CN113801120A - Mdm2抑制剂的微悬浮液以及治疗应用 - Google Patents

Mdm2抑制剂的微悬浮液以及治疗应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种MDM2抑制剂的微悬浮液，其包含MDM2抑制剂的微粒，例如，式(I)化合物、表面活性剂和张度剂。本发明还提供用所述微悬浮液治疗MDM2介导的紊乱、疾病或病状的方法。

Description

MDM2抑制剂的微悬浮液以及治疗应用
技术领域
本发明提供一种MDM2抑制剂的微悬浮液，其包含MDM2抑制剂微粒、表面活性剂和张度剂。本发明还提供一种用所述微悬浮液治疗MDM2介导的紊乱、疾病或病状的方法。
背景技术
p53抑癌基因是控制细胞死亡的关键转录因子(Vousden&Lu,Nat.Rev Cancer2002,2,594-604)。它作为一种重要的防御机制，防止癌症的发生和发展(Nag et al.,J.Biomed.Res.2013,27,254-271)。p53作为细胞守门人，在癌基因应激刺激下被激活，从而抑制肿瘤细胞的生长(Balint&Vousden,Br.J.Cancer 2001,85,1813-1823)。然而，p53的抑瘤功能在几乎所有的人类肿瘤中都受到损害(Issaeva,Cancers(Basel)2019,11,E332；Kocik et al.,Cancers(Basel)2019,11,E1014)。在大约一半的人类癌症中，p53由于编码p53的TP53基因的功能突变或缺失而失活(Kocik et al.,Cancers(Basel)2019,11,E1014)。其他癌症中，p53的功能主要由鼠双微染色体2(MDM2)蛋白通过直接的蛋白-蛋白相互作用抑制(Shangary et al.,Clin.Cancer Res.2008,14,5318-4324)。
MDM2是p53的主要负调控因子(Kubbutat et al.,Nature 1997,387,299-303；Shiand Gu,Genes Cancer 2012,3,240-248)。在没有压力的情况下，MDM2与p53的反转录激活域结合，阻止它与DNA结合，并标记它为蛋白酶体降解。同上，这样，MDM2-p53相互作用限制了p53的丰度和p53介导的肿瘤抑制功能。同上，MDM2的异常表达限制了p53及其抑癌功能，使细胞更容易发生致癌突变、转化和后续肿瘤生长(Oliner et al.,Nature 1993,362,857-860；Kussie et al.,Science 1996,274,948-953；Bond et al.,Cell 2004,119,591-602；Oliner et al.,Cold Spring Harb.Perspect.Med.2016,6,a026336)。临床前数据显示，使用小分子MDM2抑制剂阻断MDM2-p53相互作用，可以诱导过表达MDM2和野生型肿瘤细胞株凋亡，从而证明阻断MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂可以释放野生型p53的抑癌功能(Vassilev,Trends Mol.Med.2007,13,23-31；Vu&Vassilev,Curr.Top.Microbiol.Immunol.2011,348,151-172；Chen et al.,Oncotarget 2017,8,43008-43022；Aguilar et al.,J.Med.Chem.2017,60,2819-2839)。
尽管癌症的治疗取得了进展，但癌症仍然是一个重要的全球公共卫生问题。据估计仅在美国，2019年就将有1,762,450例新诊断癌症病例和606,880例癌症死亡病例(Cancer Facts&Figures 2019)。因此，仍然需要一个有效的治疗方法用于治疗MDM2介导的紊乱、疾病或病状，如癌症。
发明内容
本发明提供的是一种MDM2抑制剂的微悬浮液，包括:(i)MDM2抑制剂微粒；(2)表面活性剂；以及(iii)张度剂；其中，MDM2抑制剂为式(I)的化合物:
Figure BDA0003113630500000021
或其非对映异构体，两种或两种以上非对映异构体的混合物，互变异构体，两种或两种以上互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药；其中:
Figure BDA0003113630500000022
是
Figure BDA0003113630500000023
Figure BDA0003113630500000031
环B是C3-10环烷基或杂环烷基；
R1是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、–NR1bR1c、或–OR1a；
n是0、1或2的整数；
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R6是
Figure BDA0003113630500000032
其中每个R1f独立地是–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R1d以及R1e分别独立是氢、卤素、C1-6烷基、或–OR1a；或R1d和R1e与它们所连接的碳一起形成C3-10环烷基或杂环烷基；并且
R1a,R1b,和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中，每个烷基、环烷基和杂环基被一个或多个取代基选择性取代，在一个实施例中，有一个、两个、三个或四个取代基Q，每个Q独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，在一个实施例中，每一种可选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(＝NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc、和–S(O)2NRbRc，其中，Ra、Rb、Rc各自分别为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳基、杂芳基或杂环基，每一种都可被一个或多个取代，在一个实施例中，是一个、两个、三个或四个取代基Qa；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂环，可选地被一个或多个取代，在一个实施例中，是一个、两个、三个或四个取代基Qa；
其中,每个Qa都是从(a)氘、氰基、卤素和硝基组成的组中独立选择的；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(＝NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg、和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg、和Rh各自分别为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与N原子结合形成杂环基。
本发明还提供一种治疗、预防或减轻受试者中由MDM2介导的一种或多种失调、疾病或病状的方法，包括向有需要的受试者提供本发明治疗有效量的微悬浮液。
附图说明
图1显示微悬浮液1的粒径分布。
图2显示了纳米悬浮液2的粒径分布。
具体实施方式
为了便于理解本发明所述的披露，下文对若干术语进行了定义。
一般而言，本发明所述的有机化学、药物化学、生物化学、生物学和药理学中所使用的命名法和实验室程序都是该领域中众所周知和常用的术语。除非另有定义，否则本发明中使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、猪、羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠或老鼠。术语“受试者”和“患者”在本发明中可互换使用，例如哺乳动物受试者，例如人类受试者。在一个实施例中，受试者是人。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或消除紊乱、疾病或病状，或与紊乱、疾病或病状相关的一个或多个症状；或减轻或根除紊乱、疾病或病状本身的原因。
术语“预防(prevent)”、“预防(prevent)”和“预防(prevention)”是指包括延迟和/或排除紊乱、疾病或病状和/或其伴随症状的发生的方法；使受试者不患上紊乱、疾病或病状；或降低受试者患上紊乱、疾病或病状的风险。
术语“缓解(alleviate)”和“缓解(alleviating)”是指缓解或减轻紊乱、疾病或病状的一个或多个症状(如疼痛)。这些术语也可以指减少与活性成分相关的不良反应。有时，受试者从预防性或治疗性药剂中获得的有益效果并不能导致疾病或病状的治愈。
术语“接触(contacting)”或“接触(contact)”是指将治疗剂与细胞或组织结合在一起，从而由于这种接触而产生生理和/或化学效应。接触可以在体外、离体或体内进行。在一个实施例中，治疗剂与细胞培养(体外)中的细胞接触以确定治疗剂对细胞的作用。在另一个实施例中，治疗剂与细胞或组织的接触包括向有要接触的细胞或组织的受试者施用治疗剂。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指包括化合物的量，所述化合物在施用时足以阻止所治疗的紊乱、疾病或病状的一个或多个症状的发展或在某种程度上减轻所述紊乱、疾病或病状的一个或多个症状。术语“治疗有效量”或“有效量”还指研究人员、兽医、医生或者临床医生正在寻求的足以引起生物分子(例如，蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的化合物量。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理上可接受的载体”或“生理上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填料、稀释剂、溶剂或封装材料。在一个实施例中，每种成分在与药物制剂的其他成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适合与受试者(例如，人或动物)的组织或器官接触使用，而没有过度毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性，或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比率相称。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd ed.；Allen Ed.:Philadelphia,PA,2012；Handbook of Pharmaceutical Excipients,8th ed.；Sheskey et al.,Eds.；The Pharmaceutical Press:2017；Handbook of PharmaceuticalAdditives,3rd ed.；Ash and Ash Eds.；Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.；Gibson Ed.；CRC PressLLC:Boca Raton,FL,2009。
术语“大约(about)”或“大约(approximately)”是指由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施例中，术语“大约(about)”或“大约(approximately)”是指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施例中，术语“大约(about)”或“大约(approximately)”是指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％范围内。
术语“烷基”是指线性或支链饱和一价烃基，其中如本发明所述，烷基可选择地被一个或多个取代基Q取代。例如，C1-6烷基指1至6个碳原子的线性饱和单价烃基或3至6个碳原子的支链饱和单价烃基。在某些实施例中，烷基是线性饱和单价烃基，其具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)碳原子，或支链饱和单价烃基3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)碳原子。如本发明所述，线性C1-6和支链C3-6烷基也称为“低级烷基”。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、t-丁基、戊基(包括所有异构形式)、和己基(包括所有异构形式)。
术语“烯基”是指包含一个或多个线性或支链单价烃基，其在一个实施例中包含一个、二个、三个、四个或五个，在另一个实施例中含有一个或多个碳-碳双键。如本发明所述，任选地用一个或多个取代基Q取代烯基。术语“烯基”包含具有“顺式”或“反式”构型或其混合物基，或者如本领域技术人员所知的，具有“Z”或“E”构型或其混合物基。例如，C2-6烯基是指2到6个碳原子的线性不饱和单价烃基或3到6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施例中，烯基是2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)碳原子的线性单价烃基，或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)碳原子的支链单价烃基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
术语“炔基”是指包含一个或多个的线性或支链单价烃基，其在一个实施例中包含一个、二个、三个、四个或五个，在另一个实施例中包含一个或多个碳-碳三键。如本发明所述，炔基任选地被一个或多个取代基Q取代。例如，C2-6炔基是指2到6个碳原子的线性不饱和单价烃基或4到6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施例中，炔基是2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)碳原子的线性单价烃基，或4至20(C4-20)、4至15(C4-15)、4至10(C4-10)或4至6(C4-6)碳原子的支链单价烃基。炔基的实施例包括但不限于炔基(–C≡CH)，丙炔基(包括所有异构体，例如1-丙炔基(–C≡CCH3)和炔丙基(–CH2C)≡CH)、丁基(包括所有异构体，例如1-丁基-1-基和2-丁基-1-基)、戊炔基(包括所有异构体，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁基-1-基)和己炔基(包括所有异构体，例如1-己炔-1-基)。
术语“环烷基”是指环状单价烃基，如本发明所述，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在一个实施例中，所述环烷基为饱和或不饱和且非芳香性、和/或桥联或非桥联、和/或稠合双环基。在某些实施例中，环烷基具有3到20(C3-20)、3到15(C3-15)、3到10(C3-10)或3到7(C3-7)个碳原子。在一个实施例中，环烷基为单环。在另一个实施例中，环烷基为双环。在另一个实施例中，环烷基是多环的。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、癸烯基和金刚烷基。
