CN101663263A - 包含(-)-o-去甲基文拉法辛的固体形式及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含可用于治疗、预防或控制各种病症和疾病的化合物的固体形式。具体地，本发明提供了包含(－)－O－去甲基文拉法辛(包括其盐)的固体形式，所述(－)－O－去甲基文拉法辛(包括其盐)可用于治疗、预防或控制下述病症和疾病，其包括但不限于：情感障碍例如抑郁症、双相性和躁狂性精神障碍、注意力缺陷障碍、多动性注意力缺陷障碍、帕金森病、癫痫、脑功能障碍、肥胖和体重增加、失禁、痴呆以及相关的障碍。

Description

包含(-)-O-去甲基文拉法辛的固体形式及其用途
本申请主张2007年2月21日提交的美国临时申请60/902,950的权利，其全文通过引用并入本文。
1.技术领域
本发明涉及包含立体异构纯的(-)-O-去甲基文拉法辛(包括其盐)的固体形式，包含该固体形式的组合物，制备该固体形式的方法以及将其用于治疗各种疾病和/或病症的方法。
2.背景技术
每种药物化合物均具有最佳治疗血液浓度和致死浓度。化合物的生物利用度决定了药物制剂中要获得理想血液水平所需的剂量强度。如果药物可结晶成两种或多种具有不同生物相容性的晶体形式，则最佳剂量将取决于制剂中存在的晶体形式。一些药物的治疗浓度和致死浓度之间具有很小的差距。例如，氯霉素-3-棕榈酸盐(CAPP)是一种广谱抗生素，其已知可结晶成至少三种多晶型形式和一种无定形形式。最稳定的形式A已经上市。该多晶型与另一形式B之间的生物利用度差异为8的系数，因而，在由于加工和/或贮存过程中的变化而不经意地作为形式B施用时，可能会导致化合物的致命性过量。因此，管理机构如美国食品药品管理局已经开始严格控制固体剂型中的活性成分的多晶型含量。一般而言，对于以多晶型形式存在的药物，如果纯化的、热力学上优选的多晶型之外的药物上市，则该管理机构可能要求逐批监测。因此，生产和销售呈热力学最稳定的多晶型、而基本不含其它动力学上有利的多晶型的纯化药物从医学和经济角度来说都变得非常重要。
药剂的新固体形式可以促进治疗疾病的制剂的开发。例如，在制药领域已知化合物的盐的固体形式可影响例如该化合物的溶解度、溶解速率、生物利用度、化学和物理稳定性、流动性、可分馏性以及可压缩性，以及基于该化合物的药物产品的安全性和效力(参见，例如Byrn，S.R.，Pfeiffer，R.R.和Stowell，J.G.(1999)Solid-State Chemistry of Drugs，第二版，SSCI，Inc.：West Lafayette，IN)。
因此，鉴定包含化合物的盐和游离碱的具有最佳物理和化学属性的固体形式将促进该化合物作为药物的开发。有用的物理和化学属性包括：可重复制备、非吸水性、水溶性、可见光和紫外光稳定性、在温度和湿度的加速稳定性条件下的低降解速率、在异构形式之间的低异构化速率以及长期向人施用的安全性。结晶性通常是需要的，尽管在部分情况下可通过制备无定形形式来获得提高的溶解性。
O-去甲基文拉法辛，化学名为1-[2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基]环己醇，其为化合物文拉法辛的代谢产物，文拉法辛的盐酸盐目前以商品名
Figure A20088001248300081
在市场上销售。
Figure A20088001248300082
，其是文拉法辛的(+)和(-)对映异构体的外消旋混合物，可以治疗抑郁症。外消旋O-去甲基文拉法辛已作为延胡索酸盐例示于美国专利4,535,186，并作为琥珀酸盐和甲酸盐分别披露于美国专利6,673,838和7,001,920。立体异构纯的(-)-O-去甲基文拉法辛及其药学上可接受的盐已被披露于美国专利6,342,533B1、6,441,048B1和6,911,479B2。
我们通过对上述一系列属性进行评估发现并非所有包含(-)-O-去甲基文拉法辛(包括其盐)的固体形式是同等有用的。因此，本发明满足了对用于如生产和配制的包含(-)-O-去甲基文拉法辛的改良固体形式的需求。
3.发明概述
本发明提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛及其盐的新型固体形式，包括无定形形式和晶体形式，其具体可用于治疗、预防或控制疾病和病症，包括但不限于：情感障碍例如抑郁症，双相性和躁狂性精神障碍，注意力缺陷障碍，多动性注意力缺陷障碍，焦虑障碍，惊恐性障碍，社交焦虑障碍，创伤后精神紧张性障碍，月经前焦虑障碍，临界型人格障碍，纤维肌痛，广场恐怖症，强迫性神经失调，厌食症和饥饿症，肥胖症，体重增加，Gillcsde Ia Tourette综合症，Shy-Drager综合症，阿尔茨海默病，帕金森病，癫痫，发作性睡病，戒烟，药物渴求，神经介导性功能障碍，疼痛包括慢性和神经性疼痛，脑功能障碍，老年性痴呆，记忆力丧失，记忆缺失/健忘综合症；意识紊乱，昏迷，语病，Lennox综合症，孤独症，多动综合征，精神分裂症，偏头痛，肥胖和体重增加，失禁，慢性疲劳综合症，睡眠呼吸暂停，绝经期血管运动症如热潮红，通过神经元单胺摄取的抑制改善的病症，相关病症，以及在American Psychiatric Association′s Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障碍。
在某些实施方式中，所述固体形式为本发明的盐的晶体形式，包括多晶型。本发明还包括包含(-)-O-去甲基文拉法辛及其盐的含水和无水晶体形式。不希望受限于任何特定的理论，相信所述固体形式的贮存稳定性、可压缩性、堆积密度或溶解特性有利于(-)-O-去甲基文拉法辛及其盐的生产、配制和生物利用。在某些实施方式中，本发明提供了包含该固体形式的药物组合物以及将其用于治疗、预防和/或控制疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括但不限于：情感障碍例如抑郁症，双相性和躁狂性精神障碍，注意力缺陷障碍，多动性注意力缺陷障碍，焦虑障碍，惊恐性障碍，社交焦虑障碍，创伤后精神紧张性障碍，月经前焦虑障碍，临界型人格障碍，纤维肌痛，广场恐怖症，强迫性神经失调，厌食症和饥饿症，肥胖症，体重增加，Gilles de Ia Tourette综合症，Shy-Drager综合症，阿尔茨海默病，帕金森病，癫痫，发作性睡病，戒烟，药物渴求，神经介导性功能障碍，疼痛包括慢性和神经性疼痛，脑功能障碍，老年性痴呆，记忆力丧失，记忆缺失/健忘综合症；意识紊乱，昏迷，语病，Lennox综合症，孤独症，多动综合征，精神分裂症，偏头痛，肥胖和体重增加，失禁，慢性疲劳综合症，睡眠呼吸暂停，绝经期血管运动症如热潮红，通过神经元单胺摄取的抑制改善的障碍，相关的障碍，以及在Amcrican Psychiatric Association′sDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障碍。
在某些实施方式中，本发明的化合物和组合物可用于治疗、预防和/或控制上述疾病和病症，同时减少或避免不良作用，包括但不限于：持续高血压、头疼、无力、出汗、反胃、便秘、瞌睡、口干、头晕、失眠、神经质、焦虑、视觉模糊以及男性的异常射精/性高潮或阳痿。
所述固体形式由(-)-O-去甲基文拉法辛制备得到，(-)-O-去甲基文拉法辛描述于美国专利号6,342,533B1、6,441,048B1和6,911,479B2，其全文通过引用并入本文。(-)-O-去甲基文拉法辛具有如下结构(I)：
Figure A20088001248300111
在某些实施方式中，本发明提供了(-)-O-去甲基文拉法辛的结晶盐。在其它实施方式中，本发明提供了(-)-O-去甲基文拉法辛的结晶盐酸盐。在某些实施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛的结晶盐酸盐具有出人意料的优秀特性，这将在下文详细描述。在某些实施方式中，本发明提供了(-)-O-去甲基文拉法辛的盐酸盐的多晶型。在特定实施方式中，本发明提供了(-)-O-去甲基文拉法辛的盐酸盐的溶剂化物。在特定实施方式中，本发明提供了(-)-O-去甲基文拉法辛的盐酸盐的溶剂化物的多晶型。在特定实施方式中，本发明提供了(-)-O-去甲基文拉法辛的盐酸盐的水合物。在特定实施方式中，本发明提供了(-)-O-去甲基文拉法辛的盐酸盐的水合物的多晶型。在某些实施方式中，本发明提供了(-)-O-去甲基文拉法辛的无定形盐。在某些实施方式中，本发明提供了(-)-O-去甲基文拉法辛的无定形盐酸盐。
在某些实施方式中，本发明提供了包含本发明的晶体形式、结晶盐形式、盐形式的多晶型、盐形式的溶剂化物、盐形式的水合物或无定形盐形式和/或药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。在某些实施方式中，本发明进一步提供了治疗、预防和/或控制一种或多种如下疾病或病症的方法：情感障碍例如抑郁症，双相性和躁狂性精神障碍，注意力缺陷障碍，多动性注意力缺陷障碍，焦虑障碍，惊恐性障碍，社交焦虑障碍，创伤后精神紧张性障碍，月经前焦虑障碍，临界型人格障碍，纤维肌痛，广场恐怖症，强迫性神经失调，厌食症和饥饿症，肥胖症，体重增加，Gillesde Ia Tourette综合症，Shy-Drager综合症，阿尔茨海默病，帕金森病，癫痫，发作性睡病，戒烟，药物渴求，神经介导性功能障碍，疼痛，包括慢性和神经性疼痛，脑功能障碍，老年性痴呆，记忆力丧失，记忆缺失/健忘综合症；意识紊乱，昏迷，语病，Lennox综合症，孤独症，多动综合征，精神分裂症，偏头痛，肥胖和体重增加，失禁，慢性疲劳综合症，睡眠呼吸暂停，绝经期血管运动症如热潮红，通过神经元单胺摄取的抑制改善的障碍，相关的障碍，以及在American Psychiatric Association′s Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障碍，其中该方法包括向需要该种治疗、预防和/或控制的对象(例如人)施用治疗和/或预防有效量的本发明的固体形式。本发明还提供了治疗、预防和/或控制疾病和病症的方法，该疾病和病症包括但不限于：情感障碍例如抑郁症，双相性和躁狂性精神障碍，注意力缺陷障碍，多动性注意力缺陷障碍，焦虑障碍，惊恐性障碍，社交焦虑障碍，创伤后精神紧张性障碍，月经前焦虑障碍，临界型人格障碍，纤维肌痛，广场恐怖症，强迫性神经失调，厌食症和饥饿症，肥胖症，体重增加，Gilles de Ia Tourette综合症，Shy-Drager综合症，阿尔茨海默病，帕金森病，癫痫，发作性睡病，戒烟，药物渴求，神经介导性功能障碍，疼痛，包括慢性和神经性疼痛，脑功能障碍，老年性痴呆，记忆力丧失，记忆缺失/健忘综合症；意识紊乱，昏迷，语病，Lennox综合症，孤独症，多动综合征，精神分裂症，偏头痛，肥胖和体重增加，失禁，慢性疲劳综合症，睡眠呼吸暂停，绝经期血管运动症如热潮红，通过神经元单胺摄取的抑制改善的障碍，相关的障碍，以及在American PsychiatricAssociation′s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障碍，其包括向需要该种治疗、预防和/或控制的对象(例如人)施用治疗和/或预防有效量的本发明的固体形式。
在某些实施方式中，本发明提供了制备、分离和/或鉴定本发明的固体形式的方法。
在某些实施方式中，本发明的新型固体形式可用作制备兽用或人用制剂中的活性药物成分。在某些实施方式中，本发明包括这些固体形式作为最终药物产品的用途。在某些实施方式中，本发明的所述固体形式，包括晶体形式、无定形形式和最终药物产品，可用于例如治疗、预防或控制上述疾病和病症。
4.附图的简要说明
图1提供了包含A型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的热解重量分析热谱图。
图2提供了包含A型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的差示扫描量热法热谱图。
图3提供了包含A型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的X射线粉末衍射图型。
图4提供了包含A型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的红外线光谱。
图5提供了包含A型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的拉曼光谱。
图6提供了包含A型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的吸湿等温线。
图7提供了通过在包含A型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本上进行单晶X射线衍射获得的A型晶体结构的不对称单元。
图8提供了从包含A型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本上获得的单晶X射线衍射数据模拟的X射线粉末衍射图型。
图9提供了包含B型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的热解重量分析热谱图。
图10提供了包含B型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的差示扫描量热法热谱图。
图11提供了包含B型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的X射线粉末衍射图型。
图12提供了包含B型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的红外线光谱。
图13提供了包含B型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的拉曼光谱。
图14提供了包含B型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的吸湿等温线。
图15提供了包含C型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的热解重量分析热谱图。
图16提供了包含C型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的差示扫描量热法热谱图。
图17提供了包含C型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的X射线粉末衍射图型。
图18提供了包含C型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的红外线光谱。
图19提供了包含C型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的拉曼光谱。
图20提供了包含C型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的吸湿等温线。
图21提供了包含D型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的热解重量分析热谱图。
图22提供了包含D型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的差示扫描量热法热谱图。
图23提供了包含D型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的X射线粉末衍射图型。
图24提供了包含E型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的热解重量分析热谱图。
图25提供了包含E型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的差示扫描量热法热谱图。
图26提供了包含E型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的X射线粉末衍射图型。
图27提供了包含E型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的红外线光谱。
图28提供了包含E型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的拉曼光谱。
图29提供了包含E型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的吸湿等温线。
图30提供了包含F型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的热解重量分析热谱图。
图31提供了包含F型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的差示扫描量热法热谱图。
图32提供了包含F型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的X射线粉末衍射图型。
图33提供了从包含F型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本上获得的单晶X射线衍射数据模拟的X射线粉末衍射图型。
图34提供了包含F型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的红外线光谱。
图35提供了包含F型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的拉曼光谱。
图36提供了包含F型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的吸湿等温线。
图37提供了通过在包含F型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本上的单晶X射线衍射获得的F型晶体结构的不对称单元。
图38提供了包含G型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的热解重量分析热谱图。
图39提供了包含G型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的差示扫描量热法热谱图。
图40提供了包含G型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的X射线粉末衍射图型。
图41提供了包含G型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的吸湿等温线。
图42提供了包含H型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的热解重量分析热谱图。
图43提供了包含H型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的差示扫描量热法热谱图。
图44提供了包含H型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的X射线粉末衍射图型。
图45提供了包含I型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的热解重量分析热谱图。
图46提供了包含I型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的差示扫描量热法热谱图。
图47提供了包含I型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的X射线粉末衍射图型。
图48提供了包含J型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的X射线粉末衍射图型。
图49提供了包含K型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的X射线粉末衍射图型。
图50提供了从包含K型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本上获得的单晶X射线衍射数据模拟的X射线粉末衍射图型。
图51提供了包含L型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的热解重量分析热谱图。
图52提供了包含L型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的差示扫描量热法热谱图。
图53提供了包含L型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的样本的X射线粉末衍射图型。
图54提供了包含属于(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的等结构家族1的去溶剂化溶剂化物的样本的X射线粉末衍射图型。
图55提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的无定形形式的样本的热解重量分析热谱图。
图56提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的无定形形式的样本的调制差示扫描量热法热谱图。
图57提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的无定形形式的样本的X射线粉末衍射图型。
图58提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的无定形形式的样本的吸湿等温线。
5.发明的详细描述
5.1定义
此处所用的术语(-)-O-去甲基文拉法辛指化学名为(-)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基]环己醇的化合物。
此处所用的术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的相对无毒的酸(包括无机酸和有机酸)制备的盐。合适的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、二氢磷酸、乙基磺酸、富马酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、异丁酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲基磺酸、单氢碳酸、单氢磷酸、单氢硫酸、粘液酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、辛二酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸(包括对甲苯磺酸、间甲苯磺酸和邻甲苯磺酸)等(参见，例如Berge等人，J.Pharm.Sci，66：1-19(1977)；Stahl和Wermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts，Wiley VCH，(2002))。还包括其它具有酸性特征的相对无毒的化合物的盐，该化合物包括氨基酸，例如精氨酸等，以及其它化合物，例如阿司匹林、布洛芬、糖精等。特别优选的为盐酸、氢溴酸、甲磺酸以及硫酸，最优选盐酸盐。酸加成盐可通过将中性形式的化合物与足量的所需酸(纯酸或含于合适的惰性溶剂中)接触后获得。作为固体，盐可以以结晶和/或无定形变体存在。
下文描述的具体盐包括本发明的(-)-O-去甲基文拉法辛的“氢氯化盐”、“盐酸盐”和“HCl盐”。氢氯化盐、盐酸盐和HCl盐是使用盐酸形成的酸加成盐。
除非另行说明，此处所用的术语“固体形式”和相关的术语指包含(-)-O-去甲基文拉法辛的晶体形式和无定形形式，特别地包括(-)-O-去甲基文拉法辛的晶体形式和无定形形式。
此处所用的术语“结晶”和相关术语在用于描述物质、成分或产物时，表示该物质、成分或产物通过X射线衍射确定为结晶。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA，173(1990)；The United States Pharmacopeia，第23版，1843-1844(1995)。
此处所用的术语“晶体形式”和相关的术语指给定物质的各种晶体变体，包括但不限于多晶型、溶剂化物、水合物、共结晶物和其它分子复合物，以及盐、盐的溶剂化物、盐的水合物、盐的其它分子复合物，及其多晶型。物质的晶体形式可通过本领域已知的多种方法获得。该种方法包括但不限于：熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、在限定空间内(例如，在纳米微孔或毛细管中)的重结晶、在表面或样板上(例如，在聚合物上)的重结晶、在添加剂(例如，共结晶反分子)存在下的重结晶、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、慢速冷却、蒸气扩散、升华、研磨以及溶剂滴落(solvent-drop)研磨。
此处的术语“多晶型”、“多晶型形式”和相关术语指由相同分子或离子组成的两种或多种晶体形式。由于该分子或离子在晶格中的排列和构造，不同多晶型可具有不同的物理属性，例如熔解温度、熔解热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱(例如，参见Byrn，S.R.，Pfeiffer，R.R.和Stowell，J.G.(1999)Solid-State Chemistry of Drugs，第2版，SSCI，Inc.：West Lafayette，IN)。多晶型显示的物理属性上的差异影响药物学属性，例如贮存稳定性、可压缩性和密度(对于制剂和产品生产非常重要)以及溶解速率(生物相容性的重要因素)。稳定性的差异可源于化学反应性的变化(例如，差异性氧化，从而使包含一种多晶型的剂型比包含另一多晶型的剂型更快地褪色)、机械变化(例如，由于动力学有利的多晶型转化为热力学更为稳定的多晶型，片剂在贮存时碎裂)或者两者(例如，一种多晶型的片剂在高湿度下更易于崩解)。作为溶解度/溶解差异的结果，在极端的情况下，某些多晶型转变可导致效力缺失，或者在其它极端情况下，导致毒性。此外，晶体的物理属性可能对加工处理非常重要；例如，一种多晶型可能更易于形成溶剂化物或可能难以过滤和洗涤去除杂质(例如，颗粒形状和大小分布可能在多晶型之间有所不同)。
此处所用的术语“溶剂化物”和“溶剂化的”指包含溶剂的物质的晶体形式。术语“水合物”和“水合的”指所述溶剂为水时的溶剂化物。“溶剂化物的多晶型”指具体溶剂化物组合物存在多种晶体形式。类似地，“水合物的多晶型”指具体水合物组合物存在多种晶体形式。
此处所用的术语“去溶剂化的溶剂化物”指可通过从溶剂化物去除溶剂而制备的物质的晶体形式。
此处所用的术语“等结构家族”指物质的两种或多种晶体形式的组，其具有共同的结构相似性，包括在晶格内大致类似的平面间距。(对晶格更为详细的描述可参见Stout和Jensen，X-Ray Structure Determination：A PracticalGuide，MacMillan Co.，New York(1968)的第2和3章)。由于具有共同结构相似性，因此晶体形式的等结构家族的成员通常具有类似的(但不一定完全一致的)X射线粉末衍射图型。等结构家族可基于是中性分子、盐或分子复合物的物质。该组可由物质的溶剂化物(包括水合物)和去溶剂化溶剂化物晶体形式组成。晶体形式等结构家族的溶剂化成员通常在晶格中包含一种或多种溶剂分子，包括水。在晶格中的溶剂可以是在制备该晶体形式时所采用的结晶溶剂。典型的结晶溶剂包括水，以及所有的有机类别和其它实验室溶剂种类，包括但不限于：醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、羟苯基、甘油等；含羰基溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、乙酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺等；烃，例如戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等；卤化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；以及含有其它杂原子和/或官能团的实验室溶剂，例如乙腈、四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、二硫化碳、二甲亚砜、1，4-二噁烷、硝基苯、硝基家玩啊、吡啶等。
