CN102439012A - 2-嘌呤基-3-甲苯基-喹唑啉酮衍生物的阻转异构体和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物、组合物和通过施用可抑制PI3K同种型、尤其是δ同种型的化合物来治疗某些炎性病症和/或肿瘤的方法。本发明还提供了用于这些方法的化合物的特定立体异构体。具体地讲，所述化合物是2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮的旋光性阻转异构体。

Description

2-嘌呤基-3-甲苯基-喹唑啉酮衍生物的阻转异构体和使用方法
相关申请
该申请要求2009年3月24日申请的美国临时申请号61/162,980和2009年8月5日申请的61/231,550的优先权。在此将这些文献的内容引入作为参考。
技术领域
本发明属于利用可抑制体内的磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸激酶δ(PI3Kδ)酶的化合物治疗炎性病症和/或肿瘤学病症的治疗和医用化学领域。更确切地说，本发明涉及化合物、组合物和利用对映体富集的2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮治疗炎性病症和/或肿瘤学病症的方法。
通过3’-磷酰化的磷酸肌醇的细胞信号传导参与各种细胞过程，例如恶性转变、生长因子信号、炎症和免疫。负责产生这些磷酰化信号产物的酶是磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶；PI3K)，其最初被确定为与病毒癌蛋白(oncoproteins)和生长因子受体酪氨酸激酶(其可在肌醇环的3’-羟基上磷酰化磷脂酰肌醇(PI)及其磷酰化的衍生物)有关的活性。此外，PI3K活化被认为与多种细胞应答、包括细胞生长、分化和凋亡有关。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶；PI3Ks)的p110δ同种型的确认记载于Chantry等人，J Biol Chem(1997)272：19236-19241。发现人的p110δ同种型以组织受限制的方式表达。它在淋巴细胞和淋巴样组织中以高水平表达，表明该蛋白可能在免疫系统中在PI 3-激酶-介导的信号中起作用。另外，PI3K的特定同种型还在某些癌症中在PI3K-介导的信号中起作用。
炎性反应显著地与白细胞流入和/或白细胞趋化性有关。炎性反应可由致病性生物和病毒的感染、非感染性的方式例如外伤或心肌梗塞后的再灌注或中风、对外抗原的免疫应答和自身免疫性疾病所引起。白细胞对许多常见的微生物提供了第一线的免疫防御。
Lee等人，FASEB J.(2006)20：455-465描述了PI3Kδ的抑制可削弱鼠科动物哮喘模型的过敏性气道炎症和高反应性，这表明PI3Kδ的选择性抑制剂可用于治疗哮喘和过敏性反应以及免疫性病症。
关于癌症，可表达相对高水平的p110δ的化合物可用于治疗主要的血液学癌症。PI3K的p110β同种型还可在某些癌症例如实体瘤中在PI3K-介导的信号中起作用。
需要治疗PI3K-介导的与癌症和炎性病症有关的病症的方法。本发明提供了尤其可用于治疗炎性病症和癌症的一种喹唑啉酮化合物的具体异构体。
发明公开
本发明涉及选择性的PI3Kδ抑制剂以及用选择性PI3Kδ抑制剂化合物治疗炎性病症和癌症的方法。具体地讲，本发明化合物以可分离的阻转异构体的形式存在，并且本发明提供了分离的阻转异构体，该分离的阻转异构体在用于治疗炎症方面与阻转异构体混合物相比具有预料不到的优点。本发明的化合物、组合物和方法在治疗炎性病症方面具有治疗益处。
一方面，本发明提供了包含式1(S)的阻转异构体的旋光性化合物
Figure BDA0000111400430000021
或其可药用盐或溶剂化物；其中式1(S)的阻转异构体以过量其相应的式1(R)的对映体的形式存在
Figure BDA0000111400430000031
另一方面，本发明提供了包含式1(R)的阻转异构体的旋光性化合物
Figure BDA0000111400430000032
或其可药用盐或溶剂化物；其中式1(R)的阻转异构体以过量其相应的式1(S)的对映体的形式存在
Figure BDA0000111400430000033
另一方面，本发明提供了包含本文所述的旋光性化合物和可药用载体的组合物。另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物病症的方法，其中该病症的特征在于炎症。在某些实施方案中，该病症选自慢性炎性疾病、组织或器官移植排斥、移植物抗宿主病(GVHD)、多器官损伤综合征、急性肾小球肾炎、反应性关节炎、遗传性肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、局部缺血性再灌注损伤、中风、类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)、哮喘、过敏性鼻炎、狼疮性肾炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、坏死性小肠结肠炎、胰腺炎、间质性浆细胞肺炎(PCP)、炎性肠疾病(IBD)、严重急性呼吸综合征(SARS)、脓毒病、社区获得性肺炎(CAP)、多发性硬化(MS)、心肌梗塞、呼吸道合胞体病毒(RSV)感染、皮炎、急性化脓性脑膜炎、热损伤、粒细胞输血相关性综合征、细胞因子诱发的毒性和脊髓损伤；该方法包括向所述的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的旋光性阻转异构体。在某些实施方案中，旋光性化合物如式1(S)所示。在其它实施方案中，旋光性化合物如式1(R)所示。
另一方面，本发明提供了通过手性色谱分离式1的外消旋混合物所得到的旋光性阻转异构体
Figure BDA0000111400430000041
或其可药用盐或溶剂化物；其中将式1的外消旋体用正相手性柱分离，并且拆分成A和B两个峰，其中峰A和峰B分别代表阻转异构体1(S)和1(R)，
Figure BDA0000111400430000042
其中所得到的旋光性阻转异构体主要由从柱中洗脱的第一种异构体构成。在某些实施方案中，所得到的旋光性阻转异构体由基本上不含式1(R)化合物的式1(S)化合物构成。在另一种实施方案中，所得到的旋光性阻转异构体由基本上不含式1(S)化合物的式1(R)化合物构成。
另一方面，本发明提供了通过手性色谱分离式1的外消旋体所得到的旋光性阻转异构体
Figure BDA0000111400430000051
或其可药用盐或溶剂化物；其中将式1的外消旋混合物用正相手性柱分离，并且拆分成A和B两个峰，其中峰A和峰B分别代表阻转异构体1(S)和1(R)，
Figure BDA0000111400430000052
其中所得到的旋光性阻转异构体主要由从柱中洗脱的第二种异构体构成。
另一方面，本发明提供了包含本文所述的任何旋光性化合物和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。
附图简述
图1表示制备外消旋化合物1的合成流程。
图2表示含有拆分的阻转异构体的注射的化合物1在正相(图2A)或反相(图2B)手性柱上的HPLC图。
图3表示在制备型色谱分离之前拆分的注射化合物1(图3A)以及在利用正相柱法分离后分离出的阻转异构体峰1(图3B)、1(S)和峰2(图3C)、1(R)的HPLC图。
图4显示了化合物1和拆分的阻转异构体1(S)和1(R)在一系列水性溶剂中的溶解度数据。
图5显示了在生物化学(图5A)和细胞试验(图5B)中外消旋化合物1和阻转异构体1(S)和1(R)之间的不同同种型p110活性的差异。
图6表示在口服给药外消旋化合物1之后大鼠中的阻转异构体1(S)和1(R)的血浆浓度。
图7表示在口服给药外消旋化合物1之后狗中的阻转异构体1(S)和1(R)的血浆浓度。
图8表示在口服给药外消旋化合物1之后人个体中的阻转异构体1(S)和1(R)的血浆浓度。
图9表示在静脉内(图9A)或口服(图9B)给药化合物1(S)或1(R)之后大鼠个体中的阻转异构体1(S)和1(R)的血浆浓度的对比。
图10表示在单次口服给药100mg(图10A、10B)或10mg(图10C、10D)1(S)或1(R)之后在人个体中的阻转异构体1(S)和1(R)的血浆浓度的对比。
图11表示在每日给药25mg外消旋化合物1的人个体中在120小时内的放射性标记的14C阻转异构体1(S)和1(R)的血浆浓度的对比。
图12表示在给药阻转异构体1(S)(图12A)或阻转异构体1(R)(图12B)之后大鼠尿内代谢物的LC-MS分析图。
图13表示在口服给药1小时(图13A、13B)或72小时(图13C、13D)之后测定的给药阻转异构体1(S)或阻转异构体1(R)之后的人血浆中代谢物的分析图。
图14表示在胶原诱导的关节炎大鼠模型中关节炎评分对给药化合物1(S)后的天数的绘制图。
图15表示在用载体、1(S)或甲氨蝶呤给药之后的大鼠内抗胶原抗体的水平的图表。
图16表示从用载体、1(S)或甲氨蝶呤处理的大鼠的射线照片评估得到的X-射线评分的图表。
图17A-D表示从用载体、1(S)或甲氨蝶呤处理的个体的组织病理学数据得到的图像。
发明详述
许多有机化合物表现出旋光形式，即它们具有旋转平面偏振光的能力。使用前缀d和l或(+)和(-)来指定化合物使平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，称作立体异构体的这些化合物是相同的，所不同的是它们是彼此的镜像。互为镜像的立体异构体也可称作对映体，并且将该异构体的混合物通常称作对映体混合物。对映体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指缺乏光学活性的两种对映体物种的等摩尔混合物。
术语“手性的”是指具有镜像伴侣的不可重叠的特性的分子，而术语“非手性的”是指可与其镜像伴侣重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成、但原子或基团的空间排列不同的化合物。
本文所用的术语“对映体”是指化合物的两种立体异构体。
术语“阻转异构体”是指当围绕分子内单键的旋转由于与分子其它部分的空间相互作用而被阻止或大大减慢并且在单键两端的取代基不对称时所产生的构象性立体异构体，即它们不需要立体中心。在围绕单键的旋转障碍足够高并且构象之间的相互转化足够慢的情况下，可允许异构体物种的分离。阻转异构体是不具有单个不对称原子的对映体。
阻转异构体的热外消旋的能量障碍可通过形成手性轴的一个或多个键的自由旋转的位阻来确定。某些二芳基化合物表现出阻转异构现象，其中围绕缺乏C2对称性的环间键的旋转受到限制。异构化(对映体化)的自由能障碍是环间键对于旋转的稳定性的衡量。光学和热的激发可促进该异构体的外消旋化，其取决于电子和空间因素。
邻位取代的联苯化合物可表现出该类型的构象的、旋转异构现象。在苯基环之间的sp2-sp2碳-碳环间键具有足够高的能量障碍以阻止自由旋转并且取代基X≠Y和U≠V导致分子不对称性的情况下，该联苯是对映异构的、手性的阻转异构体。
Figure BDA0000111400430000081