术语“芳基”是指含有至少一个芳香碳环的单价单环芳烃基和/或单价多环芳烃基。在某些实施例中，芳基具有6到20(C6-20)、6到15(C6-15)或6到10(C6-10)个环碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、芴基、腺嘌呤基(azulenyl)、蒽基、菲基、芘基、联苯和三联苯基。芳基还指双环或三环碳环，其中一个环是芳香的，而其他环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香的，例如二氢萘基、茚基、茚基或四氢萘基(四烷基)。在一个实施例中，芳基是单环的。在另一个实施例中，芳基是多环的。在另一个实施例中，芳基是双环的。在另一个实施例中，芳基是三环的。在某些实施例中，如本发明所述，芳基任选地被一个或多个取代基Q取代。
术语“芳烷基(aralkyl)”或“芳烷基(arylalkyl)”是指被一个或多个芳基取代的单价烷基。在某些实施例中，芳烷基具有7至30(C7-30)、7至20(C7-20)或7至16(C7-16)碳原子。芳烷基的例子包括但不限于苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。在某些实施例中，如本发明所述，可以选择地用一个或多个取代基Q取代芳烷基。
术语“杂芳基”是指含有至少一个芳香环的单价单环芳香基或单价多环芳香基，其中至少一个芳香环含有一个或多个杂原子，每个杂原子在环中独立地选自O、S和N。杂芳基通过芳香环与分子的其余部分结合。杂芳基的每个环可以包含一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一到四个N原子；前提是每个环中的杂原子总数为四个或更少，且每个环包含至少一个碳原子。在某些实施例中，杂芳基具有5到20个、5到15个或5到10个环原子。在一个实施例中，杂芳基是单环的。单环杂芳基的实施例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异恶唑基、恶二唑基、恶唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。在另一实施例中，杂芳基为双环。双环杂芳基的实施例包括但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异恶唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并恶唑基、糠吡啶基、咪唑吡啶基、咪唑噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲哚唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基，异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、恶唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹恶啉基、喹唑啉基、噻二唑并吡啶基和噻吩吡啶基。在另一个实施例中，杂芳基是三环的。三环杂芳基的实施例包括但不限于吖啶基、苯吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、环脒基、菲啰啉基、菲啰啉基、菲胂嗪基、菲啰嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基及蒽烯基。在某些实施例中，如本发明所述，杂芳基任选地被一个或多个取代基Q取代。
术语“杂环基”或“杂环”是指包含至少一个非芳族环的单价单环非芳族环系或单价多环系，其中一个或多个非芳族环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自O、S和N；剩下的环原子是碳原子。在某些实施例中，杂环基或杂环具有3到20、3到15、3到10、3到8、4到7或5到6个环原子。杂环基通过非芳香环与分子的其余部分结合。在某些实施例中，杂环基为单环、双环、三环或四环系，其可融合或桥接，且其中氮或硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化，且一些环可部分或完全饱和或芳香化。杂环基可以附着在任何杂环原子或碳原子的主结构上，从而产生稳定的化合物。杂环基和杂环的实施例包括但不限于氮杂蒎基、苯并二氧杂环基、苯并二氧杂环基、苯并呋喃酰基、苯并吡喃酰基、苯并吡喃酰基、苯并四氢呋喃酰基、苯并四氢噻吩基、苯并噻吩基、苯并恶嗪基、β-碳酰、色氨酰、色氨酰、辛诺林基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异恶嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯啉基、二氧戊酰基、1,4-二噻吩基、呋喃壬基、咪唑啉基、吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色满基、异香豆素基、异吲哚基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶唑烷基、恶唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁基、四氢呋喃基，四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三噻吩基。在某些实施例中，如本发明所述，任选地用一个或多个取代基Q取代杂环基。
术语“卤素”、“卤化物”或“卤素(halo)”指氟、氯、溴和/或碘。
术语“任选取代”是指一个基团或取代基，例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，可被一个或多个、一个、两个、三个或四个取代基Q取代，每个取代基Q独立地选自，例如，(a)氘(–D)、氰基(–CN)、卤素和硝基(–NO2)；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，在一个实施例中，它们中的每一个还任选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(＝NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc、和–S(O)2NRbRc，其中，每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢或氘(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，在一个实施例中，其每一个任选地被一个或多个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc连同它们所附着的N原子形成杂环基，在一个实施例中任选地用一个或多个取代基Qa、两个、三个或四个取代基Qa取代。如本发明所用的的，除非另有规定，否则所有可被取代的基团都是“任选地被取代的”。
在一个实施例中，每个Qa独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(＝NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg、和–S(O)2NRfRg；其中，每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢或氘(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施例中，“光学活性”和“对映体活性”是指具有不小于约80％、不小于约90％、不小于约91％、不小于约92％、不小于约93％、不小于约94％、不小于约95％的对映体过量的分子集合，不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％。在某些实施例中，基于所述对映体混合物的总重量，光学活性化合物包含约95％或更多的一种对映体和约5％或更少的另一种对映体。在某些实施例中，基于所述对映体混合物的总重量，光学活性化合物包含约98％或更多的一种对映体和约2％或更少的另一种对映体。在某些实施例中，基于所述对映体混合物的总重量，光学活性化合物包含约99％或更多的一种对映体和约1％或更少的另一种对映体。
在描述光学活性化合物时，前缀R和S用于表示化合物围绕其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用于表示化合物的旋光，即偏振光平面被光学活性化合物旋转的方向。前缀(-)表示化合物是左旋的，即化合物使偏振光平面向左或逆时针旋转。(+)前缀表示化合物是右旋的，即化合物使偏振光平面向右或顺时针旋转。然而，旋光符号，(+)和(-)与化合物R和S的绝对构型无关。
术语“同位素富集”一词是指在构成这种化合物的一个或多个原子上含有不自然比例的同位素的化合物。在某些实施例中，同位素富集化合物包含一种或多种同位素的非自然比例，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)，氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P))、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)，碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施例中，同位素富集化合物呈稳定形式，即非放射性。在某些实施例中，同位素富集化合物包含一种或多种同位素的非自然比例，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)，硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和碘-127(127I)。在某些实施例中，同位素富集化合物呈不稳定形式，即放射性。在某些实施例中，同位素富集化合物包含一种或多种同位素的非自然比例，包括但不限于氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)，碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。应当理解，在如本发明所提供的化合物中，根据本领域普通技术人员的判断，在可行的情况下，任何氢可以是2H，或者任何碳可以是13C，或者任何氮可以是15N，或者任何氧可以是18O。
术语“同位素富集”是指一种元素的较不常见同位素(如氘或氢-2)在分子中的给定位置，代替该元素的较常见同位素(如质子或氢-1)的掺入百分比。如本发明所用的，当分子中特定位置的原子被指定为特定不常见同位素时，应理解该位置的该同位素的丰度实质上大于其自然丰度。
术语“同位素富集系数”是指同位素富集化合物中的同位素丰度与特定同位素的自然丰度之间的比率。
术语“氢”或符号“H”是指天然存在的氢同位素的组成，包括天然丰度的protium(1H),、氘(2H或D)和氚(3H)。氕是最常见的氢同位素，其天然丰度超过99.98％。氘是一种不太常见的氢同位素，其天然丰度约为0.0156％。
术语“氘富集”是指氘在分子中特定位置(代替氢)的掺入百分比。例如，氘在给定位置富集1％意味着给定样品中1％的分子在指定位置含有氘。由于氘的自然分布平均约为0.0156％，因此使用非富集原材料合成的化合物中任何位置的氘富集平均约为0.0156％。如本发明所用的，当同位素富集化合物中的特定位置被指定为具有氘时，应理解化合物中该位置处的氘丰度实质上大于其自然丰度(0.0156％)。
术语“碳”或符号“C”指的是自然存在的碳同位素组成，包括自然丰度的碳-12(12C)和碳-13(13C)。碳-12是最常见的碳同位素，其自然丰度超过98.89％。碳-13是一种不常见的碳同位素，其自然丰度约为1.11％。
术语“碳-13富集”或“13C富集”指的是分子中给定位置的碳-13掺入碳的百分比。例如，在给定位置有10％的碳-13富集意味着在给定的样品中有10％的分子在特定的位置含有碳-13。因为碳-13的自然分布平均约为1.11％，所以在用未富集的原材料合成的化合物中，碳-13在任何位置的富集平均约为1.11％。如本发明所用的，当同位素富集化合物的特定位置被指定为具有碳-13时，可以理解为该化合物中该位置的碳-13丰度远远大于其自然丰度(1.11％)。
术语“基本纯”和“基本均匀”是指通过本领域普通技术人员使用的标准分析方法测定的充分均匀到不存在易检测的杂质，包括但不限于薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳法、高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、核磁共振(NMR)和质谱(MS)；或足够纯净以致进一步纯化不会检测到改变物质的物理、化学、生物和/或药理学性质，例如酶和生物活性。在某些实施例中，“基本纯”或“基本均匀”是指分子的集合，其中至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或至少约99.5％(按重量计)的分子为单一化合物，包括单一对映体，用标准分析方法测定的外消旋混合物或对映体混合物。如本发明所用的，当同位素富集分子中特定位置的原子被指定为特定的不太常见的同位素时，相对于同位素富集化合物而言，在指定位置含有指定同位素以外的其他同位素的分子是杂质。因此，对于在指定为氘的特定位置有一个原子的氘化化合物，在同一位置有一个氕的化合物是一种杂质。
术语“溶剂合物”是指由一个或多个溶质分子(例如本发明提供的化合物)和一个或多个溶剂分子形成的络合物或聚集体，它们以化学计量或非化学计量的量存在。合适的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施例中，溶剂在药学上是可接受的。在一个实施例中，所述络合物或聚集体呈结晶形式。在另一个实施例中，该络合物或聚集体呈非晶形。溶剂为水时，溶剂合物为水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
短语“非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药”具有与短语“(i)非对映体、两个或多个非对映体之混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体之混合物或其中引用之化合物之同位素变体相同之含义；或(ii)其中引用的化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药，或(iii)非对映体的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药、两个或更多非对映体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物，或其中所指化合物的同位素变体。”
MDM2抑制剂
在一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂是式(I)的化合物:
Figure BDA0003113630500000151
或一种非对映异构体，两种或两种以上非对映异构体的混合物，一种互变异构体，两种或两种以上互变异构体的混合物，或其同位素变体；或药物上可接受的盐、溶剂、水合物或其前药；其中
Figure BDA0003113630500000152
是
Figure BDA0003113630500000153
Figure BDA0003113630500000154
环B是C3-10环烷基或杂环烷基；
R1是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、–NR1bR1c、或–OR1a；
n是0、1、0或2的整数；
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R6是
Figure BDA0003113630500000155
其中每个R1f独立地是–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R1d以及R1e分别独立是氢、卤素、C1-6烷基、或–OR1a；或R1d和R1e与它们所连接的碳一起形成C3-10环烷基或杂环烷基；并且