此处所用的术语“无定形的”、“无定形形式”及相关术语指所涉及的材料、物质、成分或产品通过X射线衍射确定不是结晶。物质的无定形形式可通过本领域已知的多种方法获得。所述方法包括但不限于：加热、熔融冷却、快速熔融冷却、溶剂蒸发、快速熔解蒸发、去溶剂化、升华、研磨、低温研磨和冷冻干燥。
用于表征晶体形式和无定形形式的技术包括但不限于：热解重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射(XRPD)、单晶X射线粉末衍射、振动光谱例如红外(IR)和拉曼光谱、固态NMR、光学显微术、热载台光学显微术、扫描电子显微镜术(SEM)、电子结晶学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、可溶性研究和溶解研究。
除非另行指明，此处所用的术语“约”和“大约”在修饰剂量、数量或是组合物或剂型的成分的重量百分比时，表示本领域普通技术人员认可的，可提供与该特定的剂量、数量或重量百分比同等药理作用的剂量、数量或重量百分比。特别地，术语“约”和“大约”在上下文中使用时，预期特定剂量、数量或重量百分比的15％范围内、10％范围内、5％范围内、4％范围内、3％范围内、2％范围内、1％范围内或0.5％范围内的剂量、数量或重量百分比。
除非另行指明，此处所述的术语“约”和“大约”与描述特定固体形式的数值或数值范围(例如，特定的温度或温度范围，例如描述熔融、脱水、去溶剂化或玻璃化的温度或温度范围；质量范围，例如，作为温度或湿度函数的质量变化；以例如质量或百分比表示的溶剂或水含量；或者峰位置，例如通过IR或拉曼光谱或XRPD分析时的峰位置)联用时，表示该数值或数值范围可在本领域普通技术人员认为合理的程度内变动，同时依然描述该特定的固体形式。特别地，当术语“约”和“大约”在上下文中使用时，表示该数值或数值范围可在所述数值或数值范围的20％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％内变化，且依然描述该特定的固体形式。
除非另行指明，此处所用的术语”立体异构纯的”指包含某化合物的一种立体异构体而基本没有该化合物的另一立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物基本不含该化合物的相反对映体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物基本不含该化合物的其它非对映异构体。在某些实施方式中，立体异构纯的化合物包含按重量计大于约80％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约20％的该化合物的另一立体异构体，按重量计大于约90％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约10％的该化合物的另一立体异构体，按重量计大于约95％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约5％的该化合物的另一立体异构体，按重量计大于约97％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约3％的该化合物的另一立体异构体，或者按重量计大于约99％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约1％的该化合物的另一立体异构体。
除非另行指明，此处所用的术语”光学异构纯的”指具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物。
此处用于描述化合物的术语“基本不含其(+)立体异构体”表示该化合物由相对于其光学对映体(即，其(+)立体异构体)比例明显更高的(-)立体异构体所组成。在本发明的某些实施方式中，术语“基本不含其(+)立体异构体”表示该化合物由按重量计至少约90％的它的(-)立体异构体和按重量计约10％或更少的它的(+)立体异构体所组成。在本发明的某些实施方式中，术语“基本不含其(+)立体异构体”表示该化合物由按重量计至少约95％的它的(-)立体异构体和按重量计约5％或更少的它的(+)立体异构体所组成。在某些实施方式中，术语“基本不含其(+)立体异构体”表示该化合物由按重量计至少约99％的它的(-)立体异构体和约1％或更少的它的(+)立体异构体所组成。在某些实施方式中，术语“基本不含其(+)立体异构体”表示该化合物由按重量计约100％的它的(-)立体异构体所组成。上述百分比基于组合的该化合物的立体异构体的总量。术语“基本光学纯的(-)-O-去甲基文拉法辛”、“光学纯的(-)-O-去甲基文拉法辛”和“(-)-O-去甲基文拉法辛的(-)异构体”均指基本不含其(+)立体异构体的(-)-O-去甲基文拉法辛。术语“基本光学纯的(-)-O-去甲基文拉法辛”、“光学纯的(-)-O-去甲基文拉法辛”和“(-)-O-去甲基文拉法辛的(-)异构体”均指基本不含其(+)立体异构体的(-)-O-去甲基文拉法辛。
此处所用的“纯的”结晶或无定形形式，即基本不含其它结晶或无定形形式，包含按重量计少于约10％的一种或多种其它结晶或无定形形式，按重量计少于约5％的一种或多种其它结晶或无定形形式，按重量计少于约3％的一种或多种其它结晶或无定形形式，或者按重量计少于约1％的一种或多种其它结晶或无定形形式。
除非另行说明，此处所用的“基本不含”一种化合物的组合物表示该组合物包含按重量计少于约20％、按重量计少于约10％、按重量计少于约5％、按重量计少于约3％、或按重量计少于约1％的该化合物。
除非另行指明，此处所用的术语“治疗”指根除或改善疾病或病症，或者与该疾病或病症相关的一种或多种症状。在某些实施方式中，该术语指通过向患有该疾病或病症的对象施用一种或多种预防性或治疗性药剂而使疾病或病症的扩散或恶化最小化。在一些实施方式中，该术语指在具体疾病的症状发作后，联合或不联合其它附加活性剂施用本发明的化合物。
除非另行指明，此处所用的术语“预防”指预防疾病或病症，或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。在某些实施方式中，该术语指在症状发作前联合或不联合其它附加活性剂用此处提供的化合物治疗或给药，特别是对有患此处所述的疾病或病症风险的患者。该术语包括抑制和减少具体疾病的症状。在某些实施方式中，具有疾病家族史的患者被特别作为预防性方案的候选者。此外，具有复发症状史的患者也是潜在的预防候选者。就此而言，术语“预防”可与术语“预防性治疗”互换使用。
除非另行指明，此处所用的术语“控制”指预防或减缓疾病或病症，或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。对象由预防性和/或治疗性药剂获得的有益效果通常不会导致该疾病或病症的治愈。就此而言，术语“控制”包括为了试图防止或减少具体疾病的复发而对已患有该疾病的患者进行治疗。
此处所用的术语“情感障碍”包括抑郁症、注意力缺陷障碍、多动性注意力缺陷障碍、双相性和躁狂性精神障碍等。此处所用的术语“注意力缺陷障碍”(ADD)和“多动性注意力缺陷障碍”(ADDH)或者注意力缺陷/多动性障碍(AD/HD)采用了Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，4th ed.，American Psychiatric Association(1997)(DSM-IVTM)中的可接受的含义。
此处所用的术语“治疗抑郁症的方法”指减轻抑郁症症状，该症状包括但不限于：情绪变化、感觉强烈悲伤、绝望、精神迟缓、注意力丧失、悲观忧虑、精神激动、自我贬损。身体变化也可被减轻，该变化包括失眠、厌食、体重下降、精力和欲望下降以及异常的激素昼夜节律。
此处所用的术语“治疗、预防或控制肥胖症或体重增加的方法”指减少体重，或者防止或缓解超重、体重增加或肥胖症；这些症状通常由过量消耗食物所产生。
此处所用的术语“通过抑制神经元单胺重摄取而改善的病症的治疗、预防或控制方法”指预防或减轻与异常神经元单胺水平相关的疾病状态的症状，该种症状可通过神经元单胺重摄取抑制而被减轻。可被本发明的化合物或组合物抑制重摄取的单胺包括但不限于：去甲肾上腺素(正肾上腺素)、血清素和多巴胺。可通过神经元单胺重摄取抑制治疗的病症包括但不限于：帕金森病和癫痫。
此处所用的术语“治疗、预防或控制帕金森病的方法”指预防或减轻帕金森病的症状，该症状包括但不限于：人的目的性运动能力的逐渐丧失、颤动、运动徐缓、僵硬和姿势的失调。
此处所用的术语“治疗、预防或控制脑功能障碍的方法”指预防或减轻与涉及智力缺陷的脑功能障碍有关的疾病状态，其包括但不限于：老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、记忆力丧失、记忆缺失/健忘综合症、意识紊乱、昏迷、注意力低下、语病、帕金森病、Lennox综合症、孤独症、多动综合征和精神分裂症。脑功能障碍的含义还包括由脑血管疾病引起的障碍，包括但不限于：脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化、脑静脉血栓形成、头部损伤等，而症状包括意识紊乱、老年性痴呆、昏迷、注意力低下、语病等。
此处所用的术语“强迫性神经失调”、“物质滥用”、“月经前症状”、“焦虑”、“进食障碍”和“偏头痛”与它们在本领域中已被接受的含义一致，参见，例如，DSM-IVTM。在涉及这些障碍时，术语“治疗、预防或控制方法”、“治疗方法”、“预防方法”和“控制方法”表示改善、防止或减轻与这些障碍相关的症状和/或作用。不希望受限于任何理论，这些障碍中的一些的治疗、预防或控制可涉及作为血清素摄取抑制剂的活性成分。
此处所用的术语“治疗、预防或控制失禁的方法”指预防或减轻失禁的症状，该症状包括无意识地排便或排尿、以及可由于一种或多种原因引起的粪便或尿液的淋漓或泄漏，所述原因包括但不限于病理性改变括约肌控制、认知功能的丧失、膀胱的过度膨胀、反应过度和/或无意识尿道松弛、与膀胱或神经异常相关的肌肉无力。
除非另行指明，此处所用的化合物的“治疗有效量”指在疾病或病症的治疗或控制中足以提供治疗性效果、或者足以延缓或最小化与该疾病或病症相关的一种或多种症状的化合物的量。化合物的治疗有效量指单用或联合其它治疗使用时可在疾病或病症的治疗或控制中提供治疗性效果的治疗性药剂的量。术语“治疗有效量”包括改善总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或起因、或者增强另一治疗性药剂的治疗效果的量。
除非另行指明，此处所用的化合物的“预防有效量”指足以预防疾病或病症，或者预防其复发的量。化合物的预防有效量指单用或联合其它疗法使用时可在疾病的预防中提供预防性效果的预防性药剂的量。术语“预防有效量”包括改善总体预防方法或增强另一预防性药剂的预防效果的量。
此处所用的术语“组合物”意在包括含有特定成分(在指明时具有特定的量)的产品，以及可直接或间接由特定量的特定成分的组合形成的产品。“药学上可接受的”指释剂、赋形剂和/或载体必须与制剂中其它成分相兼容，且对其受体无害。
术语“治疗和/或预防有效量”指可以引发研究人员、兽医、医生或其它临床人员所寻求的组织、系统、动物或人的生物或医学应答的，或者足以预防待治疗疾病的一种或多种症状的形成或将其减轻至一定程度的主题固体形式的量。
术语“对象”此处的定义包括动物，如哺乳动物，其包括但不限于：灵长动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在具体实施方式中，该对象为人。
在某些实施方式中，本发明提供了包括前药形式的(-)-O-去甲基文拉法辛的化合物。此处所述的化合物前药为所述化合物的结构修饰形式，其容易在生理条件下经过化学转化而提供该化合物。此外，前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法转化为所述化合物。例如，在置于具有适当的酶或化学试剂的透皮贴剂药包中时，前药可缓慢转化为化合物。在一些情况下，前药通常很有用，因为它们比所述化合物或父代药物更易于施用。例如，它们可以在通过口服施用时生物相容，而父代药物则不能。前药在药物组合物中还可比父代药物具有更高的溶解度。本领域已知多种前药衍生物，例如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的前药衍生物。前药的非限制性范例可以是作为氨基甲酸酯(“前药”)施用，但被代谢水解为苯酚(活性实体)的化合物。其它的范例包括化合物的肽基衍生物。
在某些实施方式中，本发明的化合物还可在一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，该化合物可被放射性和/或非放射性同位素(例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)、碳-13(13C)或碳-14(14C))标记。放射性标记的化合物可用作治疗性药剂例如癌症治疗药剂，研究试剂例如结合测定试剂，和诊断性药剂例如体内成像药剂。本发明化合物的所有同位素变体，不管是否具有放射性，均包含在本发明的范围内。
5.2发明的实施方式
在某些实施方式中，本发明涉及包含立体异构纯的(-)-O-去甲基文拉法辛及其盐的固体形式，包括其溶剂化形式和水合物形式，以及无定形形式，并涉及单独包含该固体形式或同时包含其它活性成分的组合物，它们在治疗、预防和/或控制疾病和病症中的使用方法，所述疾病和病症包括但不限于：情感障碍例如抑郁症、双相性和躁狂性精神障碍、注意力缺陷障碍、多动性注意力缺陷障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、社交焦虑障碍、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、临界型人格障碍、纤维肌痛、广场恐怖症、强迫性神经失调、厌食症和饥饿症、肥胖症、体重增加、Gilles de IaTourette综合症、Shy-Drager综合症、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、发作性睡病、戒烟、药物渴求、神经介导性功能障碍、疼痛、包括慢性和神经性疼痛、脑功能障碍、老年性痴呆、记忆力丧失、记忆缺失/健忘综合症；意识紊乱、昏迷、语病、Lennox综合症、孤独症、多动综合征、精神分裂症、偏头痛、肥胖和体重增加、失禁、慢性疲劳综合症、睡眠呼吸暂停、绝经期血管运动症如热潮红、通过神经元单胺摄取的抑制改善的障碍，相关的障碍，以及在American Psychiatric Association′s Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障碍。不希望受限于任何特定的理论，该国体形式的贮存稳定性、可压缩性、密度或溶解特性有利于本发明的生产、配制和生物利用。
在一个实施方式中，所述疾病或病症为情感障碍。在另一实施方式中，该疾病或病症为抑郁症。在另一实施方式中，所述疾病或病症为焦虑障碍。在另一实施方式中，所述疾病或病症为脑功能障碍。在另一实施方式中，所述疾病或病症为纤维肌痛。在另一实施方式中，所述疾病或病症为疼痛。在另一实施方式中，所述疾病或病症为神经性疼痛。
在某些实施方式中，本发明的固体形式为以适于临床和治疗剂型的物理属性(例如，稳定性、溶解性以及溶解速率)为特征的固体形式。本发明的某些固体形式以适于固体剂型生产的物理属性(例如，晶体形态、可压缩性和硬度)为特征。如此处所述和本领域所知，这样的属性可通过例如X射线衍射、显微术、IR光谱和热分析等技术进行测定。
5.2.1立体异构纯的(-)-O-去甲基文拉法辛的盐
在一个实施方式中，本发明提供了(-)-O-去甲基文拉法辛的具体药学上可接受的盐，其可用于治疗、预防或控制疾病和病症，所述疾病和病症包括但不限于：情感障碍例如抑郁症、双相性和躁狂性精神障碍、注意力缺陷障碍、多动性注意力缺陷障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、社交焦虑障碍、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、临界型人格障碍、纤维肌痛、广场恐怖症、强迫性神经失调、厌食症和饥饿症、肥胖症、体重增加、Gillesde Ia Tourette综合症、Shy-Drager综合症、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、发作性睡病、戒烟、药物渴求、神经介导性功能障碍、疼痛、包括慢性和神经性疼痛、脑功能障碍、老年性痴呆、记忆力丧失、记忆缺失/健忘综合症；意识紊乱、昏迷、语病、Lennox综合症、孤独症、多动综合征、精神分裂症、偏头痛、肥胖和体重增加、失禁、慢性疲劳综合症、睡眠呼吸暂停、绝经期血管运动症如热潮红、通过神经元单胺摄取的抑制改善的障碍、相关的障碍，以及在American Psychiatric Association′s Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障碍。
在某些实施方式中，本发明提供了立体异构纯的(-)-O-去甲基文拉法辛的盐酸盐。如上文所示，(-)-O-去甲基文拉法辛具有通式(I)：
Figure A20088001248300311
在(-)-O-去甲基文拉法辛的盐酸盐中，该酸对应于式HCl。
优选的(-)-O-去甲基文拉法辛的盐酸盐为式(II)的单盐酸盐：
Figure A20088001248300312
本发明的每种盐可由立体异构纯的(-)-O-去甲基文拉法辛的制备物或由(-)-O-去甲基文拉法辛的加成盐制备。(-)-O-去甲基文拉法辛可根据本领域技术人员公知的任意方法制备或由之得到。在优选的实施方式中，可参照在下文的实施例、在美国专利号6,342,533B1、6,441,048B1和6,911,479B2(其全文通过引用并入本文)中详细描述的方法进行制备。
在一些实施方式中，通过任意方法制备的(-)-O-去甲基文拉法辛可与合适的酸(纯酸或者溶于合适的溶剂中)接触，以获得本发明的盐。例如，(-)-O-去甲基文拉法辛可与盐酸接触，以获得本发明的盐酸盐。
在一些实施方式中，通过本领域已知的任意方法制备的(-)-O-去甲基文拉法辛加成盐可与合适的酸(纯酸或者溶于合适的溶剂中)接触，以获得本发明的盐。例如，(-)-O-去甲基文拉法辛环己基苯基羟乙酸盐可与盐酸接触，以获得本发明的盐酸盐。
如下文所示，包含(-)-O-去甲基文拉法辛的盐酸盐的某些形式显示了比包含(-)-O-去甲基文拉法辛的其它形式更为出色的稳定性、溶解性和吸湿属性。
5.2.2包含立体异构纯的(-)-O-去甲基文拉法辛及其盐的固体形式
本发明还提供了包含立体异构纯的(-)-O-去甲基文拉法辛及其盐的晶体形式，其具有用于治疗、预防或控制疾病和病症的具体功用，该疾病和病症包括但不限于：情感障碍例如抑郁症、双相性和躁狂性精神障碍、注意力缺陷障碍、多动性注意力缺陷障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、社交焦虑障碍、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、临界型人格障碍、纤维肌痛、广场恐怖症、强迫性神经失调、厌食症和饥饿症、肥胖症、体重增加、Gilles de Ia Tourette综合症、Shy-Drager综合症、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、发作性睡病、戒烟、药物渴求、神经介导性功能障碍、疼痛、包括慢性和神经性疼痛、脑功能障碍、老年性痴呆、记忆力丧失、记忆缺失/健忘综合症；意识紊乱、昏迷、语病、Lennox综合症、孤独症、多动综合征、精神分裂症、偏头痛、肥胖和体重增加、失禁、慢性疲劳综合症、睡眠呼吸暂停、绝经期血管运动症如热潮红、通过神经元单胺摄取的抑制改善的障碍、相关的障碍，以及在American Psychiatric Association′s Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障碍。在某些实施方式中，本发明的固体形式为包含上述(-)-O-去甲基文拉法辛的盐酸盐的晶体形式。
在某些实施方式中，本发明的晶体形式可由(-)-O-去甲基文拉法辛的制备物中得到。例如，可溶解(-)-O-去甲基文拉法辛的盐，然后结晶得到本发明的晶体形式。在本发明的具体实施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛的盐酸盐可从具体溶剂混合物(例如下文所述的溶剂混合物)中结晶而获得本发明的晶体形式。
在一个实施方式中，本发明提供了A型，(-)-O-去甲基文拉法辛((-)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基]环己醇盐酸盐)的盐酸盐的一种晶体形式。在具体实施方式中，A型为(-)-O-去甲基文拉法辛的单盐酸盐的晶体形式。在某些实施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的A型晶体形式的样本中具有介于该样本总质量约4％至约8％的含水量。在某些实施方式中，A型具有该样本总质量约6％的含水量，这等于每摩尔(-)-O-去甲基文拉法辛约一摩尔当量的水。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行KarlFisher滴定法检验时，A型具有以质量计约5.7％的含水量。在进一步的实施方式中，A型具有类似于图1的热解重量分析热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行热解重量分析检验时，A型在约25和约100℃之间具有该样本总质量的约5.6％的重量损失。在某些实施方式中，A型具有类似于图2的差示扫描量热法热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行差示扫描量热法检验时，A型具有起始温度约为93℃的吸热。在某些实施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的A型晶体形式在采用Cu Ka辐射时具有与图3类似的X射线粉末衍射图型。在某些实施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的A型晶体形式具有与图8类似的X射线粉末衍射图型，图8可采用从A型获得的单晶X射线衍射结构数据模拟CuKα辐射得到。在某些实施方式中，本发明的具体A型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约12.7、14.5、19.1、21.4、23.0、25.5、27.3°2θ处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的该A型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约12.7、14.5、19.1、21.4、23.0、25.5、27.3°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个位置处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的A型晶体形式既具有基于该样本总质量的约5.7％的含水量，且在使用Cu Kα辐射时在约12.7、14.5、19.1、21.4、23.0、25.5、27.3°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个位置处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在本发明的某些实施方式中，A型具有类似于图4的红外光谱。在本发明的某些实施方式中，A型具有类似于图5的拉曼光谱。在某些实施方式中，当根据能测定晶胞参数的方法(例如，单晶X射线衍射)在约150K分析时，A型具有如下大约的晶胞参数：a＝6.78
Figure A20088001248300341
；b＝9.29；c＝27.65
Figure A20088001248300343
；α＝90°；β＝90°；γ＝90°；V＝1741.39
Figure A20088001248300344
。在某些实施方式中，A型在空间群P212121中结晶。
不希望受限于特定的理论，发现(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的A型晶体形式具有出色的吸湿属性。例如，不希望受限于特定的理论，当根据此处所述的方法进行动态水汽吸附检验时，当样本的相对湿度由5％上升至90％时，A型质量的增加＜1％。此外，作为相对湿度函数的A型的质量增加是可逆的，例如，相对湿度从90％下降至5％时样本的质量损失约为1％。在某些实施方式中，此处提供的A型晶体形式具有类似于图6的吸湿等温线。
此外，不希望受限于特定的理论，发现(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的A型晶体形式还具有出色的稳定性。
(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的A型可在此处教导的基础上通过对本领域技术人员显而易见的制备A型的方法制备得到。在某些实施方式中，A型可通过将(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐从包含一种或多种溶剂的溶剂系统中结晶制备得到，该溶剂例如但不限于水、丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、庚烷、己烷甲苯及其混合物。在某些实施方式中，A型可通过，例如溶剂介导的和/或水介导的形式转化程序，从(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的另一晶体或无定形形式经晶体形式转化得到。
在另一实施方式中，本发明提供了B型，一种在晶格中含有溶剂四氢呋喃(THF)的(-)-O-去甲基文拉法辛单盐酸盐的晶体形式。在某些实施方式中，THF以大约每摩尔(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐0.25摩尔当量THF的比例存在。从质量来看，这等于THF含量约为B型样本总质量的6％。在某些实施方式中，B型中THF的含量在B型样本总质量的约4％至约8％范围内。在某些实施方式中，B型具有类似于图9的热解重量分析热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行热解重量分析检验时，B型在约25和约180℃之间具有该样本总质量的约5.7％的重量损失。在某些实施方式中，B型晶体形式具有类似于图10的差示扫描量热法热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行差示扫描量热法检验时，B型具有起始温度约为176℃的吸热和起始温度约为199℃的另一次吸热。在某些实施方式中，B型在峰温度为约160℃下具有额外的吸热。在某些实施方式中，B型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式在采用Cu Kα辐射时具有与图11类似的X射线粉末衍射图型。在某些实施方式中，本发明的B型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约13.1、14.7、18.8、21.1、24.2、26.3、29.4°2θ处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，在使用Cu Kα辐射时，本发明B型晶体形式在约13.1、14.7、18.8、21.1、24.2、26.3、29.4°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个位置处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的B型晶体形式既具有基于该样本总质量的约6％的THF含量，且在使用Cu Kα辐射时在约13.1、14.7、18.8、21.1、24.2、26.3、29.4°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个位置处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，B型具有类似于图12的红外光谱。在某些实施方式中，B型具有类似于图13的拉曼光谱。在某些实施方式中，B型具有类似于图14的动态水汽吸附等温线。在某些实施方式中，当根据此处所述的方法进行动态水汽吸附检验时，当样本的相对湿度由5％上升至95％时，B型显示了约25％的质量增加，随后当相对湿度由95％下降至5％时，显示了约26％的质量损失。
