ES2609264T3 - Formas sólidas que comprenden (-)-O-desmetilvenlafaxina y usos de las mismas - Google Patents

Formas sólidas que comprenden (-)-O-desmetilvenlafaxina y usos de las mismas Download PDF

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Harold S. Wilkinson
John Snoonian
Norman Kim
Sharon M. Laughlin
Roger P. Bakale
Kevin Plunkett
Patrick Mousaw
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Abstract

Una forma cristalina de una sal clorhidrato del compuesto estereoméricamente puro de fórmula (I):**Fórmula** que contiene agua y que es la forma A, en donde la proporción molar de agua respecto a la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina de fórmula (I) es aproximadamente uno a uno, y la forma A que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a aproximadamente 12,7, 14,5, 19,1, 21,4, 23,0, 25,5 y 27,3 º 2θ usando radiación de CuKα.

Description

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DESCRIPCION
Formas solidas que comprenden (-)-O-desmetilvenlafaxina y usos de las mismas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional en EE UU 60/902.950, presentada el 21 de febrero, 2007.
1. Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a la forma solida segun la reivindicacion 1 que comprende (-)-O-desmetilvenlafaxina estereomericamente pura, incluyendo sales de la misma, composiciones que comprenden la forma solida, metodos de hacer la forma solida y su uso en la fabricacion de un medicamente para el tratamiento de varias enfermedades y/o trastornos.
2. Antecedentes de la invencion
Cada compuesto farmaceutico tiene una concentracion en sangre terapeutica optima y una concentracion letal. La biodisponibilidad del compuesto determina la potencia de la dosis en la formulacion farmaceutica necesaria para obtener el nivel en sangre ideal. Si el farmaco puede cristalizar como dos o mas formas cristalinas que se diferencian en biodisponibilidad, la dosis optima dependera de la forma cristalina presente en la formulacion. Algunos farmacos muestran un estrecho margen entre las concentraciones terapeutica y letal. Por ejemplo, cloranfenicol-3-palmitato (CAPP) es un antibiotico de amplio espectro que se sabe cristaliza en al menos tres formas cristalinas polimorficas y una forma amorfa. La forma mas estable, A, se comercializa. La diferencia en bioactividad entre esta y otra forma polimorfica, B, es un factor de ocho, creando de esta manera la posibilidad de sobredosis letales del compuesto si se administra inconscientemente como forma B debido a las alteraciones durante el procesamiento y/o almacenamiento. Por tanto, las agencias reguladoras, tal como la Administracion de Alimentos y Farmacos de los Estados Unidos, han empezado a colocar controles estrechos sobre el contenido polimorfico del componente activo en formas farmaceuticas solidas. En general, para farmacos que existen en formas polimorficas, si se va a comercializar algo diferente del polimorfo puro, termodinamicamente preferido, la agencia reguladora puede requerir seguimiento lote a lote. Por tanto, se hace importante por razones tanto medicas como comerciales producir y comercializar el farmaco puro en su polimorfo mas termodinamicamente estable, sustancialmente libre de otros polimorfos cineticamente favorables.
Nuevas formas solidas de un agente farmaceutico pueden fomentar el desarrollo de formulaciones para el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, en la ciencia farmaceutica se sabe que las formas solidas de sales de un compuesto afectan, por ejemplo, la solubilidad, velocidad de disolucion, biodisponibilidad, estabilidad qmmica y ffsica, flujo, fractabilidad y compresibilidad del compuesto, asf como la seguridad y eficacia de productos farmaceuticos basados en el compuesto (vease, por ejemplo, Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., y Stowell, J.G. (1999) Solid- State Chemistry of Drugs, 2a ed., SsCI, Inc.: West Lafayette, IN).
Segun esto, la identificacion de una forma solida que comprende una sal o base libre de un compuesto con propiedades ffsicas y qrnmicas optimas avanzara el desarrollo del compuesto como un farmaco. Las propiedades ffsicas y qrnmicas utiles incluyen: preparacion reproducible, no higroscopicidad, solubilidad acuosa, estabilidad a luz visible y ultravioleta, baja velocidad de degradacion en condiciones de estabilidad acelerada de temperatura y humedad, baja velocidad de isomerizacion entre formas isomericas, y seguridad para administracion a largo plazo a seres humanos. La cristalinidad es con frecuencia deseable, aunque en algunos casos se pueden obtener perfiles de disociacion aumentados mediante la preparacion de una forma amorfa.
La O-desmetilvenlafaxina, qmmicamente llamada 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil]ciclohexanol, es un metabolito del compuesto venlafaxina, cuya sal clorhidrato esta actualmente disponible bajo el nombre comercial Effexor®. Effexor®, que es una mezcla racemica de los enantiomeros (+) y (-) de venlafaxina, esta indicado para el tratamiento de depresion. La O-desmetilvenlafaxina racemica se ha ejemplificado como una sal fumarato en la patente en EE uU No. 4.535.186, y se divulgaron sales succinato y formiato en las patentes en EE UU No. 6.673.838 y 7.001.920, respectivamente. Se han divulgado (-)-O-desmetilvenlafaxina estereomericamente pura y sus sales farmaceuticamente aceptables en las patentes en EE Uu No. 6.342.533 B1, 6.441.048 B1 y 6.911.479 b2, asf como en los documentos US 2006/199869, WO 2007/005961 y WO 00/76955.
Hemos descubierto que no todas las formas solidas que comprenden (-)-O-desmetilvenlafaxina, incluyendo sales de la misma, son igualmente utiles, evaluado por la lista de propiedades descritas anteriormente. Por tanto, la presente invencion aborda la necesidad para formas solidas mejoradas que comprenden (-)-O-desmetilvenlafaxina para, por ejemplo, fabricacion y formulacion.
3. Compendio de la invencion
La presente invencion proporciona una forma solida novedosa segun la reivindicacion 1, que tiene utilidad particular en la fabricacion de un medicamento para uso en el tratamiento, prevencion o control de afecciones y trastornos
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incluyendo, trastornos afectivos tal como depresion, trastornos bipolar y maniaco, trastorno de deficit de atencion, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad, trastornos de ansiedad, trastorno de angustia, trastorno de ansiedad social, trastorno de estres postraumatico, trastorno disforico premenstrual, trastorno Ifmite de la personalidad, fibromialgia, agorafobia, trastornos obsesivo compulsivo, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad, ganancia de peso, smdrome de Gilles de la Tourette, Smdrome de Shy-Drager, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, narcolepsia, cesacion tabaquica, drogadiccion, disfuncion sexual neuralmente mediada, dolor, incluyendo dolor cronico y neuropatico, trastornos de la funcion cerebral, demencia senil, perdida de memoria, amnesia/smdrome amnesico; trastornos de la consciencia, coma, trastornos del habla, smdrome de Lennox, autismo, smdrome hipercinetico, esquizofrenia, migranas, obesidad y ganancia de peso, incontinencia, smdrome de fatiga cronica, apnea del sueno, smtomas vasomotores menopausicos tal como sofocos, trastornos aliviados por la inhibicion de la absorcion de monoaminas neurales, trastornos relacionados, y los trastornos mentales descritos en American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edicion (DSM-IV).
Sin pretender estar limitado por ninguna teona particular, se cree que la estabilidad de almacenamiento, compresibilidad, densidad aparente o propiedades de disolucion de la forma solida son beneficiosas para la fabricacion, formulacion y biodisponibilidad de (-)-O-desmetilvenlafaxina segun la reivindicacion 1. La invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende la forma solida segun la reivindicacion 1 y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento, prevencion y/o control de afecciones y trastornos incluyendo, pero no limitados a, trastornos afectivos tal como depresion, trastornos bipolar y maniaco, trastorno de deficit de atencion, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad, trastornos de ansiedad, trastorno de angustia, trastorno de ansiedad social, trastorno de estres postraumatico, trastorno disforico premenstrual, trastorno lfmite de la personalidad, fibromialgia, agorafobia, trastornos obsesivo compulsivo, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad, ganancia de peso, smdrome de Gilles de la Tourette, Smdrome de Shy-Drager, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, narcolepsia, cesacion tabaquica, drogadiccion, disfuncion sexual neuralmente mediada, dolor, incluyendo dolor cronico y neuropatico, trastornos de la funcion cerebral, demencia senil, perdida de memoria, amnesia/smdrome amnesico; trastornos de la consciencia, coma, trastornos del habla, smdrome de Lennox, autismo, smdrome hipercinetico, esquizofrenia, migranas, obesidad y ganancia de peso, incontinencia, smdrome de fatiga cronica, apnea del sueno, smtomas vasomotores menopausicos tal como sofocos, trastornos aliviados por la inhibicion de la absorcion de monoaminas neurales, trastornos relacionados, y los trastornos mentales descritos en American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edicion (DSM-IV).
En ciertas formas de realizacion, la forma segun la reivindicacion 1 se usa para tratar, prevenir y/o controlar las afecciones y trastornos anteriormente descritos al tiempo que se reducen o evitan los efectos adversos incluyendo, hipertension sostenida, dolor de cabeza, astenia, sudoracion, nausea, estrenimiento, somnolencia, boca seca, mareo, insomnio, nerviosismo, ansiedad, vista borrosa y eyaculacion/orgasmo anomalo o impotencia en hombres.
La forma solida se prepara a partir de (-)-O-desmetilvenlafaxina que se describe en las patentes en EE UU No. 6.342.533 B1,6.441.048 B1 y 6.911.479 b2. (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene la siguiente estructura (I):
imagen1
La presente invencion proporciona sales cristalinas de (-)-O-desmetilvenlafaxina, en particular sales clorhidrato cristalinas de (-)-O-desmetilvenlafaxina. En ciertas formas de realizacion, las sales clorhidrato cristalinas de (-)-O- desmetilvenlafaxina poseen propiedades excelentes inesperadas descritas en detalle posteriormente. La presente invencion proporciona el polimorfo de la reivindicacion 1 de las sales de acido clortudrico de (-)-O- desmetilvenlafaxina. Segun la reivindicacion 1, la presente invencion proporciona hidratos de las sales clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina.
En ciertas formas de realizacion, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden una forma cristalina de la reivindicacion 1 y/o un diluyente, excipiente o soporte farmaceuticamente aceptable. En ciertas formas de realizacion, la presente invencion proporciona ademas la composicion farmaceutica para uso en el tratamiento, prevencion y/o control de una o mas de los siguientes afecciones o trastornos: trastornos afectivos tal
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como depresion, trastornos bipolar y maniaco, trastorno de deficit de atencion, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad, trastornos de ansiedad, trastorno de angustia, trastorno de ansiedad social, trastorno de estres postraumatico, trastorno disforico premenstrual, trastorno Ifmite de la personalidad, fibromialgia, agorafobia, trastornos obsesivo compulsivo, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad, ganancia de peso, smdrome de Gilles de la Tourette, Smdrome de Shy-Drager, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, narcolepsia, cesacion tabaquica, drogadiccion, disfuncion sexual neuralmente mediada, dolor, incluyendo dolor cronico y neuropatico, trastornos de la funcion cerebral, demencia senil, perdida de memoria, amnesia/smdrome amnesico; trastornos de la consciencia, coma, trastornos del habla, smdrome de Lennox, autismo, smdrome hipercinetico, esquizofrenia, migranas, obesidad y ganancia de peso, incontinencia, smdrome de fatiga cronica, apnea del sueno, smtomas vasomotores menopausicos tal como sofocos, trastornos aliviados por la inhibicion de la absorcion de monoaminas neurales, trastornos relacionados, y los trastornos mentales descritos en American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edicion (DSM-IV), en donde tales usos comprenden administrar a un sujeto, por ejemplo, un ser humano, en necesidad de tal tratamiento, prevencion y/o control una cantidad terapeutica y/o profilacticamente eficaz de la forma solida de la invencion. La presente invencion tambien proporciona la composicion farmaceutica para uso en el tratamiento, prevencion y/o control de afecciones y trastornos incluyendo, pero no limitados a, trastornos afectivos tal como depresion, trastornos bipolar y maniaco, trastorno de deficit de atencion, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad, trastornos de ansiedad, trastorno de angustia, trastorno de ansiedad social, trastorno de estres postraumatico, trastorno disforico premenstrual, trastorno lfmite de la personalidad, fibromialgia, agorafobia, trastornos obsesivo compulsivo, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad, ganancia de peso, smdrome de Gilles de la Tourette, Smdrome de Shy-Drager, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, narcolepsia, cesacion tabaquica, drogadiccion, disfuncion sexual neuralmente mediada, dolor, incluyendo dolor cronico y neuropatico, trastornos de la funcion cerebral, demencia senil, perdida de memoria, amnesia/smdrome amnesico; trastornos de la consciencia, coma, trastornos del habla, smdrome de Lennox, autismo, smdrome hipercinetico, esquizofrenia, migranas, obesidad y ganancia de peso, incontinencia, smdrome de fatiga cronica, apnea del sueno, smtomas vasomotores menopausicos tal como sofocos, trastornos aliviados por la inhibicion de la absorcion de monoaminas neurales, trastornos relacionados, y los trastornos mentales descritos en American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edicion (DSM-IV), que comprende administrar a un sujeto, por ejemplo, un ser humano, en necesidad de tal tratamiento, prevencion o control una cantidad profilacticamente eficaz de una forma solida de la invencion.
En ciertas formas de realizacion, la presente divulgacion proporciona metodos de hacer, aislar y/o caracterizar las formas solidas de la invencion.
En ciertas formas de realizacion, la forma solida novedosa de la invencion es util como principio farmaceutico activo para la preparacion de formulaciones para uso en animales o seres humanos. En ciertas formas de realizacion, la presente invencion abarca el uso de esta forma solida como un producto farmaceutico final. En ciertas formas de realizacion, la forma solida de la invencion es util, por ejemplo, para el tratamiento, prevencion o control de las afecciones y trastornos enumerados anteriormente.
4. Breve descripcion de las figuras
La figura 1 proporciona un termograma de analisis termogravimetrico de una muestra que comprende la forma A de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 2 proporciona un termograma de calorimetna diferencial de barrido de una muestra que comprende la forma A de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 3 proporciona un patron de difraccion de rayos X de polvo de una muestra que comprende la forma A de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 4 proporciona un espectro infrarrojo de una muestra que comprende la forma A de la sal clorhidrato de (-)- O-desmetilvenlafaxina;
La figura 5 proporciona un espectro de Raman de una muestra que comprende la forma A de la sal clorhidrato de (-)- O-desmetilvenlafaxina;
La figura 6 proporciona un isotermo de sorcion de humedad de una muestra que comprende la forma A de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 7 proporciona la unidad asimetrica de la estructura cristalina de la forma A obtenida por difraccion de rayos X de monocristal en una muestra que comprende la forma A de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 8 proporciona un patron de rayos X de polvo simulado a partir de los datos de difraccion de rayos X de monocristal obtenidos en una muestra que comprende la forma A de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
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La figura 10 proporciona un termograma de calorimetna diferencial de barrido de una muestra que comprende la forma B de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 11 proporciona un patron de difraccion de rayos X de polvo de una muestra que comprende la forma B de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 12 proporciona un espectro infrarrojo de una muestra que comprende la forma B de la sal clorhidrato de (-)- O-desmetilvenlafaxina;
La figura 13 proporciona un espectro de Raman de una muestra que comprende la forma B de la sal clorhidrato de (- )-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 14 proporciona un isotermo de sorcion de humedad de una muestra que comprende la forma B de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 15 proporciona un termograma de analisis termogravimetrico de una muestra que comprende la forma C de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 16 proporciona un termograma de calorimetna diferencial de barrido de una muestra que comprende la forma C de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 17 proporciona un patron de difraccion de rayos X de polvo de una muestra que comprende la forma C de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 18 proporciona un espectro infrarrojo de una muestra que comprende la forma C de la sal clorhidrato de (-)- O-desmetilvenlafaxina;
La figura 19 proporciona un espectro de Raman de una muestra que comprende la forma C de la sal clorhidrato de (- )-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 20 proporciona un isotermo de sorcion de humedad de una muestra que comprende la forma C de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 21 proporciona un termograma de analisis termogravimetrico de una muestra que comprende la forma D de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 22 proporciona un termograma de calorimetna diferencial de barrido de una muestra que comprende la forma D de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 23 proporciona un patron de difraccion de rayos X de polvo de una muestra que comprende la forma D de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 24 proporciona un termograma de analisis termogravimetrico de una muestra que comprende la forma E de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 25 proporciona un termograma de calorimetna diferencial de barrido de una muestra que comprende la forma E de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 26 proporciona un patron de difraccion de rayos X de polvo de una muestra que comprende la forma E de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 27 proporciona un espectro infrarrojo de una muestra que comprende la forma E de la sal clorhidrato de (-)- O-desmetilvenlafaxina;
La figura 28 proporciona un espectro de Raman de una muestra que comprende la forma E de la sal clorhidrato de (- )-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 29 proporciona un isotermo de sorcion de humedad de una muestra que comprende la forma E de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 30 proporciona un termograma de analisis termogravimetrico de una muestra que comprende la forma F de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
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La figura 32 proporciona un patron de difraccion de rayos X de polvo de una muestra que comprende la forma F de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 33 proporciona un patron de rayos X de polvo simulado a partir de los datos de difraccion de rayos X de monocristal obtenidos en una muestra que comprende la forma F de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 34 proporciona un espectro infrarrojo de una muestra que comprende la forma F de la sal clorhidrato de (-)- O-desmetilvenlafaxina;
La figura 35 proporciona un espectro de Raman de una muestra que comprende la forma F de la sal clorhidrato de (- )-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 36 proporciona un isotermo de sorcion de humedad de una muestra que comprende la forma F de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 37 proporciona la unidad asimetrica de la estructura cristalina de la forma F obtenida por difraccion de rayos X de monocristal en una muestra que comprende la forma F de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 38 proporciona un termograma de analisis termogravimetrico de una muestra que comprende la forma G de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 39 proporciona un termograma de calorimetna diferencial de barrido de una muestra que comprende la forma G de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 40 proporciona un patron de difraccion de rayos X de polvo de una muestra que comprende la forma G de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 41 proporciona un isotermo de sorcion de humedad de una muestra que comprende la forma G de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 42 proporciona un termograma de analisis termogravimetrico de una muestra que comprende la forma H de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 43 proporciona un termograma de calorimetna diferencial de barrido de una muestra que comprende la forma H de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 44 proporciona un patron de difraccion de rayos X de polvo de una muestra que comprende la forma H de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 45 proporciona un termograma de analisis termogravimetrico de una muestra que comprende la forma I de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 46 proporciona un termograma de calorimetna diferencial de barrido de una muestra que comprende la forma I de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 47 proporciona un patron de difraccion de rayos X de polvo de una muestra que comprende la forma I de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 48 proporciona un patron de difraccion de rayos X de polvo de una muestra que comprende la forma J de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 49 proporciona un patron de difraccion de rayos X de polvo de una muestra que comprende la forma K de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 50 proporciona un patron de rayos X de polvo simulado a partir de los datos de difraccion de rayos X de monocristal obtenidos en una muestra que comprende la forma K de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 51 proporciona un termograma de analisis termogravimetrico de una muestra que comprende la forma L de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 52 proporciona un termograma de calorimetna diferencial de barrido de una muestra que comprende la forma L de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
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La figura 54 proporciona un patron de difraccion de rayos X de polvo de una muestra que comprende un solvato desolvatado que pertenece a la familia isoestructural 1 de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 55 proporciona un termograma de analisis termogravimetrico de una muestra que comprende una forma amorfa de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 56 proporciona un termograma de calorimetna diferencial de barrido modulada de una muestra que comprende una forma amorfa de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 57 proporciona un patron de difraccion de rayos X de polvo de una muestra que comprende una forma amorfa de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina;
La figura 58 proporciona un isotermo de sorcion de humedad de una muestra que comprende una forma amorfa de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina.
Las figuras 1 a 8 ilustran formas de realizacion segun la presente invencion, mientras que las otras figuras son para referencia o comparacion.
5. Descripcion detallada de la invencion
5.1 Definiciones
Como se usa en el presente documento, el termino (-)-O-desmetilvenlafaxina significa el compuesto que se nombra qmmicamente (-)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil]ciclohexanol.
Como se usa en el presente documento, el termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de acidos farmaceuticamente aceptables, relativamente no toxicos, incluyendo acidos inorganicos y acidos organicos. Los acidos adecuados incluyen acidos acetico, bencenesulfonico, benzoico, canforsulfonico, carbonico, cftrico, dihidrogenfosforico, etenosulfonico, fumarico, galacturonico, gluonico, glucuronico, glutamico, bromhndrico, clorhndrico, yodhndrico, isobutmco, isetionico, lactico, maleico, malico, malonico, mandelico, metanosulfonico, monohidrogencarbonico, monohidrogenfosforico, monohidrogensulfurico, mucico, mtrico, pamoico, pantotenico, fosforico, ftalico, propionico, suberico, succmico, sulfurico, tartarico, toluenosulfonico, incluyendo p- toluenosulfonico, m-toluenosulfonico y o- toluenosulfonico, y similares (vease, por ejemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley VCH, (2002)). Tambien estan incluidas sales de otros compuestos relativamente no toxicos que poseen caracter acido, incluyendo aminoacidos, tal como arginina y similares, y otros compuestos, tal como aspirina, ibuprofeno, sacarina, y similares. Particularmente preferidos son los acidos clorhndrico, bromhndrico, metanosulfonico y sulfurico, y la mas particularmente preferida es la sal clorhidrato. Las sales de adicion acida se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del acido deseado, sea puro o en un solvente inerte adecuado. Como solidos, las sales pueden existir en modificaciones cristalina y/o amorfa.
Sales particulares descritas posteriormente incluyen “sales clorhidrato”, “sales de acido clorhndrico” y “sales HCl” de (-)-O-desmetilvenlafaxina de la invencion. Una sal clorhidrato, sal de acido clorhndrico o sal HCl es una sal de adicion acida formada usando acido clorhndrico.
El termino “formas solidas” y terminos relacionados usados en el presente documento, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a formas cristalinas y formas amorfas que comprenden (-)-O-desmetilvenlafaxina, y espedficamente incluyen formas cristalinas y formas amorfas que comprenden sales de (-)-O-desmetilvenlafaxina.
El termino “cristalino” y terminos relacionados usados en el presente documento para describir una sustancia, componente o producto, significa que la sustancia, componente o producto es cristalino determinado por difraccion de rayos X. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23a ed., 1843-1844 (1995).
El termino “formas cristalinas” y terminos relacionados en el presente documento se refiere a las varias modificaciones cristalinas de una sustancia determinada, incluyendo, pero no limitado a, polimorfos, solvatos, hidratos, cocristales y otros complejos moleculares, asf como sales, solvatos de sales, hidratos de sales, otros complejos moleculares de sales, y polimorfos de los mismos. Las formas cristalinas de una sustancia se pueden obtener por un numero de metodos, como se sabe en la tecnica. Tales metodos incluyen, pero no estan limitados a, recristalizacion de fusion, enfriamiento de fusion, recristalizacion de solvente, recristalizacion en espacios confinados, tal como, por ejemplo, en nanoporos o capilares, recristalizacion en superficies o moldes tal como, por ejemplo, en polfmeros, recristalizacion en presencia de aditivos, tal como, por ejemplo, contramoleculas de cocristal,
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desolvatacion, deshidratacion, evaporacion rapida, enfriamiento rapido, enfriamiento lento, difusion de vapor, sublimacion, molido y molido en gota de solvente.
Los terminos “polimorfos”, “formas polimorficas” y terminos relacionados en el presente documento se refieren a dos o mas formas cristalinas que estan compuestas de la misma molecula, moleculas o iones. Diferentes polimorfos pueden tener propiedades ffsicas diferentes tal como, por ejemplo, temperaturas de fusion, calores de fusion, solubilidades, velocidades de disolucion y/o espectros vibracionales como resultado de la organizacion o conformacion de las moleculas o iones en la red cristalina (vease, por ejemplo, Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., y Stowell, J.G. (1999) Solid-State Chemistry of Drugs, 2a ed., SSCI, Inc.: West Lafayette, IN). Las diferencias en las propiedades ffsicas mostradas por los polimorfos afectan los parametros farmaceuticos tal como estabilidad de almacenamiento, compresibilidad y densidad (importante en la formulacion y fabricacion de productos), y velocidad de disolucion (un factor importante en la biodisponibilidad). Las diferencias en estabilidad pueden resultar de cambios en la reactividad qrnmica (por ejemplo, oxidacion diferencial, de modo de una forma farmaceutica se decolora mas rapidamente cuando esta compuesta de un polimorfo que cuando esta compuesta de otro polimorfo) o cambios mecanicos (por ejemplo, los comprimidos se desmenuzan en almacenamiento segun un polimorfo cineticamente favorecido se convierte al polimorfo termodinamicamente mas estable) o ambos (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo son mas susceptible a romperse en alta humedad). Como resultado de las diferencias en solubilidad/disolucion, en el caso extremo, algunas transiciones polimorficas pueden producir falta de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Ademas, las propiedades ffsicas del cristal pueden ser importantes en el procesamiento, por ejemplo, podna ser mas probable que un polimorfo formara solvatos o podna ser diffcil de filtrar y lavar libre de impurezas (es decir, la forma de la partfcula y distribucion de tamano podna ser diferente entre polimorfos).
El termino “solvato” y “solvatado”, como se usan en el presente documento, se refieren a una forma cristalina de una sustancia que contiene solvente. El termino “hidrato” e “hidratado” se refiere a un solvato en donde el solvente es agua. “Polimorfos de solvatos” se refiere a la existencia de mas de una forma cristalina para una composicion solvato particular. Similarmente, “polimorfos de hidratos” se refiere a la existencia de mas de una forma cristalina para una composicion hidrato particular.
El termino “solvato desolvatado”, como se usa en el presente documento, se refiere a una forma cristalina de una sustancia que se puede preparar eliminando el solvente de un solvato.
El termino “familia isoestructural”, como se usa en el presente documento, se refiere a una serie de dos o mas formas cristalinas de una sustancia que tiene una similitud estructural comun, incluyendo espaciado interplanar aproximadamente similar en la red cristalina. (Se puede encontrar una relacion mas detallada de redes cristalinas en los capftulos 2 y 3 de Stout y Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, MacMillan Co., Nueva York (1968)). Debido a su similitud estructural comun, los miembros de una familia isoestructural de formas cristalinas tipicamente tienen patrones de difraccion de rayos X de polvo similares, pero no necesariamente identicos. Una familia isoestructural se puede basar en una sustancia que es una molecula neutra, una sal o una complejo molecular. La serie puede estar compuesta de solvatos, incluyendo hidratos, y formas cristalinas de solvatos desolvatados de la sustancia. Los miembros solvatados de una familia isoestructural de formas cristalinas tipicamente contienen uno o mas solventes, incluyendo agua, en la red cristalina. El solvente o solventes en la red cristalina puede ser el solvente o solventes de cristalizacion usado en preparar la forma cristalina. Los solventes de cristalizacion tfpicos incluyen agua y todas las clases de solventes organicos y otros tipos de laboratorio, incluyendo, pero no limitados a: alcoholes, tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, t-butanol, hidorxifenilo, glicerol, y similares; solventes que contienen carbonilo, tal como acetona, metil etil cetona, acido formico, acido acetico, acetato de etilo, acetato de butilo, N,N-dimetilformamida, y similares; hidrocarburos, tal como pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xilenos, y similares; solventes halogenados, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, y similares; y solventes de laboratorio que contienen otros heteroatomos y/o grupos funcionales, tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, eter dietflico, eter diisopropflico, disulfuro de carbono, dimetilsulfoxido, 1,4-dioxano, nitrobenceno, nitrometano, piridina, y similares.
Los terminos “amorfo”, “forma amorfa”, y terminos relacionados usados en el presente documento significan que el material, sustancia, componente o producto en consideracion no es cristalino, determinado por difraccion de rayos X. Las formas amorfas de una sustancia se pueden obtener por un numero de metodos, como se sabe en la tecnica. Tales metodos incluyen, pero no estan limitados a, calentar, enfriamiento de fusion, enfriamiento de fusion rapido, evaporacion del solvente, evaporacion rapida del solvente, desolvatacion, sublimacion, molido, criomolido y liofilizacion.