R1a,R1b,和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中，每个烷基、环烷基和杂环基被一个或多个取代基选择性取代，在一个实施例中，有一个、两个、三个或四个取代基Q，每个Q独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，在一个实施例中，每一种可选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(＝NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc、和–S(O)2NRbRc，其中，Ra、Rb、Rc各自分别为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳基、杂芳基或杂环基，每一种都可被一个或多个取代，在一个实施例中，是一个、两个、三个或四个取代基Qa；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂环，可选地被一个或多个取代，在一个实施例中，是一个、两个、三个或四个取代基Qa；
其中,每个Qa都是从(a)氘、氰基、卤素和硝基组成的组中独立选择的；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(＝NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg、和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg、和Rh各自分别为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与N原子结合形成杂环基。
在一个实施例中，在式(I)中，
Figure BDA0003113630500000171
是
Figure BDA0003113630500000172
环B是C3-10环烷基或杂环烷基；
R1是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、–NR1bR1c、或–OR1a；并且n是0、1、或2的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R3是氯；
R6是
Figure BDA0003113630500000173
其中每个R1f独立地是–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R7是氟；
R1d以及R1e分别独立是氢、卤素、C1-6烷基、或–OR1a；或R1d和R1e与它们所连接的碳一起形成C3-10环烷基或杂环烷基；并且
R1a,R1b,和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中，每个烷基、环烷基、和杂环被一个或多个取代，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个取代基Q选择性取代。
在另一个实施例中，在式(I)中，
Figure BDA0003113630500000174
是
Figure BDA0003113630500000175
环B是C3-10环烷基；
R1是氢或C1-6烷基；并且n是0、1、或2的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R3是氯；
R6是
Figure BDA0003113630500000181
其中每个R1f独立地是–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R7是氟；
R1d以及R1e分别独立是氢、卤素、C1-6烷基、或–OR1a；并且
R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中，每个烷基被一个或多个取代，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个取代基Q选择性取代。
在另一个实施例中，在式(I)中，
Figure BDA0003113630500000186
是
Figure BDA0003113630500000182
环B是环己基或环丁基；
R1是氢、甲基、乙基；并且n是0的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢；
R3是氯；
R6是
Figure BDA0003113630500000183
其中每个R1f独立地是–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R7是氟；并且
R1d以及R1e分别独立是氢、氟、甲基或羟基。
在另一个实施例中，在式(I)中，
Figure BDA0003113630500000185
是
Figure BDA0003113630500000184
环B与R1d和R1e一起成为3,3-二甲基环丁基、环己基、4,4-二氟环己基或4-羟基-4-甲基环己基；
R1是氢、甲基、乙基；并且n是0的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢；
R3是氯；
R6是
Figure BDA0003113630500000191
其中每个R1f独立地是–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R7是氟。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂是式(II)的化合物：
Figure BDA0003113630500000192
或非对映异构体、两个或多个非对映异构体、互变异构体、两个或两个以上互变异构体的混合物或其同位素变体的混合物；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药；其中R1、R7、R8、R9、R10、R1d、R1e、R1f、环Ar、环B和n分别如本发明所定义。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂是式(III)的化合物：
Figure BDA0003113630500000193
或非对映异构体、两个或多个非对映异构体、互变异构体、两个或两个以上互变异构体的混合物或其同位素变体的混合物；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药；其中R1、R7、R8、R9、R10、R1d、R1e、R1f、环Ar、环B和n分别如本发明所定义。
在一个实施例中，在式(II)或(III)中，
Figure BDA0003113630500000201
是
Figure BDA0003113630500000202
Figure BDA0003113630500000203
环B是C3-10环烷基或杂环基；
R1为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、–NR1bR1c或–OR1a；n是0、1或2的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R3是氯；
R7是氟；
R1d和R1e各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或–OR1a；或R1d和R1e与其所连接的碳一起形成C3-10环烷基或杂环基；
R1f是–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中，每个烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个取代，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
在另一个实施例中，在式(II)或(III)中，
Figure BDA0003113630500000204
是
Figure BDA0003113630500000205
环B是C3-10环烷基；
R1是氢或C1-6烷基；并且n是0、1或2的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R3是氯；
R7是氟；
R1d和R1e各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或–OR1a；
R1f是–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；并且
R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中，每个烷基任选地被一个或多个取代，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
在另一个实施例中，在式(II)或(III)中，
Figure BDA0003113630500000211
是
Figure BDA0003113630500000212
环B是环己基或环丁基；
R1是氢、甲基或乙基；n是0的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢；
R3是氯；
R7是氟；
R1d和R1e各自独立地为氢、氟、甲基或羟基；并且
R1f是–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、或–C(＝O)NHSO2CH3。
在另一个实施例中，在式(II)或(III)中，
Figure BDA0003113630500000213
是
Figure BDA0003113630500000214
环B与R1d和R1e一起成为3,3-二甲基环丁基、环己基、4,4-二氟环己基或4-羟基-4-甲基-环己基；
R1是氢、甲基或乙基；n是0的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢；
R3是氯；
R7是氟；
R1f是–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、或–C(＝O)NHSO2CH3。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为式(IV)化合物：
Figure BDA0003113630500000221
或非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R1d、R1e、环B和n均如本发明所定义。
在一个实施例中，在式(IV)中，
环B是C3-10环烷基或杂环基；
R1为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、–NR1bR1c或–OR1a；n是0、1或2的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R3是氯；
R6是
Figure BDA0003113630500000222
其中每个R1f独立地为–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R7是氟；
R1d和R1e各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或–OR1a；或R1d和R1e与其所连接的碳一起形成C3-10环烷基或杂环基；并且
R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中每个烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个取代，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
在一个实施例中，在式(IV)中，
环B是C3-10环烷基；
R1是氢、C1-6烷基；并且n是0、1或2的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R3是氯；
R6是
Figure BDA0003113630500000231
其中每个R1f独立地为–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R7是氟；
R1d和R1e各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或–OR1a；并且
R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中每个烷基任选地被一个或多个取代，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
在另一个实施例中，在式(IV)中，
环B是环己基或环丁基；
R1是氢、甲基或乙基；n是0的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢；
R3是氯；
R6是
Figure BDA0003113630500000232
其中每个R1f独立地为–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R7是氟；并且
R1d和R1e各自独立地为氢、氟、甲基或羟基。
在另一个实施例中，在式(IV)中,
环B与R1d和R1e一起成为3,3-二甲基环丁基、环己基、4,4-二氟环己基或4-羟基-4-甲基-环己基；
R1是氢、甲基或乙基；n是0的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢；
R3是氯；
R6是
Figure BDA0003113630500000233
其中每个R1f独立地为–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R7是氟。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为式(V)化合物:
Figure BDA0003113630500000241
或非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R1d、R1e、环B和n均如本发明所定义。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为式(VI)化合物:
Figure BDA0003113630500000242
非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R1d、R1e、环B和n均如本发明所定义。
在一个实施例中，在式(V)或(VI)中，
环B是C3-10环烷基或杂环基；
R1为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、–NR1bR1c或–OR1a；n是0、1或2的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R3是氯；
R7是氟；
R1d和R1e各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或–OR1a；或R1d和R1e与其所连接的碳一起形成C3-10环烷基或杂环基；
R1f是–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；并且
R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中，每个烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个取代，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