X:U、X:V和/或Y:V、Y:U之间的空间相互作用足够大以使得平面构象的能量最大化。于是两个非平面、轴向的手性对映体以阻转异构体的形式存在，当它们的相互转化足够慢时可以将它们彼此分离。根据一种定义，在如下情况下被定义为存在阻转异构体现象：异构体的半衰期t1/2至少是1,000秒，其在300K的自由能障碍是22.3kcal mol-1(93.3kJ mol-1)(Oki，M.“阻转异构体的最新进展，”Topics in Stereochemistry(1983)14：1)。以上所示图中的粗线和虚线表示该分子中因旋转能量障碍而在空间上受到限制的基团或部分。粗体部分在该页平面的上方正交存在，虚线部分在该页平面的下方正交存在。分子的‘平面’部分(两个所述联苯的每一个中的左环)在该页的平面内。
具有轴向手性的化合物例如手性联苯环可利用构型命名法描述。例如，2，2’；6，6’-四取代的联苯可如其它轴向手性分子那样用构型描述符表示。可以从手性轴的任一端观察该分子并且它导致相同的构型描述符(R或S)。例如，当从左手侧沿着1-1’键观察分子2时，可得到投影2.1，当从右手端沿着1’-1键观察相同的分子时可得到投影2.2。这些投影符合(S)构型。
Figure BDA0000111400430000082
通过应用顺序规则命名具有轴向手性的化合物，指定为S。将这些规则主要应用于联苯环的邻位取代基。将两个连接的环通过水平和垂直线表示。该线代表两个正交的环；并且该线的两端代表在两个连接的环的四个邻位位置上的取代基。因此这些线连接每一对邻位取代基。在最近的环(‘前面的’线)上的两个基团优于两个远离的基团。在每一对中，利用相同的用于描述手性中心的R和S对映体的优先权规则分配取代基的优先顺序。例如，在以上的投影式2.1中，透视图是从左侧观察该分子，沿着轴从1至1’看分子。接近的环由连接-OCH3和H的粗体垂直线表式，将-OCH3和H分别编号为1和2，因为-OCH3比H具有更高的优先顺序。水平线表示含有NO2和CO2H的环，基于它们的优先顺序将NO2和CO2H分别编号为3和4。因此，顺序1-＞2-＞3揭示了构型描述符，其在该实例中是S，因为按照数字的顺序需要围着图的中心逆时针方向移动。如同对对映体所作的那样，通过顺时针方向或逆时针方向围绕两条线的交叉点移动按顺序取走编号的取代基。如果围绕中心点的路径是顺时针方向的，则将阻转异构体指定为R，如同对具有一个立体中心的对映体所作的那样。
从1-1’轴的对侧观察分子同样可以得到S构型，如图3.2所示。从该透视图可看出，含有邻位NO2和邻位CO2H的环更接近于观察者并且由粗水平线表示。含有邻位OCH3和邻位H的环更远离观察者并且由垂直线表示。
在该联苯的例子中，为了命名的目的仅选择四个邻位的取代基。当一个环中的两个邻位取代基相同时，通过考虑相同环中的间位取代基而给出优先顺序。
该类型的命名分配法适用于本文所述的阻转异构体。例如，将化合物3(它是本文所述的一些化合物的一部分的代表)、例如化合物1(S)指定为S的绝对构型，如下所示。
Figure BDA0000111400430000101
对于本发明的目的而言，阻转异构体优选足够稳定以被保存和使用而基本上没有热的相互转化。当在室温下以固体形式存在时，阻转异构体的半衰期通常大于1周。
在一种实施方案中，式1的化合物2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮具有式1(S)和1(R)所表示的两种阻转异构体。式1表示等量的两种阻转异构体1(S)和1(R)的混合物。式1(R)是式1(S)的相应的对映体，反之亦然。
Figure BDA0000111400430000102
正如本文所用的那样，“基本上不含”其相应的对映体的阻转异构体是指其组成含有至少90重量％的一种阻转异构体和10重量％或更少的其立体异构的阻转异构体。在某些实施方案中，其组成含有至少95重量％的一种阻转异构体和5重量％或更少的其立体异构体。在某些实施方案中，其组成含有至少98重量％的一种阻转异构体和2重量％或更少的其立体异构体。或者，主要异构体与任何次要对映体的相对量至少是9∶1，或至少是19∶1，或至少是98∶2。在某些实施方案中，其组成含有至少99重量％的一种阻转异构体和1重量％或更少的其立体异构体。在某些实施方案中，其组成含有至少99.5重量％的一种阻转异构体和0.5重量％或更少的其立体异构体。
本发明的阻转异构体混合物通常是固体物质，并且任选地纯化至大于约90％的纯度，即使它们以阻转异构体混合物的形式存在。在某些实施方案中，本发明的阻转异构体化合物基本上不含蛋白质物质或分子量大于约1000amu的任何物质。它们通常是至少90％纯(化学纯，与光学纯度无关)，优选至少95％化学纯。
在某些实施方案中，本发明的组合物和方法利用所述化合物的旋光形式，这是指在所有情况下，化合物是旋光性的并且主要含有S-立体异构体例如1(S)，尽管它可含有作为次要成分的R-立体异构体例如1(R)。在其它实施方案中，化合物是旋光性的并且主要含有R-立体异构体例如1(R)，尽管它可含有作为次要成分的S-立体异构体例如1(S)。为了清楚起见，本文在描述化合物的剂量时，该剂量是指化合物的重量，包括存在的所有立体异构体。因此，例如，本文所用的100mg化合物1(S)的剂量是指立体异构体混合物的重量，而不是具体指S-立体异构体的重量。例如，它可以指100mg S和R立体异构体的9∶1混合物，其含有约90mg S立体异构体，或是指100mg S和R立体异构体的19∶1混合物，其含有约95mg S立体异构体。
在某些实施方案中，化合物优选是非外消旋混合物，其中S异构体是混合物的主要成分。通常该混合物含有不超过约10％的R异构体，这意味着S与R异构体的比率至少约为9∶1，并且优选小于5％R-异构体，这意味着S与R对映体的比率至少约为19∶1。在某些实施方案中，化合物具有小于2％的R对映体，这意味着它具有的对映体过量至少约为96％。在某些实施方案中，化合物具有的对映体过量至少为98％。在某些实施方案中，化合物具有的对映体过量至少为99％。
在某些实施方案中，化合物优选是非外消旋混合物，其中R异构体是混合物的主要成分。通常该混合物含有不超过约10％的S异构体，这意味着R与S异构体的比率至少约为9∶1，并且优选小于5％S-异构体，这意味着R与S对映体的比率至少约为19∶1。在某些实施方案中，化合物具有小于2％的S对映体，这意味着它具有的对映体过量至少约为96％。在某些实施方案中，化合物具有的对映体过量至少为98％。在某些实施方案中，化合物具有的对映体过量至少为99％。
以比其相应的对映体“过量”或“对映体富集的混合物”形式存在的阻转异构体是指阻转异构体的存在量大于其对映体，使得阻转异构体混合物是旋光性的。这通常是指以“过量”存在的化合物与其对映体相比至少占60/40的比率。
本发明涉及选择性PI3Kδ抑制剂以及用属于选择性PI3Kδ抑制剂的化合物治疗炎性病症和/或肿瘤学病症的方法。具体地讲，本发明化合物以可分离的阻转异构体的形式存在，并且本发明提供了分离的阻转异构体，该分离的阻转异构体在用于治疗炎症方面与阻转异构体混合物相比具有预料不到的优点。本发明的化合物、组合物和方法在治疗炎性病症方面具有治疗益处。
一方面，本发明提供了包含式1(S)的阻转异构体的旋光性化合物，
Figure BDA0000111400430000121
或其可药用盐或溶剂化物；其中式1(S)的阻转异构体以过量其相应的式1(R)的对映体的形式存在
Figure BDA0000111400430000131
在一种实施方案中，式1(S)的阻转异构体基本上不含其相应的式1(R)的阻转异构体。
另一方面，本发明提供了包含式1(R)的阻转异构体的旋光化合物：
或其可药用盐或溶剂化物；其中式1(R)的阻转异构体以过量其相应的式1(S)的对映体形式存在。
Figure BDA0000111400430000133
在某些实施方案中，式1(R)的阻转异构体基本上不含其相应的式1(S)的阻转异构体。
另一方面，本发明提供了包含本文所述的任何旋光性化合物和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。在特定的实施方案中，该旋光性化合物是1(S)或1(R)。在其它实施方案中，旋光性化合物是1(S)。在其它实施方案中，旋光性化合物是1(R)。
在一种实施方案中，该组合物包含治疗有效量的用于治疗以炎症为特征的病症的旋光性阻转异构体。在某些实施方案中，该病症选自慢性炎性疾病、组织或器官移植排斥、移植物抗宿主病(GVHD)、多器官损伤综合征、急性肾小球肾炎、反应性关节炎、遗传性肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、局部缺血性再灌注损伤、中风、类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)、哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病、狼疮性肾炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、坏死性小肠结肠炎、胰腺炎、间质性浆细胞肺炎(PCP)、炎性肠疾病(IBD)、严重急性呼吸综合征(SARS)、脓毒病、社区获得性肺炎(CAP)、多发性硬化(MS)、心肌梗塞、呼吸道合胞体病毒(RSV)感染、皮炎、急性化脓性脑膜炎、热损伤、粒细胞输血相关性综合征、细胞因子诱发的毒性和脊髓损伤。在某些实施方案中，旋光性化合物如式1(S)所示。在其它实施方案中，旋光性化合物如式1(R)所示。
另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物的以炎症为特征的病症的方法。在某些实施方案中，该病症选自慢性炎性疾病、组织或器官移植排斥、移植物抗宿主病(GVHD)、多器官损伤综合征、急性肾小球肾炎、反应性关节炎、遗传性肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、局部缺血性再灌注损伤、中风、类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)、哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病、狼疮性肾炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、坏死性小肠结肠炎、胰腺炎、间质性浆细胞肺炎(PCP)、炎性肠疾病(IBD)、严重急性呼吸综合征(SARS)、脓毒病、社区获得性肺炎(CAP)、多发性硬化(MS)、心肌梗塞、呼吸道合胞体病毒(RSV)感染、皮炎、急性化脓性脑膜炎、热损伤、粒细胞输血相关性综合征、细胞因子诱发的毒性和脊髓损伤；该方法包括向所述的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的旋光性阻转异构体。在某些实施方案中，旋光性化合物如式1(S)所示。在其它实施方案中，旋光性化合物如式1(R)所示。在某些实施方案中，哺乳动物是被确认为需要治疗所述病症的哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是有患该病症风险的哺乳动物，并且给药该化合物或组合物以减少或防止炎症的出现。本发明的方法可用于治疗性地或预防性地治疗患有或可能出现炎性病症的个体。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物的病症的方法，其中该病症选自过敏性鼻炎、哮喘、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和糖尿病，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的阻转异构体1(S)或其可药用盐。