B型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐可在此处教导的基础上通过对本领域技术人员显而易见的制备B型的方法制备得到。在某些实施方式中，B型可通过从(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的THF溶液中结晶制备得到。
在另一实施方式中，本发明提供了C型，一种在晶格中含有溶剂乙酸乙酯、乙醚和水中的一种或多种的(-)-O-去甲基文拉法辛单盐酸盐的晶体形式。在具体实施方式中，乙酸乙酯以大约每摩尔(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐0.2摩尔当量乙酸乙酯的比例存在。从质量来看，这等于乙酸乙酯含量约为C型样本总质量的约6％的。在具体实施方式中，乙醚以大约每摩尔(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐0.2摩尔当量乙醚的比例存在。从质量来看，这等于乙醚含量约为C型样本总质量的5％。在具体实施方式中，C型中的乙酸乙酯、乙醚和水的合并含量在C型样本总质量的约3％至约8％范围内。在某些实施方式中，C型具有类似于图15的热解重量分析热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行热解重量分析检验时，C型在约25和约110℃之间具有该样本总质量的约5.1％的重量损失。在某些实施方式中，C型晶体形式具有类似于图16的差示扫描量热法热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行差示扫描量热法检验时，C型具有起始温度约为84℃的吸热，峰温度约为136℃的另一次吸热，和起始温度约为167℃的另一次吸热。在某些实施方式中，C型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式在采用Cu Kα辐射时具有与图17类似的X射线粉末衍射图型。本发明具体C型晶体形式在使用α辐射时在约5.8、11.7、14.7、18.8、21.0、21.2°2θ处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的C型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约5.8、11.7、14.7、18.8、21.0、21.2°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的C型晶体形式既具有基于该样本总质量约3％和约8％范围内的乙酸乙酯、乙醚和水和合并含量，且在使用Cu Kα辐射时在约5.8、11.7、14.7、18.8、21.0、21.2°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，C型晶体形式具有类似于图182的红外光谱。在某些实施方式中，本发明的C型晶体形式具有类似于图19的拉曼光谱。在本发明的某些实施方式中，C型具有类似于图20的动态水汽吸附等温线。在某些实施方式中，当根据此处所述的方法进行动态水汽吸附检验时，当样本的相对湿度由5％上升至95％时，C型显示了约27％的质量增加，随后当相对湿度由95％下降至5％时，显示了约27％的质量损失。
C型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐可在此处教导的基础上通过对本领域技术人员显而易见的制备C型的方法制备得到。在某些实施方式中，C型可通过从(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐在乙酸乙酯、乙醚、水、两种或多种这些溶剂的混合物的溶液中结晶制备得到。
在另一实施方式中，本发明提供了D型，一种在晶格中含有异丙醇(IPA)和/或水的(-)-O-去甲基文拉法辛单盐酸盐的晶体形式。在本发明的一个实施方式中，D型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式的样本中具有介于该样本总量的约2％和约8％范围内的IPA和水组合含量。在某些实施方式中，D型具有类似于图21的热解重量分析热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行热解重量分析检验时，D型在约25和约150℃之间具有该样本总质量的约5.6％的重量损失。在某些实施方式中，D型晶体形式具有类似于图22的差示扫描量热法热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行差示扫描量热法检验时，D型具有起始温度约为85℃的吸热。在某些实施方式中，D型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式在采用Cu Kα辐射时具有与图23类似的X射线粉末衍射图型。本发明具体的D型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约2.4、5.7、6.0、15.9、19.1、19.8、20.3°2θ处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的该D型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约2.4、5.7、6.0、15.9、19.1、19.8、20.3°20处的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个位置处具有主要的X射线粉末衍射峰。在某些实施方式中，本发明的D型晶体形式既具有基于该样本总质量的约2％和约8％范围内的IPA和水组合含量，且在使用Cu Kα辐射时在约2.4、5.7、6.0、15.9、19.1、19.8、20.3°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个位置处具有主要的X射线粉末衍射峰。
D型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐可在此处教导的基础上通过对本领域技术人员显而易见的制备D型的方法制备得到。在某些实施方式中，D型可通过从(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的IPA溶液中结晶制备得到。
在一个实施方式中，本发明提供了E型，一种在晶格中含有叔丁醚(MTBE)和/或水的(-)-O-去甲基文拉法辛单盐酸盐的晶体形式。在本发明的一个实施方式中，E型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式的样本中具有介于该样本总量的约4％和约10％范围内的MTBE和水组合含量。在某些实施方式中，E型晶体形式具有该样本总量的约6％的MTBE含量，这等于每摩尔(-)-O-去甲基文拉法辛约0.2摩尔当量的MTBE。在某些实施方式中，E型具有类似于图24的热解重量分析热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行热解重量分析检验时，E型在约25和约180℃之间具有该样本总质量的约5.9％的重量损失。在某些实施方式中，E型具有类似于图25的差示扫描量热法热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行差示扫描量热法检验时，E型具有起始温度约为93℃的吸热，随后为起始温度约为167℃的吸热。在某些实施方式中，E型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式在采用Cu Kα辐射时具有与图26类似的X射线粉末衍射图型。本发明的具体E型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约5.8、11.9、13.0、14.4、18.5、20.9°2θ处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的E型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约5.8、11.9、13.0、14.4、18.5、20.9°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射峰。在某些实施方式中，本发明的E型晶体形式既具有基于该样本总质量的约4％和约10％范围内的溶剂含量，且在使用CuKα辐射时在约5.8、11.9、13.0、14.4、18.5、20.9°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射峰。在某些实施方式中，本发明的E型晶体形式具有类似于图27的红外光谱。在某些实施方式中，本发明的E型晶体形式具有类似于图28的拉曼光谱。在本发明的某些实施方式中，E型具有类似于图29的动态水汽吸附等温线。在某些实施方式中，当根据此处所述的方法进行动态水汽吸附检验时，当样本的相对湿度由5％上升至95％时，E型显示了约4.7％的净质量增加，随后当相对湿度由95％下降至5％时，显示了约5.8％的质量损失。
E型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐可在此处教导的基础上通过对本领域技术人员显而易见的制备E型的方法制备得到。在某些实施方式中，E型可通过将包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的固体形式溶解于溶剂或包含例如甲醇和水的溶剂混合物中，然后通过添加如甲基叔丁醚等抗溶剂引起结晶来制备。
在一个实施方式中，本发明提供了F型，(-)-O-去甲基文拉法辛单盐酸盐的水合物晶体形式。在本发明的一个实施方式中，F型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式的样本中具有介于该样本总量的约4％和约8％范围内的水含量。在某些实施方式中，该F型晶体形式具有该样本总量的约6％的水含量，这等于每摩尔(-)-O-去甲基文拉法辛约一摩尔当量的水。在本发明的某些实施方式中，F型具有类似于图30的热解重量分析热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行热解重量分析检验时，F型在约25和约125℃之间具有对应该样本总质量的约5.8％的重量损失。在本发明的某些实施方式中，F型具有类似于图31的差示扫描量热法热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行差示扫描量热法检验时，F型具有起始温度约为89℃的吸热。在某些实施方式中，F型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式具有与图32类似的X射线粉末衍射图型。在某些实施方式中，F型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式具有与图33类似的X射线粉末衍射图型，图33可采用从F型获得的单晶X射线衍射结构数据模拟Cu Kα辐射得到。本发明的具体F型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约14.4、16.0、17.4、19.0、25.5、26.8°2θ处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的F型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约14.4、16.0、17.4、19.0、25.5、26.8°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射峰。在某些实施方式中，本发明的F型晶体形式既具有基于该样本总质量的约6％的含水量，且在使用CuKα辐射时在约14.4、16.0、17.4、19.0、25.5、26.8°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射峰。在某些实施方式中，本发明的F型晶体形式具有类似于图34的红外光谱。在某些实施方式中，本发明的F型晶体形式具有类似于图35的拉曼光谱。在本发明的某些实施方式中，F型具有类似于图36的动态水汽吸附等温线。在某些实施方式中，当根据此处所述的方法进行动态水汽吸附检验时，当样本的相对湿度由5％上升至95％时，F型显示了约32％的质量增加，随后当相对湿度由95％下降至5％时，显示了约33％的质量损失。在某些实施方式中，当根据能测定晶胞参数的方法(例如，单晶X射线衍射)在约173K分析时，F型具有如下大约的晶胞参数：a＝9.29
Figure A20088001248300411
；b＝6.82
Figure A20088001248300412
；c＝13.91
Figure A20088001248300413
；α＝90°；β＝92.58°；γ＝90°；V＝879.95。在某些实施方式中，F型在空间群P21中结晶。
F型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐可在此处教导的基础上通过对本领域技术人员显而易见的制备F型的方法制备得到。在某些实施方式中，F型可通过将包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的固体形式溶解于包含例如甲醇和水的溶剂混合物中，然后通过添加如甲基叔丁醚等抗溶剂引起结晶来制备。
在一个实施方式中，本发明提供了G型，(-)-O-去甲基文拉法辛单盐酸盐的晶体形式。在本发明的一个实施方式中，G型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式的样本中具有介于该样本总量的0％和6％范围内的水含量。在某些实施方式中，G型晶体形式具有该样本总量的约3％的水含量，这等于每摩尔(-)-O-去甲基文拉法辛约半摩尔当量的水。在某些实施方式中，G型具有类似于图38的热解重量分析热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行热解重量分析检验时，G型在约25和约125℃之间具有对应该样本总质量的约3.0％的重量损失。在某些实施方式中，G型具有类似于图39的差示扫描量热法热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行差示扫描量热法检验时，G型具有起始温度约为91℃的吸热。在某些实施方式中，G型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式在采用CuKα辐射时具有与图40类似的X射线粉末衍射图型。本发明具体G型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约12.6、15.1、16.7、18.8、21.0、25.3°2θ处具有特征X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的G型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约12.6、15.1、16.7、18.8、21.0、25.3°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射峰。在某些实施方式中，本发明的G型晶体形式既具有基于该样本总质量的约0至6％的含水量，且在使用Cu Kα辐射时在约12.6、15.1、16.7、18.8、21.0、25.3°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在本发明的某些实施方式中，G型具有类似于图41的动态水汽吸附等温线。在某些实施方式中，当根据此处所述的方法进行动态水汽吸附检验时，当样本的相对湿度由5％上升至90％时，G型显示了约3％的质量增加。在某些实施方式中，当根据此处所述的方法进行动态水汽吸附检验时，当样本的相对湿度由5％上升至95％时，G型显示了约23％的质量增加，随后当相对湿度由95％下降至5％时，显示了约22％的质量损失。
G型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐可在此处教导的基础上通过对本领域技术人员显而易见的制备G型的方法制备得到。在某些实施方式中，G型可通过以合适的干燥剂(例如，P2O5)干燥在上文和下文实施例中所述的本发明的A型晶体形式制备得到。
在另一实施方式中，本发明提供了H型，一种在晶格中含有溶剂丙酮的(-)-O-去甲基文拉法辛单盐酸盐的晶体形式。在具体实施方式中，该丙酮以大约每摩尔(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐0.2摩尔当量丙酮的比例存在。从质量来看，这等于丙酮含量约为H型样本总质量的4％。在某些实施方式中，H型中的丙酮含量在H型样本的总质量的约2％至约6％范围内。在某些实施方式中，H型具有类似于图42的热解重量分析热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行热解重量分析检验时，H型在约25和约180℃之间具有对应该样本总质量约3.7％的重量损失。在某些实施方式中，H型晶体形式具有类似于图43的差示扫描量热法热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行差示扫描量热法检验时，H型具有峰值温度约为180℃的吸热。在某些实施方式中，H型在峰温度为约154℃下具有额外的吸热。在某些实施方式中，H型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式在采用Cu Kα辐射时具有与图44类似的X射线粉末衍射图型。本发明特别的H型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约12.1、14.6、18.7、21.1、26.3°2θ处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的该H型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约12.1、14.6、18.7、21.1、26.3°2θ处的至少一个、两个、三个、四个或五个位置处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的H型晶体形式既具有基于该样本总质量的约4％的丙酮含量，且在使用Cu Kα辐射时在约12.1、14.6、18.7、21.1、26.3°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射峰。
H型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐可在此处教导的基础上通过对本领域技术人员显而易见的制备H型的方法制备得到。在某些实施方式中，H型可通过在上升的温度下搅拌含有(-)-O-去甲基文拉法辛的A型晶体形式的丙酮浆液，然后过滤得到。
在另一实施方式中，本发明提供了I型，一种在晶格中含有溶剂异丙醇的(-)-O-去甲基文拉法辛单盐酸盐的晶体形式。在具体实施方式中，该异丙醇在I型中以大约每摩尔(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐0.2摩尔当量异丙醇的比例存在。从质量来看，这等于异丙醇含量约为I型样本总质量的4％。在某些实施方式中，I型中异丙醇含量在I型样本的总质量的约2％至约6％范围内。在某些实施方式中，I型具有类似于图45的热解重量分析热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行热解重量分析检验时，I型在约25和约180℃之间具有对应该样本总质量约4.2％的重量损失。在某些实施方式中，I型晶体形式具有类似于图46的差示扫描量热法热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行差示扫描量热法检验时，I型具有峰值温度约为178℃的吸热。在某些实施方式中，I型在峰温度为约158℃下具有额外的吸热。在某些实施方式中，I型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式在采用Cu Kα辐射时具有与图47类似的X射线粉末衍射图型。本发明具体I型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约13.0、14.6、18.7、21.0、23.5、26.2°2θ处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的I型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约13.0、14.6、18.7、23.5、26.2°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的I型晶体形式既具有基于该样本总质量约4％的异丙醇含量，又在使用Cu Kα辐射时在约13.0、14.6、18.7、21.0、23.5、26.2°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射峰。
I型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐可在此处教导的基础上通过对本领域技术人员显而易见的制备I型的方法制备得到。在某些实施方式中，[型可通过从(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的异丙醇溶液中沉淀后过滤得到。在某些实施方式中，I型可从(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的异丙醇溶液中快速蒸发得到。
在另一实施方式中，本发明提供了J型，一种在晶格中含有溶剂乙腈的(-)-O-去甲基文拉法辛单盐酸盐的晶体形式。在具体实施方式中，该乙腈在J型中以大约每摩尔(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐0.2摩尔当量乙腈的比例存在。从质量来看，这等于乙腈含量约为J型样本总质量的3％。在某些实施方式中，J型的乙腈含量在J型样本总质量的约1％至约5％范围内。在某些实施方式中，J型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式在采用Cu Kα辐射时具有与图48类似的X射线粉末衍射图型。本发明具体J型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约12.2、14.7、16.9、18.8、21.0、23.7°2θ处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的J型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约12.2、14.7、16.9、18.8、21.0、23.7°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的J型晶体形式既具有基于该样本总质量的约3％的乙腈含量，且在使用Cu Kα辐射时在约12.2、14.7、16.9、18.8、21.0、23.7°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。
J型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐可在此处教导的基础上通过对本领域技术人员显而易见的制备J型的方法制备得到。在某些实施方式中，J型可通过从(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的乙腈溶液中沉淀后过滤得到。在某些实施方式中，J型可通过将(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的乙腈溶液浆化后过滤得到。
在另一实施方式中，本发明提供了K型，一种在晶格中含有溶剂乙醇的(-)-O-去甲基文拉法辛单盐酸盐的晶体形式。在某些实施方式中，K型的乙醇含量小于K型样本总质量的约13％，即每摩尔(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐少于约一摩尔当量的乙醇。在某些实施方式中，K型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式具有与图49类似的X射线粉末衍射图型。在某些实施方式中，K型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式具有与图50类似的X射线粉末衍射图型，图50可根据此处所述的方法采用从K型获得的单晶X射线衍射结构数据模拟Cu Kα辐射得到。本发明的具体K型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约12.1、13.1、14.6、18.7、21.0、21.2°2θ处具有主要的X射线粉末衍射图型峰。在某些实施方式中，本发明的K型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约12.1、13.1、14.6、18.7、21.0、21.2°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射图的峰。在某些实施方式中，本发明的K型晶体形式既具有基于该样本总质量的小于约13％的乙醇含量，且在使用Cu Kα辐射时在约12.1、13.1、14.6、18.7、21.0、21.2°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射峰。在某些实施方式中，当根据能测定晶胞参数的方法(例如，单晶X射线衍射)在约173K分析时，K型具有如下大约的晶胞参数：a＝30.06
Figure A20088001248300471
；b＝7.74
Figure A20088001248300472
；c＝21.21
Figure A20088001248300473
；α＝90°；β＝134.50°；γ＝90°；V＝3517.7
Figure A20088001248300474
。在某些实施方式中，K型在空间群C2中结晶。
K型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐可在此处教导的基础上通过对本领域技术人员显而易见的制备K型的方法制备得到。在某些实施方式中，K型可通过从(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐在乙醇/丙酮溶剂系统的溶液中结晶得到。