Las tecnicas para caracterizar formas cristalinas y formas amorfas incluyen, pero no estan limitadas a, analisis termogravimetrico (TGA), calorimetna diferencial de barrido (DSC), difractometna de rayos X de polvo (XRPD), difractometna de rayos X de monocristal, espectroscopia vibracional, por ejemplo, espectroscopia infrarroja (IR) y de Raman, RMN de estado solido, microscopfa optica, microscopfa optica de platina caliente, microscopfa electronica de barrido (MEB), cristalograffa electronica y analisis cuantitativo, analisis de tamano de partfcula (PSA), analisis de area de superficie, estudios de solubilidad y estudios de disolucion.
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Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otra manera, los terminos “alrededor de” y “aproximadamente”, cuando se usan en relacion con dosis, cantidades o porcentaje en peso de ingredientes de una composicion o forma farmaceutica, significa una dosis, cantidad o porcentaje en peso que reconocen los expertos en la materia para proporcionar un efecto farmacologico equivalente al obtenido de una dosis, cantidad o porcentaje en peso especificado. Espedficamente, los terminos “alrededor de” y “aproximadamente”, cuando se usan en este contexto, contemplan una dosis, cantidad o porcentaje en peso en un 15%, en un 10%, en el 5%, en el 4%, en el 3%, en el 2%, en el 1% o en el 0,5% de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificado.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otra manera, los terminos “alrededor de” y “aproximadamente”, cuando se usan en relacion con un valor numerico o intervalo de valores que se proporciona para describir una forma solida particular, por ejemplo, una temperatura espedfica o intervalo de temperaturas, tal como, por ejemplo, la que describe una fusion, deshidratacion, desolvatacion o transicion vftrea; un cambio de masa, tal como, por ejemplo, un cambio de masa como funcion de la temperatura o humedad; un contenido en solvente o agua, en terminos de, por ejemplo, masa o un porcentaje; o una posicion de pico, tal como, por ejemplo, en analisis por espectroscopfa IR o Raman o XRPD; indica que el valor o intervalo de valores se puede desviar a un nivel juzgado razonable para un experto en la materia mientras que aun describe la forma solida particular. Espedficamente, los terminos “alrededor de” y “aproximadamente”, cuando se usan en este contexto, indican que el valor numerico o intervalo de valores puede variar en el 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% o 0,1% del valor o intervalo de valores enumerados mientras que todavfa describe la forma solida particular.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique de otra manera, el termino “estereomericamente puro” significa una composicion que comprende un estereoisomero de un compuesto y esta sustancialmente libre de otros estereoisomeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral, estara sustancialmente libre del enantiomero opuesto del compuesto. Una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales, estara sustancialmente libre de los otros diastereomeros del compuesto. En ciertas formas de realizacion, un compuesto estereomericamente puro comprende mas de aproximadamente el 80 por ciento en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 20 por ciento en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente el 90 por ciento en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 10 por ciento en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente el 95 por ciento en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 5 por ciento en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente el 97 por ciento en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 3 por ciento en peso de otros estereoisomeros del compuesto o mas de aproximadamente el 99 por ciento en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de otros estereoisomeros del compuesto.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique de otra manera, el termino “enantiomericamente puro” significa una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral.
Como se usa en el presente documento para describir un compuesto, el termino “sustancialmente libre de su estereoisomero (+)” significa que el compuesto esta hecho de una proporcion significativamente mayor de sus estereoisomero (-) que de su antfpoda optica (es decir, su estereoisomero (+)). En ciertas formas de realizacion de la invencion, el termino “sustancialmente libre de su estereoisomero (+)” significa que el compuesto esta hecho de al menos aproximadamente el 90% en peso de estereoisomero (-) y aproximadamente el 10% en peso o menos de su estereoisomero (+). En ciertas formas de realizacion de la invencion, el termino “sustancialmente libre de su estereoisomero (+)” significa que el compuesto esta hecho de al menos aproximadamente el 95% en peso de estereoisomero (-) y aproximadamente el 5% en peso o menos de su estereoisomero (+). En ciertas formas de realizacion, el termino “sustancialmente libre de su estereoisomero (+)” significa que el compuesto esta hecho de al menos aproximadamente el 99% en peso de estereoisomero (-) y aproximadamente el 1% en peso o menos de su estereoisomero (+). En ciertas formas de realizacion, el termino “sustancialmente libre de su estereoisomero (+)” significa que el compuesto esta hecho de al menos aproximadamente el 100% en peso de estereoisomero (-). Los porcentajes anteriores se basan en la cantidad total de los estereoisomeros combinados del compuesto. Los terminos “(-)-O-desmetilvenlafaxina sustancialmente opticamente pura”, “(-)-O-desmetilvenlafaxina opticamente pura” e “isomero (-) de O-desmetilvenlafaxina” se refieren todos a (-)-O-desmetilvenlafaxina que esta sustancialmente libre de si estereoisomero (+). Los terminos “(-)-O-desmetilvenlafaxina sustancialmente opticamente pura”, “(-)-O- desmetilvenlafaxina opticamente pura” e “isomero (-) de O-desmetilvenlafaxina” se refieren todos a (-)-O- desmetilvenlafaxina que esta sustancialmente libre de si estereoisomero (+).
Como se usa en el presente documento, una forma cristalina o amorfa que es “pura”, es decir, sustancialmente libre de otras formas cristalinas o amorfas, contiene menos de aproximadamente el 10 por ciento en peso de una o mas otras formas cristalinas o amorfas, menos de aproximadamente el 5 por ciento en peso de una o mas otras formas cristalinas o amorfas, menos de aproximadamente el 3 por ciento en peso de una o mas otras formas cristalinas o amorfas, o menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de una o mas otras formas cristalinas o amorfas.
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Como se usa en el presente documento y a menos que se indique de otra manera, una composicion que esta “sustancialmente libre” de un compuesto significa que la composicion contiene menos de aproximadamente el 20 por ciento en peso, menos de aproximadamente el 10 por ciento en peso, menos de aproximadamente el 5 por ciento en peso, menos de aproximadamente el 3 por ciento en peso, o menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso del compuesto.
Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique de otra manera, los terminos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” se refieren a la erradicacion o mejora de una enfermedad o trastorno, o de uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o trastorno. En ciertas formas de realizacion, los terminos se refieren a minimizar la propagacion o empeoramiento de la enfermedad o trastorno resultante de la administracion de uno o mas agentes profilacticos o terapeuticos a un sujeto con tal enfermedad o trastorno. En algunas formas de realizacion, los terminos se refieren a la administracion de un compuesto proporcionado en el presente documento, con o sin otro agente activo adicional, despues del inicio de los smtomas de la enfermedad particular.
Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique de otra manera, los terminos “prevenir”, “que previene” y “prevencion” se refiere a la prevencion del inicio, recafda o propagacion de una enfermedad o trastorno, o de uno o mas smtomas de la misma. En ciertas formas de realizacion, los terminos se refieren al tratamiento con o administracion de un compuesto proporcionado en el presente documento, con o sin otro compuesto activo adicional, antes del inicio de smtomas, particularmente a pacientes en riesgo de enfermedad o trastornos proporcionados en el presente documento. Los terminos abarcan la inhibicion o reduccion de un smtoma de la enfermedad particular. Los pacientes con antecedentes familiares de una enfermedad particular son candidatos para pautas preventivas en ciertas formas de realizacion. Ademas, los pacientes que tienen antecedentes familiares de smtomas recurrentes tambien son potenciales candidatos para la prevencion. A este respecto, el termino “prevencion” se puede usar intercambiablemente con el termino “tratamiento profilactico”.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otra manera, los terminos “controlar”, “que controla”, y “control” se refieren a prevenir o ralentizar la evolucion, propagacion o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o mas smtomas de los mismos. Con frecuencia, los efectos beneficiosos que un sujeto obtiene de un agente profilactico y/o terapeutico no producen una cura de la enfermedad o trastorno. A este respecto, el termino “controlar” abarca tratar un paciente que ha padecido la enfermedad particular en un intento para prevenir o minimizar la recafda de la enfermedad.
Como se usa en el presente documento, el termino “trastorno afectivo” incluye depresion, trastorno de deficit de atencion, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad, estados bipolares y maniacos, y similares. Los terminos “trastorno de deficit de atencion” (TDA) y “trastorno de deficit de atencion con hiperactividad” (TDAH) o deficit de atencion/trastorno de hiperactividad (DA/TH), se usan aqrn segun el significado aceptado encontrado en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a ed., American Psychiatric Association (DSM-IV™).
Como se usa en el presente documento, el termino tratar depresion” significa alivio de los smtomas de depresion que incluyen, pero no estan limitados a, cambios de humor, sentimientos de tristeza intensa, desesperacion, enlentecimiento mental, perdida de concentracion, preocupacion pesimista, agitacion y autodesprecio. Tambien se pueden aliviar cambios ffsicos, incluyendo insomnio, anorexia, perdida de peso, energfa y libido disminuidas, y ritmos circadianos hormonales anomalos.
Como se usa en el presente documento, el termino “tratar, prevenir o controlar obesidad o ganancia de peso” significa la reduccion de peso, o prevencion de o alivio de tener sobrepeso, ganancia de peso u obesidad; todos ellos se deben habitualmente al consumo exhaustivo de comida.
Como se usa en el presente documento, el termino “tratar, prevenir o controlar trastornos mejorados por inhibicion de recaptacion neuronal de monoaminas” significa prevencion de o alivio de los smtomas de estados de enfermedad asociados con niveles de monoaminas neuronales anormales; tales smtomas se reducen mediante la inhibicion de la recaptacion neuronal de monoaminas. Las monoaminas, cuya recaptacion esta inhibida por los compuestos o composiciones de la presente invencion, incluyen, pero no estan limitadas a, noradrenalina (o norepinefrina), serotonina y dopamina. Los trastornos tratados por inhibicion de la recaptacion neuronal de monoaminas incluyen, pero no estan limitados a, enfermedad de Parkinson y epilepsia.
Como se usa en el presente documento, el termino “tratar, prevenir o controlar la enfermedad de Parkinson” significa prevencion de o alivio de los smtomas de la enfermedad de Parkinson que incluyen, pero no estan limitados a, invalidez que aumenta lentamente en movimiento util, temblores, bradicinesia, rigidez, y una alteracion de la postura en seres humanos.
Como se usa en el presente documento, el termino “tratar, prevenir o controlar trastornos de la funcion cerebral” significa prevencion de o alivio de los estados de enfermedad asociados con trastornos de la funcion cerebral que implican deficiencias intelectuales que incluyen, pero no estan limitados a, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, perdida de memoria, amnesia/smdrome amnesico, alteraciones de consciencia, coma, disminucion de atencion, trastornos del habla, enfermedad de Parkinson, smdrome de Lennox, autismo, smdrome hipercinetico y
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esquizofrenia. Tambien dentro del significado de trastornos de la funcion cerebral estan trastornos causados por enfermedades cerebrovasculares incluyendo, pero no limitadas a, infarto cerebral, hemorragia cerebral, arterioesclerosis cerebral, trombosis venosa cerebral, lesiones de cabeza, y similares y donde los smtomas incluyen alteraciones de la consciencia, demencia senil, coma, disminucion de la atencion, trastornos del habla, y similares.
Los terminos “trastorno obsesivo-compulsivo”, “drogadiccion”, “smdrome premenstrual”, “ansiedad”, “trastornos de alimentacion” y “migrana” se usan en el presente documento de una manera consistente con sus significados aceptados en la tecnica. Vease, por ejemplo, DSM-IV™. Los terminos “metodo de tratar, prevenir o controlar”, “metodo de tratar”, “metodo de prevenir” y “metodo de controlar” cuando se usan en relacion con estos trastornos significa la mejora, prevencion o alivio de los smtomas y/o efectos asociados con estos trastornos. Sin estar limitado por ninguna teona, el tratamiento, prevencion o control de ciertos de estos trastornos puede estar relacionado con la actividad del/de los principio(s) activo(s) como inhibidores de la absorcion de serotonina.
Como se usa en el presente documento, el termino tratar, prevenir o controlar incontinencia” significa prevencion de o alivio de los smtomas de incontinencia incluyendo evacuacion involuntaria de heces u orina, y goteo o fuga de heces u orina que pueden ser debidos a una o mas causas incluyendo, pero no limitadas a, patologfa que altera el control de los esfmteres, perdida de funcion cognitiva, hiperdistension de la vejiga, hiperreflexia y/o relajacion uretral involuntaria, debilidad de los musculos asociados con la vejiga o anomalfas neurologicas.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otra manera, una “cantidad terapeuticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapeutico en el tratamiento o control de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapeutico, solo o en combinacion con otras terapias, que proporciona un beneficio terapeutico en el tratamiento o control de la enfermedad o trastorno. El termino “cantidad terapeuticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita smtomas o causas de la enfermedad o trastorno, o aumenta la eficacia terapeutica de otro agente terapeutico.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otra manera, una “cantidad profilacticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su recafda. Una cantidad profilacticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapeutico, solo o en combinacion con otros agentes, que proporciona un beneficio profilactico en la prevencion de una enfermedad. El termino “cantidad profilacticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o aumenta la eficacia profilactica de otro agente profilactico.
El termino “composicion” como se usa en el presente documento se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados (y en las cantidades especificadas, si se indican), asf como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinacion de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Mediante “farmaceuticamente aceptable” se quiere decir que el diluyente, excipiente o soporte, debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial para el receptor de la misma.
El termino “cantidad terapeutica y/o profilacticamente eficaz” se refiere a la cantidad de la forma solido objeto que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o humano que busca el investigador, veterinario, medico u otro personal medico o que es suficiente para prevenir el desarrollo de o aliviar a algun grado uno o mas de los smtomas de la enfermedad que se trata.
El termino “sujeto” se define en el presente documento para incluir animales tales como mairnferos, incluyendo, pero no limitado a, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En formas de realizacion espedficas, el sujeto es un ser humano.
Los profarmacos de los compuestos con formas estructuralmente modificadas que experimentan facilmente cambios qmmicos en condiciones fisiologicas para proporcionar el compuesto. Ademas, los profarmacos se pueden convertir al compuesto por metodos qmmicos o bioqmmicos en un medio ex vivo. Por ejemplo, los profarmacos se pueden convertir lentamente a un compuesto cuando se colocan en un deposito de parche transdermico con una enzima o reactivo qmmico adecuado. Los profarmacos son utiles con frecuencia porque, en algunas situaciones, pueden ser mas faciles de administrar que el compuesto, o farmaco parental. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administracion oral mientras que el farmaco parental no lo esta. El profarmaco tambien puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmaceuticas sobre el farmaco parental. Se conocen en la tecnica una amplia variedad de derivados profarmacos, tal como los que dependen en corte hidrolttico o activacion oxidativa del profarmaco. Un ejemplo, sin limitacion, de un profarmaco sena un compuesto que se administra como un carbamato (el “profarmaco”), pero despues se hidroliza metabolicamente al fenol, la entidad activa. Ejemplos adicionales incluyen derivados peptidilos de un compuesto.
En ciertas formas de realizacion, los compuestos de la presente invencion tambien pueden contener proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de los atomos. Por ejemplo, el compuesto puede estar marcado con
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isotopos radioactivos y/o no radioactivos, tal como, por ejemplo, deuterio (2H), tritio (3H), yodo-125 (125I), azufre-35 (35S), carbono-13 (13C) o carbono-14 (14C). Los compuestos radiomarcados son utiles como agentes terapeuticos, por ejemplo, agentes terapeuticos en cancer, agentes de investigacion, por ejemplo, reactivos de ensayos de union, y agentes diagnosticos, por ejemplo, agentes de imagenologfa in vivo. Se pretende que todas las variaciones isotopicas del compuesto de la presente invencion, sean radioactivas o no, esten abarcadas en el ambito de la presente invencion.
5.2 Formas de realizacion de la invencion
La presente invencion se dirige a formas solidas que comprenden (-)-O-desmetilvenlafaxina estereomericamente pura y sales de la misma segun la reivindicacion 1, y composiciones que comprenden la forma solida sola o en combinacion con otros principios activos, su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento, prevencion y/o control de afecciones y trastornos incluyendo, trastornos afectivos tal como depresion, trastornos bipolar y maniaco, trastorno de deficit de atencion, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad, trastornos de ansiedad, trastorno de angustia, trastorno de ansiedad social, trastorno de estres postraumatico, trastorno disforico premenstrual, trastorno ffmite de la personalidad, fibromialgia, agorafobia, trastornos obsesivo compulsivo, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad, ganancia de peso, smdrome de Gilles de la Tourette, Smdrome de Shy-Drager, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, narcolepsia, cesacion tabaquica, drogadiccion, disfuncion sexual neuralmente mediada, dolor, incluyendo dolor cronico y neuropatico, trastornos de la funcion cerebral, demencia senil, perdida de memoria, amnesia/smdrome amnesico; trastornos de la consciencia, coma, trastornos del habla, smdrome de Lennox, autismo, smdrome hipercinetico, esquizofrenia, migranas, obesidad y ganancia de peso, incontinencia, smdrome de fatiga cronica, apnea del sueno, smtomas vasomotores menopausicos tal como sofocos, trastornos aliviados por la inhibicion de la absorcion de monoaminas neurales, trastornos relacionados, y los trastornos mentales descritos en American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edicion (DSM-IV). Mientras que no se pretende estar unido por ninguna teona particular, la estabilidad de almacenamiento, compresibilidad, propiedades de densidad o disolucion de la forma solida es beneficiosa para la fabricacion, formulacion y biodisponibilidad de la presente invencion.
En una forma de realizacion, la afeccion o trastorno es un trastorno afectivo. En otra forma de realizacion, la afeccion o trastorno es depresion. En otra forma de realizacion, la afeccion o trastorno es un trastorno de ansiedad. En otra forma de realizacion, la afeccion o trastorno es un trastorno de la funcion cerebral. En otra forma de realizacion, la afeccion o trastorno es fibromialgia. En otra forma de realizacion, la afeccion o trastorno es dolor. En otra forma de realizacion, la afeccion o trastorno es dolor neuropatico.
En ciertas formas de realizacion, las formas solidas son esas que se caracterizan por propiedades ffsicas, por ejemplo, estabilidad, solubilidad y velocidad de disolucion, apropiadas para formas farmaceuticas clmicas y terapeuticas. Ciertas formas solidas se caracterizan por propiedades ffsicas, por ejemplo, morfologfa cristalina, compresibilidad y dureza, adecuadas para la fabricacion de una forma farmaceutica solida. Tales propiedades se pueden determinar usando tecnicas tales como difraccion de rayos X, microscopia, espectroscopia IR y analisis termico, como se describe en el presente documento y se sabe en la tecnica.
5.2.1 Sales de (-)-O-desmetilvenlafaxina estereomericamente pura
La reivindicacion 1 proporciona una sal farmaceuticamente aceptable de (-)-O-desmetilvenlafaxina, que tiene utilidad para el tratamiento, prevencion o control de afecciones y trastornos incluyendo, pero no limitado a, trastornos afectivos tal como depresion, trastornos bipolar y maniaco, trastorno de deficit de atencion, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad, trastornos de ansiedad, trastorno de angustia, trastorno de ansiedad social, trastorno de estres postraumatico, trastorno disforico premenstrual, trastorno ffmite de la personalidad, fibromialgia, agorafobia, trastornos obsesivo compulsivo, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad, ganancia de peso, smdrome de Gilles de la Tourette, Smdrome de Shy-Drager, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, narcolepsia, cesacion tabaquica, drogadiccion, disfuncion sexual neuralmente mediada, dolor, incluyendo dolor cronico y neuropatico, trastornos de la funcion cerebral, demencia senil, perdida de memoria, amnesia/smdrome amnesico; trastornos de la consciencia, coma, trastornos del habla, smdrome de Lennox, autismo, smdrome hipercinetico, esquizofrenia, migranas, obesidad y ganancia de peso, incontinencia, smdrome de fatiga cronica, apnea del sueno, smtomas vasomotores menopausicos tal como sofocos, trastornos aliviados por la inhibicion de la absorcion de monoaminas neurales, trastornos relacionados, y los trastornos mentales descritos en American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edicion (DSM-IV).
La presente invencion proporciona una sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina estereomericamente pura. Como se ha mostrado anteriormente, (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene la formula general (I):
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En las sales clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina, el acido es segun la formula HCl.
Una sal clorhidrato preferida de (-)-O-desmetilvenlafaxina es la sal de acido monoclorlmdrico, proporcionada por la formula (II):
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Cada sal de la invencion se puede hacer a partir de una preparacion de (-)-O-desmetilvenlafaxina estereomericamente pura o de una sal de adicion de (-)-O-desmetilvenlafaxina. (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede sintetizar u obtener segun cualquier metodo aparente para los expertos en la materia. En formas de realizacion preferidas, (-)-O-desmetilvenlafaxina se prepara segun los metodos descritos en detalle en los ejemplos posteriormente, en las patentes en EE UU No. 6.342.533 B1,6.441.048 B1 y 6.911.479 B2.
En algunas formas de realizacion, (-)-O-desmetilvenlafaxina preparada por cualquier metodo se puede poner en contacto con un acido apropiado, sea puro o en un solvente adecuado, para dar las sales de la invencion. Por ejemplo, (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede poner en contacto con acido clorhudrico para dar la sal clorhidrato de la invencion.
En algunas formas de realizacion, una sal de adicion de (-)-O-desmetilvenlafaxina preparada por cualquier metodo conocido en la tecnica se puede poner en contacto con un acido apropiado, sea puro o en un solvente adecuado, para dar las sales de la invencion. Por ejemplo, la sal del acido ciclohexilfenilglicolico de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede poner en contacto con acido clorhidrico para dar la sal clorhidrato de la invencion.
Como se muestra posteriormente, ciertas formas que comprenden la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina muestran propiedades de estabilidad, solubilidad e higroscopicidad superiores en comparacion a otras formas que comprenden (-)-O-desmetilvenlafaxina.
5.2.2 Formas solidas que comprenden (-)-O-desmetilvenlafaxina estereomericamente pura y sales de la misma
La presente invencion tambien proporciona formas cristalinas que comprenden sales de (-)-O-desmetilvenlafaxina estereomericamente pura segun la reivindicacion 1, que tienen utilidad particular para el tratamiento, prevencion o control de afecciones y trastornos incluyendo, pero no limitados a, trastornos afectivos tal como depresion, trastornos bipolar y maniaco, trastorno de deficit de atencion, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad, trastornos de ansiedad, trastorno de angustia, trastorno de ansiedad social, trastorno de estres postraumatico, trastorno disforico premenstrual, trastorno lfmite de la personalidad, fibromialgia, agorafobia, trastornos obsesivo compulsivo, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad, ganancia de peso, smdrome de Gilles de la Tourette, Smdrome de Shy-Drager, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, narcolepsia, cesacion tabaquica, drogadiccion, disfuncion sexual neuralmente mediada, dolor, incluyendo dolor cronico y neuropatico, trastornos de la funcion cerebral, demencia senil, perdida de memoria, amnesia/smdrome amnesico; trastornos de la consciencia, coma, trastornos del habla, smdrome de Lennox, autismo, smdrome hipercinetico, esquizofrenia, migranas, obesidad
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y ganancia de peso, incontinencia, smdrome de fatiga cronica, apnea del sueno, smtomas vasomotores menopausicos tal como sofocos, trastornos aliviados por la inhibicion de la absorcion de monoaminas neurales, trastornos relacionados, y los trastornos mentales descritos en American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edicion (DSM-IV). Las formas solidas de la invencion son formas cristalinas que comprenden la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina descrita anteriormente.
En ciertas formas de realizacion, las formas cristalinas de la invencion se pueden hacer a partir de una preparacion de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Por ejemplo, una sal de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede disolver y despues cristalizar para dar las formas cristalinas de la invencion. En formas de realizacion particulares de la invencion, una sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede cristalizar de mezclas de solventes particulares, tal como las descritas posteriormente, para dar las formas cristalinas de la invencion.
La presente invencion proporciona la forma A, una forma cristalina de una sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina (sal clorhidrato de (-)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil]ciclohexanol). La forma A es una forma cristalina de la sal monoclohidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina. En ciertas formas de realizacion, la forma A tiene un contenido en agua de aproximadamente el 6% de la masa total de la muestra, que, segun la reivindicacion 1, es igual a aproximadamente un equivalente molar de agua por mol de (-)-O-desmetilvenlafaxina. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por valoracion de Karl Fisher segun metodos descritos en el presente documento, la forma A tiene un contenido en agua de aproximadamente el 5,7% en masa. En formas de realizacion adicionales, la forma A tiene un termograma de analisis termogravimetrico similar al de la figura 1. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por analisis termogravimetrico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma A tiene una perdida de peso correspondiente a aproximadamente el 5,6% de la masa total de la muestra que se produce entre aproximadamente 25 y aproximadamente 110°C. En ciertas formas de realizacion, la forma A tiene un termograma de calorimetna diferencial de barrido similar al de la figura 2. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por calorimetna diferencial de barrido segun metodos descritos en el presente documento, la forma A tiene una endoterma con una temperatura de inicio a aproximadamente 93°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina a forma A de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 3 usando radiacion Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma A de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 8, que se simulo para radiacion de Cu Ka usando datos estructurales de difraccion de rayos X de monocristal obtenidos en la forma A. Segun la reivindicacion 1, las formas cristalinas de la forma A de la invencion tienen picos principales del patron de difraccion de polvo de rayos X a aproximadamente 12,7, 14,5, 19,1, 21,4, 23,0, 25,5, 27,3 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma A de la invencion tiene tanto un contenido en agua de aproximadamente el 5,7% de la masa total de la muestra como picos principales de patron de difraccion de polvo de rayos X a 12,7, 14,5, 19,1, 21,4, 23,0, 25,5, 27,3 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion de la invencion, la forma A tiene un espectro infrarrojo similar al de la figura 4. En ciertas formas de realizacion de la invencion, la forma A tiene un espectro Raman similar al de la figura 5. En ciertas formas de realizacion, cuando se analiza a aproximadamente 150 K segun un metodo capaz de determinar los parametros de celula unidad, por ejemplo, difraccion de rayos X de monocristal, la forma A tiene los siguientes parametros de celula unidad aproximados: a = 6,78 A; b = 9,29 A; c = 27,65 A; a = 90°; p = 90°; y = 90°; V = 1741,39 A3. En ciertas formas de realizacion, la forma A cristaliza en el grupo espacial P2-|2-|21.
Sin estar limitado por una teona particular, se ha encontrado que la forma cristalina forma A de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene excelentes propiedades de higroscopicidad. Por ejemplo, sin estar limitado por una teona particular, cuando se examina por sorcion de vapor dinamica segun los metodos descritos en el presente documento, la forma A gana <1% en masa tras aumentar la muestra de una humedad relativa del 5% al 90%. Ademas, la ganancia de masa de la forma A como una funcion de la humedad relativa es reversible, de modo que, por ejemplo, la muestra pierde aproximadamente el 1% en masa tras disminuir la humedad relativa del 90% al 5%. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma A proporcionada en el presente documento tiene un isotermo sorcion de humedad similar al de la figura 6.
Ademas, sin estar limitado por una teona particular, se ha encontrado que la forma cristalina forma A de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tambien tiene excelentes propiedades de estabilidad.
La forma A de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede hacer por cualquier metodo de hacer la forma A aparente para los expertos en la materia basado en las ensenanzas del presente documento. En ciertas formas de realizacion, la forma A se puede preparar por cristalizacion de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina de un sistema de solventes que contiene uno o mas solventes, tal como, pero no limitado a, agua, acetona, acetonitrilo, etanol, isopropanol, metanol, metil etil cetona, metil t-butil eter, heptano, hexanos tolueno y mezclas de los mismos. En ciertas formas de realizacion, la forma A se puede obtener por conversion de forma cristalina a partir de otra forma cristalina o amorfa de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina, por ejemplo, mediante un proceso de conversion de forma mediado por solvente y/o mediado por agua.