在一个实施例中，在式(V)或(VI)中，
环B是C3-10环烷基；
R1是氢或C1-6烷基；并且n是0、1或2的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R3是氯；
R7是氟；
R1d和R1e各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或–OR1a；
R1f是–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；并且
R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中，每个烷基任选地被一个或多个取代，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
在另一个实施例中，在式(V)或(VI)中，
环B是环己基或环丁基；
R1是氢、甲基或乙基；n是0的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢；
R3是氯；
R7是氟；
R1d和R1e各自独立地为氢、氟、甲基或羟基；并且
R1f是–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、或–C(＝O)NHSO2CH3。
在另一个实施例中，在式(V)或(VI)中，
环B与R1d和R1e一起成为3,3-二甲基环丁基、环己基、4,4-二氟环己基或4-羟基-4-甲基-环己基；
R1是氢、甲基或乙基；并且n是0的整数；
R2、R4、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢；
R3是氯；
R7是氟；并且
R1f是–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、或–C(＝O)NHSO2CH3。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为式(VII)化合物:
Figure BDA0003113630500000261
非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R1d、R1e、环B和n均如本发明所定义。
在一个实施例中，在式(VII)中，
环B是C3-10环烷基或杂环基；
R1为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、–NR1bR1c或–OR1a；n是0、1或2的整数；
R2、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R3是氯；
R6是
Figure BDA0003113630500000262
其中每个R1f独立地为–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R7是氟；
R1d和R1e各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或–OR1a；或R1d和R1e与其所连接的碳一起形成C3-10环烷基或杂环基；并且
R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中每个烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个取代，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
在一个实施例中，在式(VII)中,
环B是C3-10环烷基；
R1是氢或C1-6烷基；并且n是0、1或2的整数；
R2、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R3是氯；
R6是
Figure BDA0003113630500000271
其中每个R1f独立地为–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R7是氟；
R1d和R1e各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或–OR1a；并且
R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中每个烷基任选地被一个或多个取代，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
在另一个实施例中，在式(VII)中,
环B是环己基或环丁基；
R1是氢、甲基或乙基；n是0的整数；
R2、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢；
R3是氯；
R6是
Figure BDA0003113630500000272
其中每个R1f独立地为–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R7是氟；并且
R1d和R1e各自独立地为氢、氟、甲基、或羟基。
在另一个实施例中，在式(VII)中,
环B与R1d和R1e一起成为3,3-二甲基环丁基、环己基、4,4-二氟环己基或4-羟基-4-甲基-环己基；
R1是氢、甲基或乙基；n是0的整数；
R2、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢；
R3是氯；
R6是
Figure BDA0003113630500000281
其中每个R1f独立地为–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、或–C(＝O)NHSO2CH3；并且
R7是氟。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为式(VIII)化合物:
Figure BDA0003113630500000282
非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R1d、R1e、R1f、环B和n均如本发明所定义。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为式(IX)化合物:
Figure BDA0003113630500000283
非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R1d、R1e、R1f、环B和n均如本发明所定义
在一个实施例中，在式(VIII)或(IX)中,
环B是C3-10环烷基或杂环基；
R1为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、–NR1bR1c或–OR1a；n是0、1或2的整数；
R2、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R3是氯；
R7是氟；
R1d和R1e各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或–OR1a；或R1d和R1e与其所连接的碳一起形成C3-10环烷基或杂环基；
R1f是–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；并且
R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中，每个烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个取代，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
在另一个实施例中，在式(VIII)或(IX),
环B是C3-10环烷基；
R1是氢或C1-6烷基；并且n是0、1或2的整数；
R2、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R3是氯；
R7是氟；
R1d和R1e各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或–OR1a；
R1f是–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；并且
R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中，每个烷基任选地被一个或多个取代，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
在另一个实施例中，在式(VIII)或(IX)中,
环B是环己基或环丁基；
R1是氢、甲基或乙基；n是0的整数；
R2、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢；
R3是氯；
R7是氟；
R1d和R1e各自独立地为氢、氟、甲基或羟基；并且
R1f是–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、或–C(＝O)NHSO2CH3。
在另一个实施例中，在式(VIII)或(IX)中,
环B与R1d和R1e一起成为3,3-二甲基环丁基、环己基、4,4-二氟环己基或4-羟基-4-甲基-环己基；
R1是氢、甲基或乙基；n是0的整数；
R2、R5、R8、R9、以及R10分别独立地是氢；
R3是氯；
R7是氟；并且
R1f是–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、或–C(＝O)NHSO2CH3。
在本发明所述的实施例中进一步定义了本发明所述的式(包括式I至IX)中的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、环Ar、环B和n。本发明为这些组提供的实施例的所有组合都在本发明的范围内。
在某些实施例中，R1是氢。在某些实施例中，R1是C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R1是甲基或乙基，每一个任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R1是C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R1为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R1为–OR1a，其中R1a如本发明所定义。在某些实施例中，R1为–NR1bR1c，其中R1b和R1c均如本发明所定义。在某些实施例中，R1是氢、甲基或乙基。
在某些实施例中，R2是氢。在某些实施例中，R2是氟。在某些实施例中，R2为氯。在某些实施例中，R2为甲基。在某些实施例中，R2为三氟甲基。
在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是氟。在某些实施例中，R3是氯。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R3是三氟甲基。
在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是氟。在某些实施例中，R4是氯。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，R4是三氟甲基。
在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，R5是氟。在某些实施例中，R5是氯。在某些实施例中，R5是甲基。在某些实施例中，R5是三氟甲基。
在某些实施例中，R6为
Figure BDA0003113630500000311
其中R1f如本发明所定义。在某些实施例中，R6是
Figure BDA0003113630500000312
在某些实施例中，R6是
Figure BDA0003113630500000313
在某些实施例中，R6是
Figure BDA0003113630500000314
在某些实施例中，R6为
Figure BDA0003113630500000315
其中R1f如本发明所定义。在某些实施例中，R6是
Figure BDA0003113630500000316
在某些实施例中，R6是
Figure BDA0003113630500000317
在某些实施例中，R6是
Figure BDA0003113630500000318
在某些实施例中，R7是氢。在某些实施例中，R7是氟。在某些实施例中，R7是氯。在某些实施例中，R7是甲基。在某些实施例中，R7为三氟甲基。
在某些实施例中，R8是氢。在某些实施例中，R8是氟。在某些实施例中，R8是氯。在某些实施例中，R8是甲基。在某些实施例中，R8为三氟甲基。
在某些实施例中，R9是氢。在某些实施例中，R9是氟。在某些实施例中，R9是氯。在某些实施例中，R9是甲基。在某些实施例中，R9为三氟甲基。
在某些实施例中，R10是氢。在某些实施例中，R10是氟。在某些实施例中，R10是氯。在某些实施例中，R10是甲基。在某些实施例中，R10为三氟甲基。
在某些实施例中，R1a是氢。在某些实施例中，R1a是C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施例中，R1b是氢。在某些实施例中，R1b是C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施例中，R1c是氢。在某些实施例中，R1c是C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施例中，R1d是氢。在某些实施例中，R1d是卤素。在某些实施例中，R1d是氟。在某些实施例中，R1d是C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R1d为甲基，任选地用一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R1d是–OR1a，其中R1a如本发明所定义。在某些实施例中，R1d是-OH。在某些实施例中，R1d是氢、氟、甲基或羟基。
在某些实施例中，R1e是氢。在某些实施例中，R1e是卤素。在某些实施例中，R1e是氟。在某些实施例中，R1e是C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R1e是甲基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R1e是–OR1a，其中R1a如本发明所定义。在某些实施例中，R1e是-OH。在某些实施例中，R1e是氢、氟、甲基或羟基。
在某些实施例中，R1d和R1e与它们连接的碳一起形成C3-10环烷基，任选地用一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R1d和R1e与它们连接的碳一起形成杂环基，任选地用一个或多个取代基Q取代。
在某些实施例中，R1f是–C(＝O)OR1a，其中R1a如本发明所定义。在某些实施例中，R1f是–C(＝O)OH。在某些实施例中，R1f是–C(＝O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本发明所定义。在某些实施例中，R1f是–C(＝O)NH2。在某些实施例中，R1f是–C(＝O)NHSO2CH3。
在某些实施例中，环Ar为
Figure BDA0003113630500000331
其中R2、R3、R4和R5均如本发明所定义。在某些实施例中，环Ar是
Figure BDA0003113630500000332
在某些实施例中，环Ar为
Figure BDA0003113630500000333
其中R3、R4和R5均如本发明所定义。在某些实施例中，环Ar为
Figure BDA0003113630500000334