在另一实施方式中，本发明提供了L型，一种在晶格中含有溶剂2-甲基-四氢呋喃的(-)-O-去甲基文拉法辛单盐酸盐的晶体形式。在具体实施方式中，该2-甲基-四氢呋喃在L型中以大约每摩尔(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐介于0.1和0.3摩尔当量的2-甲基-四氢呋喃的比例存在。从质量来看，这等于2-甲基-四氢呋喃含量约为L型样本总质量的3％至8％。在某些实施方式中，L型的2-甲基-四氢呋喃含量在L型样本总质量的约1％至约10％范围内。在某些实施方式中，L型具有类似于图51的热解重量分析热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行热解重量分析检验时，L型在约25和约125℃之间具有对应该样本总质量的约2％的重量损失，并在约25和约180℃之间具有对应该样本总质量的约7％的重量损失。在某些实施方式中，L型晶体形式具有类似于图52的差示扫描量热法热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行差示扫描量热法检验时，L型具有起始温度约为166℃的吸热。在某些实施方式中，使用Cu Kα辐射，L型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐晶体形式具有与图53类似的X射线粉末衍射图型。本发明具体L型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约12.0、13.0、14.5、18.8、21.0、23.4°2θ处具有主要的X射线粉末衍射图型峰。在某些实施方式中，本发明的L型晶体形式在使用Cu Kα辐射时在约12.0、13.0、14.5、18.8、21.0、23.4°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射图型峰。在某些实施方式中，本发明的L型晶体形式既具有基于介于该样本总质量的约1％和约10％的2-甲基-四氢呋喃含量，且在使用CuKα辐射时在约12.0、13.0、14.5、18.8、21.0、23.4°2θ处的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个位置处具有主要的X射线粉末衍射图型峰。
L型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐可在此处教导的基础上通过对本领域技术人员显而易见的制备L型的方法制备得到。在某些实施方式中，L型可通过将(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的2-甲基-四氢呋喃溶液浆化后过滤得到。
在另一个实施方式中，本发明提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛单盐酸盐的晶体形式，其是晶体形式等结构家族的成员。晶体形式的具体等结构家族的成员在例如晶格中的平面间距等特征上与该家族的其它成员具有一定的结构类似性。具体的等结构家族的成员间的结构类似性导致了这些晶体形式具有一些共同特征，例如，包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的晶体形式的等结构家族成员具有类似的X射线粉末衍射图型。晶体形式的给定等结构家族中，每个成员在晶格中包含一种或多种类型的有机溶剂和/或水，或者每个成员可以是去溶剂化的溶剂化物。包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的晶体形式的给定等结构家族中，其成员的晶格中优选含有溶剂包括常见的有机实验室溶剂和水。在其它的实施方式中，本发明提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的晶体形式等结构家族的去溶剂化的溶剂化物成员。去溶剂化的溶剂化物可通过从晶格中去除一种或多种类型的溶剂和/或水形成；因此，去溶剂化的溶剂化物晶体形式在晶格中不具有大量的溶剂或水。溶剂去除可包括干燥、加热和/或真空法，以及对本领域技术人员显而易见的其它方法。
在一个实施方式中，本发明提供了属于等结构家族1的包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的晶体形式。在本发明的特定实施方式中，等结构家族1的成员选自B型、C型、H型、I型、J型、K型和L型。在本发明的某些实施方式中，晶体形式的等结构家族1的成员在使用Cu Kα衍射时在约5.8、13.0、14.6、187、21.1、26.3°2θ处具有特征性X射线粉末衍射图的峰。在本发明的特定实施方式中，包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的晶体形式的等结构家族1的成员在使用Cu Kα辐射时在约5.8、13.0、14.6、18.7、21.1、26.3°2θ位置处具有一个、两个、三个、四个、五个或六个特征性X射线粉末衍射图峰。包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的晶体形式等结构家族1的成员的晶格中内含的溶剂包括但不限于：四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、异丙醇、乙腈、乙醇、水及其组合。本发明的某些实施方式提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的晶体形式等结构家族1的成员，其为去溶剂化的溶剂化物晶体形式。在某些实施方式中，属于等结构家族1的去溶剂化溶剂化物可通过从等结构家族1的任意溶剂化和/或水合晶体形式成员的晶格中去除任意上述溶剂后制备得到。在某些实施方式中，可通过从C型(此处所述的(-)-O-去甲基文拉法辛的HCl盐的晶体形式)的晶格中加热去除溶剂乙酸乙酯、二乙醚和/或水，以得到等结构家族1的去溶剂的溶剂化物成员。在某些实施方式中，作为等结构家族1的成员的去溶剂化溶剂化物在使用Cu Kα辐射时具有类似于图54的XRPD图型。
在另一个实施方式中，本发明提供了属于等结构家族2的包含(-)-O-去甲基文拉法辛单盐酸盐的晶体形式。在本发明的特定实施方式中，等结构家族2的成员选自E型和L型。在本发明的某些实施方式中，晶体形式的等结构家族2的成员在使用Cu Kα衍射时在约11.9、13.0、14.4、18.5和20.9°2θ处具有特征X射线粉末衍射图型峰。在本发明的其它实施方式中，作为等结构家族2的成员的(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的晶体形式在使用CuKα辐射时在约11.9、13.0、14.4、18.5和20.9°2θ位置处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射图的峰。包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的晶体形式的等结构家族2的成员的晶格中内含的溶剂包括但不限于：甲基叔丁醚、2-甲基-四氢呋喃、水及其组合。本发明的某些实施方式包括了作为等结构家族2成员的去溶剂化溶剂化物晶体形式。在某些实施方式中，作为等结构家族2的去溶剂化溶剂化物晶体形式可由是等结构家族2成员的晶体形式去溶剂化和/或脱水后形成。
在某些实施方式中，本发明提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛及其盐的无定形形式，其在治疗、预防或控制疾病和病症中有具体效用，所述疾病和病症包括但不限于：情感障碍例如抑郁症、双相性和躁狂性精神障碍、注意力缺陷障碍、多动性注意力缺陷障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、社交焦虑障碍、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、临界型人格障碍、纤维肌痛、广场恐怖症、强迫性神经失调、厌食症和饥饿症、肥胖症、体重增加、Gilles de Ia Tourette综合症、Shy-Drager综合症、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、发作性睡病、戒烟、药物渴求、神经介导性功能障碍、疼痛、包括慢性和神经性疼痛、脑功能障碍、老年性痴呆、记忆力丧失、记忆缺失/健忘综合症；意识紊乱、昏迷、语病、Lennox综合症、孤独症、多动综合征、精神分裂症、偏头痛、肥胖和体重增加、失禁、慢性疲劳综合症、睡眠呼吸暂停、绝经期血管运动症如热潮红、通过神经元单胺摄取的抑制改善的障碍、相关的障碍，以及在American Psychiatric Association′sDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障碍。本发明的无定形形式可参照此处所述的(-)-O-去甲基文拉法辛的制备方法进行制备。具体实施方式包括包含(-)-O-去甲基文拉法辛的游离碱或盐的无定形形式。在某些实施方式中，本发明的无定形形式为包含(-)-O-去甲基文拉法辛的药学上可接受的盐的无定形形式。
在一个实施方式中，本发明提供了(-)-O-去甲基文拉法辛((-)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基]环己醇单盐酸盐)的单盐酸盐的无定形形式。在本发明的某些实施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的无定形形式具有类似于图55的热解重量分析热谱图。在本发明的某些实施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的无定形形式具有类似于图56的调制差示扫描量热法热谱图。在某些实施方式中，在根据此处所述的方法进行调制差示扫描量热法检验时，(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的无定形形式具有约为24℃的玻璃转化温度。在某些实施方式中，(-)-O-去甲基丈拉法辛盐酸盐的无定形形式在采用Cu Kα辐射时具有与图57类似的X射线粉末衍射图型。采用Cu Kα辐射测量时，本发明的无定形形式的具体实施方式的X射线粉末衍射图在约2.5至40.0°2θ的范围内不包含尖锐衍射峰。在某些实施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的无定形形式具有类似于图58的动态水汽吸附等温线。在某些实施方式中，当根据此处所述的方法进行动态水汽吸附检验时，当相对湿度由5％上升至95％时，本发明的盐酸盐的无定形形式显示了约36％的质量增加，然后当相对湿度从95％下降至5％时，显示了约32％的质量损失。
(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的无定形形式可在此处教导的基础上通过对本领域技术人员显而易见的制备该无定形形式的方法制备得到。在本发明的具体实施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的晶体形式被溶解于溶剂或溶剂混合物(包括如乙腈、异丙醇、乙酸乙酯、乙醇、甲醇等溶剂)中，然后蒸发得到本发明的无定形形式。在某些实施方式中，包含(-)-O-去甲基文拉法辛的HCl盐的固体形式被溶解于合适的溶剂(例如，水)中，然后进行冷冻干燥步骤，以获得本发明的无定形形式。在某些实施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的水合物、溶剂化物或无水晶体形式(例如，A型)被加热至其脱水、去溶剂化或熔融温度以上，以得到本发明的无定形形式。
在本发明的某些实施方式提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛或其盐的固体形式的混合物，包括物理混合物和/或固体溶液。某些实施方式提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛的盐酸盐的固体形式的混合物。某些实施方式提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的无定形形式和(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的一种或多种结晶形式的混合物。某些实施方式提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的两种或多种、三种或多种、四种或多种、五种或多种或者六种或多种固体形式的混合物，该固体形式包含约0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的无定形形式。某些实施方式提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的两种或多种、三种或多种、四种或多种、五种或多种或者六种或多种晶体形式的混合物，例如，包含(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐A型和F型的混合物。某些实施方式提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的两种或多种、三种或多种、四种或多种、五种或多种或者六种或多种晶体形式的混合物，该晶体形式包含约0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的一种形式，例如A型。某些实施方式提供了(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的晶体形式的固体溶液，其中在对所述混合物进行分析时显示出包含两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种或者六种或更多种特定等结构家族(例如，等结构家族1)的晶体形式成员的特征性结构特征(例如，晶格参数、XRPD峰位置和/或一种或多种结晶溶剂)。
5.2.3组合物
本发明提供了治疗、预防或控制疾病和病症的药物组合物，所述疾病和病症包括但不限于：情感障碍例如抑郁症、双相性和躁狂性精神障碍、注意力缺陷障碍、多动性注意力缺陷障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、社交焦虑障碍、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、临界型人格障碍、纤维肌痛、广场恐怖症、强迫性神经失调、厌食症和饥饿症、肥胖症、体重增加、Gilles de Ia Tourette综合症、Shy-Drager综合症、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、发作性睡病、戒烟、药物渴求、神经介导性功能障碍、疼痛、包括慢性和神经性疼痛、脑功能障碍、老年性痴呆、记忆力丧失、记忆缺失/健忘综合症；意识紊乱、昏迷、语病、Lennox综合症、孤独症、多动综合征、精神分裂症、偏头痛、肥胖和体重增加、失禁、慢性疲劳综合症、睡眠呼吸暂停、绝经期血管运动症如热潮红、通过神经元单胺摄取的抑制改善的障碍、相关的障碍，以及在American Psychiatric Association′sDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障碍。该组合物包含本发明的一种或多种晶体形式和/或无定形形式以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。在某些实施方式中，本发明的药物组合物包含(-)-O-去甲基文拉法辛的盐的纯晶体或无定形形式。例如，本发明的药物组合物可包含纯化的A型(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐单水合物。
用于施用本发明的结晶或无定形形式的药物组合物可方便地以单位剂型提供，并通过药学领域任意公知的方法制备。所有的方法均包括将所述活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相结合。一般而言，该药物组合物可通过将所述活性成分与液体载体或研细的固体载体或同时与两者均匀地充分结合，然后根据需要将产物塑形为所需的制剂后制备得到。在该药物组合物中，所包含的结晶或无定形形式的量足以对被治疗、预防或控制的病程、病症或疾病产生所需的效果。
任意合适的施用途径均可用于向患者提供治疗和/或预防有效剂量的本发明的活性成分。例如，本发明包括适于向患者口服、粘膜(例如，鼻部、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如，皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内)或透皮施用的单独单位剂型。所述剂型的范例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊(如硬明胶或软弹性凝胶胶囊)；扁囊剂；锭剂；糖锭；分散剂；栓剂；软膏；糊剂(糊药)；膏剂；粉末；敷料；霜剂；膏药；溶液；贴剂；气溶胶(例如，鼻腔喷雾剂或吸入器)；凝胶；适于向患者进行口服或黏膜施用的液体剂型，包括悬浮剂(例如，水或非水液体悬浮剂，水包油型乳剂，或油包水型乳剂)，溶液和酏剂；适于肠胃外施用至患者的液体剂型；以及可以重新配制成可通过肠胃外施用至患者的液体剂型的无菌固体(例如，结晶或非晶质固体)。
在实际应用中，可根据常规的药物混合技术将活性成分与药学载体密切混合。该载体可根据待施用的制剂形式采取多种形式。在制备作为口服剂型的组合物时，任意常用的药物介质均可被用作载体，例如，对于口服液体制剂(例如悬浮剂、溶液或酏剂)或气雾剂可为水、甘油、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于口服固体制剂时载体可以是例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、结合剂以及崩解剂，优选不采用乳糖。例如，合适的载体包括粉末、胶囊和片剂，固体口服制剂优选于液体制剂。
本发明的剂型的组成、形状和类型通常取决于其用途。例如，用于短期治疗一种疾病的剂型可比用于长期治疗同种疾病的剂型包含了更大量的一种或多种活性成分。类似地，一种肠胃外剂型可比用于治疗同种疾病的口服剂型包含更少量的一种或多种其所包含的活性成分。本发明包含的特定剂型彼此区分方式对本领域的技术人员而言是显而易见的。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
5.2.3.1口服剂型
可进行口服施用的本发明的药物组合物可作为分散剂型提供，例如但不限于片剂、咀嚼片、囊片、胶囊和液体(例如，风味糖浆)。该种剂型包含了预定量的活性成分，并可通过本领域技术人员公知的方法制备。一般可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本发明的典型口服剂型可通过将活性成分与至少一种赋形剂参照传统药物配制技术充分混合进行制备。赋形剂可根据待施用的制剂形式采取多种形式。
片剂和胶囊由于其便于施用成为最有利的口服单位剂型，其中采用了固体赋形剂。如果需要，可通过标准水性或非水性技术对片剂进行包衣。该种剂型可通过任何制药方法进行制备。一般而言，药物组合物和剂型可通过将活性成分与液体载体、细颗粒固体载体或两者均匀地充分混合后根据需要将产物定形得到制备。
崩解剂和润滑剂可用于本发明的药物组合物和剂型。除治疗性药物成分外，制备本发明的药物组合物或剂型可能还需要赋形剂或添加剂，包括但不限于稀释剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、甜味剂等及其混合物。通过结合这些和其它的添加剂，可生产多种剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、锭剂等)。这包括例如硬明胶胶囊、囊片、糖衣片、用于延缓作用的肠衣片、复压片、长效片、用于溶液的片剂、泡腾片、口腔和舌下片剂、锭剂等。
因此，本发明的药物组合物的剂型的单位剂型(例如，锭剂、片剂或胶囊)可通过将所需量的每种活性成分与药学相容量的一种或多种下文所述的药学相容或可接受的赋形剂相结合后形成，以获得具有每种活性成分所需量的单位剂型。该剂量形式或剂型可通过本领域公知的方法形成。
片剂通常为优选的剂型，因为其对于患者(例如，剂量准确、体积小、便携性、口味温和以及便于施用)和生产商(例如，制备的便捷性和经济型、稳定性和便于包装、运输和分发)而言都有优势。片剂为包含或不包含合适的添加剂的含有治疗性药物物质的固体药物剂型。
片剂通常可通过塑型、压缩或普遍接受的片剂形成方法生产。相应地，压缩片剂通常可通过大规模生产方法制备，而塑型片剂通常涉及小规模操作。例如，存在三种常见的片剂制备方法：(1)湿法制粒法；(2)干法制粒法；和(3)直接压缩。该种方法已为本领域技术人员所知。例如，参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton Pa.(1980 &1990)。还可参见美国药典XXI，U.S.Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，Md.(1985)。
本发明可制备各种片剂剂型。这些剂型包括糖衣片、薄膜包衣片、肠衣片、复压片、长效片等片剂剂型。糖衣片(SCT)为包含糖衣的压制片。该种包衣可被着色，并能有利地掩盖药物物质具有的令人讨厌的味道或气味，以及保护对氧化敏感的物质。薄膜包衣片(FCT)是包覆了薄层或水溶性物质膜的压纸片。多种具有成膜属性的聚合物质均可使用。膜包衣与糖衣影响相同的一般特性，并具有包衣操作所需的时间大大减少的额外优势。肠衣片同样适用于本发明。肠衣片(ECT)是包覆了不在胃液中溶解但在肠内分解的物质的压制片。肠衣可用于包含在胃中失活或被破坏的药物物质的片剂，用于刺激粘膜的片剂，或者作为延缓药剂释放的手段。
复压片(MCT)是通过一个以上压制循环的压制片，例如分层片或压制包衣片。分层片可通过在已经压制的颗粒上压制附加的片剂颗粒后制备得到。该操作可被重复，以生产具有两个、三个或更多层的多层片。典型地，需要特殊的压片机来制作分层片。参见，例如，美国专利5,213,738，其全文通过引用并入本文。
压制包衣片是复压片的另一种形式。该种片剂(也称为干衣片剂)可通过将已经压制的片剂投入压片机，并在将预先形成的片剂周围压制另一颗粒层后制备得到。这些片剂具有压制片的所有优点，即，开槽(slotting)、花压字(monogramming)、分解速度等，同时保留了糖衣片在掩盖片芯片剂中的药物物质味道的作用。压制包衣片还可用于分离不相容的药物物质。此外，它们可用于向片芯片剂提供肠衣。这两种类型的片剂(即，分层片和压制包衣片)均可用于，例如，本发明的长效剂型设计。
本发明的长效片剂形式的药物组合物或单位剂型可包含经配制以在一定时间段内提供药剂的药物物质释放方式的压制片。有多种包括长效片剂的片剂类型，其中在施用后的一定时间间隔内药物物质可被防止释放或直至特定生理条件发生才释放。可形成重复作用片剂，其周期性地向胃肠液释放该药物物质的完全剂量。此外，可形成向胃肠液持续释放增量的所包含的药物物质的缓释片剂。
为了用现有的设备将具有或不具有赋形剂的本发明药物物质或治疗成分加压制成固体剂型(例如，片剂)，结晶或无定形形式的所述材料有必要具有一些物理特征。这些特征可包括，例如，自由流动的能力、作为粉末在压紧时结合的能力、以及容易从模具(tooling)中释放的能力。由于许多材料不具有这些特性或仅具有这些特定的部分，因此已经开发了片剂配制和制备方法以向这些将被压制为片剂或类似剂型的材料赋予这些所需的特性。
应该注意，除了药物或治疗性成分外，片剂和类似剂型可包含许多被称为赋形剂或添加剂的材料。这些添加剂可根据它们在剂型(例如片剂、囊片、胶囊、锭剂等)配制中所起的作用进行分类。添加剂的一组包括但不限于：结合剂、稀释剂(填充剂)、崩解剂、润滑剂和表面活性剂。在一个实施方式中，该稀释剂、结合剂、崩解剂和润滑剂并不相同。
结合剂可用于从片剂成分的混合物提供自由流动粉末，从而使该材料可在制片机器上使用时流动。结合剂还可向片剂提供粘着性。太少的结合剂会产生流动问题，并得到不能保持其完整性的片剂，而太多的结合剂会不利地影响药物或活性成分从该片剂的释放(溶解速率)。因此，足量的结合剂应当被结合进入片剂，以提供该片剂成分的自由流动混合物，同时不会不利地影响药物成分从该片剂的溶解速率。对于低剂量片剂，可通过使用被称为压缩助剂的合适稀释赋形剂而在一定程度上消除对良好可压缩性的需求。结合剂的用量可随着制剂类型和施用模式而变化，并可由本领域普通技术人员轻易确定。
适用于本发明的剂型的结合剂包括但不限于：玉米淀粉，马铃薯淀粉或其它淀粉，凝胶，阿拉伯树胶等天然和合成树胶，藻酸钠，海藻酸，其它藻酸盐，粉状黄芪胶，瓜儿胶，纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)，聚乙烯吡咯烷酮(povidone)，甲基纤维素，预胶化淀粉，羟丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910)，微晶纤维素或其混合物。适用的微晶纤维素包括，例如，商品名为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103和AVICEL-PH-105(可从FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA购得，U.S.A.)的材料。
填充剂或稀释剂可用于生产散装粉末(例如，片剂或胶囊中的粉末)，从而产生具有可接受大小的片剂、胶囊或其它可接受的剂型。典型地，治疗性成分可通过结合稀释剂而形成具有合适大小的方便的剂型。使用结合剂时，可发生药物与该填充剂的结合，并影响生物利用度。相应地，应使用足量的填充剂，以实现所需的稀释比例，同时不会不利地影响该药物成分从含有该填充剂的剂型中的释放。此外，应使用与该剂型的治疗性成分物理和化学相容的填充剂。填充剂的用量可随着制剂类型和施用模式而变化，并可由本领域普通技术人员容易地确定。填充剂的范例包括但不限于：乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉或其混合物。
崩解剂可用于使该剂型(例如，片剂)在暴露至水性环境中时崩解。过多的崩解剂将生成可在瓶中由于空气湿度而崩解的片剂。过少的崩解剂可能不足以形成崩解，并因而改变药物或活性成分从该剂型的释放速率和程度。因此，本发明的剂型中应采用既不过少也不过多的足量崩解剂以利于改变药物成分的释放。崩解剂的用量可随着制剂类型和施用模式而变化，并可由技术人员轻易确定。崩解剂的范例包括但不限于：琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、粘土、其它褐藻胺、其它纤维素、树胶或其混合物。
当一种剂型需要在施用至对象后(例如，在对象的胃中)较为迅速地溶解时，可使用超级崩解剂，例如但不限于：交联甲羧纤维素钠或淀粉羟基乙酸钠。此处所用的术语“超级崩解剂”表示在口服施用后导致药物或活性成分在胃中迅速崩解的崩解剂。使用超级崩解剂可促进药物或活性成分的快速吸收，从而导致更为迅速的起效。
针对片剂剂型，必须避免剂型成分粘着在生产机器(例如，制片机)的冲头上。例如，当药物积聚在冲头表面时，该片剂表面会产生凹痕，因而不可接受。此外，由此产生的药物或赋形剂的粘附导致从模具中取出片剂时需要不必要的高推片力。过度的推片力会导致较高的破碎率，增加生产成本，并使模具产生过多的磨损。实践中有可能通过湿块化(wet-massing)或使用高水平的润滑剂(例如，硬脂酸镁)来减少粘附。此外，选择具有良好抗粘附属性的药物盐和/或赋形剂也可减少这一问题。
应该注意，润滑剂被用于增强片剂粉末混合物向制片机的流动，并防止片剂被压制后粘着在模具上。使用太少的润滑剂无法生产令人满意的片剂，而太多时可能生成具有不透水疏水涂层的片剂，这是由于润滑剂通常为疏水材料，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙等。此外，不透水的疏水涂层可抑制该片剂的崩解和药物成分的溶解。因此，应当使用足量的润滑剂，以使压制片剂从模具中容易地释放，同时不形成会不利地影响该药物成分的所需崩解和/或溶解。
可用于本发明的合适的润滑剂的范例包括但不限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、丙三醇、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、十二醇硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉花籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。其他润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由Baltimore Md.的W.R.Grace Co.生产)、合成二氧化硅的凝结气雾剂(由Piano，Tex.的Degussa Co.销售)、CAB-O-SIL(由Boston，Mass.的Cabot Co.销售的一种焦化二氧化硅产品)或其混合物。