Tambien se divulga la forma B, una forma cristalina de la sal monoclohidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina que contiene el solvente tetrahidrofurano (THF) en la red cristalina. En una cierta forma de realizacion, el THF esta presente en la proporcion aproximada de 0,25 equivalentes molares de THF por mol de la sal clorhidrato de (-)-O-
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desmetilvenlafaxina. En terminos de masa, esto equivale a un contenido en THF de aproximadamente el 6% de la masa total de una muestra de la forma B. En una cierta forma de realizacion, el contenido en THF de la forma B vana desde aproximadamente el 4% hasta aproximadamente el 8% de la masa total de la muestra de forma B. En ciertas formas de realizacion, la forma B tiene un termograma de analisis termogravimetrico similar al de la figura 9. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por analisis termogravimetrico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma B tiene una perdida de peso correspondiente a aproximadamente el 5,7% de la masa total de la muestra que se produce entre aproximadamente 25 y aproximadamente 180°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma B tiene un termograma de calorimetna diferencial de barrido similar al de la figura 10. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por calorimetna diferencial de barrido segun metodos descritos en el presente documento, la forma B tiene una endoterma con una temperatura de inicio a aproximadamente 176°C y otra endoterma con un inicio de temperatura de aproximadamente 199°C. En ciertas formas de realizacion, la forma B tiene una endoterma adicional con una temperatura pico a aproximadamente 160°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma B de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 11 usando radiacion Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, las formas cristalinas de la forma B tienen picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 13,1, 14,7, 18,8, 21,1, 24,2, 26,3, 29,4 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma B tiene picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo en uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 13,1, 14,7, 18,8, 21,1, 24,2, 26,3, 29,4 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma B tiene tanto un contenido en THF de aproximadamente el 6% de la masa total de la muestra como picos principales de patron de difraccion de polvo de rayos X en uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polco de aproximadamente 13,1, 14,7, 18,8, 21,1, 24,2, 26,3, 29,4 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma B tiene un espectro infrarrojo similar al de la figura 12. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma B tiene un espectro Raman similar al de la figura 13. En una cierta forma de realizacion, la forma B tiene un isotermo de sorcion de vapor dinamico similar al de la figura 14. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por sorcion de vapor dinamico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma B muestra una ganancia en masa de aproximadamente el 25% cuando se aumenta la humedad relativa del 5% al 95%, seguido por una perdida en masa de aproximadamente el 26% cuando se disminuya la humedad relativa del 95% al 5%.
La forma B de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede hacer por cualquier metodo de hacer la forma B aparente para los expertos en la materia basado en las ensenanzas en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, la forma B se puede preparar por cristalizacion de soluciones de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina en THF.
La presente divulgacion proporciona la forma C, una forma cristalina de la sal monoclorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina que contiene uno o mas de los solventes acetato de etilo, eter etflico y agua en la red cristalina. En una forma de realizacion particular, acetato de etilo esta presente en la proporcion aproximada de 0,2 equivalentes molares de acetato de etilo por mol de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina. En terminos de masa, esto equivale a un contenido en acetato de etilo de aproximadamente el 6% de la masa total de una muestra de la forma C. En una forma de realizacion particular, eter etflico esta presente en la proporcion aproximada de 0,2 equivalentes molares de eter etflico por mol de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina. En terminos de masa, esto equivale a un contenido en eter etflico de aproximadamente el 5% de la masa total de una muestra de la forma C. En una forma de realizacion particular, el contenido combinado de acetato de etilo, eter etflico y agua vana desde aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 8% de la masa total de la muestra de forma C. En ciertas formas de realizacion, la forma C tiene un termograma de analisis termogravimetrico similar al de la figura 15. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por analisis termogravimetrico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma C tiene una perdida de peso correspondiente a aproximadamente el 5,1% de la masa total de la muestra que se produce entre aproximadamente 25 y aproximadamente 110°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma C tiene un termograma de calorimetna diferencial de barrido similar al de la figura 16. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por calorimetna diferencial de barrido segun metodos descritos en el presente documento, la forma C tiene una endoterma con una temperatura de inicio a aproximadamente 84°C, otra endoterma con una temperatura pico de aproximadamente 136°C, y otra endoterma con una temperatura de inicio a aproximadamente 167°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma C de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 17 usando radiacion Cu Ka. Formas cristalinas de la forma C particulares tienen picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 5,8, 11,7, 14,7, 18,8, 21,0, 21,2 °20 usando radiacion a. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma C tiene picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 5,8, 11,7, 14,7, 18,8, 21,0, 21,2 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma C tiene tanto un contenido combinado de acetato de etilo, eter etflico y agua que suma entre aproximadamente el 3% y aproximadamente el 8% de la masa total de la muestra como picos principales de patron de difraccion de polvo de rayos X en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 5,8, 11,7, 14,7, 18,8, 21,0, 21,2 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma C tiene un espectro infrarrojo similar al de la figura 18. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma C tiene un espectro Raman similar al de la figura 19. En ciertas
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formas de realizacion, la forma C tiene un isotermo de sorcion de vapor dinamico similar al de la figura 20. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por sorcion de vapor dinamico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma C muestra una ganancia en masa de aproximadamente el 27% cuando se aumenta la humedad relativa del 5% al 95%, seguido por una perdida en masa de aproximadamente el 27% cuando se disminuya la humedad relativa del 95% al 5%.
La forma C de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede hacer por cualquier metodo de hacer la forma C aparente para los expertos en la materia basado en las ensenanzas en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, la forma C se puede preparar por cristalizacion de soluciones de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina en acetato de etilo, eter etflico, agua, una mezcla de dos o mas de estos solventes.
La presente divulgacion proporciona la forma D, una forma cristalina de la sal monoclorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina que contiene alcohol isopropflico (IPA) y/o agua en la red cristalina. En una forma de realizacion, una muestra de la forma cristalina forma D de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un contenido combinado de IPA y agua que vana entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 8% de la masa total de la muestra. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma D tiene un termograma de analisis termogravimetrico similar al de la figura 21. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por analisis termogravimetrico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma D tiene una perdida de peso correspondiente a aproximadamente el 5,6% de la masa total de la muestra que se produce en el intervalo de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 150°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma D tiene un termograma de calorimetna diferencial de barrido similar al de la figura 22. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por calorimetna diferencial de barrido segun metodos descritos en el presente documento, la forma D tiene una endoterma con una temperatura de inicio a aproximadamente 85°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma D de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 23 usando radiacion Cu Ka. Formas cristalinas de la forma D particulares tienen picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 2,4, 5,7, 6,0, 15,9, 19,1, 19,8, 20,3 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma D tiene picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo en uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 2,4, 5,7, 6,0, 15,9, 19,1, 19,8, 20,3 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma D tiene tanto un contenido combinado de IPA y agua que vana entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 8% de la masa total de la muestra como picos principales de difraccion de polvo de rayos X en uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 2,4, 5,7, 6,0, 15,9, 19,1, 19,8, 20,3 °20 usando radiacion de Cu Ka.
La forma D de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede hacer por cualquier metodo de hacer la forma D aparente para los expertos en la materia basado en las ensenanzas en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, la forma D se puede preparar por cristalizacion de soluciones de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina en IPA.
La presente divulgacion proporciona la forma E, una forma cristalina de la sal monoclorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina que contiene metil t-butil eter (MTBE) y/o agua en la red cristalina. En una forma de realizacion, una muestra de la forma cristalina forma E de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un contenido combinado de MTBE y agua que vana entre aproximadamente el 4% y aproximadamente el 10% de la masa total de la muestra. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma E tiene un contenido de MTBE de aproximadamente el 6% de la masa total de la muestra, que es igual a aproximadamente 0,2 equivalentes molares de MTBE por mol de (-)-O-desmetilvenlafaxina. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma E tiene un termograma de analisis termogravimetrico similar al de la figura 24. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por analisis termogravimetrico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma E tiene una perdida de peso correspondiente a aproximadamente el 5,9% de la masa total de la muestra que se produce en el intervalo de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 180°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma E tiene un termograma de calorimetna diferencial de barrido similar al de la figura 25. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por calorimetna diferencial de barrido segun metodos descritos en el presente documento, la forma E tiene una endoterma con una temperatura de inicio a aproximadamente 93°C, seguido por una endoterma con una temperatura de inicio a aproximadamente 167°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma E de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 26 usando radiacion Cu Ka. Formas cristalinas de la forma E particulares tienen picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 5,8, 11,9 13,0, 14,4, 18,5, 20,9 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma E tiene picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 5,8, 11,9 13,0, 14,4, 18,5, 20,9 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma E tiene tanto un contenido en solvente que vana entre aproximadamente el 4% y aproximadamente el 10% de la masa total de la muestra como picos principales de difraccion de polvo de rayos X en uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 5,8, 11,9 13,0, 14,4, 18,5, 20,9 3 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma E tiene un espectro infrarrojo similar al de la figura 27. En
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dertas formas de realizacion, la forma cristalina forma E tiene un espectro Raman similar al de la figura 28. En una cierta forma de realizacion, la forma E tiene un isotermo de sorcion de vapor dinamico similar al de la figura 29. En deltas formas de realizacion, cuando se examina por sorcion de vapor dinamico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma E muestra una ganancia neta en masa de aproximadamente el 4,7% cuando se aumenta la humedad relativa del 5% al 95%, seguido por una perdida en masa de aproximadamente el 5,8% cuando se disminuye la humedad relativa del 95% al 5%.
La forma E de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede hacer por cualquier metodo de hacer la forma E aparente para los expertos en la materia basado en las ensenanzas en el presente documento. En dertas formas de realizacion, la forma E se puede preparar por la disolucion de una forma solida que comprende la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina en un solvente o mezcla de solventes que contiene, por ejemplo, metanol y agua, seguido por la cristalizacion posterior producida por la adicion de un antisolvente, tal como metil t-butil eter.
La presente divulgacion proporciona la forma F, una forma cristalina hidrato de la sal monoclorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina. En una forma de realizacion, una muestra de la forma cristalina forma F de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un contenido de agua que varta entre aproximadamente el 4% y aproximadamente el 8% de la masa total de la muestra. En dertas formas de realizacion, la forma cristalina forma F tiene un contenido en agua de aproximadamente el 6% de la masa total de la muestra, que es igual a aproximadamente un equivalente molar de agua por mol de (-)-O-desmetilvenlafaxina. En dertas formas de realizacion, la forma F tiene un termograma de analisis termogravimetrico similar al de la figura 30. En dertas formas de realizacion, cuando se examina por analisis termogravimetrico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma F tiene una perdida de peso correspondiente a aproximadamente el 5,8% de la masa total de la muestra que se produce en el intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 125°C. En dertas formas de realizacion, la forma F tiene un termograma de calorimetrta diferencial de barrido similar al de la figura 31. En dertas formas de realizacion, cuando se examina por calorimetrta diferencial de barrido segun metodos descritos en el presente documento, la forma F tiene una endoterma con una temperatura de inicio a aproximadamente 89°C. En dertas formas de realizacion, la forma cristalina forma F de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 32. En dertas formas de realizacion, la forma cristalina forma F de la sal clorhidrato de (- )-O-desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 33, que se simulo para radiacion de Cu Ka usando datos estructurales de difraccion de rayos X de monocristal obtenidos de la forma F. Formas cristalinas de la forma E particulares tienen picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 14,4, 16,0, 17,4, 19,0, 25,5, 26,8 °20 usando radiacion de Cu Ka. En dertas formas de realizacion, la forma cristalina forma F tiene picos principales de difraccion de rayos X de polvo en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 14,4, 16,0, 17,4, 19,0, 25,5, 26,8 °20 usando radiacion de Cu Ka. En dertas formas de realizacion, la forma cristalina forma F tiene tanto un contenido en agua de aproximadamente el 6% de la masa total de la muestra como picos principales de patron de difraccion de rayos X de polvo en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 14,4, 16,0, 17,4, 19,0, 25,5, 26,8 °20 usando radiacion de Cu Ka. En dertas formas de realizacion, la forma cristalina forma F tiene un espectro infrarrojo similar al de la figura 34. En dertas formas de realizacion, la forma cristalina forma F tiene un espectro Raman similar al de la figura 35. En una cierta forma de realizacion, la forma F tiene un isotermo de sorcion de vapor dinamico similar al de la figura 36. En dertas formas de realizacion, cuando se examina por sorcion de vapor dinamico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma F muestra una ganancia en masa de aproximadamente el 32% cuando se aumenta la humedad relativa del 5% al 95%, seguido por una perdida en masa de aproximadamente el 33% cuando se disminuya la humedad relativa del 95% al 5%. En dertas formas de realizacion, cuando se analiza a aproximadamente 173 K segun un metodo capaz de determinar los parametros de celula unidad, por ejemplo, difraccion de rayos X de monocristal, la forma F tiene los siguientes parametros de celula unidad aproximados: a = 9,29 A; b = 6,82 A; c = 13,91 A; a = 90°; p = 92,58°; y = 90°; V = 879,95 A3. En dertas formas de realizacion, la forma F cristaliza en el grupo espacial P2-|.
La forma F de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede hacer por cualquier metodo de hacer la forma F aparente para los expertos en la materia basado en las ensenanzas en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, la forma F se puede preparar por la disolucion de una forma solida que comprende la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina en un solvente mezcla que contiene, por ejemplo, metanol y agua, seguido por la cristalizacion posterior producida por la adicion de un antisolvente, tal como metil t-butil eter.
La presente divulgacion proporciona la forma G, una forma cristalina de la sal monoclorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina. En una forma de realizacion, una muestra de la forma cristalina forma G de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un contenido de agua que varta entre el 0% y el 6% de la masa total de la muestra. En dertas formas de realizacion, la forma cristalina forma G tiene un contenido en agua de aproximadamente el 3% de la masa total de la muestra, que es igual a aproximadamente medio equivalente molar de agua por mol de (-)-O- desmetilvenlafaxina. En dertas formas de realizacion, la forma G tiene un termograma de analisis termogravimetrico similar al de la figura 38. En dertas formas de realizacion, cuando se examina por analisis termogravimetrico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma G tiene una perdida de peso correspondiente a aproximadamente el 3,0% de la masa total de la muestra que se produce en el intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 125°C. En dertas formas de realizacion, la forma G tiene un termograma de calorimetrta
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diferencial de barrido similar al de la figura 39. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por calorimetna diferencial de barrido segun metodos descritos en el presente documento, la forma G tiene una endoterma con una temperatura de inicio a aproximadamente 91°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma F de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 40 usando radiacion de Cu Ra. Formas cristalinas de la forma G particulares tienen picos caractensticos del patron de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 12,6, 15,1, 16,7, 18,8, 21,0, 25,3 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma G tiene picos principales de difraccion de rayos X de polvo en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 12,6, 15,1, 16,7, 18,8, 21,0, 25,3 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma G de la invencion tiene tanto un contenido en agua de aproximadamente el 0% al 6% de la masa total de la muestra como picos principales de difraccion de polvo de rayos X en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 12,6, 15,1, 16,7, 18,8, 21,0, 25,3 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma G tiene un isotermo de sorcion de vapor dinamico similar al de la figura 41. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por sorcion de vapor dinamico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma G muestra una ganancia en masa de aproximadamente el 3% cuando se aumenta la humedad relativa del 5% al 90%. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por sorcion de vapor dinamico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma G muestra una ganancia en masa de aproximadamente el 23% cuando se aumenta la humedad relativa del 5% al 95%, y una perdida en masa de aproximadamente el 22% cuando se disminuye la humedad relativa del 95% al 5%.
La forma G de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede hacer por cualquier metodo de hacer la forma G aparente para los expertos en la materia basado en las ensenanzas en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, la forma G se prepara secando la forma cristalina forma A de esta invencion, descrita anteriormente y en los ejemplos posteriores, sobre un agente de secado adecuado, tal como, por ejemplo, P2O5.
La presente divulgacion proporciona la forma H, una forma cristalina de la sal monoclorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina que contiene el solvente acetona en la red cristalina. En una forma de realizacion particular, la acetona esta presente en la proporcion aproximada de 0,2 equivalentes molares de acetona por mol de sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina. En terminos de masa, esto equivale a un contenido en acetona de aproximadamente el 4% de la masa total de una muestra de la forma H. En una cierta forma de realizacion, el contenido en acetona de la forma H vana de aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 6% de la masa total de la muestra de la forma H. En ciertas formas de realizacion, la forma H tiene un termograma de analisis termogravimetrico similar al de la figura 42. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por analisis termogravimetrico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma H tiene una perdida de peso correspondiente a aproximadamente el 3,7% de la masa total de la muestra que se produce en el intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 180°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma H tiene un termograma de calorimetna diferencial de barrido similar al de la figura 43. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por calorimetna diferencial de barrido segun metodos descritos en el presente documento, la forma H tiene una endoterma con una temperatura pico a aproximadamente 180°C. En ciertas formas de realizacion, la forma H tiene una endoterma adicional con una temperatura pico de aproximadamente 154°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma H de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 44 usando radiacion de Cu Ka. Formas cristalinas de la forma H particulares tienen picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 12,1, 14,6, 18,7, 21,1, 26,3 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma H tiene picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo en uno, dos, tres, cuatro, o cinco, de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 12,1, 14,6, 18,7, 21,1, 26,3 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma H tiene tanto un contenido en acetona de aproximadamente el 4% de la masa total de la muestra como picos principales de patron de difraccion de polvo de rayos X en uno, dos, tres, cuatro, o cinco, de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 12,1, 14,6, 18,7, 21,1, 26,3 °20 usando radiacion de Cu Ka.
La forma H de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede hacer por cualquier metodo de hacer la forma H aparente para los expertos en la materia basado en las ensenanzas en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, la forma H se puede obtener agitando una suspension de la forma cristalina forma A de (-)-O- desmetilvenlafaxina en acetona a temperatura elevada, seguido por filtracion.
La presente divulgacion proporciona la forma I, una forma cristalina de la sal monoclorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina que contiene el solvente isopropanol en la red cristalina. En una forma de realizacion particular, el isopropanol esta presente en la forma I en la proporcion aproximada de 0,2 equivalentes molares de isopropanol por mol de sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina. En terminos de masa, esto equivale a un contenido en isopropanol de aproximadamente el 4% de la masa total de una muestra de la forma I. En una cierta forma de realizacion, el contenido en isopropanol de la forma I vana desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 6% de la masa total de la muestra de la forma I. En ciertas formas de realizacion, la forma I tiene un termograma de analisis termogravimetrico similar al de la figura 45. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por analisis termogravimetrico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma I tiene una perdida de peso correspondiente a aproximadamente el 4,2% de la masa total de la muestra que se produce en el intervalo
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entre aproximadamente 25 y aproximadamente 180°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina de la forma I tiene un termograma de calorimetna diferencial de barrido similar al de la figura 46. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por calorimetna diferencial de barrido segun metodos descritos en el presente documento, la forma I tiene una endoterma con una temperatura pico a aproximadamente 178°C. En ciertas formas de realizacion, la forma I tiene una endoterma adicional con una temperatura pico de aproximadamente 158°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma I de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 47 usando radiacion de Cu Ka. Formas cristalinas de la forma I particulares tienen picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 13,0, 14,6, 18,7, 21,0, 23,5, 26,2 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma I tiene picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 13,0, 14,6, 18,7, 21,0, 23,5, 26,2 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma I tiene tanto un contenido en isopropanol de aproximadamente el 4% de la masa total de la muestra como picos principales de patron de difraccion de rayos X de polvo en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 13,0, 14,6, 18,7, 21,0, 23,5, 26,2 °20 usando radiacion de Cu Ka.
La forma I de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede hacer por cualquier metodo de hacer la forma I aparente para los expertos en la materia basado en las ensenanzas en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, la forma I se puede obtener por precipitacion de una solucion de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina en isopropanol seguido por filtracion. En ciertas formas de realizacion, la forma I se puede obtener por evaporacion rapida de una solucion en isopropanol de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina.
La presente divulgacion proporciona la forma J, una forma cristalina de la sal monoclorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina que contiene el solvente acetonitrilo en la red cristalina. En una forma de realizacion particular, el acetonitrilo esta presente en la forma J en la proporcion aproximada de 0,2 equivalentes molares de acetonitrilo por mol de sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina. En terminos de masa, esto equivale a un contenido en acetonitrilo de aproximadamente el 3% de la masa total de una muestra de la forma J. En una cierta forma de realizacion, el contenido en acetonitrilo de la forma J vana desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 5% de la masa total de la muestra de la forma J. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma J de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 48 usando radiacion de Cu Ka. Formas cristalinas de la forma J particulares tienen picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 12,2, 14,7, 16,9, 18,8, 21,0, 23,7 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma J tiene picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 12,2, 14,7, 16,9, 18,8, 21,0, 23,7 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma J tiene tanto un contenido en acetonitrilo de aproximadamente el 3% de la masa total de la muestra como picos principales de patron de difraccion de polvo de rayos X en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 12,2, 14,7, 16,9, 18,8, 21,0, 23,7 °20 usando radiacion de Cu Ka.
La forma J de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede hacer por cualquier metodo de hacer la forma J aparente para los expertos en la materia basado en las ensenanzas en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, la forma J se puede obtener por precipitacion de una solucion de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina en acetonitrilo seguido por filtracion. En ciertas formas de realizacion, la forma J se puede obtener haciendo una suspension de la forma A de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina en acetonitrilo seguido por filtracion.
La presente divulgacion proporciona la forma K, una forma cristalina de la sal monoclorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina que contiene el solvente etanol en la red cristalina. En una cierta forma de realizacion, el contenido en etanol de la forma K es menor de aproximadamente el 13% de la masa total de la muestra de la forma K, que es menos de aproximadamente un equivalente molar de etanol por mol de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma K de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 49. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina de la forma K de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 50, que se simulo para radiacion de Cu Ka segun los metodos descritos en el presente documento usando datos estructurales de difraccion de rayos X de monocristal obtenidos para la forma K. Formas cristalinas de la forma K particulares tienen picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 12,1, 13,1, 14,6, 18,7, 21,0, 21,2 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma K tiene picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 12,1, 13,1, 14,6, 18,7, 21,0, 21,2 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma K tiene tanto un contenido en etanol menor de aproximadamente el 13% de la masa total de la muestra como picos principales de patron de difraccion de rayos X de polvo en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 12,1, 13,1, 14,6, 18,7, 21,0, 21,2 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, cuando se analiza a aproximadamente 173 K segun un metodo capaz de determinar los parametros de celula unidad, por ejemplo, difraccion de rayos X de
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La forma K de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede hacer por cualquier metodo de hacer la forma K aparente para los expertos en la materia basado en las ensenanzas en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, la forma K se puede obtener por cristalizacion de una solucion de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina en un sistema de solventes etanol/acetona.
La presente divulgacion proporciona la forma L, una forma cristalina de la sal monoclorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina que contiene el solvente 2-metil-tetrahidrofurano en la red cristalina. En una forma de realizacion particular, el 2-metil-tetrahidrofurano esta presente en la forma L en la proporcion aproximada de entre 0,1 y 0,3 equivalentes molares de 2-metil-tetrahidrofurano por mol de sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina. En terminos de masa esto equivale a un contenido en 2-metil-tetrahidrofurano de aproximadamente el 3% al 8% de la masa total de una muestra de la forma L. En una cierta forma de realizacion, el contenido en 2-metil-tetrahidrofurano de la forma L vana desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 10% de la masa total de la muestra de la forma L. En ciertas formas de realizacion, la forma L tiene un termograma de analisis termogravimetrico similar al de la figura 51. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por analisis termogravimetrico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma L tiene una perdida de peso correspondiente a aproximadamente el 2% de la masa total de la muestra que se produce en el intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 125°C y una perdida de peso correspondiente a aproximadamente el 7% de la masa total de muestra que se produce entre aproximadamente 25 y aproximadamente 180°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma L tiene un termograma de calorimetna diferencial de barrido similar al de la figura 52. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por calorimetna diferencial de barrido segun metodos descritos en el presente documento, la forma L tiene una endoterma con una temperatura de inicio a aproximadamente 166°C. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma L de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 53 usando radiacion de Cu Ka. Formas cristalinas de la forma L particulares tienen picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 12,0, 13,0, 14,5, 18,8, 21,0, 23,4 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma L tiene picos principales del patron de difraccion de rayos X de polvo en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 12,0, 13,0, 14,5, 18,8, 21,0, 23,4 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma cristalina forma L tiene tanto un contenido en 2-metil-tetrahidrofurano de entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 10% de la masa total de la muestra como picos principales de patron de difraccion de polvo de rayos X en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de las posiciones del patron de difraccion de rayos X de polvo de aproximadamente 12,0, 13,0, 14,5, 18,8, 21,0, 23,4 °20 usando radiacion de Cu Ka.
La forma L de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede hacer por cualquier metodo de hacer la forma L aparente para los expertos en la materia basado en las ensenanzas en el presente documento. En ciertas formas de realizacion, la forma L se puede obtener haciendo una suspension de la forma A de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina en 2-metil-tetrahidrofurano seguido por filtracion.
La presente divulgacion proporciona formas cristalinas que comprenden la sal monoclorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina que son miembros de una familia isoestructural de formas cristalinas. Los miembros de una familia isoestructural particular de formas cristalinas comparten una cierta similitud estructural con los otros miembros de esa familia con respecto a caractensticas tales como, por ejemplo, espaciado interplanar en la red cristalina. La similitud estructural entre miembros de una familia isoestructural particular produce algunas caractensticas comunes de estas formas cristalinas, por ejemplo, los miembros de una familia isoestructural de formas cristalinas que comprenden la sal del acido clorhndrico de (-)-O-desmetilvenlafaxina tienen patrones de difraccion de rayos X de polvo similares. Cada miembro de una familia isoestructural determinada de formas cristalinas contiene uno o mas tipos de solventes organicos y/o agua en la red cristalina, o alternativamente puede ser un solvato desolvatado. Los solventes preferidos para la inclusion en la red cristalina de un miembro de una familia isoestructural determinada de formas cristalinas que comprenden la sal del acido clorhndrico de (-)-O- desmetilvenlafaxina incluyen solventes de laboratorio organicos comunes y agua. La divulgacion proporciona miembros solvato dessolvatados de una familia isoestructural de formas cristalinas que comprenden la sal del acido clorhndrico de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Un solvato desolvatado se forma por la eliminacion de la red cristalina de uno o mas tipos de solvente y/o agua; como resultado, las formas cristalinas de solvatos desolvatados no poseen cantidades sustanciales de solvente o agua en la red cristalina. La eliminacion del solvente puede implicar secar, calentar y/o metodos al vacfo, asf como otros metodos aparentes para los expertos en la materia.
La divulgacion proporciona formas cristalinas que comprenden la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina que pertenecen a la familia isoestructural 1. En ciertas formas de realizacion, los miembros de la familia isoestructural 1 se seleccionan del grupo que consiste en forma B, forma C, forma H, forma I, forma J, forma K y forma L. En una cierta forma de realizacion, un miembro de la familia isoestructural 1 de formas cristalinas tiene picos caractensticos del patron de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 5,8, 13,0, 14,6, 18,7, 21,1, 26,3 °20 usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, un miembro de la familia isoestrutural 1 de formas cristalinas
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que comprenden la sal del acido clorhudrico de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis picos caractensticos del patron de difraccion de rayos X de polvo en las posiciones de aproximadamente 5,8, 13,0, 14,6, 18,7, 21,1, y 26,3 °20 usando radiacion de Cu Ka. Los solventes para inclusion en la red cristalina de un miembro de la familia isoestructural 1 de formas cristalinas que comprenden la sal del acido clorhudrico de (-)-O- desmetilvenlafaxina incluyen, pero no estan limitados a, tetrahidrofurano, acetato de etilo, eter etilico, acetona, isopropanol, acetonitrilo, etanol, agua, y combinaciones de los mismos. Ciertas formas de realizacion proporcionan un miembro de la familia isoestructural 1 de formas cristalinas que comprenden la sal del acido clorhudrico de (-)-O- desmetilvenlafaxina que es una forma cristalina de solvato desolvatado. En ciertas formas de realizacion, un solvato desolvatado que pertenece a la familia isoestructural 1 se puede preparar por la eliminacion de cualquiera de los solventes anteriormente mencionados de la red cristalina de cualquier miembro de forma cristalina solvatada y/o hidratada de la familia isoestructural 1. En ciertas formas de realizacion, los solventes acetato de etilo, eter dietflico y/o agua se eliminan de la red cristalina de la forma C (una forma cristalina de la sal HCl de (-)-O- desmetilvenlafaxina, descrita en el presente documento) mediante calentamiento para dar un miembro solvato desolvatado de la familia isoestructural 1. En ciertas formas de realizacion, un solvato desolvatado que es un miembro de la familia isoestructural 1 tiene un patron de XRPD similar al de la figura 54 usando radiacion de Cu Ka.