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物的病症的方法，其中该病症选自过敏性鼻炎、哮喘、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和糖尿病，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的阻转异构体1(S)或其可药用盐，其中阻转异构体基本上不含其相应的对映体。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物的病症的方法，其中该病症选自过敏性鼻炎、哮喘、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和糖尿病，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的阻转异构体1(S)或其可药用盐，其中阻转异构体基本上不含其相应的对映体并且具有的对映体过量至少为90％。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物的病症的方法，其中该病症选自过敏性鼻炎、哮喘、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和糖尿病，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的阻转异构体1(S)或其可药用盐，其中阻转异构体基本上不含其相应的对映体并且具有的对映体过量至少为98％。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物的病症的方法，其中该病症选自过敏性鼻炎、哮喘、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和糖尿病，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的阻转异构体1(S)或其可药用盐，其中阻转异构体基本上不含其相应的对映体并且具有的对映体过量至少为99％。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗人的过敏性鼻炎的方法，该方法包括向需要所述治疗的人施用治疗有效量的旋光性阻转异构体1(S)或其可药用盐，其中阻转异构体基本上不含其相应的对映体。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗人的哮喘的方法，该方法包括向需要所述治疗的人施用治疗有效量的旋光性阻转异构体1(S)或其可药用盐，其中阻转异构体基本上不含其相应的对映体。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗人的慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，该方法包括向需要所述治疗的人施用治疗有效量的旋光性阻转异构体1(S)或其可药用盐，其中阻转异构体基本上不含其相应的对映体。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗人的多发性硬化的方法，该方法包括向需要所述治疗的人施用治疗有效量的旋光性阻转异构体1(S)或其可药用盐，其中阻转异构体基本上不含其相应的对映体。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗人的类风湿性关节炎的方法，该方法包括向需要所述治疗的人施用治疗有效量的旋光性阻转异构体1(S)或其可药用盐，其中阻转异构体基本上不含其相应的对映体。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗人的糖尿病的方法，该方法包括向需要所述治疗的人施用治疗有效量的旋光性阻转异构体1(S)或其可药用盐，其中阻转异构体基本上不含其相应的对映体。
在某些实施方案中，本发明提供了人的病症的方法，其中该病症选自过敏性鼻炎、哮喘、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和糖尿病，该方法包括向需要所述治疗的人施用治疗有效量的式1(S)的旋光性阻转异构体或其可药用盐
Figure BDA0000111400430000161
炎性病症的实例包括但不限于关节疾病例如类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)、痛风性关节炎、脊椎炎和反应性关节炎；
Figure BDA0000111400430000171
综合征；脓毒病；脓毒性休克；内毒素性休克；格兰氏阴性脓毒病；格兰氏阳性脓毒病；中毒性休克综合征；继发于败血症、外伤或出血的多器官损伤综合征；眼睛病症，包括但不限于过敏性结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎和甲状腺相关眼病；嗜酸性肉芽肿；肺或呼吸道病症，包括但不限于哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重急性呼吸综合征(SARS)、慢性肺炎疾病(例如慢性阻塞性肺病)、矽肺、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、肺炎、支气管扩张、遗传性肺气肿和肺型氧中毒；局部缺血性再灌注损伤，例如心肌、脑或四肢；纤维变性，包括但不限于囊性纤维化；瘢痕形成或疤痕组织形成；动脉粥样硬化；自身免疫性疾病，包括但不限于系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、某些形式的糖尿病和雷诺综合征；组织或器官移植排斥病症，包括但不限于移植物抗宿主病(GVHD)和同种移植物排斥；慢性或急性肾小球肾炎；炎性肠病，包括但不限于克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎；炎性皮炎，包括但不限于接触性皮炎、特异性皮炎、牛皮癣和荨麻疹；因感染产生的发热和肌痛；中枢或外周神经系统炎性病症，包括但不限于脑膜炎(例如急性化脓性脑膜炎)、脑炎和由于小的创伤引起的脑或脊髓损伤；干燥综合征；涉及白细胞渗出的疾病；酒精性肝炎；细菌性肺炎；社区获得性肺炎(CAP)；间质性浆细胞肺炎(PCP)；抗原-抗体复合介导的疾病；血容量减少性休克；1型糖尿病；急性和迟发性过敏症；因白细胞血液病和转移所引起的疾病；热损伤；粒细胞输血相关性综合征；细胞因子诱发的毒性；中风；胰腺炎；心肌梗塞、呼吸道合胞体病毒(RSV)感染；和脊髓损伤。
在某些实施方案中，该病症选自过敏性鼻炎、哮喘、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和糖尿病。在具体的实施方案中，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物的病症的方法，其中该病症是癌症，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物。在某些实施方案中，该癌症是血液性恶性肿瘤。在特定的实施方案中，血液性恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。在其它实施方案中，该癌症是实体瘤。
在某些实施方案中，淋巴瘤是成熟的(外周的)B-细胞瘤。在具体的实施方案中，成熟的B-细胞瘤选自B-细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤；B-细胞幼淋巴细胞性白血病；淋巴浆细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤、例如脾边缘区B-细胞淋巴瘤(+/-绒毛淋巴细胞)、结内边缘区淋巴瘤(+/-单核细胞样B-细胞)和粘膜相关淋巴组织(MALT)型结外边缘区B-细胞淋巴瘤；毛细胞白血病；浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤；滤泡性淋巴瘤、滤泡中心；套细胞淋巴瘤；弥散性大B-细胞淋巴瘤(包括纵隔的大B-细胞淋巴瘤、血管内的大B-细胞淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤)；和Burkitt淋巴瘤/Burkitt细胞白血病。
在某些实施方案中，淋巴瘤选自多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)或B-细胞淋巴瘤和弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在其它特定的实施方案中，白血病选自急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。急性淋巴细胞性白血病也被称作急性成淋巴细胞性白血病并且在本文中可交换使用。两个术语均描述了由骨髓中的白细胞、淋巴细胞引起的一类癌症。
在具体的实施方案中，血液性恶性肿瘤选自急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在某些实施方案中，非霍奇金淋巴瘤选自弥散性大B-细胞淋巴瘤(LDBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)和淋巴浆细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物的血液性恶性肿瘤的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的旋光性阻转异构体1(S)或其可药用盐。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物的病症的方法，其中该病症选自急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的旋光性阻转异构体1(S)或其可药用盐。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗人的癌症的方法，其中该癌症是白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤，该方法包括向需要所述治疗的人施用治疗有效量的式1(S)的旋光性阻转异构体
Figure BDA0000111400430000191
或其可药用盐。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物的病症的方法，其中该癌症是实体瘤，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的旋光性阻转异构体1(S)或其可药用盐。