其中R3和R5均如本发明所定义。在某些实施例中，环Ar是
Figure BDA0003113630500000335
其中R2、R3和R5各自如本发明所定义的。在某些实施例中，环Ar是
Figure BDA0003113630500000336
在某些实施例中，环Ar为
Figure BDA0003113630500000337
其中R2、R3和R4均如本发明所定义。
在某些实施例中，环B是C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，环B是环丁基或环己基，每个环任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，环B是环丁基或环己基，每个任选地被一个或两个C1-6烷基取代。在某些实施例中，环B是环丁基或环己基，每一个任选地被一个或两个甲基取代。在某些实施例中，环B是杂环基，可选地用一个或多个取代基Q取代。
在某些实施例中，n是0的整数。在某些实施例中，n是1的整数。在某些实施例中，n是2的整数。
在一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为:
Figure BDA0003113630500000341
Figure BDA0003113630500000351
或互变异构体，两个或两个以上互变异构体的混合物，或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药。
在一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为3-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3氯-2-氟苯基)-2”-氧二螺环[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸A1，或其互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2”-氧二螺环[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A2，或其互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟-2”-氧二螺环[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A3，或其互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((甲磺酰基)氨甲酰基)-双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2”-氧二螺环[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺A4，或其互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为4-((1r,3'R,4R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4-羟基-4-甲基-2”-氧二螺环[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A5，或其互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为4-((1s,3'R,4R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4-羟基-4-甲基-2”-氧二螺环[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A6，或其互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为(3'R,4'S,5'R)-N-(4-氨甲酰双环[2.2.2]辛烷-1-基)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-甲基-2”-氧二螺环[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺A7，或其互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8，或其互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-甲基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A9，或其互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-二甲基-2”-氧二螺环[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A10，或其互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1',3,3-三甲基-2”-氧二螺环[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A11，或其互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2”-氧-1”,2”-二氢二吡啶[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吡咯[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A12，或其互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二吡啶[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吡咯[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺)双[2.2.2]辛烷-1-羧酸A13，或其互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二聚[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吡咯[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A14，或其互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在另一个实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂为4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1',3,3-三甲基2”-氧-1”,2”-二氢二吡啶[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吡咯[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A15，或互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
其他MDM2抑制剂见于美国专利US9,745,314中，其公开内容通过引用全部并入本发明。
在某些实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂是氘富集的。在某些实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂富含碳-13。在某些实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂富含碳-14。在某些实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂包含一个或多个用于其他元素的不常见同位素，包括但不限于5N的氮；17O或18O的氧，和33S、34S或36S的硫。
在某些实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂的同位素富集系数不小于约5、不小于约10、不小于约20、不小于约30、不小于约40、不小于约50、不小于约60、不小于约70、不小于约80、不小于约90，不小于约100、不小于约200、不小于约500、不小于约1000、不小于约2000、不小于约5000或不小于约10000。然而在任何情况下，某一特定同位素的同位素富集因子均不大于该特定同位素的最大同位素富集因子，即某一特定位置的化合物100％富集该特定同位素时的同位素富集系数。因此，不同同位素的最大同位素富集系数不同。氘的最大同位素富集系数为6410，碳-13的最大同位素富集系数为90。
在某些实施例中，此处提供的MDM2抑制剂的氘富集因子不小于约64(大约1％氘浓缩)、不小于约130(大约2％氘浓缩)、不小于约320(大约5％氘浓缩)、不小于约640(大约10％氘浓缩)、不小于约1300(约20％氘富集)、不小于约3200(约50％氘富集)、不小于约4800(约75％氘富集)、不小于约5130(约80％氘富集)、不小于约5450(约85％氘富集)、不小于约5770(约90％氘富集)、不小于约6090(约95％氘富集)、不小于约6220(约97％氘富集)、不小于约6280(约98％氘富集)、不小于约6350(约99％氘富集)、或不小于约6380(约99.5％的氘富集)。可使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法(包括质谱法和核磁共振光谱法)来测定氘富集。
在某些实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂具有不小于约1.8(约2％碳-13富集)的碳-13富集因子、不小于约4.5(约5％碳-13富集)、不小于约9(约10％碳-13富集)、不小于约18(约20％碳-13富集)、不小于约45(约50％的碳-13富集)、不小于约68(约75％的碳-13富集)、不小于约72(约80％的碳-13富集)、不小于约77(约85％的碳-13富集)、不小于约81左右(约90％的碳-13富集)、不小于约86(约95％的碳-13富集)、不小于约87(约97％的碳-13富集)、不小于约88(约98％的碳-13富集)、不小于约89(约99％的碳-13富集)、或不小于约90(约99.5％的碳-13富集)。碳-13富集可使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法来确定，包括质谱法和核磁共振光谱法。
在某些实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂的至少一个原子，如指定为同位素富集的，具有不小于约1％、不小于约2％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％、或不小于约98％的同位素富集度。在任何情况下，本发明提供的MDM2抑制剂的同位素富集原子的同位素富集度不低于规定同位素的自然丰度。
在某些实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂的至少一个原子(如指定为富氘的)具有不小于约1％、不小于约2％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％、或不小于约98％的氘富集。
在某些实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂的至少一个原子(如指定为13C-富集)具有不小于约2％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％、或不小于约98％的13C-富集度。
在某些实施例中，分离或纯化本发明提供的MDM2抑制剂。在某些实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂具有至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或至少约99.5重量％的纯度。
本发明提供的MDM2抑制剂旨在包含所有可能的立体异构体，除非规定了特定的立体化学。当MDM2抑制剂包含烯基时，其可作为几何顺式/反式(或Z/E)异构体的一种或混合物存在。当结构异构体是互变异构体时，它可能以单一互变异构体或互变异构体混合物的形式存在。这可以采取质子互变异构的形式，在MDM2抑制剂中包含，例如亚氨基、酮、或肟基；或者MDM2抑制剂中包含芳香基团的所谓价互变异构。由此可见，单个MDM2抑制剂可能表现出多种异构。
本发明提供的MDM2抑制剂可以是对映体纯的，如单个对映体或单个非对映体，或者是立体异构混合物，如对映体的混合物，如两个对映体的外消旋混合物；或两个或更多非对映体的混合物。因此，本领域的普通技术人员将认识到，对于在体内进行异构化的化合物，以其(R)形式施用化合物等同于以其(S)形式施用化合物。制备/分离单个对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体合成、从非手性起始材料不对称合成或对映体混合物的拆分，例如手性色谱、重结晶、拆分、非对映体盐形成，或衍生成非对映体加合物，然后分离。
当本发明提供的MDM2抑制剂包含酸性或碱性部分时，其也可以作为药学上可接受的盐提供。例如见Berge et al.,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,2nd ed.；Stahl and WermuthEds.；Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2011。在某些实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂的药学上可接受的盐是溶剂合物。在某些实施例中，本发明提供的MDM2抑制剂的药学上可接受的盐为水合物。
用于制备药学上可接受的盐的合适碱，包括但不限于无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；以及有机碱，如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂肪族胺和芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙胺、苯并星、胆碱、癸醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡胺，肼胺、1H咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁、喹啉、异喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡胺、2-氨基--2-(羟甲基)-1,3-丙二醇，和氨丁三胺。
本发明提供的MDM2抑制剂也可以作为前药提供，前药是如式(I)化合物的功能性衍生物，并且在体内容易转化为母体化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体化合物更容易给药。例如，它们可以通过口服给药获得生物利用度，而母体化合物则不是。与母体化合物相比，前药在药物组合物中的溶解度也可增强。前药可通过各种机制转化为母体药物，包括酶促过程和代谢水解。
药物组合物