表面活性剂可用于剂型中，以提高润湿特性和/或增加溶解，其可特别用于包含溶解度差或不溶性药物或活性成分的药物组合物或剂型中。表面活性剂的范例包括但不限于：聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如市售的TWEEN(例如，Tween 20和Tween 80)，聚乙二醇，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)嵌段共聚物，例如poloxamer(例如，市售的PLURONIC)以及向乙二胺顺序添加环氧乙烷和环氧丙烷得到的四功能嵌段共聚物，例如polyxamines(例如，市售的TETRONIC(BASF))，葡聚糖，卵磷脂，琥珀酸二烷基酯磺酸钠，例如AerosolOT，月桂酯硫酸钠，烷基芳基聚醚磺酸盐或醇，例如TRITON X-200或四丁酚醛，对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)(例如，Olin-10G或表面活性剂10-G(Olin Chemicals))或其混合物。其它药学上可接受的表面活性剂已为本领域公知，并详细描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Pharmaceutical Press，London，UK and American Pharmaceutical Association，Washington，DC(2003)。
可用于本发明的药物组合物或剂型的其它类别的添加剂包括但不限于：抗结块剂或抗粘附剂、抗菌防腐剂、涂层剂、着色剂、干燥剂、调味剂或芳香剂、增塑剂、增粘剂、甜味剂、缓冲剂、润湿剂等。
抗结块剂的范例包括但不限于：硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、二氧化硅胶体、滑石或其混合物。
抗菌防腐剂的范例包括但不限于：苯扎氯铵溶液、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、丁基苯甲酸酯、氯化十六烷吡啶、氯丁醇、甲酚、脱氢乙酸、乙基苯甲酸酯、甲基苯甲酸酯、羟基苯、苯乙醇、苯基醋酸汞、苯基硝酸汞、山梨酸钾、丙基苯甲酸酯、苯甲酸钠、脱氢醋酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、百里香酚或其混合物。
可用于本发明的着色剂的范例包括但不限于：药学上可接受的染料和色淀、焦糖、氧化铁红、氧化铁黄及其混合物。干燥剂的范例包括但不限于：氯化钙、硫酸钙、硅胶或其混合物。
可以使用的调味剂包括但不限于：阿拉伯胶、黄芪胶、杏仁油、茴香脑、大茴香油、苯甲醛、香菜、香菜油、小豆蔻油、小豆蔻种子、复方豆蔻酊、樱桃汁、肉桂、肉桂油、丁香油、可可、芫荽油、圣草、圣草流浸膏、乙酸乙酯、乙基香草醛、桉树油、小茴香油、甘草、纯甘草提取物、甘草流浸膏剂、熏衣草油、柠檬油、甲醇、水杨酸甲酯、谷氨酸单钠、肉豆蔻油、橙花油、橙花水、橙油、甜橙皮酊、复方橙皮醑、薄荷、薄荷油、欧薄荷醑、松针油、玫瑰油、浓玫瑰水、荷兰薄荷、荷兰薄荷油、百里香酚、妥卢香脂酊、香草、香草酊以及香草醛或其混合物。
甜味剂的范例包括但不限于：阿斯巴甜、葡聚糖结合剂、甘露糖醇、糖精、糖精钙、糖精钠、乙酰舒泛钾、蔗糖素(splenda(R)牌)、山梨糖、山梨糖溶液或其混合物。
可用于本发明的增塑剂包括但不限于：海狸油、二乙酰甘油单酯、二乙基酞酸酯、甘油、单和二乙酰甘油单酯、聚乙二醇、丙二醇、以及三乙酰甘油酯或其混合物。合适的增粘剂包括但不限于：阿拉伯胶、琼脂、alamic酸、单硬脂酸铝、斑脱土、斑脱土糊、carbomer 934、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠12、角叉菜、纤维素、微晶纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙级纤维素、羟丙级甲基纤维素(2208、2906、2910)、硅铝酸镁、甲基纤维素、胶质、聚乙烯醇、聚烯吡酮、硅胶、胶体二氧化硅、藻酸钠、黄芪胶和黄原胶及其混合物。
可用于本发明的缓冲剂包括但不限于：氢氧化镁、氢氧化铝等或其混合物。润湿剂的范例包括但不限于：甘油、其它润湿剂或其混合物。
本发明的剂型可进一步包括如下的一种或多种：(1)溶解阻滞剂，例如石蜡；(2)吸收加速剂，例如季铵化合物；(3)增湿剂，例如，十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；(4)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(5)抗氧化剂，例如水溶性抗氧化剂(例如，抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等)、油溶性抗氧化剂(例如，抗坏血酸棕榈酸酯、羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α生育酚等)；以及(6)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖、酒石酸、磷酸等。
本发明的剂型(例如片剂或囊片)可以任选地被涂层。惰性涂层剂典型地包含分散在合适溶剂中的惰性成膜剂，并进一步可包含药学上可接受的佐剂，例如着色剂和增塑剂。合适的惰性涂层剂以及涂层方法已为本领域公知，包括但不限于水性或非水性膜涂层技术或微囊化作用。成膜或涂层剂的范例包括但不限于：明胶；药用釉料；虫漆；蔗糖；二氧化钛；马西棕榈蜡；微晶蜡；纤维素如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素(例如，2208、2906、2910)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(例如，200731、220824)、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、能被可选地交联的乙基纤维素以及羧甲基纤维素钠；乙烯基，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸；乙二醇，例如聚乙二醇；丙烯酸酯，例如二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯酸酯共聚物，以及乙基丙烯酸酯-甲基甲基丙烯酸酯共聚物；以及其它碳水化合物聚合物，例如麦芽糖糊精、以及聚右旋糖及其混合物。涂层剂和载体溶媒(水性或非水性)的用量可随着制剂类型和施用模式而变化，并可由本领域普通技术人员轻易确定。
涂层或成膜聚合物可通过使用多种类型的设备(例如常规的涂层盘，Accelacota，High-Cola或Worster空气悬浮柱)中的一种任选地应用于本发明的片剂或囊片(例如，胶囊状的片剂)。该种设备通常具有排气系统以去除灰尘和溶剂或水蒸气，从而有利于快速干燥。喷射枪或其它合适的雾化设备可被引入该涂层盘，以提供有助于快速和均匀地覆盖片床的喷雾模式。一般地，会以连续或与喷雾周期交替的方式在片床上方引入加热或冷却空气，以加速膜涂层溶液的干燥。
所述涂层溶液可在连续或间歇喷雾-干燥周期中使用正气动置换或蠕动泵系统进行喷雾。具体的喷雾应用类型可根据涂层盘的干燥效率进行选择。在多数情况下，喷涂所述涂层材料直至所述片剂被均匀涂覆至所需的厚度，并获得所需的片剂外观。可以使用许多不同类型的涂层，例如肠内、缓释涂层或用于快速作用片剂的快速溶解型涂层。优选地，使用快速溶解型涂层以允许活性成分更为快速地释放，从而使起效加速。应用至片剂的成膜聚合物的涂层的厚度可进行变化。然而，优选该厚度可模拟凝胶胶囊的外观、感觉(触觉和口感)和功能。当需要更为快速或缓慢地释放该治疗剂时，本领域技术人员将根据活性成分的目标血液水平、释放速率、活性成分溶解性以及该剂型的目标性能等特征(如有)容易地确定膜的类型和厚度，
许多合适的成膜剂可用于涂覆最终剂型(如片剂)，其包括但不限于：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(PHARMACOAT 606 6cps)、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、乙基纤维素(ETHOCEL 10cps)、各种甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的衍生物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或其混合物。
通过选择制备方法以及结合进入剂型(例如片剂或囊片)的赋形剂或添加剂，以赋予该片剂剂型所需的物理特征，同时使其易于生产(例如，快速压片)。生产后，该剂型优选具有许多额外的属性，例如，对于片剂该种属性包括外观、硬度、崩解能力和均匀性，这可同时被制备方法和片剂剂型中存在的添加剂所影响。
此外，应注意本发明的药物组合物的片剂或其它剂型应当在其整个保存期中在常规处理和贮存条件下保持其原始大小、形状、重量或颜色。因此，例如，在容器底部有过多的粉末或固体颗粒、在片剂表面有碎裂或缺口、或者在片剂表面或容器壁上呈晶体外观均表明未涂层片剂在物理学上不稳定。因此，应对片剂进行温和的、均匀的和可重现的摇动和翻转，以确保该片剂具有足够的物理稳定性。片剂硬度可通过商业化的硬度测试仪进行测定。此外，活性成分的体外可用性不应随时间明显变化。
本发明的药物组合物的片剂和其它剂型(例如糖锭、胶囊、丸剂和颗粒)可任选地被分选或制备成带有涂层和壳层，例如肠衣或药物制剂领域公知的其它涂层。
在一个实施方式中，需要在本发明的药物组合物中使用润滑剂，其包括难溶于或不溶于水的ARB。
5.2.3.2肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过多种途径向患者给药，其包括但不限于：皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌肉内以及动脉内。由于它们的给予通常避开了患者对污染物的自然防御，因此肠胃外剂型优选无菌或能够在向患者给用前被灭菌。肠胃外剂型的范例包括但不限于：便于注射的溶液、便于溶解或悬浮于供注射的药学可接受载体中的干燥产品、便于注射的悬浮液以及乳状液。
可用于提供本发明肠胃外剂型的适用载体已为本领域技术人员公知。范例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；水溶性载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯以及苯甲酸苄酯。
本发明的肠胃外剂型还可包含能够提高此处披露的一种或多种活性成分(即本发明的化合物)的溶解性的化合物。
5.2.3.3透皮、局部及粘膜剂型
本发明的透皮、局部和粘膜剂型包括但不限于：眼科溶液、喷雾剂、气雾剂、乳膏、洗剂、油膏、凝胶、溶液、乳剂、悬浮剂或其它本领域技术人员已知的其他形式。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；以及Introduction toPharmaceutical Dosagc Forms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。透皮剂型包括“贮库型”或“基质型”贴剂，其可应用于皮肤并附着一定的时间以允许预期量的活性成分穿透。
可用于提供本发明的透皮、局部和粘膜剂型的适用赋形剂(例如，载体和稀释剂)以及其它原料已为制药领域技术人员所公知，并且取决于将给定药物组合物或剂型施用的具体组织。
根据待治疗的特定组织，可在以本发明的活性成分进行治疗之前、同时或之后使用其他成分。例如，穿透促进剂可用于协助将活性成分传递至组织。
也可对药物组合物或剂型的pH，或是对该药物组合物或剂型所应用的组织的pH进行调节以提高一种或多种活性成分的传递。类似地，可调整溶剂载体的极性、其离子强度或渗透压以促进传递。也可通过向药物组合物或剂型添加如硬脂酸盐等化合物改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性以促进传递。就此而言，硬脂酸盐可用作制剂的脂质载体、用作乳化剂或表面活性剂以及用作传递增强剂或渗透增强剂。所述活性成分的不同的晶体或无定形形式也可用于进一步调整所得组合物的性质。
5.2.3.4具有增强的稳定性的组合物
具体赋形剂的适用性还取决于剂型中的特定活性成分。例如，某些活性成分可通过如乳糖等赋形剂或在暴露至水中时加速分解。包含伯胺或仲胺的活性成分特别容易产生该种加速分解。本发明包括包含极少(如果存在)量乳糖或其它单或双糖的药物组合物和剂型。此处所用的术语“无乳糖”指当存在乳糖时其量不足以提高活性成分的降解速率。
本发明的无乳糖组合物可包含本领域公知的以及如在美国药典(USP)25-NF20(2002)中列举的赋形剂。一般而言，无乳糖组合物包含药学上相容且药学尚可接受量的活性成分、结合剂/填充剂以及润滑剂。优选的无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉以及硬脂酸镁。
由于水可以促进一些化合物的降解，本发明进一步包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，添加水(例如，5％)是制药领域广泛采用的一种模拟长期贮存以测定如保质期或制剂长期稳定性等特性的方法。参见，例如Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker，New York，NY，第379-80页(1995)。实际上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的作用可能具有非常重要的影响，因为在制剂的生产、处理、包装、贮存、运输以及使用中常遇到水分和/或湿气。
本发明的无水药物组合物和剂型可采用无水或低含水量的成分并在低水分或低湿度条件下制备。如果在生产、包装和/或贮存过程中可能会与水分和/或湿气发生实质性接触，则包含乳糖和至少一种具有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选无水。
无水药物组合物的制备和贮存应当保持其无水性质。相应的，无水组合物优选使用本领域己知的防水材料进行包装从而可包含在适当的制剂试剂盒中。适当包装的范例包括但不限于：密封箔、塑胶、单位剂量容器(例如，小药水瓶)、泡罩包装以及条状包装。
本发明进一步包括包含一种或多种能降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。该种在此成为“稳定剂”的化合物包括但不限于：如抗坏血酸等抗氧化剂、pH缓冲液或盐缓冲液。
与赋形剂的量和类型相似，剂型中活性成分的量和具体类型可取决于多种因素，例如但不限于，它向患者施用的途径。
5.2.3.5缓释剂型
本发明的活性成分可通过本领域普通技术人员公知的缓释方式或递送装置进行给药。其范例包括但不限于：披露于美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566的内容，其内容分别通过引用并入本文。该剂型可通过使用如羟丙基甲基纤维素、eudragit L-100、马西棕榈蜡、硬脂酸镁、methocel K4M CR、Surelease、Kollidon SR、其它聚合物质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微颗粒、脂质体、微球体或其组合以不同比例提供所需的释放曲线从而用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释。本领域技术人员已知的适用控释制剂(包括此处所述的制剂)可简便地选用于本发明的化合物。因此本发明包括适用于口服给药的单独单位剂型，例如但不限于，适于控释的片剂、胶囊、凝胶胶囊以及囊片。
所有控释药物产品的共同目标为与其非控释对照相比，改进药物疗法。理想情况下，使用最优设计的控释制剂在药物治疗中的特征在于使用最小量的药物物质治愈或在最短的时间内控制疾病。控释制剂的优点包括延长药物的活性、减少用药频率以及提高患者顺应性。此外，控释制剂可用于影响作用发生的时间以及其它特征，例如药物的血液水平以及从而影响副(例如，不良)作用的发生。
多数控释制剂被设计成一开始即释放能够迅速产生所需疗效的药物(活性成分)量，然后逐渐地并且持续地释放其它药物量以在更长的时间内维持该种治疗或预防效果的水平。为在体内维持该种药物的恒定水平，该药物应当从该剂型中以一定速率释放从而能够取代被代谢或从体内排泄的药物量。活性成分的控释可受到各种条件激发，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。本发明的某些实施方式提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛(包括其盐)的缓释制剂。在某些实施方式中，该包含(-)-O-去甲基文拉法辛(包括其盐)的缓释制剂在例如减缓(-)-O-去甲基文拉法辛(包括其盐和衍生物)的溶解上具有优势。在某些实施方式中，该制剂包含下文实施例部分提供的“预混合配方”和“最终配方”中所述的成分。
5.2.3.6试剂盒
在一些情况下，本发明的活性成分优选不同时施用或以相同途径施用至患者。因此本发明包括了试剂盒，该试剂盒在由医学人员使用时可简化适量的活性成分向患者的施用。
本发明的典型试剂盒包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、包合物或立体异构体的单独单位剂型，以及可与本发明的化合物联用的另一种药剂的单独单位剂型。本发明的试剂盒可进一步包含用于施用所述活性成分的装置。这样的装置的范例包括但不限于：注射器、滴灌袋、贴剂和吸入器。
本发明的试剂盒可进一步包含可用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的运载体。例如，如果活性成分被提供成必须要重新配制以进行肠胃外施用的固体形式，则该试剂盒可包含合适运载体的密封容器，活性成分溶解在该运载体中从而形成适于肠胃外施用的无颗粒无菌溶液。药学上可接受的运载体的范例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；水溶性载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯以及苯甲酸苄酯。
本发明通过参考如下非限制性实施例得到进一步的描述。本领域技术人员将能理解：在不脱离本发明的精神和范围的情况下可对材料和方法进行多种变动。
本发明的药物组合物和方法可进一步包含此处指出的常用于治疗、预防或控制上述病理学疾病的其它治疗性活性化合物。
5.2.4使用方法
在某些实施方式中，在此处所述的疾病的治疗、预防和/或控制中使用光学纯的或基本光学纯的(-)-O-去甲基文拉法辛或其盐，与文拉法辛相比，其效力的剂量相关性更清楚、副作用减少、以及疗效指数相应提高。
在某些实施方式中，本发明提供了通过向需要这种治疗、预防或控制的对象(例如，人)施用治疗和/或预防量的包含此处所述的(-)-O-去甲基文拉法辛的固体剂型(例如，包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的晶体形式)，以治疗、预防或控制一种或多种疾病、病症或不适的方法，其中所述的疾病、病症或不适包括但不限于：情感障碍例如抑郁症、双相性和躁狂性精神障碍、注意力缺陷障碍、多动性注意力缺陷障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、社交焦虑障碍、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、临界型人格障碍、纤维肌痛、广场恐怖症、强迫性神经失调、厌食症和饥饿症、肥胖症、体重增加、Gilles de Ia Tourette综合症、Shy-Dragcr综合症、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、发作性睡病、戒烟、药物渴求、神经介导性功能障碍、疼痛、包括慢性和神经性疼痛、脑功能障碍、老年性痴呆、记忆力丧失、记忆缺失/健忘综合症、意识紊乱、昏迷、语病、Lennox综合症、孤独症、多动综合征、精神分裂症、偏头痛、肥胖和体重增加、失禁、慢性疲劳综合症、睡眠呼吸暂停、绝经期血管运动症如热潮红、通过神经元单胺摄取的抑制改善的障碍、相关的障碍，以及在American Psychiatric Association′sDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障碍。
在疾病的急性或慢性控制中(-)-O-去甲基文拉法辛(此处也称为“活性成分”)的预防或治疗量的大小将随着待治疗疾病的严重性和施用途径而变化。剂量以及在某些实施方式中的给药频率还可根据个体患者的年龄、体重、应答以及过往的医疗史而变化。在本发明的某些实施方式中，对于此处所述疾病的推荐日剂量范围为约10mg/天至约1000mg/天。在某些实施方式中，该推荐日剂量作为每天一次的单次剂量给用，例如在早晨施用。在某些实施方式中，该推荐日剂量作为全天随食物摄取的多次剂量给用。在某些实施方式中，日剂量范围为约50mg/天至约500mg/天。在某些实施方式中，日剂量范围介于约75mg/天和约300mg/天。在某些实施方式中，日剂量范围为约50mg/天至约200mg/天。在某些实施方式中，日剂量范围为约25mg/天至约250mg/天。在控制患者时，所述疗法应当以低剂量，可以为约50mg至约75mg起始，并根据患者的总体应答在需要时作为单次剂量或分次剂量提高到每天约250mg至约325mg。如要增加剂量，优选至少4天增加约75mg。
由于(-)-O-去甲基文拉法辛从血流中的清除取决于肾和肝功能，推荐具有中等肝损伤的患者的总日剂量减少至少50％，具有轻度至中度肾损伤的患者减少25％。对于正进行血液透析的患者，推荐总日剂量减少5％，并保持该剂量直至透析处理完成。由于在摄入文拉法辛的同时或摄入后短时间内采用单胺氧化酶抑制剂的患者报导了一些副作用，推荐不向患者同时施用(-)-O-去甲基文拉法辛和该种抑制剂。一般而言，本发明的化合物与其它药物(特别是其它血清素摄取抑制剂)的同时施用应小心进行。参见，例如vonMoltke等人.Biol.Psychiat，41：377-380(1997)；以及Sinclair，J.等人Rev.Contemp.Pharmacother.，9：333-344(1998)。
各种术语“所述足以减轻情感障碍的量”、“所述足以减轻抑郁症的量”、“所述足以减轻注意力缺陷障碍的量”、“所述足以减轻强迫性神经失调的量”、“所述足以预防或减轻物质滥用的量”、“所述足以预防或减轻月经前症状的量”、“所述足以预防或减轻焦虑的量”、“所述足以预防或减轻进食障碍的量”、“所述足以预防或减轻或预防偏头痛的量”、“所述足以减轻帕金森病的量”、“所述足以减轻癫痫的量”、“所述足以减轻肥胖症或体重增加的量”、“足以实现体重损失的量”、“所述足以引起人体重下降的量”、“所述足以减轻疼痛的量”、“所述足以减轻痴呆的量”、“所述足以减轻通过抑制神经元单胺重摄取得以改善的疾病的量”、“所述足以减轻脑功能障碍的量”、“所述足以减轻精神障碍的量”(其中所述障碍选自老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、记忆力丧失、记忆缺失/健忘综合症、意识紊乱、昏迷、注意力低下、语病、帕金森病、Lennox综合症、孤独症、多动综合征、精神分裂症，以及脑血管疾病，例如脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化、脑静脉血栓形成、头部损伤，精神障碍包括在American Psychiatric Association′s Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders第四版(DSM-IV)中描述的那些)、“所述足以治疗、预防或控制失禁的量”(其中所述失禁包括但不限于大便失禁、应激性尿失禁、尿失禁、用力性尿失禁、欲望性失禁、反射性失禁、被动性失禁和溢流性失禁)包括在上述剂量和给药频率方案中。类似地，足以减轻每一种上述障碍但不足以引起与文拉法辛相关的副作用的量同样包括在上述剂量或给药频率方案中。
本发明通过参考如下非限制性实施例得到进一步的描述。本领域技术人员将能理解，在不脱离本发明的目的和利益范围的情况下可对材料和方法进行多种变动。
6.实施例
6.1材料和步骤
下文所用的试剂和溶剂可来自于商业来源，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.，美国)。采用NMR、MS和HPLC进行常规化学分析。明显的NMR峰以化学位移列表，并以多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；br s，宽单峰)和质子数量标记。质谱数据与母体离子的质量M相关联。HPLC数据作为纯度百分比提供。
X射线粉末衍射(XRPD)数据可通过下述两种方法中的一种获得。在某些实验中，可通过配备了2θ范围为120°的CPS(曲线位置灵敏)检测器的InelXRG-3000衍射仪进行XRPD分析。采用Cu-Kα衍射，从约2.5°2θ开始，以0.03°2θ的分辨率采集实时数据。管电压和安培数分别设置在40kV和30mA。狭缝在5mm处设置为130或160μm。将样本装填进入薄壁玻璃毛细管以供分析。每个毛细管被安装在角度计头上，该角度计头可以机动，以允许在数据获取过程中旋转该毛细管。该样本被分析五或十次。使用硅对照标准进行仪器校正。
在其它实验中，以采用Cu-Kα衍射的Shimadzu XRD-6000X射线粉末衍射仪进行XRPD分析。该仪器配备了长细焦点X射线管。管电压和安培数分别设置在40kV和40mA。发散和散射狭缝设置为1°，接收狭缝设置为0.15mm。通过NaI闪烁检测器检测衍射辐射。以3°/min(0.4秒/0.02°步)从2.5至40°2θ进行θ-2θ连续扫描。分析硅标准检查仪器调准。使用XRD-6000v.4.1采集和分析数据。将样本置于硅样本架中以供分析。
在具体实施方式中，与测得的XRPD峰位置相关的实验误差约为±0.1°2θ。
使用TA Instruments 2920差示扫描量热计进行DSC。将样本置于铝DSC盘中，准确记录重量。除非另行指明，将盘加盖并卷边(crimped)。将样本池在25℃下平衡，以10℃/min的速率吹氮气下加热，直至最终温度为350℃。采用铟金属作为校准用标准。
用配备了冷冻冷却系统(RCS)的TA Instruments 2920差示扫描量热计获取调制DSC(MDSC)数据。将样本置于铝DSC盘中，准确记录重量。将盘加盖并卷边(crimped)。在60秒期间内以2℃/min的底部加热速率从-20℃加热至120℃并使用+/-0.80℃的调制幅度获取MDSC数据。分别以铟金属和蓝宝石作为校准标准对温度和热容量进行校准。从可逆热流相对温度的曲线中的阶变化(step change)半高/拐点获取报道的玻璃转化温度。
使用TA Instruments 2950热解重量分析仪进行TGA分析。将每个样本置于铝制样本盘中，并插入TGA加热炉。常规热解重量分析的条件包括在25℃下平衡加热炉，然后在氮气下以10℃/min的速率加热至最终温度350℃。在涉及非常规分析时可对该步骤进行修改，例如在加热前不进行平衡，以不同的速率加热和加热至350℃以下的温度。将镍和AlumelTM用作校准标准。
使用固定在Leica DM LP显微镜上的Linkam热载台(FTIR 600型)进行热载台显微观察。使用20×目镜和具有正交偏振棱镜的lambda板观察样本。将样本放置在盖玻片上，然后在样本上放置另一盖玻片。当载体被加热时对每个样本进行视觉观察。使用SPOT InsightTM彩色数码相机以SPOT软件v.3.5.8捕获图像。该热载台采用USP熔点标准进行校准。
使用与配备了Ever-Glo中/远IR源、溴化钾(KBr)分光镜和氘化硫酸三甘肽(DTGS)检测器的Magna