在具体的实施方案中，该癌症是乳腺癌、肺癌、结肠癌或前列腺癌。在某些实施方案中，本发明提供了治疗与由PI3Kβ介导的异常的或不需要的细胞信号活性有关的实体瘤的方法。在某些实施方案中，实体瘤选自胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳腺癌、包括转移性乳腺癌；前列腺癌、包括雄激素-依赖型和雄激素-非依赖型前列腺癌；肾癌、包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌、包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌、包括例如进展性上皮性或原发性腹膜癌；宫颈癌；胃癌；食道癌；头和颈癌、包括例如头和颈的扁平细胞细胞癌；黑瘤；神经内分泌性癌、包括转移性神经内分泌性肿瘤；脑肿瘤、包括例如神经胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤；骨癌；和软组织肉瘤。
在具体的实施方案中，癌症是乳腺、卵巢、肺、结肠或前列腺的癌。
在优选的实施方案中，哺乳动物是人。
另一方面，本发明提供了通过式1的外消旋混合物的手性色谱分离所得到的旋光性阻转异构体
Figure BDA0000111400430000201
或其可药用盐或溶剂化物；其中将式1的混合物用正相手性柱分离并且拆分成A和B两个峰，其中峰A和峰B分别表示阻转异构体1(S)和1(R)，
其中所得到的旋光性阻转异构体中的主要异构体是从柱中洗脱的第一种异构体。在某些实施方案中，所得到的旋光性阻转异构体主要由基本上不含式1(R)化合物的式1(S)化合物构成。在另一种实施方案中，所得到的旋光性阻转异构体主要由基本上不含式1(S)化合物的式1(R)化合物构成。
另一方面，本发明提供了通过式1的外消旋混合物的手性色谱分离所得到的旋光性阻转异构体
Figure BDA0000111400430000211
或其可药用盐或溶剂化物；其中将式1的外消旋混合物用正相手性柱分离，并且拆分成A和B两个峰，其中峰A和峰B分别表示阻转异构体1(S)和1(R)，
其中所得到的旋光性阻转异构体主要由从柱中洗脱的第二种异构体构成。在具体的实施方案中，所得到的旋光性阻转异构体主要由基本上不含式1(R)化合物的式1(S)化合物构成。在某些实施方案中，所得到的主要的旋光性阻转异构体主要由基本上不含1(S)化合物的式1(R)化合物构成。
另一方面，本发明提供了通过式1的外消旋混合物的分离所得到的旋光性阻转异构体
或其可药用盐或溶剂化物；其中旋光性阻转异构体的特征在于与其对映体相比在正相手性柱上具有较短的保留时间。在某些实施方案中，所得到的旋光性阻转异构体主要由基本上不含式1(R)化合物的式1(S)化合物构成。在其它实施方案中，所得到的旋光性阻转异构体是较慢洗脱的异构体(较长的保留时间)，并且主要由基本上不含式1(S)化合物的式1(R)化合物构成。
另一方面，本发明提供了通过分离式1的外消旋混合物所得到的旋光性阻转异构体
Figure BDA0000111400430000221
或其可药用盐或溶剂化物；其中旋光性阻转异构体的特征在于与其对映体相比在正相手性柱上具有较长的保留时间。在某些实施方案中，所得到的主要的旋光性阻转异构体是基本上不含式1(R)化合物的式1(S)化合物。在其它实施方案中，所得到的旋光性阻转异构体是较快洗脱的异构体(较短的保留时间)，并且主要由基本上不含式1(S)化合物的式1(R)化合物构成。
在一种实施方案中，将本发明化合物用手性色谱柱分离。在某些实施方案中，手性柱具有正相。在另一种实施方案中，手性柱具有反相。
将式1的阻转异构体通过正相HPLC法分离得到两个拆分的峰。关于柱和溶剂的条件参见实施例2和图2A。将在7.4分钟首先洗脱的峰标记为1(S)并且将在12.3分钟洗脱的第二个峰标记为1(R)。从x-射线结晶数据阐明了所分离出的化合物的绝对构型。将洗脱的第一个峰指定为S构型，如化合物1(S)所示，将洗脱的第二个峰指定为R构型，如化合物1(R)所示。当使用反相柱时，峰的洗脱顺序相反，如实施例2所述。
1和阻转异构体1(S)和1(R)的体外活性在各种同种型的p110的抑制中具有类似的性质，如图5A和5B所示。所有这三种化合物在生物化学(图5A)或细胞试验(图5B)中均表现出选择性的p110δ抑制作用。尽管它们的体外效能看上去类似，但正如在药动学研究中所发现的那样，在1(S)和1(R)之间观察到了令人惊奇的体内差异，其主要涉及在个体中1(S)暴露量的增加以及1(R)暴露量的减少。
为了进行药动学研究，将化合物1用14C在喹唑啉酮环3位上的苯基的邻位甲基上进行放射性标记。
放射性标记的1：
Figure BDA0000111400430000231
将标记的外消旋混合物或分离出的阻转异构体通过口服和静脉注射途径施用给大鼠、狗和人个体。将化合物溶于PEG 100，以便溶解速率方面的任何差异都不会在该化合物的药动学性质中起作用。在各种水溶液中观察到1(S)和1(R)之间的适度的溶解度差异，如图4所述。在给药该化合物后，将个体的血浆随着时间取样并通过开发的分析性HPLC方法进行评价以确认和测定样品中存在的化合物1(S)或1(R)的浓度。观察到血浆中测定的最丰富的异构体是化合物1(S)，其占个体暴露量的70-80％。
图6表示在将单一剂量的50mg/kg外消旋体1口服给药于雌性大鼠之后在24小时内的1(S)和1(R)的血浆浓度。给药4小时后，1(S)的浓度在血液中稳定增加，并且在给药8小时后1(R)的平均浓度大约是1(R)的浓度的四分之一。这表明当口服给药于大鼠时1(S)和1(R)之间在暴露量方面的体内差异，其中个体中1(S)的暴露量比1(R)多。
图7表示在将单一剂量的50mg/kg外消旋体1口服给药于雌性狗之后在24小时内的1(S)和1(R)的血浆浓度。在给药约1小时后达到1(S)和1(R)的最大浓度。在该点，1(R)的浓度小于1(S)的浓度的一半。这表明当口服给药于狗时1(S)和1(R)之间在暴露量方面的体内差异，其中在个体1(S)的暴露量比1(R)多。药动学行为方面的这些较大的差异是不可预知的。
图8表示在将单一剂量的100mg外消旋体1口服给药于人个体之后在72小时内的1(S)和1(R)的血浆浓度。在2小时内达到1(S)和1(R)的最大浓度。在该最大浓度点，1(R)的浓度小于化合物1(S)的浓度的一半，化合物1(S)的浓度占动物暴露量的约70％。尽管这两种化合物的浓度此后均稳定下降，但在给药72小时后，1(S)的浓度超过1(R)的浓度的10倍。这表明当口服给药于人时1(S)和1(R)之间在暴露量方面存在令人惊奇的体内差异，其中个体中1(S)的暴露量相对于1(R)而言增加。此外，似乎1(S)的半衰期超过了72小时的时间点。1(S)在人体内的数天的半衰期大于在狗内的半衰期。1(S)在人体内的长半衰期允许较低的给药剂量。减少的给药剂量还可减少，如果有的话，化合物在个体内的不需要的副作用，并且提供了优于给药外消旋混合物或1(R)的优点。
图9表示在将单一剂量的1(S)或1(R)(1.5mg/kg)通过单次静脉内推注(图9A)或口服(图9B)给药于雌性大鼠个体后，在24小时内的1(S)和1(R)的血浆浓度。在静脉给药研究中，在4小时的时间点，1(R)的暴露水平约是1(S)的浓度的五分之一。在24小时，两种化合物的浓度均非常低并且在实验误差内。在口服施用该化合物的大鼠中，在12小时的时间点，1(S)的血浆浓度大大超过1(R)的浓度。这表明当静脉或口服给药于大鼠时1(S)和1(R)之间在暴露量方面的体内差异，其中在个体中1(S)的暴露量相对于1(R)增加。
表1总结了在雌性Sprague Dawley(SD)大鼠中在单次静脉内推注给药1(S)和1(R)后的主要药动学参数。最值得注意的是化合物1(R)的半衰期，它比阻转异构体1(S)或外消旋混合物1的半衰期约长2.8倍。化合物1(R)的末期容量(Vz)值为14,833mL/kg，它比1(S)或外消旋混合物的Vz约大2.6倍。
表1
Figure BDA0000111400430000251
化合物1(S)和1(R)之间的体内差异在人个体内进行了检验。图10A和10B显示了在单次口服给药100mg阻转异构体之后72小时内的1(S)和1(R)的血浆浓度图。1(S)的最大浓度超过1(R)的最大浓度的2倍。尽管血浆中化合物的浓度在72小时内均降低，但这两种化合物的浓度差异始终保持，即使未进一步扩大的话。血液中化合物浓度上的差异看上去是变宽的，因为化合物1(S)随着时间的降低更为缓和，而化合物1(R)看上去相对更快地从血液中除去。在10mg的剂量下，化合物1(S)的最大血浆浓度仍旧大约是化合物1(R)的最大浓度的2倍，参见图10C和10D。
图11描述了总血浆中14C放射性标记的化合物1(S)和1(R)的浓度。将个体每天用25mg 1(S)和1(R)的外消旋混合物给药，给药7天。在第4天，在剂量中添加40nCi标记的1(S)或标记的1(R)(总剂量仍旧是25mg外消旋混合物，因为标记物质的量小于0.1mg，因此它实质上不会影响剂量)。图11显示了从第4天施用添加了放射标记的物质开始并在其后持续数天的总的放射性标记的物质的药动学图。
在该试验中，两种化合物均迅速达到其最大浓度值并且血流中的浓度开始稳定降低。1天后，1(R)的量(约500neq/mL)约是1(S)的浓度(约为2,000neq/mL)的四分之一。从给药起50小时时，1(R)在血液中的下降与1(S)相比更加迅速，此时，化合物1(S)的血浆浓度为500至1,000neq/mL，而1(R)的浓度约为10-50neq/mL。如图11所示，相比于1(S)的较为渐进和平缓的斜率而言1(R)曲线的更为陡峭的斜率证实了1(R)的浓度比1(S)的浓度下降地更加迅速。
表2总结了基于图11中数据的化合物1(S)和1(R)在人体内的半衰期、Cmax和AUC值。在接近64小时时，化合物1(S)的半衰期是1(R)的半衰期(其半衰期不到11小时)的6倍。1(S)的Cmax值是1(R)的2倍，1(S)的AUC值超过1(R)的4倍。这些结果表明化合物1(S)与化合物1(R)相比在口服给药后在人体内具有预料不到的和非常不同的药动学性质。化合物1(S)具有明显更长的半衰期以及增加的Cmax和AUC值，因此化合物1(S)与1(R)相比在人体内产生更多的暴露量。因此，化合物1(S)可提供预料不到的优于1(R)或外消旋混合物的优点，并且利用1(S)对人的治疗比用1(R)或外消旋体的治疗可提供更高、更稳定的活性药物的血浆水平，同时减少了个体与其它物质或1(R)的代谢物的接触。
表2
Figure BDA0000111400430000261
不受理论的限制，1(R)相对于1(S)降低的暴露量表明这两种化合物在吸收和消除方面的差异。根据利用LC-MS(液相色谱-质谱)测定的结果，1(R)优先在尿中消除。另外，1(R)还表现出比1(S)具有更大的分布体积Vz并且具有更大的排泄速率和较低的吸收速率。1(R)还比1(S)更快速地代谢。不管原因如何，当口服给药时，1(R)在血浆(循环)中的利用度比1(S)要低得多，并且1(S)提供了更加稳定的药物暴露量和更低的代谢物暴露量。
对于暴露量方面的差异的另一种可能的解释是1(R)随着时间的推移转化成1(S)。给药1(R)后，似乎约有14％的1(R)在血浆中在4小时内转化成1(S)，然而，1(S)的给药导致小于1％的1(S)在4小时内转化成1(R)。但是，该少量的转化应该仅占体内暴露速率差异的一部分，其它因素例如1(R)的选择性消除可能在较低的1(R)暴露速率方面起主要作用。