在一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)式(I)所示的MDM2抑制剂，或非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药的微粒；(ii)表面活性剂；以及(iii)张度剂。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)式(I)所示的MDM2抑制剂，或其非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体，或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药的微粒，其量在约0.1至约100mg/mL范围内；(ii)量为约0.001到约0.5％(w/v)之间的表面活性剂；以及(iii)量为约0.6％至约1.8％(w/v)范围内的张度剂。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)式(I)所示的MDM2抑制剂，或非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药的微粒，其量约为20mg/mL；(ii)量约0.015％(w/v)的表面活性剂；以及(iii)量约0.9％(w/v)的张度剂。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)式(I)所示的MDM2抑制剂，或非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药的微粒；(ii)表面活性剂；(iii)张度剂；和(iv)水。
在另一个实施例中，提供了一种微悬浮液，其包括：(i)式(I)所示的MDM2抑制剂，或非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药的微粒，其量在约0.1至约100mg/mL范围内；(ii)量为约0.001至约0.5％(w/v)的表面活性剂；(iii)量为约0.6至约1.8％(w/v)之间的张度剂；和(iv)水。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)式(I)所示的MDM2抑制剂，或非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药的微粒，其量约为20mg/mL；(ii)量为约0.015％(w/v)的表面活性剂；以及(iii)量约为0.9％(w/v)的张度剂；和(iv)水。
在某些实施例中，微粒的平均粒径为约1μm到1000μm、约2μm到500μm、约5μm到200μm、约10μm到约100μm、约10μm到50μm、或者约10μm到20μm。在某些实施例中，微粒的平均粒径范围为约1μm到1000μm。在某些实施例中，微粒的平均粒径范围为约2μm到500μm。在某些实施例中，微粒的平均粒径约为5μm到200μm。在某些实施例中，微粒的平均粒径约为10μm到100μm。在某些实施例中，微粒的平均粒径约为10μm到50μm。在某些实施例中，微粒的平均粒径约为10μm到20μm。在某些实施例中，微粒的平均粒径为约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、或者约50μm。
在某些实施例中，微粒的D50范围为约1μm到1000μm、约2μm到500μm、约5μm到200μm、约10μm到100μm、约10μm到50μm、或者约10μm到20μm。在某些实施例中，微粒的D50范围为约1μm到1000μm。在某些实施例中，微粒的D50范围为约2μm到500μm。在某些实施例中，微粒的D50范围为约5μm到200μm。在某些实施例中，微粒的D50范围为约10μm到100μm。在某些实施例中，微粒的D50范围为约10μm到50μm。在某些实施例中，微粒的D50范围为约10μm到20μm。在某些实施例中，微粒的D50为约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、或者约50μm。
在某些实施例中，微粒的D90范围为约1μm到2000μm、约2μm到1000μm、约5μm到500μm、约10μm到200μm、约10μm到100μm、或者约10μm到50μm。在某些实施例中，微粒的D90范围为约1μm到2000μm。在某些实施例中，微粒的D90范围为约2μm到1000μm。在某些实施例中，微粒的D90范围为约5μm到500μm。在某些实施例中，微粒的D90范围为约10μm到200μm。在某些实施例中，微粒的D90范围为约10μm到00μm。在某些实施例中，微粒的D90范围为约10μm到50μm。在某些实施例中，微粒的D90为约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约55μm、或者约60μm。
在某些实施例中，微粒的D10范围为约0.5μm到200μm、约1μm到100μm、约1μm到50μm、约1μm到20μm、约1μm到10μm、或者约1μm到5μm。在某些实施例中，微粒的D10范围为约0.5μm到200μm。在某些实施例中，微粒的D10范围为约1μm到100μm。在某些实施例中，微粒的D10范围为约1μm到50μm。在某些实施例中，微粒的D10范围为约1μm到20μm。在某些实施例中，微粒的D10范围为约1μm到10μm。在某些实施例中，微粒的D10范围为约1μm到5μm。在某些实施例中，微粒的D50为约1μm、约1.5μm、约2μm、约2.5μm、约3μm、约3.5μm、约4μm、约4.5μm、或者约5μm。
在某些实施例中，使用光散射方法分析微粒。
在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包括MDM2抑制剂，其浓度为约0.1到1000mg/mL，约0.2到500mg/mL，约0.5到200mg/mL，约1mg/mL到100mg/mL，约2mg/mL到50mg/mL，或者从约5到50mg/mL。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包括浓度为约0.1至1000mg/mL的MDM2抑制剂，本发明提供的微悬浮液包括浓度约为0.2至500mg/mL的MDM2抑制剂。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包括浓度为约0.5至200mg/mL的MDM2抑制剂，本发明提供的微悬浮液包括浓度为约1到100mg/mL的MDM2抑制剂。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包括浓度为约2到50mg/mL的MDM2抑制剂，本发明提供的微悬浮液包括浓度约5到50mg/mL的MDM2抑制剂。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包括浓度为约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45或约50mg/mL的MDM2抑制剂。
在某些实施例中，表面活性剂是非离子表面活性剂。在某些实施例中，表面活性剂是聚山梨酯。在某些实施例中，表面活性剂是聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯(
Figure BDA0003113630500000441
20)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯(
Figure BDA0003113630500000443
40)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单硬脂酸酯(
Figure BDA0003113630500000442
60)、或聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(
Figure BDA0003113630500000444
80)。在某些实施例中，表面活性剂是聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯(
Figure BDA0003113630500000445
20)。在某些实施例中，表面活性剂是聚氧乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯(
Figure BDA0003113630500000446
40)。在某些实施例中，表面活性剂是聚氧乙烯(20)山梨醇酐单硬脂酸酯(
Figure BDA0003113630500000451
60)。在某些实施例中，表面活性剂是聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(
Figure BDA0003113630500000452
80)。
在某些实施例中，表面活性剂是聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油。在某些实施例中，所述表面活性剂是PEG-40氢化蓖麻油(例如，
Figure BDA0003113630500000453
RH40)或
Figure BDA0003113630500000454
EL。在某些实施例中，表面活性剂是泊洛沙姆。在某些实施例中，表面活性剂是
Figure BDA0003113630500000455
F68或
Figure BDA0003113630500000456
F127。在某些实施例中，表面活性剂为山梨醇酐三油酸酯(
Figure BDA0003113630500000457
85)，山梨醇酐单油酸酯(
Figure BDA0003113630500000458
80)，山梨醇酐单硬脂酸酯(
Figure BDA00031136305000004510
60)，山梨醇酐单棕榈酸酯(
Figure BDA0003113630500000459
40)或山梨醇酐单月桂酸酯(
Figure BDA00031136305000004511
20)。
在某些实施例中，表面活性剂是离子表面活性剂。在某些实施例中，表面活性剂是卵磷脂。
在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包含浓度范围为约0.001至0.5％(w/v)、约0.001至0.2％(w/v)、约0.002至0.1％(w/v)、约0.005至0.05％(w/v)或约0.01至0.02％(w/v)的表面活性剂。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包含浓度在约0.001到0.5％(w/v)范围内的表面活性剂。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包含浓度在约0.001到0.2％(w/v)范围内的表面活性剂。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包含浓度在约0.002到0.1％(w/v)范围内的表面活性剂。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包含浓度在约0.005到0.05％(w/v)范围内的表面活性剂。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包含浓度在约0.01％到0.02％(w/v)范围内的表面活性剂。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包含浓度为约0.005、约0.007、约0.01、约0.012、约0.015、约0.017、约0.02、约0.022、约0.025、约0.03、约0.04或约0.05％(w/v)的表面活性剂。
在某些实施例中，所述张度剂为葡萄糖、甘油或氯化钠。在某些实施例中，所述张度剂为葡萄糖。在某些实施例中，所述张度剂为甘油。在某些实施例中，所述张度剂为氯化钠。
在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包含浓度范围为约0.6至1.8％(w/v)、约0.6至1.5％(w/v)或约0.6至1.2％(w/v)的张度剂。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包含浓度在约0.6％到1.8％(w/v)范围内的张度剂。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包含浓度在约0.6％到1.5％(w/v)范围内的张度剂。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包含浓度在约0.6％到1.2％(w/v)范围内的张度剂。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液包含浓度为约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7或约1.8％(w/v)的张度剂。
在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液具有范围在约200至600mOsm/L、约220至400mOsm/L或约250至300mOsm/L的渗透压。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液具有范围在约200至600mOsm/L的渗透压。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液具有范围在约220至400mOsm/L的渗透压。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液具有范围在约250至300mOsm/L的渗透压。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液具有约250、约255、约260、约265、约270、约275、约280、约285、约290、约295或约300mOsm/L的渗透压。
在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液的pH值范围为约5至8、约5.5至8、约6.5至8或约6至8。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液的pH值范围为约5至8。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液的pH值范围为约5.5至8。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液的pH值范围为约6.5至8。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液的pH值范围为约6至8。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9或约8的pH值。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液具有约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9或约8的pH值。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液具有约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。