La divulgacion proporciona formas cristalinas que comprenden la sal monoclorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina que pertenecen a la familia isoestructural 2. En ciertas formas de realizacion, los miembros de la familia isoestructural 2 se seleccionan del grupo que consiste en forma E y forma L. En una cierta forma de realizacion, una forma cristalina que es un miembro de la familia isoestructural 2 tiene picos caractensticos del patron de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 11,9, 13,0, 14,4, 18,5 y 20,9 °20 usando radiacion de Cu Ka. En otras formas de realizacion, una forma cristalina de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina que es un miembro de la familia isoestructural 2 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos caractensticos del patron de difraccion de rayos X de polvo en las posiciones de aproximadamente 11,9, 13,0, 14,4, 18,5 y 20,9 °20 usando radiacion de Cu Ka. Los solventes para inclusion en la red cristalina de un miembro de la familia isoestructural 2 de formas cristalinas que comprenden la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina incluyen, pero no estan limitados a, metil t-butil eter, 2- metil-tetrahidrofurano, agua y combinaciones de los mismos. Ciertas formas de realizacion incluyen formas cristalinas de solvato desolvatado que son miembros de la familia isoestructural 2. En ciertas formas de realizacion, las formas cristalinas de solvato desolvatado que son miembros de la familia isoestructural 2 se forman por la desolvatacion y/o deshidratacion de una forma cristalina que es un miembro de la familia isoestructural 2.
La presente divulgacion proporciona formas amorfas que comprenden (-)-O-desmetilvenlafaxina y sales de la misma, que tienen utilidad particular para el tratamiento, prevencion o control de afecciones y trastornos incluyendo, pero no limitados a, trastornos afectivos tal como depresion, trastornos bipolar y maniaco, trastorno de deficit de atencion, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad, trastornos de ansiedad, trastorno de angustia, trastorno de ansiedad social, trastorno de estres postraumatico, trastorno disforico premenstrual, trastorno lfmite de la personalidad, fibromialgia, agorafobia, trastornos obsesivo compulsivo, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad, ganancia de peso, smdrome de Gilles de la Tourette, Smdrome de Shy-Drager, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, narcolepsia, cesacion tabaquica, drogadiccion, disfuncion sexual neuralmente mediada, dolor, incluyendo dolor cronico y neuropatico, trastornos de la funcion cerebral, demencia senil, perdida de memoria, amnesia/smdrome amnesico; trastornos de la consciencia, coma, trastornos del habla, smdrome de Lennox, autismo, smdrome hipercinetico, esquizofrenia, migranas, obesidad y ganancia de peso, incontinencia, smdrome de fatiga cronica, apnea del sueno, smtomas vasomotores menopausicos tal como sofocos, trastornos aliviados por la inhibicion de la absorcion de monoaminas neurales, trastornos relacionados, y los trastornos mentales descritos en American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edicion (DSM-IV). Las formas amorfas de la invencion se pueden hacer segun una preparacion de (-)-O- desmetilvenlafaxina, como se describe en el presente documento. Formas de realizacion particulares incluyen la forma amorfa que comprende o bien la base libre o una sal de (-)-O-desmetilvenlafaxina. En ciertas formas de realizacion las formas amorfas son formas amorfas que comprenden sales farmaceuticamente estables de (-)-O- desmetilvenlafaxina, sal monoclorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina (sal monoclorhidrato de (-)-1-[2-(dimetilamino)- 1-(4-hidroxifenil)etil]ciclohexanol). En ciertas formas de realizacion, la forma amorfa de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina tiene un termograma de analisis gravimetrico termino similar al de la figura 55. En ciertas formas de realizacion, la forma amorfa de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene un termograma de calorimetna diferencial de barrido modulado similar al de la figura 56. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por calorimetna diferencial de barrido modulada segun los metodos descritos en el presente documento, la forma amorfa de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina tiene una temperatura de transicion vftrea de aproximadamente 24°C. En ciertas formas de realizacion, la forma amorfa de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo similar al de la figura 57 usando radiacion de Cu Ka. Formas de realizacion particulares de la forma amorfa tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que no contiene picos de difraccion definidos en el intervalo de aproximadamente 2,5 a 40,0 °20, medido usando radiacion de Cu Ka. En ciertas formas de realizacion, la forma amorfa de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina tiene un isotermo de sorcion de vapor dinamico similar al de la figura 58. En ciertas formas de realizacion, cuando se examina por sorcion de vapor dinamico segun los metodos descritos en el presente documento, la forma amorfa de la sal clorhidrato de la presente invencion muestra una ganancia en masa de aproximadamente el 36% cuando se aumenta la humedad relativa del 5% al 95%, seguido por una perdida en masa de aproximadamente el 32% cuando se disminuye la humedad relativa del 95% al 5%.
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La forma amorfa de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se puede hacer por cualquier metodo aparente para los expertos en la materia para hacer una forma amorfa basada en las ensenanzas en el presente documento. En formas de realizacion particulares, una forma cristalina de una sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina se disuelve en un solvente o mezcla de solventes, incluyendo solventes tales como acetonitrilo, isopropanol, acetato de etilo, etanol, metanol o similares, que se evapora despues para dar las formas amorfas de la invencion. En ciertas formas de realizacion, una forma solida que comprende una sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina se disuelve en un solvente o solventes adecuado, por ejemplo, agua, despues se somete a un procedimiento de liofilizacion para dar las formas amorfas de la invencion. En ciertas formas de realizacion, una forma cristalina hidrato, solvato, o anhidro de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina, tal como, por ejemplo, la forma A, se calienta a una temperatura por encima de su temperatura de deshidratacion, desolvatacion o fusion para dar las formas amorfas de la invencion.
Ciertas formas de realizacion proporcionan mezclas, incluyendo mezclas ffsicas y/o soluciones solidas, de formas solidas que comprenden (-)-O-desmetilvenlafaxina o sales de la misma. Ciertas formas de realizacion proporcionan mezclas de formas solidas que comprende la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Ciertas formas de realizacion proporcionan mezclas que comprenden una forma amorfa de sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina con una o mas formas cristalinas de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Ciertas formas de realizacion proporcionan mezclas que comprenden dos o mas, tres o mas, cuatro o mas, cinco o mas, o seis o mas formas solidas de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina que comprenden aproximadamente el 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, o 99,9% de una forma amorfa de una sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Ciertas formas de realizacion proporcionan mezclas que comprenden dos o mas, tres o mas, cuatro o mas, cinco o mas, o seis o mas formas cristalinas de una sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina, por ejemplo, una mezcla que comprende la forma A y la forma F de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Ciertas formas de realizacion proporcionan mezclas que comprenden dos o mas, tres o mas, cuatro o mas, cinco o mas, o seis o mas formas cristalinas de una sal HCl de (-)- O-desmetilvenlafaxina que comprenden aproximadamente el 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, o 99,9% de una forma, por ejemplo, forma A, de una sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Ciertas formas de realizacion proporcionan una solucion solida de formas cristalinas de una sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina, en donde los rasgos estructurales caractensticos (por ejemplo, parametros de la red, posiciones de los picos en XRDP y/o uno o mas solventes de cristalizacion) comprenden dos o mas, tres o mas, cuatro o mas, cinco o mas, o seis o mas formas cristalinas que son miembros de una familia isoestructural particular de formas cristalinas, por ejemplo, familia isoestructural 1, se muestran tras el analisis de la muestra.
5.2.3 Composiciones
La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas para uso en el tratamiento, prevencion o control de afecciones y trastornos incluyendo, pero no limitados a, trastornos afectivos tal como depresion, trastornos bipolar y maniaco, trastorno de deficit de atencion, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad, trastornos de ansiedad, trastorno de angustia, trastorno de ansiedad social, trastorno de estres postraumatico, trastorno disforico premenstrual, trastorno lfmite de la personalidad, fibromialgia, agorafobia, trastornos obsesivo compulsivo, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad, ganancia de peso, smdrome de Gilles de la Tourette, Smdrome de Shy-Drager, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, narcolepsia, cesacion tabaquica, drogadiccion, disfuncion sexual neuralmente mediada, dolor, incluyendo dolor cronico y neuropatico, trastornos de la funcion cerebral, demencia senil, perdida de memoria, amnesia/smdrome amnesico; trastornos de la consciencia, coma, trastornos del habla, smdrome de Lennox, autismo, smdrome hipercinetico, esquizofrenia, migranas, obesidad y ganancia de peso, incontinencia, smdrome de fatiga cronica, apnea del sueno, smtomas vasomotores menopausicos tal como sofocos, trastornos aliviados por la inhibicion de la absorcion de monoaminas neurales, trastornos relacionados, y los trastornos mentales descritos en American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edicion (DSM-IV). Las composiciones comprenden la forma cristalina de la reivindicacion 1 y un diluyente, excipiente o soporte farmaceuticamente aceptable. En ciertas formas de realizacion, una composicion farmaceutica de la invencion comprende una forma cristalina pura de una sal de (-)-O- desmetilvenlafaxina. Por ejemplo, una composicion farmaceutica de la invencion comprende sal de acido clorhndrico monohidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina de forma A pura.
Las composiciones farmaceuticas para la administracion de las formas cristalinas de esta invencion pueden estar convenientemente presentadas en formas farmaceuticas unitarias y se pueden preparar por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de la farmacia. Todos los metodos incluyen el paso de asociar el principio activo con el soporte que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmaceuticas se preparan asociando uniforme y estrechamente el principio activo con un soporte lfquido o un soporte solido finamente dividido o ambos, y despues, si es necesario, dando forma al producto en la formulacion deseada. En la composicion farmaceutica la forma cristalina o amorfa se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso, afeccion o enfermedad que se va a tratar, prevenir o controlar.
Se puede emplear cualquier via de administracion adecuada para proporcionar al paciente una dosis terapeutica y/o profilacticamente eficaz del principio activo de la presente invencion. Por ejemplo, esta invencion comprende formas
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farmaceuticas unidosis adecuadas para la administracion oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, yugal, o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutanea, intravenosa, inyeccion embolada, intramuscular, o intraarterial) o transdermica. Los ejemplos de formas farmaceuticas incluyen, pero no estan limitadas a: comprimidos; comprimidos oblongos; capsulas, tal como capsulas de gelatina duras o de gelatina elasticas blandas; sellos; pastillas; tabletas; dispersiones; supositorios; pomadas; cataplasmas (emplastos); pastas; polvos; apositos; cremas; tiritas; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, esprais o inhaladores nasales); geles; formas farmaceuticas lfquidas adecuadas para la administracion oral o mucosal a un paciente incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones lfquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas farmaceuticas lfquidas adecuadas para la administracion parenteral a un paciente; y solidos esteriles (por ejemplo, solidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas farmaceuticas lfquidas adecuadas para la administracion parenteral a un paciente.
En el uso practico, un principio activo se puede combinar en mezcla estrecha con un soporte farmaceutico segun tecnicas de mezcla farmaceutica convencionales. El soporte puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para administracion. Al preparar las composiciones para una forma farmaceutica oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmaceuticos como soportes, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes, y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales (tal como suspensiones, soluciones y elixires) o aerosoles; o soportes tal como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, y agentes disgregantes se pueden usar en el caso de preparaciones solidas orales, preferiblemente sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, los soportes adecuados incluyen polvos, capsulas, y comprimidos, siendo las preparaciones orales solidas preferidas sobre las preparaciones lfquidas.
La composicion, forma y tipo de formas farmaceuticas de la invencion tfpicamente variara dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma farmaceutica usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener mayores cantidades de uno o mas de los principios activos que comprende que una forma farmaceutica usada en el tratamiento cronico de la misma enfermedad. Similarmente, una forma farmaceutica parenteral puede contener cantidades menores de uno o mas de los principios activos que comprende que una forma farmaceutica oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras maneras en que las formas farmaceuticas espedficas abarcadas por esta invencion variaran entre sf seran aparentes para los expertos en la materia. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
5.2.3.1 Formas farmaceuticas orales
Las composiciones farmaceuticas de la invencion que son adecuadas para la administracion oral se pueden presentar como formas farmaceuticas distintas, tal como, pero no limitadas a, comprimidos, comprimidos masticables, comprimidos oblongos, capsulas, y lfquidos (por ejemplo, jarabes saborizados). Tales formas farmaceuticas contienen cantidades predeterminadas de principios activos, y se pueden preparar por metodos de farmacia bien conocidos para los expertos en la materia. Vease, en general, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las formas farmaceuticas orales tfpicas de la invencion se preparan combinando los principios activos en mezcla estrecha con al menos un excipiente segun tecnicas de composicion farmaceutica convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para administracion.
Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y capsulas representan las formas farmaceuticas unitarias orales mas ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes solidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir por tecnicas acuosas o no acuosas estandar. Tales formas farmaceuticas se pueden preparar por cualquiera de los metodos de farmacia. En general, las composiciones farmaceuticas y formas posologicas se preparan mezclando uniforme y estrechamente los principios activos con soportes lfquidos, soportes solidos finamente divididos, o ambos, y despues dando forma al producto en la presentacion deseada si es necesario.
Se pueden usar disgregantes o lubricantes en composiciones farmaceuticas y formas posologicas de la invencion. La produccion de composiciones farmaceuticas o formas posologicas segun la presente invencion puede requerir, ademas de los ingredientes farmaceuticos terapeuticos, excipientes o aditivos incluyendo, pero no limitados a, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, colorantes, sabores, agentes edulcorantes y similares o mezclas de los mismos. Mediante la incorporacion de estos y otros aditivos, se pueden hacer una variedad de formas farmaceuticas (por ejemplo, comprimidos, capsulas, comprimidos oblongos, pastillas y similares). Estas incluyen, por ejemplo, capsulas de gelatina duras, comprimidos oblongos, comprimidos recubiertos de azucar, comprimidos con recubrimiento enterico para retrasar la accion, comprimidos de compresion multiple, comprimidos de accion prolongada, comprimidos para solucion, comprimidos efervescentes, comprimidos yugales y sublinguales, pastillas y similares.
Por tanto, se pueden formar formas posologicas unitarias o formulacion de dosis de una composicion farmaceutica de la presente invencion, tal como una pastilla, un comprimido o una capsula, combinando una cantidad deseada de cada uno de los principios activos con uno o mas excipientes farmaceuticamente compatibles o aceptables, como se
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Los comprimidos con frecuencia son la forma farmaceutica preferida debido a las ventajas otorgadas tanto al paciente (por ejemplo, la exactitud de la dosis, compacidad, portabilidad, insipidez de sabor, asf como facilidad de administracion) y para el fabricante (por ejemplo, simplicidad y econoirna de preparacion, estabilidad, asf como conveniencia en embalaje, transporte y dispensacion). Los comprimidos son formas posologicas farmaceuticas solidas que contienen sustancias farmaceuticas terapeuticas con o sin aditivos adecuados.
Los comprimidos tfpicamente se hacen por moldeo, por compresion o por metodos de formacion de comprimidos generalmente aceptados. Segun esto, los comprimidos por compresion habitualmente se preparan por metodos de produccion a gran escala mientras que los comprimidos moldeados con frecuencia implican operaciones a pequena escala. Por ejemplo, hay tres metodos generales de preparacion de comprimidos: (1) el metodo de la granulacion humeda; (2) el metodo de la granulacion seca; y (3) compresion directa. Estos metodos los conocen bien los expertos en la materia. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990). Vease tambien, U.S. PharmacopeiaXXI, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. (1985).
Se pueden hacer varias formulaciones de comprimidos segun la presente invencion. Estas incluyen formas posologicas de comprimidos tal como comprimidos recubiertos con azucar, comprimidos recubiertos con pelfcula, comprimidos con recubrimiento entericos, comprimidos de compresion multiple, comprimidos de accion prolongada y similares. Los comprimidos recubiertos con azucar (SCT) son comprimidos por compresion que contienen un recubrimiento de azucar. Tales recubrimientos pueden ser coloreados y son beneficiosos en cubrir sustancias farmaceuticas que poseen sabores u olores desagradables y en proteger materiales sensibles a la oxidacion. Los comprimidos recubiertos de pelfcula (FCT) son comprimidos por compresion que estan cubiertos con una capa fina o pelfcula de un material soluble en agua. Se pueden usar un numero de sustancias polimericas con propiedades formadoras de pelfcula. El recubrimiento de pelfcula imparte las mismas caractensticas generales que el recubrimiento de azucar con la ventaja anadida de un periodo de tiempo muy reducido requerido para la operacion de recubrimiento. Los comprimidos con recubrimiento enterico tambien son adecuados para uso en la presente invencion. Los comprimidos con recubrimiento enterico (ECT) son comprimidos por compresion recubiertos con sustancias que resisten la disolucion en lfquido gastrico, pero se disgregan en el intestino. El recubrimiento enterico se puede usar para comprimidos que contienen sustancias farmaceuticas que se inactivan o destruyen en el estomago, para esas que irritan la mucosa o como un medio de liberacion retrasada de la medicacion.
Los comprimidos de multiple compresion (MCT) son comprimidos por compresion hechos por mas de un ciclo de compresion, tal como comprimidos en capas o comprimidos recubiertos con presion. Los comprimidos en capas se preparan comprimiendo granulacion de comprimido adicional sobre una granulacion previamente comprimida. La operacion se puede repetir para producir comprimidos multicapa de dos, tres o mas capas. Tfpicamente, se requieren prensas de comprimidos especiales para hacer los comprimidos en capas. Vease, por ejemplo, la patente en EE UU No. 5.213.738.
Los comprimidos recubiertos con presion son otra forma de comprimidos de multiple compresion. Tales comprimidos, tambien denominados comprimidos recubiertos en seco, se preparan alimentando comprimidos previamente comprimidos en una maquina de comprimidos y comprimiendo otra capa de granulacion alrededor de los comprimidos preformados. Estos comprimidos tienen todas las ventajas de los comprimidos por compresion, es decir, ranurado, monogramas, velocidad disgregacion, etc., mientras que retienen los atributos de los comprimidos recubiertos con azucar en enmascarar el sabor de la sustancia farmaceutica en el comprimido central. Los comprimidos recubiertos con presion tambien se pueden usar para separar sustancias farmaceuticas incompatibles. Ademas, se pueden usar para proporcionar un recubrimiento enterico a los comprimidos centrales. Ambos tipos de comprimidos (es decir, los comprimidos en capas y los comprimidos recubiertos por presion) se pueden usar, por ejemplo, en el diseno de formas farmaceuticas de accion prolongada de la presente invencion.
Las composiciones farmaceuticas o formas posologicas unitarias de la presente invencion en forma de comprimidos de accion prolongada pueden comprender comprimidos por compresion formulados para liberar la sustancia farmaceutica de forma que proporcione medicacion durante un periodo de tiempo. Hay un numero de tipos de comprimidos que incluyen comprimidos de accion retrasada en los que la liberacion del farmaco se previene durante un intervalo de tiempo despues de la administracion o hasta que existen unas ciertas condiciones fisiologicas. Se pueden formar comprimidos de accion repetida que liberen periodicamente una dosis completa del farmaco a los fluidos gastrointestinales. Ademas, se pueden formar comprimidos de liberacion extendida que liberan continuamente incrementos del farmaco contenido a los fluidos gastrointestinales.
Para hacer las sustancias medicinales o ingredientes terapeuticos de la presente invencion, con o sin excipientes, en formas farmaceuticas solidas (por ejemplo, comprimidos) con presion, usando equipo disponible, es necesario que el material, en forma cristalina, posea un numero de caractensticas ffsicas. Estas caractensticas pueden incluir, por ejemplo, la capacidad de fluir libremente, como un polvo adherirse tras la compactacion, y liberarse facilmente de las
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Como se ha indicado, ademas de los farmacos o ingredientes terapeuticos, los comprimidos o formas farmaceuticas similares pueden contener un numero de materiales denominados excipientes o aditivos. Estos aditivos se clasifican segun el papel que desempenan en la formulacion de la forma farmaceutica tal como un comprimido, un comprimido oblongo, una capsula, una pastilla o similar. Un grupo de aditivos incluye, pero no estan limitados a, aglutinantes, diluyentes (rellenos), disgregantes, lubricantes, y tensioactivos. En una forma de realizacion, el diluyente, aglutinante, disgregante y lubricante no son iguales.
Se usa un aglutinante para proporcionar un polvo que fluye libremente de la mezcla de ingredientes de comprimido de modo que el material fluira cuando se usa en una maquina de comprimidos. El aglutinante tambien proporciona una cohesion al comprimido. Demasiado poco aglutinante dara problemas de flujo y producira comprimidos que no mantienen su integridad, mientras que demasiado puede afectar negativamente a la liberacion (velocidad de disolucion) de los farmacos o principios activos del comprimido. Por tanto, se debe incorporar una cantidad suficiente de aglutinante en el comprimido para proporcionar una mezcla que fluye libremente de los ingredientes del comprimido sin afectar adversamente la velocidad de disolucion de los ingredientes farmaceuticos del comprimido. Con comprimidos de dosis menores, la necesidad para buena compresibilidad se puede eliminar hasta cierto nivel mediante el uso de excipientes diluyentes adecuados llamados ayudas de compresion. La cantidad de aglutinante usado vana con el tipo de formulacion y modo de administracion, y es facilmente discernible para los expertos en la materia.
Los aglutinantes adecuados para uso con formulaciones posologicas hechas segun la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a, almidon de mafz, fecula de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sinteticas tal como goma arabiga, alginato de sodio, acido algmico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sodica), polivinilpirrolidona (povidona), metilcelulosa, almidon pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, No. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina o mezclas de los mismos. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina pueden incluir, por ejemplo, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 y AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa., EE UU).
Los rellenos o diluyentes se usan para dar al polvo (por ejemplo, en el comprimido o capsula) masa de modo que se produzca un comprimido, capsula u otra forma farmaceutica deseable de tamano aceptable. Tfpicamente, los ingredientes terapeuticos forman una forma farmaceutica conveniente de tamano adecuado mediante la incorporacion de un diluyente con los mismos. Como con el aglutinante, la union del/de los farmaco(s) al relleno se puede producir y afectar la biodisponibilidad. Por consiguiente, se debe usar una cantidad suficiente de relleno para alcanzar una proporcion de dilucion deseada sin afectar perjudicialmente la liberacion de los ingredientes farmaceuticos de la forma farmaceutica que contiene el relleno. Ademas, se debe usar un relleno que sea ffsica y qmmicamente compatible con el/los ingrediente(s) terapeutico(s) de la forma farmaceutica. La cantidad de relleno usado vana segun el tipo de formulacion y modo de administracion, y es facilmente discernible para los expertos en la materia. Los ejemplos de rellenos incluyen, pero no estan limitados a, lactosa, glucosa, sacarosa, fructosa, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, granulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolm, manitol, acido silfcico, sorbitol, almidon, almidon pregelatinizado, o mezclas de los mismos.
Los disgregantes se usan para producir que la forma farmaceutica (por ejemplo, comprimido) se disgregue cuando se expone a un medio acuoso. Demasiado de un disgregante producira comprimidos que se pueden disgregar en el frasco debido a la humedad atmosferica. Demasiado poco puede ser insuficiente para que se produzca la disgregacion y por tanto puede alterar la velocidad y grado de liberacion del farmaco(s) o principio(s) activo(s) de la forma farmaceutica. Por tanto, se debe usar una cantidad suficiente de disgregante que ni sea demasiado poco ni demasiada para alterar perjudicialmente la liberacion de los ingredientes farmaceuticos para formar las formas farmaceuticas segun la presente invencion. La cantidad de disgregante usada vana segun el tipo de formulacion y modo de administracion, y es facilmente discernible para los expertos en la materia. Los ejemplos de disgregantes incluyen, pero no estan limitados a, agar-agar, acido algmico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato sodico de almidon, fecula de patata o tapioca, otros almidones, almidon pregelatinizado, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, o mezclas de las mismas.
Cuando se desea que una forma farmaceutica se disuelva bastante rapidamente tras la administracion a un sujeto, por ejemplo, en el estomago del sujeto, se puede usar un superdisgregante, tal como, pero no limitado a, croscarmelosa sodica o glicolato sodico de almidon. El termino “superdisgregante”, como se usa en el presente documento, significa un disgregante que produce la disgregacion rapida de un farmaco o principio activo en el estomago despues de la administracion oral. El uso de un superdisgragante puede facilitar la absorcion rapida del farmaco o principio(s) activo(s) que puede producir un inicio de accion mas rapido.
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Con respecto a formas farmaceuticas de comprimido, se debe evitar la adhesion de los ingredientes de la forma farmaceutica a punzones de maquinas de fabricacion (por ejemplo, una maquina de comprimidos). Por ejemplo, cuando un farmaco se acumula en las superficies del punzon, las superficies del comprimido se pueden volver picadas y por tanto, inaceptables. Ademas, la adhesion del farmaco o excipientes de esta manera requiere fuerzas de eyeccion innecesariamente altas cuando se retira el comprimido del troquel. Las fuerzas de eyeccion excesivas pueden producir una alta tasa de rotura y aumentar el coste de produccion por no mencionar el excesivo desgaste de los troqueles. En la practica, es posible reducir la adhesion por masajeo humedo o mediante el uso de altos niveles de lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio. Ademas, la seleccion de sales de farmaco y/o excipientes con buenas propiedades anti-adhesion tambien puede minimizar estos problemas.
Como se ha indicado, el lubricante se usa para aumentar el flujo de la mezcla en polvo de comprimidos hacia la maquina de comprimidos y para prevenir la adhesion del comprimido en el troquel despues de que el comprimido se comprima. Demasiado poco lubricante no permitira que se hagan comprimidos satisfactorios y demasiado puede producir un comprimido con un recubrimiento hidrofobico impermeable al agua, que se puede formar porque los lubricantes habitualmente son materiales hidrofobicos tal como acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio y similares. Ademas, un recubrimiento hidrofobico impermeable al agua puede inhibir la disgregacion del comprimido y disolucion del/de los ingrediente(s) farmaceutico(s). Por tanto, se debe usar una cantidad suficiente de lubricante que permita facilmente la liberacion del comprimido del troquel sin formar un recubrimiento hidrofobico impermeable al agua que interfiera perjudicialmente con la disgregacion y/o disolucion deseada del/de los ingrediente(s) farmaceutico(s).
Los ejemplos de lubricantes adecuados para uso con la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite de vaselina, aceite de vaselina fluido, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, acido estearico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de girasol, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz, y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, o mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sflice syloid (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore Md.), un aerosol coagulado de sflice sintetica (comercializado por Deaussa Co. de Plano, Tex.), CAB- O-SIL (un producto dioxido de silicio pirogeno vendido por Cabot Co. de Boston, Mass.) o mezclas de los mismos.
Los tensioactivos se usan en formas farmaceuticas para mejorar las caractensticas humectantes y/o para aumentar la disolucion, y son particularmente utiles en composiciones farmaceuticas o formas posologicas que contienen farmaco(s) o principios activos poco solubles o insolubles. Los ejemplos de tensioactivos incluyen, pero no estan limitados a, esteres sorbitanos de acidos grasos y polioxietileno, tal como los comercialmente disponibles como TWEEN (por ejemplo, Tween 20 y Tween 80), polietilenglicoles, estearatos de polioxietileno, alcohol polivimlico, polivinilpirrolidona, copolfmeros en bloque de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno) tal como poloxameros (por ejemplo, comercialmente disponibles como PLURONIC) y copolfmeros en bloque tetrafuncionales derivados de la adicion secuencial de oxido de propileno y oxido de etileno a etilendiamina, tal como polixaminas (por ejemplo, comercialmente como TETRONIC (BASF)), dextrano, lecitina, dialquilesteres de acido sulsuccmico sodico, tal como Aerosol OT, lauril sulfato de sodio, sulfonatos de alquil aril polieter o alcoholes, tal como TRITON X-200 o tiloxapol, p-isononilfenoxipoli(glicidol) (por ejemplo, Olin-10G o Tensioactivo 10-G (Olin Chemicals), o mezclas de los mismos. Otros tensioactivos farmaceuticamente aceptables se conocen bien en la tecnica y describen en detalle en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a ed., Pharmaceutical Press, Londres, RU y American Pharmaceutical Association, Washington, DC (2003).
Otras clases de aditivos para uso con las composiciones farmaceuticas o formas posologicas de la presente invencion incluyen, pero no estan limitadas a, agentes antiaglomerantes o antiadherentes, conservantes antimicrobianos, agentes de recubrimiento, colorantes, desecantes, sabores y perfumes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, edulcorantes, agentes tamponantes, humectantes y similares.