Figure A20088001248300771
FT-IR分光光度计连接的TA Instruments2050TGA分析仪进行TG-IR分析。分别在90cc/min和10cc/min的氦气流下操作TGA仪器，以进行净化和平衡。将每个样本置于铂样本盘中，插入TGA加热炉，通过该仪器准确称重，将加热炉以20℃/min的速率从20℃加热至200℃或250℃。先启动TGA仪器，然后迅速启动FT-IR仪器。每个IR光谱代表以4cm-1的光谱分辨率采集的32共添加扫描(co-addcd scans)。在开始实验前进行背景扫描。使用聚苯乙烯进行波长校准。TGA校准标准为镍和AlumelTM。通过在高分辨率Nicolet TGA蒸气相光谱库检索鉴定挥发物。
使用VTI SGA-100蒸汽吸附分析仪采集水汽吸附/脱附数据。吸附和脱附数据可在氮气吹洗下在5％至95％的相对湿度(RH)范围内以10％RH的间隔采集。对于某些样本，向吸附周期中添加了90％RH时的步骤。样本在分析前未被干燥。用于分析的平衡标准为5分钟内重量变化小于0.0100％，如果该重量标准未达到，则最大的平衡时间为3小时。对样本的初始水含量数据未进行校正。将NaCl和PVP用作校准标准。
在配备了Ever-Glo中/远IR源、溴化钾(KBr)分光镜和氘化硫酸三甘肽(DTGS)检测器的Magna-IR
Figure A20088001248300781
FT-IR分光光度计(Thermo Nicolet)上获取IR光谱。带有锗(Ge)晶体的衰减总反射系数(ATR)配件(ThunderdomeTM，ThermoSpectra-Tech)被用于获取数据。每个光谱代表以4cm-1的光谱分辨率采集的256共添加扫描(co-added seans)。用空气获得背景数据组。通过这两个数据组之间的比例获得Log 1/R(R＝反射系数)光谱。使用聚苯乙烯进行波长校准。
在某些实验中，在与Magna
Figure A20088001248300782
FT-IR分光光度计(Thermo Nicolet)连接的拉曼配件模块上获取FT-拉曼光谱。该模块使用1064nm的激发波长和砷化铟镓(InnGaAs)检测器。使用约0.7W的Nd:YVO4激光功率来辐射样本。将材料放在玻璃管或毛细管中，然后放置于配件中的金属涂层管或毛细管架中，以进行样本分析。使用Happ-Genzel切趾法以4cm-1的光谱分辨率采集总计256个样本扫描。使用硫和环己烷进行波长校准。
在其它实验中，在FT-Raman 960分光光度计(Thermo Nicolet)上获取FT-拉曼光谱。该模块使用1064nm的激发波长和砷化铟镓(InGaAs)检测器。使用约1W的Nd:YVO4激光功率来辐射该样本。将材料放在玻璃管或毛细管中，然后放置于配件中的金属涂层管或毛细管架中，以进行样本分析。使用Happ-Genzel切趾法以4cm-1的光谱分辨率采集总计256个样本扫描。使用硫和环己烷进行波长校准。
使用Mettler Toledo DL39 Karl Fische滴定器进行水测定的CoulometricKarl Fisher(KF)分析。将约14-32mg的样本置于含有Hydranal-Coulomat AD的KF滴定容器中，并混合60秒以确保溶解。然后通过经电化学氧化生成碘(2I-＝＞I2+2e)的发电电极滴定该样本。获取三个重复样本以确保重现性。
6.2实施例1：合成
三种不同的合成方法被用于获取本发明的化合物。第一种方法包括分离(-)-文拉法辛，然后选择性脱甲基。第二种方法包括将(±)-O-去甲基文拉法辛的外消旋混合物分离为它的光学纯异构纯的成分。第三种方法包括合成(±)-O-苄基-O-去甲基文拉法辛，分离所得的光学纯异构纯的成分，并脱去所述成分的苄基。
6.2.1文拉法辛的合成和拆分
6.2.1.1：1-[氰基-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇
将4-甲氧基苄基腈(53.5g，0.36mol)的400mL THF溶液冷却至-78℃，然后缓慢添加二异丙基氨基锂(200mL，0.40mol)的2.0M THF溶液，将反应温度保持在-65℃以下。将反应物在-78℃下搅拌30分钟。在使反应温度不上升超过-65℃的速率下添加环己酮(39.5g，0.40mol)。添加后将反应物在-78℃下搅拌2小时，将其注入1L含冰的饱和NH4Cl水溶液中。将混合物搅拌15分钟，用乙酸乙酯(4×200mL)萃取。合并的乙酸乙酯层用水(3×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空蒸发乙酸乙酯，得到无色固体，将其在己烷中捣碎。过滤沉淀，用己烷洗涤，并真空干燥得到无色固体(72.0g，80.7％产率)。1H(CDCl3)；7.30和6.90(q，4H)，3.80(s，3H)，3.75(s，1H)，1.55(m，10H)；13C(CDCl3)159.8，130.8，123.8，120.0，114.1，72.9，55.5，49.5，34.9，25.3，21.6。
6.2.1.2：1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇
向配备了机械搅拌器和热电偶的3L三口烧瓶中加入1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(40.0g，0.16mol)和1L甲醇。向所得的搅拌溶液中添加氯化钴(42.4g，0.32mol)，并搅拌反应物，直至获得澄清的深蓝色溶液。分小批加入硼氢化钠(62.0g，1.63mol)，以保持反应温度低于35℃。硼氢化钠加入后立即形成深黑色沉淀，同时产生猛烈的气体。添加完成后，将浆液在室温下搅拌2小时。TLC检验显示起始原料完全消失。在冰/水中冷却反应物，并缓慢添加1L 3N HCl。将反应温度维持在25℃以下。添加完成后将反应物搅拌30分钟。依然可观察到少量的黑色沉淀物。真空去除甲醇，然后用乙酸乙酯(3×300mL)萃取该水层。在冰/水中冷却水层，并通过缓慢添加浓NH4OH(约600mL)进行碱化(pH试纸)。将反应温度维持在25℃以下。用乙酸乙酯(4×200mL)萃取反应物。合并的乙酸乙酯层用水(3×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空蒸发乙酸乙酯，以得到黄色胶(34.0g，83.6％产率)。1H(CDCl3)：7.20和6.85(q，4H)，3.80(s，3H)，3.20(m，2H)，2.70(t，3H)，2.35(br s，3H)，1.40(m，10H)；13C(CDCl3)：158.4，132.6，130.6，113.7，73.7，56.7，55.3，42.4，37.3，34.5，26.0，21.9。
6.2.1.3：(±)-文拉法辛
将1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(33.0g，0.13mol)溶解于88％甲酸(66.0g，55mL，1.43mol)和水(330mL)中，然后添加37％甲醛水溶液(44.4g，41mL，1.48mol)。将所得的溶液回流20小时，冷却至室温，并浓缩至150mL，用3N HCl调节至pH 2.0，并以乙酸乙酯萃取(约6×50mL)，直至去除粉色杂质。在冰/水中冷却水层，并通过缓慢添加50％NaOH进行碱化。用乙酸乙酯(3×75mL)萃取水层。合并的乙酸乙酯层用水(3×25mL)、盐水(1×25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空蒸发乙酸乙酯，以得到黄色胶，其缓慢转变为浅黄色固体(34.0g，92.6％产率)。1H(CDCl3)：7.05和6.80(q，4H)，3.80(s，3H)，3.30(t，1H)，2.95(dd，1H)，2.35(s，6H)，2.30(dd，1H)，1.30(m，10H)；13C(CDCl3)：158.4，132.9，130.3，113.5，74.4，61.4，55.3，51.8，45.6，38.2，31.3，26.2，21.8，21.5.MS(277，M+)。
6.2.1.4：文拉法辛的酒石酸盐
通过在适当溶剂中向文拉法辛游离碱中添加盐酸或参照美国专利号4535186制备文拉法辛盐酸盐。
将2.50kg的1-(2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇盐酸盐、16.8kg乙酸乙酯和14.0kg的1N NaOH(aq)的混合物搅拌15分钟。终止搅拌，并去除下层。用3.5kg水将有机层洗涤两次。添加含于7.9kg乙酸乙酯的2.4kg甲醇和1.78kg二-对-甲苯酰-D-酒石酸。将混合物回流(约65℃)搅拌15分钟，并冷却至55℃。用含于0.750kg乙酸乙酯的43g(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇-半-D-二-对-甲苯酰酒石酸盐接种溶液。将浆液在55℃下老化15分钟，在110分钟内冷却至30℃。然后在1小时中将该混合物冷却至0℃，并过滤。用0.23kg甲醇和2.3kg乙酸乙酯的混合物将滤饼洗涤两次，并在40-50℃下真空干燥，以得到1.53kg(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇-半-D-二-对-甲苯酰酒石酸盐(99.1％cc)。1H NMR(DMSO-D6)：0.80-1.6(m，10H)，2.35(s，9H)，2.86(m，1H)，2.98(m，1H)，3.33(m，1H)，3.72(s，3H)，5.62(s，2H)，6.81(d，2H，J＝8.5Hz)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，7.31(d，4H，J＝8.3Hz)，7.85(d，4H，J＝8.3Hz)。
6.2.1.5：(-)-文拉法辛
将50mL冷2N NaOH添加至(R)-(-)-文拉法辛.二-对-甲苯酰-D-酒石酸盐(5.3g，8.0mmol)，并以乙酸乙酯(3×100mL)萃取该水层。将合并的乙酸乙酯层用冷2N NaOH(1×25mL)和水冲洗至洗液为中性。干燥(Na2SO4)乙酸乙酯层，蒸发乙酸乙酯得到无色固体状的(-)-文拉法辛(2.2g，定量产率)，e.e.(HPLC)：＞99.95。1H，13C和MS数据与(±)-文拉法辛相同。
6.2.2：(-)-O-去甲基文拉法辛的合成和拆分
6.2.2.1：(±)-O-去甲基文拉法辛
将二苯基膦(3.0g，161mmol)的20mL THF溶液冷却至-10℃，然后以不会使反应温度上升超过0℃的速率缓慢添加n-BuLi(12.7mL，20.2mmol)的1.6M THF溶液。将反应物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下缓慢添加(±)-文拉法辛(1.0g，3.6mmol)的10mLTHF溶液。将反应在0℃下搅拌15分钟，升温至室温，并搅拌1小时。然后回流过夜。将反应物冷却至室温，并缓慢注入30mL冷3N HCl，保持温度低于15℃。搅拌10分钟后，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水层。通过缓慢添加固体NaHCO3将水层调节至pH6.8-6.9。然后添加NaCl至饱和，并以乙酸乙酯(6×30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，真空蒸发乙酸乙酯，以得到无色固体。将固体用冷的乙酸乙酯中捣碎，过滤，用冷的乙酸乙酯洗涤，以得到无色固体(0.700g，73.8％产率)。1H(DMSO，d6)：9.30(br s，1H)；7.10和6.80(q，4H)，5.60(brs，1H)，3.15(dd，1H)，2.88(t，1H)，2.50(dd，1H)，2.30(s，6H)，1.35(m，10H)；13C(DMSO，d6)：155.5，131.7，130.1，114.4，72.6，60.4，51.6，45.3，37.2，32.4，25.7，21.2.MS：(264，M+1)。
6.2.2.2：(-)-O-去甲基文拉法辛
参照上述步骤由(-)-文拉法辛制备(-)-O-去甲基文拉法辛。(-)-O-去甲基文拉法辛：无色固体，[α]D＝-35.2(c＝0.25，EtOH)，纯度％(HPLC)：＞99％e.e(HPLC)：＞99％。1H，13C和MS数据与(±)-去甲基文拉法辛相同。
6.2.2.3：直接从文拉法辛DTTA制备(-)-O-去甲基文拉法辛
还可参照下述步骤由(-)-文拉法辛-半-DTTA盐直接制备(-)-O-去甲基文拉法辛。
6.2.2.4：(-)-文拉法辛
将1.95kg(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇-半-D-二-对-甲苯酰酒石酸盐、12.03kg MTBE和5.85kg 1M NaOH(aq)的混合物搅拌15分钟。终止搅拌，并去除下层。用5.46kg水将有机层洗涤两次。将有机层浓缩至5L。添加3.90kg无水四氢呋喃，并将混合物蒸馏至4.5L，以得到(-)-文拉法辛的THF溶液。
通过向22.9kg四氢呋喃和2.2kg二苯基膦的混合物添加6.2kg正丁基锂，1.6M(15％wt)生成二苯基磷化锂溶液。将(-)-文拉法辛的THF溶液添加至该二苯基磷化锂中。将混合物在50℃下搅拌，并保持至反应完全(约24小时)。将混合物冷却至22℃，添加11.95kg去离子水和3.94kg 6N HCl。将混合物搅拌15分钟，停止搅拌，去除并丢弃上层有机相。用7.98kg二氯甲烷将水层洗涤两次。用浓氢氧化铵将水相的pH调节至9.5。添加19.4kg2-甲基四氢呋喃。将混合物加热至65℃，并去除水相。在65℃下用8kg的水洗涤有机相，并将有机相浓缩至4.5L。添加14.3kg的乙酸乙酯，并将混合物在45-55℃下搅拌30分钟。将混合物在0℃下搅拌30分钟。过滤该浆液，用2.8kg的乙酸乙酯洗涤滤饼两次。在40-50℃下真空(＞28in Hg)干燥固体以得到0.903kg(R)-O-去甲基-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基)环己醇(99.3％ee)。1H NMR(DMSO-d6)：0.80-1.8(m，10H)，2.15(s，6H)，2.37(dd，1H，J＝12.5，6.5)，2.73(dd，1H，J＝8.5，6.5Hz)，2.99(dd，1H，J＝12.5，8.5)，5.42(br.s 1H)，6.65(d，2H，J＝8.5Hz)，6.97(d，2H，J＝8.5Hz)，9.16(br.s，1H)。
6.2.2.5：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐
将80.4g(R)-O-去甲基-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基)环己醇加入到配有顶部机械搅拌器的1L圆底烧瓶中。加入326.0g甲醇和80.3g15％w/w盐酸水溶液。将溶液在20℃下搅拌15分钟，并添加至1,797g加热(40℃)的甲基叔丁基醚(MTBE)中。将混合物在40℃下搅拌20分钟，并冷却至20℃。将混合物在20℃下搅拌一小时，并以1.6g(R)-O-去甲基-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基)环己醇盐酸单水合物种子接种，作为21mL MTBE浆液。将该5L烧瓶中的内含物在20℃下混合2小时，以形成浆液。将1.6L MTBE添加至该5L烧瓶，并在20℃下搅拌2小时。用中等烧结漏斗过滤该混合物，以分离该产物，并用MTBE洗涤该滤饼两次(2×241.0g)。在中等烧结漏斗上将滤饼真空抽干1小时，以得到86.3g(R)-O-去甲基1-(2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇盐酸单水合物。1H NMR(DMSO-d6)：0.80-1.70(10H，m)，2.60(3H，s)，2.64(3H，s)，3.00(1H，dd，J＝9.3，3.7Hz)，3.46(1H，br.t)，3.63(1H，br.d)，4.52(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz)，9.43(1H，br.s)，9.50(1H，s)。
6.2.3：(-)-O-去甲基文拉法辛的拆分
(-)-O-去甲基文拉法辛可通过拆分(±)-O-去甲基文拉法辛合成。
将1.0g(±)-O-去甲基文拉法辛、0.89g(24mmol)(R)-1-苯基-1-环己基-1-羟基醋酸、7.9g乙醇和1.05g水装入25mL烧瓶中。将混合物在75℃下搅拌30分钟，并冷却至室温。过滤收集所得的固体，并用乙醇洗涤。干燥固体以得到790mg(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基)环己醇(R)-1-苯基-1-环己基-1-羟乙基醋酸盐(99.42％ee)。1H NMR(CDCl3)：4。
6.2.3.1：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐
将(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基)环己醇(R)-1-苯基-1-环己基-1-羟基醋酸盐(2.0g，4mmol)溶解于甲醇(5.4m L)和15％(w/w)HCl水溶液(1.05g)中。在35-40℃下将甲醇/盐酸溶液边搅拌边添加至甲基叔丁基醚(MTBE)(32mL)。添加甲醇/盐酸溶液后，在35-40℃下搅拌该混合物60分钟，并冷却至室温。以(-)-O-去甲基文拉法辛单水合物接种该混合物，并在20℃下搅拌3小时。过滤收集固体，并用MTBE(20mL)洗涤。将固体干燥得到730mg1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基)环己醇盐酸盐。分析固体(5.49％水，杂质＜0.05％，DSC 101.38)，1H NMR(DMSOd6)：0.80-1.70(10H，m)，2.60(3H，s)，2.64(3H，s)，3.00(1H，dd，J＝9.3，3.7Hz)，3.46(1H，br.t)，3.63(1H，br.d)，4.52(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz)，9.43(1H，br.s)，9.50(1H，s)。
(R)-1-苯基-1-环己基-1-羟基醋酸可参照Tetrahedron：Asymmetry 14(2003)3593(通过引用并入本文)的步骤制备。
6.2.4：O-苄基-O-去甲基文拉法辛的合成和拆分
(-)-O-去甲基文拉法辛可通过合成和拆分(±)-O-去甲基文拉法辛制备。
6.2.4.1：(±)-O-苄基-O-去甲基文拉法辛
在某些实施方式中，可采用如下的步骤。将150g 2-(4-苄氧基)苯基-N，N-二甲基乙酰胺、945g(1062mL)THF装入5L带夹套反应器中。加入550mL异丙基氯化镁(2.0M，含于四氢呋喃)，并将混合物搅拌1小时。向反应器加入115g环己酮，并混合1小时。向反应器加入360g RedAI(双(2-甲氧基乙氧基)氢铝化钠-65％w/w含于甲苯)，并搅拌16小时。反应完成后，将混合物加入到2005g 22％w/w柠檬酸水溶液中。将420g(600mL)庚烷装入反应器，搅拌15分钟。停止搅拌，去除上层。加入250g 50％NaOH以将pH调节至9-10，然后搅拌。向反应器加入1114g(1500mL)MTBE。将混合物加热至45±5℃以溶解固体。停止搅拌，并去除底层。在45℃下用750g水将有机层洗涤两次。蒸馏去除750mL MTBE，并添加750mL甲醇。蒸馏去除约750mL MTBE/甲醇，并添加300g甲醇和300g水。将浆液冷却至0℃，并搅拌30分钟。过滤浆液，并用375g的4∶1甲醇∶水洗涤固体。固体干燥得到161g的1-(2-(二甲氨基)-1-(4-苄氧基苯基)乙基)环己醇。
在某些实施方式中，可采用如下的步骤。向200加仑反应器中加入22.98kg 2-(4-苄氧基)苯基-N，N-乙酰胺和145.1kg THF。在搅拌中将温度调节为5℃至10℃。向反应器中加入82.9kg异丙基氯化镁(2.0M，含于THF)，同时将温度保持在5℃至35℃。用2.78kg THF清洗管道。在10℃至20℃将内含物搅拌61分钟。向反应器添加9.31kg环己酮，同时将温度保持在5℃至35℃。用2.77kgTHF清洗管道。将温度调节为15℃至25℃，在此温度下将内含物搅拌17分钟，然后反应完成。向反应器装入55.8kg双(2-甲氧基乙氧基)氢铝化钠(65wt％含于甲基)，同时将温度保持在15℃至35℃。将内含物搅拌10小时(剩余起始原料＜3％)。向反应混合物添加334.1kg 22％柠檬酸溶液，并冷却到0℃至2℃。向反应中添加THF(22.9kg)和正庚烷(63.3kg)。将混合物搅拌15分钟，然后停止搅拌，并进行相分离。去除上层，向反应器添加45.4kg 50％氢氧化钠。向反应器添加169.9kg MTBE，并将温度调节至40-50℃。将内含物搅拌14分钟，停止搅拌，进行相分离15分钟。去除水层，添加115L USP纯化水。将温度调节为40℃至50℃。将内含物搅拌15分钟，停止搅拌，进行相分离13分钟。去除水性底层。在反应器中装入115L USP纯化水，并将温度调节为40℃至50℃。将内含物搅拌15分钟，停止搅拌，进行相分离。去除水性底层。真空蒸馏溶液，得到最终体积为188L。向反应器中装入115.2kg甲醇，并将该溶液真空蒸馏至最终体积131L。向反应器中装入46.0kg甲醇和57L USP纯化水。将温度调节为0℃。在-5℃至5℃下搅拌浆液41分钟，并过滤该混合物。用46.2kg甲醇和11.6kg USP纯化水(冷却为-5℃至5℃)洗涤滤饼。在40-50℃下将湿滤饼(30.66kg)干燥得到24.47kg 1-(2-(二甲氨基)-1-(4-苄氧基苯基)乙基)环己醇。
6.2.4.2：(-)-O-苄基-O-去甲基文拉法辛-半-D-DTTA盐
在某些实施方式中，可采用如下的步骤。将160g的1-(2-(二甲氨基)-1-(4-苄氧基苯基)乙基)环己醇、100g的D-二-对-甲苯酰酒石酸、1.6L丙酮、150g水加入5L反应器，并加热至50℃。将混合物在50℃下搅拌15分钟，并冷却至0℃。将混合物在0℃下搅拌120分钟，并过滤。用600mL丙酮将滤饼洗涤，并在40-50℃下真空干燥，以得到114.3g的(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-苄氧基苯基)乙基)环己醇-二-对-甲苯酰-D-酒石酸盐。
在某些实施方式中，可采用如下的步骤。向反应器中加入60.64kg1-(2-(二甲氨基)-1-(4-苄氧基苯基)乙基)环己醇、42.01kg的D-二-对-甲苯酰酒石酸、512.7kg丙酮和61L USP纯化水。将温度调节为50℃至55℃，并在该温度范围内将内含物搅拌16分钟。将混合物冷却至36℃，并在36℃下搅拌35分钟。在105分钟内将混合物冷却为-2℃至2℃，并搅拌122分钟。过滤混合物，并用丙酮洗涤滤饼两次(122.0kg和121.8kg)，冷却为-5℃至5℃。在40-50℃下将湿滤饼(47.06kg)干燥得到41.50kg的(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-苄氧基苯基)乙基)环己醇二-对-甲苯酰-D-酒石酸盐。
6.2.4.3：(-)-O-苄基-O-去甲基文拉法辛
在某些实施方式中，可采用如下的步骤。在5L烧瓶中装入190g(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-苄氧基苯基)乙基)环己醇-D-二-对-甲苯酰酒石酸盐、703g的MTBE和870g的1N NaOH。将45℃混合物在下搅拌，去除水层，用水(475g×2)洗涤有机层。将MTBE层蒸馏至450mL，添加703g甲醇，并将混合物蒸馏至450mL。用450g水稀释浆液，并将混合物冷却至0℃。过滤该混合物，并以435mL甲醇/水洗涤液，以在干燥后得到112g的(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-苄氧基苯基)乙基)环己醇。1H NMR(DMSO-d6)：0.8-1.6(10H，m)，2.12(6H，s)，2.41(1H，dd，J＝6.9，12.3Hz)，2.77(1H，t，J＝6.9Hz)，2.94(1H，dd，J＝7.9，12.3Hz)，5.05(2H，s)，5.23(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)，7.3-7.5(5H，m)。
在某些实施方式中，可采用如下的步骤。在反应器中装入69.49kg(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-苄氧基苯基)乙基)环己醇二-对-甲苯酰-D-酒石酸盐、265.7kg的MTBE和328.9kg的1N NaOH。将温度调节为48-52℃，并将内含物搅拌17分钟。停止搅拌，进行8分钟的相分离。去除底部水相，添加180.1kg的USP纯化水，并将温度调节为48℃至52℃。将混合物在48℃至52℃下搅拌25分钟，停止搅拌，进行7分钟的相分离。去除底部水层，添加179.8kg的USP纯化水。将混合物在48℃至52℃下搅拌17分钟，停止搅拌，进行7分钟的相分离。去除底部水层，并将溶液蒸馏至最终体积为170L。添加265.7kg甲醇，并将溶液蒸馏至最终体积为170L。在1小时9分钟内将反应物冷却为23℃至27℃。向该反应器中装入170L USP纯化水，在添加过程中保持温度在23℃至33℃。在1小时17分钟内将浆液冷却为-5℃至5℃，并在-5℃至5℃搅拌34分钟。过滤该混合物，并用64.7kg甲醇和82L USP纯化水(冷却为-5℃至5℃)洗涤滤饼。在40-50℃下将湿滤饼(46.61kg)干燥得到42.47kg(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-苄氧基苯基)乙基)环己醇。
6.2.4.4：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐
在某些实施方式中，可采用如下的步骤。将19.5g(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-苄氧基苯基)乙基)环己醇、400mg 10％碳载钯、58mL甲醇、4.5mL37wt％盐酸水溶液和6.8g水装入氢化容器。将混合物与50psi的氢反应3天。过滤所得的混合物，并用14mL甲醇洗涤催化剂。合并滤出液，将母液加入40℃的434mL MTBE。将混合物冷却至20℃，并以(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸单水合物接种。在20℃下将混合物搅拌1小时，并添加290mLMTBE。将混合物搅拌2小时，过滤并以MTBE(2×70mL)洗涤，以在干燥后得到14.4g的1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基)环己醇盐酸单水合物。1HNMR(DMSOd6)：0.80-1.70(1OH，m)，2.60(3H，s)，2.64(3H，s)，3.00(1H，dd，J＝9.3，3.7Hz)，3.46(1H，br.t)，3.63(1H，br.d)，4.52(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz)，9.43(1H，br.s)，9.50(1H，s)。固态分析确认该物质为A型晶体。
在某些实施方式中，可采用如下的步骤。将1.0kg的(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-苄氧基苯基)乙基)环己醇、20g的10％碳载钯、1.76kg乙醇和550g的20wt％盐酸装入氢化容器。将混合物与氢反应，直至所有的起始原料均被消耗。过滤所得的混合物，并用380g乙醇洗涤催化剂。合并滤出液，将母液加入40℃的4.96kg MTBE。将混合物冷却至20℃，并以20g的1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基)环己醇盐酸盐单水合物接种。将混合物在40℃下搅拌2小时，并在8小时中添加6.06kg的MtBE。将混合物搅拌2小时并冷却至0℃。过滤浆液，用1.67kg的MTBE∶乙醇(5.4∶1)和1.66kg的MTBE洗涤，以在干燥后得到1.1kg的1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基)环己醇盐酸单水合物。所得的产物被确认为A型。