化合物1(S)和1(R)之间的体内差异还涉及代谢产物的产生。例如，在施用单次50mg/kg口服剂量的阻转异构体1(S)或1(R)之后，将大鼠的尿取样并分析代谢产物。图12A和12B显示了在尿内发现的代谢产物的LC-MS分析结果。服用1(S)的大鼠主要产生由在13.4分钟出现的峰表示的一种化合物和由在14.5分钟出现的小得多的峰表示的另一种化合物。另一方面，服用化合物1(R)的大鼠的尿的分析结果显示在13.5、14.4和15.6分钟的三个主峰以及在12.1分钟的一个小峰。这表明化合物1(R)与化合物1(S)相比在体内代谢生成更多的代谢产物，并且表明这两种阻转异构体不是以完全相同的方式在体内代谢。
图13A-13D进一步解释了1(S)在体内相对于1(R)的预料不到的稳定性。对于这些试验，将放射性标记的1(S)或放射性标记的1(R)口服给药于人个体。给药1小时和72小时后将个体的血浆样品进行测试，分析其放射标记含量。分析利用已知可将1(S)(在约21-22分钟洗脱)和1(R)分离的HPLC条件进行，所以能够观察到这些物种之间的任何相互转化。它还将这两种物质与由它们在体内所形成的主要代谢物相分离。
施用放射性标记的化合物1小时和72小时后将放射性标记的化合物与人血浆分离并通过HPLC分析，如图13A-13D所示。每个波谱中的UV描记线均以保留时间标准的形式提供以确认峰的身份，但是所观察的重要数据是C-14放射性标记的信号，其由小的正方形在1(S)、1(R)和这些化合物的已知代谢物的保留时间处表示。在图13A中观察到两个放射性标记的峰，化合物1(S)(在约22分钟的较大的峰)和代谢物(在约14分钟的较小的峰)。在图13B中，存在两个主要的C-14数据点，在22分钟的1(R)和在14分钟的代谢物。在该情况下，即使仅在服用1(R)1小时后，代谢物水平就几乎与化合物1(R)的水平一样高。因此，化合物1(S)在人血浆中比化合物1(R)生成更少的代谢物，并且在1小时后大部分保持不变。在72小时时，从1(S)形成的代谢物的量仍然小于母体化合物1(S)的量，图13C。看上去在该时间点存在少量的1(R)，这表明在体内可能发生一些从1(S)到1(R)的转化。对于1(R)，在72小时时主要检测到了代谢物而看到的1(R)非常少；实际上，似乎存在的1(S)比1(R)更多，再次表明可能发生少量的相互转化：参见图13D。
因此，用放射性标记的1(R)给药后产生的大量代谢物表明化合物1(R)会被人体相对快速地代谢。在含有化合物1(S)的血浆样品中远远较低水平的代谢物表明较低水平的代谢过程，在给药72小时后的1(S)的更高浓度表明该异构体提供了较长的来自单一剂量的暴露。
化合物1(S)提供了在体内较长的半衰期、减少的剂量和增加的体内暴露量的优点。然而，1(R)的药动学特性也为其在某些情况下和个体中的应用提供了某些优点。1(R)的不同药动学性质提供了较慢的1(S)的递送，其具有较长的半衰期。例如，前面所讨论的1(R)到1(S)的相互转化可提供一种递送延迟的化合物1(S)暴露的方式，并且由于1(R)的半衰期短，缩短了与活性药物的高血浆浓度的接触。因此，当需要具有较大的曲线下面积(AUC)的药物而不是具有较大Cmax值的药物时，或当需要相对快速的消除(短半衰期)时，化合物1(R)的起效较慢的性质可能是有利的。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物、组合物和方法包含1(R)。在优选的实施方案、尤其是用于治疗炎性病症或血液学癌症的实施方案中，本发明的化合物、组合物和方法包含1(S)。
对映体的手性拆分可通过高压液相色谱(HPLC)、结晶或利用酶的方法进行。本文所述的是利用HPLC的手性拆分方法以提供本发明的化合物。例如，将式1的阻转异构体混合物分离成式1(S)和1(R)化合物。为了讨论的目的，将通过正相色谱分离并且在第8.7分钟和13.0分钟洗脱的化合物1(如实施例3所述)的拆分的阻转异构体分别称作阻转异构体1(S)和1(R)。
本领域普通技术人员将会理解，许多类型的仪器、柱和洗脱剂均可用于分离单独的阻转异构体。适当的HPLC仪器可按照本领域普通技术人员已知的方法装配。该配置始终包括泵、注射口和检测器。
色谱柱可分为‘正相’或‘反相’。一般地，正相柱具有极性固定相，反相柱具有非极性固定相。适当的手性柱可以是购买的预先填充的或者可由本领域普通技术人员填充。适当的手性柱包括手性CHIRALPAK
Figure BDA0000111400430000291
IA、IB、AD-H、AS、AD-RH、AS-RH和IC柱以及CHIRALCEL
Figure BDA0000111400430000292
OD-H、OB-H、OF、OG、OJ-RH和OJ，它们可购买自Chiral Technologies Inc.，730 Springdale Drive，PO Box 564，Exton，Pa.19341。CHIRALPAK
Figure BDA0000111400430000293
IA柱的填充组合物是固定在5μM硅胶上的直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。本领域的普通技术人员将会意识到购买自其它销售商的许多其它手性柱也能够分离本发明的异构体。填充材料还可以不同的珠粒大小购买。用于制备型分离的适当的珠粒大小是直径约为20微米或更小。用于分析型分离的适当的珠粒大小是直径约为10微米或更小。
本领域技术人员将会理解，在HPLC方法中所用的适当的流动相可选自溶剂的各种组合和比率。适当的流动相可按照本领域普通技术人员已知的方法确定。流动相可包括有机溶剂例如烷烃、醇、醚、氯化溶剂、水和缓冲的水。有机溶剂的非限制性的实例包括己烷、正己烷、甲醇、乙醇、丁醇、异丁醇、丙醇、异丙醇(IPA)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、甲基-叔丁基醚、三氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、1，4-二恶烷、甲苯、丙酮、乙酸甲酯和乙酸乙酯。对于碱性或酸性样品，将添加剂引入到流动相中以优化手性分离。伯胺、例如二乙胺(DEA)、二异丙胺、丁胺和三乙胺(TEA)可用作碱。酸的非限制性实例包括硫酸、三氟乙酸、盐酸、乙酸和甲酸。还可使用其它无机的流动相添加剂，例如KPF6、NaClO4、NaBF4、NaH2PO4。流动相混合物的非限制性实例包括50∶50∶0.2甲醇/乙醇/DEA；70∶30∶0.1己烷/乙醇/DEA；70∶30∶0.1己烷/异丙醇/DEA；40∶60∶0.06己烷/异丙醇/DEA；和50∶50、60∶40或70∶30水/乙腈。用于碱性化合物的反相筛分的流动相的非限制性的实例包括30∶70pH 9硼酸盐/乙腈和30∶70100mM KPF6水溶液/乙腈。
对于分析型或制备型色谱方法的描述，分别参见实施例2和3。
化合物作为酶活性(或其它生物学活性)的抑制剂的相对效力可通过测定各化合物抑制活性至预定程度的浓度、然后比较结果来确立。通常优选的测定是生物化学试验中抑制50％活性的浓度、即50％抑制浓度或“IC50”。IC50的测定可利用本领域已知的常规技术来实现。一般地，IC50可通过测定给定酶在一系列浓度的所研究抑制剂存在下的活性来确定。然后将实验得到的酶活性的值相对于所用的抑制剂浓度绘图。将显示50％酶活性(与不存在任何抑制剂下的活性相比)的抑制剂浓度称作IC50值。类似地，其它的抑制浓度可通过适当的活性测定进行定义。例如，在某些情况下需要确立90％抑制浓度，即IC90。
本文所用的“治疗”是指在倾向于患该病症、但还没有被诊断为患有该病症的动物中防止发生病症；抑制病症、例如减慢或阻止其发展；缓解病症、例如引起其回归或消除；或减轻病症、即减轻与该病症有关的症状的严重程度。“病症”是指包括医学病症、疾病、状况、综合征等，没有限制。
本发明的方法包括治疗动物个体、优选哺乳动物、更优选灵长类动物并且更优选人的各种方式。在哺乳动物中，可治疗的动物是例如人、陪伴动物(宠物)、包括狗和猫；农场动物、包括牛、马、绵羊、猪和山羊；实验室动物、包括大鼠、小鼠、兔子、豚鼠和非人类灵长目；和动物园的动物。非哺乳动物类动物包括例如鸟、鱼、爬行动物和两栖动物。通常可受益于本发明化合物和组合物的任何个体均适于本发明方法的给药。
用于药物组合物的配制和给药的技术可参见Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co，Easton，PA，1990。本发明的药物组合物可利用任何常规的方法例如混合、溶解、造粒、糖衣丸制备、磨细、乳化、装入胶囊、包埋(entrapping)、熔融旋压、喷雾干燥或冷冻干燥方法进行生产。最佳的药物制剂可由本领域技术人员根据给药途径和所需的剂量而确定。该制剂可影响给药活性剂的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。根据待治疗病症的不同，将这些药物组合物配制并系统地或局部地给药。
药物组合物可配制成含有适当的可药用载体，并且可任选地包含有助于将活性化合物加工成可药用的制剂的赋形剂和辅助剂。给药形式通常决定载体的性质。例如，用于非肠道给药的制剂可包含水溶性形式的活性化合物的水溶液。适于非肠道给药的载体可选自盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水和其它生理相容性溶液。优选的用于非肠道给药的载体是生理相容性缓冲液例如Hank′s溶液、Ringer溶液或生理缓冲盐水。对于组织或细胞给药，可在制剂中使用适于要渗透的特定障碍的渗透剂。该渗透剂通常是本领域已知的。对于包含蛋白质的制剂来说，该制剂可包含稳定物质例如多元醇(例如蔗糖)和/或表面活性剂(例如非离子型表面活性剂)等。
或者，用于非肠道应用的制剂可包含以适当的油状注射混悬液形式制备的活性化合物的分散液或混悬液。适当的亲油性溶剂或载体包括脂肪油、例如蓖麻油和合成的脂肪酸酯、例如油酸乙酯或甘油三酸酯或脂质体。含水的注射混悬液可含有能增加混悬液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该混悬液还可含有适当的稳定剂或能增加化合物的溶解度的试剂以制备高浓度溶液。可提供活性剂的pH-敏感性增溶作用和/或持续释放的水性聚合物也可用作包衣或基质结构、例如甲基丙烯酸聚合物、例如可购买自
Figure BDA0000111400430000311
America Inc.(Piscataway，NJ)的EUDRAGIT
Figure BDA0000111400430000312
系列。还可使用乳液例如水包油和油包水分散液，任选地通过乳化剂或分散剂(表面活性材料；表面活性剂)稳定。混悬液可含有助悬剂例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂-琼脂、黄蓍胶及其混合物。
含有活性剂的脂质体也可用于非肠道给药。脂质体通常衍生自磷脂或其它脂类物质。脂质体形式的组合物还可含有其它成分，例如稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类包括天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott(Ed.)，Methodsin Cell Biology，Vol.XIV，p.33，Academic Press，New York(1976)。