Los ejemplos de agentes antialgomerantes incluyen, pero no estan limitados a, silicato de calcio, silicato de magnesio, dioxido de silicio, dioxido de silicio coloidal, talco, o mezclas de los mismos.
Los ejemplos de conservantes antimicrobianos incluyen, pero no estan limitados a, solucion de cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, acido benzoico, alcohol bendlico, butilparabeno, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, cresol, acido deshidroacetico, etilparabeno, metilparabeno, hidroxifenilo, alcohol feniletflico, acetato fenilmercurico, nitrato fenilmercurico, sorbato de potasio, propilparabeno, benzoato de sodio, deshidroacetato de sodio, propionato de sodio, acido sorbico, timersol, timol, o mezclas de los mismos.
Los ejemplos de colorantes para uso con la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a, colorantes y lacas farmaceuticamente aceptables, caramelo, oxido ferrico rojo, oxido ferrico amarillo o mezclas de los mismos. Los ejemplos de desecantes incluyen, pero no estan limitados a, cloruro de calcio, sulfato de calcio, gel de sflice o mezclas de los mismos.
Los sabores que se pueden usar incluyen, pero no estan limitados a, acacia, tragacanto, aceite de almendra, anetol, aceite de ams, benzaldehfdo, alcaravea, aceite de alcaravea, aceite de cardamomo, semilla de cardamomo, tintura
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compuesta de cardamomo, zumo de cereza, canela, aceite de canela, aceite de clavo, cacao, aceite de cilantro, eriodictyon, fluidoextracto de eriodictyon, acetato de etilo, etilvainillina, aceite de eucalipto, aceite de hinojo, regaliz, extracto de regaliz puro, fluidoextracto de regaliz, aceite de lavanda, aceite de limon, mentol, salicilato de metilo, glutamato monosodico, aceite de nuez moscada, aceite de flor de azahar, agua de azahar, aceite de naranja, tintura de piel de naranja dulce, licor compuesto de naranja, menta, aceite de menta, licor de menta, aceite de agujas de pino, aceite de rosas, agua de rosas fuerte, hierbabuena, aceite de hierbabuena, timol, tintura de balsamo tolu, vainilla, tintura de vainilla, y vainillina o mezclas de los mismos.
Los ejemplos de agentes edulcorantes incluyen, pero no estan limitados a, aspartamo, dextratos, manitol, sacarina, sacarina calcica, sacarina sodica, acesulfamo potasico, sucralosa (marca splenda(R)), sorbitol, solucion de sorbitol, o mezclas de los mismos.
Los plastificantes ejemplares para uso con la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a, aceite de ricino, monogliceridos diacetilados, ftalato de dietilo, glicerina, monogliceridos mono- y diacetilados, polietilenglicol, propilenglicol, y triacetina o mezclas de los mismos. Los agentes que aumentan la viscosidad adecuados incluyen, pero no estan limitados a, goma arabiga, agar, acido alamico, monoestearato de aluminio, bentonita, magma de bentonita, carbomero 934, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa sodica 12, carragenano, celulosa, celulosa microcristalina, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (No. 2208, 2906, 2910), silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, pectina, alcohol polivimlico, povidona, gel de sflice, dioxido de silicio coloidal, alginato de sodio, traganto y goma xantana o mezclas de los mismos.
Los agentes tamponantes que se pueden usar en la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a, hidroxido de magnesio, hidroxido de aluminio y similares, o mezclas de los mismos. Los ejemplos de humectantes incluyen, pero no estan limitados a, glicerol, otros humectantes o mezclas de los mismos.
Las formas farmaceuticas de la presente invencion pueden incluir ademas uno o mas de los siguientes: (1) agentes de retraso de disolucion, tal como parafina; (2) aceleradores de absorcion, tal como compuestos de amonio cuaternario; (3) agentes humectantes, tal como, por ejemplo, alcohol cetflico y monoestearato de glicerol; (4) absorbentes, tal como caolm y arcilla de bentonita; (5) antioxidantes, tal como antioxidantes solubles en agua (por ejemplo, acido ascorbico, clorhidrato de cistema, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, sulfito de sodio y similares), antioxidantes solubles en lfpidos (por ejemplo, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares); y (6) agentes quelantes de metales, tal como acido dtrico, acido etilendiaminatetracetico (EDTA), sorbitol, acido tartarico, acido fosforico y similares.
Las formas farmaceuticas de la presente invencion, tal como un comprimido o comprimido oblongo, pueden opcionalmente estar recubiertos. Los agentes de recubrimiento inertes tfpicamente comprenden un agente formador de pelfcula inerte dispersado en un solvente adecuado, y pueden comprender ademas otros adyuvantes farmaceuticamente aceptables, tal como, colorantes y plastificantes. Los agentes de recubrimiento inertes, y metodos de recubrimiento, se conocen bien en la tecnica, incluyendo sin limitacion tecnicas de recubrimiento de pelfcula acuosas o no acuosas o microencapsulacion. Los ejemplos de agentes formadores de pelfcula o recubrimiento incluyen, pero no estan limitados a, gelatina, glaseado farmaceutico, laca, sacarosa, dioxido de titanio, cera carnauba, cera microcristalina, celulosas, tal como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, No. 2208, 2906, 2910), hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, No. 200731, 220824), hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, etilcelulosa que puede estar opcionalmente entrecruzada, y carboximetilcelulosa sodica; vinilos, tal como polivinilpirrolidona, acetato ftalato de polivinilo; glicoles, tal como polietilenglicoles; acnlicos, tal como copolfmero de metacrilato de dimetilaminoetilo-ester de acido metacnlico, y copolfmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo; y otros polfmeros gluddicos, tal como maltodexrtrinas, y polidextrosa, o mezclas de los mismos. La cantidad de agente de recubrimiento y el vehfculo soporte (acuoso o no acuoso) usado vana segun el tipo de formulacion y modo de administracion, y es facilmente discernible por los expertos en la materia.
Un recubrimiento o un polfmero formador de pelfcula se puede aplicar opcionalmente a un comprimido o comprimido oblongo (por ejemplo, un comprimido con forma de capsula) segun la presente invencion usando uno de varios tipos de equipo tal como una cazoleta de recubrimiento convencional, Accelacota, High-Cola o columna de suspension de aire Worster. Tal equipo tfpicamente tiene un sistema de escape para eliminar polvo y vapores de solvente o agua para facilitar el secado rapido. Se pueden introducir canones de rociado u otro equipo de atomizacion adecuado en las cazoletas de recubrimiento para proporcionar patrones de espray que conducen al recubrimiento rapido y uniforme del lecho del comprimido. Normalmente, se introduce aire de secado calentado o fno sobre el lecho de comprimidos de manera continua o alterna con un ciclo de espray para acelerar el secado de la solucion de recubrimiento de pelfcula.
La solucion de recubrimiento se puede rociar usando sistemas de desplazamiento neumatico positivo o bomba peristaltica en un ciclo de rociado-secado continuo o intermitente. El tipo particular de aplicacion de espray se selecciona dependiendo de la eficacia de secado de la cazoleta de recubrimiento. En la mayona de los casos, el material de recubrimiento se roda hasta que los comprimidos estan uniformemente recubiertos hasta el espesor
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deseado y se alcanza el aspecto deseado de los comprimidos. Se pueden aplicar muchos tipos diferentes de recubrimiento tal como entericos, recubrimiento de liberacion lenta o recubrimiento de tipo que se disuelve rapidamente para comprimidos de accion rapida. Preferiblemente, se usan recubrimientos de tipo que se disuelve rapidamente para permitir una liberacion mas rapida de los principios activos, produciendo un inicio acelerado. El espesor del recubrimiento del poffmero que forma peffcula aplicado a un comprimido, por ejemplo, puede variar. Sin embargo, se prefiere que el espesor simule el aspecto, sensacion (tactil y sensacion en boca) y funcion de una capsula de gelatina. Donde se desea liberacion rapida o retrasada del/los agente(s) terapeutico(s), el experto en la materia reconocena facilmente el tipo y espesor de peffcula, si alguna, para usar basado en caractensticas tales como los niveles en sangre deseados del principio activo, velocidad de liberacion, solubilidad del principio activo, y rendimiento deseado de la forma farmaceutica.
Un numero de agentes formadores de peffcula adecuados para uso en recubrir una forma farmaceutica final tal como comprimidos incluyen, por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (PHARMACOAT 606 6 cps), polivinilpirrolidona (povidona), etilcelulosa (ETHOCEL 10 cps), varios derivados de acidos metacnlicos y esteres de acidos metacnlicos, acetato ftalato de celulosa y mezclas de los mismos.
El metodo de preparacion y los excipientes o aditivos que se van a incorporar en la forma farmaceutica (tal como un comprimido o comprimido oblongo) se seleccionan para dar la formulacion de comprimido las caractensticas ffsicas deseables mientras se permite la facilidad de fabricacion (por ejemplo, la compresion rapida de comprimidos). Despues de la fabricacion, la forma farmaceutica preferiblemente debe tener un numero de atributos adicionales, por ejemplo, para comprimidos, tales atributos incluyen aspecto, dureza, capacidad de disgregacion y uniformidad, que estan influidos tanto por el metodo de preparacion como por los aditivos presentes en la formulacion de comprimido.
Ademas, esta indicado que los comprimidos u otras formas farmaceuticas de la invencion deben retener su tamano, forma, peso y color originales en condiciones de manejo y almacenamiento normales a lo largo de su periodo de validez. Por tanto, por ejemplo, excesivo polvo o parffculas solidas en el fondo del envase, grietas o astillas en el lado de un comprimido, o la aparicion de cristales en la superficie de comprimidos o en las paredes del envase son indicativos de inestabilidad ffsica de tabletas sin recubrir. Por tanto, el efecto de la agitacion y vueltas leves, uniformes y reproducibles de los comprimidos se debe acometer para asegurar que los comprimidos tienen suficiente estabilidad ffsica. La dureza de los comprimidos se puede determinar por ensayos de dureza comercialmente disponibles. Ademas, la disponibilidad in vitro de los principios activos no debe cambiar apreciablemente con el tiempo.
Los comprimidos, y otras formas farmaceuticas de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, tal como grajeas, capsulas, pffdoras y granulos, se pueden opcionalmente hacer muescas o preparar con recubrimientos y vainas, tal como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica.
En una forma de realizacion, es deseable usar un lubricante en una composicion farmaceutica y formas posologicas de la invencion que incluya un ARB que es poco soluble o insoluble en agua.
5.2.3.2 Formas farmaceuticas parenterales
Las formas farmaceuticas parenterales se pueden administrar a pacientes por varias vfas incluyendo, pero no limitadas a, subcutanea, intravenosa (incluyendo inyeccion embolada), intramuscular e intraarterial. Puesto que su administracion ffpicamente evita las defensas naturales de los pacientes contra contaminantes, las formas farmaceuticas parenterales son preferiblemente esteriles o capaces de ser esterilizadas antes de la administracion al paciente. Los ejemplos de las formas farmaceuticas parenterales incluyen, pero no estan limitadas a, soluciones listas para inyeccion, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehffculo farmaceuticamente aceptable para inyeccion, suspensiones listas para inyeccion, y emulsiones.
Los vehffculos adecuados que se pueden usar para proporcionar formas farmaceuticas parenterales de la invencion los conocen bien los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero no estan limitados a: agua para inyeccion USP; vehffculos acuosos tal como, pero no limitados a, inyeccion en cloruro de sodio, inyeccion de Ringer, inyeccion de dextrosa, inyeccion de dextrosa y cloruro de sodio, e inyeccion de Ringer con lactato; vehffculos miscibles con agua tal como, pero no limitados a, alcohol efflico, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehffculos no acuosos tal como, pero no limitados a, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Tambien se pueden incorporar compuestos que aumentan la solubilidad de uno o mas de los principios activos divulgados en el presente documento (es decir, los compuestos de esta invencion) en las formas farmaceuticas parenterales de la invencion.
5.2.3.3 Formas farmaceuticas transdermicas, topicas y mucosales
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Las formas farmaceuticas transdermicas, topicas y mucosales de la invencion incluyen, pero no estan limitadas a, soluciones oftalmicas, esprais, aerosoles, cremas, lociones, pomadas, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas para el experto en la materia. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea & Febiger, Filadelfia (1985). Las formas farmaceuticas transdermicas incluyen parches “de tipo deposito” o “de tipo matriz”, que se pueden aplicar a la piel y llevar durante un periodo de tiempo espedfico para permitir la penetracion de una cantidad deseada de principios activos.
Los excipientes adecuados (por ejemplo, soportes y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar formas farmaceuticas transdermicas, topicas y mucosales abarcadas por esta invencion los conocen bien los expertos en las artes farmaceuticas, y dependen del tejido particular al que se aplicara una composicion farmaceutica o forma posologica determinada.
Dependiendo del tejido espedfico que se va a tratar, se pueden usar componentes adicionales antes de, junto con, o posterior al tratamiento con los principios activos de la invencion. Por ejemplo, se pueden usar potenciadores de penetracion para ayudar a administrar los principios activos al tejido.
El pH de una composicion farmaceutica o forma posologica, o del tejido al que la composicion farmaceutica o forma posologica se aplica, tambien se puede ajustar para mejorar la administracion de uno o mas principios activos. Similarmente, la polaridad de un soporte solvente, su fuerza ionica, o toxicidad se pueden ajustar para mejorar la administracion. Tambien se pueden anadir compuestos tales como estearatos a las composiciones farmaceuticas o formas posologicas para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o mas principios activos de modo que mejore la administracion. En este sentido, los estearatos pueden servir como un vetnculo lipfdico para la formulacion, como un agente emulsionante o tensioactivo, y como un agente potenciador de administracion o potenciador de penetracion. Se pueden usar diferentes formas cristalinas o amorfas de los principios activos para ajustar adicionalmente las propiedades de la composicion resultante.
5.2.3.4 Composiciones con estabilidad aumentada
La idoneidad de un excipiente particular tambien puede depender de los principios activos espedficos en la forma farmaceutica. Por ejemplo, la descomposicion de algunos principios activos se puede acelerar por algunos excipientes tal como lactosa, o cuando se exponen a agua. Los principios activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposicion acelerada. Esta invencion abarca composiciones farmaceuticas y formas posologicas que contienen poca, si alguna, lactosa otros mono- o disacaridos. Como se usa en el presente documento, el termino “sin lactosa” significa que la cantidad de lactosa presente, si hay alguna, es insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradacion de un principio activo.
Las composiciones sin lactosa de la invencion pueden comprender excipientes que se conocen bien en la tecnica y se enumeran, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopeia (USP) 25—NF20 (2002). En general, las composiciones sin lactosa comprenden principios activos, un aglutinante/relleno, y un lubricante en cantidades farmaceuticamente compatibles y farmaceuticamente aceptables. Las formas farmaceuticas sin lactosa preferidas comprenden principios activos, celulosa microcristalina, almidon pregelatinizado y estearato de magnesio.
Esta invencion abarca ademas composiciones farmaceuticas y formas posologicas anhidras que comprenden principios activos, puesto que el agua puede facilitar la degradacion de algunos compuestos. Por ejemplo, la adicion de agua (por ejemplo, al 5%) esta ampliamente aceptada en las artes farmaceuticas como medio de simular almacenamiento a largo plazo para determinar caractensticas tales como vida util o la estabilidad de formulaciones a lo largo del tiempo. Vease, por ejemplo, Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2a ed., Marcel Dekker, Nueva York, nY, pp. 379-80 (1995). En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposicion de algunos compuestos. Por tanto, el efecto del agua en una formulacion puede ser de gran significacion puesto que la humedad y/o humedad del aire se encuentran comunmente durante la fabricacion, manejo, embalaje, almacenamiento, transporte y uso de las formulaciones.
Las composiciones farmaceuticas y formas posologicas anhidras de la invencion se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de baja humedad o baja humedad del aire. Las composiciones farmaceuticas y formas posologicas que comprenden lactosa y al menos un principio activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si se espera contacto sustancial con humedad y/o humedad del aire durante la fabricacion, embalaje y/o almacenamiento.
Una composicion farmaceutica anhidra se debe preparar y almacenar de modo que su naturaleza anhidra se mantenga. Segun esto, las composiciones anhidras preferiblemente se embalan usando materiales que se sabe previenen la exposicion al agua de modo que se pueden incluir en kits de formulacion adecuados. Los ejemplos de embalaje adecuado incluyen, pero no estan limitados a, hojas de aluminio hermeticamente selladas, plasticos, envases de dosis unitarias (por ejemplo, viales), blfsteres, y embalajes entre dos hojas.
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La invencion abarca ademas composiciones farmaceuticas y formas posologicas que comprenden uno o mas compuestos que reducen la velocidad por la que un principio activo se descompone. Tales compuestos, que se denominan en el presente documento “estabilizantes” incluyen, pero no estan limitados a, antioxidantes tal como acido ascorbico, reguladores de pH o tampones salinos.
Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos espedficos de los principios activos en una forma farmaceutica pueden diferenciarse en factores tales como, pero no limitados a, la via por la que se va a administrar a pacientes.
5.2.3.5 Formas farmaceuticas de liberacion retrasada
Los principios activos de la invencion se pueden administrar por medio de liberacion controlada o por dispositivos de administracion que conocen bien los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero no estan limitados a, los descritos en las patentes en EE UU No.: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556, y 5.733.566. Tales formas farmaceuticas se pueden usar para proporcionar liberacion lenta o controlada de uno o mas principios activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, eudragit L-100, cera carnauba, estearato de magnesio, metocel K4M CR, Surelease, Kollidon SR, otras matrices polimericas, geles, membranas permeables, sistemas osmoticos, recubrimientos multicapa, micropartfculas, liposomas, microesferas, o una combinacion de los mismos para proporcionar el perfil de liberacion deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberacion controlada adecuadas conocidas para los expertos en la materia, incluyendo las descritas en el presente documento, se pueden seleccionar facilmente para uso con los compuestos de esta invencion. Por tanto, la invencion abarca formas posologicas unidosis para la administracion oral tal como, pero no limitadas a, comprimidos, capsulas, capsulas de gelatina y comprimidos oblongos que se adaptan para liberacion controlada.
Todos los productos farmaceuticos de liberacion controlada tienen un fin comun de mejorar la terapia farmaceutica sobre la alcanzada por sus equivalentes no controlados. Idealmente, el uso de una preparacion de liberacion controlada optimamente disenada en tratamiento medico se caracteriza por emplear un mmimo de sustancia farmaceutica para curar o controlar el estado en una minima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberacion controlada incluyen actividad extendida del farmaco, frecuencia de dosis reducida, y cumplimiento del paciente aumentado. Ademas, las formulaciones de liberacion controlada se pueden usar para afectar el momento del inicio de la accion u otras caractensticas, tal como niveles en sangre del farmaco, y por tanto puede afectar la aparicion de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).
La mayona de las formulaciones de liberacion controlada se disenan para liberar inicialmente una cantidad de farmaco (principio activo) que rapidamente produce el efecto terapeutico deseado, y liberar gradual y continuamente otras cantidades de farmaco para mantener este nivel de efecto terapeutico o profilactico durante un periodo de tiempo extendido. Para mantener este nivel constante de farmaco en el cuerpo, el farmaco se debe liberar de la forma farmaceutica a una velocidad que sustituira la cantidad del farmaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberacion controlada de un principio activo se puede estimular por varias condiciones incluyendo, pero no limitado a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiologicas o compuestos. Ciertas formas de realizacion de la divulgacion proporcionan formulaciones de liberacion retrasada que comprenden (-)-O- desmetilvenlafaxina, incluyendo sales de la misma. En ciertas formas de realizacion, la formulacion de liberacion retrasada que comprende (-)-O-desmetilvenlafaxina, incluyendo sales de la misma, tiene un perfil de disolucion ventajoso, por ejemplo, ralentizado de la (-)-O-desmetilvenlafaxina, incluyendo sales y derivados de la misma. En ciertas formas de realizacion, la formulacion comprende los ingredientes descritos en la “formulacion de premezcla” y “formulacion final” proporcionadas en la seccion de ejemplos, posteriormente.
5.2.3.6 Kits
En algunos casos, los principios activos de la invencion preferiblemente no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma via de administracion. Esta divulgacion abarca kits que, cuando los usa el medico, pueden simplificar la administracion de cantidades apropiadas de principios activos a un paciente.
Un kit tfpico de la invencion comprende una forma posologica unidosis de los compuestos de esta invencion, o una sal, profarmaco, solvato, clatrato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, y una forma posologica unidosis de otro agente que se puede usar en combinacion con los compuestos de esta invencion. Los kits de la invencion pueden comprender ademas dispositivos que se usan para administrar los principios activos. Los ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no estan limitados a, jeringas, bolsas de goteo, parches, e inhaladores.
Los kits de la divulgacion pueden comprender ademas vehfculos farmaceuticamente aceptables que se pueden usar para administrar uno o mas principios activos. Por ejemplo, si se proporciona un principio activo en una forma solida que se debe reconstituir para la administracion parenteral, el kit puede comprender un envase sellado de un vehfculo adecuado en el que se puede disolver el principio activo para formar una solucion esteril sin particulado que sea adecuada para la administracion parenteral. Los ejemplos de vehfculos farmaceuticamente adecuados incluyen, pero no estan limitados: agua para inyeccion USP; vehfculos acuosos tal como, pero no limitados a, inyeccion de
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cloruro de sodio, inyeccion de Ringer, inyeccion de dextrosa, inyeccion de dextrosa y cloruro de sodio, e inyeccion de Ringer con lactato; vehmulos miscibles con agua tal como, pero no limitados a, alcohol etilico, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehmulos no acuosos tal como, pero no limitados a, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
5.2.4 Uso
En ciertas formas de realizacion, utilizar (-)-O-desmetilvenlafaxina opticamente pura o sustancialmente opticamente pura o sales de la misma en el tratamiento, prevencion y/o control de las afecciones descritas en el presente documento produce definiciones relacionadas con dosis mas claras de eficacia, efectos adversos disminuidos, y segun esto un mdice terapeutico mejorado comparado con venlafaxina misma.
La presente invencion proporciona el uso de una composicion farmaceutica para la fabricacion de un medicamento para tratar, prevenir o controlar una o mas enfermedades, trastornos o afecciones administrando una dosis terapeutica y/o profilactica de una forma solida que comprende (-)-O-desmetilvenlafaxina segun la reivindicacion 1, es decir, una forma cristalina que comprende una sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina, a un sujeto, por ejemplo, un ser humano, en necesidad de tal tratamiento prevencion y/o control, en donde dichas enfermedades, trastornos o afecciones incluyen, pero no estan limitadas a, trastornos afectivos tal como depresion, trastornos bipolar y maniao, trastorno de deficit de atencion, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad, trastornos de ansiedad, trastorno de angustia, trastorno de ansiedad social, trastorno de estres postraumatico, trastorno disforico premenstrual, trastorno lfmite de la personalidad, fibromialgia, agorafobia, trastornos obsesivo compulsivo, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad, ganancia de peso, smdrome de Gilles de la Tourette, Smdrome de Shy-Drager, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, narcolepsia, cesacion tabaquica, drogadiccion, disfuncion sexual neuralmente mediada, dolor, incluyendo dolor cronico y neuropatico, trastornos de la funcion cerebral, demencia senil, perdida de memoria, amnesia/smdrome amnesico; trastornos de la consciencia, coma, trastornos del habla, smdrome de Lennox, autismo, smdrome hipercinetico, esquizofrenia, migranas, obesidad y ganancia de peso, incontinencia, smdrome de fatiga cronica, apnea del sueno, smtomas vasomotores menopausicos tal como sofocos, trastornos aliviados por la inhibicion de la absorcion de monoaminas neurales, trastornos relacionados, y los trastornos mentales descritos en American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edicion (DSM-IV).
La magnitud de una dosis profilactica o terapeutica de (-)-O-desmetilvenlafaxina (en el presente documento tambien denominada un “principio activo”), en el tratamiento agudo o cronico de una enfermedad, variara con la gravedad de la afeccion que se va a tratar y la via de administracion. La dosis, y en ciertas formas de realizacion, la frecuencia de dosis, tambien variara segun la edad, peso corporal, respuesta y los antecedentes medicos pasados del paciente individual. En ciertas formas de realizacion de la invencion, el intervalo de dosis diaria recomendado para las afecciones descritas en el presente documento esta en el intervalo desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1000 mg al dfa. En ciertas formas de realizacion, la dosis diaria recomendada se da como una dosis unica una vez al dfa, por ejemplo, por la manana. En ciertas formas de realizacion, la dosis diaria recomendada se da como dosis divididas a lo largo del dfa tomada con comida. En ciertas formas de realizacion, un intervalo de dosis diaria es desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 500 mg al dfa. En ciertas formas de realizacion, un intervalo de dosis diaria es entre aproximadamente 75 mg y aproximadamente 300 mg al dfa. En ciertas formas de realizacion, un intervalo de dosis diaria es desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg al dfa. En ciertas formas de realizacion, un intervalo de dosis diaria es desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 250 mg al dfa. En el tratamiento del paciente, la terapia se debe iniciar a una dosis menor, tal vez de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 75 mg, y aumentar si es necesario hasta aproximadamente 250 mg hasta aproximadamente 325 mg al dfa sea como dosis unica o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. Si una dosis se aumenta, es preferible hacerlo en intervalos de aproximadamente 75 mg separados por al menos 4 dfas.
Debido a que la eliminacion de (-)-O-desmetilvenlafaxina del torrente sangumeo depende de la funcion renal y hepatica, se recomienda que la dosis diaria total se reduzca en al menos el 50% en pacientes con alteracion hepatica moderada, y que se reduzca en el 25% en pacientes con alteracion renal de leve a moderada. Para pacientes sometidos a hemodialisis, se recomienda que la dosis diaria total se aplace hasta que el tratamiento de dialisis se complete. Porque se han descrito algunas reacciones adversas para pacientes que tomaron venlafaxina al mismo tiempo que, o poco despues, un inhibidor de monoamina oxidasa, se recomienda que (-)-O- desmetilvenlafaxina no se administre a pacientes que toman actualmente tales inhibidores. En general, la administracion concurrente de los compuestos de esta invencion con otros farmacos, particularmente otros inhibidores de la absorcion de serotonina, se debe hacer con cuidado. Vease, por ejemplo, von Moltke, et al. Biol. Psychiat., 41:377-380 (1997); y Sinclair, J. et al. Rev. Contemp. Pharmacother., 9:333-344 (1998).
Los varios terminos “dicha cantidad es suficiente para aliviar el trastorno afectivo”, “dicha cantidad es suficiente para aliviar depresion”, “dicha cantidad es suficiente para aliviar un trastorno de deficit de atencion”, “dicha cantidad es suficiente para aliviar un trastorno obsesivo-compulsivo”, dicha cantidad es suficiente para prevenir o aliviar drogadiccion”, “dicha cantidad es suficiente para prevenir o aliviar el smdrome premenstrual”, dicha cantidad es
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suficiente para prevenir o aliviar la ansiedad”, “dicha cantidad es suficiente para prevenir o aliviar un trastorno alimenticio”, “dicha cantidad es suficiente para prevenir o aliviar o prevenir migranas”, “dicha cantidad es suficiente para aliviar enfermedad de Parkinson”, “dicha cantidad es suficiente para aliviar epilepsia”, “dicha cantidad es suficiente para aliviar la obesidad o ganancia de peso”, “dicha cantidad es suficiente para alcanzar perdida de peso”, “dicha cantidad es suficiente para producir reduccion de peso en un ser humano”, “dicha cantidad es suficiente para aliviar dolor”, “dicha cantidad es suficiente para aliviar demencia”, “dicha cantidad es suficiente para aliviar dichos trastornos aliviados por inhibicion de la recaptacion neuronal de monoaminas”, “dicha cantidad es suficiente para aliviar trastornos de la funcion cerebral”, “dicha cantidad es suficiente para aliviar un trastorno mental”, en donde dichos trastornos se seleccionan del grupo que consiste en demencia senil, demencia tipo Alzheimer, perdida de memoria, amnesia/smdrome amnesico, alteracion de la consciencia, coma, disminucion de la atencion, trastornos del habla, enfermedad de Parkinson, smdrome de Lennox, autismo, smdrome hipercinetico, esquizofrenia, y enfermedades cerebrovasculares, tal como infarto cerebral, hemorragia cerebral, arterioesclerosis cerebral, trombosis venosa cerebral, lesiones en la cabeza, trastornos mentales incluyendo los descritos en American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edicion (DSM-IV), y similares, “dicha cantidad es suficiente para tratar, prevenir o controlar incontinencia” en donde dicha incontinencia incluye pero no esta limitada a incontinencia fecal, de estres, urinaria, urinaria por ejercicio, imperiosa, refleja, pasiva y por rebosamiento, estan abarcadas por las cantidades de dosis y plan de frecuencia de dosis descritas anteriormente. Similarmente, las cantidades suficientes para aliviar cada uno de los trastornos anteriores, pero insuficiente para producir efectos adversos asociados con venlafaxina tambien estan abarcadas por las cantidades de dosis y plan de frecuencia de dosis descritas anteriormente.