在某些实施方式中，可采用如下的步骤。在反应器中装入31.80kg(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-苄氧基苯基)乙基)环己醇。添加含于3.96kg乙醇的0.636kg碳载钯的浆液(5％，以甲醇变性)。将反应器中的空气排空，并以氮气置换三次，以排尽空气。在反应器中装入56.1kg乙醇，然后添加17.4kg的20wt％HCl溶液。将温度调节为20-25℃。在35分钟后固体完全溶解，同时将氮气鼓入该溶液以进行脱气。以45至55psig的氢气对反应加压一次，排气，然后以45至55psig的氢气再次加压。在20至30℃搅拌混合物，直至反应完全。排出氢气，并以50至60psig的氮气对反应器加压三次。使用3μm过滤器过滤反应混合物，并用12.0kg乙醇洗涤反应器/过滤器。将合并的滤出液/洗液添加至40℃至45℃的157.0kg MTBE中。添加(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐(635g)种子，并在35℃至45℃将混合物混合2小时4分钟。在8小时中添加191.9kg MTBE，同时将温度保持在35℃至45℃。将混合物在35℃至45℃下搅拌2小时3分钟，然后在2小时3分钟内将混合物冷却到-5℃至5℃。在-5℃至5℃下搅拌浆液37分钟，并过滤。用MTBE(43.6kg)和乙醇(8.2kg)的混合物洗涤滤饼，然后用100％MTBE(52.3kg)洗涤。在不超过25℃下将湿滤饼(26.25kg)干燥得到25.42kg(R)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基)环己醇盐酸单水合物。
这些实施例提供了合成(-)-O-去甲基文拉法辛的示范性方法。合成(-)-O-去甲基文拉法辛的替代性方法对本领域技术人员是显而易见的。
6.3实施例2：效力和特异性的测定
文献中已经披露了多种可用于测定本发明化合物的效力和特异性的方法。例如，参见Haskins，J.T.等人Euro.J.Pharmacol.115：139-146(1985)。在一些实施方式中，被发现特别有用的方法披露于Muth，E.A.等人，Biochem.Pharmacol.35：4493-4497(1986)和Muth，E.A.等人，Drug Devclop.Res.23：191-199(1991)(均通过引用并入本文)。
6.3.1受体结合
本发明化合物的受体结合测定优选通过Muth等人所披露的方法，并使用美国专利号6,342,533B1、6,441,048B1和6,911,479B2中总结的方案进行。
所用的组织匀浆优选为除小脑(组织胺-1和阿片剂结合)、皮层(α1肾上腺素受体结合、单胺摄取)以及纹状体(多巴胺-2和草毒碱胆碱能受体结合)之外的全脑。
6.3.2突触小体摄取研究
该研究可采用Muth等人，Biochem.Pharmacol.35：4493-4497(1986)所述的对Wood，M.D.和Wyllie，M.G.J.Neurochcm.37：795-797(1981)的改良方法进行。简单而言，使用垂直转头通过蔗糖密度梯度离心由新鲜的大鼠脑组织制备P2小球。为了进行摄取研究，将所有的成分溶解于如下缓冲液中：135mM NaCl，5mM KCl，1.2mM MgCl2，2.5mM CaCl2，10mM葡萄糖，1mM抗坏血酸，20mM Tris，pH 7.4，在使用前通O230分钟。将各种浓度的测试药物与0.1μM[3H]多巴胺或0.1μM[3H]正肾上腺素(130,000dpm/管)和0.1μM[14C]血清素(7,500dpm/管)于0.9ml缓冲液中在37℃下预孵育5分钟。将十分之一毫升的突触小体制备物加入各个管中，并在37℃下进一步孵育4分钟。然后通过添加2.5ml缓冲液终止反应，随后使用醋酸纤维素过滤器(0.45μM孔径)真空过滤该混合物。在闪烁计数器中对过滤器计数，该结果表示为摩尔摄取/毫克蛋白/分钟。通过log[Na+-依赖性摄取百分比]相对log[测试药物的浓度]的线性回归计算摄取抑制的IC50值。
6.3.3利血平诱导的体温过低的逆转
在雄性CF-1小鼠(20-25g.，Charles River)中利血平诱导的体温过低的逆转可通过对Askew，B.Life Sci.1：725-730(1963)的方法改动后进行。将测试化合物悬浮或溶解于含于水的0.25％
Figure A20088001248300931
中后，以不同的剂量水平向18小时前以45.0mg/kg利血平皮下(s.c.)处理过的雄性小鼠腹膜内(i.p.)施用(8/剂量水平)。运载体对照组与药物组一起同时进行。测试化合物、运载体和利血平以0.01ml/g的体积施用。利血平可通过添加少量(约4滴)浓醋酸后溶解，然后添加蒸馏水至合适的体积。通过约2cm深度的Yellow SpringsInstruments热敏电阻探针记录直肠温度。在利血平预处理18小时后进行测量，并在施用测试化合物或运载体后3小时内每小时测量。
对所有时间段的直肠温度的重复测量值进行双因素方差分析，随后于对照值进行Dunnett比较，以确定对抗利血平诱导的体温过低的最小有效剂量(MED)。
6.3.4对大鼠松果体去甲肾上腺素失敏性的诱导
合适的大鼠为雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g，Charles River)，其在所用实验中保持连续光照，以减弱松果腺中β肾上腺素受体密度的昼夜变化，并保持对去甲肾上腺素激动剂的持续的高敏感性(Moyer，J.A.等人，Soc.Neurosci.Abstract 10：261(1984))。连续光暴露2天后，向大鼠每天两次注射盐水或测试化合物(10mg/kg i.p.)，连续5天(总计9次注射)。另一组大鼠每天两次注射盐水共4天，然后在第5天单次注射测试化合物(10mg/kg i.p.)。最后一次注射测试化合物或盐水后一小时，向动物施用0.1％抗坏血酸(对照)、或异丙基肾上腺素(2μmol/kg i.p.，含于0.1％抗坏血酸)。2.5分钟后将大鼠斩首，此时预处理试验已显示异丙基肾上腺素诱导的环状AMP水平升高在松果腺中最大(Moyer，J.A.等人，Mol.Pharmacol.19：187-193(1981))。取出松果腺，在30秒之内在干冰上冷冻，以最小化斩首后cAMP浓度的升高。
在对cAMP进行放射性免疫测定之前，将松果腺置于1ml冰冻的2.5％高氯酸中，并超声约15秒。然后将超声处理物在4℃下49,000g离心15分钟，然后将所得的上清液去除，用过量CaCO3中和，并在4℃下12,000g离心10分钟。中和提取物的cAMP含量可采用125I-标记的抗原和抗血清通过标准的放射性免疫测定进行检测(New England Nuclear Corp.，Boston，Mass.；Steiner，A.L.等人，J.Biol.Chem.247：1106-1113(1972))。所有已知的样本均应重复测定，并与已使用CaCO3中和的2.5％高氯酸溶液中制备的cAMP的标准溶液进行比较。结果表达为皮摩尔cAMP/松果体，并通过方差分析和后续的Student-Newman-Keuls检验进行统计分析。
6.3.5单单位电流生理学
水合氯醛麻醉大鼠的蓝斑核(LC)或中缝背核(DR)的单个神经元的冲动率(firing rates)可采用已有描述的单腔玻璃微电极在LC中检测。Haskins，J.T.等人，Euro.j.Pharmacol.115：139-146(1985)。使用Konig，J.F.R.，和Klippcl，R.A.The rat brain：A stereotaxic atlas of the forcbrain and lowcr parts of the brainstem Baltimore：Williams and Wilkins(1963)的脑立体定位，电极尖端应通过液压微驱动器从蓝斑核上方1.00mm处(AP耳间线尾部2.00mm，中线侧面1.03mm)放低。通过侧面尾静脉套管静脉内(i.v.)施用药物。每个大鼠应仅研究一个细胞，以避免残留药物影响。
6.4实施例3：口服制剂
本发明的药物组合物可通过各种途径施用，包括口服施用。
6.4.1硬明胶胶囊剂型
本发明的药物组合物的合适胶囊形式的成分可参见美国专利号6,342,533B1、6,441,048B1和6,911,479B2。
将所述活性成分(光学纯的(-)-O-去甲基文拉法辛，或其药学上可接受的盐)过筛，并与列举的赋形剂混合。使用合适的机器和本领域公知的方法将该混合物填入合适大小的两片硬明胶胶囊。参见Remington′s PharmaceuticalSciences，第16和18版，其全文分别通过引用并入本文。可通过改变填充重量或者必要时改变胶囊大小以制备其它的剂量。可形成上述任意稳定的硬明胶胶囊制剂。
6.4.2压制片剂剂型
本发明的药物组合物的合适压制片剂形式的成分可参见美国专利号6,342,533B1、6,441,048B1和6,911,479B2。
将活性成分通过合适的筛网过筛，并与赋形剂混合，直至混合均匀。筛选干混合物，并与硬脂酸镁混合。然后将所得的粉末状混合物压制成为所需形状和大小的片剂。其它浓度的片剂可通过改变活性成分与赋形剂的比例，或者通过改变片剂重量制备得到。
6.4.3胶囊制剂的实施例
  50mg   100mg
  (mg/胶囊)   (mg/胶囊)
  (-)-O-去甲基文拉法辛盐   60.34   120.68
  酸单水合物
  微晶纤维素(AvicelPH102)   60.00   19.02
  乳糖，无水   160.16   103.40
  淀粉羟乙酸钠(Primojel)   18.00   15.60
  硬脂酸镁   1.50   1.30
  总质量   300.0   260.0
6.4.4缓释制剂
已经测试过多种缓释制剂。发现添加更多的Methocel K4M CR可降低溶解速率。参照如下配方生产片剂。
预混合颗粒
  成分   预混合配方
  SEP-227162-01   605
  Avicel pH 102   60.5
  苏丽丝(15％w/w)   21.42
最终配方
  成分   配方A(mg)   配方B(mg)   配方C(mg)
  预混合   687.00   687.00   687.00
  Mcthocel K4M CR   30.25   60.5   121.00
  硬脂酸镁   7.00   7.00   8.00
  片剂重量   724.25   754.50   816.00
6.5实施例4：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐A型的结晶和表征
6.5.1结晶
将(-)-O-去甲基文拉法辛结晶为(-)-O-去甲基丈拉法辛HCl盐的A型。(-)-O-去甲基文拉法辛的游离碱可参照实施例1制备。(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的A型可用如下所述的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的B型参照如下步骤制备得到：将3.09克(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐(B型)的样本置于70×50mm结晶皿中，并在40℃/75％RH下贮存3天。将样本在环境温度下真空干燥2天。
参照上述步骤制备的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的A型晶体形式可通过分析技术(包括热解重量分析、差示扫描量热法、X射线粉末衍射、吸湿、红外光谱和拉曼光谱)并参照前文所述的分析参数进行表征。
6.5.1.1A型的单晶X射线衍射数据
适于单晶X射线衍射的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的A型晶体通过溶剂/抗溶剂技术从水/2-甲基-四氢呋喃溶剂系统制备得到。采用具有Mo Kα辐射(λ＝0.71073
Figure A20088001248300971
)的Nonius Kappa CCD衍射仪进行单晶X射线衍射分析。精确的马赛克性(mosaicity)用DENZO/SCALEPACK(Otwinowski和Minor，Methods Enzymol.276：307(1997))获得。空间群用XPREP程序(Bruker AXSInc.，Madison，Wisconsin，USA，(2002))测得。数据集成用DENZO-SMN(Otwinowski和Minor，Methods Enzymol.276：307(1997))进行。采用了由SCALEPACK(Otwinowski和Minor，Methods Enzymol.276：307(1997))获得的经验吸收校正。通过采用SIR2004(Burla等人，J.Appl.Cryst，36：1103(2003))的直接方法得出结构，并在LINUX PC上使用SHELX97(Sheldrick，University of G
Figure A20088001248300972
ttingen，Germany，(1997))进行精加工。(-)-O-去甲基文拉法辛分子的绝对构型采用以相同(-)-O-去甲基文拉法辛起始原料获得的另一晶体形式(F型，在下文中描述)的结构方案(structuresolution)的信息推导获得。数据采集和结构参数具体参见表1。
(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的A型晶体形式的单晶结构方案的不对称单元的ORTEP图显示于图7(用于Windows的ORTEP-3，v.1.05.Farrugia，J.Appl.Cryst，30：565(1997))。在图中显示的不对称单元包含一个(-)-O-去甲基文拉法辛阳离子、一个氯阴离子和一个水分子。
表1.(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐A型晶体的数据和数据采集参数
经验式                                          C16H28CINO3
分子量                                          317.85
空间群                                          P212121(No.19)
晶胞尺寸                                        a＝6.7797(2)
Figure A20088001248300981
；α＝90°
                                                b＝9.2896(4)
Figure A20088001248300982
；β＝90°
                                                c＝27.6496(15)
Figure A20088001248300983
；y＝90°
体积                                            1741.39(13)
Figure A20088001248300984
Z                                               4
D计算值，gcm-3                                  1.212
晶体尺寸，mm                                    0.46×0.13×0.04
温度，K                                         150
辐射(波长，
Figure A20088001248300985
)                                                   Mo Ka(0.71073)
单色仪                                          石墨
线性吸收系数，mm1                               0.226
应用的吸收系数                                  凭经验a
透射系数：最小值，最大值                        0.916，0.992
衍射仪                                          Nonius Kappa CCD
h，k，l范围                                     -8至7 -11至11 -33至34
2θ范围，度(°)                                 4.38-52.21
马赛克性，度(°)                                0.38
所用程序                                        SHELXTL
F000                                            688.0
加权
1/[σ2(F0 2)+(0.0000P)2+1.9052P]其中
Figure A20088001248300986
采集的数据                                      11326
特殊数据                                        2273
Rint                                            0.155
精加工中所用的数据                              2273
在R因子计算中所用的截断值                       
Figure A20088001248300987
/＞2.0σ(/)的数据                               2018
变量的数目                                      208
最大移位/最终循环中的esd                        0.00
R(Fo)                                           0.071
Rw(Fo 2)                                         0.105
拟合优良度                                      1.225
绝对结构测定                            Flack参数(0.1(2))
使用PowderCell 2.3(Kraus和Nolze，Federal Institute for Materials Researchand Testing，Berlin，Germany，(1999))并以来自A型的单晶数据的原子坐标、空间群和晶胞参数生成Cu辐射的模拟X射线粉末衍射图型；参见图8。A型实验X射线粉末衍射图型与单晶X射线衍射数据模拟而得的图型相匹配。XRPD峰位置处的微小位移源于温度差异导致的晶胞参数的微小变化：所计算的X射线粉末衍射图型由150K采集的单晶数据生成，而实验中粉末图型在室温下采集。在较低温度下采集数据通常用于单晶分析，以提高数据质量。
6.6实施例5：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐B型的结晶和表征
6.6.1结晶
将(-)-O-去甲基文拉法辛结晶为(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的B型。(-)-O-去甲基文拉法辛可参照实施例1制备。将5.07g(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐在40℃下溶解于400mL四氢呋喃中。将溶液冷却至25℃，并添加10.6mL含于二乙醚的2.0M HCl。将混合物冷却至0℃，并过滤。用20mLTHF洗涤滤饼，并在环境温度下真空干燥，以得到6.09g的1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基)环己醇盐酸盐的B型。
6.6.表征
参照上述步骤制备的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的B型晶体形式通过例如X射线粉末衍射、差示扫描量热法、热解重量分析、吸湿、红外光谱和拉曼光谱等技术并参照上文所述的分析参数进行表征。
6.7实施例6：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐C型的结晶和表征
6.7.1结晶
将(-)-O-去甲基文拉法辛结晶为(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的C型。(-)-O-去甲基文拉法辛可参照实施例1制备。将0.18g(-)-O-去甲基文拉法辛和0.35mL 37wt％盐酸水溶液在60℃下混合1小时。将混合物冷却至0℃，过滤并以乙酸乙酯洗涤。将固体环境温度下真空干燥得到0.22g的1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基)环己醇盐酸盐。
6.7.2表征
参照上述步骤制备的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的C型晶体形式通过例如X射线粉末衍射、差示扫描量热法、热解重量分析、吸湿、红外光谱和拉曼光谱等技术并参照上文所述的分析参数进行表征。
6.8实施例7：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐D型的结晶和表征
6.8.1结晶
将(-)-O-去甲基文拉法辛结晶为(-)-O-去甲基文拉法辛的HCl盐的D型。(-)-O-去甲基文拉法辛可参照实施例1制备。在小瓶中称取按实施例4所述获得的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐A型(42.8mg)，并添加0.5mL IPA。将样本超声，并变得非常浓稠。真空过滤分离固体，并将样本在通风橱中空气干燥。干燥一天后，将样本在环境条件下贮存四天，然后进行XRPD分析。
6.8.2表征
参照上述步骤制备的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的D型晶体形式通过例如X射线粉末衍射、差示扫描量热法和热解重量分析等技术并参照上文所述的分析参数进行表征。
6.9实施例8：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐E型的结晶和表征
6.9.1结晶
将(-)-O-去甲基文拉法辛结晶为(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的E型。(-)-O-去甲基文拉法辛可参照实施例1制备。将0.35mL 37wt％盐酸水溶液加入含于25mL甲醇的5.0g(-)-O-去甲基文拉法辛中。将所得溶液在25℃下搅拌20分钟。将该甲醇/盐酸溶液在搅拌中25℃下加入300mL甲基-叔丁基醚中。加入甲醇/盐酸溶液后，将混合物在25℃下搅拌2小时，然后过滤收集固体，并以20mL MTBE洗涤。将固体在环境温度下空气干燥得到5.4g的1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基)环己醇盐酸盐的E型。
6.9.2表征
参照上述步骤制备的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的E型晶体形式通过例如X射线粉末衍射、差示扫描量热法、热解重量分析、吸湿、红外光谱和拉曼光谱等技术并参照上文所述的分析参数进行表征。
6.10实施例9：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐F型的结晶和表征
6.10.1结晶
在小瓶中称重(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的A型(19.47mg)，并添加3mL乙酸乙酯。超声后残余固体。将样本放置在设定为75℃的加热板上，并使用设定为350rpm的磁力搅拌器进行搅拌。在75℃下搅拌约2.5小时后，将样本注射器过滤进入温热的1-打兰小瓶中(在过滤前，将过滤器、注射器和小瓶与样本在加热板上加温)。将样本加盖，放在台面上，并冷却至环境温度。将样本真空过滤并作为F型分析。
6.10.2表征
参照上述步骤制备的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的F型晶体形式通过例如X射线粉末衍射、差示扫描量热法、热解重量分析、吸湿、红外光谱和拉曼光谱等技术并参照上文所述的分析参数进行表征。
6.10.2.1F型的单晶X射线衍射数据
适于单晶X射线衍射的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的F型晶体通过蒸气扩散技术制备。将3毫升2-丁酮加入由上文所述制备的7.71mg的A型中。并非所有的固体都溶解。将样本过滤进入一个1-打兰小瓶中。将小瓶置于20mL含甲苯的闪烁瓶中。将较大的瓶加盖，并使样本平衡。分离F型单晶，并分析结构。
采用具有CuKα辐射(λ＝1.54178
Figure A20088001248301021
)的Bruker D8APEX II CCD密封管衍射仪进行单晶X射线衍射分析。数据采集、索引和初始单元精加工均使用软件APEX II(Bruker AXS，Inc.，Madison，WI，USA，(2005))进行。帧积累和最终单元精加工采用软件SAINT(v.6.45A，Bruker AXS，Inc.，Madison，WI，USA(2003))进行。空间群通过XPREP程序(SHELXTL v.6.12，BrukerAXS，Inc.，Madison，WI，USA)测得。用SADABS(Blessing，Acta Cryst，A51：33(1995))实施经验吸收校正。通过采用SHELXS-97的直接方法(Sheldrick，University of G
Figure A20088001248301031
ttingen，Germany，(1997))得出结构。在PC上使用SHELXTL(v.6.12，Bruker AXS，Inc.，Madison，WI，USA)进行精加工。(-)-O-去甲基文拉法辛分子的绝对构型通过评估Flack因子推导而得(Flack和Bernardinelli，Acta Cryst，A55：908(1999)，以及J.Appl.Cryst，33：1143(2000))。数据采集和结构参数具体参见表2。
(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的F型晶体形式的单晶结构方案的不对称单元的ORTEP图显示于图37(用于Windows的ORTEP-3，v.1.05.Farrugia，J.Appl.Cryst，30：565(1997))。在图中显示的不对称单元包含了一个(-)-O-去甲基文拉法辛阳离子、一个氯阴离子和一个水合的水。
表2.(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的F型的晶体数据和数据采集参数
经验式                          C16H28CINO3
分子量                          317.85
温度                            173(2)K
波长                            1.54178
Figure A20088001248301032
晶体系统                        单斜型
空间群                          P2(1)
晶胞尺寸                        a＝9.2881(2)；α＝90°.
