抗体結合マイクロビーズ(Miltenyi Biote
c)でインキュベートする。ビーズに結合した細胞を、磁気細胞分類デバイスを使用して
、未結合細胞から分離する。磁化カラムによって望ましくない細胞を保持し、静止B細胞
を流水式で収集する。精製したB細胞に、リポ多糖または抗CD40抗体およびインター
ロイキン4で刺激を与える。刺激を受けたB細胞を、ビヒクルのみで、または化合物53
などの本発明のPI3Kδ阻害剤で、ラパマイシン、ラパログまたはmTORC1/C2
阻害剤などのmTOR阻害剤を伴って、またはそれなしに処理する。結果は、mTOR阻
害剤(例えばラパマイシン)のみの存在下で、IgGおよびIgE反応に対する実質的効
果が殆どないか全くないことを示すと予期される。しかし、PI3KδおよびmTOR阻
害剤の存在下では、B細胞は、ビヒクルのみで処理したB細胞と比較してIgG反応の低
減を示し、B細胞は、PI3Kδ阻害剤のみで処理したB細胞と比較してIgE反応の低
減を示すことが予期される。
マウスを、TNP−FicollまたはTNP−KHLで免疫付与し、ビヒクル、PI
3Kδ阻害剤、例えば本発明の化合物53、mTOR阻害剤、例えばラパマイシン、また
はラパマイシンなどのmTOR阻害剤と組み合わせたPI3Kδ阻害剤で処理する。抗原
特異的血清IgEを、ELISAによって、TNP−BSAでコーティングしたプレート
およびアイソタイプの特異的標識化抗体を使用して測定する。mTOR阻害剤のみで処理
したマウスは、ビヒクル対照と比較して、抗原特異的IgG3反応に対して殆どまたは全
く実質的効果を示さず、IgE反応の統計的に有意な増大を全く示さないと予期される。
また、PI3Kδ阻害剤およびmTOR阻害剤の両方で処理したマウスは、ビヒクルのみ
で処理したマウスと比較して、抗原特異的IgG3反応の低減を示すと予期される。さら
に、PI3Kδ阻害剤およびmTOR阻害剤の両方で処理したマウスは、PI3Kδ阻害
剤のみで処理したマウスと比較して、IgE反応の低減を示す。
雌のLewisラットを麻酔し、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り0日目に
投与する。6日目に動物を麻酔し、第2のコラーゲン注射を与える。正常な(疾患前)右
および左足首関節のノギス測定を、9日目に実施する。10〜11日目に関節炎が一般に
生じ、ラットを処理群に無作為化する。無作為化は、足首関節腫脹が明らかに確立し、両
側性疾患の十分な証拠が見られた後に実施する。
またはラパマイシンと組み合わせたPI3Kδ阻害剤を投与する。投与は、1〜6日目に
施用する。ラットを、関節炎の確立後1〜7日目に秤量し、足首のノギス測定を毎日行う
。最終体重を7日目に量り、動物を安楽死させる。
用いた治療よりもかなり有効であると予期される。
の一例を提供することが、当業者には明らかとなろう。今回当業者は、多数の変形、変更
および代替を、本発明から逸脱せずに思いつくはずである。本明細書に記載の本発明の実
施形態に対する様々な代替を、本発明の実施において使用できることを理解されたい。以
下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内にある方法お
よび構造ならびにそれらの等価物は、それによって包含されるものとする。
Claims (33)
- 式1409の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
qは、0、1、2、3、または4の整数であり;
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、またはカーボネートであり;
R2の各存在は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり;かつ
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、またはヘテロアリールである];
式1407の化合物を
- Xが、ブロモである、請求項1記載の方法。
- 前記式1407の化合物が、
式1405の化合物を
を含む方法によって調製される、請求項1または2記載の方法。 - 前記脱保護のステップが、HClの存在下で起こる、請求項3記載の方法。
- 前記式1405の化合物が、式1404の化合物またはその塩の分子内閉環を含む方法によって調製される、請求項3または4記載の方法
- 前記分子内閉環が、Pd(MeCN)2Cl2およびTEAの存在下で起こる、請求項5記載の方法。
- 前記式1404の化合物またはその塩が、式1403の化合物をKOHと反応させることを含む方法によって調製される、請求項5または6記載の方法
- 前記式1403の化合物が、
式1401の化合物を
- 前記カップリングが、パラジウム触媒、ヨウ化銅、およびトリエチルアミンの存在下で起こる、請求項8記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が、Pd(PPh3)2Cl2である、請求項9記載の方法。
- 式1606の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
qは、0、1、2、3、または4の整数であり;
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、またはカーボネートであり;
R2の各存在は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり;かつ
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、またはヘテロアリールである];
式1605の化合物を
- 前記式1605の化合物が、式1604の化合物をNH2R'と反応させることを含む方法によって調製される、請求項11記載の方法
- 前記式1604の化合物が、式1603の化合物またはその塩の分子内閉環を含む方法によって調製される、請求項12記載の方法
- 前記分子内閉環が、Pd(MeCN)2Cl2およびTEAの存在下で起こる、請求項13記載の方法。
- 式1603の化合物またはその塩が、式1602の化合物をKOHと反応させることを含む方法によって調製される、請求項13または14記載の方法
- 前記式1602の化合物が、
式1401の化合物を
- 前記カップリングが、パラジウム触媒、ヨウ化銅、およびトリエチルアミンの存在下で起こる、請求項16記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が、Pd(PPh3)2Cl2である、請求項17記載の方法。
- 前記式1605の化合物が、
下記式の化合物を
- 前記式1605の化合物の調製が、NaHの存在下で行われる、請求項19記載の方法。
- 下記式の化合物が、
- 前記下記式の化合物が、
- 前記下記式の化合物が、
- 前記下記式の化合物が、
- 前記下記式の化合物が、
- 前記下記式の化合物が、
- R1が、水素、アルキル、またはハロである、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
- R1が、水素、メチル、イソプロピル、またはフルオロである、請求項27記載の方法。
- R3が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルである、請求項1〜28のいずれか一項記載の方法。
- R3が、水素、メチル、エチル、-CF3、クロロ、またはフルオロである、請求項29記載の方法。
- R3が、メチル、またはクロロである、請求項30記載の方法。
- Wcが、アリール、またはヘテロシクロアルキルである、請求項1〜31のいずれか一項記載の方法。
- R'が、非置換フェニルである、請求項1〜32のいずれか一項記載の方法。
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