La invencion se define adicionalmente mediante referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Sera aparente para los expertos en la materia que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto a materiales como a metodos, sin separarse del fin e interes de esta invencion.
6 Ejemplos
6.1 Materiales y procedimientos
Los reactivos y solventes usados posteriormente se pueden obtener de fuentes comerciales tal como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., EE UU). Los analisis qmmicos rutinarios se realizaron usando RMN, MS y HPLC. Los picos de RMN significativos se tabulan por desplazamiento qmmico y se marcan con multiplicidad (s, singlete, d, doblete, t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br s, singlete amplio) y numero de protones. Los datos de espectrometna de masas se proporcionan en relacion a la masa del ion parental, M. Los datos de HPLC se proporcionan como un porcentaje de pureza.
Los datos de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) se obtuvieron por uno de los dos metodos siguientes. En ciertos experimentos, los analisis de XRPD se realizaron usando un difractometro Inel XRG-3000 equipado con un detector CpS (sensible a posicion curvada) con un intervalo de 20 de 120°. Los datos en tiempo real se recogieron usando radiacion de Cu-Ka empezando a aproximadamente 2,5 °20 a una resolucion de 0,03° 20. El voltaje y amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 30 mA, respectivamente. La hendidura se ajusto a 5 mm por 130 o 160 pm. Las muestras se prepararon para analisis empaquetandolas en capilares de vidrio de paredes finas. Cada capilar se monto en una cabeza de goniometro que se sigue para permitir la rotacion del capilar durante la adquisicion de los datos. Las muestras se analizaron durante cinco a diez minutos. La calibracion del instrumento se realizo usando un estandar de referencia de silicio.
En otros experimentos, los analisis de XRPD se realizaron usando un difractometro de polvo de rayos X Shimadzu XRD-6000 usando radiacion de Cu-Ka. El instrumento esta equipado con un tubo de rayos X de foco largo fino. El voltaje y amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las hendiduras de divergencia y dispersion se ajustaron a 1° y la hendidura receptora se ajusto a 0,15 mm. La radiacion difractada se detecto por un detector de centelleo de Nal. Se uso un barrido continuo 0-20 a 3°/min (paso de 0,4 s/0,02°) desde 2,5 a 40° 20. Se analizo un estandar de silicio para comprobar el alineamiento del instrumento. Los datos se recogieron y analizaron usando XRD-6000 v. 4.1. Las muestras se prepararon para analisis colocandolas en un soporte de muestra de silicio.
En formas de realizacion particulares, el error experimental asociado con una posicion de pico de XRPD medido es aproximadamente ± 0,1° 20.
Se realizo DSC usando un calonmetro diferencial de barrido TA Instruments 2920. La muestra se coloco en un plato de DSC de aluminio, y el peso se registro con precision. El plato se cubrio con una tapa y despues se plego, a menos que se indique de otra manera. La celula de muestra se equilibro a 25°C y se calento con purga de nitrogeno a una velocidad de 10°C/min, hasta una temperatura final de 350°C. Se uso metal indio como el estandar de calibracion.
Los datos de DSC modulada (MDSC) se obtuvieron en un calonmetro diferencial de barrido TA Instruments 2920 equipado con un sistema de enfriamiento refrigerado (RCS). la muestra se coloco en un plato de DSC de aluminio, y
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el peso se registro con precision. El plato se cubrio con una tapa y despues se plego. Los datos de MDSC se obtuvieron usando una amplitud de modulacion de +/- 0,80°C y un periodo de 60 segundos con una velocidad de calentamiento subyacente de 2°C/min desde -20 a 120°C. La temperatura y la capacidad de calor se calibraron usando metal indio y zafiro como los estandares de calibracion, respectivamente. La temperatura de transicion vftrea descrita se obtuvo de semialtura/inflexion del cambio de paso en el flujo de calor reversible frente a curva de temperatura.
Los analisis de TGA se realizaron usando un analizador termogravimetrico TA Instruments 2950. Cada muestra se coloco en un plato de muestra de aluminio y se inserto en el horno de TGA. Las condiciones del analisis termogravimetrico rutinario implicaban equilibrar el horno a 25°C, seguido por calentar con nitrogeno a una velocidad de 10°C/min hasta una temperatura final de 350°C. Se hicieron modificaciones a este procedimiento en casos que implicaban analisis no rutinarios, tal como no equilibrar antes de calentar, calentar a diferentes velocidades y calentar a temperaturas por debajo de 350°C. Se uso mquel y Alumel™ como estandares de calibracion.
La microscopfa de platina caliente se realizo usando una platina caliente de Linkam (modelo FTIR 600) montada en un microscopio Leica DM LP. Las muestras se observaron usando un objetivo 20x y una placa lambda con polarizadores cruzados. Las muestras se colocaron en un cubreobjetos, y otro cubreobjetos se coloco despues sobre la muestra. Cada muestra se observo visualmente segun se calentaba la platina. Se capturaron imagenes usando una camara digital de color SPOT Insight™ con software SPOT v. 3.5.8. La platina caliente se calibro usando estandares de punto de fusion USP.
Los analisis de TG-IR se adquirieron en un analizador de TGA TA Instruments 2050 con interfaz a un espectrofotometro de FT-IR Magna 560® (Thermo Nicolet) equipado con una fuente de IR medio/lejano Ever-Glo, un divisor de haz de bromuro de potasio (KBr), y un detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). El instrumento de TGA se opero bajo un flujo de helio a 90 y 10 cc/min para la purga y equilibrio, respectivamente. Cada muestra se coloco en un plato de muestra de platino, se inserto en el horno de TGA, se peso de forma precisa por el instrumento, y el horno se calento desde 20°C a 200 o 250°C a una velocidad de 20°C/min. El instrumento de TGA se inicio primero, inmediatamente seguido por el instrumento de FT-IR. Cada espectro de IR representa 32 barridos co-anadidos recogidos a una resolucion espectral de 4 cm-1. Se recogio un barrido de fondo antes de empezar el experimento. La calibracion de la longitud de onda se realizo usando poliestireno. Los estandares de calibracion de TGA fueron mquel y Alumel™. Se identificaron volatiles de una busqueda de la biblioteca espectral High Resolution Nicolet TGA Vapor Phase.
Los datos de sorcion/desorcion de humedad se recogieron en un analizador de sorcion de vapor VTI SGA-100. Los datos de sorcion y desorcion se recogieron en un intervalo de humedad relativa (HR) del 5% al 95% a intervalos de HR del 10% con una purga de nitrogeno. Para algunas muestras, se anadio un paso a HR al 90% al ciclo de sorcion. Las muestras no se secaron antes del analisis. Los criterios de equilibrio usados para el analisis eran menos del 0,0100% de cambio en peso en 5 minutos, con un tiempo de equilibrio maximo de 3 horas si el criterio del peso no se cumplfa. Los datos no se corrigieron para el contenido inicial de humedad de las muestras. Se usaron NaCl y PVP como estandares de calibracion.
Los espectros de IR se adquirieron en un espectrofotometro de FT-IR Magna 860® (Thermo Nicolet) equipado con una fuente de IR medio/lejano Ever-Glo, un divisor de haz de bromuro de potasio (KBr) de intervalo extendido, y un detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). Se uso un accesorio de reflectancia total atenuada (ATR) (el Thunderdome™, ThermoSpectra-Tech), con un cristal de germanio (Ge) para la adquisicion de datos. Cada espectro representa 256 barridos co-anadidos recogidos a una resolucion espectral de 4 cm-1. Se adquirio un conjunto de datos de fondo con aire. Se adquirio un espectro Log 1/R (R = reflectancia) tomando una proporcion de estos dos conjuntos de datos uno frente otro. La calibracion de la longitud de onda se realizo usando poliestireno.
En ciertos experimentos, los espectros de FT-Raman se adquirieron en un modulo accesorio Raman con interfaz a un espectrofotometro de FT-IR Magna 860® (Thermo Nicolet). Este modulo uso una longitud de onda de excitacion de 1064 nm y un detector de arsenuro de indio galio (InGaAs). Se uso una potencia laser de Nd:YVO4 de aproximadamente 0,7 W para irradiar la muestra. Las muestras se prepararon para analisis colocando el material en un tubo o capilar de vidrio, que despues se coloco en un soporte de tubo o capilar recubierto de oro en el accesorio. Se recogieron un total de 256 barridos de muestra a una resolucion espectral de 4 cm-1, usando apodizacion Happ- Genzel. La calibracion de la longitud de onda se realizo usando azufre y ciclohexano.
En otros experimentos, los espectros de FT-Raman se adquirieron en un espectrometro FT-Raman 960 (Thermo Nicolet). Este modulo uso una longitud de onda de excitacion de 1064 nm y un detector de arsenuro de indio galio (InGaAs). Se uso una potencia laser de Nd:YVO4 de aproximadamente 1 W para irradiar la muestra. Las muestras se prepararon para analisis colocando el material en un tubo o capilar de vidrio, que despues se coloco en un soporte de tubo o capilar recubierto de oro en el accesorio. Se recogieron un total de 256 barridos de muestra a una resolucion espectral de 4 cm-1, usando apodizacion Happ-Genzel. La calibracion de la longitud de onda se realizo usando azufre y ciclohexano.
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El analisis culombimetrico de Karl Fisher (KF) para la determinacion de agua se realizo usando un titulador de Karl Fisher Mettler Toledo DL39. Se colocaron aproximadamente 14-32 mg de muestra en el recipiente de titulacion KF que contema Hydranal-Coulomat AD y se mezclo durante 60 segundos para asegurar disolucion. La muestra se titulo despues por medio de un electrodo generador que produce yodo por oxidacion electroqmmica: 2I- => I2 + 2e. Se obtuvieron tres replicados para asegurar reproducibilidad.
6.2 Ejemplo 1: Sintesis
Se usaron tres metodos sinteticos diferentes para obtener compuestos de esta invencion. Un primer metodo comprende el aislamiento de (-)-venlafaxina, seguido por la desmetilacion selectiva. Un segundo metodo comprende separar una mezcla racemica de (±)-O-desmetilvenlafaxina en sus componentes opticamente puros. Un tercer metodo comprende sintetizar (±)-O-bencil-O-desmetilvenlafaxina, separando los componentes opticamente puros resultantes, y desbencilando dichos componentes.
6.2.1 Sintesis y resolucion de venlafaxina
6.2.1.1 1-[Ciano-(4-metoxifenil)metil]ciclohexanol
Una solucion de 4-metoxibencilnitrilo (53,5 g, 0,36 mol) en 400 ml de THF se enfrio a -78°C, seguido por adicion lenta de una solucion 2,0 M en THF de diisopropilamida de litio (200 ml, 0,40 mol) manteniendo la temperatura de reaccion por debajo de -65°C. La reaccion se agito a -78°C durante 30 minutos. Se anadio ciclohexanona (39,5 g, 0,40 mol) a una velocidad tal que la temperatura de reaccion no suba por encima de -65°C. Despues de la adicion la reaccion de agito a -78°C durante 2 horas, se echo en 1 L de NH4Cl acuoso saturado que contema hielo. La mezcla se agito durante 15 minutos y se extrajo con acetato de etilo (4*200 ml). La fase combinada de acetato de etilo se lavo con agua (3*100 ml), salmuera (1*100 ml) y se seco (Na2SO4). El acetato de etilo se evaporo al vado para dar un solido incoloro que se trituro con hexano. El precipitado se filtro, se lavo con hexano, y se seco al vado para dar un solido incoloro (72,0 g, rendimiento del 80,7%). 1H (CDCI3): 7,30 y 6,90 (q, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 1,55 (m, 10H); 13C (CDCI3): 159,8, 130,8, 123,8, 120,0, 114,1, 72,9, 55,5, 49,5, 34,9, 25,3, 21,6.
6.2.1.2 1-[2-Amino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol
Un matraz de 3 L de tres cuellos equipado con un agitador mecanico y un termopar se cargo con 1-[ciano-(4- metoxifenil)metil]ciclohexanol (40,0 g, 0,16 mol) y 1 L de metanol. A la solucion agitada resultante se anadio cloruro de cobalto (42,4 g, 0,32 mol) y la reaccion se agito hasta que se obtuvo una solucion azul oscuro transparente. Se anadio borohidruro de sodio (62,0 g, 1,63 mol) en lotes pequenos manteniendo la temperatura de reaccion por debajo de 35°C. Se formo un precipitado negro oscuro junto con produccion vigorosa de gas tan pronto como se anadio el borohidruro de sodio. Despues de terminar la adicion, la suspension se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El examen por TLC indico la desaparicion completa del material de partida. La reaccion se enfrio en hielo/agua y se anadio lentamente 1 L de HCl 3 N. La temperatura de reaccion se mantuvo por debajo de 25°C. La reaccion se agito durante 30 minutos despues de terminar la adicion. Aun se observo una pequena cantidad de precipitado negro. Se elimino el metanol al vado seguido por extraccion de la fase acuosa con acetato de etilo (3*300 ml). La fase acuosa se enfrio en hielo/agua y se basifico (papel pH) por la adicion lenta de NH4OH concentrado (aprox. 600 ml). La temperatura de reaccion se mantuvo por debajo de 25°C. La reaccion se extrajo con acetato de etilo (4*200 ml). La fase combinada de acetato de etilo se lavo con agua (3*100 ml), salmuera (1*100 ml) y se seco (Na2SO4). El acetato de etilo se evaporo al vado para dar goma amarilla (34,0 g, rendimiento del 83,6%). 1H (CDCla): 7,20 y 6,85 (q, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (t, 3H), 2,35 (s a, 3H), 1,40 (m, 10H); 13C (CDCI3): 158,4, 132,6, 130,6, 113,7, 73,7, 56,7, 55,3, 42,4, 37,3, 34,5, 26,0, 21,9.
6.2.1.3 (±)-Venlafaxina
Se disolvio 1-[2-amino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol (33,0 g, 0,13 mol) en acido formico al 88% (66,0 g, 55 ml, 1,43 mol) y agua (330 ml) seguido por adicion de formaldeddo acuoso al 37% (44,4 g, 41 ml, 1,48 mol). La solucion resultante se sometio a reflujo durante 20 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a 150 ml, se ajusto a pH 2,0 con HCl 3 N, y se extrajo con acetato de etilo (aprox. 6*50 ml) hasta que la impureza rosa se elimino. La fase acuosa se enfrio en hielo/agua y se basifico mediante la adicion lenta de NaOH al 50%. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3*75 ml). La fase combinada de acetato de etilo se lavo con agua (3*25 ml), salmuera (1*25 ml) y se seco (Na2SO4). El acetato de etilo se evaporo al vado para dar goma amarilla que se volvio lentamente un solido amarillo palido (34,0 g, rendimiento del 92,6%). 1H (cDcI3): 7,05 y 6,80 (q, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (t, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,35 (s, 6 H), 2,30 (dd, 1H), 1,30 (m, 10H); 13C (CDCI3): 158,4, 132,9, 130,3, 113,5, 74,4, 61,4, 55,3, 51,8, 45,6, 38,2,31,3,26,2, 21,8, 21,5. MS (277, M+).
6.2.1.4 Sales tartrato de venlafaxina
Se preparo clorhidrato de venlafaxina a partir de venlafaxina base libre mediante la adicion de acido clorhfdrico en un solvente apropiado segun la patente en EE UU # 4535186.
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Una mezcla de 2,50 kg de clorhidrato de 1-(2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil)cilcohexanol, 16,8 kg de acetato de etilo y 14,0 kg de NaOH 1 M (ac) se agito durante 15 minutes. La agitacion se paro y la capa inferior se elimino. La fase organica se lavo dos veces con 3,5 kg de agua. Se anadieron 2,4 kg de metanol y 1,78 kg de acido di-p-toluoil- D-tartarico en 7,9 kg de acetato de etilo. La mezcla se agito a reflujo (~65°C) durante 15 minutes y se enfrio a 55°C. La solucion se sembro con 43 g de sal del acido (R)-1-(2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil)cilcohexanol-hemi-D-di- p-toluoiltartarico en 0,750 kg de acetato de etilo. La suspension se envejecio a 55°C durante 15 minutos, se enfrio a 30°C durante 110 minutos. La mezcla se enfrio despues a 0°C durante 1 hora y se filtro. La torta se lavo dos veces con una mezcla de 0,23 kg de metanol y 2,3 kg de acetato de etilo y se seco al vacte a 40-50°C para dar 1,53 kg de sal del acido (R)-1-(2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil)cilcohexanol-hemi-D-di-p-toluoiltartarico (99,1% ee). 1H RMN (DMSO-Da): 0,80 - 1,6 (m, 10H), 2,35 (s, 9H), 2,86 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 6,81 (d, 2H, J = 8,5 Hz ), 7,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,31 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 4H, J = 8,3 Hz).
6.2.1.5 (-)-Venlafaxina
Se anadieron 50 ml de NaOH 2 N fna a la sal di-p-toluoil-D-tartrato de (R)-(-)-venlafaxina (5,3 g, 8,0 mmol) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3*100 ml). La fase combinada de acetato de etilo se lavo con NaOH 2 N fna (1 *25 ml) y agua hasta que el lavado acuoso fue neutro. La fase de acetato de etilo se seco (Na2SO4), el acetato de etilo se evaporo para dar (-)-venlafaxina como un solido incoloro (2,2 g, rendimiento cuantitativo), e.e. (HPLC): >99,95. Datos de *H, 13C y MS como en (±)-venlafaxina.
6.2.2 Srntesis y resolucion de (-)-O-desmetilvenlafaxina
6.2.2.1 (±)-O-desmetilvenlafaxina
Una solucion de difenilfosfina (3,0 g, 16,1 mmol) en 20 ml de THF se enfrio a -10°C seguido por la adicion lenta de una solucion 1,6 M en THF de n-BuLi (12,7 ml, 20,2 mmol) a una velocidad tal que la temperatura de reaccion no subiera por encima de 0°C. La reaccion se agito a 0°C durante 30 minutos. Una solucion de (±)-venlafaxina (1,0 g,
3,6 mmol) en 10 ml de THF se anadio lentamente a 0°C. La reaccion se agito a 0°C durante 15 minutos y se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. Despues se sometio a reflujo durante la noche. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se echo lentamente en 30 ml de HCl 3 N frte manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. Despues de agitar durante 10 minutos, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3*30 ml). La fase acuosa se ajusto a pH 6,8-6,9 mediante la adicion lenta de NaHCO3 solido. Se saturo despues anadiendo NaCl y se extrajo con acetato de etilo (6*30 ml). La fase combinada de acetato de etilo se seco (Na2SO4), el acetato de etilo se evaporo al vacte para dar un solido incoloro. El solido se trituro con acetato de etilo frte, se filtro, se lavo con acetato de etilo frte para dar un solido incoloro (0,700 g, rendimiento del 73,8%). 1H (DMSO, d6): 9,30 (br s, 1H); 7,10 y 6,80 (q, 4H), 5,60 (s a, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,88 (t, 1H), 2,50 (dd, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,35 (m, 10H); 13C (DMSO, d6): 155,5, 131,7, 130,1, 114,4, 72,6, 60,4, 51,6, 45,3, 37,2, 32,4, 25,7, 21,2. MS: (264, M+1).
6.2.2.2 (-)-O-desmetilvenlafaxina
Se preparo (-)-O-desmetilvenlafaxina a partir de (-)-venlafaxina siguiendo el procedimiento descrito anteriormente. (- )-O-desmetilvenlafaxina: solido incoloro; [a]o = -35,2 (c=0,25, EtOH), % de pureza (HPLC):>99% e.e. (HPLC): >99%. Datos de 1H, 13C y MS como en (±)-O-desmetilvenlafaxina.
6.2.2.3 (-)-O-desmetilvenlafaxina directamente de venlafaxina DTTA
Tambien se puede preparar (-)-O-desmetilvenlafaxina directamente de la sal hemi-DTTA de (-)-venlafaxina siguiendo el procedimiento descrito posteriormente.
6.2.2.4 (-)-Venlafaxina
Una mezcla de 1,95 kg de la sal del acido (R)-1-(2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil)cilcohexanol-hemi-D-di-p- toluoiltartarico, 12,03 kg de MTBE y 5,85 kg de NaOH (ac) 1 M se agito durante 15 min. La agitacion se paro y la fase inferior se elimino. La fase organica se lavo dos veces con 5,46 kg de agua. La fase organica se concentro a 5 L. Se anadieron 3,90 kg de tetrahidrofurano anhidro y la mezcla se destilo a un volumen de 4,5 L para dar (-)- venlafaxina como una solucion en THF.
Se genero una solucion de difenilfosfuro de litio anadiendo 6,2 kg de n-butillitio, 1,6 M (15% en peso) a una mezcla de 22,9 kg de tetrahidrofurano y 2,2 kg dedifenilfosfina. La solucion en THF de (-)-venlafaxina se anadio al difenilfosfuro de litio. La mezcla se agito a 50°C y se mantuvo hasta que la reaccion se completa (aproximadamente 24 h). La mezcla se enfrio a 22°C, se anadieron 11,95 kg de agua DI y 3,94 kg de HCl 6 N. La mezcla se agito durante 15 minutos, la agitacion se paro y la fase superior organica se elimino y desecho. La fase acuosa se lavo dos veces con 7,98 kg de cloruro de metileno. El pH de la fase acuosa se ajusto a 9,5 usando hidroxido de amonio concentrado. Y se anadieron 19,4 kg de 2-metiltetrahidrofurano. La mezcla se calento a 65°C y la fase acuosa se elimino. La fase organica se lavo a 65°C con 8 kg de agua y el organico se concentro a 4,5 L. Se anadieron 14,3 kg
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de acetato de etilo y la mezcla se agito a 45-55°C durante 30 minutos. La mezcla se agito a 0°C durante 30 minutos. La suspension se filtro y la torta se lavo dos veces con 2,8 kg de acetato de etilo. El solido se seco al vado (>28in Hg) a 4o-50°C para dar 0,903 kg de (R)-O-desmetil-1-(2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil)ciclohexanol (99,3% ee). 1H RMN (DMSO-da): 0,80-1,8 (m, 10H), 2,15 (s, 6H), 2,37 (dd, 1H, J = 12,5, 6,5), 2,73 (dd, 1H, J = 8,5, 6,5 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 12,5, 8,5), 5,42 (s a 1H), 6,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 9,16 (s a, 1H).
6.2.2.5 Sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina
Se cargaron 80,4 g de (R)-O-desmetil-1-(2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil)ciclohexanol en un matraz de 1 L de fondo redondeado equipado con un agitador mecanico superior. Se anadieron 326,0 g de metanol y 80,3 g de una solucion acuosa al 15% p/p de acido clorhndrico. La solucion se agito a 20°C durante 15 minutos y se anadieron a 1.797 g de metil tert-butil eter (MTBE) calentado (40°C). La mezcla se agito a 40°C durante 20 minutos y se enfrio a 20°C. La mezcla se agito a 20°C durante 1 hora y se sembro con 1,6 g de semillas de clorhidrato de (R)-O-desmetil- 1-(2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil)ciclohexanol monohidrato como una suspension en 21 ml de MTBE. El contenido del matraz de 5 L se mezclo a 20°C durante 2 horas para formar una suspension. Se anadieron 1,6 L de MTBE al matraz de 5 L y se agito a 20°C durante 2 horas. La mezcla se filtro en un embudo sinterizado medio para aislar el producto y la torta se lavo dos veces (2 x 241,0 g) con MTBE. La torta del filtro se seco al vado en un embudo sinterizado medio durante 1 hora para dar 86,3 g de clorhidrato (R)-O-desmetil-1-(2-(dimetilamino)-1-(4- metoxifenil)etil)ciclohexanol monohidrato. 1H RMN (DMSO-d6): 0,80 - 1,70 (10H, m), 2,60 ( 3H, s), 2,64 ( 3H, s), 3,00 (1H, dd, J = 9,3, 3,7 Hz), 3,46 (1H,t a ), 3,63 (1H, d a), 4,52 (1H, s), 6,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,43 (1H, s a), 9,50 (1H, s).
6.2.3 Resolucion de (-)-O-desmetilvenlafaxina
Se sintetizo (-)-O-desmetilvenlafaxina mediante resolucion de (±)-O-desmetilvenlafaxina.
Se cargaron 1,0 g de (±)-O-desmetilvenlafaxina, 0,89 g (24 mmol) de acido (R)-1-fenil-1-ciclohexil-1-hidroxiacetico, 7,9 g de etanol y 1,05 g de agua en un matraz de 25 ml. La mezcla se agito a 75°C durante 30 min y se enfrio a temperatura ambiente. El solido resultante se recogio por filtracion y se lavo con etanol. El solido se seco para dar 790 mg de sal del acido (R)-1-fenil-1-ciclohexil-1-hidroxiacetico de (R)-1-(2-(dimetilamino)-1-(4- hidroxifenil)etil)ciclohexanol (99,42%, ee). 1H RMN (CDCla): 4.
6.2.3.1 Sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina
Se disolvio la sal del acido (R)-1-fenil-1-ciclohexil-1-hidroxiacetico de (R)-1-(2-(dimetilamino)-1-(4- hidroxifenil)etil)ciclohexanol (2,0 g, 4 mmol) en metanol (5,4 ml) y HCl al 15% (p/p) en agua (1,05 g). La solucion metanol/acido clorhndrico se anadio con agitacion a metil tert-butil eter (MTBE) (32 ml) a 35-40°C. Despues de la adicion de la solucion metanol/acido clortndrico la mezcla se agito a 35-40°C durante 60 min y se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se sembro con (-)-O-desmetilvenlafaxina monohidrato y se agito a 20°C durante 3 horas. El solido se recogio por filtracion y se lavo con MTBE (20 ml). El solido se seco para dar 730 mg de clorhidrato de 1-(2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil)ciclohexanol. El solido se analizo (agua al 5,49%, impurezas <0,05%, DSC 101,38), 1H RMN (DMSO-d6): 0,80 - 1,70 (10H, m), 2,60 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,00 (1H, dd, J = 9,3, 3,7 Hz), 3,46 (1H, t a), 3,63 (1H, d a), 4,52 (1H, s), 6,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,43 (1H, s a), 9,50 (1H, s).
Se hace acido (R)-1-fenil-1-ciclohexil-1-hidroxiacetico segun el procedimiento esbozado en Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 3593, que se incorpora la presente documento por referencia.
6.2.4 Smtesis y resolucion de O-bencil-O-desmetilvenlafaxina
Se preparo (-)-O-desmetilvenlafaxina sintetizando y resolviendo (±)-O-desmetilvenlafaxina.
6.2.4.1 (±)-O-Bencil-O-desmetilvenlafaxina
En ciertas formas de realizacion, se empleo el siguiente procedimiento. Se cargaron 150 g de 2-(4-benciloxi)fenil)- N,N-dimetilacetamida, 945 g (1062 ml) de THF en un reactor revestido de 5 L. Se anadieron 550 ml de cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en tetrahidrofurano) y la mezcla se agito durante 1 h. Se anadieron 115 g de ciclohexanona al reactor y se mezclo durante 1 h. Se anadieron 360 g de RedAl (hidruro de sodio bis(2- metoxietoxi)aluminio al 65% p/p en tolueno) al reactor y se agito durante 16 h. Cuando la reaccion se completo la mezcla se anadio a 2005 g de acido dtrico acuoso al 22% p/p. Se cargaron 420 g (600 ml) de heptano en el reactor y se agito durante 15 min. La agitacion se paro y la fase superior se elimino. Se anadieron 250 g de NaOH al 50% para ajustar el pH a 9-10, seguido por agitacion. Se anadieron 1114 g (1500 ml) de MTBE al reactor. La mezcla se calento a 45 ± 5°C para disolver los solidos. La agitacion se paro y la fase inferior se elimino. La fase organica se lavo dos veces con 750 g de agua a 45°C. Se eliminaron 750 ml de MTBE por destilacion y se anadieron 750 ml de metanol. Se eliminaron aproximadamente 750 ml de MTBE/metanol por destilacion y se anadieron 300 g de metanol y 300 g de agua. La suspension se enfrio a 0°C y se agito durante 30 min. La suspension se filtro y el solido se lavo
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con 375 g de (metanol:agua 4:1). El solido se seco para dar 161 g de 1-(2-(dimetilamino)-1-(4- benciloxifenil)etil)ciclohexanol.