以适于口服给药的剂量包含活性剂的药物组合物可利用本领域已知的可药用载体配制。配制成的口服给药的制剂可以是片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、糖衣丸、锭剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、酏剂、混悬剂或粉剂的形式。为了举例说明，口服应用的药物制剂可通过以下方法得到：将活性化合物与固体赋型剂相混合，任选地将形成的混合物造粒，并在加入适当的辅助剂(如果需要的话)之后加工处理颗粒的混合物以得到片剂或糖衣丸片芯。口服制剂可使用在类型上与非肠道应用所述的那些相似的液体载体，例如缓冲水溶液、悬浮液等。
优选的口服制剂包括片剂、糖衣丸和明胶胶囊。这些制剂可含有一种或多种赋形剂，其包括但不限于：
a)稀释剂，例如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；
b)粘合剂，例如硅酸镁铝、来自玉米、小麦、小米、马铃薯等的淀粉；
c)纤维素物质，例如甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；聚乙烯吡咯烷酮；树胶，例如阿拉伯胶和黄蓍胶；和蛋白质，例如明胶和胶原；
d)崩解剂或增溶剂例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、琼脂、藻酸或其盐、例如藻酸钠，或泡腾剂组合物；
e)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁或钙盐和聚乙二醇；
f)矫味剂和甜味剂；
g)着色剂或色素，例如用于识别产品或表征活性化合物的量(剂量)；和
h)其它成分，例如防腐剂、稳定剂、膨胀剂、乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和缓冲剂。
明胶胶囊包括由明胶制成的推入配合型胶囊、以及由明胶和包衣例如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推入配合型胶囊可含有与填料、粘合剂、润滑剂和/或稳定剂等相混合的活性成分。在软胶囊中，可将活性化合物溶于或悬浮在适当的液体、例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中，加入或不加入稳定剂。糖衣丸片芯可具有适当的包衣例如浓糖溶液，其还可含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。
可将药物组合物以本发明化合物的可药用盐的形式提供。盐与相应的游离酸或碱形式相比通常更溶于水性或其它质子溶剂。可药用盐是本领域已知的。含有酸性基团的化合物可与适当的阳离子形成可药用盐。适当的可药用的阳离子包括例如碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)阳离子。
含有碱性基团的本发明化合物可与适当的酸形成可药用酸加成盐。例如，Berge等人，J Pharm Sci(1977)66：1详细地描述了可药用盐。该盐可在本发明化合物的最后分离和纯化过程中就地制备或另外通过将游离碱官能团与适当的酸反应来制得。
代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、羟基乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或硫酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。
无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。
碱性加成盐可在本发明化合物的最后分离和纯化过程中就地制备或另外通过将含羧酸的部分与适当的碱例如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯、仲或叔胺反应来制备。可药用碱加成盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等和非毒性的季铵和胺阳离子包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、二乙基铵、三乙基铵等的盐。用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
碱性含氮基团可用例如低级烷基卤化物例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链烷基卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物例如苄基和苯乙基溴化物等季铵化。由此得到具有改进的溶解性或分散性的产物。
用于本发明目的的溶剂化物是指固体或液体状态的本发明化合物通过与溶剂分子配位形成复合物的那些形式。溶剂的非限制性的实例是水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。
本发明化合物可以前药的形式、即可在施用给个体后释放本发明化合物的保护形式制得。通常，保护基在体液例如在血流中水解，由此释放活性化合物，或在体内氧化或还原以释放活性化合物。前药的讨论可参见Smith and Williams Introduction to the Principles of Drug Design，Smith，H.J.；Wright，第2版，London(1988)。
所选择的制剂和给药途径要适应单独的个体、个体中待治疗的病症的性质，以及通常是从业医师的判断。
在某些实施方案中，将本发明化合物通过注射、最优选通过静脉内注射进行给药，但也可通过皮下或腹膜内注射等给药。另外的非肠道给药途径包括肌内和关节内注射。对于静脉内或非肠道给药，将该化合物以适当的液体形式与所需的赋形剂一起配制。该组合物可含有脂质体或其它适当的载体。对于静脉内注射，利用标准制剂例如Hank’s溶液将溶液配成等渗。
除了注射之外，还可使用其它的给药途径。可将该化合物配制成片剂、胶囊、糖浆剂、散剂或其它适当的用于口服给药的形式。通过利用适当的赋形剂，还可将这些化合物通过粘膜利用栓剂或鼻内喷雾给药。还可通过利用适当的渗透剂并控制释放速率来进行经皮给药。
可将化合物以单次给药、长时间给药例如静脉内给药或经皮给药或以多次给药的形式给药。当将化合物口服给药或经皮给药时，与例如静脉内给药相比剂量可能会更高。
本发明化合物的适宜剂量范围可根据这些考虑而变化，但通常将该化合物以约0.1μg/kg-5mg/kg体重的范围给药；优选该范围约是1μg/kg-300μg/kg体重；更优选约10μg/kg-100μg/kg体重。因此，对于典型的70-kg的人来说，该剂量范围约是0.7μg-350mg；优选约700μg-21mg；最优选约700μg-10mg。在某些实施方案中，将化合物以5-15mg/kg体重的范围给药。在某些实施方案中，将化合物以小于11mg/kg体重的剂量给药。在某些实施方案中，将化合物以10mg/kg体重的剂量给药。在某些实施方案中，适当的剂量是1-500mg。在某些实施方案中，适当的剂量是1-250mg。在某些实施方案中，适当的剂量是1-100mg。在某些实施方案中，适当的剂量是1-50mg。在某些实施方案中，适当的剂量是1-25mg。在某些实施方案中，适当的剂量是选自10mg、17mg、50mg、75mg、100mg、125mg、200mg、250mg和400mg的量，应当意识到，小的偏离(+/-＜10％)通常是可容许的。在某些实施方案中，将适当的剂量口服给药。
制备包含在可药用载体中配制的本发明化合物的组合物，放置在适当的容器中并标记用于治疗所示的病症。因此，还考虑生产的制品，例如包含本发明化合物的剂型和含有该化合物的使用说明书的标签的容器。还考虑到药盒。例如，药盒可包含药物组合物的剂型和含有用于将该组合物治疗医学病症的使用说明的包装插件。在任一种情况下，在标签上所示的病症可包括治疗炎性病症。
除非另有定义，本文所用的所有本领域的术语、符号和其他科技术语均具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。在某些情况下，为了清楚和/或以备参考，在本文中对具有通常理解的含义的术语进行了定义，在本文中包含这些定义不应被解释成表示与本领域通常理解的含义相比具有本质的不同。利用本领域技术人员的常规方法，本文所述的或参考的许多技术和方法是很好理解的并且是经常使用的。在适当的情况下，涉及使用可购买的试剂盒和试剂的过程通常按照生产商定义的方案和/或参数进行，除非另有说明。
本文中给出的一般方法的讨论仅用于解释的目的。在阅读了本文公开的内容后，其它替代方法和实施方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。
与连接词“或”相连接的一组术语不应该读作在这些组中需要相互的排他性，但也不应该读作“和/或”，除非另有清楚地说明。尽管以单数形式描述或要求了本发明的术语、元素或成分，但是复数形式也被考虑在本发明的范围内，除非清楚地表明了对单数的限制。
提供下面的实施例以解释而不是限制本发明。
实施例1
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
用于制备2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(1)的合成流程如图1所示。将2-氨基-6-甲基苯甲酸(1”)与2-氯乙酰氯反应以制备2-(2-氯乙酰氨基)-6-甲基苯甲酸(2”)。与邻-甲苯胺和三氯氧磷反应得到环化中间体(3”)。进一步与diBOC-保护的腺嘌呤反应以得到BOC保护的产物(4”)，将其脱保护得到2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(1)。
将化合物1的阻转异构体通过高压液相色谱(HPLC)拆分。中间体化合物3”和4”也含有阻转异构体，任一种这些中间体均可在随后的步骤c和d之前通过HPLC进行拆分。
实施例2
用于分离阻转异构体的分析型HPLC方法的开发
该实施例描述了用于分离式1，2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮的对映体的HPLC分析方法的开发。为了开发和优化各种阻转异构体的分离，本领域普通技术人员可用色谱参数例如柱、流动相和流速的选择进行实验。描述了用于正相和反相柱的方法。
正相柱。在该实施例中，将化合物1的对映体混合物首先筛选通过CHIRALPAK
Figure BDA0000111400430000371
IA、IB、AD-H、AS和IC柱以及CHIRALCEL
Figure BDA0000111400430000372
OD-H和OJ并且利用50∶50∶0.1甲醇/乙醇/DEA和99.9∶0.1乙腈/DEA作为极性有机流动相。在利用流动相50∶50∶0.1甲醇/乙醇/DEA的CHIRALPAK
Figure BDA0000111400430000373
AD-H上观察到阻转异构体的部分分离。为了确定是否能够改善该部分分离，将柱子用乙醇/DEA洗脱。利用这些条件完成完全分离，α为1.66且流动时间约为20分钟。
筛选还可通过相同的柱组以及CHIRALCEL
Figure BDA0000111400430000374
OB-H、OF和OG利用70∶30∶0.1己烷/乙醇/DEA和70∶30∶0.1己烷/异丙醇/DEA流动相来完成。有希望的分离出现在用70∶30∶0.1己烷/异丙醇/DEA作为流动相的IATM柱上；然而，28分钟的运行时间有点长。利用流动相40∶60∶0.06己烷/异丙醇/DEA，运行时间降至15分钟。该分离优于在AD-H柱上利用乙醇/DEA流动相实现的分离。在IATM柱上化合物1的阻转异构体的色谱图如图2a所示。