在一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8，或其互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的微粒；(ii)表面活性剂；以及(iii)张度剂。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8，或其互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的微粒，其量在约0.1至100mg/mL范围内；(ii)量在约0.001到0.5％(w/v)之间的表面活性剂；以及(iii)量在约0.6％到1.8％(w/v)范围内的张度剂。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8，或其互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的微粒，其量约20mg/mL；(ii)量约0.015％(w/v)的表面活性剂；以及(iii)量约0.9％(w/v)的张度剂。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8，或其互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的微粒；(ii)表面活性剂；(iii)张度剂；以及(iv)水。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8，或其互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的微粒，其量在约0.1至100mg/mL范围内；(ii)量在约0.001到0.5％(w/v)之间的表面活性剂；以及(iii)量在约0.6％到1.8％(w/v)范围内的张度剂；以及(iv)水。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8，或其互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的微粒，其量约20mg/mL；(ii)量约0.015％(w/v)的表面活性剂；以及(iii)量约0.9％(w/v)的张度剂；以及(iv)水。
在一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8，或其互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的微粒；(ii)聚氧乙烯(20)山梨醇单油酸酯；以及(iii)氯化钠。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8的微粒，或其互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的微粒，其量在约0.1至100mg/mL范围内；(ii)量在约0.001至0.5％(w/v)之间的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯；(iii)量在约0.6％至1.8％(w/v)之间的氯化钠。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8，或其互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的微粒，其量约20mg/mL；(ii)量在约0.015％(w/v)的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯；(iii)量在约0.9％(w/v)的氯化钠。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8，或其互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的微粒；(ii)聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯；(iii)氯化钠；以及(iv)水。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8，或其互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的微粒，其量在约0.1至100mg/mL范围内；(ii)量在约0.001至0.5％(w/v)之间的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯；(iii)量在约0.6％至1.8％(w/v)之间的氯化钠；以及(iv)水。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8，或互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的微粒，其量约20mg/mL；(ii)量在约0.015％(w/v)的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯；(iii)量在约0.9％(w/v)的氯化钠；以及(iv)水。
在一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)式(I)所示的MDM2抑制剂，或非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药的微粒；(ii)聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯；以及(iii)氯化钠。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)式(I)所示的MDM2抑制剂，或非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药的微粒，其量在约0.1至100mg/mL范围内；(ii)量在约0.001到约0.5％(w/v)之间的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯；以及(iii)量在约0.6％到1.8％(w/v)之间的氯化钠。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)式(I)所示的MDM2抑制剂，或非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药的微粒，其量约20mg/mL；(ii)量在约0.015％(w/v)的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯；(iii)量在约0.9％(w/v)的氯化钠。
在一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)式(I)所示的MDM2抑制剂，或非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药的微粒；(ii)聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯；(iii)氯化钠；以及(iv)水。
在一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)式(I)所示的MDM2抑制剂，或非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药的微粒，其量在约0.1至100mg/mL范围内；(ii)量在约0.001到约0.5％(w/v)之间的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯；以及(iii)量在约0.6％到1.8％(w/v)之间的氯化钠；以及(iv)水。
在另一个实施例中，本发明提供的微悬浮液包括：(i)式(I)所示的MDM2抑制剂，或非对映异构体、两个或更多非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或更多互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药的微粒，其量约20mg/mL；(ii)量约0.015％(w/v)的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯；(iii)量约0.9％(w/v)的氯化钠；以及(iv)水。
在一个实施例中，提供微悬浮液用于眼部应用。在另一个实施例中，提供了微悬浮液用于玻璃体内给药的。
在一个实施例中，提供微悬浮液用于眼部应用。在另一个实施例中，提供了微悬浮液用于玻璃体内给药的。
在某些实施例中，微悬浮液是无菌的。在某些实施例中，微悬浮液是等渗的。在某些实施例中，微悬浮液是等渗的。
所述含有MDM2抑制剂的微悬浮液也可以配制成改良释放剂型，包括延迟型、延长型、持久型、持续型、脉动型、可控型、加速型、快速型、靶向型和程序化释放型。这些剂型可根据该领域技术人员所知的常规方法和技术制备。如见Remington:The Science andPractice of Pharmacy,supra；Modified-Release Drug Delivery Technology,2ndEdition,Rathbone et al.,Eds.,Marcel Dekker,Inc.:New York,NY,2008。
所述含有微悬浮液的MDM2抑制剂可提供单位剂型或多剂型。如本发明所用的单位剂型，是指适合给人和动物受试者施用，并且如本领域所公知的单独包装的物理上不连续单位。每单位剂量包含与所需药物载体或赋形剂相关的足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分。单位剂型的实例包括安瓿和注射器。单位剂型可按其分数或倍数投予。多剂型是指包装在单个容器中的多个相同单位剂型，以分离单位剂型给药。多剂型的例子包括一个小瓶或一品脱或加仑小瓶。
使用方法
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗、预防或减轻受试者中MDM2介导的紊乱、疾病或病状的方法，包括向需要的受试者施用治疗有效量的本发明提供的微悬浮液。
在某些实施例中，MDM2介导的紊乱、疾病或病状是视网膜疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、青光眼、视网膜母细胞瘤和葡萄膜黑色素瘤。
在一个实施例中，MDM2是人类MDM2，也称为HDM2。
在某些实施例中，受试者是哺乳动物。在某些实施例中，对象是人类。
在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液经胃肠外给药。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液经肠外施用。在某些实施例中，本发明提供的微悬浮液经玻璃体腔内给药。
以下非限制性示例将进一步理解本发明。
实施例
正如本发明所用的，在这些过程、方案和示例中使用的符号和惯例，无论特定的缩写是否明确定义，都与当代科学文献中使用的符号和惯例一致，例如，《美国化学学会杂志》、《药物化学杂志》、或者《生物化学杂志》。具体地说，但不限于，以下缩写可以在示例和整个规范中使用：mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；μm(微米)；nm(纳米)；mM(毫克分子)；μM(微摩尔)；h(小时)；and min(分钟)。
实施例1
微悬浮液配方1的制备
将化合物A8的无定形颗粒分散到含有0.015％吐温80(w/v)的生理盐水中，形成A8浓度为20mg/mL的悬浊液混合体系。用研钵和杵在无菌条件下研磨，形成pH为7.6的微悬浮液1。如图1所示，经测定，微悬浮液1的D90约为27μm，易于通过30G针头注射器。HPLC测定化合物A8在微悬浮液1中的最终浓度约为20mg/mL。
表1.粒度参数
Figure BDA0003113630500000521
Figure BDA0003113630500000531
实施例2
纳米混悬液配方2的制备
将化合物A8的无定形颗粒分散到0.5％HPMC E5和0.5％
Figure BDA0003113630500000532
80的20mM(pH7.4)磷酸盐缓冲盐水(w/v)中，浓度为40mg/mL中，以获得均匀混悬液。悬浮液采用辊式混合器755RMV(Stonewear,USA)以200rpm转速和0.5mm珠研磨混悬液，以获得pH为7.4的纳米混悬液2。如图2所示，纳米混悬液2的D25约为310nm，D50约为453nm，D75约为662，D90约为930nm，易于通过31G针头注射器。HPLC法测定化合物A8在纳米混悬液2中的最终浓度约为27mg/mL。
实施例3
溶液制剂3的制备
将化合物A8的无定形颗粒分散到含5％
Figure BDA0003113630500000533
F68的10mM(pH 7.4)磷酸盐缓冲盐水(w/v)中，形成混合物。搅拌过夜，得到微浊溶液，通过0.22μm膜过滤得到pH为7.4的溶液3，保存于无菌小瓶中备用。用HPLC法测定化合物A8在溶液3中的最终浓度约为3mg/mL。
实施例4
玻璃体内注射制剂的眼毒性研究
向Cyno猴玻璃体内注射化合物A8制剂。注射后2-3天，用裂隙灯评估眼部毒性，记录瞳孔、角膜、前房、晶状体、玻璃体和眼底的任何异常发现，并总结在表2中。
含有
Figure BDA0003113630500000534
F68作为增溶剂的溶液3在0.3mg/眼的剂量下显示出严重的眼毒性。瞳孔对光反应无，不能散大。角膜可见新生血管、水肿、混浊。前房内可见均匀的灰色颗粒及纤维渗出物。裂隙灯下晶状体、玻璃体、眼底不可见。可能是大量增溶剂(5％
Figure BDA0003113630500000542
F68)或高浓度化合物A8导致了重度毒性。
纳米混悬液2显示轻微的眼部毒性。在0.5mg/眼和0.1mg/眼的剂量的水平下，角膜和眼底均未受到影响。瞳孔对光的敏感度降低，不能完全扩张。由于炎症，玻璃体不可见。
另一方面，即使在较高剂量下，微悬浮液1的毒性也远低于溶液3和纳米混悬液2。在1mg/眼的剂量下，微悬浮液1对瞳孔、角膜和眼底没有影响。仅引起前房和晶状体轻度炎症。玻璃体前部均匀的灰色颗粒可作为注射药物颗粒。
最后，当CMC-Na(一种常用的助悬剂)以相同的1mg/眼剂量掺入微混悬液1中时，观察到眼毒性，表现为晶状体、玻璃体和眼底不可见。此外，瞳孔对光反应无反应，不能散大。
表2.剂型的眼部毒性评价
Figure BDA0003113630500000541
Figure BDA0003113630500000551
上述提供的实施例是为了让本领域的普通技术人员对如何制作和使用权利要求保护的实施例进行完整的公开和描述，并不旨在限制本发明所公开内容的范围。对本领域技术人员来说显而易见的修改是在以下权利要求的范围内。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本发明中，如同每个此类出版物、专利或专利申请被明确且单独地指示通过引用并入本发明中一样。

Claims (51)

1.一种MDM2抑制剂的微悬浮液，包括:(i)MDM2抑制剂微粒；(2)表面活性剂；以及(iii)张度剂；其中，MDM2抑制剂为式(I)的化合物:
Figure FDA0003113630490000011
或其非对映异构体，两种或两种以上非对映异构体的混合物，互变异构体，两种或两种以上互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药；其中：
Figure FDA0003113630490000012
是
Figure FDA0003113630490000013
Figure FDA0003113630490000014
环B是C3-10环烷基或杂环烷基；
R1是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、–NR1bR1c、或–OR1a；
n是0、1或2的整数；
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、以及R10分别独立地是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
R6是
Figure FDA0003113630490000015