En ciertas formas de realizacion, se empleo el siguiente procedimiento. A un reactor de 200 galones se cargaron 22,98 kg de 2-(4-benciloxi)fenil)-N,N-dimetilacetamida, y 145,1 kg de THF. Con agitacion, la temperature se ajusto de 5°C a 10°C. Al reactor se cargaron 82,9 kg de cloruro de isopropilmagnesio, 2,0 M en THF, al tiempo que se manterna la temperature entre 5°C a 35°C. Las lrneas se enjuagaron con 2,78 kg de THF. El contenido se agito durante 61 minutos de 10°C a 20°C. Al reactor se anadieron 9,31 kg de ciclohexanona mientras se manterna la temperatura entre 5°C a 35°C. Las lrneas se enjuagaron con 2,77 kg de THF. La temperatura se ajusto de 15°C a 25°C y el contenido se agito durante 17 minutos a este intervalo de temperatura despues de lo cual la reaccion se completo. Al reactor se cargaron 55,8 kg de hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio (al 65% en peso en tolueno) mientras se manterna la temperatura de 15°C a 35°C. El contenido se agito durante 10 h (<3% del material de partida permaneda). La mezcla de reaccion se anadio a 334,1 kg de solucion de acido cftrico al 22% enfriada de 0°C a 2°C. Se anadieron THF (22,9 kg) y n-heptano (63,3 kg) a la reaccion. La mezcla se agito durante 15 minutos despues la agitacion se paro y se dejo que se separaran las fases. El reactor se cargo con 169,9 kg de MTBE y la temperatura se ajusto a 40-50°C. El contenido se agito durante 14 minutos y la agitacion se paro para dejar que las fases se separaran durante 15 minutos. La fase acuosa se elimino y se anadieron 115 L de agua purificada USP. La temperatura se ajusto de 40°C a 50°C. El contenido se agito durante 15 minutos y la agitacion se paro para dejar que las fases se separaran durante 13 minutos. La fase acuosa del fondo se elimino. El reactor se cargo con 115 L de agua purificada USP y la temperatura se ajusto de 40°C a 50°C. El contenido se agito durante 15 minutos y la agitacion se paro para dejar que las fases se separaran. La fase acuosa del fondo se elimino. La solucion se destilo al vado a un volumen final de 188 L. Al reactor se cargaron 115,2 kg de metanol y la solucion se destilo al vado a un volumen final de 131 L. Al reactor se cargaron 46,0 kg de metanol y 57 L de agua purificada USP. La temperatura se ajusto a 0°C. La suspension se agito durante 41 minutos de -5°C a 5°C y la mezcla se filtro. La torta se lavo con
46.2 kg de metanol y 11,6 kg de agua purificada USP (enfriada de -5°C a 5°C). La torta humeda (30,66 kg) se seco a 40-50°C para dar 24,47 kg de 1-(2-(dimetilamino)-1-(4-benciloxifenil)etil)ciclohexanol.
6.2.4.2 Sal hemi-D-DTTA de (-)-O-bencil-O-desmetilvenlafaxina
En ciertas formas de realizacion, se empleo el siguiente procedimiento. Se anadieron 160 g de 1-(2-(dimetilamino)-1- (4-benciloxifenil)etil)ciclohexanol, 100 g de acido D-di-p-toluoiltartarico, 1,6 L de acetona, 150 g de agua a un reactor de 5 L y se calento a 50°C. La mezcla se agito a 50°C durante 15 minutos y se enfrio a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 120 minutos y se filtro. La torta se lavo con 600 ml de acetona y se seco al vado a 40-50°C para dar
114.3 g de sal del acido (R)-1-(2-(dimetilamino)-1-(4-benciloxifenil)etil)ciclohexanol-di-p-toluoil-D-tartarico.
En ciertas formas de realizacion, se empleo el siguiente procedimiento. A un reactor se cargaron 60,64 kg de 1-(2- (dimetilamino)-1-(4-benciloxifenil)etil)ciclohexanol, 42,01 kg de acido D-di-p-toluoiltartarico, 512,7 kg de acetona, y 61 L de agua purificada USP. La temperatura se ajusto de 50°C a 55°C, y los contenidos se agitaron a este intervalo de temperatura durante 16 minutos. La mezcla se enfrio a 36°C y se agito a 36°C durante un periodo de 35 minutos. La mezcla se enfrio de -2°C a 2°C durante 105 minutos y se agito durante 122 minutos. La mezcla se filtro y la torta se lavo dos veces con acetona (122,0 kg y 121,8 kg), se enfrio de -5°C a 5°C. La torta humeda (47,06 kg) se seco a 40-50°C para dar 41,50 kg de sal del acido (R)-1-(2-(dimetilamino)-1-(4-benciloxifenil)etil)ciclohexanol-di-p-toluoil-D- tartarico.
6.2.4.3 (-)-O-Bencil-O-desmetilvenlafaxina
En ciertas formas de realizacion, se empleo el siguiente procedimiento. Se cargo un matraz de 5 L con 190 g de sal del acido (R)-1-(2-(dimetilamino)-1-(4-benciloxifenil)etil)ciclohexanol-D-di-p-toluoiltartarico, 703 g de MTBE y 870 g de NaOH 1 N. La mezcla se agito a 45°C, el acuoso se elimino y la fase organica se lavo con agua (475 g x 2). La fase de MTBE se destilo a 450 ml, se anadieron 703 g de metanol y la mezcla se destilo a 450 ml. La suspension se diluyo con 435 ml de metanol/agua para dar despues de secar 112 g de (R)-1-(2-(dimetilamino)-1-(4- benciloxifenil)etil)ciclohexanol. 1H RMN (DMSO-d6): 0,8 - 1,6 (10H, m), 2,12 (6H, s), 2,41 (1H, dd, J = 6,9, 12,3 Hz), 2,77 (1H, t, J = 6,9 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 7,9, 12,3 Hz), 5,05 (2H, s), 5,23 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,3-7,5 (5H, m).
En ciertas formas de realizacion, se empleo el siguiente procedimiento. Se cargo un reactor con 69,49 kg de sal del acido (R)-1-(2-(dimetilamino)-1-(4-benciloxifenil)etil)ciclohexanol-di-p-toluoil-D-tartarico, 265,7 kg de MTBE, y 328,9 kg de NaOH 1 N. La temperatura se ajusto a 48-52°C y los contenidos se agitaron durante 17 minutos. La agitacion se paro y se dejo que se separaran las fases durante un periodo de 8 minutos. La fase acuosa del fondo se elimino, se anadieron 180,1 kg de agua purificada USP y la temperatura se ajusto de 48°C a 52°C. La mezcla se agito a 48°C a 52°C durante 25 minutos, la agitacion se paro y se dejo que se separaran las fases durante un periodo de 7 minutos. La fase acuosa del fondo se elimino y se anadieron 179,8 kg de agua purificada USP. La mezcla se agito de 48°C a 52°C durante 17 minutos, la agitacion se paro y se dejo que se separaran las fases durante un periodo de 7 minutos. La fase acuosa del fondo se elimino y la solucion se destilo a un volumen final de 170 L. Se anadieron 265,7 kg de metanol y la solucion se destilo a un volumen final de 170 L. La reaccion se enfrio de 23°C a 27°C durante 1 hora y 9 minutos. Al reactor se cargaron 170 L de agua purificada USP mientras se manterna la
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temperature de 23°C a 33°C durante la agitacion. La suspension se enfrio a -5°C a 5°C durante 34 minutes. La mezcla se filtro y la torta se lavo con 64,7 kg de metanol y 82 L de agua purificada USP (enfriada a -5°C a 5°C). La torta humeda (46,61 kg) se seco a 40-50°C para dar 42,47 kg de (R)-1-(2-(dimetilamino)-1-(4- benciloxifenil)etil)ciclohexanol.
6.2.4.4 Sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina
En ciertas formas de realizacion, se empleo el siguiente procedimiento. Se cargaron 19,5 g de (R)-1-(2-
(dimetilamino)-1-(4-benciloxifenil)etil)ciclohexanol, 400 mg de paladio sobre carbono al 10%, 58 ml de metanol, 4,5 ml de acido clortedrico acuoso al 37% en peso y 6,8 g de agua en un recipiente de hidrogenacion. La mezcla se hizo reaccionar con 50 psi de hidrogeno durante 3 dfas. La mezcla resultante se filtro y el catalizador se lavo con 14 ml de metanol. El filtrado combinado y el licor madre se anadieron a 434 ml de MTBe a 40°C. La mezcla se enfrio a 20°C y se sembro con clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina monohidrato. La mezcla se agito durante 1 h a 20°C y se anadieron 290 ml de MTBE. La mezcla se agito durante 2 h, se filtro y lavo con MTBE (2 x 70 ml) para dar despues de secar 14,4 g de clorhidrato de 1-(2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil)ciclohexanol monohidrato. 1H RMN (DMSO-d6): 0,80 - 1,70 (10H, m), 2,60 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,00 (1H, dd, J = 9,3, 3,7 Hz), 3,46 (1H, t a), 3,63
(1H, d a), 4,52 (1H, s), 6,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,43 (1H, s a), 9,50 (1H, s). El analisis de
estado solido confirmo que este material era la forma cristalina forma A.
En ciertas formas de realizacion, se empleo el siguiente procedimiento. Se cargaron 1,0 kg de (R)-1-(2-
(dimetilamino)-1-(4-benciloxifenil)etil)ciclohexanol, 20 g de paladio sobre carbono al 10%, 1,76 kg de etanol y 550 g de acido clortedrico al 20% en peso en un recipiente de hidrogenacion. La mezcla se hizo reaccionar con hidrogeno hasta que todo el material de partida se habfa consumido. La mezcla resultante se filtro y el catalizador se lavo con 380 g de etanol. El filtrado combinado y el licor madre se anadieron a 4,96 kg de MTBE a 40°C. La mezcla se enfrio a 20°C y se sembro con 20 g de clorhidrato de 1-(2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil)ciclohexanol monohidrato. La mezcla se agito durante 2 horas a 40°C y se anadieron 6,06 kg de MtBE durante 8 horas. La mezcla se agito durante 2 h y se enfrio a 0°C. La suspension se filtro, se lavo con 1,67 kg de MTBE:etanol (5,4:1) y 1,66 kg de MTBE para dar despues de secar 1,1 kg de clorhidrato de 1-(2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil)ciclohexanol monohidrato. Se confirmo que el producto resultante era la forma A.
En ciertas formas de realizacion, se empleo el siguiente procedimiento. El reactor se cargo con 31,80 kg de (R)-1-(2- (dimetilamino)-1-(4-benciloxifenil)etil)ciclohexanol. Una suspension de 0,636 kg de paladio sobre carbono en 3,96 kg de etanol (desnaturalizado al 5% con metanol). La atmosfera del reactor se evacuo y sustituyo con nitrogeno tres veces para excluir aire. El reactor se cargo con 56,1 kg de etanol seguido por 17,4 kg de solucion de HCl al 20% en peso. La temperatura se ajusto a 20-25°C. Los solidos se disolvieron por completo despues de 35 minutos mientras se burbujeaba nitrogeno a traves de la solucion para desgasificar. La reaccion se presurizo una vez con 45 a 55 psig de hidrogeno, se descargo y despues se represurizo a 45 a 55 psig con hidrogeno. La mezcla se agito de 20 a 30°C hasta que la reaccion se completo. El hidrogeno se descargo y el reactor se presurizo con nitrogeno a 50 a 60 psig tres veces. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un filtro de 3 pm y el reactor/filtro se enjuago con 12,0 kg de etanol. El filtrado/lavados combinados se anadieron a 157,0 kg de mTbE a 40°C a 45°C. Se anadieron semillas de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina (635 g) y la mezcla se mezclo durante 2 horas y 4 minutos a 35°C a 45°C. Se anadieron 191,9 kg de MTBE durante un periodo de 8 horas mientras se manterna una temperatura de 35°C a 45°C. La mezcla se agito a 35°C a 45°C durante 2 horas y 3 minutos y despues la mezcla se enfrio de -5°C a +5°C durante 37 minutos y se filtro. La torta se lavo con una mezcla de MTBE (43,6 kg) y etanol (8,2 kg), seguido por MTBE al 100% (52,3 kg). La torta humeda (26,25 kg) se seco a no mas de 25°C para dar 25,42 kg de clorhidrato de 1-(2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil)ciclohexanol monohidrato.
Estos ejemplos proporcionan varios metodos ejemplares de srntesis de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Metodos alternativos de sintetizar (-)-O-desmetilvenlafaxina seran aparentes a los expertos en la materia.
6.3 Ejemplo 2: Determinacion de potencia y especificidad
Se divulgan varios metodos utiles para la determinacion de la potencia y especificidad de los compuestos de esta invencion en la bibliograffa. Vease, por ejemplo, Haskins, J. T. et al. Euro. J. Pharmacol. 115:139-146 (1985). En algunas formas de realizacion, los metodos que se han encontrado particularmente utiles se divulgan por Muth, E. A. et al. Biochem. Pharmacol. 35:4493-4497 (1986) y Muth, E. A. et al. Drug Develop. Res 23:191-199 (1991).
6.3.1 Union al receptor
La determinacion de union al receptor de los compuestos de esta invencion preferiblemente se realiza por los metodos divulgados por Muth et al., y usando los protocolos resumidos en las patentes en EE UU No. 6.342.533 B1, 6.441.048 B1 y 6.911.479 B2.
Los homogenizados de tejido usados son preferiblemente cerebro entero excepto cerebelo (union a histamina-1 y opiato), corteza (union al receptor a1 adrenergico, absorcion de monoaminas); y cuerpo estriado (union de dopamina-2 y receptor muscarrnico colinergico).
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6.3.2 Estudios de absorcion sinaptosomica
Estos estudios se pueden realizar usando la metodolog^a modificada de Wood, M. D., y Wyllie, M. G. J. Neurochem. 37:795-797 (1981) como se describe en Muth et al. Biochem. Phamiacol. 35:4493-4497 (1986). Brevemente, se prepara un precipitado P2 de tejido cerebral reciente de rata por centrifugacion en gradiente de densidad en sacarosa usando un rotor vertical. Para los estudios de absorcion, todos los componentes se disuelven en el siguiente tampon: NaCl 135 mM, KCl 5 mM, MgCh 1,2 mM, CaCl2 2,5 mM, glucosa 10 mM, acido ascorbico 1 mM, Tris 20 mM, pH 7,4, gasificado con O2 durante 30 min antes del uso. Se preincuban varias concentraciones de farmaco de prueba con [3H]dopamina 0,1 pM o [3H]norpeinefrina 0,1 pM (130.000 dpm/tubo) y [14C]serotonina 0,1 |jM (7.500 dpm/tubo) en 0,9 ml de tampon durante 5 min a 37°C. Se anade un decimo de mililitro de preparacion sinaptosomica a cada tubo y se incuba durante 4 min adicionales a 37°C. La reaccion se termina despues por la adicion de 2,5 ml de tampon, despues de lo cual la mezcla se filtra al vado usando filtros de acetato de celulosa (tamano de poro de 0,45 pM). Los filtros se cuentan despues en un contador de centelleo, y los resultados se expresan como pmoles de absorcion/mg de protema/min. Se calculan los valores CI50 para la inhibicion de la absorcion por regresion lineal de log [porcentaje de absorcion dependiente de Na+] frente a log [concentracion de farmaco de prueba].
6.3.3 Reversion de la hipotermia inducida por reserpina
La reversion de la hipotermia inducida por reserpina en ratones CF-1 macho (20-25 g, Charles River) se puede realizar segun una adaptacion del metodo de Askew, B. Life Sci. 1:725-730 (1963). Los compuestos de prueba, suspendidos o solubilizados en Tween80® al 0,25% en agua, se administran entonces i.p. en varios niveles de dosis a ratones macho (8/nivel de dosis) que se habfan tratado 18 h previamente con 45,0 mg/kg de reserpina s.c. Un grupo control de vetnculo se corre simultaneamente con los grupos de farmacos. Los compuestos de prueba, vetnculo, y reserpina se administran en un volumen de 0,01 ml/g. La reserpina se solubiliza por la adicion de una pequena cantidad (aproximadamente 4 gotas) de acido acetico concentrado y despues se lleva al volumen apropiado mediante la adicion de agua destilada. Las temperaturas rectales se registran mediante una sonda termistor de Yellow Springs Instruments a una profundidad de 2 cm. Las medidas se toman 18 h despues del pretratamiento con reserpina y a intervalos de una hora durante 3 h despues de la administracion de cualquiera de los compuestos de prueba o vetnculo.
Las temperaturas rectales para todos los periodos de tiempo se someten a analisis bidireccional con posterior comparacion de Dunnett para valores control para determinar la dosis eficaz minima (DEM) para antagonizar la hipotermia inducida por reserpina.
6.3.4 Induccion de subsensibilidad noradrenergica pineal en rata
Las ratas adecuadas con ratas Sprague-Dawley macho (250-300 g, Charles River) que se deben mantener en luz continua a lo largo de todos los experimentos para atenuar la fluctuacion diurna en densidad de receptores beta- adrenergicos en la glandula pineal y para mantener una respuesta supersensible consistente a agonistas noradrenergicos (Moyer, J. A. et al. Soc. Neurosci. Abstract 10:261 (1984)). Despues de 2 dfas de exposicion continua a la luz, las ratas se inyectan dos veces al dfa con solucion salina o compuesto de prueba (10 mg/kg i.p.) durante 5 dfas (total de 9 inyecciones). Otro grupo de ratas debe recibir inyecciones salinas dos veces al dfa durante 4 dfas seguido por una unica inyeccion de compuesto de prueba (10 mg/kg i.p.) el 5° dfa. Una hora despues de la inyeccion final de compuesto de prueba o solucion salina, a los animales se les administra o bien acido ascorbico al 0,1% (controles) o isoproterenol (2 pmol/kg i.p. en acido ascorbico al 0,1%). Las ratas se decapitan 2,5 minutos despues, tiempo en el que experimentos preliminares han mostrado que los aumentos inducidos por isoproterenol en los niveles de AMP dclico en la glandula pineal son maximos (Moyer, J. A. et al. Mol. Pharmacol. 19:187-193 (1991)). Las glandulas pineales se retiran y congelan en nieve carbonica a los 30 segundos para minimizar cualquier aumento tras la decapitacion en la concentracion de AMPc.
Antes del radioinmunoensayo para AMPc, las glandulas pineales se colocan en 1 ml de acido perclorico al 2,5% helado y se sonican durante aproximadamente 15 segundos. El sonicado se centrifuga despues a 49.000 g durante 15 min a 4°C y despues el lfquido sobrenadante resultante se retira, se neutraliza con exceso de CaCO3, y se centrifuga a 12.000 g durante 10 min a 4°C. El contenido en AMPc del extracto neutralizado se puede medir por un radioinmunoensayo estandar usando antfgeno marcado con 125-I y antisuero (New England Nuclear Corp., Boston, Mass.; Steiner, A. L. et al. J. Biol. Chem. 247:1106-1113 (1972)). Se deben ensayar todas las muestras desconocidas por duplicado y compararlas con soluciones estandar de AMPc preparadas en una solucion de acido perclorico al 2,5% que se ha neutralizado con CaCO3. Los resultados se expresan como pmol de AMPc/pineal, y se realizan analisis estadfsticos mediante analisis de varianza con pruebas de Student-Newman-Keuls posteriores.
6.3.5 Electrofisiologia de unidad individual
Se miden las tasas de descarga de neuronas individuales en el locus ceruleo (LC) o nucleo dorsal del rafe (DR) en rata anestesiada con cloral-hidrato usando microelectrodos de vidrio de un solo canon como se ha descrito
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previamente en LC. Haskins, J. T. et al. Eur. J. Pharmacol. 115:139146 (1985). Usando la orientacion estereotactica de Konig, J. F. R., y Klippel, R. A. The rat brain: A stereotaxic atlas of the forebrain and lower parts of the brain stem Baltimore: Williams and Wilkins (1963), las puntas del electrodo se deben bajar a traves de un micromotriz hidraulico desde un punto 1,00 mm por encima del locus ceruleo (AP 2,00 mm caudal respecto a la lmea interaural y 1,03 mm lateral respecto a la lmea media). Los farmacos se administran i.v. a traves de una canula en la vena de la cola lateral. Se debe estudiar solo una celula en cada rata para evitar efectos de farmaco residual.
6.4 Ejemplo 3: Formulacion oral
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden administrar en una variedad de formas, incluyendo por via oral.
6.4.1 Formas farmaceuticas de capsula de gelatina dura
Los ingredientes de formas de capsula adecuadas de las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden encontrar en las patentes en EE UU No. 6.342.533 B1, 6.441.048 B1 y 6.911.479 B2.
El principio activo ((-)-O-desmetilvenlafaxina opticamente pura, o sales farmaceuticamente aceptables de la misma) se tamiza y mezcla con los excipientes enumerados. La mezcla se carga en capsulas de gelatina duras de dos piezas de tamano adecuado usando maquinaria adecuada y metodos bien conocidos en la tecnica. Vease, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a o 18a Ediciones, cada una incorporada al presente documento en su totalidad mediante referencia a las mismas. Se pueden preparar otras dosis alterando el peso del relleno y, si es necesario, cambiando el tamano de la capsula para adaptarse. Se puede formar cualquiera de las formulaciones de capsula de gelatina dura estables anteriores.
6.4.2 Formas farmaceuticas de comprimidos
Los ingredientes de formas de comprimidos de las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden encontrar en las patentes en EE UU No. 6.342.533 B1, 6.441.048 B1 y 6.911.479 B2.
El principio activo se tamiza a traves de un tamiz adecuado y se mezcla con los excipientes hasta que se forma una mezcla uniforme. La mezcla seca se criba y mezcla con estearato de magnesio. La mezcla en polvo resultante se comprime despues a comprimidos de forma y tamano deseados. Se pueden preparar comprimidos de otras potencias alterando la proporcion del principio activo respecto al/a los excipiente(s) o modificando el peso del comprimido.
6.4.3 Ejemplo de una formulacion de capsula
50 mg 100 mg
(mg/capsula) (mg/capsula)
Clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina monohidrato
60,34 120,68
Celulosa microcristalina (Avicel PH102)
60,00 19,02
Lactosa, anhidra
160,16 103,40
Glicolato sodico de almidon (Primoiel)
18,00 15,60
Estearato de magnesio
1,50 1,30
Masa total
300,0 260,0
6.4.4 Una formulacion de liberacion retrasada
Se han examinado varias formulaciones de liberacion retrasada. Se encontro que la adicion de mas Methocel K4M CR disminrna la velocidad de disolucion. Se han fabricado comprimidos usando las formulaciones esbozadas a continuacion.
Granulacion premezcla
Ingredientes
Formula premezcla
SEP-227 162-01
605
Avicel pH 102
60,5
Surelease (15% p/p)
21,42
Formulaciones finales
Ingredientes
Formulacion A (mg) Formulacion B (mg) Formulacion C (mg)
Premezcla
687,00 687,00 687,00
Methocel K4M CR
30,25 60,5 121,00
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Estearato de mag.
7,00 7,00 8,00
Peso del comprimido
724,25 754,50 816,00
6.5 Ejemplo 4: Cristalizacion y caracterizacion de la forma A de la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina
6.5.1 Cristalizacion
(-)-O-desmetilvenlafaxina se cristalizo como la forma A de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. La base libre de (- )-O-desmetilvenlafaxina se preparo segun el ejemplo 1. La forma A de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina se preparo a partir de la forma B de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina, descrita posteriormente, segun el siguiente procedimiento: una muestra de 3,09 gramos de sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina (forma B) se coloco en un disco de cristalizacion de 70 x 50 mm y se almaceno a 40°C/HR del 75% durante 3 dfas. La muestra se seco despues al vado a temperatura ambiente durante 2 dfas.
La forma cristalina forma A de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina preparada segun el procedimiento anterior se caracterizo por tecnicas analtticas incluyendo analisis termogravimetrico, calorimetna diferencial de barrido, difraccion de polvo de rayos X, sorcion de humedad, espectroscopfa infrarroja y espectroscop^a Raman, segun los parametros analtticos descritos anteriormente.
6.5.1.1 Datos de difraccion de rayos X de monocristal de la forma A
Se prepararon cristales de la forma A de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina adecuados para difraccion de rayos X de monocristal por tecnicas de solvente/antisolvente de un sistema de solventes agua/2-metil-tetrahidrofurano. El analisis de difraccion de rayos X de monocristal se realizo usando un difractometro Nonius Kappa CCD con radiacion de Mo Ka (A = 0,71073 A). Se obtuvo mosaicismo refinado usando DENZO/SCALEPACK (Otwinowski y Minor, Methods Enzymol. 276:307 (1997)). El grupo espacial se determino usando el programa XPREP (Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, EE UU, (2002)). La integracion de los datos se realizo con DENZO-SMN (Otwinowski y Minor, Methods Enzymol. 276:307 (1997)). Se aplico una correccion de absorcion empmca, obtenida usando SCALEPACK (Otwinowski y Minor, Methods Enzymol. 276: 307 (1997)). La estructura se resolvio por metodos directos usando SIR2004 (Burla et al., J. Appl. Cryst., 36:1103 (2003)), y se realizaron refinamientos en un LINUX PC usando SHELX97 (Sheldrick, Universidad de Gotinga, Alemania, (1997)). La configuracion absoluta de la molecula de (-)-O-desmetilvenlafaxina se dedujo usando informacion de la solucion de estructura de otra forma cristalina (forma F, descrita posteriormente) obtenida usando el mismo material de partida de (-)-O- desmetilvenlafaxina. Los detalles de la recogida de datos y parametros estructurales se muestran en la tabla I.
Se muestra un dibujo ORTEP de la unidad asimetrica de la solucion de la estructura del monocristal de la forma cristalina forma A de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina en la figura 7 (ORTEP-3 para Windows, v. 1.05. Farrugia, J. Appl. Cryst, 30:565 (1997)). La unidad asimetrica mostrada contiene un cation (-)-O-desmetilvenlafaxina, un anion cloruro y una molecula de agua.
Tabla I. Datos de cristal y parametros de recogida de datos de la forma A de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina
formula
C16H28ClNOa
peso de la formula
317,85
grupo espacial
P2-|2-|21 (No. 19)
dimensiones de la celula unidad
a = 6,7797(2) A; Q II CD O o
b = 9,2896(4) A; p = 90°;
c = 27,6496(15) A; y = 90°
Volumen
1741,39(13) A3
Z
4
dcalc, g cm'3
1,212
dimensiones del cristal, mm
0,46 x 0,13 x 0,04
temperatura, K
150
radiacion (longitud de onda, A)
Mo Ka (0,71073)
monocromador
grafito
coef. abs lineal, mm-1
0,226
correccion de absorcion aplicada
empmca3
factores de transmision: min, max
0,916, 0,992
difractometro
Nonius Kappa CCD
intervalo h, k, l
de -8 a 7 de -11 a 11 de -33 a 34
intervalo 20, grad
4,38-52,21
mosaiscismo, grad
0,38
programas usados
SHELXTL
Fqqq
688,0
ponderando
1/[o2(Fq2)+(0,0000P)2+1,9052P] donde P=(Fq2+2Fc2)/3
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datos recogidos datos unicos
Rint
datos usados en refinamiento
ftmite usado en calculos del factor R
datos con l>2.0 sigma(l)
numero de variables
desplazamiento mayor/esd en ciclo final
R(Fo)
Rw(Fg2)
bondad del ajuste
determinacion de estructura absoluta
11326
2273
0,155
2273
Fo2>2.0sigma(Fo2)
2018
208
0,00
0,071
0,105
1,225
parametro Flack (0,1(2))
Se genero un patron de difraccion de polvo de rayos X simulado para radiacion de Cu usando PowderCell 2.3 (Kraus y Nolze, Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin, Alemania, (1999)) con las coordenadas atomicas, grupo espacial, y parametros de celula unidad de los datos de monocristal de la forma A; vease la figura 8. El patron de difraccion de polvo de rayos X experimental de la forma A coincidfa con el patron simulado de los datos de difraccion de rayos X del monocristal. Ligeros desplazamientos en la localizacion de los picos de XRPD resultaron de pequenos cambios en los parametros de la celula unidad debido a diferencias de temperatura: el patron de difraccion de polvo de rayos X calculado se genero de los datos de monocristal que se recogieron a 150 K, mientras que el patron de polvo experimental se recogio a temperatura ambiente. Recoger datos a baja temperatura se usa tfpicamente en analisis de monocristal para mejorar la calidad de los datos.