因此，分离化合物1的对映体混合物的最终条件包括利用CHIRALPAK
Figure BDA0000111400430000375
IATM柱，其大小为250mm L x 4.6mm ID。将样品溶于乙醇并使用流动相40∶60∶0.06 己烷/异丙醇/二乙胺。流动条件是速率为1.0mL/min、在25℃下并且产物的UV检测在215nm处监视。运行时间约为15分钟。在7.4分钟和12.3分钟的两个主要的峰分别代表化合物1的第一和第二阻转异构体1(S)和1(R)。
反相。将2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(1)的对映体混合物样品在乙腈中混合并用于筛选。将样品用CHIRALPAK
Figure BDA0000111400430000376
AD-RH
Figure BDA0000111400430000377
AS-RH
Figure BDA0000111400430000378
IBTM、ICTM和CHIRALCEL
Figure BDA0000111400430000379
OJ-RH柱筛选，用30∶70 pH 9硼酸盐/乙腈和30∶70 100mM KPF6水溶液/乙腈流动相洗脱。在ICTM柱上利用这两种流动相均观察到部分分离，并且利用这两种流动相用OJ-RH
Figure BDA00001114004300003711
柱观察到了基准分离。进行尝试以改善在OJ-RH
Figure BDA00001114004300003712
柱上所示的分离。将柱子用50∶50、60∶40和70∶30水/乙腈洗脱。在这些实验中，未将缓冲液加入到流动相中以确定是否实际上需要该缓冲液。从结果可明显看出，该分离不需要缓冲液，所有这三种水/乙腈流动相在OJ-RH柱上均产生良好的分离。在这些条件中，推荐在OJ-RH
Figure BDA0000111400430000382
柱上利用60∶40水/乙腈进行分离，尽管利用50∶50水/乙腈的分离是非常好的，只要在靠近溶剂前沿不存在洗脱的干扰峰即可。阻转异构体在OJ-RH柱上利用60∶40水/乙腈的分离色谱图如图2b所示。在4.7分钟和7.1分钟处的两个主峰代表化合物1的两种阻转异构体。
对映体混合物在正相和反相法中均完全拆分(正相：CHIRALPAK
Figure BDA0000111400430000384
IA，250mm L x 4.6mm ID，40∶60∶0.06 己烷/IPA/DEA，1.0mL/min，25℃，215nm；反相：CHIRALCEL
Figure BDA0000111400430000385
OJ-RH，150mm L x 4.6mm ID，61∶40水/乙腈，0.8mL/min，25℃；230nm)。观察到在正相法中拆分的两个峰在反相法中以相反的顺序洗脱。这在将于7.4分钟在正相上洗脱的第一个峰的化合物进行分离并在反相法中进行分析之后确定。该分离出的物质在反相法中在与第二个峰相当的时间7.1分钟洗脱，图2b。
实施例3
阻转异构体的制备型HPLC分离和绝对立体化学构型
该实施例解释利用HPLC分离化合物1的两种阻转异构体。
研发了分析方法，然后将少量对映体混合物样品以1.45mg/mL的浓度溶于异丙醇，并且利用下列条件将5μL注入到正相柱中：CHIRALPAK
Figure BDA0000111400430000386
IA，4.6mm ID x 250mm L，40/60/0.1 己烷/IPA/DEA，0.8mL/min，30℃。在8.7分钟和13.0分钟拆分出两个峰(图3A)。使用这些分析条件和HPLC描记线确认所分离的产物的组成。
将2.80g化合物1在CHIRALPAK
Figure BDA0000111400430000387
IA制备型柱上利用40/60/0.1 己烷/IPA/DEA流动相于室温下分离，利用275nm的检测波长。分离出两种对映体1(S)和1(R)，它们分别相当于从柱中洗脱的第一和第二洗脱峰。
分离出1.24g第一洗脱的对映体——阻转异构体1(S)并在以上所述的分析方法(0.96mg的0.8mL IPA溶液)下进行分析。图3B所示的HPLC描记线在8.7分钟具有主要的峰并且显示99.0％e.e。
分离出1.38g第二洗脱的对映体——阻转异构体1(R)并在以上所述的分析方法(1.72mg的1mL IPA溶液)下进行分析。图3C所示的HPLC描记线在13.0分钟具有主要的峰并且显示98.8％e.e。
为了讨论的目的，将该实施例所述的通过正相色谱分离的并且在8.7分钟和13.0分钟洗脱的化合物1的拆分的阻转异构体分别称作阻转异构体1(S)和1(R)。
将所有分离出的化合物的绝对构型用x-射线结晶数据解释。将洗脱的第一个峰指定为S构型，如化合物1(S)所示，将洗脱的第二个峰指定为R构型，如化合物1(R)所示。
实施例4
1、1(S)和1(R)的体外活性
该实施例解释1、1(S)和1(R)对于p110α、p110β、p110γ和p110δ同种型的体外活性。
1和阻转异构体1(S)和1(R)的体外活性在各种同种型的p110的抑制中具有类似的性质，如图5A和5B所示。所有这三种化合物在生物化学(图5A)或细胞试验(图5B)中均表现出选择性的p110δ抑制作用。尽管它们的体外效能看上去类似，但正如在药动学研究中所发现的那样，在1(S)和1(R)之间观察到了令人惊奇的体内差异，其主要涉及在个体中1(S)暴露量的增加以及1(R)暴露量的减少。
实施例5
1(S)和1(R)在大鼠、狗和人内的血浆浓度
该实施例监测化合物1(S)和1(R)在大鼠、狗和人个体血浆中的浓度随时间的变化。
为了进行药动学研究，将化合物1用14C在喹唑啉酮环3位上的苯基的邻位甲基上进行放射性标记。
放射性标记的1：
将标记的外消旋混合物或分离出的阻转异构体通过口服和静脉注射途径施用给大鼠、狗和人个体。将化合物溶于PEG 100，以便溶解速率方面的任何差异都不会在该化合物的药动学性质中起作用。在各种水溶液中观察到1(S)和1(R)之间的适度的溶解度差异，如图4所述。在给药该化合物后，将个体的血浆随着时间取样并通过开发的分析性HPLC方法进行评价以确认和测定样品中存在的化合物1(S)或1(R)的浓度。观察到血浆中测定的最丰富的异构体是化合物1(S)，其占个体暴露量的70-80％。
图6表示在将单一剂量的50mg/kg外消旋化合物1口服给药于雌性大鼠之后在24小时内的1(S)和1(R)的血浆浓度。给药4小时后，1(S)的浓度在血液中稳定增加，并且在给药8小时后1(R)的平均浓度大约是1(S)的浓度的四分之一。这表明当口服给药于大鼠时1(S)和1(R)之间在暴露量方面的体内差异，其中个体中1(S)的暴露量比1(R)多。
图7表示在将单一剂量的50mg/kg外消旋体1口服给药于雌性狗之后在24小时内的1(S)和1(R)的血浆浓度。在给药约1小时后达到1(S)和1(R)的最大浓度。在该点，1(R)的浓度小于1(S)的浓度的一半。这表明当口服给药于狗时1(S)和1(R)之间在暴露量方面的体内差异，其中在个体1(S)的暴露量比1(R)多。药动学行为方面的这些较大的差异是不可预知的。
图8表示在将单一剂量的100mg外消旋化合物1口服给药于人个体之后在72小时内的化合物1(S)和1(R)的血浆浓度。在2小时内达到化合物1(S)和1(R)的最大浓度。在该最大浓度点，化合物1(R)的浓度小于化合物1(S)的浓度的一半，化合物1(S)的浓度占动物暴露量的约70％。尽管这两种化合物的浓度此后均稳定下降，但在给药72小时后，化合物1(S)的浓度超过化合物1(R)的浓度的10倍。这表明当口服给药于人时化合物1(S)和1(R)之间在暴露量方面存在令人惊奇的体内差异，其中个体中化合物1(S)的暴露量相对于化合物1(R)而言增加。此外，似乎化合物1(S)的半衰期超过了72小时的时间点。化合物1(S)在人体内的数天的半衰期大于在狗内的半衰期。与此相比，1(R)的半衰期大约为9小时。化合物1(S)在人体内的长半衰期允许较低的给药剂量。减少的给药剂量还可减少，如果有的话，化合物在个体内的不需要的副作用，并且提供了优于给药外消旋混合物或化合物1(R)的优点。
实施例6
1(S)和1(R)在大鼠中口服和静脉内给药的比较
该实施例比较化合物1(S)和1(R)在大鼠中的口服和静脉内给药。
将单一剂量的1(S)或1(R)(1.5mg/kg)通过单次静脉内推注(图9A)或口服(图9B)给药于雌性大鼠个体。在给药后的24小时内在不同的时间点测定1(S)或1(R)的血浆浓度。
图9表示在将单一剂量的1(S)或1(R)(1.5mg/kg)通过单次静脉内推注(图9A)或口服(图9B)给药于雌性大鼠个体后，在24小时内的1(S)和1(R)的血浆浓度。在静脉给药研究中，在4小时的时间点，1(R)的暴露水平约是1(S)的浓度的五分之一。在24小时，两种化合物的浓度均非常低并且在实验误差内。在口服施用该化合物的大鼠中，在12小时的时间点，1(S)的血浆浓度大大超过1(R)的浓度。这表明当静脉或口服给药于大鼠时1(S)和1(R)之间在暴露量方面的体内差异，其中在个体中1(S)的暴露量相对于1(R)增加。
实施例7
单次静脉内给药后1(S)和1(R)在大鼠中的药动学参数
该实施例比较了单次静脉内给药后化合物1(S)和1(R)在雌性SpragueDawley(SD)大鼠中的药动学参数。将SD大鼠用1(S)(1.5mg/kg)、1(R)(1.5mg/kg)或1(3mg/kg)通过单次静脉内推注给药并随着时间测定个体中存在的化合物。基于该数据，计算得到如表3所示的药动学参数。
最值得注意的是化合物1(R)的半衰期，在大鼠中它比阻转异构体1(S)或外消旋混合物1的半衰期约长2.8倍。化合物1(R)的末期容量(Vz)值为14,833mL/kg，它比1(S)或外消旋混合物的Vz约大2.6倍。
表3
Figure BDA0000111400430000421
实施例8
单次口服给药后1(S)和1(R)在人体内的药动学参数
该实施例比较了单次口服给药外消旋混合物后化合物1(S)和1(R)在人体内的药动学参数。进行两种剂量的研究。将外消旋混合物1的单次100mg口服剂量口服给药于人个体，在72小时的时间内测定每一种阻转异构体化合物的血浆浓度水平。在另一个研究中，将外消旋混合物1的单次10mg口服剂量口服给药于人个体，在120小时的时间内测定每一种阻转异构体化合物的血浆浓度水平。
图10A和10B显示了在单次口服给药100mg阻转异构体之后72小时内的1(S)和1(R)的血浆浓度图。1(S)的最大浓度超过1(R)的最大浓度的2倍。尽管血浆中化合物的浓度在72小时内均降低，但这两种化合物的浓度差异始终保持，即使未进一步扩大的话。血液中化合物浓度上的差异看上去是变宽的，因为化合物1(S)随着时间的降低更为缓和，而化合物1(R)看上去相对更快地从血液中除去。
在10mg的剂量下，化合物1(S)的最大血浆浓度仍旧大约是化合物1(R)的最大浓度的2倍，参见图10C和10D。
实施例9
人血浆中放射性标记的1(S)和1(R)
该实施例比较了在日剂量方案的中间人血浆中放射性标记的1(S)和1(R)的浓度。
将人个体每天用25mg 1(S)和1(R)的外消旋混合物给药，给药7天。在第4天，在剂量中添加40nCi标记的1(S)或标记的1(R)(总剂量仍旧是25mg外消旋混合物，因为标记物质的量小于0.1mg，因此它实质上不会影响剂量)。从此刻开始，随着时间对个体的血浆取样，然后检测并定量放射性标记的化合物。