其中每个R1f独立地是–C(＝O)OR1a、–C(＝O)NR1bR1c、或–C(＝O)NHSO2CH3；
R1d以及R1e分别独立是氢,卤素,C1-6烷基,或–OR1a；或R1d和R1e与它们所连接的碳一起形成C3-10环烷基或杂环烷基；并且
R1a,R1b,和R1c各自独立地是氢或C1-6烷基；
其中，每个烷基、环烷基和杂环基被一个或多个取代基选择性取代，在一个实施例中，有一个、两个、三个或四个取代基Q，每个Q独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，在一个实施例中，每一种可选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(＝NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc、和–S(O)2NRbRc，其中，Ra、Rb、Rc和Rd各自分别为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳基、杂芳基或杂环基，每一种都可被一个或多个取代基取代，例如，一个、两个、三个或四个取代基Qa；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂环，可选地被一个或多个取代，例如，是一个、两个、三个或四个取代基Qa；
其中,每个Qa都是从(a)氘、氰基、卤素和硝基组成的组中独立选择的；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(＝NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg、和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg、和Rh各自分别为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与N原子结合形成杂环基。
2.如权利要求1的微悬浮液，其中R1是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
3.如权利要求1或2的微悬浮液，其中R1是氢、甲基或乙基。
4.如权利要求1至3任一项的微悬浮液，其中n是0的整数。
5.如权利要求1至4任一项的微悬浮液，其中
Figure FDA0003113630490000031
是
Figure FDA0003113630490000032
Figure FDA0003113630490000033
6.如权利要求1至5任一项的微悬浮液，其中所述化合物为式(IV)化合物：
Figure FDA0003113630490000034
或一种对映异构体、两种或两种以上对映异构体的混合物、一种互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物、或其同位素变体；或一种药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其前药。
7.如权利要求1至6任一项的微悬浮液，其中R2是氢。
8.如权利要求1至7任一项的微悬浮液，其中R3是氯。
9.如权利要求1至8任一项的微悬浮液，其中R4是氢。
10.如权利要求1至9任一项的微悬浮液，其中R5是氢。
11.如权利要求1至10任一项的微悬浮液，其中R6是
Figure FDA0003113630490000035
12.如权利要求1至10任一项的微悬浮液，其中R6是
Figure FDA0003113630490000041
13.如权利要求11至12任一项的微悬浮液，其中R1f是–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、或–C(＝O)NHSO2CH3。
14.如权利要求1至13任一项的微悬浮液，其中R7是氟。
15.如权利要求1至14任一项的微悬浮液，其中R8是氢。
16.如权利要求1至15任一项的微悬浮液，其中R9是氢。
17.如权利要求1至16任一项的微悬浮液，其中R10是氢。
18.如权利要求1至17任一项的微悬浮液，其中环B是C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
19.如权利要求1至18任一项的微悬浮液，其中环B与R1d和R1e一起成为3,3-二甲基环丁基、环己基、4,4-二氟环己基或4-羟基-4-甲基-环己基。
20.如权利要求1的微悬浮液，其中MDM2抑制剂是：
3-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3氯-2-氟苯基)-2”-氧二螺环[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸A1；
4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2”-氧二螺环[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A2；
4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟-2”-氧二螺环[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A3；
(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((甲磺酰基)氨甲酰基)-双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2”-氧二螺环[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺A4；
4-((1r,3'R,4R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4-羟基-4-甲基-2”-氧二螺环[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A5；
4-((1s,3'R,4R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4-羟基-4-甲基-2”-氧二螺环[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A6；
(3'R,4'S,5'R)-N-(4-氨甲酰双环[2.2.2]辛烷-1-基)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-甲基-2”-氧二螺环[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺A7；
4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8；
4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-甲基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A9；
4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-二甲基-2”-氧二螺环[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A10；
4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1',3,3-三甲基-2”-氧二螺环[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A11；
4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2”-氧-1”,2”-二氢二吡啶[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吡咯[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A12；
4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二吡啶[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吡咯[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺)双[2.2.2]辛烷-1-羧酸A13；
4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二聚[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吡咯[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A14；或
4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1',3,3-三甲基2”-氧-1”,2”-二氢二吡啶[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吡咯[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A15；
或一种互变异构体，两个或两个以上互变异构体的混合物，或其同位素变体；或一种药学上可接受的盐、溶剂合物或其水合物。
21.如权利要求1的微悬浮液，其中MDM2抑制剂是4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8，或一种互变异构体，两个或两个以上互变异构体的混合物，或其同位素变体；或一种药学上可接受的盐、溶剂合物或其水合物。
22.如权利要求1至21任一项的微悬浮液，包含所述MDM2抑制剂，浓度范围为约0.1至约1000mg/mL。
23.如权利要求1至22任一项的微悬浮液，包含所述MDM2抑制剂，浓度范围为5至约50mg/mL。
24.如权利要求1至23任一项的微悬浮液，包含所述MDM2抑制剂，浓度为约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、或约50mg/mL。
25.如权利要求1至24任一项的微悬浮液，其中所述表面活性剂为非离子表面活性剂。
26.如权利要求1至25任一项的微悬浮液，其中所述表面活性剂为聚山梨酯、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氢化蓖麻油、泊洛沙姆、山梨醇酐三油酸酯、山梨醇酐单油酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐单月桂酸酯或卵磷脂。
27.如权利要求1至26任一项的微悬浮液，其中所述表面活性剂为聚山梨酯。
28.如权利要求1至27任一项的微悬浮液，其中所述表面活性剂为聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单硬脂酸酯或聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯。
29.如权利要求1至28任一项的微悬浮液，其中所述表面活性剂为聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯。
30.如权利要求1至29任一项的微悬浮液，包含浓度在约0.001至约0.5％(w/v)范围内的表面活性剂。
31.如权利要求1至30任一项的微悬浮液，包含浓度在约0.01％到约0.02％(w/v)范围内的表面活性剂。
32.如权利要求1至31任一项的微悬浮液，包含浓度为约0.005、约0.007、约0.01、约0.012、约0.015、约0.017、约0.02、约0.022、约0.025、约0.03、约0.04或约0.05％(w/v)的表面活性剂。
33.如权利要求1或32任一项的微悬浮液，其中所述张度剂为葡萄糖、甘油或氯化钠。
34.如权利要求1至33任一项的微悬浮液，其中所述张度剂为氯化钠。
35.如权利要求1至34任一项的微悬浮液，包含浓度在约0.6％到约1.8％(w/v)范围内的张度剂。
36.如权利要求1至35任一项的微悬浮液，包含浓度在约0.6％到约1.2％(w/v)范围内的张度剂。
37.如权利要求1至36任一项的微悬浮液，包含浓度为约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7或约1.8％(w/v)的张度剂。
38.如权利要求1的微悬浮液，包含：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8的微粒，或互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；(ii)聚氧乙烯(20)山梨醇单油酸酯；以及(iii)氯化钠。
39.如权利要求1的微悬浮液，包含：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8的微粒，或互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其量在约0.1至100mg/mL范围内；(ii)量在约0.001至0.5％(w/v)之间的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯；(iii)量在约0.6％至1.8％(w/v)之间的氯化钠。
40.如权利要求1的微悬浮液，包含：(i)4-((3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧二螺环-[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸A8的微粒，或互变异构体，两个或更多互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其量约20mg/mL；(ii)量在约0.015％(w/v)的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯；(iii)量在约0.9％(w/v)的氯化钠。
41.如权利要求1至40任一项的微悬浮液，进一步包含水。
42.如权利要求1至41任一项的微悬浮液，其中微悬浮液的渗透压范围为约200至约600mOsm/L。
43.如权利要求1至42任一项的微悬浮液，其中微悬浮液的渗透压范围为约250至约300mOsm/L。
44.如权利要求1至43任一项的微悬浮液，其中微悬浮液具有约250、约255、约260、约265、约270、约275、约280、约285、约290、约295或约300mOsm/L的渗透压。
45.如权利要求1至44任一项的微悬浮液，其中所述微悬浮液的pH值在约5到约8之间。
46.如权利要求1至45任一项的微悬浮液，其中所述微悬浮液的pH值在约6到约7.5之间。
47.如权利要求1至46任一项的微悬浮液，其中所述微悬浮液具有约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH。
48.一种治疗、预防或减轻受试者中由MDM2介导的紊乱、疾病或病状的一个或多个症状的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至47中任一项的微悬浮液。
49.如权利要求48的方法，其中由MDM2介导的紊乱、疾病或病状是眼部疾病。
50.如权利要求49的方法，其中眼部疾病是视网膜疾病，年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、青光眼、视网膜母细胞瘤和葡萄膜黑色素瘤。
51.如权利要求49或50的方法，其中所述受试者是人类。
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