6.6 Ejemplo de referencia 5: Cristalizacion y caracterizacion de la forma B de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina
6.6.1 Cristalizacion
(-)-O-desmetilvenlafaxina se cristalizo como la forma B de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Se preparo (-)-O- desmetilvenlafaxina segun el ejemplo 1. Se disolvieron 5,07 g de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina en 400 ml de tetrahidrofurano a 40°C. La solucion se enfrio a 25°C y se anadieron 10,6 ml HCl 2,0 M en eter dietilico. La mezcla se enfrio a 0°C y se filtro. La torta se lavo con 20 ml de THF y se seco al vado a temperatura ambiente para dar 6,09 g de la forma B de clorhidrato de 1-(2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil)ciclohexanol.
6.6.2 Caracterizacion
La forma cristalina de forma B de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina preparada segun el procedimiento anterior se caracterizo por tecnicas tales como difraccion de polvo de rayos X, calorimetna diferencial de barrido, analisis termogravimetrico, sorcion de humedad, espectroscopia infrarroja y espectroscopfa Raman, segun los parametros analfticos descritos anteriormente.
6.7 Ejemplo de referencia 6: Cristalizacion y caracterizacion de la forma C de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina
6.7.1 Cristalizacion
(-)-O-desmetilvenlafaxina se cristalizo como la forma C de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Se preparo (-)-O- desmetilvenlafaxina segun el ejemplo 1. Se mezclaron 0,18 g de (-)-O-desmetilvenlafaxina y 0,35 ml de acido clorhudrico acuoso al 37% en peso a 60°C durante 1 h. La mezcla se enfrio a 0°C, se filtro y se lavo con acetato de etilo. El solido se seco al vacfo a temperatura ambiente para dar 0,22 g de clorhidrato de 1-(2-(dimetilamino)-1-(4- hidroxifenil)etil)ciclohexanol.
6.7.2 Caracterizacion
La forma cristalina de forma C de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina preparada segun el procedimiento anterior se caracterizo por tecnicas tales como difraccion de polvo de rayos X, calorimetna diferencial de barrido, analisis termogravimetrico, sorcion de humedad, espectroscopia infrarroja y espectroscopia Raman, segun los parametros analfticos descritos anteriormente.
6.8 Ejemplo de referencia 7: Cristalizacion y caracterizacion de la forma D de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina
6.8.1 Cristalizacion
(-)-O-desmetilvenlafaxina se cristalizo como la forma D de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Se preparo (-)-O- desmetilvenlafaxina segun el ejemplo 1. Se peso forma A (42,8 mg) de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina,
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obtenida como se describe en el ejemplo 4, en un vial, y se anadieron 0,5 ml de IPA. La muestra se sonico, y se volvio muy espesa. Los solidos se aislaron por filtracion al vado, y la muestra se seco al aire en una campana. Despues de un dfa de secado, la muestra se almaceno en condiciones ambientales durante cuatro dfas, punto en el que se realizo el analisis por XRPD.
6.8.2 Caracterizacion
La forma cristalina de forma D de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina preparada segun el procedimiento anterior se caracterizo por tecnicas tales como difraccion de polvo de rayos X, calorimetna diferencial de barrido, y analisis termogravimetrico, segun los parametros analfticos descritos anteriormente.
6.9 Ejemplo de referencia 8: Cristalizacion y caracterizacion de la forma E de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina
6.9.1 Cristalizacion
(-)-O-desmetilvenlafaxina se cristalizo como la forma E de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Se preparo (-)-O- desmetilvenlafaxina segun el ejemplo 1. Se anadieron 0,35 ml de acido clorlddrico acuoso al 37% en peso a 5,0 g de (-)-O-desmetilvenlafaxina en 25 ml de metanol. La solucion resultante se agito a 25°C durante 20 minutos. La solucion de metanol/acido clorlddrico se anadio con agitacion a 300 ml de metil tert-butil eter a 25°C. Despues de la adicion de la solucion de metanol/acido clorhudrico la mezcla se agito a 25°C durante 2 horas y despues el solido se recogio por filtracion y se lavo con 20 ml de MTBE. El solido se seco a temperatura ambiente para dar 5,4 g de la forma E de clorhidrato de 1-(2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil)ciclohexanol.
6.9.2 Caracterizacion
La forma cristalina de forma E de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina preparada segun el procedimiento anterior se caracterizo por tecnicas tales como difraccion de polvo de rayos X, calorimetna diferencial de barrido, analisis termogravimetrico, sorcion de humedad, espectroscopia infrarroja y espectroscopfa Raman, segun los parametros analfticos descritos anteriormente.
6.10 Ejemplo de referencia 9: Cristalizacion y caracterizacion de la forma F de la sal HCl de (-)-O- desmetilvenlafaxina
6.10.1 Cristalizacion
Se peso forma A de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina (19,47 mg) en un vial, y se anadieron 3 ml de acetato de etilo. Despues de la sonicacion permanecieron solidos. La muestra se coloco en una placa calefactora ajustada a 75°C, y se agito usando un agitador magnetico ajustado a 350 rpm. Despues de aproximadamente 2,5 horas de agitacion a 75°C, la muestra se filtro con una jeringa en un vial de 1 dracma, templado. (Antes de la filtracion, el filtro, jeringa y vial se calentaron en la placa calefactora con la muestra). La muestra se tapo, se dejo en la encimera y se dejo enfriar a temperatura ambiente. La muestra se filtro al vado y se analizo como forma F.
6.10.2 Caracterizacion
La forma cristalina de forma F de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina preparada segun el procedimiento anterior se caracterizo por tecnicas tales como difraccion de polvo de rayos X, calorimetna diferencial de barrido, analisis termogravimetrico, sorcion de humedad, espectroscopia infrarroja y espectroscopia Raman, segun los parametros analfticos descritos anteriormente.
6.10.2.1 Datos de difraccion de rayos X de monocristal de la forma F
Se prepararon cristales de la forma F de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina adecuados para difraccion de rayos X de monocristal por una tecnica de difusion de vapor. Se anadieron tres mililitros de 2-butanona a 7,71 mg de forma A, obtenida como se ha descrito anteriormente. No todos los solidos se disolvieron. La muestra se filtro a un vial de 1 dracma. El vial se coloco en un vial de centelleo de 20 ml que contema tolueno. El vial mas grande se tapo despues, y la muestra se dejo equilibrar. Se aislaron monocristales de la forma F, y se resolvio la estructura.
El analisis de difraccion de rayos X de monocristal se realizo usando un difractometro de tubo sellado Bruker D8 APEX II CCD con radiacion de Cu Ka (A = 1,54178 A). La recogida de datos, indexacion, y refinamientos celulares iniciales se llevaron todos a cabo usando el software APEX II (Bruker AXS, Inc., Madison, WI; EE UU (2005)). La integracion de estructuras y refinamientos celulares finales se hicieron usando el software SAINT (v. 6.45A, Bruker AXS, Inc., Madison, WI; eE UU (2003)). El grupo espacial se determino por el programa XPREP (ShELXTL v. 6.12 Bruker AXS, Inc., Madison, WI; EE UU). Se aplico una correccion de la absorcion empftica usando SADABS (Blessing, Acta Cryst., A51:33 (1995)). La estructura se resolvio por metodos directos usando SHELXS-97 (Sheldrick, Universidad de Gotinga, Alemania, (1997)). Los refinamientos se realizaron en un PC usando SHELXTL
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(v. 6.12, Bruker AXS, Inc., Madison, WI, EE UU). La configuracion absoluta de la molecula de (-)-O- desmetilvenlafaxina se dedujo evaluando el factor Flack (Flack y Bemardinelli, Acta Cryst., A55: 908 (1999), y J. Appl. Cryst., 33:1143 (2000)). Los detalles de la recogida de datos y parametros de estructura se muestran en la tabla 2.
Se muestra un dibujo ORTEP de la unidad asimetrica de la solucion de la estructura del monocristal de la forma cristalina forma F de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina en la figura 37 (ORTEP-3 para Windows, v. 1.05. Farrugia, J. Appl. Cryst, 30:565 (1997)). La unidad asimetrica mostrada contiene un cation (-)-O-desmetilvenlafaxina, un anion cloruro y una molecula de agua.
Tabla 2. Datos de cristal y parametros de recogida de datos de la forma F de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina
Formula empmca Peso de la formula Temperatura, K Longitud de onda Sistema cristalino Grupo espacial
Dimensiones de la celula unidad
Volumen
Z
Densidad (calculada)
Coeficiente de absorcion F(000)
Tamano del cristal
Intervalo theta para recogida de datos Intervalos de indices Reflexiones recogidas Reflexiones independientes Finalizacion a theta = 65,77° Correccion de absorcion Max. y min de transmision Metodo de refinamiento Datos/restricciones/parametros Bondad de ajuste en F2 indices R finales [l>2.0 sigma(l)] indices R (todos los datos)
Parametro de estructura absoluta Mayor diferencia de pico y agujero
C16H28ClNO3 317,85
173(2) K 1,54178 A
Monoclmico
P2 (1) a = 9,2881(2) A;
a = 90°;
b = 6,8185(2) A;
P = 92,580(1)°;
c = 13,9085(3) A; 879,95(4) A3
Y = 90°
2
1,200 Mg/m3 1,996 mm"1 344
0,43 x 0,25 x 0,18 mm3 de 8,07 a 65,77°
-10<=h<=10, -6<=k<=6, -16<=l<=15 3464
1722 [R(int) = 0,0131]
76,1°
Semiempmca a partir de equivalentes 0,7152 y 0,4807
Mmimos cuadrados de matriz entera en F2
1722/1/194
1,034
R1 = 0,0265, wR2 = 0,0714 R1 = 0,0268, wR2 = 0,0716 0,034(13)
0,129 y -0,185 e.A3
Se genero un patron de difraccion de polvo de rayos X simulado para radiacion de Cu usando PowderCell 2.3 (Kraus y Nolze, Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin, Alemania, (1999)) y las coordenadas atomicas, grupo espacial, y parametros de celula unidad de los datos de monocristal de la forma F; vease la figura 33. El patron de difraccion de polvo de rayos X experimental de la forma F coincidfa con el patron simulado de los datos de difraccion de rayos X del monocristal. Las diferencias en intensidades pueden haber resultado de orientacion preferida. La orientacion preferida es la tendencia de los cristales, habitualmente placas o agujas, para alinearse de una manera no aleatoria. La orientacion preferida afecta intensidades de pico en patrones de difraccion de polvo de rayos X. Pueden haber resultado ligeros desplazamientos en la localizacion de los picos de diferencias en la temperatura experimental: el patron de polvo experimental se recogio a temperatura ambiente mientras que los datos de monocristal se recogieron a 173 K. Ciertas muestras de la forma F que se aislaron como mezclas ffsicas con la forma A mostraron picos caractensticos de la forma A en el patron de xRpD, que no estaban presentes en el patron de XRPD de la forma F simulado.
6.11 Ejemplo de referencia 10: Cristalizacion y caracterizacion de la forma G de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina
6.11.1 Cristalizacion
(-)-O-desmetilvenlafaxina se cristalizo como la forma G de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Se preparo (-)-O- desmetilvenlafaxina segun el ejemplo 1. La forma cristalina forma A de (-)-O-desmetilvenlafaxina (31,50 mg), preparada segun el ejemplo 4, se coloco en un vial de centelleo de 20 ml, que se coloco, sin tapar, en una camara de P2O5 a temperatura ambiente. Despues de tres dfas, la camara que contema la muestra se coloco en un horno a 70°C. El analisis realizado diez despues de que la muestra se colocara en el horno indico que la muestra era la forma G.
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6.11.2 Caracterizacion
La forma cristalina de forma G de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina preparada segun el procedimiento anterior se caracterizo por tecnicas tales como difraccion de polvo de rayos X, calorimetna diferencial de barrido, analisis termogravimetrico y sorcion de humedad, segun los parametros analfticos descritos anteriormente.
6.12 Ejemplo de referencia 11: Cristalizacion y caracterizacion de la forma H de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina
6.12.1 Cristalizacion
(-)-O-desmetilvenlafaxina se cristalizo como la forma H de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Se preparo (-)-O- desmetilvenlafaxina segun el ejemplo 1. La forma H se preparo por suspension de la forma A de la sal HCl de (-)-O- desmetilvenlafaxina en acetona en una placa calefactora ajustada a 55°C. Las muestras se agitaron en viales de medio dracma en la placa calefactora usando un agitador magnetico ajustado a 300 rpm. En cada caso, se usaron 0,5 ml de acetona. Una muestra contema 42,13 mg de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina, y se hizo una suspension durante tres dfas antes del aislamiento de la forma H. Una segunda muestra se filtro despues de un dfa, y contema 48,13 mg de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Una tercera muestra, en suspension durante un tiempo no especificado, contema 41,91 mg de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Los solidos asf obtenidos se caracterizaron como la forma cristalina forma H de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina.
6.12.2 Caracterizacion
La forma cristalina de forma H de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina preparada segun el procedimiento anterior se caracterizo por tecnicas tales como difraccion de polvo de rayos X, calorimetna diferencial de barrido, y analisis termogravimetrico, segun los parametros analfticos descritos anteriormente.
6.13 Ejemplo de referencia 12: Cristalizacion y caracterizacion de la forma I de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina
6.13.1 Cristalizacion
(-)-O-desmetilvenlafaxina se cristalizo como la forma I de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Se preparo (-)-O- desmetilvenlafaxina segun el ejemplo 1. La forma I se precipito de isopropanol. Una muestra se preparo disolviendo
46.01 mg de forma A de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina en 0,5 ml de isopropanol usando sonicacion. La muestra se preparo en un vial de 1 dracma. Se observo precipitacion despues de aproximadamente 10-15 minutos. Los solidos se aislaron por filtracion al vado. La segunda muestra se preparo usando el procedimiento descrito para la primera muestra, excepto que se disolvieron 25,86 mg de forma A de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Se observo precipitacion para esta segunda muestra despues de aproximadamente diez minutos. Despues de la smtesis, los solidos se aislaron y caracterizaron como la forma cristalina forma I de la sal HCl de (-)-O- desmetilvenlafaxina.
6.13.2 Caracterizacion
La forma cristalina de forma I de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina preparada segun el procedimiento anterior se caracterizo por tecnicas tales como difraccion de polvo de rayos X, calorimetna diferencial de barrido, y analisis termogravimetrico, segun los parametros analfticos descritos anteriormente.
6.14 Ejemplo de referencia 13: Cristalizacion y caracterizacion de la forma J de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina
6.14.1 Cristalizacion
(-)-O-desmetilvenlafaxina se cristalizo como la forma J de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Se preparo (-)-O- desmetilvenlafaxina segun el ejemplo 1. La forma J de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina se preparo por suspension de la forma A en acetonitrilo durante aproximadamente un dfa en una placa calefactora ajustada a 55°C. Se peso forma A de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina (43,66 mg) en un vial de 1 dracma, y se anadieron 0,5 ml de acetonitrilo. Permanecieron solidos despues de la sonicacion. La muestra se agito en la placa calefactora usando un agitador magnetico ajustado a 300 rpm. Despues de un dfa, el solvente se decanto. Los solidos asf obtenidos se caracterizaron como la forma cristalina forma J de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina.
6.14.2 Caracterizacion
La forma cristalina de forma J de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina preparada segun el procedimiento anterior se caracterizo por tecnicas tales como difraccion de polvo de rayos X, y espectroscopfa de RMN, segun los
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6.15 Ejemplo de referencia 14: Cristalizacion y caracterizacion de la forma K de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina
6.15.1 Cristalizacion
(-)-O-desmetilvenlafaxina se cristalizo como la forma K de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Se preparo (-)-O- desmetilvenlafaxina segun el ejemplo 1. La forma K de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina se preparo de un experimento de difusion de vapor usando etanol como el solvente y acetona como el antisolvente. La muestra se preparo anadiendo 0,3 ml de etanol a 22,20 mg de forma A de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. La muestra se disolvio y se filtro en un vial de 1 dracma. El vial se coloco en un vial de centelleo de 20 ml que contema acetona. El vial mayor se tapo despues, y la muestra se dejo equilibrar. Se aislaron monocristales de este experimento. Los cristales asf obtenidos se caracterizaron como la forma cristalina forma K de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina.
6.15.2 Caracterizacion
La forma cristalina de forma K de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina preparada segun el procedimiento anterior se caracterizo por tecnicas tales como difraccion de polvo de rayos X, y difraccion de rayos X de monocristal, segun los parametros analfticos descritos anteriormente.
6.15.2.1 Datos de difraccion de rayos X de monocristal de la forma K
Se prepararon cristales de la forma K de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina adecuados para difraccion de rayos X de monocristal por la tecnica descrita anteriormente. El analisis de difraccion de rayos X de monocristal se realizo usando un difractometro de tubo sellado Bruker D8 APEX II CCD con radiacion de Cu Ka (A = 1,54178 A). La recogida de datos, indexacion, y refinamientos celulares iniciales se llevaron todos a cabo usando el software APEX II (Bruker AXS, Inc., Madison, WI; EE UU (2005)). La integracion de estructuras y refinamientos celulares finales se hicieron usando el software SAINT (v. 6.45A, Bruker AXS, Inc., Madison, WI; eE UU (2003)). El grupo espacial se determino por el programa XPREP (SHELXTL v. 6.12 Bruker AXS, Inc., Madison, WI; Ee UU). Se aplico una correccion de la absorcion emprnca usando SADABS (Blessing, Acta Cryst., A51:33 (1995)). La estructura se resolvio por metodos directos usando SHELXS-97 (Sheldrick, Universidad de Gotinga, Alemania, (1997)). Los refinamientos se realizaron en un PC usando SHeLxTL (v. 6.12, Bruker AXS, Inc., Madison, WI, EE uU). La configuracion absoluta de la molecula de (-)-O-desmetilvenlafaxina se dedujo evaluando el factor Flack (Flack y Bernardinelli, Acta Cryst., A55: 908 (1999), y J. Appl. Cryst., 33:1143 (2000)). Los detalles de la recogida de datos y parametros de estructura se muestran en la tabla 3.
El contenido completo de la unidad asimetrica de la estructura cristalina de la forma K incluye dos cationes (-)-O- desmetilvenlafaxina, dos cationes cloruro y una molecula de etanol, parcialmente ocupado muy desordenada. Puesto que la molecula de etanol no esta completamente ocupada, la forma K se denomina un solvato parcial de etanol
Tabla 3. Datos de cristal y parametros de recogida de datos de la forma K de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina
Formula emprnca
C16H26ClNO20,14(C2HaO)
Peso de la formula
306,33
Temperatura, K
173(2) K
Longitud de onda
1,54178 A
Sistema cristalino
Monoclmico
Grupo espacial
C2
Dimensiones de la celula unidad
a = 30,056(3) A; a = 90°;
b = 7,7375(8) A; P = 134,502(4)°
c = 21,208(4) A; Y = 90°
Volumen
3517,7(8) A3
Z
8
Densidad (calculada)
1,157 Mg/m3
Coeficiente de absorcion
1,994 mm"1
F(000)
1322
Tamano del cristal
0,53 x 0,08 x 0,06 mm3
Intervalo theta para recogida de datos
de 7,37 a 44,67°
Intervalos de indices
-27<=h<=25, -7<=k<=7, -19< =l<=19
Reflexiones recogidas
2985
Reflexiones independientes
2063 [R(int) = 0,0413]
Finalizacion a theta = 44,67°
92,1°
correccion de absorcion Semiempmca a partir de equivalentes
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Max. y min de transmision Metodo de refinamiento Datos/restricciones/parametros Bondad de ajuste en F2 hdices R finales [l>2.0 sigma(l)] hdices R (todos los datos) Parametro de estructura absoluta Mayor diferencia de pico y agujero
0,8923 y 0,4256
Mmimos cuadrados de matriz entera en F2 2063/2/378 1,060
R1 = 0,0518, wR2 = 0,1391 R1 = 0,0800, wR2 = 0,1571 0,01(4)
0,464 y -0,545 e.A3
Se genero un patron de difraccion de polvo de rayos X simulado para radiacion de Cu usando PowderCell 2.3 (Kraus y Nolze, Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin, Alemania, (1999)) y las coordenadas atomicas, grupo espacial, y parametros de celula unidad de los datos de monocristal de la forma K; vease la figura 50. El patron de difraccion de polvo de rayos X experimental de la forma K coincidfa con el patron simulado de los datos de difraccion de rayos X del monocristal. Las diferencias en intensidades pueden haber resultado de orientacion preferida. Ligeros desplazamientos en la localizacion de los picos pueden haber resultado de diferencias en la temperatura experimental: el patron de polvo experimental se recogio a temperatura ambiente mientras que los datos de monocristal se recogieron a 173 K.
6.16 Ejemplo de referencia 15: Cristalizacion y caracterizacion de la forma L de la sal clorhidrato de (-)-O- desmetilvenlafaxina
6.16.1 Cristalizacion
(-)-O-desmetilvenlafaxina se cristalizo como la forma L de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Se preparo (-)-O- desmetilvenlafaxina segun el ejemplo 1. La forma L se preparo a partir de una suspension a temperatura ambiente prolongada en 2-metil-tetrahidrofurano. La muestra se preparo anadiendo 20 ml de 2-metil-tetrahidrofurano a 38,75 mg de forma A de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Se uso un vial de centelleo de 20 ml para el experimento, y el 2-metil-tetrahidrofurano se anadio lentamente. Estaban presentes solidos despues de la adicion del solvente, y la muestra se tapo y se coloco en una rueda giratoria a temperatura ambiente. Despues de 97 dfas en la rueda, la muestra de forma L se retiro, se filtro al vado y se sometio a analisis. Los solidos asf obtenidos se caracterizaron como la forma cristalina forma L de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina.
6.16.2 Caracterizacion
La forma cristalina de forma L de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina preparada segun el procedimiento anterior se caracterizo por tecnicas tales como difraccion de polvo de rayos X, calorimetna diferencial de barrido, analisis termogravimetrico y espectroscopfa de RMN, segun los parametros analtticos descritos anteriormente. Entre aproximadamente 0,13 y 0,14 moles de 2-metil-tetrahidrofurano por mol de sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina estaban presentes en una muestra de la forma L, observado usando espectroscopfa de RMN.
6.17 Ejemplo de referencia 16: Preparacion y caracterizacion de una forma de solvato desolvatada de una sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina
6.17.1 Preparacion
La forma C de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina se preparo como se ha descrito anteriormente. La forma C se calento a 100°C en un horno de TGA, segun el procedimiento descrito anteriormente, y se observo una perdida de peso del 5,4%. El material se retiro del horno; el analisis confirmo que el material era un solvato desolvatado.
6.17.2 Caracterizacion
El solvato desolvatado se analizo por difraccion de polvo de rayos X. Las localizaciones de los picos en el patron de difraccion de polvo de rayos X del solvato desolvatado eran similares a las localizaciones de los picos de XRPD en el material de partida de forma C. Estos datos, junto con los datos de perdida de peso por TGA, indicaban que el solvente se elimino de la red cristalina de la forma C mientras que se manteman las caractensticas estructurales de la forma C en forma de un solvato desolvatado.
6.18 Ejemplo de referencia 17: Preparacion y caracterizacion de una forma amorfa de una sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina
6.18.1 Preparacion
Se preparo (-)-O-desmetilvenlafaxina como una forma amorfa de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina. Se preparo una solucion acuosa de la sal HCl de (-)-O-desmetilvenlafaxina, se filtro y congelo. La muestra se coloco despues al vacfo en un liofilizador y se liofilizo hasta que se elimino el solvente.
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6.18.2 Caracterizacion
El producto resultante se caracterizo por difraccion de polvo de rayos X y calorimetna diferencial de barrido modulada. Los datos de XRPD confirmaron que el material era amorfo. Basado en los datos de calorimetna diferencial de barrido modulada, la temperatura de transicion vftrea de la forma amorfa de la sal HCl de (-)-O- desmetilvenlafaxina era aproximadamente 24°C.
6.19 Ejemplo 18: Composicion de una formulacion de liberacion retrasada que comprende una sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina
Se mezclaron (-)-O-desmetilvenlafaxina HCl y Avicel dentro del granulador vertical. Se anadio Pharmacoat 606 lentamente a la mezcla. La masa humeda se seco despues en bandeja a 45°C durante 2 horas y la mezcla semiseca se paso entonces a traves de un Fitzmill usando un tamano de malla de 0109 a 2000 rpm. Las partfculas se pusieron de vuelta otra vez en el secador. Los granulos secos se cribaron a traves de una malla # 14 y lo que se retuvo en la malla # 14 se paso a traves del Fitzmill. Las partfculas molidas se mezclaron con partfculas cribadas mas finas. La formulacion premezcla se resume en la tabla 4. Usando esta premezcla, se desarrollo la formulacion final, resumida en la tabla 5.
Tabla 4. Formulacion de la premezcla
Ingrediente Cantidad (mg)

API: (-)-O-desmetilvenlafaxina HCl forma A 605

Avicel 105 60,5

Pharmacoat 606 (solucion al 8%) 11,5
Tabla 5. Formulacion final
Ingrediente Formula
Premezcla 677 mg

Estearato de magnesio 8 mg
Methocel K4M CR 60,5 mg
En otra forma de realizacion, se anadieron el API y Avicel a un granulador de alta cizalla y se mezclaron brevemente. Se anadio una suspension de Surelease gota a gota con el proceso de alta cizalla operando. La granulacion humeda se retiro del granulador de alta cizalla, se seco en un secador de lecho fluido, se mezclo con Methocel y estearato de magnesio, y se comprimio en una maquina de comprimidos adecuada.
Tabla 6. Formulacion de la premezcla
Ingrediente Cantidad (mg)

API: (-)-O-desmetilvenlafaxina HCl forma A 484

Avicel pH 102 320
Suspension de Surelease al 20% p/p (peso seco/susp seca) 80/400

Total 884
Tabla 7. Comprimidos matriz
Comprimido de 50 mg
Ingrediente
Premezcla
Estearato de magnesio Methocel K15M CR Total
Comprimido de 100 mg
Ingrediente
Premezcla
Estearato de magnesio Methocel K15M CR Total
Comprimido de 150 mg Ingrediente
Cantidad (mg)
110.5
1.5
213.0
325.0
Cantidad (mg) 221,0
3.0
276.0
500.0
Cantidad (mg)
Premezcla
331,5
Estearato de magnesio Methocel K15M CR Total
4,5 164.0 500.0
5

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma cristalina de una sal clorhidrato del compuesto estereomericamente puro de formula (I):
    imagen1
    que contiene agua y que es la forma A, en donde la proporcion molar de agua respecto a la sal clorhidrato de (-)-O-desmetilvenlafaxina de formula (I) es aproximadamente uno a uno, y la forma A que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende picos a aproximadamente 12,7, 14,5, 19,1, 21,4, 23,0, 25,5 y 27,3 ° 20 usando radiacion de CuKa.
  2. 2. La forma cristalina de la reivindicacion 1, en donde el agua esta presente en una cantidad de aproximadamente el 6% en peso.
  3. 3. La forma cristalina de la reivindicacion 1, que tiene un termograma de analisis termogravimetrico que comprende una perdida de peso de aproximadamente el 5,6% cuando se calienta desde 25°C a 110°C.
  4. 4. La forma cristalina de la reivindicacion 1, que tiene un termograma de calorimetna diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio de entre 50°C y 125°C.
  5. 5. La forma cristalina de la reivindicacion 4, en donde la temperatura de inicio es aproximadamente 93°C.
  6. 6. La forma cristalina de la reivindicacion 1, que tiene los siguientes parametros de celula unidad aproximados cuando se mide a aproximadamente 150 K; a = 6,78 A; b = 9,29 A; c = 27,65 A; a = 90°; p = 90°; y = 90°.
  7. 7. Una composicion farmaceutica que comprende la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un diluyente, excipiente o soporte farmaceuticamente aceptable.
  8. 8. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 7 para su uso en tratar, prevenir o controlar una afeccion seleccionada de depresion, dolor, ansiedad e incontinencia.
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