图11描述了总血浆中14C放射性标记的化合物1(S)和1(R)的浓度。图11显示了从第4天施用添加了放射标记的物质开始并在其后持续数天的总的放射性标记的物质的药动学图。
在该试验中，两种化合物均迅速达到其最大浓度值并且血流中的浓度开始稳定降低。1天后，1(R)的量(约500neq/mL)降至1(S)的浓度(约为2,000neq/mL)的四分之一。从给药起50小时时，1(R)在血液中的下降与1(S)相比更加迅速，此时，化合物1(S)的血浆浓度为500至1,000neq/mL，而1(R)的浓度约为10-50neq/mL。如图11所示，相比于1(S)的较为渐进和平缓的斜率而言1(R)曲线的更为陡峭的斜率证实了1(R)的浓度比1(S)的浓度下降地更加迅速。
表4总结了基于图11中数据的化合物1(S)和1(R)在人体内的半衰期、Cmax和AUC值。在接近64小时时，化合物1(S)的半衰期是1(R)的半衰期(其半衰期不到11小时)的6倍。1(S)的Cmax值是1(R)的2倍，1(S)的AUC值超过1(R)的4倍。这些结果表明化合物1(S)与化合物1(R)相比在口服给药后在人体内具有预料不到的和非常不同的药动学性质。化合物1(S)具有明显更长的半衰期以及增加的Cmax和AUC值，因此化合物1(S)与1(R)相比在人体内产生更多的暴露量。因此，化合物1(S)可提供预料不到的优于1(R)或外消旋混合物的优点，并且利用1(S)对人的治疗比用1(R)或外消旋体的治疗可提供更高、更稳定的活性药物的血浆水平，同时减少了个体与其它物质或1(R)的代谢物的接触。
表4
Figure BDA0000111400430000441
实施例10
在大鼠内从1(S)和1(R)所形成的代谢产物
该实施例比较了在化合物1(S)和1(R)给药之后在大鼠内代谢产物的形成。
将阻转异构体1(S)或1(R)的单次50mg/kg口服剂量给药于大鼠个体。随后将大鼠的尿取样并利用LC-MS仪器分析。
图12A和12B显示了在尿内发现的代谢产物的LC-MS分析结果。服用1(S)的大鼠主要产生由在13.4分钟出现的峰表示的一种化合物和由在14.5分钟出现的小得多的峰表示的第二种化合物。另一方面，服用化合物1(R)的大鼠的尿的分析结果显示在13.5、14.4和15.6分钟的三个主峰以及在12.1分钟的一个小峰(图12B)。这表明化合物1(R)与化合物1(S)相比在体内代谢生成更多的代谢产物，并且表明这两种阻转异构体不是以完全相同的方式在体内代谢。
实施例11
在人个体内从1(S)和1(R)所形成的代谢产物
该实施例比较了在化合物1(S)和1(R)给药之后在人个体内代谢产物的形成。
对于这些试验，将放射性标记的1(S)或放射性标记的1(R)口服给药于人个体。给药1小时和72小时后将个体的血浆样品进行测试，分析其放射标记含量。分析利用已知可将1(S)(在约21-22分钟洗脱)和1(R)分离的HPLC条件进行，所以能够观察到这些物种之间的任何相互转化。它还将这两种物质与由它们在体内所形成的主要代谢物相分离。
图13A-13D进一步解释了1(S)在体内相对于1(R)的预料不到的稳定性。每个波谱中的UV描记线均以保留时间标准的形式提供以确认峰的身份，但是所观察的重要数据是C-14放射性标记的信号，其由小的正方形在1(S)、1(R)和这些化合物的已知代谢物的保留时间处表示。在图13A中观察到两个放射性标记的峰，化合物1(S)(在约22分钟的较大的峰)和代谢物(在约14分钟的较小的峰)。在图13B中，存在两个主要的C-14数据点，在22分钟的1(R)和在14分钟的代谢物。在该情况下，即使仅在服用1(R)1小时后，代谢物水平就几乎与化合物1(R)的水平一样高。因此，化合物1(S)在人血浆中比化合物1(R)生成更少的代谢物，并且在1小时后大部分保持不变。在72小时时，从1(S)形成的代谢物的量仍然小于母体化合物1(S)的量，图13C；因此，大部分所检测到的14C标记相当于活性药物。看上去在该时间点存在少量的1(R)，这表明在体内可能发生一些从1(S)到1(R)的转化。对于1(R)，在72小时时主要检测到了代谢物而看到的1(R)非常少；实际上，似乎存在的1(S)比1(R)更多，再次表明可能发生少量的相互转化：参见图13D。
因此，用放射性标记的1(R)给药后产生的大量代谢物表明化合物1(R)会被人体相对快速地代谢。在含有化合物1(S)的血浆样品中的很低至不存在的代谢物水平表明了较低水平的代谢过程，在给药72小时后的1(S)的更高浓度表明该异构体提供了较长的来自单一剂量的暴露。
实施例12
单一的阻转异构体优于外消旋混合物的证据
该实施例比较了单一的1(S)阻转异构体与外消旋混合物的代谢差异。阻转异构体1(S)表现出在人体内比外消旋混合物1具有更大的暴露量，这可归因于阻转异构体1(R)的较大的代谢和阻转异构体1(S)的更大的代谢稳定性。
在每天一次给药10mg外消旋混合物和1(S)之后得到人的药动学。1(S)的Cmax值比外消旋混合物的大30％，同时AUC0-24值在第一天增加2.4倍，在第7天增加40％。由于剂量低并且吸收良好(由100％生物利用度测定值证实)，因此可能是由于1(R)的代谢更大。1(R)代谢的更大程度和复杂性得到了人和大鼠的体内代谢研究以及人肝脏微粒体和蛋白结合的体外研究的支持。
从施用外消旋混合物的人收集尿并利用LC/MS/MS评价可能的代谢物。利用非手性方法中的可信的外消旋标准物，证实了5种代谢物。在这5种所证实的代谢物中，四种由阻转异构体的外消旋混合物构成。因此，在人尿中共发现了9种代谢物。下图利用箭头的厚度表示近似的相对丰度。
Figure BDA0000111400430000471
另外，用外消旋混合物给药的人个体的血浆中被证实含有2种代谢物和2种阻转异构体。代谢物之一(M1b)大于活性试验物质的母体水平的10％。下图利用箭头的厚度表示近似的相对丰度。
Figure BDA0000111400430000481
相反地，由于1(S)具有更大的代谢稳定性并且它是单一的实体，所以血浆图谱简单。在用于分析代谢物的人血浆样品中，仅观察到一种代谢物M1a并且它小于母体水平的10％，提出了一个较低风险和简化的药物研发途径。
Figure BDA0000111400430000482
已经证实异构体的转化不会异构化手性中心，基于此，预期施用1(S)的人个体排泄的代谢物可能是较不复杂。预期其将含有5种总代谢物，而不是在外消旋混合物中所看到的9种。下图利用箭头的厚度表示近似的相对丰度。
Figure BDA0000111400430000491
实施例13
在胶原诱导的关节炎大鼠中异构体1(S)抗关节炎活性的证据
在胶原诱导的关节炎(CIA)大鼠中测定化合物1(S)的效果并与施用载体或甲氨蝶呤的个体相比较。图14显示了比较载体、化合物1(S)或MTX在体内对CIA严重程度的效果的图表。该图将关节炎评分作为化合物给药后天数的函数进行绘图，并且证实化合物1(S)在减轻大鼠模型中的关节炎严重程度方面具有活性。图14比较了载体、化合物1(S)和变化水平的甲氨蝶呤对CIA大鼠模型中抗胶原抗体水平的影响。在图15中，我们看到了另外的体内抗关节炎活性的证据，其中施用化合物1(S)的大鼠与仅施用载体的大鼠相比表现出胶原抗体水平减少的迹象。对用各种化合物处理的CIA大鼠个体的放射性照相评价也证实用化合物1(S)处理的个体(图16)的X-射线评分与仅用载体处理的个体相比降低。图17A-D表示从用载体、化合物1(S)或MTX(0.5mg/kg和2.5mg/kg)处理的CIA大鼠提取的组织样品的图像。与载体相比，从用化合物1(S)处理的个体取得的样品中图像的黑色区域减少，并且类似于从用MTX处理的个体所得到的图像。在关节炎的CIA大鼠模型中的这些研究表明化合物1(S)具有体内抗炎活性并且可用于治疗炎性病症例如关节炎。

Claims (16)

1.包含式1(S)的阻转异构体的旋光性化合物
Figure FDA0000111400420000011
或其可药用盐或溶剂化物；
其中式1(S)的阻转异构体以过量其相应的式1(R)的对映体的形式存在
Figure FDA0000111400420000012
2.权利要求1所述的旋光性化合物，其基本上不含其相应的式1(R)的阻转异构体。
3.包含式1(R)的阻转异构体的旋光性化合物
Figure FDA0000111400420000013
或其可药用盐或溶剂化物；
其中式1(R)的阻转异构体以过量其相应的式1(S)的对映体的形式存在
Figure FDA0000111400420000021
4.权利要求3所述的旋光性化合物，其基本上不含其相应的式1(S)的阻转异构体。
5.包含权利要求1所述的旋光性化合物和可药用载体的药物组合物。
6.包含权利要求3所述的旋光性化合物和可药用载体的药物组合物。
7.治疗哺乳动物的病症的方法，其中该病症选自过敏性鼻炎、哮喘、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和糖尿病，
该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的旋光性化合物。
8.治疗人的病症的方法，其中该病症选自过敏性鼻炎、哮喘、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和糖尿病，
该方法包括向需要所述治疗的人施用治疗有效量的下式的旋光性阻转异构体或其可药用盐
Figure FDA0000111400420000022
9.治疗哺乳动物的癌症的方法，其中该癌症是白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的旋光性化合物。
10.治疗人的癌症的方法，其中该癌症是白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤，该方法包括向需要所述治疗的人施用治疗有效量的下式的旋光性阻转异构体或其可药用盐
Figure FDA0000111400420000031
11.通过分离式1的外消旋混合物所得到的旋光性阻转异构体
或其可药用盐或溶剂化物；
其中旋光性阻转异构体的特征在于当与其对映体相比时在正相手性柱上具有较短的保留时间。
12.权利要求11所述的阻转异构体，其中所得到的旋光性阻转异构体主要由基本上不含式1(R)化合物的式1(S)化合物所构成，其中1(S)和1(R)如下所述：
Figure FDA0000111400420000033
13.权利要求11所述的阻转异构体，其中所得到的旋光性阻转异构体主要由基本上不含式1(S)化合物的式1(R)化合物所构成，其中1(S)和1(R)如下所述：
Figure FDA0000111400420000041
14.通过分离式1的外消旋混合物所得到的旋光性阻转异构体
Figure FDA0000111400420000042
或其可药用盐或溶剂化物；
其中旋光性阻转异构体的特征在于当与其对映体相比时在正相手性柱上具有较长的保留时间。
15.权利要求14所述的阻转异构体，其中所得到的旋光性阻转异构体主要由基本上不含式1(R)化合物的式1(S)化合物所构成，其中1(S)和1(R)如下所述：
Figure FDA0000111400420000043
16.权利要求14所述的阻转异构体，其中所得到的旋光性阻转异构体主要由基本上不含式1(S)化合物的式1(R)化合物所构成，其中1(S)和1(R)如下所述：
Figure FDA0000111400420000051
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