                                b＝6.8185(2)
Figure A20088001248301034
；β＝92.580(1)°.
                                c＝13.9085(3)
Figure A20088001248301035
；Y＝90°.
体积                            879.95(4)
Figure A20088001248301036
Z                               2
密度(计算得到)                  1.200Mg/m3
吸收系数                        1.996mm-1
F(000)                          344
晶体大小                        0.43×0.25×0.18mm3
数据采集的θ值范围              8.07至65.77°
指数范围                        -10＜＝h＜＝10，-6＜＝k＜＝6，-16＜＝K＝15
采集的反射                      3464
独立反射                        1722[R(int)＝0.0131]
在θ＝65.77°时的完整性         76.1％
吸收校正                        从等式半经验得到
最大和最小透射                  0.7152和0.4807
精加工方法                      对F2的全矩阵最小平方
数据/限制/参数                  1722/1/194
对F2的拟合优良度                1.034
最终R指数[l＞2σ(l)]            R1＝0.0265，wR2＝0.0714
R指数(所有数据)                 R1＝0.0268，wR2＝0.0716
绝对结构参数                    0.034(13)
最大的扩散峰和孔                0.129和-0.185e.
Figure A20088001248301041
使用PowderCell 2.3(Kraus and Nolze，Federal Institute for MaterialsResearch and Testing，Berlin，Germany，(1999))和来自F型的单晶数据的原子坐标、空间群和晶胞参数生成Cu辐射的模拟X射线粉末衍射图型；参见图33。F型实验X射线粉末衍射图型与单晶X射线衍射数据模拟而得的图型相匹配。强度的差异可能源于优选的取向。优选的取向是晶体(通常为片或针)以非随机方式对齐的倾向性。优选的取向影响X射线粉末衍射图型中的峰强度。峰位置的微小位移可能源于实验温度差异：实验中粉末图型在环境温度下采集，而单晶数据在173K采集。特定的作为A型的物理混合物分离的F型样本在XRPD图型中显示了A型的峰特征，这在F型XRPD图形中并未出现。
6.11实施例10：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐G型的结晶和表征
6.11.1结晶
将(-)-O-去甲基文拉法辛结晶为(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的G型。(-)-O-去甲基文拉法辛可参照实施例1制备。将参照实施例4制备的(-)-O-去甲基文拉法辛A型晶体形式(31.50mg)置于20mL闪烁瓶中，并将未加盖的瓶子置于环境温度下的P2O5容器中。三天后，将含有样本的容器放入70℃烘箱中。在样本放入烘箱后10天进行的分析显示该样本为G型。
6.11.2表征
参照上述步骤制备的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的G型晶体形式通过例如X射线粉末衍射、差示扫描量热法、热解重量分析和吸湿等技术并参照上文所述的分析参数进行表征。
6.12实施例11：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐H型的结晶和表征
6.12.1结晶
将(-)-O-去甲基文拉法辛结晶为(-)-O-去甲基文拉法辛的HCl盐的H型。(-)-O-去甲基文拉法辛可参照实施例1制备。在设置为55℃的加热板上将(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的A型在丙酮中浆化制备H型。将样本在加热板上的半打兰小瓶中用设置为300rpm的磁力搅拌器搅拌。在每种情况下均使用0.5mL丙酮。一样本包含42.13mg的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐，并在分离H型之前浆化三天。另一样本在一天后过滤，并包含48.13mg的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐。将包含41.91mg的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的第三样本浆化不特定时间。由此获得的固体经鉴别为(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的H型晶体形式。
6.12.2表征
参照上述步骤制备的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的H型晶体形式通过例如X射线粉末衍射、差示扫描量热法和热解重量分析等技术并参照上文所述的分析参数进行表征。
6.13实施例12：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐I型的结晶和表征
6.13.1结晶
将(-)-O-去甲基文拉法辛结晶为(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的I型。可参照实施例1制备(-)-O-去甲基文拉法辛。I型可由异丙醇沉淀得到。通过将46.01mg的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的A型超声溶解于0.5mL异丙醇中制备得到一个样本。该样本在1打兰小瓶中制备。在约10-15分钟后观察到沉淀。真空过滤分离该固体。第二样本采用如第一样本所述的步骤制备，不同之处在于溶解25.86mg的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的A型。在约10分钟后观察到该第二样本的沉淀。合成后分离固体，并经鉴定是(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的I型晶体形式。
6.13.2表征
参照上述步骤制备的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的I型晶体形式通过例如X射线粉末衍射、差示扫描量热法和热解重量分析等技术并参照上文所述的分析参数进行表征。
6.14实施例13：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐J型的结晶和表征
6.14.1结晶
将(-)-O-去甲基文拉法辛结晶为(-)-O-去甲基文拉法辛的HCl盐的J型。(-)-O-去甲基文拉法辛可参照实施例1制备。在设置为55℃的加热板上将A型在乙腈中浆化约1天制备(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的J型。将(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的A型(43.66mg)称重装入1打兰小瓶，并添加0.5mL乙腈。超声后残余固体。将样本在加热板上用设置为300rpm的磁力搅拌器搅拌。一天后，倒出溶剂。由此获得的固体经鉴定是(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的J型晶体形式。
6.14.2表征
参照上述步骤制备的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的J型晶体形式通过例如X射线粉末衍射、NMR光谱等技术并参照上文所述的分析参数进行表征。通过NMR光谱观察到，在J型样本中每摩尔(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐存在约0.2乙腈。
6.15实施例14：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐K型的结晶和表征
6.15.1结晶
将(-)-O-去甲基文拉法辛结晶为(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的K型。(-)-O-去甲基文拉法辛可参照实施例1制备。(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的K型可通过以乙醇为溶剂，以丙酮为抗溶剂的蒸气扩散试验制备得到。该样本可通过向22.20mg的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的A型添加0.3mL乙醇进行制备。溶解样本并过滤进1打兰小瓶中。将小瓶置于20mL含丙酮的闪烁瓶中。将较大的瓶加盖，并使样本平衡。从该实验中分离单种晶体。由此获得的晶体经鉴定是(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的K型晶体形式。
6.15.2表征
参照上述步骤制备的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的K型晶体形式通过例如X射线粉末衍射、单晶X射线衍射等技术并参照上文所述的分析参数进行表征。
6.15.2.1K型的单晶X射线衍射数据
适于单晶X射线衍射的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的K型晶体可参照上文所述的技术制备。采用具有Cu Kα辐射(λ＝1.54178
Figure A20088001248301081
)的Bruker D8APEX II CCD密封管衍射仪进行单晶X射线衍射分析。数据采集、索引和初始单元精加工均通过软件APEX II(Bruker AXS，Inc.，Madison，WI，USA，(2005))进行。帧积累和最终单元精加工采用软件SAINT(v.6.45A，BrukerAXS，Inc.，Madison，WI，USA(2003))进行。空间群可通过XPREP程序(SHELXTLv.6.12，Bruker AXS，Inc.，Madison，WI，USA)测得。用SADABS(Blessing，Acta Cryst，A51：33(1995))施用经验吸收校正。通过采用SHELXS-97的直接方法得出结构(Shcldrick，University of G
Figure A20088001248301082
ttingen，Germany，(1997))。在PC上使用SHELXTL(v.6.12，Bruker AXS，Inc.，Madison，WI，USA)进行精加工。(-)-O-去甲基文拉法辛分子的绝对构型可通过评估Flack因子推导而得(Flack和Bernardinelli，Acta Cryst，A55：908(1999)，以及J.Appl.Cryst，33：1143(2000))。数据采集和结构参数具体参见表3。
K型晶体结构的不对称单元的完成成分包含两个(-)-O-去甲基丈拉法辛阳离子，两个氯阴离子和一个被部分占用的、高度无序的乙醇分子。由于该乙醇分子未被完全占用，因此K型被称为部分乙醇溶剂化物。
表3.(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的K型的晶体数据和数据采集参数
经验式                             C16H26CINO2·0.14(C2H6O)
分子量                             306.33
温度                               173(2)K
波长                               1.54178
Figure A20088001248301091
晶体系统                           单斜型
空间群                             C2
晶胞尺寸                           a＝30.056(3)
Figure A20088001248301092
；α＝90°.
                                   b＝7.7375(8)
Figure A20088001248301093
；β＝134.502(4)
                                   c＝21.208(4)
Figure A20088001248301094
；y＝90°.
体积                               3517.7(8)
Z                                  8
密度(计算得到)                     1.157Mg/m3
吸收系数                           1.944mm-1
F(000)                             1322
晶体大小                           0.53×0.08×0.06mm3
数据采集的θ值范围                 7.37至44.67°.
指数范围                           -27＜＝h＜＝25，-7＜＝k＜＝7，-19＜＝1＜＝19
采集的反射                         2985
独立反射                           2063[R(int)＝0.0413]
在θ＝44.67°时的完整性            92.1％
吸收校正                           从等式半经验得到
最大和最小透射                     0.8923和0.4256
精加工方法                         对F2的全矩阵最小平方
数据/限制/参数                     2063/2/378
对F2的拟合优良度                   1.060
最终R指数[l＞2σ(l)]               R1＝0.0518，wR2＝0.1391
R指数(所有数据)                    R1＝0.0800，wR2＝0.1571
绝对结构参数                       0.01(4)
最大的扩散峰和孔                   0.464和-0.545e.
Figure A20088001248301096
使用PowderCell 2.3(Kraus and Nolze，Federal Institute for MaterialsResearch and Testing，Berlin，Germany，(1999))和来自K型的单晶数据的原子坐标、空间群和晶胞参数生成Cu辐射的模拟X射线粉末衍射图型；参见图50。K型实验X射线粉末衍射图型与单晶X射线衍射数据模拟而得的图型相匹配。强度的差异可能源于优选的取向。峰位置的微小位移可能源于实验温度差异：实验粉末图型在环境温度下采集，而单晶数据在173K采集。
6.16实施例15：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐L型的结晶和表征
6.16.1结晶
将(-)-O-去甲基文拉法辛结晶为(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的L型。(-)-O-去甲基文拉法辛可参照实施例1制备。L型可从在2-甲基-四氢呋喃的长期环境温度浆液中制备。该样本通过向38.75mg的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的A型中添加20mL的2-甲基-四氢呋喃进行制备。20mL闪烁管被用于该实验，并缓慢添加2-甲基-四氢呋喃。溶剂添加后出现固体，将样本加盖，并放置在环境温度下的旋转轮上。在轮上97天后，取出L型样本，真空过滤，并进行分析。由此获得的固体经鉴别是(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的L型晶体形式。
6.16.2表征
参照上述步骤制备的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的L型晶体形式通过例如X射线粉末衍射、差示扫描量热法、热解重量分析和NMR光谱等技术并参照上文所述的分析参数进行表征。通过NMR光谱观察到，在L型样本中每摩尔(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐存在约0.13和0.14摩尔之间的2-甲基-四氢呋喃。
6.17实施例16：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的去溶剂化溶剂化物形式的制备和表征
6.17.1制备
参照上文制备(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的C型。参照上述步骤在TGA炉中将C型加热至100℃，并观察到5.4％的质量损失。从炉中取出该物质；分析确认该物质为去溶剂化的溶剂化物。
6.17.2表征
该去溶剂化的溶剂化物可通过X射线粉末衍射进行分析。去溶剂化溶剂化物在X射线粉末衍射图型中的峰的位置类似于C型起始原料的XRPD峰的位置。该数据连同TGA重量损失数据显示了该溶剂排出了C型的晶格，同时在去溶剂化溶剂化物的形式中保留了C型的结构特征。
6.18实施例17：(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的无定形形式的制备和表征
6.18.1制备
将(-)-O-去甲基文拉法辛制备成(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的无定形形式。制备(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的水溶液，过滤并冷冻。将样本放置在真空的冷冻干燥器上，并冷冻至所有的溶剂被去除。
6.18.2表征
所得的产物通过X射线粉末衍射和调制差示扫描量热法表征。XRPD数据确认该物质为无定形。根据调制差示扫描量热法数据，(-)-O-去甲基文拉法辛HCl盐的无定形形式的玻璃转化温度约为24℃。
6.19实施例18：包含(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的缓释制剂的组成
在立式造粒机中混合(-)-O-去甲基文拉法辛HCl和Avicel。向混合物中缓慢加入Pharmacoat 606。然后将湿物质在45℃下托盘干燥2小时，并将半干的混合物以0109@2000rpm的筛分粒度通过Fitzmill。再次将颗粒放回干燥器。将干燥的颗粒通过#14筛，并将留在#14筛上的物质通过Fitzmill。将研磨的颗粒与更细的筛选颗粒混合。预混合物配方总结于表4。使用该预混合物可得到表5中总结的最终配方。
表4.预混合物配方
成分                                     数量(mg)
API：(-)-O-去甲基文拉法辛HClA型          605
Avicel 105                               60.5
Pharmacoat 606(8％溶液)                  11.5
表5.最终配方
成分                                     数量
预混合物                                 677mg
硬脂酸镁                                 8mg
Methocel K4M CR                          60.5mg
在另一实施方式中，API和Avicel被添加至高剪切造粒机中，并迅速混合。在高剪切过程运行中逐滴添加苏丽丝悬浮液。从高剪切造粒机中取出湿颗粒，在流化床干燥器中干燥，与Methocel和硬脂酸镁混合，并在合适的制片机上压制。
表6.预混合物配方
成分                                     数量(mg)
API：(-)-O-去甲基文拉法辛HClA型          484
Avicel pH102                             320
苏丽丝悬浮液20％w/w(干wt/悬浮液wt)       80/400
总计                                     884
表7.基片
50mg片剂
成分                            数量(mg)
预混合物                        110.5
硬脂酸镁                        1.5
Methocel K15M CR                213.0
总计                            325.0
100mg片剂
成分                            数量(mg)
预混合物                        221.0
硬脂酸镁                        3.0
Methocel K 15M CR               276.0
总计                            500.0
150mg片剂
成分                            数量(mg)
预混合物                        331.5
硬脂酸镁                        4.5
Methocel K15M CR                164.0
总计                            500.0
本说明书中所引用的所有出版物和专利申请均引入作为参考，其引用程度如同每一个单独的出版物和专利申请均被特别地和单独地引入作为参考。尽管前述发明己通过阐释目的的图示和范例进行详细描述，但本领域的普通技术人员应当能够轻易地理解，根据本发明的教导，在不偏离附加权利要求的精神和范围的情况下，可对本发明作某些变更和修改。

Claims (32)

1.立体异构纯的式(I)化合物的盐酸盐的晶体形式：
Figure A2008800124830002C1
2.立体异构纯的(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的晶体形式。
3.立体异构纯的(-)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-羟苯基)乙基]环己醇盐酸盐的晶体形式。
4.如权利要求1、2或3所述的晶体形式，其包含水。
5.如权利要求4所述的晶体形式，其为A型。
6.如权利要求5所述的晶体形式，其中水和(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的比例约为一比一。
7.如权利要求5所述的晶体形式，其中所述水存在的量介于该样本总重的约4％和约8％。
8.如权利要求4所述的晶体形式，其在被加热至约25℃至约110℃时具有介于所述样本总重约4％和约8％的热解重量分析重量损失。
9.如权利要求4所述的晶体形式，其具有起始温度介于约50℃和约125℃的差示扫描量热吸热。
10.如权利要求4所述的晶体形式，其具有介于约50℃和约125℃的脱水温度。
11.如权利要求4所述的晶体形式，其在约21.35°2θ的位置处显示X射线粉末衍射峰。
12.如权利要求11所述的晶体形式，其在约14.48、19.05和22.96°2θ的位置处显示X射线粉末衍射峰。
13.如权利要求5所述的晶体形式，其通过从水或包含水的溶剂混合物中对式(I)化合物的盐酸盐进行结晶而得到。
14.如权利要求4所述的晶体形式，其由(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的B型制备得到。
15.包含如权利要求1所述的晶体形式以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。
16.包含如权利要求4所述的晶体形式以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。
17.如权利要求15或16所述的药物组合物，其中所述晶体形式为纯化形式。
18.治疗、预防或控制抑郁症的方法，其包括向需要该治疗、预防或控制的人施用治疗或预防有效量的权利要求17所述的药物组合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中立体异构纯的(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的量不足以引起与外消旋文拉法辛的施用相关的不良作用。
20.治疗、预防或控制疼痛的方法，其包括向需要该治疗、预防或控制的人施用治疗或预防有效量的权利要求17所述的药物组合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述疼痛为慢性疼痛。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中立体异构纯的(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的量不足以引起与外消旋文拉法辛的施用相关的不良作用。
23.治疗、预防或控制焦虑的方法，其包括向需要该治疗、预防或控制的人施用治疗或预防有效量的权利要求17所述的药物组合物。
24.如权利要求23所述的方法，其中立体异构纯的(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的量不足以引起与外消旋文拉法辛的施用相关的不良作用。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述焦虑为强迫性神经失调。
26.治疗、预防或控制失禁的方法，其包括向需要该治疗、预防或控制的人施用治疗或预防有效量的权利要求17所述的药物组合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述立体异构纯的(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐的量不足以引起与外消旋文拉法辛的施用相关的不良作用。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述失禁为大便失禁、溢流性失禁、被动性失禁、反射性失禁、应激性尿失禁、欲望性尿失禁或者用力性尿失禁。
29.如权利要求18、20、23或26所述的方法，其中所述立体异构纯的(-)-O-去甲基文拉法辛盐酸盐被作为片剂或胶囊通过静脉输注、透皮传递或口服旋用。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述施用量为每天约10mg至约1000mg。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述施用量为每天约50mg至约500mg。
32.如权利要求29所述的方法，其中所述施用量为每天约75mg至约300mg。
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